JPH09165386A - ジアザビシクロ化合物 - Google Patents

ジアザビシクロ化合物

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JPH09165386A
JPH09165386A JP26913596A JP26913596A JPH09165386A JP H09165386 A JPH09165386 A JP H09165386A JP 26913596 A JP26913596 A JP 26913596A JP 26913596 A JP26913596 A JP 26913596A JP H09165386 A JPH09165386 A JP H09165386A
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JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
compound
amino
Prior art date
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Pending
Application number
JP26913596A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Matsunaga
浩 松永
Soichi Kaneda
宗一 金田
Hisashi Shimizu
壽 清水
Yoshiyuki Yomo
義幸 四方
Toshio Kumagai
年夫 熊谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Japan Inc
Original Assignee
Lederle Japan Ltd
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Publication date
Application filed by Lederle Japan Ltd filed Critical Lederle Japan Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する循環
器障害の改善作用を有する新規化合物、並びに該化合物
を有効成分として含有する医薬の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 は置換若しくは非置換の低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基等を表わし、Ｒ2 は
オキソ基、ヒドロキシ基等を表し、Ｒ3 は低級アルコキ
シカルボニル基等を表すか、または破線が二重結合を表
す場合には存在せず、Ｒ4 及びＲ7 はそれぞれ独立に置
換若しくは非置換のフェニル基を表わすか、あるいはＲ
4 とＲ7 とが一緒になってエチレン基等を表し、Ｒ5 及
びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキル基等
を表わし、破線は二重結合の存在又は不存在を表すジア
ザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジアザビシクロ化
合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、更に詳細
には、１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３，８−ジエン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
に関する。
【発明の実施の形態】
【０００２】本発明は、新規なジアザビシクロ化合物及
びその薬理学的に許容される塩を提供するものであり、
またこれらの化合物を有効成分として含有する医薬、特
に循環器障害の改善薬を提供するものである。本発明の
ジアザビシクロ化合物は、下記（Ａ）：
【０００３】
【化３】
【０００４】式中、破線は二重結合の存在又は不存在を
表す、で示される１，９−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン環を共通の基本骨格として有する新規化合物
であり、具体的には一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化４】
【０００６】Ａ−１）：式中、Ｒ1 は、水素原子又は以
下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基若しくは低級アルキニル基であって、これらに置換
できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシル
オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルスル
ホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロア
リール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アシル基若しくは低級アル
コキシカルボニル基であって、これらに置換できる基と
してはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中
から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロシクリル基若しくはヘテ
ロアリール基であって、これらに置換できる基として
は、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の
中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたカルボニル基又はチオカルボニル基で
あって、これらに置換できる基としては、アミノ基、モ
ノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ
基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール
基の中から選択される；のいずれかを表し、Ｒ2 は水素
原子、オキソ基、メルカプト基、アミノ基、モノ−若し
くはジ−低級アルキル置換アミノ基又は低級アシルオキ
シ基を表すか、
【０００７】Ａ−２）：式中、Ｒ1 は、水素原子又は以
下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキニル基であって、置
換できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルス
ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロ
アリール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基で
あって、置換できる基としてはニトロ基、アミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アル
コキシカルボニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及
びヘテロアリール基の中から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロアリール基であって、置
換できる基としては、低級アルキル基及び低級アルコキ
シカルボニル基の中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたチオカルボニル基であって、置換でき
る基としては、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル
置換アミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシク
リル基及びヘテロアリール基の中から選択される；のい
ずれかを表し、Ｒ2 はヒドロキシ基を表すか、または、
【０００８】Ａ−３）：式中、Ｒ1 は以下の基； （１）置換された低級アルキル基又は低級アルケニル基
であって、これらに置換できる基としてはアミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中から選
択される； （２）置換された低級アシル基であって、置換できる基
としてはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
アルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
アリール基及びヘテロシクリル基の中から選択される； （３）置換されたカルボニル基であって、置換できる基
としてはアミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル置換ア
ミノ基、グアニジノ基、アリール基及びヘテロシクリル
基の中から選択される；のいずれかを表し、Ｒ2 はヒド
ロキシ基を表し、
【０００９】上記の各Ａ−１）〜Ａ−３）の場合におい
てその他の置換基である、Ｒ3 はカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はヒドロキ
シメチル基を表すか、あるいは破線が二重結合を表す場
合には存在せず、Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル
オキシ基、ピリジル基、又はハロゲン原子、シアノ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アリー
ル基若しくは低級アシル基で置換されていてもよいフェ
ニル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になって
メチレン基又はエチレン基を表し、Ｒ5 及びＲ6 は、そ
れぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を表し、破線
は、二重結合の存在又は不存在を表す、で示されるジア
ザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩であ
る。
【００１０】また、本発明の具体的な実施形態として
は、更に以下の各化合物をも提供するものである。 一般式（ＩＩ）：
【００１１】
【化５】
【００１２】Ｂ−１）：式中、Ｒ1 は、水素原子又は以
下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基若しくは低級アルキニル基であって、これらに置換
できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシル
オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルスル
ホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロア
リール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アシル基若しくは低級アル
コキシカルボニル基であって、これらに置換できる基と
してはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中
から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロシクリル基若しくはヘテ
ロアリール基であって、これらに置換できる基として
は、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の
中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたカルボニル基又はチオカルボニル基で
あって、これらに置換できる基としては、アミノ基、モ
ノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ
基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール
基の中から選択される；のいずれかを表し、Ｒ2 は水素
原子、オキソ基、メルカプト基、アミノ基、モノ−若し
くはジ−低級アルキル置換アミノ基又は低級アシルオキ
シ基を表すか、
【００１３】Ｂ−２）：式中、Ｒ1 は、水素原子又は以
下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキニル基であって、置
換できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルス
ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロ
アリール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基で
あって、置換できる基としてはニトロ基、アミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アル
コキシカルボニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及
びヘテロアリール基の中から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロアリール基であって、置
換できる基としては、低級アルキル基及び低級アルコキ
シカルボニル基の中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたチオカルボニル基であって、置換でき
る基としては、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル
置換アミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシク
リル基及びヘテロアリール基の中から選択される；のい
ずれかを表し、Ｒ2 はヒドロキシ基を表すか、または、
【００１４】Ｂ−３）：式中、Ｒ1 は以下の基； （１）置換された低級アルキル基又は低級アルケニル基
であって、これらに置換できる基としてはアミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中から選
択される； （２）置換された低級アシル基であって、置換できる基
としてはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
アルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
アリール基及びヘテロシクリル基の中から選択される； （３）置換されたカルボニル基であって、置換できる基
としてはアミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル置換ア
ミノ基、グアニジノ基、アリール基及びヘテロシクリル
基の中から選択される；のいずれかを表し、Ｒ2 はヒド
ロキシ基を表し、
【００１５】上記の各Ｂ−１）〜Ｂ−３）の場合におい
てその他の置換基である、Ｒ3 はカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はヒドロキ
シメチル基を表し、Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシ
ルオキシ基、ピリジル基、又はハロゲン原子、シアノ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
リール基若しくは低級アシル基で置換されていてもよい
フェニル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒にな
ってメチレン基又はエチレン基を表し、Ｒ5 及びＲ6
は、それぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を表
す、で示される上記ジアザビシクロ化合物及びその薬理
学的に許容される塩。
【００１６】前記一般式（ＩＩ）で示される化合物の、
Ｒ1 は、水素原子又は以下の基； (1-1) 低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アル
キニル基； (1-2) アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキル置
換アミノ基で置換された低級アルキル基； (1-3) 低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホキシ基
又は低級アルキルスルホニル基で置換された低級アルキ
ル基； (1-4) ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、低級アル
コキシカルボニル基又はシアノ基で置換された低級アル
キル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基； (1-5) ヘテロシクリル基で置換された低級アルキル基； (1-6) 低級アシルオキシ基で置換された低級アルキル
基； (1-7) アリールオキシ基で置換された低級アルキル基； (2-1) 低級アシル基； (2-2) ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基で置
換された低級アシル基； (2-3) 低級アルコキシカルボニル基； (2-4) ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基で置
換された低級アルコキシカルボニル基； (3) 低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいヘテロシクリル基若しくはヘテロ
アリール基； (4) カルボキシル基； (5) シアノ基； (6-1) アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル置換
アミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で置換さ
れたカルボニル基； (6-2) アリール基又はヘテロアリール基で置換されたカ
ルボニル基； (6-3) アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル置換
アミノ基、グアニジノ基又はヘテロシクリル基で置換さ
れたチオカルボニル基； (6-4) アリール基又はヘテロアリール基で置換されたチ
オカルボニル基；のいずれかを表す、で示される上記ジ
アザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【００１７】前記一般式（ＩＩ）で示される化合物の；
Ｒ4 及びＲ7 は、共に低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アシルオキシ基、ピリジル基、又はハロゲン原
子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、アリール基若しくは低級アシル基で置換されて
いてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ4 とＲ7 と
が一緒になってメチレン基又はエチレン基を表し、Ｒ5
及びＲ6 は、共に水素原子を表す、で示される上記ジア
ザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【００１８】前記一般式（ＩＩ）；で示される化合物
の；Ｒ4 及びＲ7 の一方が水素原子であり、他方が水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル
オキシ基、ピリジル基、又はハロゲン原子、シアノ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アリー
ル基若しくは低級アシル基で置換されていてもよいフェ
ニル基を表し、Ｒ5 及びＲ6 は、共に水素原子を表す、
で示される上記ジアザビシクロ化合物及びその薬理学的
に許容される塩。
【００１９】前記一般式（ＩＩ）で示される化合物の；
Ｒ4 及びＲ7 は、共に水素原子を表し、Ｒ5 及びＲ6
は、共に低級アルキル基を表す、で示される上記ジアザ
ビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【００２０】前記一般式（ＩＩ）で示される化合物の；
Ｒ4 及びＲ7 は、共に水素原子を表し、Ｒ5 及びＲ6 の
一方が水素原子であって他方が低級アルキル基を表す、
で示される上記ジアザビシクロ化合物及びその薬理学的
に許容される塩。
【００２１】前記一般式（Ｉ）で示される化合物の；破
線は二重結合を表し、Ｒ1 はカルボキシル基を表し、Ｒ
2 は水素原子を表し、Ｒ3 は存在せず、Ｒ4 及びＲ7
は、それぞれ独立に水素原子あるいは低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジル基又
はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級アシル基
