KR19990036237A - 1,9-디아자비시클록4.3.0 노나-3,8-디엔 유도체 - Google Patents

1,9-디아자비시클록4.3.0 노나-3,8-디엔 유도체 Download PDF

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KR19990036237A
KR19990036237A KR1019980700905A KR19980700905A KR19990036237A KR 19990036237 A KR19990036237 A KR 19990036237A KR 1019980700905 A KR1019980700905 A KR 1019980700905A KR 19980700905 A KR19980700905 A KR 19980700905A KR 19990036237 A KR19990036237 A KR 19990036237A
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히로시 마쓰나가
요시유끼 시까따
도시오 구마가이
소오이띠 가네다
히사시 시미즈
Original Assignee
마쓰자와 도로, 하야시 지로
닛뽕 와이스 레다리 가부시키가이샤
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Abstract

심장보호 활성을 지닌 화학식 (I) 의 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염:
[화학식 I]
[식중, R1은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고; R2는 히드록시이고; R3는 저급 알콕시카르보닐이며; 각각 서로 동일한 R4및 R7은 수소 또는 치환 또는 비치환 페닐기이고; 각각 서로 동일한 R5및 R6은 수소 또는 저급 알킬기이다].

Description

1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 유도체
본 발명은 디아자비시클로 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 이의 염 및 더욱 특히 신규 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 유효성분으로서 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 심장혈관제에 관한 것이다.
본 발명의 디아자비시클로 화합물은 기본 골격으로서 하기 화학식 (A) 로 나타내는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난의 신규 화합물이다:
[식중, 점선은 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다].
따라서, 본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 (I) 에 의해 나타내는 신규 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하는 것이다:
[식중, R1은 하기로부터 선택되는 기이고:
(1) 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기,
(2) 헤테로아릴기에 의해 치환될 수 있는 저급 아실기,
(3) 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클일기, 및
(4) 헤테로아릴기에 의해 치환된 카르보닐기,
R2는 히드록시기이며,
R3는 저급 알콕시카르보닐기이고,
각각 서로 동일한 R4및 R7은 수소원자 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아릴 또는 저급 아실기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이며,
각각 서로 동일한 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이다].
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I-a)에 의해 나타내는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:
[식중, Ra는 저급 알킬기이고, R1, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I-b) 에 의해 나타내는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:
[식중, Ra, R1, R4및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
더더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I-c) 에 의해 나타내는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:
[식중, Ra, R1, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
본 발명의 제 2 측면은 유효성분으로서, 상기 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 심장혈관제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 측면은 약제로서 상기 1,9-디아자비시클로[4.3.0]-노나-3,8-디엔 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도 또는 인간의 심장혈관 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소(들)를 갖는 경우, 통상 방법(후기 실시에 참조)으로 이들 화합물의 국부입체이성질체 혼합물의 분해에 의해 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다. 그러므로, 광학 활성 화합물 및 화합물의 입체이성질체 혼합물은 본 발명 화합물의 범위내에 포함되어야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 또는 무기산으로 제약학적으로 허용가능한 이의 산첨가 염으로 전환될 수 있다. 유기산의 예는 지방산(예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 등); 치환 또는 비치환 벤조산(예컨대 벤조산, p-니트로벤조산 등); 저급-(할로)알킬술폰산(예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등); 치환 또는 비치환 아릴술폰산(예컨대 벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산 등); 및 유기 인산(예컨대 디페닐인산염)이다. 무기산의 예는 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화붕산, 과염산, 아질산 등을 포함한다.
본 발명의 전형적인 예는 하기와 같다:
6,8-디에톡시카르보닐-3,4-디메틸비시클로[4.3.0]-1,9-디아자노나-3,8-디엔-7-올 (화합물 번호 29);
6,8-디메톡시카르보닐-2,5-디페닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔-7-올 (화합물 번호 31);
6,8-디에톡시카르보닐-3(또는 4)-메틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔-7-올 (화합물 번호 35);
6,8-디메톡시카르보닐-3(또는 4)-메틸비시클로[4.3.0]-1,9-디아자노나-3,8-디엔-7-올 (화합물 번호 36);
6,8-디메톡시카르보닐-2,5-비스(3-니트로페닐)-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 48);
6,8-디메톡시카르보닐-2,5-디(4-시아노)페닐-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 50);
2,5-비스-(4-아세틸페닐)-6,8-디메톡시카르보닐-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.O]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 51);
6,8-디메톡시카르보닐-2,5-디-p-톨일-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 52);
6,8-디메톡시카르보닐-2,5-디(4-니트로)페닐-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 53);
7-아미노-6,8-디에톡시카르보닐-3,4-디메틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 및 이의 HCl 염 (화합물 번호 81);
6,8-디에톡시카르보닐-3,4-디메틸-7-머캅토(mercapto)-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 82);
7-아미노-6,8-디메톡시카르보닐-2,5-디페닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 및 이의 HCl 염 (화합물 번호 94);
3,4-디메틸-6-에톡시카르보닐-7-히드록시-8-히드록시메틸-1,9-디아자비시클로[4.3.O]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 104);
3,4-디메틸-6,8-디프로폭시카르보닐-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 124);
(-)-3,4-디메틸-6,8-디프로폭시카르보닐-7-히드록시-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 126);
2,5-디페닐-8-구아니디노카르보닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 174);
2,5-디페닐-6-에톡시카르보닐-7-히드록시-8-프로폭시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 139);
8-시아노-3,4-디메틸-7-히드록시-6-프로폭시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 164);
2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(4-메틸피페라지닐)카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 및 이의 HCl 염 (화합물 번호 168);
2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 171);
8-디에틸카르바모일-2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 173);
8-((4S)-4,5-디히드로-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸일)-2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-1,9-다아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호186);
8-(2,2-디시아노에테닐)-3,4-디메틸-7-히드록시-6-프로폭시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 193);
3,4-디메틸-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-니트로에틸)-6-프로폭시카르보닐-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 199);
2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-메틸-술피닐메틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 205);
8-[(p-카르복시메틸)페녹시]메틸-2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-l,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (화합물 번호 209).
본 발명의 화합물은 국소빈혈, 무산소증 또는 저산소증으로 인한 순환장애에 심장보호 효과를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 뇌경색, 심근경색 또는 협심증으로 인해 뇌, 간 또는 심장에서 혈류 장애 때문에 발생할 수 있는 조직 손상의 전개를 방지하고, 심장혈관 기능의 회복을 촉진한다.
뇌경색, 심근경색 또는 협심증으로 인한 순환장애에 대해 지금까지 유용한 약제 치료법을 개발하지 못해 왔지만; 본 발명의 화합물은 이런 분야에서 새로운, 유용한 약제 치료법의 가능성을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제 4 측면은 유효성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 심장혈관제를 제공하는 것이다.
본 출원의 명세서에서, 기 또는 화합물에 자격을 주는 용어 "저급"은 이렇게 자격이 주어진 기 또는 화합물이 탄소수(들) 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4 를 갖는다.
여기에서 참조된 용어 "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 등을 포함할 수 있다. 이들중, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 바람직하게 사용된다.
용어 "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타내고 예를 들어, 알릴, 2-메틸알릴, 에테닐, 1-메틸에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 2-부테닐 등을 포함할 수 있다.
"저급 알키닐"은 예를 들어, 프로파길, 2-메틸-프로파길, 에티닐 등을 포함할 수 있다.
용어 "저급 알콕시"는 "저급알킬"기가 상기 의미를 갖는 저급 알킬-옥시기를 나타낸다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, n-헵틸옥시, 이소헵틸옥시 등을 포함한다. 이들중, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시가 바람직하게 사용된다.
용어 "저급 아실"은 저급 지방산의 카르복실기로부터 히드록시기 제거에 의해 수득가능한 부분을 나타내고, 예를 들어, 저급 알카노일기(예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등)를 포함할 수 있다.
"저급 알콕시카르보닐"은 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 포함할 수 있다.
용어 "저급 아실옥시"는 저급 지방산의 카르복실기로부터 수소원자 제거에 의해 수득가능한 부분을 나타내고, 예를 들어, 아세톡시, 프로판오일옥시, 부탄오일옥시 등을 포함할 수 있다.
용어 "저급 알킬티오", "저급 알킬술피닐" 및 "저급 알킬술포닐"은 각 "저급 알킬"기가 상기와 동일한 의미를 갖는 기를 나타낸다.
"할로겐 원자"는 염소, 요오드, 브롬 또는 불소일 수 있다.
용어 "아릴"은 알킬기와 같은 하나 이상의 치환체(들)를 갖는 단환식 또는 다환식 아릴기를 나타낸다. 예는 페닐, 톨일, 크실일, α-나프틸, β-나프틸 등을 포함한다.
