JP2018517730A - Ｎｒｆ２レギュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、アリール類似体、それを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、アリール類似体、それを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、ＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten,A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H. Y., and Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。
不適切に低いＮＲＦ２活性の例は、ＣＯＰＤ患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
肺においてＮＲＦ２を標的化する治療能はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、ＮＲＦ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。
最も重篤な段階のＣＫＤを有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、診療所では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病性患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. , Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。
噴門部において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的化する薬物もこの疾患に有用であり得る。また、それは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患においても有用であり得る(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)。
ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、および多発性硬化症（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまたフリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼外傷の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、飲酒をしないまたはほとんどしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、メチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に、ＮＲＦ２を欠くＫＯマウスで著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。
最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
一態様において、本発明は、アリール類似体、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）による本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療において使用するための式
さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＣＯＰＤの治療方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、心不全の治療方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、心不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療、例えば、抗原免疫療法において有用であり得る１以上の他の薬剤、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａアゴニスト、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２アゴニスト）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
一つの実施態様において、本発明は、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、特に本明細書に記載の疾患または障害の治療のための本明細書に記載された化合物の使用を提供する。このように、本発明は、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする呼吸器系および非呼吸器系の障害、特に本明細書に記載の疾患または障害の患者の治療での使用を提供する。特に、本発明は、ＣＯＰＤの治療における、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一つの実施態様において、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、例えば本明細書に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、例えば本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。特に、本発明はさらに、ＣＯＰＤの治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクスおよびインスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施態様の具体的説明でさらに説明する。
発明の具体的説明
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物：

（I）
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２である］
またはその薬学的に許容可能な塩、

（ＩＩ）
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２またはＯである］
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。
「Ｃ３−６スピロシクロアルキル」は、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンタンおよびスピロ−シクロヘキサンを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換されたおよび置換基の原子の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して本明細書で好適な置換基が定義される。
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにそれらの混合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）および（ＩＩ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図とされる。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つのよって別の化学実体に変換される場合に所望の形態を遊離させる必要があることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、もしくはその他の問題または合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
当業者ならば、式（Ｉ）および（ＩＩ）による化合物の薬学的に許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸で別個に処理することによって調製され得る。
特定の実施態様では、式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は酸性官能基を含んでよく、従って、好適な塩基で処理することによって薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成し得る。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；ならびにｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む第１級、第２級、および第３級アミンが挙げられる。
特定の実施態様では、式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学的に許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物(“a compound of Formula (I) or (II)” or “the compound of Formula (I) or (II)”)」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびに下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点で異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびに下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームおよび／または以下の例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的実施態様
一実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、全て非置換あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
ｎは１または２である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ａは、全て非置換あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロまたはＣＮ、または−Ｏから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキルテトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；および
ｎは１または２である、
式（Ｉ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。
一層、別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル，ハロおよびＣＮから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたはフェニルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、全て非置換または−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
ｎは１である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、非置換または−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルであり；かつ
ｎは１である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換あるいはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロから独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは、１または２であり；かつ
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、各々非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよいシクロヘキシルまたはシクロペンチルであり；
ｎは１であり；かつ
ＸはＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
一層、別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立して水素であり；
Ｒ２は水素であり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；
またはＡは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１であり；かつ
ＸはＣＨ２である、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立して水素であり；
Ｒ２は＝Ｏであり；
リンカーは−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１であり；かつ
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明は、以上に記載された具体的な基の全ての組合わせを含むものと理解する。
本発明の化合物の特定の例としては以下が挙げられる：
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（３，３−３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛１−［（４−ｅｔｈｙｌシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ジメチルブタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，９ｂＨ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，８Ｈ，８ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−［３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；ギ酸；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；トリフルオロ酢酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）− −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；または
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)み見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜２１に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
スキーム１

条件：ａ）ＮＢＳ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ｉ）ＭｅＮＨ２、（または）ＥｔＮＨ２ＴＨＦ；ｉｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；ｉｉｉ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼンを用いて出発し、ＮＢＳで臭素化すると中間体２が得られる。このフルオリド基を、適切なアミンを用いて置換した後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元およびジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール３が得られる。
スキーム２

条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｂ）Ｂｒ２、酢酸；ｃ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｄ）亜鉛、酢酸；ｅ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
スキーム２は、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の２−アミノ−３−ニトロフェノールを用いて出発し、このフェノールをＫ２ＣＯ３およびＭｅＩを用いてメチル化（工程ａ）すると中間体２が得られ、これをＮＢＳで臭素化することができる（工程ｃ）。このアニリンのメチル化（工程ｄ）の後に、ニトロ基の還元（工程ｄ）およびジアゾ化と環化（工程ｅ）を行うと、必要なトリアゾール５が得られる。
スキーム３