で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいは
Ｒ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエチレン基
を表し、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は
低級アルキル基を表す、で示される上記ジアザビシクロ
化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【００２２】以上の本発明の化合物には不斉炭素が存在
する場合があるが、これによって生じる各異性体はその
混合物から通常の単離精製手段によって分離できるもの
であり（後記実施例参照）、異性体の混合物はもちろん
のこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される化
合物であることはいうまでもない。
【００２３】また、本発明の化合物は、必要に応じて有
機酸又は無機酸で処理することにより任意の酸付加塩と
して単離することもできる。ここで用いられる有機酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、
過塩素酸、亜硝酸等を挙げることができる。
【００２４】本発明の実施形態の代表例としては、例え
ば以下の化合物：６，８−ジエトキシカルボニル−３，
４−ジメチルビシクロ［４．３．０］−１，９−ジアザ
ノナ−３，８−ジエン−７−オール（後記化合物２
９）；６，８−ジメトキシカルボニル−２，５−ジフェ
ニル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３，８−ジエン−７−オール（後記化合物３１）；６，
８−ジエトキシカルボニル−３（又は４）−メチル−
１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−
ジエン−７−オール（後記化合物３５）；６，８−ジメ
トキシカルボニル−３（又は４）−メチルビシクロ
［４．３．０］−１，９−ジアザノナ−３，８−ジエン
−７−オール（後記化合物３６）；６，８−ジメトキシ
カルボニル−２，５−ビス（３−ニトロフェニル）−７
−ヒドロキシ−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３，８−ジエン（後記化合物４８）；６，８−ジ
メトキシカルボニル−２，５−ジ（４−シアノ）フェニ
ル−７−ヒドロキシ−１，９−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物５０）；
２，５−ビス−（４−アセチルフェニル）−６，８−ジ
メトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，９−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化
合物５１）；６，８−ジメトキシカルボニル−２，５−
ジ−ｐ−トリル−７−ヒドロキシ−１，９−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物
５２）；６，８−ジメトキシカルボニル−２，５−ジ
（４−ニトロ）フェニル−７−ヒドロキシ−１，９−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後
記化合物５３）；７−アミノ−６，８−ジエトキシカル
ボニル−３，４−ジメチル−１，９−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン及びその塩酸塩
（後記化合物８１）；６，８−ジエトキシカルボニル−
３，４−ジメチル−７−メルカプト−１，９−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合
物８２）；７−アミノ−６，８−ジメトキシカルボニル
−２，５−ジフェニル−１，９−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３，８−ジエン及びその塩酸塩（後記化
合物９４）；３，４−ジメチル−６−エトキシカルボニ
ル−７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１，９−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン
（後記化合物１０４）；３，４−ジメチル−６，８−ジ
プロポキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，９−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記
化合物１２４）；（−）−３，４−ジメチル−６，８−
ジプロポキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，９−ヂ
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後
記化合物１２６）；２，５−ジフェニル−８−グアニジ
ノカルボニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，
８−ジエン（後記化合物１７４）；２，５−ジフェニル
−６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−８−プロ
ポキシカルボニル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物１３９）；８−
シアノ−３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−プロ
ポキシカルボニル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物１６４）；２，
５−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボ
ニル−８−（４−メチルピペラジニル）カルボニル−
１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−
ジエン及びその塩酸塩（後記化合物１６８）；２，５−
ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル
−８−（２−ピリジル）アセチル−１，９−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物
１７１）；８−ジエチルカルバモイル−２，５−ジフェ
ニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−１，
９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエ
ン（後記化合物１７３）；８−（（４Ｓ）−４，５−ジ
ヒドロ−４−メトキシカルボニル−２−オキサゾリル）
−２，５−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
カルボニル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−３，８−ジエン（後記化合物１８６）；８−（２，
２−ジシアノエテニル）−３，４−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−６−プロポキシカルボニル−１，９−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合
物１９３）；３，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−６−プロポキ
シカルボニル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３，８−ジエン（後記化合物１９９）；２，５−
ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル
−８−メチルスルフィニルメチル−１，９−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物
２０４）；８−［（ｐ−カルボキシメチル）フェノキ
シ］メチル−２，５−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニル−１，９−ジアザジビシクロ
［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン（後記化合物２０
７）等、を挙げることができる。
【００２５】本発明の化合物は、後記薬理試験の結果か
ら明らかなように、虚血、無酸素症又は低酸素症に起因
する循環器障害の改善薬として優れた効果を有すること
が確認された。すなわち、本発明の化合物は脳、肝臓、
心臓等で、脳梗塞や心筋梗塞、狭心症発作等の血流障害
が生じた場合に見られる循環器組織の損傷の進行を遅ら
せ、さらに損傷の回復を促進する。特に、心筋梗塞後の
血流回復時に見られる心筋収縮力の低下を抑制し、機能
回復を促進する。かかる虚血、無酸素症又は低酸素症に
起因する循環器障害に対する優れた薬物療法は未だ確立
されていない。本発明の化合物はこれらの障害に対する
新たな治療方法の可能性を提供するものであり、特に循
環器系疾患治療の分野で極めて有用である。したがっ
て、本発明は、本発明の化合物のジアザビシクロ化合物
及びその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する医薬をも、提供するものである。
【００２６】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
【００２７】また、「低級アルキル基」は直鎖状または
分岐鎖状のいずれでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソヘプチル等を例示することができるが、好ましくはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
ある。
【００２８】「低級アルケニル基」は直鎖又は分岐鎖状
のいずれでもよく、アリル基、２−メチルアリル基、エ
テニル基、１−メチルエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、２−ブテニル基等を例示することが
できる。
【００２９】「低級アルキニル基」としては、プロパル
ギル基、２−メチルプロパルギル基、エチニル基等を例
示することができる。
【００３０】「低級アルコキシ基」は、低級アルキル基
が上記の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ
シ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等を例示
することができるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであ
る。
【００３１】「低級アシル基」は、低級脂肪族カルボン
酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団を
意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の
低級アルカノイル基である。
【００３２】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基等を例示することができる。
【００３３】「低級アシルオキシ基」は、低級脂肪族カ
ルボン酸のカルボキシル基から水素原子を除いた残りの
原子団を意味し、例えばアセトキシ、プロパノイルオキ
シ、ブタノイルオキシ等を挙げることができる。
【００３４】「低級アルキルチオ基」、「低級アルキル
スルホキシ基」及び「低級アルキルスルホニル基」は、
置換されたチオ基、スルホキシ基及びスルホニル基のそ
れぞれの置換基が、上記低級アルキル基であるものを意
味する。
【００３５】「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、
フッ素、臭素、ヨウ素等を例示することができる。
【００３６】「アリール基」は単環式又は多環式であ
り、さらに環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を
有していてもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が包含される。
【００３７】「アリールオキシ基」は、フェノキシ基、
トリルオキシ基、キシリルオキシ基、α−ナフチルオキ
シ基、β−ナフチルオキシ基等を例示することができ
る。
【００３８】「ヘテロシクリル基」は、環構成原子とし
て窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なく
とも１以上含む３員環ないし８員環、好ましくは５員環
又は６員環の基を意味し、例えば、窒素原子を１ないし
４個含むアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、
イミダゾリニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロピリミジニル等；酸素原子１な
いし２個と窒素原子１ないし３個を含むモルホリニル
等；硫黄原子１ないし３個と窒素原子１ないし３個を含
むチアゾリジニル等を挙げることができる。
【００３９】「ヘテロアリール基」は、環構成原子とし
て窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なく
とも１以上含む５員環ないし６員環の芳香族基を意味
し、例えば、窒素原子を１ないし４個含むイミダゾリ
ル、ピリジニル、ピペラジル等；酸素原子１ないし２個
と窒素原子１ないし３個を含むオキサゾリル等；硫黄原
子１ないし３個と窒素原子１ないし３個を含むチアゾリ
ル、チアジアゾリル等を挙げることができる。
【００４０】本発明化合物は、例えば以下の各工程に示
す方法に従って合成することができる。工程１ ：
【００４１】
【化６】
【００４２】式中、Ｒa は低級アルキル基を表し、Ｒ4
ないしＲ7 は前記定義のとおりである。本工程は１，３
−ビス（ジアゾ）−１，３−ジ−低級アルコキシカルボ
ニル−２−プロパノン誘導体（ＩＩＩ）と１，３−ブタ
ジエン誘導体（ＩＶ）とをディールスアルダー反応に付
して、本発明化合物（ＩＩ）のうち置換基Ｒ1 及びＲ3
が同一の低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ2 がオ
キソ基である本発明の式（Ｖ）で示されるジアザビシク
ロ化合物を製造する工程である。
【００４３】反応は、不活性な溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等
の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド等の中から選択さ
れる適当な溶媒中で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と
これに対して約０．２ないし５倍モル量の式（ＩＶ）で
示される化合物とを、加熱撹拌することによって行うこ
とができる。反応温度及び時間は原料及び条件によって
異なり、厳密には制限し得ないが、一般に、封管中溶媒
の沸点程度の比較的高温度で行うことが好ましく、かか
る条件により数時間ないし数日間で高収率で目的化合物
が得られる。上記反応によって得られる目的化合物は、
ディールスアルダー反応によって一般的に得られる化合
物と同様、単一のエンド付加生成物である。
【００４４】上記の反応により式（Ｖ）で示される化合
物が得られ、必要に応じて反応液を通常行われる精製手
段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒
留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等に付すことにより、本発明の式（Ｖ）で示さ
れる化合物を単離精製することができるが、他の化合物
の合成原料として用いる場合は、単離することなく反応
液をそのまま他の工程に用いることもできる。
【００４５】なお、本工程において合成原料として用い
た式（ＩＩＩ）の１，３−ビス（ジアゾ）−１，３−ジ
−低級アルコキシカルボニル−２−プロパノン誘導体
は、例えば後記製造例１に示す方法に従って、市販のア
セトンジカルボン酸ジ低級アルキルをジアゾ化すること
によって容易に製造することができる。
【００４６】工程２：
【００４７】
【化７】
【００４８】式中、Ｒa 、およびＲ4 ないしＲ7 は前記
定義のとおりである。本工程は、上記工程１で得られた
式（Ｖ）で示される化合物を還元反応に付して７位オキ
ソ基をヒドロキシ基に変換し、本発明の式（ＩＩ）で示
される化合物の置換基Ｒ2 がヒドロキシ基であり、かつ
Ｒ1 及びＲ3 が同一の低級アルコキシカルボニル基であ
る化合物（ＶＩ）を合成する工程である。また、本工程
では、その反応条件次第で、本発明の式（Ｉ）で示され
る化合物の置換基Ｒ1 が低級アルコキシカルボニル基で
ありかつＲ3 が存在せず、破線が二重結合を表す化合物
（ＶＩＩ）をも得ることができる。
【００４９】化合物（ＶＩ）を合成する反応は、上記例
示した中から選択される不活性溶媒中で、式（Ｖ）で示
される化合物を、例えば０．２５ないし２倍モル量の水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウム等の還元剤で、これらの還元剤を
用いてカルボニル化合物をアルコールに変換する通常の
条件、例えば氷冷下で行うことができ、更に、例えば塩
化セリウム・水和物等の触媒を存在させることができ
る。一方、上記還元剤による処理において、反応温度を
室温ないし溶媒の沸点程度の比較的高温度で行うと、式
（ＶＩ）で示される化合物と同時に式（ＶＩＩ）で示さ
れる化合物を得ることができる。
【００５０】上記の反応により式（ＶＩ）及び式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物が得られ、必要に応じて、反応液
を通常行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーショ
ン、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグ
ラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、そ
れぞれの化合物を単離精製することができる。また、こ
れらの化合物を他の化合物の合成原料として用いる場合
は、単離することなく反応液をそのまま他の工程に用い
ることもできる。なお、本工程で得られる式（ＶＩ）で
示される化合物には、７位ヒドロキシ基がα−配位のも
のとβ−配位のものとがあり、これらの異性体は通常の
分離精製手段によってそれぞれ分離可能である（後記実
施例４参照）。したがって、本明細書の以下の記載にお
いて、本発明の化合物は、特に明記しない限り７位のヒ
ドロキシ基に関してα、β−両異性体のいずれか一方、
またはこれらの混合物であることを意味する。
【００５１】上記の方法によって、本発明の代表的化合
物の一つである式（ＶＩ）で示される化合物を得ること
ができる。当該化合物は、後述するようにそれ自体で虚
血性心疾患治療剤としての優れた薬理活性を有している
が、以下に詳述するような種々の工程において合成原料
として用いることにより、本発明の他の化合物に誘導す
ることができる。
【００５２】工程３：
【００５３】
【化８】
【００５４】式中、Ｒ21はメルカプト基、アミノ基、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基又は低級ア
シルオキシ基を表し、Ｒa 、およびＲ4 ないしＲ7 は前
記定義のとおりである。本工程は、上記工程で得られる
式（ＶＩ）で示される化合物の７位ヒドロキシ基を下記
の各方法により変換して、本発明の式（ＩＩ）で示され
る化合物の置換基Ｒ2 がメルカプト基、低級アルキル基
でモノ−若しくはジ−置換されていてもよいアミノ基又
は低級アシルオキシ基であり、かつＲ1 及びＲ3 が同一
の低級アルコキシカルボニル基である本発明の化合物
（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【００５５】(1) Ｒ21＝メルカプト基；例えば上記例示
した中から選択される不活性溶媒中好ましくは塩基の存
在下で、式（ＶＩ）で示される化合物を塩化メシル等の
ヒドロキシ基の活性化試薬で処理して、７位のヒドロキ
シ基が活性化された合成中間体を得る。次いで、この化
合物にチオ酢酸カリウムを反応させて得られるチオエス
テル誘導体を加水分解すれば、式（ＶＩＩＩ）で示され
る化合物の７位がメルカプト基である本発明の化合物を
得ることができる。上記反応に用いられる塩基として
は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム
等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩；ナトリウムメトキシド；ナトリウムエトキシド、カ
リウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）
アルキルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルピリジンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルアミノピリジン等のピリジン化合物；キノリン；Ｎ
−メチルモルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルベンジルアミン等のような有機塩基または
無機塩基を用いることができる。
【００５６】(2) Ｒ21＝アミノ基、およびモノ−若しく
はジ−低級アルキル置換アミノ基；本工程の上記(1) で
得られる式（ＶＩ）のヒドロキシ基が活性化された合成
中間体を、上記例示した中から選択される不活性溶媒中
でアンモニア、またはモノ−若しくはジ−低級アルキル
置換アミンで処理することによって、式（ＶＩＩＩ）で
示される化合物の７位がアミノ基又はモノ−若しくはジ
−低級アルキル置換アミノ基である本発明の化合物を得
ることができる。
【００５７】(3) Ｒ21＝低級アシルオキシ基；上記例示
した中から選択される不活性溶媒中好ましくは上記塩基
の存在下で、式（ＶＩ）で示される化合物と、例えば酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸の酸無水物若しくは酸
塩化物等とを反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で
示される化合物の７位が低級アシルオキシ基である本発
明の化合物を得ることができる。
【００５８】以上の各反応により式（ＶＩＩＩ）で示さ
れる化合物が得られ、必要に応じて、反応液を通常行わ
れる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、
洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、
再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、本発明の式
（ＶＩＩＩ）で示される化合物を単離精製することがで
きるが、他の化合物の合成原料として用いる場合は、単
離することなく反応液をそのまま他の工程に用いること
もできる。
【００５９】工程４：
【００６０】
【化９】
【００６１】式中、Ｒ11及びＲ31は、共にヒドロキシメ
チル基であるか、一方が低級アルコキシカルボニル基で
あるとき他方がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ22はヒド
ロキシ基、メルカプト基、アミノ基、モノ−若しくはジ
−低級アルキル置換アミノ基又は低級アシルオキシ基を
表し、Ｒa 、Ｒ2 、およびＲ4 ないしＲ7 は前記定義の
とおりである。本工程は、上記の各工程で得られた式
（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物の
いずれか、即ち上記式（ＩＸ）で示される化合物を還元
反応に付して、本発明の式（ＩＩ）で示される化合物の
置換基Ｒ1 及び／又はＲ3 がヒドロキシメチル基である
化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【００６２】反応は、上記例示した中から選択される不
活性溶媒中、式（ＩＸ）で示される化合物を、一般にエ
ステル誘導体をアルコール誘導体に変換する際に行われ
る通常の条件下で、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ト
リエチルリチウム等の還元剤で処理するこによって行う
ことができる。上記反応において、式（ＩＸ）の置換基
Ｒ4 が水素原子である場合に、還元剤として水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等
を用いれば８位置換基が優先的にヒドロキシメチル基に
還元される傾向があり、水素化ホウ素トリエチルリチウ
ムを用いれば６位置換基が優先的にヒドロキシメチル基
に還元される傾向がある。式（ＩＸ）の置換基Ｒ4 が水
素原子ではない場合には、いずれの還元剤を用いても６
位置換基よりも８位置換基が優先的にヒドロキシメチル
基に還元される傾向がある。また、式（ＩＸ）で示され
る化合物の置換基Ｒ2 がオキソ基のとき、上記反応によ
って当該オキソ基はヒドロキシ基に変換される。
【００６３】本工程の合成原料である式（ＩＸ）で示さ
れる化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプト基、アミ
ノ基又はモノ−低級アルキル置換アミノ基である場合に
おいて、用いる還元反応の条件次第では、反応に付す前
にこれらの官能基を通常行われる方法によって保護し反
応後に脱保護することが、本工程を収率よく進める上で
好ましい。本工程により式（Ｘ）で示される化合物が得
られ、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、
例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等に付すことにより、本発明の式（Ｘ）で示さ
れる化合物を単離精製することができるが、他の化合物
の合成原料として用いる場合は、単離することなく反応
液をそのまま他の工程に用いることもできる。
【００６４】工程５：
【００６５】
【化１０】
【００６６】式中、Ｒb 及びＲc は、共に水素原子、ま
たは同一若しくは異なる置換又は非置換の低級アルキル
基を表し、Ｒa 、Ｒ2 およびＲ4 ないしＲ7 は前記定義
のとおりである。本工程は、式（ＩＸ）で示される化合
物の６位及び／又は８位のエステル部分をエステル交換
して、原料（ＩＸ）とは異なるエステル誘導体（ＸＩ）
を得る工程である。
【００６７】反応は、まず、式（ＩＸ）で示される化合
物を酸又はアルカリで処理することによってエステル部
分を加水分解し、目的化合物（ＸＩ）のうち置換基Ｒb
及び／又はＲc が水素原子である化合物を得る。次い
で、この化合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド等
の適当な脱水縮合剤の存在下に置換又は非置換の低級脂
肪族アルコール類を加えて脱水縮合するか、あるいは塩
化チオニルにより酸塩化物に変換した後適当な塩基存在
下に置換又は非置換の低級脂肪族アルコール類を加える
ことにより、目的とする式（ＸＩ）で示される化合物を
得ることができる。上記の反応で、合成原料（ＩＸ）の
６位に隣接する置換基Ｒ4 がフェニル基等の嵩高い基で
ある場合には、上記反応は式（ＩＸ）の８位において優
先的に進行し、この傾向を利用することにより、６位と
８位とが異なる置換基の組み合わせである化合物を得る
ことができる。なお、本工程の合成原料である式（Ｉ
Ｘ）で示される化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプ
ト基、アミノ基又はモノ−低級アルキル置換アミノ基で
ある場合において、上記反応の条件次第では、当該反応
に付す前にこれらの官能基を通常行われる方法によって
保護し、当該反応の後に脱保護することが好ましい。
【００６８】本工程で、合成原料として用いられる低級
脂肪族アルコール類としてはメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノール等が例示でき、更
にこれらのアルコール類に、ニトロ基；アミノ基；エチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基等のモノ−又はジ−低級
アルキル置換アミノ基；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；フェ
ニル基、α−ナフチル基等のアリール基；アゼチジニル
基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニ
ル基、ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニ
ル基、テトラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、
チアゾリジニル基等のヘテロシクリル基；イミダゾリル
基、ピリジニル基、ピペラジル基、オキサゾリル基、チ
アゾリル基、チアジアゾリル基等のヘテロアリール基が
置換していてもよい。
【００６９】本工程により目的とする式（ＸＩ）で示さ
れる化合物が得られ、必要に応じて、反応液を通常行わ
れる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、
洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、
再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、本発明の式
（ＸＩ）で示される化合物を単離精製することができる
が、他の化合物の合成原料として用いる場合は、単離す
ることなく反応液をそのまま他の工程に用いることもで
きる。なお、次式：
【００７０】
【化１１】
【００７１】式中、Ｒa 、Ｒb およびＲ4 ないしＲ7 は
前記定義のとおりである、に示すとおり、本工程の合成
原料（ＩＸ）のうち７位がオキソ基である式（Ｖ）で示
される化合物を用いる場合、この化合物に触媒量のチタ
ニウム・テトライソプロポキシド存在下、溶媒の沸点程
度の加熱条件で置換又は非置換の低級脂肪族アルコール
類を反応させることにより、式（ＩＩ）のＲ1 が水素原
子、Ｒ2 がオキソ基であり、Ｒ3 がエステル交換された
低級アルコキシカルボニル基である本発明の化合物（Ｘ
ＩＩ）を得ることもできる。
【００７２】得られる化合物（ＸＩＩ）は、必要に応じ
て、反応液を通常行われる精製手段、例えばろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層
クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すこと
により単離精製することができるが、他の化合物の合成
原料として用いる場合は、単離することなく反応液をそ
のまま他の工程に用いることもできる。
【００７３】工程６：
【００７４】
【化１２】
【００７５】式中、Ｒ12は、アミノ基、モノ−若しくは
ジ−低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ基、アリー
ル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基で置換さ
れたカルボニル基若しくはチオカルボニル基；シアノ
基；置換若しくは非置換の低級アシル基を表し、Ｒa 、
Ｒ2 及びＲ4 ないしＲ7 は前記定義のとおりである。本
工程は、上記工程５で合成中間体として得られる化合物
の一つである８位がカルボキシル基である化合物（ＸＩ
ＩＩ）を合成原料として用いて以下の各反応を行い、式
（ＩＩ）のＲ1 が上記各種の官能基で置換された式（Ｘ
ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
【００７６】(1) Ｒ12＝アミノ基、モノ−若しくはジ−
低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ基又はヘテロシ
クリル基で置換されたカルボニル基；反応は、カルボキ
シル基を活性化した合成中間体を経てアミド化合物に変
換する場合に通常用いられる方法で実施することができ
る。具体的には、上記例示した中から選択される不活性
溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を塩化チオ
ニル等で処理して酸塩化物とし、この化合物に、適当な
塩基の存在下、対応するアミン類を加えることによっ
て、Ｒ12が上記各種置換基で置換されたカルボニル基で
ある式（ＸＩＶ）で示される化合物を得ることができ
る。また、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤
の存在下、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に直接アミ
ン類を加えて脱水縮合させることによっても同様に実施
することができる。上記の反応で合成原料として用いら
れるアミン類としては、例えばアンモニア、ジエチルア
ミン、グアニジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペラジン等を挙げることができる。
【００７７】(2) Ｒ12＝アリール基又はヘテロアリール
基でされたカルボニル基；反応は、上記(1) と同様に、
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を塩化チオニル等で処
理して酸塩化物とし、この化合物にｎ−ブチルリチウム
等の塩基存在下、ハロゲン化されたアリール化合物又は
ヘテロアリール化合物を反応させることによって目的と
する式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る。上記反応で
合成原料として用いられるハロゲン化されたアリール化
合物又はヘテロアリール化合物としては、更に他の置換
基によって置換されていてもよいクロルベンゼン、ブロ
ムベンゼン、２−ブロムピリジン等を例示することがで
きる。
【００７８】(3) Ｒ12＝アミノ基、モノ−若しくはジ−
低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ基、アリール
基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基で置換され
たチオカルボニル基；上記(1) 又は(2) で得られた、Ｒ
12が上記各種置換基で置換されたカルボニル基である式
（ＸＩＶ）で示される化合物に、ローソン試薬［（Ｍｅ
ＯＣ6 Ｈ4 Ｐ（＝Ｓ）Ｓ）2 ］を反応させれば、Ｒ12が
上記各種置換基で置換されたチオカルバモイル基である
式（ＸＩＶ）で示される本発明の化合物を得ることもで
きる。
【００７９】(4) Ｒ12＝シアノ基；上記(1) の方法で得
られるＲ12がカルバモイル基である化合物を、塩基の存
在下オキシ塩化リン等の脱水剤で処理して、Ｒ12がシア
ノ基である式（ＸＩＶ）で示される本発明の化合物を得
ることができる。
【００８０】(5) Ｒ12＝置換若しくは非置換の低級アシ
ル基；式（ＸＩＩＩ）で示される出発原料のカルボキシ
ル基を例えば特開昭５９−１４４７９４号に記載する方
法により活性化した後、各種の置換基で置換されていて
もよいグリニャール試薬又はリチウム試薬を反応させる
ことによって式（ＸＩＶ）のＲ12が置換若しくは非置換
の低級アシル基である本発明の化合物を得ることができ
る。上記の反応で合成原料として用いられるグリニャー
ル試薬としてはヨウ化低級アルキルマグネシウム等を例
示することができ、リチウム試薬としては低級アルキル
リチウム等を例示することができる。更にこれらの低級
アルキル基にニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−
低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル
基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール
基が置換していてもよい。ここで置換されるアリール基
としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、α−ナ
フチル基、β−ナフチル基等を例示することができる。
ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピペ
リジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、テト
ラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基チアゾリジニ
ル等を例示することができる。ヘテロアリール基として
は、イミダゾリル基、ピリジル基、ピペラジル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基等を例示
することができる。また、式（ＸＩＶ）の置換基Ｒ12が
ニトロ基で置換された低級アシル基である化合物を得る
場合の上記以外の方法として、上記式（ＸＩＩＩ）で示
される化合物の８位カルボキシル基をカルボニルジイミ
ダゾール等のカルボン酸活性化試薬で活性化し、得られ
る化合物に水素化ナトリウム等の塩基存在下、ニトロ低
級アルカンを反応させることにより実施することもでき
る。
【００８１】なお、本工程の合成原料である式（ＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプ
ト基又はアミノ基である場合、上記反応の条件次第で
は、当該反応に付す前にこれらの官能基を通常行われる
方法によって保護し、当該反応の後に脱保護することが
好ましい。
【００８２】本工程により式（ＸＩＶ）で示される化合
物が得られ、必要に応じて、反応液を通常行われる精製
手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶
媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、
蒸留、昇華等に付すことにより、本発明の式（ＸＩＶ）
で示される化合物を単離精製することができるが、他の
化合物の合成原料として用いる場合は、単離することな
くそのまま他の工程に用いることもできる。
【００８３】工程７：
【００８４】
【化１３】
【００８５】式中、Ｒ13は、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘテロシ
クリル基若しくはヘテロアリール基を表し、Ｒa 、Ｒ2
及びＲ4 ないしＲ7 は前記定義のとおりである。本工程
は、上記工程６と同様に８位がカルボキシル基である化
合物（ＸＩＩＩ）を出発原料として用いて以下の各反応
を行い、式（ＩＩ）のＲ1 が上記各種の官能基で置換さ
れた式（ＸＶ）で示される化合物を得る工程である。
【００８６】(1) Ｒ13＝１，３−オキサゾリン−２−イ
ル基；式（ＸＩＩＩ）で示される出発原料に、好ましく
はトリエチルアミン等の塩基存在下にヒドロキシエチル
アミン、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応
させて、８位に標記の置換基を有する化合物（ＸＶ）を
得る。
【００８７】(2) Ｒ13＝１，２，４−トリアゾール−３
−イル基；式（ＸＩＩＩ）で示される出発原料にＮ−ジ
メトキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを反応させて
得られる化合物に、更にヒドラジンを反応させて、８位
に標記の置換基を有する化合物（ＸＶ）を得ることがで
きる。
【００８８】(3) Ｒ13＝４−メトキシカルボニル置換又
は４−ジメチル置換−１，３−オキサゾリン−２−イル
基；式（ＸＩＩＩ）で示される出発原料のカルボキシル
基を上記工程６の(1) に記載の方法に準じて活性化した
後、得られる化合物にセリンのメチルエステル又は２，
２−ジメチルアミノエタノールを反応させ、次いで塩化
チオニルで処理することによって、メトキシカルボニル
基又はジメチル基が置換した標記オキサゾリン−２−イ
ル基を８位に有する化合物（ＸＶ）を得ることができ
る。
【００８９】(4) Ｒ13＝１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル基；まず、上記工程６の(4) に記載の方法に
従って８位がシアノ基である式（ＸＩＶ）で示される化
合物を得る。この化合物にアルカリ存在下ヒドロキシル
アミンを反応させて、得られる化合物を三フッ化ホウ素
・エーテル錯体及びオルトギ酸エチルで処理すれば、８
位に標記の置換基を有する化合物（ＸＶ）を得ることが
できる。
【００９０】(5) Ｒ13＝１，３−イミダゾリン−２−イ
ル基；上記工程６の(3) に記載の方法で合成されたチオ
カルバモイル化合物にエチレンジアミンを反応させれば
８位が標記置換基である化合物を得ることができる。
【００９１】(6) Ｒ13＝１，２，４−チアジアゾール−
５−イル基；上記(5) と同様にして得られるチオカルバ
モイル化合物にＮ−ジメトキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミンを反応させて得られる化合物に、更にｏ−（メ
シチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンを反応させれ
ば、８位に標記の置換基を有する化合物（ＸＶ）を得る
ことができる。
【００９２】(7) Ｒ13＝１，３−チアゾリン−２−イル
基；上記(5) と同様にして得られるチオカルバモイル化
合物にヨウ化メチルを反応させて得られる化合物を塩基
存在下システアミン塩酸塩で処理することによって、８