"아릴옥시"는 페녹시, 톨일옥시, 크실일옥시, α-나프틸옥시, β-나프틸옥시 등을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로환식"은 질소, 황 및 산소원자(들)와 같은 하나 이상의 헤테로원자(들)를 함유하는 3 내지 8 원, 바람직하게는 5 또는 6 원 헤테로 환식기를 나타낸다. 예는 질소원자(들) 1 내지 4 를 함유하는 헤테로환식기(예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피리미디닐); 산소원자(들) 1 내지 2 및 질소원자(들) 1 내지 3 을 함유하는 헤테로환식기(예컨대, 모르폴리닐); 및 황원자(들) 1 내지 3 및 질소원자(들) 1 내지 3 을 함유하는 헤테로환식기(예컨대 티아졸리디닐); 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소원자(들)와 같은 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 함유하는 5 또는 6 원 방향족 환식기를 나타낸다. 예는 질소원자(들) 1 내지 4 를 함유하는 기(예컨대 이미다졸일, 피리디닐 및 피페라질); 산소원자(들) 1 내지 2 및 질소원자(들) 1 내지 3 을 함유하는 기(예컨대 옥사졸일); 및 황원자(들) 1 내지 3 및 질소원자(들) 1 내지 3 을 함유하는 기(예컨대 티아졸일 및 티아디아졸일); 등을 포함한다.
화학식 (I) 의 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[식중, Ra, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
이 반응식 1 에 따라, 각각 서로 동일한 R1및 R3기가 저급 알콕시카르보닐기이고 R2기가 옥소기인, 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (V) 의 디아자비시클로 화합물은 화학식 (III) 의 1,3-비스(디아조)-1,3-디-(저급)알콕시카르보닐-2-프로판온 유도체와 화학식 (IV) 의 1,3-부타디엔 유도체의 딜스-엘더(Diels-Alder) 반응에 의해 제조된다.
약 0.2 몰 내지 약 5 몰 범위의 용량으로 화학식 (III) 의 화합물과 화학식 (IV) 의 화합물의 반응은 통상 불활성 용매, 예를 들어, 에테르 용매(에컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등); 탄화수소 용매(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 등); 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등); N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등에서 실행될 수 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 특정 범위에 제한되지 않고 사용되는 출발 재료에 따라 광범위로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 사용된 용매의 비점 온도에서 밀폐된 용기에서 반응을 실행할 수 있다. 이들 조건하에서 수시간 내지 수일에서 반응을 마칠 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 (V) 의 화합물은 딜스-엘더 반응에 의해 제조된 화합물의 통상 경우와 같이 엔도형태(endo-form)를 갖는다. 여과, 데칸트법(decantation), 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 등의 수단과 같은 종래 방식으로 수득된 화합물을 단리정제할 수 있지만; 추가 정제없이 반응 혼합물을 다음 반응으로 사용할 수 있다.
상기 반응식 1 에서 출발 화합물로서 사용되는 화학식 (III) 의 1,3-비스(디아조)-1,3-디-(저급)알콕시카르보닐-2-프로판 유도체는 실시예에서 후술되는 방법에 따라 상용가능한 아세톤-디카르복실산 디(저급)알킬 에스테르의 디아조 반응에 의해 제조될 수 있다.
[식중, Ra, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
각각 서로 동일한 R1및 R3기가 저급 알콕시카르보닐기이고 R2가 히드록시기인, 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (VI) 의 디아자비시클로 화합물은 환원 반응, 즉 7 위치에서 히드록시기로 옥소기의 환원에 의해 상기 반응식 1 에서 수득된 화학식 (V) 의 화합물로부터 제조된다. 이 단계에서, 사용된 반응 조건에 따라, 화학식 (VII) 의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
예를 들어, 빙냉하, 상기 열거된대로 이런 불활성 용매에서 0.25 몰 내지 2 몰 범위의 용량으로 환원제 및 필요시 촉매로서 세륨(III) 클로리드 헵타히드레이트를 이용하여 알콜을 제조하는 카르보닐 화합물의 환원을 위한 종래 방법으로 반응을 실행한다.
이 방법에서 사용가능한 환원제는 예를 들어 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 등을 포함한다.
이 환원법에서, 반응 온도가 실온 내지 용매의 비점인 경우, 화학식 (VII) 의 화합물은 화학식 (VI) 의 화합물과 함께 제조될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 (VI) 의 화합물과 화학식 (VII) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 등의 수단과 같은 종래 방식으로 수득된 화합물을 단리정제할 수 있지만; 추가 정제없이 반응 혼합물을 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
이 방법으로 수득된 화학식 (VI) 의 화합물은 α- 및 β-배열내 7 위치에서 히드록시기를 갖고, α-배열 화합물 및 β-배열 화합물은 보통 방법(후기 실시예 4 참조)에 의해 분리가능하다. 그러므로, α-배열 및 β-배열 화합물 각각, 및 화합물의 입체이성질체 혼합물은 모두 본 발명의 혼합물에 포함된다.
이 방법으로 수득된 화학식 (VI) 의 화합물은 양호한 심장혈관 활성을 나타내고, 후기와 같은 본 발명의 다른 디아자비시클로 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 또한 사용가능하다.
[식중, R21은 머캅토, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노 또는 저급 아실옥시기이고, Ra, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
반응식 3 은 상기 반응식 2 에서 수득된 화학식 (VI) 의 디아자비시클로 화합물이 하기 반응에 의해 화학식 (I) (식중, 각각 서로 동일한 R1및 R3기는 저급 알콕시카르보닐기이고 R21기는 머캅토, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노 또는 저급 아실옥시기이다)의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (VIII) 의 화합물을 제조하기 위해 전환될 수 있는 단계이다.
(1): R21= 머캅토기:
화학식 (VIII) 의 화합물(식중, R21은 머캅토기이다)을 하기에 의해 수득한다:
먼저, 상기 열거된 불활성 용매에서 및 염기의 존재하 염화메실과 같은 히드록시기로 화학식 (VI) 의 화합물을 활성화제와 반응시켜 7 위치에서 히드록시기를 메실기와 같은 활성화기에 의해 치환되는 중간체 화합물을 얻는다. 그 다음, 이 중간체를 티오아세트산칼륨과 반응시켜 대응 티오에스테르 유도체를 제조하고, 마지막으로 이 티오에스테르의 가수분해를 실행하여 화학식(VIII)의 화합물(식중, R21은 머캅토기이다)을 얻는다.
상기 반응에서 사용된 염기는 유기염기 또는 무기염기, 예를 들어, 알칼리 금속(예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 등); 알칼리 토금속(예컨대 칼슘 등); 알칼리 금속 히드리드(예컨대 나트륨 히드리드 등); 알칼리 토금속 히드리드(예컨대 칼슘 히드리드 등); 알칼리 금속 히드록시드(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등); 알칼리 금속 카르보네이트(예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등); 알칼리 금속 비카르보네이트(예컨대 나트륨 비카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트 등); 알칼리 금속 알콕시드(예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등); 알칼리 금속 알카노일(예컨대 나트륨 아세테이트 등); 알칼리 토금속 카르보네이트(예컨대 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트 등); 트리-(저급)알킬아민(예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디-이소프로필-N-에틸아민 등); 피리딘 유도체(예컨대 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디-(저급)알킬아미노피리딘(예 N,N-디메틸피리딘) 등); 퀴놀린; N-(저급)알킬모르폴린(예 N-메틸모르폴린); N,N-디-(저급)알킬벤질아민(예 N,N-디메틸벤질아민); 등을 수 있다.
(2): R21= 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노기:
화학식 (VIII) 의 화합물(식중, R21은 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노이다)은 7 위치에서 히드록시기가 상기 메실기와 같은 활성화기에 의해 치환되는 중간체 화합물과 상기 열거된 불활성 용매에서 암모니아 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아민의 반응에 의해 수득한다.
(3): R21= 저급 아실옥시기:
화학식 (VIII) 의 화합물(식중, R21은 저급 아실옥시이다)은 화학식 (VI) 의 화합물과 상기 염기의 존재하 및 상기 열거된 불활성 용매에서 저급 지방산의 산무수물 또는 산 할리드의 반응에 의해 수득한다.
이렇게 수득된 화학식 (VIII) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 등의 수단과 같은 종래 방식으로 수득된 화합물을 단리정제할 수 있지만; 추가 정제없이 반응 혼합물을 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
[식중, R11및 R31은 히드록시메틸이거나, 이들중 하나가 저급 알콕시카르보닐기인 경우 다른 하나는 히드록시메틸기이고; R22는 히드록시, 머캅토, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노 또는 저급 아실옥시기이며; Ra, R2, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
R1및/또는 R3이 히드록시메틸기(들)인 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는 화학식 (X) 의 디아자비시클로 화합물은 화학식 (IX) 의 화합물의 환원에 의해 수득한다.
화학식 (IX) 의 화합물과 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 리튬 트리에틸보로히드리드 등과 같은 환원제의 반응을 상기 열거된 불활성 용매에서 실행한다.
R4가 수소원자인 화합물 (IX) 의 8 위치에서 알콕시카르보닐기는 리튬 알루미늄 히드리드 또는 디이소부틸 알루미늄 히드리드와의 환원반응에 의해 히드록시메틸기로 바람직하게 전환될 수 있고, R4가 수소원자인 화합물 (IX) 의 6 위치에서 알콕시카르보닐기는 리튬 트리에틸보로히드리드와의 환원반응에 의해 히드록시메틸기로 바람직하게 전환될 수 있다. 추가로, R4가 수소원자 이외인 화학식 (IX) 의 8 위치에서 알콕시카르보닐기는 6 위치에서 알콕시카르보닐기와 비교하여 히드록시메틸기로 바람직하게 전환될 수 있다.
이 방법의 사용에 의해, 화합물 (IX) 의 R2가 옥소기인 경우, 옥소기를 히드록시기로 전환할 수 있다.