条件：ａ）ＮａＩＯ４／Ｈ２ＳＯ４、Ｉ２、Ａｃ２Ｏ／ＡｃＯＨ；ｂ）ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；
スキーム３は、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。この２工程のプロセスは５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールのＣ７におけるヨウ素化で始まる。銅により媒介されるヨージドのＭｅＯＨでの置換により、所望の材料が得られる。
スキーム４

条件：ａ）Ｈ２Ｏ２、ＴＦＡ；ｂ）（ｉｉ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；（ｉｉ）ＣＨ３ＮＨ２；ｃ）Ｎｉ、ＥｔＯＨ、４０ｐｓｉ；ｄ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４。
スキーム４は、６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの製造のための一般スキームを表す。市販の２−クロロ−５−フルオロピリジンから出発して、酸化すると中間体２が得られる。続いてこれを窒素中間体３に変換させる。適切なアミンを用いてフルオリドを置換した後にニトロからアニリンへのニッケル金属還元を行うと、中間体４が産生される。ジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール５が得られる。
スキーム５

条件：Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＣｕＩ、ＩＰＡ；またはＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。
スキーム５は、本発明において使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム５において、Ｒ７は、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはＯＨであり；かつＲ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６スピロシクロアルキルである。出発材料として示される置換２−ブロモベンズアルデヒドまたは置換２−フルオロベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く臭化物またはフルオロの置換を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。
スキーム６

条件：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｒ８）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。
スキーム６は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム６において、Ｒ７およびＲ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される置換２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。
スキーム７

条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＯＭｅ、ＤＭＦ；ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ。
スキーム７は、本発明において使用する置換テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム７において、Ｒ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される置換２−ヒドロキシベンズアミドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
２−ヒドロキシベンズアミドの適切なブロモ酢酸との反応を行うと中間体３が産生される。塩基条件下での環化、続く結果として得られたイミドのＬＡＨでの還元を行うと必要のアミン５が産生される。
スキーム８

条件：ａ）Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩ、ＩＰＡ；またはＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。
スキーム８は、本発明において使用するテトラヒドロピリド［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム８において、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。出発材料として示されるフルオロニコチンアルデヒド、クロロニコチンアルデヒドまたはブロモニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く臭化物またはフルオロの置換を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が塩酸塩として産生される。
スキーム９

条件：ａ）Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｒ８）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。
スキーム９は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム９において、Ｒ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される３−ヒドロキシピコリンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
市販アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。
スキーム１０

条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ；ｂ）（Ｒ）−（２）−エチルオキシラン、ＥｔＯＨ；ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ。
スキーム１０は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として示される２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
市販の２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンを水酸化アンモニウムで処理すると、第一級アミン２が産生される。エポキシド開環を介したアルキル化、続く臭化物の置換を行うと中間体４が得られる。
スキーム１１

条件：ａ）アミン、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、水、ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩ、ＩＰＡ。
スキーム１１は、本発明において使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム１１において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。出発材料として示される１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
適切なアミノアルコールでのアルキル化、続く臭化物の置換を行うと必要の中間体３が得られる。
スキーム１２

条件：ａ）ＰＯＣｌ３；ｂ）ＮａＯＨ、ＤＣＭ；ｃ）ボランジメチルスルフィド、ＴＨＦ；ｄ）（ｉ）ＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；（ｉｉ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。
スキーム１２は、本発明において使用する２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。ここでの、出発材料として示されるニコチン酸４−ヒドロキシ−６−メチルは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
市販の酸１をＰＯＣｌ３で酸塩化物に変換し、続けてアミド形成を行うと中間体３が得られる。アミドのボランジメチルスルフィドとの還元を行うとアミン４が産生される。塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの環化、続くｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基としてアミン保護を行うと化合物５が産生される。酸性条件下での脱保護を行うと必要のアミン６が産生される。
スキーム１３

条件：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ＰＭＢＣｌ、ＮａＨ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ；ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ、４、ＴＨＦ；ｅ）（ｉ）Ｃｌ３ＣＣＮ、ＤＢＵ、ＭｅＣＮ；（ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（ＯＲ２）ＯＴＭＳ、ＭｅＣＮ；ｆ）ＤＤＱ；ｇ）（ｉ）８、ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）９、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１３は、中間体４、８および式（Ｉ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１３において、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル、ハロまたは−ＯＣ１−３アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。Ｙは、独立してＣＨまたはＮである。
市販のインダノン１から出発し、ＮａＢＨ４との還元を行うと、所望のアルコール中間体２が得られる。ＮａＨおよびＰＭＢＣｌで処理することにより中間体２水酸基をＰＭＢエーテルとして保護して、中間体３を得てもよい。当業者であれば、保護基は変更してもよく、ＰＭＢに制限されないことを理解されよう。さらに、ブチルリチウムおよびＤＭＦでの処理による中間体３の必要なアルデヒドへの変換を行うと、所望の中間体４が産生される。４と５のカップリングは、５のｔ−ブチルリチウムおよび中間体４での処理によって達成され、アルコール６が形成する。アルコール６を、第一にＣｌ３ＣＣＮおよびＤＢＵ、続けてＴｆ２ＮＨの存在下での必要な市販のシリルケテンアセタールで処理することで７に変換させる。中間体７をＤＤＱで脱保護すると中間体８が形成される。中間体８を、第一に、続けてアミン９およびＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨとの加水分解前のＮａＩで処理すると最終製品１０が形成される。
スキーム１４