位に標記の置換基を有する化合物（ＸＶ）を得ることが
できる。
【００９３】(8) Ｒ13＝４−エトキシカルボニル−１，
３−チアゾール−２−イル基；上記(5) と同様にして得
られるチオカルバモイル化合物にブロモピルビン酸エチ
ルを反応させれば、８位に標記の置換基を有する化合物
（ＸＶ）を得ることができる。
【００９４】(9) Ｒ13＝１，３−イミダゾール−２−イ
ル基；上記(5) と同様にして得られるチオカルバモイル
化合物にヨウ化メチルを反応させて得られる化合物にア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応させ、
更に酸で処理することにより、８位に標記の置換基を有
する化合物（ＸＶ）を得ることができる。
【００９５】なお、本工程の合成原料である式（ＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプ
ト基又はアミノ基である場合、上記反応の条件次第で
は、当該反応に付す前にこれらの官能基を通常行われる
方法によって保護し、当該反応の後に脱保護することが
好ましい。
【００９６】本工程により式（ＸＶ）で示される化合物
が得られ、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手
段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒
留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等に付すことにより、本発明の式（ＸＶ）で示
される化合物を単離精製することができるが、他の化合
物の合成原料として用いる場合は、単離することなくそ
のまま他の工程に用いることもできる。
【００９７】工程８：
【００９８】
【化１４】
【００９９】式中、Ｒ14は、シアノ基、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、
低級アシルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、アリールオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級
アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基
又はヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アル
キル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を
表し、Ｒa 、Ｒ22及びＲ4 ないしＲ7 は前記定義のとお
りである。本工程は、上記工程４で得られる化合物のう
ち６位が低級アルコキシカルボニル基であり、かつ８位
がヒドロキシメチル基である化合物（ＸＶＩ）を合成原
料として用いて以下の各反応を行い、式（ＩＩ）の置換
基Ｒ1 が上記した置換又は非置換の低級アルキル基、低
級アルケニル基若しくは低級アルキニル基である式（Ｘ
ＶＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
【０１００】(1) Ｒ14＝アミノ基又はモノ−若しくはジ
−低級アルキル置換アミノ基で置換された低級アルキル
基；式（ＸＶＩ）で示される出発原料のヒドロキシメチ
ル基をメシルクロライド等で活性化した後、アンモニア
又はモノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミンで処理
することにより、８位に標記の置換基を有する化合物
（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０１】(2) Ｒ14＝低級アルキルチオ基、低級アル
キルスルホキシ基、低級アルキルスルホニル基で置換さ
れた低級アルキル基；まず、式（ＸＶＩ）で示される出
発原料を、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等の還元剤の存
在下にジメチルジスルフィド等のジ低級アルキル置換ジ
スルフィドと反応させることによって、式（ＸＶＩＩ）
の置換基Ｒ14が低級アルキルチオ基で置換された低級ア
ルキル基である目的化合物を得ることができる。次に、
得られた上記化合物を酸性条件下で過酸化水素等で酸化
していけば、順次、置換基Ｒ14が低級アルキルスルホキ
シ基及び低級アルキルスルホニル基に変換され、８位に
標記の置換基を有する化合物（ＸＶＩＩ）を得ることが
できる。
【０１０２】(3) Ｒ14＝ヒドロキシ基、ニトロ基、アリ
ール基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基で置
換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基
若しくは低級アルキニル基；まず、式（ＸＶＩ）で示さ
れる出発原料を、アルコールをアルデヒドに酸化する通
常の方法、例えば二酸化マンガン、クロム酸等を用いた
酸化、ＤＭＳＯ酸化、ｎ−Ｐｒ4 ＮＲｕＯ4 の存在下Ｎ
−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドと反応させる酸化法
等を用いて式（ＸＶＩ）で示される化合物の８位がホル
ミル基で置換された活性中間体を得、次に、この活性中
間体に、ルイス酸の存在下ニトロメタン等のニトロアル
カン化合物を反応させることによって、置換基Ｒ14がヒ
ドロキシ基及びニトロ基で置換された低級アルキル基で
ある化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。次に、上
記で得られた化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）等で脱水することにより、置換基Ｒ14がニ
トロ基で置換された低級アルケニル基である化合物（Ｘ
ＶＩＩ）を得ることができる。また、上記ニトロ基置換
低級アルケニル基を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還
元することによって、置換基Ｒ14がニトロ基で置換され
た低級アルキル基である化合物（ＸＶＩＩ）を得ること
ができる。
【０１０３】さらに、上記反応で活性中間体として得ら
れる式（ＸＶＩ）の８位がホルミル基で置換された化合
物にマロノニトリルを反応させれば、置換基Ｒ14がシア
ノ基でジ置換された低級アルケニル基である化合物（Ｘ
ＶＩＩ）を得ることができる。同様に、上記活性中間体
に対してウィティヒ反応を行うことにより、置換基Ｒ14
が種々の置換基を有するアルケニル基である目的化合物
を得ることができる８位に標記の置換基を有する化合物
（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０４】(4) Ｒ14＝ヘテロシクリル基で置換された
低級アルキル基；上記(3) で活性中間体として用いた式
（ＸＶ）のＲ14がホルミル基である化合物に、還元的ア
ミノ化反応、例えば水素下シアノホウ素ナトリウム等の
の存在下にアゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−
低級アルキルピペラジン等のヘテロシクリル誘導体を反
応させることにより、目的化合物を得ることができる８
位に標記の置換基を有する化合物（ＸＶＩＩ）を得るこ
とができる。
【０１０５】(5) Ｒ14＝低級アシルオキシ基で置換され
た低級アルキル基；式（ＸＶＩ）で示される化合物に、
好ましくは塩基の存在下、低級脂肪族カルボン酸の酸無
水物を反応させることにより、８位に標記の置換基を有
する化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０６】(6) Ｒ14＝アリールオキシ基で置換された
低級アルキル基；上記例示した中から選択される不活性
溶媒中、トリフェニルホスフィン、ジ低級アルキルアゾ
ジカルボキシレートの存在下、式（ＸＶＩ）で示される
化合物に置換又は非置換のアリールアルコールを反応さ
せることにより、８位に標記の置換基を有する化合物
（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１０７】なお、本工程の出発原料である式（ＸＶ
Ｉ）で示される化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプ
ト基又はアミノ基である場合、上記反応の条件次第で
は、当該反応に付す前にこれらの官能基を通常行われる
方法によって保護し、当該反応の後に脱保護することが
好ましい。本工程により式（ＸＶＩＩ）で示される化合
物が得られ、必要に応じて、反応液を通常行われる精製
手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶
媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、
蒸留、昇華等に付すことにより、本発明の式（ＸＶＩ
Ｉ）で示される化合物を単離精製することができるが、
他の化合物の合成原料として用いる場合は、単離するこ
となく反応液をそのまま他の工程に用いることもでき
る。
【０１０８】工程９（その他の化合物）： (1) 本発明の式（Ｉ）で示される化合物のうち、置換基
Ｒ1 がカルボキシル基であり、Ｒ2 が水素原子であり、
Ｒ3 が存在せず、破線が二重結合の存在を表す化合物；
本発明の上記式（ＶＩ）で示される化合物を、アルコー
ル性溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させることによっ
て標記の目的化合物を得ることができる。
【０１０９】(2) 本発明の式（ＩＩ）で示される化合物
のうち、置換基Ｒ1 及びＲ3 がカルバモイル基であり、
Ｒ2 が水酸基である化合物；本発明の上記式（ＶＩ）で
示される化合物を、アルコール性溶媒中でアンモニアと
反応させることによって標記化合物を得ることができ
る。
【０１１０】上記いずれの反応を行う場合にも、夫々の
出発原料である化合物の７位がヒドロキシ基、メルカプ
ト基又はアミノ基である場合、上記反応の条件次第で
は、当該反応に付す前にこれらの官能基を通常行われる
方法によって保護し、当該反応の後に脱保護することが
好ましい。
【０１１１】本工程により得られる化合物は、必要に応
じて反応液を通常行われる精製手段、例えばろ過、デカ
ンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層
クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すこと
により単離精製することができる。
【０１１２】以上の各工程、または工程の組み合わせに
よって製造される本発明化合物（Ｉ）は、必要に応じて
有機酸又は無機酸で処理することにより任意の酸付加塩
として単離することができる。ここで用いられる有機酸
としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息
香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、
過塩素酸、亜硝酸等を挙げることができる。
【０１１３】本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投
与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有
効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回に
分けて経口投与するのが好ましい。本発明の循環器系疾
患治療剤は種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、トロ−チ剤、液剤等の経口投与剤とすることができ
る。上記製剤化は、それ自体公知の方法によってなし得
る。すなわち、本発明化合物（Ｉ）をデンプン、マンニ
ト−ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ−ス
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合
剤；結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカル
シウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜
組み合せて処方することにより錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤又はトロ−チ剤を製造することができる。か
かる経口投与剤をヒトに投与する場合、年齢及び症状等
によっても異なるがその有効量、例えば、通常１日に１
０〜１００mgを１〜３回に分けて経口投与するのが好ま
しい。
【０１１４】また、本発明の循環器系疾患治療剤は注射
剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活
性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に分
散又は可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要
時にその都度分散又は可溶化し得るよう注射用結晶製剤
又は凍結乾燥製剤としてもよい。上記水性担体には前述
の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として加
えてもよい。かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に
限定されず、病状や患者の特性に合わせて静脈内、動脈
内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を投与すること
ができる。これらの投与は一気に投与してもよいし点滴
等により徐々に投与してもよい。
【０１１５】
【実施例】次に、製造例および実施例により、本発明の
化合物の製造についてさらに詳細に説明するが、本発明
が以下の記載によって何ら限定されるものでないことは
いうまでもない。
【０１１６】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ｐｒ ：プロピル Ｂｕ ：ブチル Ｈｅｘ：ヘキシル Ａｃ ：アセチル Ｐｈ ：フェニル Ｐｙ ：ピリジル製造例１
【０１１７】
【化１５】
【０１１８】アセトンジカルボン酸ジエチル２８．６ｇ
（１４１ｍｍｏｌ）及びｐ−ドデシルベンゼンスルホン
アジド１０１．９ｇ（２９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル９０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン４０．４ｍ
ｌ（２９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）に付して、化合物（１）３５．９ｇ（定量
的）を淡黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２
８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）製造例２
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】上記製造例１の方法に準じて、化合物
（２）を黄色油状物として定量的に得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８３（ｓ，３
Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）実施例１
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】上記製造例１で得られた化合物（１）６．
１８ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−
１，３−ブタジエン１０ｇ（１２１．７ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン４ｍｌ溶液を、封管中８０℃にて１２
日間加熱攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）に付し化合物（３）４．２６
ｇ（収率：５６．９％）を淡黄色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、
２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１６−４．２８
（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ，４Ｈ）実施例２
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】上記製造例２で得られた化合物（２）０．
５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジフェニル−１，
３−ブタジエン２．２３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン４ｍｌ溶液を、封管中８０℃にて６日間
加熱攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル）に付し化合物（４）３５７ｍｇ
（収率：３９．９％）を無色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．６７（ｓ，３
Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ）、５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．１４−
６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，５
Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ，５Ｈ）
【０１２５】実施例３ 前記工程１に記載した方法、並びに上記実施例１及び２
の方法に準じて、下表に示す本発明の化合物（Ｖ）を得
ることができる。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１７．２Ｈｚ）、３．５５
（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．４２（ｍ，４Ｈ）、５．
６８−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．８３
（ｍ，１Ｈ）、６．１７−６．２４（ｍ，１Ｈ）実施例４
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】上記実施例１で得られた化合物（３）４．
２６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０
０ｍｌ溶液を、水素化ホウ素リチウム３０１ｍｇ（１
３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ懸濁液
に窒素気流下、０℃で滴下して加え滴下終了後室温にて
１時間攪拌する。反応終了後水２８ｍｌを加え溶媒を減
圧下留去する。濃縮液に酢酸エチルを加え、１規定塩
酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
アセトン）に付し化合物（２９）２．５２５ｇ（収率：
５８．９％）を淡黄色結晶として、また化合物（３０）
０．５６９ｇ（収率：１３．３％）を淡黄色油状物とし
て得た。
【０１３０】化合物２９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、
２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．８５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．０７（ｂｒｓ，
１Ｈ）、４．０６−４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．３２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）
【０１３１】化合物３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、
２．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．１３（ｓ，２
Ｈ）、４．２１−４．４２（ｍ，５Ｈ）、４．８７
（ｓ，１Ｈ）実施例５
【０１３２】
【化２０】
【０１３３】上記実施例２で得られた化合物（４）０．
３５７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
４．５ｍｌ溶液を、水素化ホウ素リチウム１９ｍｇ
（０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ懸濁
液に窒素気流下、０℃で滴下して加え滴下後同温度で１