화합물 (IX) 의 R2가 히드록시, 머캅토, 아미노 또는 모노-(저급)알킬아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
이렇게 수득된 화학식 (X) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만, 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
[식중, Rb및 Rc는 수소원자이거나 동일 또는 서로 다른 이들 각각은 치환 또는 비치환 저급 알킬기이고; Ra, R2, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
반응식 5 는 화합물 (IX) 의 6- 및/또는 8 위치(들)에서 에스테르기(들)를 다른 에스테르기(들)로 교환하여 화학식 (XI) 로 나타내는 에스테르 화합물을 얻는 단계이다.
Rb및/또는 Rc가 수소원자(들)인 화학식 (XI) 의 화합물은 산 또는 염기와 화학식 (IX) 의 화합물의 가수분해에 의해 수득할 수 있다. 그 다음, 이 카르복실산 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하 저급 지방족 알콜로 처리하거나, 염화티오닐과의 반응에 의해 산염화물 유도체로 전환한 후 염기의 존재하 저급 지방족 알콜로 처리하여 화학식 (XI) 의 화합물을 얻는다.
이 방법에서, 화합물 (IX) 의 R4기가 페닐과 같은 대부피(bulky)기인 경우, 8 위치에서 카르복시기를 바람직하게 반응시킬 수 있다. 그래서, 이 방법은 화학식 (XI) 의 화합물(식중, 각각 동일하거나 서로 다른 Rb및 Rc는 치환 또는 비치환 저급 알킬기이다)을 제공한다.
출발 화합물 (IX) 의 R2기가 히드록시, 머캅토, 아미노 또는 모노-(저급)알킬아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
이 방법에서 사용되는 저급 지방족 알콜은 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등일 수 있고, 알콜은 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노(예컨대 에틸아미노, 디에틸아미노 등); 저급 알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등); 아릴(예컨대 페닐, α-나프틸 등); 헤테로시클일(예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸일, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리미디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐 등); 헤테로아릴(예컨대 이미다졸일, 피리디닐, 피페라질, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일 등)에 의해 치환될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 (XI) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만; 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는 화학식 (XII) 의 화합물(식중, R1은 수소원자이고, R2는 옥소이며 R3은 에스테르 교환 저급 알콕시카르보닐기이다)은 하기 반응식에 나타낸 것과 같이, 용매의 비점 온도에서 가열하면서 촉매(예컨대 티타늄(IV) 이소프로폭시드)의 존재하 출발 화합물 (IX) 에 대응하는 화학식 (V) 의 화합물(식중, 7 위치는 옥소기이다)과 치환 또는 비치환 저급 지방족 알콜의 반응에 의해 수득한다.
[식중, Ra, Rb, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
이렇게 수득된 화학식 (XII) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만, 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
[식중, R12는 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 구아니디노, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 카르보닐 또는 티오카르보닐기; 시아노기; 또는 치환 또는 비치환 저급 아실기이고; Ra, R2, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
반응식 6 은 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (XIV) 의 디아자비시클로 화합물(식중, R1기는 상기 열거된 각종 기로부터 선택된다)은 하기 방식에 따라 반응식 5 에서 수득된 8 위치에서 카르복시기를 갖는 화학식 (XIII) 의 화합물로부터 제조되는 단계이다.
(1) R12= 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클일기에 의해 치환된 카르보닐기:
화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클일기에 의해 치환된 카르보닐기이다)은 화학식 (XIII) 의 화합물을 종래 방식으로 미리 활성화된 카르복실기의 아미도 형성 반응을 시켜 수득한다.
예를 들어, 화합물 (XIII) 은 반응식 1 에 열거된 적당한 불활성 용매에서 염화티오닐과의 반응에 의해 산염화물로 전환될 수 있고, 이 산염화물을 적당한 염기의 존재하 대응 아민으로 처리하여 화학식 (XIV) 의 화합물을 얻는다.
화학식 (XIV) 의 화합물은 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하 화합물 (XIII) 과 아민의 반응에 의해 또한 수득한다.
적당한 아민은 암모니아, 디에틸아민, 구아니딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 포함할 수 있다.
(2) R12= 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된 카르보닐기:
화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된 카르보닐기이다)은 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하 화학식 (XIII) 의 화합물의 산염화물과 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 화합물의 반응에 의해 수득한다.
적당한 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 화합물은 클로로벤젠, 브로모벤젠, 2-브로모벤젠 및 2-브로모피리딘을 포함할 수 있고, 다른 기(들)에 의해 치환될 수 있다.
(3) R12= 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 구아니디노, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된 티오카르보닐기:
화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 구아니디노, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된 티오카르보닐기이다)은 화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 상기 기에 의해 치환된 카르보닐기이다)과 로웨슨(Lawesson's) 시약[(MeO-C6H4P(=S)S)2]의 반응에 의해 수득한다.
(4): R12= 시아노기:
화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 시아노기이다)은 적당한 염기의 존재하 화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 반응식 6-(1)에서 얻은 카바모일기이다)과 염화티오닐 또는 포스포러스 옥시클로리드와 같은 탈수제의 반응에 의해 수득한다.
(5): R12= 치환 또는 비치환 저급 아실기:
화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 치환 또는 비치환 저급 아실이다)은 화학식 (XIII) 의 화합물(식중, 카르복실기는 일본 특허 공개 번호 59-144794 에 기재된 방법에 의해 활성화된다)과 각종 기에 의해 치환될 수 있는 그리나드 시약 또는 리튬 시약의 반응에 의해 수득한다.
적당한 그리나드 시약은 요오드화된 저급 알킬마그네슘을 포함할 수 있고, 리튬 시약은 저급 알킬리튬을 포함할 수 있다. 이들 시약의 저급 알킬기는 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 아릴(예컨대 페닐, 톨일, 크실일, α-나프틸, β-나프틸 등); 헤테로시클일(예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리미디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐 등); 또는 헤테로아릴(예컨대 이미다졸일, 피리딜, 피페라질, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일 등)을 포함한다.
더욱이, 화학식 (XIV) 의 화합물(식중, R12는 니트로치환 저급 아실이다)은 수소화나트륨과 같은 적당한 염기의 존재하 화학식 (XIII) 의 화합물(식중, 8 위치에서 카르복실기는 카르보닐디이미다졸과 같은 카르복실산 활성제에 의해 미리 활성화된다)과 니트로치환 저급 알칸의 반응에 의해 또한 수득한다.
출발 화합물 (XIII) 의 R12기가 히드록시, 머캅토 또는 아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
이렇게 수득된 화학식 (XIV) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만, 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
[식중, R13은 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클일 또는 헤테로아릴기이고; Ra, R2, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
반응식 7 은 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (XV) 의 디아자비시클로 화합물(식중, R1기는 상기 열거된 각종 기로부터 선택된다)이 하기 방식에 따라 8 위치에서 카르복실기를 갖는 화학식 (XIII) 의 화합물로부터 제조되는 단계이다.
(1) R13= 1,3-옥사졸리-2-닐기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,3-옥사졸리-2-닐이다)은 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하 화학식 (XIII) 의 화합물과 히드록시에틸아민, 트리페닐포스핀 삼염화탄소의 반응에 의해 수득한다.
(2) R13= 1,2,4-트리아졸-3-일기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,2,4-트리아졸-3-일이다)은 화학식 (XIII) 의 화합물과 N-디-메톡시메틸-N,N-디메틸아민의 반응 후, 생성 화합물을 히드라진으로 처리하여 수득한다.
(3) R13= 4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리-2-닐 또는 4,4-디메틸-1,3-옥사졸리-2-닐기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 4-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리-2-닐 또는 4,4-디메틸-1,3-옥사졸리-2-닐이다)은 화학식 (XIII) 의 화합물(식중, 카르복실기는 반응식 6-(1) 에 기재된 것과 같이 동일한 방식으로 미리 활성화된다)과 세린 메틸 에스테르 또는 2,2-디메틸아미노에탄올의 반응 후, 생성 화합물을 염화티오닐로 처리하여 수득한다.
(4) R13= 1,2,4-트리아졸-3-일기:
8 위치에서 시아노기를 갖는 화학식 (XV) 의 화합물을 반응식 6-(4) 에 따라 수득하고, 이 화합물을 알칼리 존재하 히드록시아민으로 처리하며 추가로 보론 트리플루오리드 에테레이트 및 에틸 오르토포르메이트로 처리하여 화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13이 1,2,4-옥사디아졸-3-일기이다)을 얻는다.
(5) R13= 1,3-이미다졸리-2-닐기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,3-이미다졸리-2-닐이다)은 반응식 6-(3)에서 수득한 화학식 (XIV) 의 티오카바모일 화합물과 에틸렌디아민의 반응에 의해 수득한다.
(6) R13= 1,2,4-티아디아졸-5-일기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,2,4-티아디아졸-5-일이다)은 반응식 6-(3)에서 수득한 화학식 (XIV) 의 티오카바모일 화합물과 N-디메톡시메틸-N,N-디메틸아민의 반응 및 생성 화합물을 o-(메시틸렌술포닐)히드록실아민으로 처리하여 수득한다.
(7) R13= 1,3-티아졸리-2-닐기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,3-티아졸리-2-닐이다)은 반응식 6-(3)에서 수득한 화학식 (XIV) 의 티오카바모일 화합물과 요오드화메틸의 반응 및 적당한 염기의 존재하 생성 화합물을 시스테아민(cysteamine) 히드로클로리드로 처리하여 수득한다.