条件：ａ）ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｃ）ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｃ１−２アルキル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、ＤＭＦ；ｄ）２、Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ２、ＴＥＡ；ｅ）（ｉ）５、ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）６、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１４は、中間体２および５ならびに式（Ｉ）の化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１４において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＹは、前に定義したとおりである。
市販のインダノン１を、第一にヒドロキシインダンに還元して、続けてボロン酸エステルに変換させるか、またはパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラート）ジボロンで処理することにより直接ボロン酸エステルに変換させて２を得る。中間体３をＨｅｃｋ反応条件下で４に変換した。（Ｚ＝Ｎである場合の中間体３については、臭化物よりむしろテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下でのＨｅｃｋカップリングで塩化物を使用する）。２の４とのロジウム触媒化マイケル付加を行うとエステル５が得られる。必要に応じて、ＮａＢＨ４と還元することで中間体５をヒドロキシインダン、次いでその後ＳＯＣｌ２での処理を介して塩化物に変換することができる。最終製品７への返還は、塩化物の６およびＫ２ＣＯ３、ＮａＩとの処理、続くＮａＯＨでの加水分解を介して達成される。
スキーム１５

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ、ＴＨＦ；ｂ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン；ｃ）ｐ−ＴｏｌＳＯ２ＣＨ２ＮＣ、ＫＯＢｕ−ｔ、ＴＨＦ；ｄ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ；ｇ）（ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）６、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｈ）（ｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１５は、中間体３、６および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１５において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ＣＮである。好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸ベンジルとの反応を行うと所望の中間体２が得られる。好適な溶媒中で中間体２のビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２およびＫＯＡｃとのさらなる変換を行うと所望の中間体３が産生される。好適な溶媒中で市販のケトン４のｐ−ＴｏｌＳＯ２ＣＨ２ＮＣ，ＫＯＢｕ−ｔとの反応を行うと、所望の中間体５が産生され、これをＬＡＨ還元を介してアミン６へとさらに変換することができる。出発材料として示されるトリアゾール７は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール７の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物８が得られる。好適な条件下での［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２との３と８のカップリングを行うと、中間体９が得られ、これは炭素上でのＰｄとの水素化、続くＴ３Ｐを用いたアミン６でのアミド形成を行うことで１０へさらに変換することができる。中間体１０を第一にＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで環化し、続けてＮａＯＨで加水分解すると所望生成物１１が得られる。
スキーム１６

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＴＨＦ；ｂ）ＨＯＮＨ２．ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ，ＭｅＯＨ；ｃ）（ｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；（ｉｉ）ＢＨ３、Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｄ）（ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、１，４−ジオキサン、 Ｈ２Ｏ；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１６は、中間体５および８の製造のための一般スキームを表す。スキーム１５において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。
好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸メチルとの反応を行うと所望の中間体２が得られる。メタノール中で中間体２のヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムとのさらなる変換を行うと所望の中間体３が産生される。中間体３を、第一にＨＯＡｃ中Ｚｎで処理し、次いでＴＨＦ中ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓで処理するとアミン４が得られる。４の、第一にＢｏｃ２ＯおよびＤＣＭ中ＴＥＡ、次いで好適な溶媒中でのビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２およびＫＯＡｃとの変換を行うと、所望の中間体５が産生される。出発材料として示されるトリアゾール６は、すぐに利用可能な材料から合してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール６の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物７が得られる。［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２の存在下での５と７のカップリングを行うと、中間体８が得られ、これはエステル保護基の除去を行うことで所望の生成物９へ変換することができる。
スキーム１７