時間攪拌する。反応終了後飽和塩化アンモニウム水を加
え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−アセトン）に付し化合物（３１）０．１４８ｇ（収
率：４１％）を無色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．
１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６７（ｓ，１
Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．５７
（ｍ，１０Ｈ）
【０１３４】実施例６ 前記工程２に記載した方法、並びに上記実施例４及び５
の方法に準じて、下表に示す本発明の化合物（ＶＩ）及
び（ＶＩＩ）を得ることができる。
【０１３５】
【表２】
【０１３６】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物３２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４２（ｓ，９
Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、
１．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ）、２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）、２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．０
８（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ）
【０１３７】化合物３３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６−０．９１
（６Ｈ，ｍ）、１．２３−１．３９（１２Ｈ，ｍ）、
１．５４−１．８２（１０Ｈ，ｍ）、２．４３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ）、２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、４．１４−４．０９（４Ｈ，ｍ）、４．２４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ）
【０１３８】化合物３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６４（ｓ，３
Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０
Ｈｚ）、２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、３．
７３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０３−
４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ）
【０１３９】化合物３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．７１（ｓ，１．５Ｈ）、１．７７（ｓ，１．
５Ｈ）、２．４６−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−
２．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．３７（ｍ，６
Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．５２
（ｍ，１Ｈ）
【０１４０】化合物３６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．７１（ｓ，１．５
Ｈ）、１．７７（ｓ，１．５Ｈ）、２．４５−２．６３
（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ）、３．７３（ｓ，１．５Ｈ）、３．８４（ｓ，１．
５Ｈ）、３．８４（ｓ，１．５Ｈ）、４．０８−４．２
４（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、５．４１−
５．４９（ｍ，Ｈ）
【０１４１】化合物３７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１４−１．３８
（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．
１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．３１
（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．
６１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ）、６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．２
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．５Ｈｚ）、６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
1 ＝７．２Ｈｚ，Ｊ3 ＝７．２Ｈｚ）
【０１４２】化合物３８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．６８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．６，１７．２Ｈｚ）、２．９０−２．９６
（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，
３Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．７１−５．８７
（ｍ，２Ｈ）
【０１４３】化合物３９1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４１−４．７２（ｍ，２
Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２
９（ｓ，１Ｈ）、５．９６−６．０２（ｍ，１Ｈ）、
６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．９３
（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、８．６０−８．６６（ｍ，２Ｈ）
【０１４４】化合物４０1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．６２（ｓ，３Ｈ）、
３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０，５．６Ｈｚ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、５．８
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９８（ｄｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．６，９．９Ｈｚ）、６．０９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ）、７．７９−
８．８９（ｍ，８Ｈ）
【０１４５】化合物４１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、２．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．２
４−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、
３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．４６−４．４８（ｍ，１
Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、５．５
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．２Ｈｚ）、５．５
４−５．８６（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】化合物４２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４−０．９１
（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ，１７Ｈ）、
１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．１９
（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．
５５−２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２５
（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，
３Ｈ）、４．３３−４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．２３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．６８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．６Ｈｚ）、５．９６（ｄｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．７，６．３，１０．６Ｈｚ）
【０１４７】化合物４３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ，１
Ｈ）、４．１８−４．４７（ｍ，６Ｈ）、５．３４−
５．４０（ｍ，２Ｈ）、５．８９−６．０９（ｍ，２
Ｈ）
【０１４８】化合物４５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．２５
（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．
４２−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、６．
０７−６．２０（ｍ，２Ｈ）
【０１４９】化合物４６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．５１
（ｓ，９Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，
４．６Ｈｚ）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、５．６３−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．８７−
５．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．５８（ｍ，１０
Ｈ）
【０１５０】化合物４７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１
４−４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．５７−４．５９（ｍ，
１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．
６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８６−５．９
４（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．５８（ｍ，１０Ｈ）
【０１５１】化合物４８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．７２（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ）、３．７４（ｓ，１．５Ｈ）、３．７５
（ｓ，１．５Ｈ）、３．８６（ｓ，１．５Ｈ）、３．８
９（ｓ，１．５Ｈ）、４．７２−４．７３（ｍ，０．５
Ｈ）、４．８２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．３，５．３
Ｈｚ）、４．８７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、
５．１６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．４９
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８１（ｓ，
０．５Ｈ）、５．９５−６．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４
１−８．４０（ｍ，８Ｈ）
【０１５２】化合物４９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８１
（ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．
１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６２（ｓ，１
Ｈ）、５．８２−５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２３−
７．４７（ｍ，８Ｈ）
【０１５３】化合物５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８４
（ｓ，３Ｈ）、４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．
１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．７２（ｓ，１
Ｈ）、５．８９−５．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１５４】化合物５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６５
（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，
３Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、５．
１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７５（ｓ，１
Ｈ）、５．８６−５．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１５５】化合物５２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３９
（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，
３Ｈ）、４．５５−４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６２（ｓ，１
Ｈ）、５．８３−５．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【０１５６】化合物５３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．７３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８６
（ｓ，３Ｈ）、４．７１−４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．
１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７９（ｓ，１
Ｈ）、５．９０−５．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【０１５７】化合物５４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７７
（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，
３Ｈ）、４．５３−４．５５（ｍ，１Ｈ）、５．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．５９−５．６１
（ｍ，１Ｈ）、５．８２−５．９２（ｍ，２Ｈ）、６．
８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１５８】
【表３】
【０１５９】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８７（ｓ，３
Ｈ）、４．９０−４．９２（ｍ，１Ｈ）、５．９２−
５．９４（ｍ，１Ｈ）、６．０２−６．０８（ｍ，１
Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．３５
（ｍ，１０Ｈ）
【０１６０】実施例７ 前記工程３に記載した方法に準じて、下表に示す本発明
の化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【０１６１】
【表４】
【０１６２】以下に、上記表中の代表的化合物の同定値
を示す。 化合物８１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６−１．４０
（６Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３
Ｈ，ｓ）、２．３５−２．５６（２Ｈ，ｍ）、４．０２
−４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．３４−４．４４（４Ｈ，
ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｓ）、８．６５（３Ｈ，ｓ）
【０１６３】化合物８２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１（ｔ，１．５
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８−１，３８（４．５
Ｈ，ｍ）、１．５７−１．５９（３Ｈ，ｍ）、１．６５
（１．５Ｈ，ｓ）、１．７１（１．５Ｈ，ｓ）、１．９
６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．１０（ｄ，
０．５Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．２６（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、２．４０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ）、２．５３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ）、３．００（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ）、４．０５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、
４．１１−４．３７（４Ｈ，ｍ）、４．４６（ｄ，０．
５Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１６４】化合物８３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、
２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ，２
Ｈ）、４．１４−４．３５（ｍ，６Ｈ）、６．２７
（ｓ，１Ｈ）
【０１６５】化合物９４1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ）、
４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．６
４（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、６．０７
（ｓ，２Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０１６６】実施例８ 上記工程４に記載の方法に準じて、下表に示す化合物を
得ることができる。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１０３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．６２
（３Ｈ，ｓ）、２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈ
ｚ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．