(8) R13= 4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일이다)은 반응식 6-(3)에서 수득한 화학식 (XIV) 의 티오카바모일 화합물과 에틸 브로모피루베이트(bromopyruvate)의 반응에 의해 수득한다.
(9) R13= 1,3-이미다졸-2-일기:
화학식 (XV) 의 화합물(식중, R13은 1,3-이미다졸-2-일이다)은 반응식 6-(3)에서 수득한 화학식 (XIV) 의 티오카바모일 화합물과 요오드화메틸의 반응 후, 생성 화합물과 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 반응 및 추가로 산으로 처리하여 수득한다.
출발 화합물 (XIII) 의 R2기가 히드록시, 머캅토 또는 아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
이렇게 수득된 화학식 (XV) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만; 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
[식중, R14는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노, 저급 아실옥시, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는 저급 알키닐기이고; Ra, R22, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
반응식 8 은 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물에 대응하는, 화학식 (XVII) 의 디아자비시클로 화합물(식중, R1기는 상기 열거된 각종 기로부터 선택된다)이 하기 방식에 따라 반응식 4 에서 수득된 6 위치에서 알콕시카르보닐기 및 8 위치에서 히드록시메틸기를 갖는 화학식 (XVI) 의 화합물로부터 제조되는 단계이다.
(1): R14= 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노기에 의해 치환된 저급 알킬기:
8 위치에서 히드록시메틸기를 갖는 화학식 (XVI)의 화합물을 염화메실로 처리하여 히드록시메틸기를 활성화시키고, 그 다음 암모니아 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아민으로 처리하여 화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노기에 의해 치환된 저급 알킬기이다)을 얻는다.
(2): R14= 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기에 의해 치환된 저급 알킬기:
트리부틸포스핀과 같은 환원제의 존재하 화학식 (XVI) 의 화합물을 디메틸 디술피드와 같은 디술피드로 치환된 저급 알킬로 처리하여 화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 저급 알킬티오치환 저급 알킬기이다)을 수득한다. 그 다음, 과산화수소로 상기 수득된 화합물을 처리하여 화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기이다)을 수득한다.
(3): R14= 히드록시, 니트로, 아릴, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐기:
화학식 (XVI) 의 화합물의 8 위치에서 히드록시메틸기는 화합물 (XVI) 을 산화망간(IV), 크롬산 또는 DMSO, 또는 n-Pr4NRuO4와 같은 산화제를 이용하여 N-메틸모르폴린 N-옥시드와 산화 반응시켜 포르밀기로 전환시킨다. 8 위치에서 포르밀기를 갖는 화학식 (XVI) 의 수득된 화합물(즉, 중간체 화합물)을 루이스산의 존재하에서 니트로메탄과 같은 니트로알칸 화합물로 처리하여 화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 히드록시- 및 니트로치환 저급 알킬기이다)을 수득한다. 그 다음, 이 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 탈수제와 탈수반응시켜 화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 니트로치환 저급 알케닐기이다)을 얻는다.
상기 수득된 화합물 (XVII) 을 화합물 (XVII)(식중, R14는 나트륨 보로히드리드 처리에 의한 니트로치환 저급 알킬기이다)로 전환할 수 있다.
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 디시아노치환 저급 알케닐이다)은 8 위치에서 포르밀기를 갖는 중간체 화합물 (XVI)과 말로노니트릴의 반응에 의해 수득한다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DUB)의 존재하에서 이 화합물을 니트로메탄으로 처리하여 화합물 (XVII)(식중, R14는 디시아노 및 니트로치환 저급 알킬기이다)을 수득한다.
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 상기 열거된 각종 기에 의해 치환된 알케닐기이다)은 8 위치에서 포르밀기를 갖는 중간체 화합물(XVI)의 위티그(Wittig) 반응에 의해 수득한다.
(4): R14= 저급 알킬술포닐기에 의해 치환된 저급 알케닐기:
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 저급 알킬술포닐기에 의해 치환된 저급 알케닐기이다)은 메톡시화나트륨의 존재하 8 위치에서 포르밀기를 갖는 중간체 화합물(XVI)과 (EtO)2P(O)CH2SO2CH3와 같은 위티그제의 반응에 의해 수득한다.
(5): R14= 헤테로시클일기에 의해 치환된 저급 알킬기:
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 헤테로시클일기에 의해 치환된 저급 알킬기이다)은 반응식 8-(3) 에서 수득된 8 위치에서 포르밀기를 갖는 중간체 화합물(XVI)을 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하 헤테로시클일 유도체, 예를 들어, 아제티딘, 피페리딘, 피페라진 또는 N-(저급)알킬 피페라진으로 처리와 같은 환원성 아민화 반응시켜 수득한다.
(6): R14= 저급 아실옥시기에 의해 치환된 저급 알킬기:
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 저급 아실옥시기에 의해 치환된 저급 알킬기이다)은 적당한 염기의 존재하 화학식 (XVI) 의 화합물과 저급 지방족 카르복실산의 산무수물의 반응에 의해 수득한다.
(7): R14= 아릴옥시기에 의해 치환된 저급 알킬기:
화학식 (XVII) 의 화합물(식중, R14는 아릴옥시기에 의해 치환된 저급 알킬기이다)은 반응식 1 에서 열거된 것과 같은 불활성 용매에서 트리페닐포스핀 및 디-(저급)알킬 아조디카르복실레이트의 존재하 화학식 (XVI) 의 화합물과 치환 또는 비치환 아릴알콜의 반응에 의해 수득한다.
출발 화합물 (XVI) 의 R22기가 히드록시, 머캅토 또는 아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
이렇게 수득된 화학식 (XVII) 의 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있지만, 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용할 수 있다.
(다른 화합물):
(1): 화학식 (I) 의 화합물(식중, R1은 카르복실기이고, R2는 수소원자이며, R3는 0 이고, 6- 및 7 위치 사이에 이중결합이 존재한다):
이 화합물은 알콜성 용매에서 수산화나트륨과의 반응에 의해 화학식 (VI) 의 화합물로부터 얻는다.
(2): 화학식 (I) 의 화합물(R1및 R3은 카바모일기이고 R2는 히드록시기이다):
이 화합물은 알콜성 용매에서 암모니아와의 반응에 의해 화학식 (VI) 의 화합물로부터 얻는다.
출발 화합물의 7 위치에서 기가 히드록시, 머캅토 또는 아미노기인 경우, 반응전 종래 방식으로 보호기에 의해 기를 보호할 수 있고, 반응후 보호기를 제거한다.
수득된 이들 화합물은 종래 방식, 예를 들어 여과, 데칸트법, 추출, 세정, 용매 제거, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 재결정, 증류, 승화 수단 등으로 단리정제될 수 있다.
이렇게 제조된 화학식 (I) 에 의해 나타내는 본 발명의 화합물은 유기 또는 무기산을 지닌 제약학적으로 허용가능한 이의 산첨가염으로 전환될 수 있다. 유기산의 예는 지방산(예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 등); 비치환 또는 치환 벤조산(예컨대 벤조산, p-니트로벤조산 등); 저급-(할로)알킬술폰산(예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등); 치환 또는 비치환 아릴술폰산(예컨대 벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2,4,6-트리-이소프로필벤젠술폰산 등); 유기 인산(예컨대 디페닐인산)을 포함한다. 무기산의 예는 염화수소산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오로화붕산, 과염산, 아질산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 이의 유효량을 함유하는 제약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 인체에 경구투여될 수 있다. 투여되는 용량은 연령, 체중 및 환자의 상태에 따라 광범위로 다양하지만; 예를 들어, 1 회 또는 2∼3 회로 나누어 하루에 10∼1000 mg 의 경구량을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 심장혈관제의 경구 배합물은 타블렛, 캡슐, 분말 또는 트로케(troches) 또는 액상 제제를 포함할 수 있다. 이들 배합물은 제약학적 배합물 분야에서 종래 기술에 숙련된 이들에게 그 자체로 공지된 과정에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 본 발명의 화합물은 부형제(예컨대 녹말, 만니톨, 락토오스 등); 결합제(예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등); 붕해제(예컨대 결정성 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등); 윤활제(예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 등); 유동성 개선제(예컨대 경무수 규산)와 적당하게 혼합되어, 타블렛, 캡슐, 분말, 과립 또는 트로케의 제제를 얻는다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 주입 배합물의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이런 배합물은 예를 들어 종래 계면활성제 또는 분산제의 생리식염수에서 화합물의 용해 또는 분산에 의한 주입용액; 및 주입을 위한 결정성 또는 동결건조 분말 배합물을 포함한다. 배합물은 종래 pH 조정제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.
주입 배합물의 용량 범위 및 투여 루트는 중요하지 않고 연령, 체중 및 환자의 상태에 따라 광범위에서 다양할 수 있지만; 주입 배합물은 일시 주입 또는 점적주입에 의해 정맥내, 동맥내, 피하 또는 복강내 루트를 경유하여 투여될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 더욱 자세히 이 발명을 입증하기 위해 주어진다.
아래 설명에서, 하기 기호는 특정한 의미를 갖는 것으로 사용된다.