条件：ａ）ＣＤＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｃ）（ｉ）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）（ｉ）ＣＤＩ、ＣＨ３Ａ−ＮＨ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｅ）（ｉ）２，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１７は、中間体２および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１７において、Ｒ６およびＡは、前に定義したとおりである。
市販のアルコール１の、ＣＤＩおよびＤＭＡＰとの反応を行うと、中間体２が得られる。出発材料として示される中間体３はスキーム１６に示されるように、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。１，４−ジオキサン中、ＨＣｌでの中間体３のＢｏｃ基の脱保護を行うと中間体４が得られる。中間体４を、第一にＴ３Ｐを用いたアミド形成、続くエステルの酸への変換を行うことによりアミド生成物５に変換し得る。尿素生成物６は、第一に４をＣＤＩで処理し、続けて好適なアミンで処理し、次いでエステルの酸への変換を行うことによって得てもよい。カルバメート７を中間体２での処理、次いでエステルの酸への変換を行うことによって得てもよい。
スキーム１８

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｃ）Ｃ６Ｈ９ＣＨ２ＮＨ２、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；ｅ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｆ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｇ）（ｉ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１８は、中間体６および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１８において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。
好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸エチルとの反応を行うと所望の中間体２が産生される。中間体２をＮａＯＨで加水分解すると中間体３が産生される。アミドへの変換ならびに続くＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨでの中間体４の環化を行うと、中間体５が産生され、これは好適な溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃで中間体６へとさらに変換した。出発材料として示されるトリアゾール７は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール７の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物８が産生される。［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２の存在下で中間体６と８のカップリングが達成される。エステルの酸への変換を行うと９が産生される。
スキーム１９

条件：ａ）Ｃ６Ｈ５Ｉ（ＯＡｃ）２、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）（ｉ）Ｃ６Ｈ９ＣＨ２ＮＣＯ、ＤＭＡＰ、ＰｈＭｅ；（ｉｉ）１０％ＨＣｌ；ｃ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；ｄ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）（ｉ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
スキーム１９は、中間体５および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１９において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。
市販のインダノン１をＭｅＯＨ中Ｃ６Ｈ５Ｉ（ＯＡｃ）２で酸化させると所望の中間体２が得られる。中間体２を、第一にシクロヘキシルメチルイソシニドで処理し、次いでＨＣｌで脱保護すると所望の中間体３が得られる。中間体３を、ＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで環化すると中間体４が得られ、これを好適な溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃで中間体５へとさらに変換した。出発材料として示されるトリアゾール６は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール６の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物７が産生される。好適な条件下での［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２との中間体５と中間体７のカップリング、次いでエステルの酸への変換を行うと８が産生される。
スキーム２０

条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢＣｌ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、−７８℃；ｄ）ＤＣＭ、４０℃；ｅ）安息香酸アンモニウムテトラブチル、ＴＨＦ；ｆ）（ｉ）ＬｉＯＨ、４：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＢＨ３・ＤＭＳ；ｇ）ＣＢｒ４、ポリマー担持ＰＰｈ３；ｈ）ＮａＣＮ、３：１ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ；ｉ）ＴＭＳＮ３、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ；ｊ）ＥｔＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｋ）ＤＤＱ；ｌ）（ｉ）ＰＢｒ３；（ｉｉ）ＤＩＰＥＡ、１５、９０℃；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、１２０℃。
スキーム２０は、式（Ｉ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。
ケトン１のホウ化水素ナトリウムでの処理を行うと所望のアルコール２が得られ、これをアリール−ブロミド３を得るためにパラメトキシ塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムを用いて保護することができる。ハロゲン−リチウム交換を行うことによりアリールブロミド３をアルデヒド４に変換することができ、これをイリド５で標準ウィッティヒ（Wittig）オレフィン化条件下にてα，β不飽和エステル６に変換することができる。ケテン−アセタール７のα，β不飽和エステル６への１、４添加は、ＴＨＦ中、安息香酸アンモニウムテトラブチルの添加によって達成することができ、メチルエステル８が得られる。当業者であれば、メチルエステル８の選択的加水分解および続く対応のカルボン酸の還元を行うとアルコール９が得られるであろうことを理解されよう。臭化物１０は、アルコール９を炭素テトラブロミドおよびポリマー担持トリフェニルホスフィンに供することによって評価することができる。シアノ１１を得るための臭化物１０の置換は、テトラヒドロフラン、水およびメタノールが適切な比であるシアニドナトリウムを、適切な温度に加熱することによって達成することができる。当業者であれば、テトラゾール１３の形成は、マイクロ波反応器内で、トリメチルシリルアジドおよびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物の存在下でシアノ１１を加熱し、続けてヨードエタンおよびトリエチルアミンでアルキル化を行うことによって達成されることを理解されよう。続く脱保護を行うと、次いでベンジル型アルコール１４が得られる。ベンジル型アルコールのアミンへの変換は臭素化およびアミン１５との反応を介して達成される。次いで、１６を得るためにこのアミンを基本的マイクロ波反応条件下で加水分解することができる。
スキーム２１