５８−３．７６（３Ｈ，ｍ）、４，２１−４．３９（５
Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）
【０１６９】化合物１０４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．６７
（３Ｈ，ｓ）、２．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）、２．５１−２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１
Ｈ，ｓ）、３．７５−３．９２（２Ｈ，ｍ）、４．２０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，
ｓ）、５．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１７０】化合物１０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６２−１．７３（７Ｈ，ｍ）、
１．９３（１Ｈ，ｓ）、２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７．４Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｓ）、３．５５−３．
６６（２Ｈ，ｍ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４
Ｈｚ）、４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、
４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３５（１
Ｈ，ｓ）
【０１７１】化合物１１５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６８（ｂｒｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、
４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ）、
４．８１（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、５．７７−５．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２８
−７．６０（ｍ，１０Ｈ）実施例９
【０１７２】
【化２１】
【０１７３】化合物（２９）３１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
をプロパノール１０ｍｌに溶解し、Ｔｉ［ＯＣＨ（ＣＨ
3 ）2 ］4 １４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて、窒
素気流下１８時間還流する。室温に冷却後、反応液より
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−アセトン）に付し、目的化合物
（１２４）２３０ｍｇ（収率：６８％）を淡黄色結晶と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、１．５６−１．８２（１０Ｈ，ｍ）、２．４３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．８２−２．８８
（２Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１１（４Ｈ，ｍ）、４．
２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
【０１７４】実施例１０ 上記工程５に記載の方法、および上記実施例９に記載の
方法に準じて、下表に示す化合物を得ることができる。
【０１７５】
【表６】
【０１７６】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１２５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、１．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ，
３Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．８２−２．９２
（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．１２（ｍ，６Ｈ）、４．
２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【０１７７】化合物１２６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、１．４４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ，
３Ｈ）、１．５７−１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．８６（ｂｒｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ）、４．０７−４．１０（ｍ，６Ｈ）、４．
２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【０１７８】化合物１２７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、
２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ）、２．８９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２
Ｈｚ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．
７７（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２３（ｍ，４Ｈ）、
５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．３６
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１７９】化合物１２８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．６３（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，１Ｈ）、
２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ）、２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）、２．８７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、
３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ，２
Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．２
８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０１８０】化合物１２９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１３（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６
６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）、２．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．
９８（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ，２Ｈ）、
４．７３（ｓ，１Ｈ）
【０１８１】化合物１３２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０８（ｓ，３
Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．３，６．３Ｈｚ）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，
９．９Ｈｚ）、５．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，
５．９，９．９Ｈｚ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１
８−７．６４（ｍ，１０Ｈ）
【０１８２】化合物１３３1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：２．７５（ｓ，６Ｈ）、
３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３
Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．５８−
４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、５．５
４（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、７．１９−
７．５４（ｍ，１０Ｈ）
【０１８３】化合物１３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５
７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、４．１９−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．
５８（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ）、７．２５−７．５７（ｍ，１０Ｈ）
【０１８４】化合物１４０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．５８−４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６８（ｓ，１
Ｈ）、５．８９−５．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−
７．５８（ｍ，１０Ｈ）
【０１８５】実施例１１ 上記工程５に記載の方法で、式（Ｖ）で示される化合物
を合成原料として用いた場合に得られる化合物を下表に
例示する。
【０１８６】
【表７】
【０１８７】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１４６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．００（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７７−１．８７（８Ｈ，ｍ）、
３．２１−３．３２（２Ｈ，ｍ）、４．３３（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．５２−４．５３（２Ｈ，
ｍ）、７．００（１Ｈ，ｓ）
【０１８８】実施例１２ 上記工程６に記載の方法に準じて、下表に示す化合物を
得ることができる。
【０１８９】
【表８】
【０１９０】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１６４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５８−１．７１（８Ｈ，ｍ）、
２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．７５−
２．８６（２Ｈ，ｍ）、４．０１−４．１７（４Ｈ，
ｍ）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０１９１】化合物１６６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、５．
１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．６６（ｓ，１
Ｈ）、５．８８−５．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−
７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０１９２】化合物１６７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．６０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９Ｈｚ）、５．２６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．４２及び５．６０
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．６７−５．
６８（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３，１０．９Ｈｚ）、６．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，５．６，１０．２Ｈｚ）、７．２７−７．５４
（ｍ，１０Ｈ）
【０１９３】化合物１６８1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：２．８４（ｓ，３Ｈ）、
２．８９−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３
Ｈ）、４．５０−４．７１（ｍ，４Ｈ）、５．２５
（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．８７−５．
９６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．６２（ｍ，１０Ｈ）
【０１９４】化合物１６９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．６Ｈｚ）、４．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．５９−５．６１
（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１
０．６Ｈｚ）、５．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，
５．６，１０．６Ｈｚ）、７．２８−７．５４（ｍ，１
０Ｈ）
【０１９５】化合物１７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３８（ｓ，６
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１４
（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ）、５．
４１（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）、５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈ
ｚ）、６．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．６，
１０．２Ｈｚ）、７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ）、
７．３７−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．８８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）
【０１９６】化合物１７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．７９（ｓ，３
Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．６０
（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、５．６６−５．
６７（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．９９（ｍ，２Ｈ）、
６．８７−７．６３（ｍ，１３Ｈ）、８．４２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【０１９７】化合物１７２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８２（ｓ，３
Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ，１
Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、
５．８３−５．８７（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ，
１Ｈ）、７．２８−７．６４（ｍ，１０Ｈ）
【０１９８】化合物１７３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．３
１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４２−３．６１
（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．３Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．５６−５．５７（ｍ，１
Ｈ）、５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．６Ｈ
ｚ）、５．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．６，
１０．６Ｈｚ）、７．２２−７．５７（ｍ，１０Ｈ）
【０１９９】化合物１７４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．７５（ｓ，３
Ｈ）、４．５６−４．５８（ｍ，１Ｈ）、５．１９
（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、５．７３−５．
７８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，４Ｈ）、７．１６−
７．４９（ｍ，１０Ｈ）
【０２００】実施例１３ 上記工程７に記載の方法に準じて、下表に示す化合物を
得ることができる。
【０２０１】
【表９】
【０２０２】以下に、上記表中の代表的な化合物の同定
値を示す。 化合物１８５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１（ｓ，３
Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｂｒｓ，１
Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、
４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，４．６Ｈｚ）、
５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、５．７９−５．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２２
−７．５７（ｍ，１０Ｈ）
【０２０３】化合物１８６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５５（ｂｒｓ，１
Ｈ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈ
ｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、
３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９６
（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．８５−５．９４
（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０２０４】化合物１８７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．６３−
４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．８９−５．９５
（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．６２（ｍ，１０Ｈ）、
８．５８（ｓ，１Ｈ）
【０２０５】実施例１４ 上記工程８に記載の方法に準じて、下表に示す化合物を