Me : 메틸기
Et : 에틸기
Pr : 프로필기
Bu : 부틸기
Hex : 헥실기
Ac : 아세틸기
Ph : 페닐기
Py : 피리딜기
제조예 1:
아세토니트릴 90 ml 내 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 28.6 g(141 mmol) 및 p-도데실벤젠술폰아지드 101.9 g(290 mmol) 의 용액에 빙냉하 트리에틸아민 40.4 ml(290 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 감압하 용매 제거후, 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 - 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 화합물(1) 35.9 g(정량)을 담황색 오일로서 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31(t, 3H, J = 6.9 Hz), 4.28(q, 2H, J = 6.9 Hz), 4,28(q, 2H, J = 6.9 Hz).
제조예 2 :
화합물 (2)를 제조예 1 의 것과 상당히 동일한 방식으로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.83(s, 3H), 3.83(s, 3H).
실시예 1:
테트라히드로푸란 4 ml 내 제조예 1 에서 얻은 화합물(1) 6.18 g(24.3 mmol) 및 2,3-디메틸-1,3-부타디엔 10 g(121.7 mmol)의 혼합 용액을 12 일동안 80 ℃ 에서 밀폐된 용기에서 가열하고 교반시킨다. 반응 용매를 감압하 제거한 후, 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 - 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 화합물(3) 4.26 g(56.9 %)을 황색 결정으로서 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.38(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.70(s, 3H), 1.74(s, 3H), 2.35(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.08(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.16∼4.28(m, 2H), 4.34∼4.42(m, 4H).
실시예 2 :
테트라히드로푸란 4 ml 내 제조예 2 에서 얻은 화합물(2) 0.5 g(2.2 mmol) 및 1,4-디페닐-1,3-부타디엔 2.23 g(10.8 mmol)의 혼합 용액을 6 일동안 80 ℃ 에서 밀폐된 용기에서 가열하고 교반시킨다. 반응 용매를 감압하 제거한 후, 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 - 아세트산에틸)에 의해 정제시켜 화합물(4) 357 mg(39.9 %)을 무색 결정으로서 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.67(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.86(d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.72(d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01∼6.05(m, 1H), 6.14∼6.20(m, 1H), 7.20∼7.29(m, 5H), 7.44∼7.51(m, 5H).
실시예 3 :
표 1 에 기록된 화학식 (V) 의 화합물을 상기 반응식 1, 실시예 1 및 실시예 2 에 기재된 것들과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 1 에 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 (15):
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.38(t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.39∼2.49(m, 1H), 3.31(dd, 1H, J = 5.9 & 17.2 Hz), 3.55(s, 3H), 4.12∼4.42(m, 4H), 5.68∼5.69(m, 1H), 5.72∼5.83(m, 1H), 6.17∼6.24(m, 1H).
실시예 4:
테트라히드로푸란 60 ml 내 리튬 보로히드리드 301 mg(13.8 mmol)의 혼합 용액에 0 ℃에서 N2기체 대기하 테트라히드로푸란 200 ml 내 실시예 1 에서 얻은 화합물 (3) 4.26 g(13.8 mmol)의 용액을 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 물 28 ml를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하 제거한다. 생성 잔류물을 아세트산에틸에서 용해시키고 유기층을 1N-HCl 용액, 5 % 나트륨 비카르보네이트 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 제거하고 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세톤)에 의해 정제하여 담황색 결정으로서 화합물 (29) 2.525 g(58.9 %) 및 담황색 오일로서 화합물(30) 0.569 g(13.3 %)를 얻는다.
화합물(29):
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.24(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.63(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.44(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.85(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.07(brs, 1H), 4.06∼4.24(m, 4H), 4.32(q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.19(s, 1H).
화합물(30):
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.34(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 2.22(d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.41(d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.13(s, 2H), 4.21∼4.42(m, 5H), 4.87(s, 1H).
실시예 5:
테트라히드로푸란 2 ml 내 리튬 보로히드리드 19 mg(0.88 mmol)의 혼합 용액에 0 ℃에서 N2기체 대기하 테트라히드로푸란 4.5 ml 내 실시예 2 에서 얻은 화합물 (4) 0.357 g(0.88 mmol)의 용액을 적가한다. 그후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 그 다음, 포화 암모늄 클로리드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 제거하고 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세톤)에 의해 정제하여 무색 결정으로서 화합물 (31) 0.148 g(41 %)를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16(d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.73(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.59∼4.60(m, 1H), 5.11(d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.67(s, 1H), 5.89(s, 2H), 7.26∼7.57(m, 10H).
실시예 6:
표 2 및 3에서 기록된 본 발명의 화학식 (VI) 및 (VII) 의 화합물을 상기 반응식 2, 실시예 4 및 실시예 5에서 기재된 것들과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 2 및 3에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이타이다.
화합물 번호 32:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 9H), 1.55(s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.33 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.75 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.85 (d, 1H, J = 3.O Hz), 4.08 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J = 3.O Hz)
화합물 번호 33:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86∼0.91(6H, m), 1.23∼1.39(12H, m), 1.54∼1.82(10H, m), 2.43(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.84(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.94(d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.14∼4.09(4H, m), 4.24(t, 2H, J = 6.9 Hz), 5.17(d, 1H, J = 3.9 Hz)
화합물 번호 34:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.44(d, 1H, J = 17.O Hz), 2.87 (d, 1H, J = 17.O Hz), 2.97(d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.73(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.03∼4.18(m, 2H), 5.18(d, 1H, J = 3.3 Hz).
화합물 번호 35:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.71(s, 1.5H), 1.77(s, 1.5H), 2.46∼2.61(m, 1H), 2.80∼2.88(m, 2H), 4.09∼4.37 (m, 6H), 5.17(s, 1H), 5.40∼5.52 (m, 1H).
화합물 번호 36:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71(s, 1.5H), 1.77(s, 1.5H), 2.45∼2.63(m, 1H), 2.87(d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.73(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 4.08∼4.24(m, 2H), 5.15(s, 1H), 5.41∼5.49 (m, H).
화합물 번호 37:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14∼1.38(m, 7H), 1.45∼1.61(m, 2H), 2.13∼2.25(m, 1H), 3.18∼3.31(m, 2H), 4.19∼4.39(m, 4H), 4.61∼4.68(m, 1H), 5.03(d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.00(dd, 1H, J1= 7.2 Hz, J2= 5.5 Hz), 6.45(dd, 1H, J1= 7.2 Hz, J3= 7.2 Hz).
화합물 번호 38:
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68(dd, 1H, J = 5.6 & 17.2 Hz), 2.90∼2.96(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.26∼4.38(m, 2H), 5.15(d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.71∼5.87(m, 2H).
화합물 번호 39:
1H-NMR (D20) δ: 3.74(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.41∼4.72(m, 2H), 4.85(d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.29(s, 1H), 5.96∼6.02(m, 1H), 6.10∼6.14(m, 1H), 7.88∼7.93(m, 1H), 8.47(d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.60∼8.66(m, 2H).
화합물 번호 40:
1H-NMR (D20) δ: 3.62(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.96(dd, 1H, J = 2.0 & 5.6 Hz), 5.19(s, 1H), 5.83(d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.98(ddd, 1H, J = 2.3, 5.6 & 9.9 Hz), 6.09(dd, 1H, J = 2.3 & 9.9 Hz), 7.79∼8.89(m, 8H).
화합물 번호 41:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29(d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.52(d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.75(d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.24∼3.34(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.46∼4.48(m, 1H), 5.26(d, 1H, J = 4.3 Hz), 5.52(dd, 1H, J = 3.0 & 10.2 Hz), 5.54∼5.86(m, 1H).
화합물 번호 42:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84∼0.91(m, 6H), 1.26∼1.36(m, 17H), 1.70∼1.80(m, 1H), 2.09∼2.19(m, 1H), 2.33∼2.41(m, 1H), 2.55∼2.63(m, 1H), 3.18∼3.25(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.33∼4.36(m, 1H), 5.23(d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.68(dd, 1H, J = 2.3 & 10.6 Hz), 5.96(ddd, 1H, J = 1.7, 6.3 & 10.6 Hz).
화합물 번호 43:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.96(s, 3H), 3.09(brs, 1H), 4.18∼4.47(m, 6H), 5.34∼5.40(m, 2H), 5.89∼6.09(m, 2H).
화합물 번호 45:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.35(t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.35(s, 3H), 4.13∼4.25(m, 2H), 4.28∼4.37(m, 2H), 4.42∼4.56(m, 2H), 4.80(d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.88(d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.31(d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.07∼6.20(m, 2H).
화합물 번호 46:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(d, 1H, J = 8.9 Hz), 1.43(s, 9H), 1.51(s, 9H), 4.52(dd, 1H, J = 2.3 & 4.6 Hz), 4.99(d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.63∼5.65(m, 1H), 5.87∼5.94 (m, 2H), 7.35∼7.58(m, 10H).
화합물 번호 47:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 1.24(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.33(t, 3H, J = 7.3 Hz), 4.14∼4.34(m, 4H), 4.57∼4.59(m, 1H), 5.09(d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.69(d, 1H, J = 2.O Hz), 5.86∼5.94(m, 2H), 7.27∼7.58 (m, 1OH).
화합물 번호 48:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72(d, 0.5H, J = 6.3 Hz), 3.44(d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 3.74(s, 1.5H), 3.75(s, 1.5H), 3.86(s, 1.5H), 3.89(s, 1.5H), 4.72∼4.73(m, 0.5H), 4.82(dd, 0.5H, J = 2.3 & 5.3 Hz), 4.87(d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 5.16(d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 5.49(d, 0.5H, J = 2.O Hz), 5.81(s, 0.5H), 5.95∼6.08(m, 2H), 7.41∼8.40(m, 8H).