条件：ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、−７８℃；ｂ）ＤＣＭ、４０℃；ｃ）安息香酸アンモニウムテトラブチル、ＴＨＦ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、モルホリン；ｅ）ＢＨ３・ＤＭＳ；ｆ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ；ｇ）ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＰＥＡ；ｈ）ＤＤＱ；ｉ）（ｉ）ＰＢｒ３；（ｉｉ）１３、ＤＩＰＥＡ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、１２０℃。
スキーム２１は、式（Ｉ）による化合物の製造のための代替的一般スキームを表す。
ハロゲン−リチウム交換を行うことにより、アリールブロミド１をアルデヒド２に変換することができ、これはイリド３で標準ウィッティヒオレフィン化条件下にてα，β不飽和エステル４に変換することができる。シリルケテン−アセタール５のα，β不飽和エステル４への１、４添加は、ＴＨＦ中、安息香酸アンモニウムテトラブチルの添加によって達成することができ、アリルエステル６が得られる。当業者であれば、アリール基のパラジウム（０）触媒による脱保護を行うとカルボン酸７が得られ、これを続けて還元することでアルコール８が生成されるであろうことを理解されよう。メシル化および求核置換を行うと、アジドがもたらされ、これは銅触媒によるアジド−アルキン付加環化および適切なアルキンでのトリアゾール１１へ変換することができる。ベンジル型アルコールの酸化的脱保護後、１２を、三臭化リンとの臭素化およびアミン１３との反応、続く塩基性加水分解を介してアミン１４へ変換することができる。
生物活性
上述のように、式Ｉおよび（ＩＩ）に従う化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防において有用である。
式（Ｉ）およびＩＩに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて測定することができる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮＲＦ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、および２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３μＬの１倍Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（デルタＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３−パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のｐＥＣ５０を計算する。
ＢＥＡＳ２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０ｕＭ〜＜１０ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０ｓ ＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ １０ｎＭ−１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ１０−１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ １００ｎＭ−１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０ｓ １ｕＭ−１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０ｓ ＞１０ｕＭ（−）、または測定せず（ＮＤ）。
Figure 2018517730
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（ラッチ(latch)ドメイン、ｕＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（ヒンジドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、「broad complex, tramtrack, and brick a’ brac」ドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１ Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標的１６マーペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL)が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎｌを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μｌを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５ｕＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（AFFAQLQLDEETGEFL、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算される。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は方程式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））により計算される。
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター方程式を使用する。
本明細書に記載の総ての例が、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２ ＦＰアッセイにおいて活性を有していた。
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイにおいて、完全長ＮＲＦ２タンパク質および完全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１には二量体が含まれる）を使用する。アッセイは、ＦｌａｇＨｉｓ−タグＫｅａｐ１のビオチン化ＡｖｉタグＮＲＦ２タンパク質との結合を置換させる化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）に結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（同様に検出混合物の成分）によって認識される。２つのタンパク質の間に結合が発生すると、６１５ｎｍでのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍでのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー伝達が起こる。潜在的なＫｅａｐ１阻害物質は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を引き起こすだろう。
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）百ナノリットルを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Labcyte）を用いて、３８４ウェルの低容量、黒色アッセイプレート（Greiner、#784076）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。全ての試薬をアッセイバッファー (５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中に希釈した。アッセイの日に、ＢＳＡ、ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに添加する。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi（Thermo Electron Corporation）を用いて、２５ｎＭ Keap1-FlagHis タンパク質５ｕｌを化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーを代わりに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレート蓋を被せて２．２５時間３７℃でインキュベートする。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間ＲＴに冷ます。次いで、５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質５マイクロリットルをプレートの総てのウェルに添加し、これらプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けて１．２５時間４℃でインキュベートする。次いで、プレートを１５分間ＲＴに温め、続けて検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４およびSureLight ＡＰＣ抗体にコンジュゲートしたマウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ ５ｕｇ／ｍｌ；共にColumbia Biosciencesより）１０ｕｌを総てのウェルに添加する。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けてＲＴで１時間インキュベートし、３２０ｎｍ励起フィルターならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いてEnvisionプレート読み取り機で読み取る。化合物応答（％阻害）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づき計算し、次いで変換した値を、アッセイ中の対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下で１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下で１％ＤＭＳＯ）に対して、標準化する。データ分析はソフトウェアパッケージAbase XE（Surrey、英国）を用いて処理する。％阻害値は、比（変換済み）データから、次の方程式：１００−（１００＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））により計算する。Abase XEではｐＩＣ５０の計算に４つのパラメーター方程式を用いる。
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質 アッセイにおいて、完全長ＮＲＦ２タンパク質および完全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１には二量体が含まれる）を使用する。アッセイは、Ｋｅａｐ１ＦｌａｇＨｉｓのビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質との結合を置換させる化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）に結合し、Ｋｅａｐ１ＦｌａｇＨｉｓは抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（同様に検出混合物の成分）によって認識される。２つのタンパク質の間に結合が発生すると、６１５ｎｍでのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍでのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー伝達が起こる。潜在的なNRF2阻害物質は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を引き起こすだろう。