得ることができる。
【０２０６】
【表１０】
【０２０７】以下に、上記表中の代表的化合物の同定値
を示す。 化合物１９０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、１．４２−１．７４（８Ｈ，ｍ）、２．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｓ）、３．６６−３．
８８（６Ｈ，ｍ）、４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）
【０２０８】化合物１９１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５９−１．７２（８Ｈ，ｍ）、
２．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５４
（３Ｈ，ｓ）、２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）、３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．
８４−３，９７（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１８（３
Ｈ，ｍ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０２０９】化合物１９２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６１−１．６８（８Ｈ，ｍ）、
２．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ，
ｓ）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．
８０−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０１−４．１４（３
Ｈ，ｍ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【０２１０】化合物１９３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５８−１，７５（８Ｈ，ｍ）、
２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．９２−
３．１０（２Ｈ，ｍ）、４．０９−４．３５（４Ｈ，
ｍ）、５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ，ｓ）
【０２１１】化合物１９４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６０−１．６８（８Ｈ，ｍ）、
２．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８４−４．１６（４Ｈ，
ｍ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．３
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１１．２，１７．８Ｈｚ）
【０２１２】化合物１９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７−０．９４
（３Ｈ，ｍ）、１．３２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、１．５７−１．６８（８Ｈ，ｍ）、２．１２
（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．２８−２．
３８（１Ｈ，ｍ）、２．５３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
７．１Ｈｚ）、２．７３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．５
Ｈｚ）、３．８７−４．０２（２Ｈ，ｍ）、４．０６−
４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．８４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、６．３５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ）、６．７２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ）、６．９２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、
７．０３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、７．２
０−７．４３（５Ｈ，ｍ）
【０２１３】化合物１９６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８−０．９４
（３Ｈ，ｍ）、１．５９−１．７２（８Ｈ，ｍ）、２．
２５−２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．５０（ｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１６．４Ｈｚ）、２．８２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、２．８９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）、３．９５−４．１７（４Ｈ，ｍ）、５．１１−
５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．４４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、５．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ）、６．９９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈ
ｚ）、７．１４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）
【０２１４】化合物１９７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、１．６０−１．６９（８Ｈ，ｍ）、２．０４−
２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ）、４．０１−４．２５（６Ｈ，ｍ）、５．
１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．２１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ）
【０２１５】化合物１９８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５９−１．７１（８Ｈ，ｍ）、
２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．０５−４．２２（４Ｈ，
ｍ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
【０２１６】化合物１９９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６２−１．６９（８Ｈ，ｍ）、
２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，
ｓ）、３．２７（１Ｈ，ｓ）、３．７６−３．９５（２
Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．６３
−４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．１６−５．２９（２Ｈ，
ｍ）
【０２１７】化合物２００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６０−１．７２（ｍ，８Ｈ）、
２．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．４５−
２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８８−３．１２（ｍ，２
Ｈ）、３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０４−
４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ，２
Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）
【０２１８】化合物２０１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．４０（ｓ，１．８
Ｈ）、２．４７（ｓ，１．２Ｈ）、３．２０及び３．５
２（ＡＢｑ，１．８Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．６４
−３．７１（ｍ，１．２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、
４．３４−４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｄ，０．
６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、５．７９−５．９６（ｍ，２Ｈ）、
７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．３５
（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】化合物２０２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１６及
び３．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．
８０（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３，５．０Ｈｚ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７
７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．３，１０．２Ｈ
ｚ）、５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．２Ｈ
ｚ）、７．２８−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０２２０】化合物２０３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７８及
び３．９９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．
８３（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
６，５．６Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１０．２Ｈｚ）、５．８
３−５．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．５９（ｍ，
１０Ｈ）
【０２２１】化合物２０４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４５（ｄ，０．３
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．４４（ｓ，２．１Ｈ）、
２．４８（ｓ，０．９Ｈ）、３．１０（ｄ，０．７Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２７及び３．９０（ＡＢｑ，
０．６Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６０及び３．８０
（ＡＢｑ，１．４Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．８０
（ｓ，３Ｈ）、４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．
６５（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．８８
（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．５２（ｓ，
０．７Ｈ）、５．６１（ｓ，０．３Ｈ）、５．７５−
５．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．６０（ｍ，１０
Ｈ）
【０２２２】化合物２０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８
２（ｓ，２．４Ｈ）、３．８４（ｓ，０．６Ｈ）、４．
４８−４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．２）、５．０２（ｂｒｓ，０．８Ｈ）、５．２１
（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．４７−５．４
９（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．９８（ｍ，２Ｈ）、
７．２８−７．５８（ｍ，１０Ｈ）
【０２２３】化合物２０６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．０１−３．０７
（ｍ，２Ｈ）、３．２１及び３．４４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．４９−３．６３（ｍ，２
Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．２９−４．３４
（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，
５．０Ｈｚ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７４−５．８６（ｍ，２
Ｈ）、７．２５−７．５８（ｍ，１０Ｈ）
【０２２４】化合物２０７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．５０（ｓ，３
Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．３，５．３Ｈｚ）、４．６９及び４．７５（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．８０（ｓ，１
Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７
３−５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．３，１０．２Ｈｚ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．２８−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０２２５】化合物２１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８１
（ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．
６９及び４．７５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈ
ｚ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．５
１−５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．８９（ｍ，
２Ｈ）、７．２８−７．５９（ｍ，１０Ｈ）
【０２２６】実施例１５ 上記工程９に記載の方法に準じて、下表に示す化合物を
得ることができる。
【０２２７】
【表１１】
【０２２８】以下に、上記表中の代表的化合物の同定値
を示す。 化合物２１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．７５（ｓ，３
Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、
４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．
５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２９】化合物２１３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．５７（ｓ，３
Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３３−２．３７
（ｍ，１Ｈ）、３．７９及び３．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．
０１−７．２３（ｍ，４Ｈ）
【０２３０】薬理試験：ラット再灌流モデルによる心筋
保護作用 ［試験方法］ (1) ラット摘出灌流心臓の作成 ＳＤ系雄性ラット（体重 300〜500g）を使用した。ヘパ
リン（ 1000U／kg、静脈内）投与後、ペントバルビター
ル・ナトリウム（40mg／kg、腹腔内投与）で麻酔した
後、速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ装置に懸垂
した。灌流液には、クレブス−ヘンセライト（Krebs-He
nseleit ）液（118mM NaCl、 4.7mM KCl、2.55mM CaC
l2、1.18mM KH2PO4 、24.88mM NaHCO3、11.1mM Glucos
e）を使用して３７℃に保ち、混合ガス（95% O2、5% CO
2）を通気して酸素化した後、フィルターろ過し、75mmH
gの定圧で灌流した。循環動態の各パラメーターの測定
は次のとおり行った。即ちラテックスバルーンを装着し
たポリエチレンカニューレを左心房より左心室内へ挿入
し、血圧トランスデューサーを介して左心室圧（ＬＶ
Ｐ）を測定した。バルーンは生食で膨満させ、終期拡張
期圧を５〜１０ｍｍＨｇとし、左心室拡張期圧を心収縮
力の指標とした。また、その収縮波形に同期させた瞬時
形計数ユニットで心拍数を記録した。また、冠流量は、
大動脈に逆行性に挿入したカテーテルに装着した体外型
血流プローブを介して電磁血流計により測定した。
【０２３１】(2) 虚血／再灌流モデルの作製 摘出心臓懸垂後、１５〜２０分間標本を安定させた後、
被検物質を溶解した灌流液を１５分間灌流した。その後
２５分間の虚血を行った。虚血の作製は標本への灌流停
止により行い、その際３７℃に保温した灌流液を貯留し
た液槽内に標本を浸した。再灌流は、虚血に続く３０分
間、被検物質を溶解した灌流液を灌流して行った。心機
能の測定は、被検物質の灌流前、虚血前及び再灌流３０
分後に実施した。なお、被検化合物は１０-5Ｍ濃度のＤ
ＭＳＯ溶液を、灌流液中で０．０４％の濃度になるよう
に調整して用いた。
【０２３２】(3) 被検物質の評価 被検物質の虚血時障害に対する心筋保護効果は、再灌流
後の左心室圧（ＬＶＰ）の回復の程度によって評価し
た。
【０２３３】［結果］評価は、本願化合物を２群に分け
て行った。下表には、虚血前の左心室圧（ＬＶＰ）を１
００％とした場合の各被検化合物による回復の割合（Ｌ
ＶＤＰ）を示す。この場合、被検化合物を含まない灌流
液を対照とした。
【０２３４】
【表１２】
【０２３５】表から明らかなとおり、虚血再灌流後の左
心室圧が本願発明の化合物によって良好に回復した。
【０２３６】下表には、プロプラノロールを対照薬とし
て用いて、当該対照薬による左心室圧（ＬＶＰ）の回復
を１００％とした場合の各被検化合物による回復の割合
（ＬＶＤＰ）を示す。
【０２３７】
【表１３】
【０２３８】表から明らかなとおり、本願発明の化合物
は、プロプラノロールと同等又はそれ以上に左心室圧
（ＬＶＰ）を顕著に回復させた。
【０２３９】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、本発明の前記
化合物２９、３１、１２４、１７１及び１９９の各１０
％ポリエチレングリコール４００水溶液を皮下投与し、
１週間にわたる観察を行った。その結果、本発明のいず
れの化合物も１０ｍｌ／ｋｇの投与ですべて異常なく生
存したことが観察された。
【０２４０】更に、本発明の化合物の急性毒性試験を下
記の方法で行った。ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入
し、約１０日間の予備飼育の後実験に供した。被験化合
物は、０．０２５規定塩酸生理食塩水に溶解し金属製胃
ゾンデを用いて強制経口投与した。なお、マウスは実験