화합물 번호 49:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30(d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.74(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.54∼4.57(m, 1H), 5.11(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.62(s, 1H), 5.82∼5.92(m, 2H), 7.23∼7.47(m, 8H).
화합물 번호 50:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68(d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.76(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.62∼4.64(m, 1H), 5.13(d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.72(s, 1H), 5.89∼5.90(m, 2H), 7.49(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.63(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.75(d, 2H, J = 8.6 Hz).
화합물 번호 51:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51(d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.57(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.66(d, 1H, J = 4.3 Hz), 5.14(d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.75(s, 1H), 5.86∼5.95(m, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.87(d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.05(d, 2H, J = 8.2 Hz).
화합물 번호 52:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20(d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.55∼4.57(m, 1H), 5.09(d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.83∼5.87(m, 2H), 7.12(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39(d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.44(d, 2H, J = 7.9 Hz).
화합물 번호 53:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73(d, 1H, J = 5.9 Hz), 3.76(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.71∼4.72(m, 1H), 5.16(d, 1H, J = 5.9 Hz), 5.79(s, 1H), 5.90∼5.93(m, 2H), 7.56(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.71(d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.11(d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.33(d, 2H, J = 8.9 Hz).
화합물 번호 54:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.73(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.53∼4.55(m, 1H), 5.09(d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.59∼5.61(m, 1H), 5.82∼5.92(m, 2H), 6.83(d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.97(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.40(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.6 Hz).
화합물 번호 71:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 4.90∼4.92(m, 1H), 5.92∼5.94(m, 1H), 6.02∼6.08(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.16∼7.35(m, 1OH).
실시예 7:
표 4에서 기록된 본 발명의 화학식 (VIII) 의 화합물을 반응식 3에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 4에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 81:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26∼1.40(6H, m), 1.60(3H, s), 1.64(3H, s), 2.35∼2.56(2H, m), 4.02∼4.19(2H, m), 4.34∼4.44(4H, m), 4.71(1H, s), 8.65(3H, s).
화합물 번호 82:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(t, 1.5H, J = 7.O Hz), 1.28∼1.38(4.5H, m), 1.57∼1.59(3H, m), 1.65(1.5H, s), 1.71(1.5H, s), 1.96(d, 0.5H, J = 8.5 Hz), 2.10(d, 0.5H, J = 9.9 Hz), 2.26(d, 0.5H, J = 16.1 Hz), 2.40(d, 0.5H, J = 16.1 Hz), 2.53(d, 0.5H, J = 16.4 Hz), 3.00(d, 0.5H, J = 16.4 Hz), 4.05(d, 0.5H, J = 9.9 Hz), 4.11∼4.37(4H, m), 4.46(d, 0.5H, J = 8.5 Hz).
화합물 번호 83:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.32(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.64(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.40∼2.49(m, 2H), 4.14∼4.35(m, 6H), 6.27(s, 1H).
화합물 번호 94:
1H-NMR (D2O) δ: 3.73(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.64(s, 1H), 5.65(s, 1H), 6.07(s, 2H), 7.46∼7.60(m, 10H).
실시예 8:
표 5에서 기재된 본 발명의 화학식 (X) 의 화합물을 반응식 4에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 5에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 103:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(d, 1H, J = 18.4 Hz), 1.59(3H, s), 1.62(3H, s), 2.47(d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.58∼3.76(3H, m), 4.21∼4.39(5H, m), 5.20(1H, s).
화합물 번호 104:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26(t, 3H, J = 7.O Hz), 1.61(3H, s), 1.67(3H, s), 2.09(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.51∼2.70(2H, m), 3.13(1H, s), 3.75∼3.92(2H, m), 4.20(q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.40(2H, s), 5.18(1H, s).
화합물 번호 105:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.62∼1.73(7H, m), 1.93(1H, s), 2.76(d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.23(1H, s), 3.55∼3.66(2H, m), 3.88(d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.08(d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.32(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.35(1H, s).
화합물 번호 115:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68(brs, 2H), 3.81(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.56(dd, 1H, J = 2.6 & 5.O Hz), 4.81(s, 1H), 5.50(d, 1H, J = 2.O Hz), 5.77∼5.89(m, 2H), 7.28∼7.60 (m, 10H).
실시예 9:
프로판올 10 ml 내 화합물 (29) 310 mg(1 mmol)의 용액에 Ti[OCH(CH3)2]4142 mg(0.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 대기하 18 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하 제거시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세톤)에 의해 정제하여 담황색 결정으로서 화합물 (124) 230 mg(68 %)를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.96(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.56∼1.82(10H, m), 2.43(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.82∼2.88(m, 2H), 4.06∼4.11(4H, m), 4.21(t, 2H, J = 6.9 Hz), 5.19(d, 1H, J = 3.6 Hz).
실시예 10:
표 6에서 기재된 본 발명의 화학식 (XI) 의 화합물을 상기 반응식 5 및 실시예 9에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 6에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 125:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91(t, 3H, J = 7.9 Hz), 0.97(t, 3H, J = 7.9 Hz), 1.63(brs, 3H), 1.70(brs, 3H), 1.60∼1.80(m, 4H), 2.44(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.82∼2.92(m, 2H), 4.07∼4.12(m, 6H), 4.22(t, 2H, J = 6.9 Hz), 5.19(d, 1H, J = 4.O Hz).
화합물 번호 126:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.97(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.44(brs, 3H), 1.47(brs, 3H), 1.57∼1.82(m, 4H), 2.45(d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.86(brd, 1H, J = 16.8 Hz), 3.22(d, 1H, J = 4.3 Hz), 4.07∼4.10(m, 6H), 4.21(t, 2H, J = 5.6 Hz), 5.18(d, 1H, J = 4.3 Hz).
화합물 번호 127:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.59(d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.64(s, 3H), 1.71(s, 3H), 2.05(s, 1H), 2.46(d, 1H, J = 16.2 Hz), 2.89(brd, 1H, J = 17.2 Hz), 3.12(d, 1H, J = 3.O Hz), 3.77(s, 3H), 4.11∼4.23(m, 4H), 5.22(d, 1H, J = 3.O Hz), 5.36(q, 1H, J = 6.9 Hz).
화합물 번호 128:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.59(d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.63(s, 1H), 1.71(s, 1H), 2.05(s, 1H), 2.46(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.71(d, 1H, J = 4.O Hz), 2.87(brd, 1H, J = 17.2 Hz), 3.76(s, 3H), 4.14∼4.23(m, 2H), 5.21(d, 1H, J = 4.O Hz), 5.28(q, 1H, J = 6.9 Hz).
화합물 번호 129:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.61(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.32(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.69(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.98(s, 2H), 4.05∼4.13(m, 2H), 4.73(s, 1H).
화합물 번호 132:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.42(dd, 1H, J = 2.3 & 6.3 Hz), 5.62(d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.77(dd, 1H, J = 2.3 & 9.9 Hz), 5.91(ddd, 1H, J = 2.3, 5.9 & 9.9 Hz), 6.17(s, 1H), 7.18∼7.64(m, 1OH).
화합물 번호 133:
1H-NMR (D20) δ: 2.75(s, 6H), 3.33∼3.36 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.36∼4.40(m, 2H), 4.58∼4.64(m, 1H), 5.18(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.79(s, 2H), 7.19∼7.54(m, 10H).
화합물 번호 139:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.20(d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.33(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.57∼1.70(m, 2H), 4.09(t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.19∼4.36(m, 2H), 4.58(s, 1H), 5.08(d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.69(s, 1H), 5.90(d, 2H, J = 2.6 Hz), 7.25∼7.57(m, 10H).
화합물 번호 140:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.11(d, 1H, J = 8.3 Hz), 1.57∼1.71(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.09(t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.58∼4.60(m, 1H), 5.08(d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.68(s, 1H), 5.89∼5.90(m, 2H), 7.28∼7.58(m, 10H).
실시예 11:
표 7에서 기재된 본 발명의 화학식 (XII) 의 화합물을 상기 반응식 5 에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 7에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 146:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.77∼1.87(8H, m), 3.21∼3.32(2H, m), 4.33(t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.52∼4.53(2H, m), 7.00(1H, s).
실시예 12:
표 8에서 기재된 본 발명의 화학식 (XIV) 의 화합물을 상기 반응식 6 에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 8에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 164:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.58∼1.71(8H, m), 2.39(d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.75∼2.86(2H, m), 4.01∼4.17(4H, m), 5.08(d, 1H, J = 7.2 Hz).
화합물 번호 166:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(d, 1H, J = 6.9 Hz), 2.26(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.56∼4.59(m, 1H), 5.17(d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.66(s, 1H), 5.88∼5.98(m, 2H), 7.22∼7.60(m, 1OH).
화합물 번호 167:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.86(s, 3H), 4.60(dd, 1H, J = 2.3 & 5.9 Hz), 5.26(d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.42 & 5.60(ABq, 2H, J = 14.5 Hz), 5.67∼5.68(m, 1H), 5.91(dd, 1H, J = 2.3 & 10.9 Hz), 6.01(ddd, 1H, J = 2.3, 5.6 & 10.2 Hz), 7.27∼7.54(m, 10H).
화합물 번호 168:
1H-NMR (D20) δ: 2.84(s, 3H), 2.89∼3.28(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.50∼4.71(m, 4H), 5.25(s, 1H), 5.55(s, 1H), 5.87∼5.96(m, 2H), 7.23∼7.62(m, 1OH).