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）十ナノリットルを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Labcyte）を用いて、３８４ウェルの低容量、黒色アッセイプレート（Greiner、#784076）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。各ウェルにＤＭＳＯ９０ｎｌを加えて１ウェル当たりの総容量を１００ｎｌにする。最高濃度の化合物は第１列と１５列に配置し、希釈系は列を超えている。全ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中に希釈した。アッセイの日に、ＢＳＡ、ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに添加する。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi （Thermo Electron Corporation）を用いて、２５ｎＭ Keap1-FlagHis タンパク質５ ｕｌを化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーを代わりに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレート蓋を被せて２．２５時間３７℃でインキュベートする。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間ＲＴに冷ます。次いで、２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質５マイクロリットルをプレートの総てのウェルに添加し、これらプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けて１．２５時間４℃でインキュベートする。次いで、プレートを１５分間ＲＴに温め、続けて検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４およびSureLight ＡＰＣ抗体にコンジュゲートしたマウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ ５ｕｇ／ｍｌ；共にColumbia Biosciencesより）１０ｕｌを総てのウェルに添加する。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けてＲＴで１時間インキュベートし、３２０ｎｍ励起フィルターならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いてEnvisionプレート読み取り機で読み取る。化合物応答（％阻害）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づき計算し、次いで変換した値を、アッセイ中の対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下で１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下で１％ＤＭＳＯ）に対して、標準化する。データ分析はソフトウェアパッケージAbase XE（Surrey、英国）を用いて処理する。％阻害値は、比（変換済み）データから、次の方程式：１００−（１００＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））により計算する。Abase XEではｐＩＣ５０の計算に４つのパラメーター方程式を用いる。
使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックスおよびブドウ膜炎）心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、腎移植を含む呼吸器系障害の治療または予防に有用である。
よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、
（１）その病態またはその病態の生物学的発現のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０ug〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０ug〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０ug〜５００ug／日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の態様において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のための乾燥粉末組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末で使用するために特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者の公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明により使用する乾燥粉末は、吸入装置を介して投与する。この様な装置の例には、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジあるいは例えば積層アルミホイルのブリスターが含まれていてもよい。種々の実施態様において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、本明細書に提示された教示による化合物の用量を含有していてもよい。吸入装置の例としては、本明細書に記載の総ての装置を含む、化合物の単位用量または複数用量送達を意図したものを挙げることができる。例として、複数用量送達の場合、処方を事前計量（例えば、Diskus（商標）のように、GB2242134, 米国特許第6,032,666号、5,860,419号、5,873,360号、5,590,645号、6,378,519号および6,536,427号を参照のこと、またはDiskhaler、GB 2178965, 2129691 および2169265、米国特許第4,778,054号、4,811,731号、5,035,237号を参照のこと）し、または使用において計量（例えば、）することができる。単位用量装置の例としては、Rotahaler (GB 2064336を参照のこと)が挙げられる。一実施態様において、Diskus（商標）は、その長さに沿って間隔を空けた複数の陥凹を有する基礎シートから形成された引き延ばしたストリップ、および複数の容器を画定するためのそれに剥離可能に封をする蓋シートを備えてなり、各容器中には場合により本明細書に教示した他の賦形剤および添加剤と化合物を含有している吸入可能な処方物が入っている。剥離可能なシールは、設計したシールであり、一実施態様において、設計したシールは密封シールである。好ましくは、ストリップはロール状に巻けるように十分に柔軟である。好ましくは、蓋シートおよび基礎シートは、互いにくっついていない先端部分を有し、かつ先端部分の少なくとも１つは巻き取り器に接着するように構成される。また、好ましくは基礎と蓋シートの間の設計したシールは、それらの全幅に延在する。好ましくは、蓋シートは基礎シートの第一端から縦方向に基礎シートから剥がし得る。
また、ドライパウダー組成物は、２つの異なる成分の個々の格納を可能にする吸入装置に提示されてもよい。よって、例えば、これら組成物は、同時に投与可能であるが、別々に保管され（例えば、別の医薬組成物中で）、例えば、WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1および／またはWO2007/068896に記載されたとおりである。一実施態様において、成分の個々の格納を可能にする吸入装置は、各ストリップがその長さに沿ったブリスターポケット内に事前計量した用量を含有している（例えば、各ブリスターストリップ内の複数容器）、２つの剥離可能なブリスターストリップを有している吸入装置である。当該装置は、装置が作動するたびに、各ストリップのポケットを剥がし空けてブリスターを配置する、内部インデキシングメカニズムを有し、このため各ストリップの新規に曝露した用量が、装置のマウスピースに連結しているマニホールドに隣接する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時にその関連のポケットからマニホールドへと引き出され、マウスピースを介して患者の気道へと取り込まれる。異なる成分の個々の格納を可能にするさらなる装置は、InnovataのDUOHALER（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造により、装置からの医薬組成物（複数可）の逐次的または個別的送達、さらに同時到達がもたらされる。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器と一般に併用される付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶剤または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学的に許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学的に許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に界面活性剤の物理的懸濁液安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に使用可能な１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤 (zyflo)、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬などのケモカイン受容体モジュレーター、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクスおよびインスリンとも併用可能である。
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の一実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の例を参照することにより、本発明を説明し、その例は単に例示目的であって、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーはシリカゲル２３０−４００、１００−２００ ＆ ６０−１２０ Ｃｉｌｉｃａｎｔ Ｂｒａｎｄで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒組合せを用いて行った。
分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎまたはＷａｔｅｒｓ分取システムを可変波長ＵＶ検出とともに、またはＡｇｉｌｅｎｔ質量分析ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを質量および可変波長ＵＶの両検出とともに用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ ５ｍ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８， Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラムサポートを選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常には０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。
分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムまたはＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを２９９６ ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０とともにＰＤＡ使用して行い、または０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用いてＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、あるいはＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８ カラムで行い、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には、アンモニア溶液でｐＨを１０に調節した水中、５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。化合物をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍを波長検出ＵＶ２１４ｎｍおよび０．０２％ＴＦＡに酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分にわたり４〜９５％）とともに、ＬＣＭＳで分析した。逆相カラムは５０℃での２．１×２０Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで運転するＳｃｉｅｘ １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ装置、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置のいずれかを用いて測定した。本化合物は、逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８および／またはＬｕｎａＣ１８を用いて分析し、０．０２％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸改質剤を含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、IF、OJを精製に使用した。これらの化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。順相クロマトグラフィーを、上述のキラルカラムを用いて実施し、ピリジルアミド、エチルピリジンアキラルカラムを各々キラルとアキラルの精製に使用する。必要に応じて改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が使用されるだろう。順相分取規模精製にK PREP Lab 100 G - YMC機器を使用する。
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。
セライト（商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計またはVarian MR400分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へｐｐｍ（１００万分の１）（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、Ｈｅｒｔｚにて測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
Figure 2018517730
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中間体１
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