の前日から１６時間絶食とした。投与後の観察期間を１
４日間とし、１４日後の生存率からリッチフィールド・
ウィルコクソン方によってＬＤ50値を求めた。被験薬物
としては、表１２及び１３に示した各化合物を用いた。
その結果、本発明化合物はいずれも１００ｍｇ／ｋｇ以
上であった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年１０月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７４】
【化１２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】
【化１３】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９８】
【化１４】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２８】
【化１９】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３２】
【化２０】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７２】
【化２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 四方 義幸 埼玉県朝霞市三原３−２−19 マンション 佑和207号 (72)発明者 熊谷 年夫 埼玉県川越市小仙波町３−15−37

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 は、水素原子又は以下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基若しくは低級アルキニル基であって、これらに置換
    できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
    −若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシル
    オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
    オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
    チオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルスル
    ホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロア
    リール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アシル基若しくは低級アル
    コキシカルボニル基であって、これらに置換できる基と
    してはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
    ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
    リール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中
    から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロシクリル基若しくはヘテ
    ロアリール基であって、これらに置換できる基として
    は、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の
    中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたカルボニル基又はチオカルボニル基で
    あって、これらに置換できる基としては、アミノ基、モ
    ノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ
    基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール
    基の中から選択される；のいずれかを表し、 Ｒ2 は水素原子、オキソ基、メルカプト基、アミノ基、
    モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基又は低級
    アシルオキシ基を表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表すか、ある
    いは破線が二重結合を表す場合には存在せず、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表し、 破線は、二重結合の存在又は不存在を表す、で示される
    ジアザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）：式中、
    Ｒ1 は、水素原子又は以下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキニル基であって、置
    換できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
    ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
    ルチオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルス
    ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロ
    アリール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基で
    あって、置換できる基としてはニトロ基、アミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アル
    コキシカルボニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及
    びヘテロアリール基の中から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロアリール基であって、置
    換できる基としては、低級アルキル基及び低級アルコキ
    シカルボニル基の中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたチオカルボニル基であって、置換でき
    る基としては、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル
    置換アミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシク
    リル基及びヘテロアリール基の中から選択される；のい
    ずれかを表し、 Ｒ2 はヒドロキシ基を表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表すか、ある
    いは破線が二重結合を表す場合には存在せず、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表し、 破線は、二重結合の存在又は不存在を表す、で示される
    ジアザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される
    塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）：式中、
    Ｒ1 は以下の基； （１）置換された低級アルキル基又は低級アルケニル基
    であって、これらに置換できる基としてはアミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
    ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
    基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中から選
    択される； （２）置換された低級アシル基であって、置換できる基
    としてはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
    アルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
    アリール基及びヘテロシクリル基の中から選択される； （３）置換されたカルボニル基であって、置換できる基
    としてはアミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル置換ア
    ミノ基、グアニジノ基、アリール基及びヘテロシクリル
    基の中から選択される；のいずれかを表し、 Ｒ2 はヒドロキシ基を表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表すか、ある
    いは破線が二重結合を表す場合には存在せず、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表し、 破線は、二重結合の存在又は不存在を表す、で示される
    ジアザビシクロ化合物及びその薬理学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 式中、Ｒ1 は、水素原子又は以下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基若しくは低級アルキニル基であって、これらに置換
    できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
    −若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシル
    オキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
    オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
    チオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルスル
    ホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロア
    リール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アシル基若しくは低級アル
    コキシカルボニル基であって、これらに置換できる基と
    してはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
    ルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
    リール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中
    から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロシクリル基若しくはヘテ
    ロアリール基であって、これらに置換できる基として
    は、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の
    中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたカルボニル基又はチオカルボニル基で
    あって、これらに置換できる基としては、アミノ基、モ
    ノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ基、グアニジノ
    基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール
    基の中から選択される；Ｒ2 はオキソ基、メルカプト
    基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル基で置
    換されていてもよいアミノ基又は低級アシルオキシ基を
    表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表し、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表す、で示されるジアザビシクロ化合物及びそ
    の薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の一般式（ＩＩ）：式
    中、Ｒ1 は、水素原子又は以下の基； （１）置換又は非置換の低級アルキニル基であって、置
    換できる基としてはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
    ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
    ルチオ基、低級アルキルスルホキシ基、低級アルキルス
    ルホニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及びヘテロ
    アリール基の中から選択される； （２）置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基で
    あって、置換できる基としてはニトロ基、アミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アル
    コキシカルボニル基、アリール基、ヘテロシクリル基及
    びヘテロアリール基の中から選択される； （３）置換又は非置換のヘテロアリール基であって、置
    換できる基としては、低級アルキル基及び低級アルコキ
    シカルボニル基の中から選択される； （４）カルボキシル基； （５）シアノ基； （６）置換されたチオカルボニル基であって、置換でき
    る基としては、アミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル
    置換アミノ基、グアニジノ基、アリール基、ヘテロシク
    リル基及びヘテロアリール基の中から選択される；のい
    ずれかを表し、 Ｒ2 はヒドロキシ基を表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表し、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表す、で示されるジアザビシクロ化合物及びそ
    の薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の一般式（ＩＩ）：式
    中、Ｒ1 は以下の基； （１）置換された低級アルキル基又は低級アルケニル基
    であって、これらに置換できる基としてはアミノ基、モ
    ノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基、低級アシ
    ルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
    基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の中から選
    択される； （２）置換された低級アシル基であって、置換できる基
    としてはニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
    アルキル置換アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
    アリール基及びヘテロシクリル基の中から選択される； （３）置換されたカルボニル基であって、置換できる基
    としてはアミノ基、モノ−又はジ−低級アルキル置換ア
    ミノ基、グアニジノ基、アリール基及びヘテロシクリル
    基の中から選択される；のいずれかを表し、 Ｒ2 はヒドロキシ基を表し、 Ｒ3 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はヒドロキシメチル基を表し、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ピリジ
    ル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは低級
    アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、
    あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基又はエ
    チレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表す、で示されるジアザビシクロ化合物及びそ
    の薬理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 前記一般式（ＩＩ）で示される化合物
    の；Ｒ4 及びＲ7 は、共に低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、低級アシルオキシ基、ピリジル基、又はハロゲ
    ン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ニトロ基、アリール基若しくは低級アシル基で置換
    されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ4 と
    Ｒ7 とが一緒になってメチレン基又はエチレン基を表
    し、 Ｒ5 及びＲ6 は、共に水素原子を表す、で示される請求
    項４ないし６のいずれかに記載のジアザビシクロ化合物
    及びその薬理学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 前記一般式（ＩＩ）で示される化合物
    の；Ｒ4 及びＲ7 の一方が水素原子であり、他方が水素
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル
    オキシ基、ピリジル基、又はハロゲン原子、シアノ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アリー
    ル基若しくは低級アシル基で置換されていてもよいフェ
    ニル基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、共に水素原子を表す、で示される請求
    項４ないし６のいずれかに記載のジアザビシクロ化合物
    及びその薬理学的に許容される塩。
  9. 【請求項９】 前記一般式（ＩＩ）で示される化合物
    の；Ｒ4 及びＲ7 は、共に水素原子を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、共に低級アルキル基を表す、で示され
    る請求項４ないし６のいずれかに記載のジアザビシクロ
    化合物及びその薬理学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 前記一般式（ＩＩ）で示される化合物
    の；Ｒ4 及びＲ7 は、共に水素原子を表し、 Ｒ5 及びＲ6 の一方が水素原子であって他方が水素原
    子、低級アルキル基を表す、で示される請求項４ないし
    ６のいずれかに記載のジアザビシクロ化合物及びその薬
    理学的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】 前記一般式（Ｉ）で示される化合物
    の；破線は二重結合を表し、 Ｒ1 はカルボキシル基を表し、 Ｒ2 は水素原子を表し、 Ｒ3 は存在せず、 Ｒ4 及びＲ7 は、それぞれ独立に水素原子あるいは低級
    アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、
    ピリジル基又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アリール基若しくは
    低級アシル基で置換されていてもよいフェニル基を表わ
    すか、あるいはＲ4 とＲ7 とが一緒になってメチレン基
    又はエチレン基を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に水素原子又は低級アル
    キル基を表す、で示される請求項１記載のジアザビシク
    ロ化合物及びその薬理学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】請求項１ないし１１のいずれかに記載の
    化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する循環器障害改善薬。
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