화합물 번호 169:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09(d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.87(s, 3H), 4.59(dd, 1H, J = 2.3 & 5.6 Hz), 4.95(d, 1H, J = 10.6 Hz), 5.59∼5.61(m, 1H), 5.89(dd, 1H, J = 2.3 & 10.6 Hz), 5.97(ddd, 1H, J = 2.0, 5.6 & 10.6 Hz), 7.28∼7.54(m, 1OH).
화합물 번호 170:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.07∼4.14(m, 2H), 4.61∼4.64(m, 1H), 5.41(s, 1H), 5.70(d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.93(dd, 1H, J = 2.3 & 10.2 Hz), 6.02(ddd, 1H, J = 2.0, 5.6 & 10.2 Hz), 7.20∼7.34(m, 4H), 7.37∼7.60(m, 6H), 7.88(d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.08(d, 2H, J = 8.6 Hz).
화합물 번호 171:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(s, 3H), 4.19(s, 1H), 4.54∼4.60(m, 1H), 5.22(s, 1H), 5.66∼5.67(m, 1H), 5.84∼5.99(m, 2H), 6.87∼7.63(m, 13H), 8.42(d, 1H, J = 4.0 Hz).
화합물 번호 172:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82(s, 3H), 4.58(s, 1H), 5.12(brs, 1H), 5.18(s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.83∼5.87(m, 2H), 6.25(brs, 1H), 7.28∼7.64(m, 10H).
화합물 번호 173:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.07(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.54(d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.31(q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.42∼3.61(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.56(dd, 1H, J = 2.3 & 5.3 Hz), 5.15(d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.56∼5.57(m, 1H), 5.86(dd, 1H, J = 2.0 & 10.6 Hz), 5.94(ddd, 1H, J = 2.3, 5.6 & 10.6 Hz), 7.22∼7.57(m, 10H).
화합물 번호 174:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75(s, 3H), 4.56∼4.58(m,1H), 5.19(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.73∼5.78(m, 2H), 6.94(s, 4H), 7.16∼7.49(m, 10H).
화합물 번호 177:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56(brs, 1H), 3.66(s, 3H), 4.43∼4.45(m, 1H), 4.79(s, 1H), 5.49(s, 1H), 5.77∼5.86(m, 2H), 7.08∼7.63(m, 12H), 8.34∼8.37(m, 2H).
실시예 13:
표 9에서 기재된 본 발명의 화학식 (XV) 의 화합물을 상기 반응식 7 에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 9에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 185:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.73(brs, 1H), 3.82(s, 1H), 3.94(s, 2H), 4.58(dd, 1H, J = 2.3 & 4.6 Hz), 5.16(s, 1H), 5.65(d, 1H, J = 2.O Hz), 5.79∼5.91(m, 2H), 7.22∼7.57(m, 1OH).
화합물 번호 186:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55(brs, 1H), 3.74(dd, 1H, J = 4.0 & 11.5 Hz), 3.78(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.90(dd, 1H, J = 3.3 & 11.5 Hz), 4.57∼4.59(m, 1H), 4.91∼4.96(m, 1H), 5.17(d, 1H, J = 5.O Hz), 5.62(s, 1H), 5.85∼5.94(m, 2H), 7.14∼7.60(m, 10H).
화합물 번호 187:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80(s, 3H), 4.63∼4.65(m, 1H), 5.31(d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.69(s, 1H), 5.89∼5.95(m, 2H), 7.25∼7.62(m, 10H), 8.58(s, 1H).
실시예 14:
표 10에서 기재된 본 발명의 화학식 (XVII) 의 화합물을 상기 반응식 8 에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 10에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 190:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.01(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42∼1.74(8H, m), 2.13(d, 1H, J = 17 Hz), 2.55(d, 1H, J = 17 Hz), 3.35(1H, s), 3.66∼3.88(6H, m), 4.11(t, 2H, J = 6.6 Hz), 5.23(1H, s).
화합물 번호 191:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.59∼1.72(8H, m), 2.26(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.54(3H, s), 2.70(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.50(d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.84∼3.97(2H, m), 4.05∼4.18(3H, m), 4.89(d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.55(d, 1H, J = 6.8 Hz).
화합물 번호 192:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61∼1.68(8H, m), 2.17(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.56(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.67(3H, s), 3.60(d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.80∼3.95(2H, m), 4.01∼4.14(3H, m), 4.89(d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.10(d, 1H, J = 6.9 Hz).
화합물 번호 193:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.58∼1.75(8H, m), 2.56(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.92∼3.10(2H, m), 4.09∼4.35(4H, m), 5.41(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.57(1H, s).
화합물 번호 194:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.60∼1.68(8H, m), 2.13(d, 1H, J = 6.3 Hz), 2.25(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.67(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.84∼4.16(4H, m), 5.12(d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.35(d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.69(d, 1H, J = 17.8 Hz), 6.51(dd, 1H, J = 11.2 & 17.8 Hz).
화합물 번호 195:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87∼0.94(3H, m), 1.32(d, 0.5H, J = 6.2 Hz), 1.57∼1.68(8H, m), 2.12(d, 0.5H, J = 17.1 Hz), 2.28∼2.38(1H, m), 2.53(d, 0.5H, J = 17.1 Hz), 2.73(d, 0.5H, J = 16.5 Hz), 3.87∼4.02(2H, m), 4.06∼4.16(2H, m), 4.84(d, 0.5H, J = 6.9 Hz), 6.35(d, 0.5H, J = 12.2 Hz), 6.72(d, 0.5H, J = 12.2 Hz), 6.92(d, 0.5H, J = 16.8 Hz), 7.03(d, 0.5H, J = 16.8 Hz), 7.20∼7.43(5H, m).
화합물 번호 196:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88∼0.94(3H, m), 1.59∼1.72(8H, m), 2.25∼2.31(1H, m), 2.50(d, 0.5H, J = 16.8 Hz), 2.68(d, 0.5H, J = 16.4 Hz), 2.82(d, 0.5H, J = 6.9 Hz), 2.89(d, 0.5H, J = 16.8 Hz), 3.95∼4.17(4H, m), 5.11∼5.15(1H, m), 5.44(d, 0.5H, J = 6.9 Hz), 5.68(d, 0.5H, J = 16.4 Hz), 6.99(d, 0.5H, J = 11.8 Hz), 7.14(d, 0.5H, J = 16.4 Hz).
화합물 번호 197:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.29(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.60∼1.69(8H, m), 2.04∼2.36(2H, m), 2.71(d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.01∼4.25(6H, m), 5.10(d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.21(d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.45(d, 1H, J = 16.1 Hz). 화합물 번호 198:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.59∼1.71(8H, m), 2.31∼2.39(2H, m), 2.72(d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.05∼4.22(4H, m), 5.17(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.44(d, 1H, J = 13.5 Hz), 7.82(d, 1H, J = 13.5 Hz).
화합물 번호 199:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.62∼1.69(8H, m), 2.08(d, 2H, J = 16.3 Hz), 2.58(d, 1H, J = 16.3Hz), 2.74(1H, s), 3.27(1H, s), 3.76∼3.95(2H, m), 4.05∼4.19(2H, m), 4.63∼4.86(2H, m), 5.16∼5.29(2H, m).
화합물 번호 200:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.60∼1.72(m, 8H), 2.00(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.45∼2.58(m, 2H), 2.88∼3.12(m, 2H), 3.73∼3.89(m, 2H), 4.04∼4.19(m, 2H), 4.59∼4.77(m, 2H), 5.05(s, 1H).
화합물 번호 201:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61∼1.69(m, 8H), 2.00∼2.08(m, 1H), 2.51∼2.63(m, 1H), 2.90∼3.15(m, 1H), 3.80∼4.03(m, 3H), 4.03∼4.20(m, 2H), 4.55(d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 4.71∼4.87(m, 1.5H), 4.97∼5.06(m, 1H), 5.20(d, 1H, J = 10.2 Hz).
화합물 번호 202:
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40(s, 1.8H), 2.47(s, 1.2H), 3.20 & 3.52(ABq, 1.8H, J = 13.9 Hz), 3.64∼3.71(m, 1.2H), 3.76(s, 3H), 4.34∼4.50(m, 3H), 4.78(d, 0.6H, J = 5.9 Hz), 4.97(d, 0.4H, J = 7.3 Hz), 5.79∼5.96(m, 2H), 7.13∼7.20(m, 3H), 7.23∼7.35(m, 2H).
화합물 번호 203:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86(d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.97(s, 3H), 3.16 & 3.29(ABq, 2H, J = 14.2 Hz), 3.80(s, 3H), 4.56(dd, 1H, J = 2.3 & 5.O Hz), 4.90(d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.53(d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.77(ddd, 1H, J = 2.3, 5.3 & 10.2 Hz), 5.86(dd, 1H, J = 2.0 & 10.2 Hz), 7.28∼7.60(m, 10H).
화합물 번호 204:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94(d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.85(s, 3H), 3.78 & 3.99(ABq, 2H, J = 14.3 Hz), 3.83(s, 3H), 4.58(dd, 1H, J = 2.6 & 5.6 Hz), 5.00(d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.58(d, 1H, J = 2.O Hz), 5.79(dd, 1H, J = 2.6 & 10.2 Hz), 5.83∼5.91 (m, 1H), 7.26∼7.59(m, 10H).