メタノール（50 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(5 g, 23.69 mmol)の溶液に、Ｎ２保護下で水素化ホウ素ナトリウム (0.896 g, 23.69 mmol) を添加した。反応混合物を大気温度で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ２０ｍＬ中に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した (3×30 mL)。合わせた有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (5.0 g, 23.47 mmol, 99%)を得た。 LC-MS m/z 195.0 (M-OH)+, 1.46 min (保持時間)。
中間体２
６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (7 g, 32.9 mmol)の溶液に、０℃でＮａＨ (1.314 g, 32.9 mmol)を添加した。反応混合物をＮ２保護下で、３０分間、０℃で撹拌し、次いで、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (5.15 g, 32.9 mmol)を反応物に添加し、反応混合物を大気温度で２時間、継続して撹拌し、その後それをＨ２Ｏ ３００ｍＬで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。 合わせた有機層を水(100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して標題化合物 ６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(9.2 g, 27.1 mmol, 82 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d, , J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.59-4.51 (q, J = 21.6 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H).
中間体３
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

メタノール（100 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（30 g, 142 mmol）を溶液に、０℃でＮａＢＨ４ (10.76 g, 284 mmol) を分割して添加した。反応混合物を大気温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（２：８）ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を濃縮して標題化合物 (23 g, 収率76 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.22 (q, J=5.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J=4.5, 8.6, 16.1 Hz, 1H), 2.76 (td, J=7.7, 15.9 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J=4.6, 7.0, 8.3, 13.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.51 (m, 1H).
中間体４
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

１，４−ジオキサン (100 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (12 g, 56.3 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン(18.59 g, 73.2 mmol)、酢酸カリウム (13.82 g, 141 mmol)を添加し、混合物を封管中で、２０分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (2.060 g, 2.82 mmol)を添加し、反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣を溶出剤としてｎ−ヘキサン中20% 酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (12 g,収率82 %)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.25 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J=5.0, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 12H).
中間体５
３−メチル−２−ニトロアニリン