화합물 번호 205:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45(d, 0.3H, J = 7.9 Hz), 2.44(s, 2.1H), 2.48(s, 0.9H), 3.10(d, 0.7H, J = 6.3 Hz), 3.27 & 3.90(ABq, 0.6H, J = 13.5 Hz), 3.60 & 3.80(ABq, 1.4H, J = 13.5 Hz), 3.80(s, 3H), 4.56∼4.59(m, 1H), 4.65(d, 0.7H, J = 5.9 Hz), 4.88(d, 0.3H, J = 7.6 Hz), 5.52(s, 0.7H), 5.61(s, 0.3H), 5.75∼5.88(m, 2H), 7.19∼7.60(m, 10H).
화합물 번호 206:
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95(d, 1H, J = 10.6 Hz), 2.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.60(dd, 1H, J = 2.3 & 5.O Hz), 4.98(d, 1H, J = 10.6 Hz), 5.59(d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.87∼5.98(m, 2H), 6.44(d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.29∼7.57 (m, 1OH).
화합물 번호 207:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09(d, 1H, J = 8.9 Hz), 1.62(brs, 1H), 3.82(s, 2.4H), 3.84(s, 0.6H), 4.48∼4.69(m, 3H), 4.90(d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.02(brs, O.8H), 5.21(d, 0.2H, J = 6.9 Hz), 5.47∼5.49(m, 1H), 5.79∼5.98(m, 2H), 7.28∼7.58(m, 10H).
화합물 번호 208:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.01∼3.07(m, 2H), 3.21 & 3.44(ABq, 2H, J = 13.5 Hz), 3.49∼3.63(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.29∼4.34(m, 1H), 4.53(dd, 1H, J = 2.6 & 5.O Hz), 4.79(s, 1H), 5.48(d, 1H, J = 2.O Hz), 5.74∼5.86(m, 2H), 7.25∼7.58(m, 1OH).
화합물 번호 209:
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50(s, 3H), 3.55(s, 2H), 4.52(dd, 1H, J = 2.3 & 5.3 Hz), 4.69 & 4.75(ABq, 2H, J = 13.2 Hz), 4.80(s, 1H), 5.55(d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.73∼5.80(m, 1H), 5.86(dd, 1H, J = 2.3 & 10.2 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.13(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28∼7.60(m, 1OH).
화합물 번호 213:
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91(d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.99(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.54∼4.56(m, 1H), 4.69 & 4.75(ABq, 2H, J = 12.9 Hz), 4.76(d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.51∼5.52(m, 1H), 5.77∼5.89(m, 2H), 7.28∼7.59(m, 10H).
실시예 15:
표 11에서 기재된 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 상기 반응식 9 에서 기재된 것과 상당히 동일한 방식으로 얻는다.
하기는 표 11에서 기록된 대표 화합물의 물리화학적 데이터이다.
화합물 번호 214:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75(s, 3H), 1.77(s, 3H), 3.34(s, 2H), 4.58(s, 2H), 6.47(s, 1H), 12.55(brs, 1H).
화합물 번호 215:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57(s, 3H), 1.63(brs, 1H), 2.33∼2.37(m, 1H), 3.79 & 3.96(ABq, 2H, J = 16.8 Hz), 4.90(d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.84(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.01∼7.23(m, 4H).
약리학적 시험:
단리된 쥐 심장의 국소빈혈/재관류에서 심장보호 효과:
방법:
(1): 단리된 관류 심장의 제조:
수컷 스프레그-다울리(Sprague-Dawley) 쥐(300∼500 g)를 사용한다. 쥐를 헤파린(i.v. 1000 U/kg)으로 처리한 후 나트륨 펜토바르비탈(pentobarbital)(i.p.) 40 mg/kg 을 이용하여 마취시킨다. 심장을 절개하고 일정 관류 압력(75 mmHg)에서 95 % 산소 및 5 % 이산화탄소의 혼합 기체로 기포된 크레브스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 비카르보네이트 완충용액(NaCl 118 mM; KCl 4.7 mM; CaCl22.55 mM; KH2PO41.18 mM; NaHCO324.88 mM; 글루코오스 11.1 mM)으로 관류시키는 랑겐도를프(Langendorlf) 장치에 신속하게 이동시킨다. 심장 작용의 척도는 하기와 같이 측정한다.
생리 식염수를 채운 라텍스 풍선을 좌심실에 삽입하고 좌심실 압력(LVP)의 측정을 위해 압력 변환기에 연결한다. 풍선의 부피를 조정하여 5∼10 mmHg 에서 LV 말단-이완압력을 생산한다. 토코미터(tochometer)로 심박수를 측정하고 체외 전자기 유동관으로 관상류를 측정한다.
(2): 실험적 시험:
균형을 위해, 심장을 초기 15∼20 분 동안 관류시킨다. 그 다음, 국소빈혈 시작전 15 분동안 시험 화합물로 처리를 시작한다. 관류액 흐름의 차단에 의해 전체 국소빈혈을 개시하고 이것을 25 분 동안 지속한다. 심장을 국소빈혈동안 37 ℃ 완충용액에 침적시킨다. 그 다음 시험 화합물로 재관류를 시작하고 심장을 30 분 동안 회복하게 한다. 심장 기능을 시험 화합물 처리전, 국소빈혈전 및 재관류후에 측정한다. 심장을 관류액내, 부형제와 비교하여, 디메틸술폭시드(DMSO) 0.04 %, 즉 DMSO 단독 0.04 % 로 용해된 시험 화합물 10-5몰로 처리한다.
(3): 시험 화합물의 심장보호 효과의 평가:
시험 화합물의 심장보호 효과를 30 분 동안 재관류후 LVP 의 재생 정도의 기재로 평가한다.
결과:
하기 표 12는 시험 화합물에 의한 재생을 나타내고, 이것을 100 % 로 추정되는 국소빈혈전 LVP 에 대항해 좌심실 전개 압력(LVDP)의 백분율로서 표현한다.
화합물 번호 LVDP(%)
29 44.2
31 85.1
35 50.6
48 72.4
50 69.8
51 55.0
52 49.3
53 60.0
81 56.2
82 61.5
94 73.5
124 84.0
139 62.5
173 61.0
프로프라놀올(propranolol)에 의한 회수를 100 % 로 추정하는 경우, 하기 표 13 은 참고 화합물로서 프로프라놀올에 대한 LVDP 와 비교하여 시험 화합물에 대한 LVDP 의 백분율을 나타낸다.
화합물 번호 LVDP(%) 화합물 번호 LVDP(%)
프로프라놀올 100.0 174 53.4
103 20.2 185 38.4
104 65.8 186 68.5
105 13.3 187 16.4
115 41.8 190 28.7
125 47.2 193 70.4
126 97.5 196 34.1
132 27.9 197 14.2
133 27.8 199 124.7
164 50.6 203 32.2
166 42.8 204 32.1
169 39.0 205 64.7
171 102.4 209 51.1
독성:
(1): 중량 20 내지 23 g ICR 형 10 수컷쥐의 일군을 이용하여 독성학적 연구를 실행한다. 본 발명의 화합물 (29), (31), (124), (171) 및 (199) 10 % 를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 400 의 수용액을 쥐에게 피하투여하고, 쥐를 일주일 동안 관찰한다.
결과는 본 발명의 화합물을 10 ml/kg 양으로 투여한 쥐가 임의의 비정상적 발견없이 살아있다는 것을 나타낸다.
(2): ICR 형 4 주된 수컷쥐를 이용하여 급성 독성학적 연구를 실행한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 0.025 N HCl 생리식염수 용액을 실험전 16 시간 동안 먹이지 않은 쥐들에게 경구투여한다. 리치윌드 윌코슨(Litchwhield Wilcoxon)법에 의해 LD50을 측정한다. 표 12 및 13 에 기록된 화합물을 시험한다. 모든 시험 화합물의 LD50을 시험한다. 모든 시험 화합물의 LD50은 100 mg/kg 이상이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I) 의 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 하기로부터 선택되는 기이고:
    (1) 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐 또는 저급 알킬술포닐기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기,
    (2) 헤테로아릴기에 의해 치환될 수 있는 저급 아실기,
    (3) 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클일기, 및
    (4) 헤테로아릴기에 의해 치환된 카르보닐기,
    R2는 히드록시기이며,
    R3는 저급 알콕시카르보닐기이고,
    각각 서로 동일한 R4및 R7은 수소원자 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아릴 또는 저급 아실기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이며,
    각각 서로 동일한 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이다].
  2. 하기 화학식 (I-a) 로 나타내는 제 1 항의 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염:
    [화학식 I-a]
    [식중, Ra는 저급 알킬기이고, R1, R4, R5, R6및 R7은 상기와 동일한 의미이다].
  3. 하기 화학식 (I-b) 로 나타내는 제 1 항의 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염:
    [화학식 I-b]
    [식중, Ra, R1, R4및 R7은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
  4. 하기 화학식 (I-c) 로 나타내는 제 1 항의 디아자비시클로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염:
    [화학식 I-c]
    [식중, Ra, R1, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 갖는다].
  5. 유효성분으로서 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 제 1 항에서 청구된 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 심장혈관제.
  6. 유효성분으로서 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 심장혈관제.
  7. 제 1 항에서 청구된 화학식 (I) 의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 약제.
  8. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제.
  9. 인간의 심장혈관 질병의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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