水(12 mL)中、ＮａＯＨ(2.220 g, 55.5 mmol)の混合物に、０℃でＢｒ２ (0.322 mL, 6.26 mmol)を添加した。次いで、３−メチル−２−ニトロベンズアミド (1 g, 5.55 mmol)を一度に添加し、混合物を水浴中でゆっくりと温めた。材料の色はすぐに黒ずみ、５０〜５５℃（内部温度）で油状の液滴が分離し始めた。温度を次第に７０°へ上昇させ、１時間この地点で維持した。水４ｍＬ中、０．７ｇのＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加し、温度をさらに１時間８０℃に上昇させた。反応物を大気温度に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して標題化合物(0.7 g, 90%)を得た。LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65 min(保持時間).
中間体６
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン

ＮＢＳ(51.5 g, 289 mmol)、３−メチル−２−ニトロアニリン (44g, 289 mmol)および酢酸(450 mL)の混合物を１時間１１０℃で撹拌した。混合物を大気温度に冷まし、水 (100 mL)に注いだ。固体を回収して標題化合物 (55 g, 78%)を得た。LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78 min (保持時間).
中間体７
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (200 mL)中、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン（20 g, 87 mmol）の溶液に、２５℃でＮａＨ (3.81 g, 95 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間25℃で撹拌した。次いで、ヨードメタン(12.90 g, 91 mmol)を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、固形を回収して標題化合物 (18 g, 59.4%)を得た。LC-MS m/z 247.0 (M+H)+, 1.90 min (保持時間).
中間体８
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン

エタノール (600 mL)および水(300 mL)中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン (65 g, 265 mmol)の溶液に、大気温度で、塩化アンモニウム (142 g, 2652 mmol)を添加し、続けて鉄(59.2 g, 1061 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷まし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ(100 mL) で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３溶液(500 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液 (500 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いることによってカラムクロマトグラフィーを通じて精製した。溶出画分を真空下で蒸発させて４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン(46 g, 収率61.7 %)を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 2.54 min (保持時間).
中間体９
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

１７ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン(30 g, 139 mmol) に０℃で亜硝酸ナトリウム (13.47 g, 195 mmol)を２０分間にわたり少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、さらに水２００ ｍＬを添加した。得られた沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄して乾燥させた。母液を１６時間放置し、２つめのバッチが形成し、それを前のように回収した。合わせた固体をＥｔＯＡｃ中でカラムにかけ、無機塩を除去し、標題化合物 (10 g, 21.57%)を得た。LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 1.71 min (保持時間).
中間体１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (20 mL)中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール(10g, 44.2 mmol)の溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン(2.69 g, 8.85 mmol)、アクリル酸メチル (7.62 g, 88 mmol)およびＤＩＰＥＡ(23.18 mL, 133 mmol)を添加した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２ (0.993 g, 4.42 mmol)を添加した。反応混合物を１２時間１００°で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ (30 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して標題化合物 (8.2 g, 76%)を得た。LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68 min (保持時間).
中間体１１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン (10 mL)/水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(3.5 g, 14.27 mmol)の溶液に、封管内で６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.83 g, 18.55 mmol)、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.83 g, 18.55 mmol)を添加した。混合物を２０分間アルゴンで流し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (0.704 g, 1.427 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびブラインで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、別の実験で調製した３．５ｇ規模の同一の粗製化合物と合わせた。合わせた粗製化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (3 g, 収率55.4 %)を得た。LC-MS m/z 380 (M+H)+, 2.09 min (保持時間).
中間体１２
４−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

エタノール (200 mL)中、４−エチルシクロヘキサンカルボン酸(15 g, 96 mmol)の溶液に、大気温度にて窒素下で、Ｈ２ＳＯ４(1 mL, 18.76 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。次いで反応物を水 (100 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×200 mL)。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (15 g, 収率76 %)を得て、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32 min (保持時間).
中間体１３
（４−エチルシクロヘキシル）メタノール

ＴＨＦ (200 mL)中、４−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(15 g, 81 mmol)の溶液に、０℃にて窒素下でＬｉＡｌＨ４(5 g, 132 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を４時間大気温度で撹拌した。次いで、反応物を0 ℃に冷まし、この反応物を連続して水 (5 mL)、１０％ ＮａＯＨ (5 mL)および水(15 mL) で急冷した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物 (11.5 g, 収率94 %)を得た。LC-MS m/z 125 (M-OH)+, 1.94 min (保持時間).
中間体１４
４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル

ＤＣＭ (500 mL)中、（４−エチルシクロヘキシル）メタノール (11.5 g, 81 mmol)の溶液に、塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル (15.41 g, 81 mmol)、ＴＥＡ (22.54 mL, 162 mmol)およびＤＭＡＰ (0.988 g, 8.09 mmol)を１０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１０ ℃で撹拌した。反応物を水(10 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出し、イソルート（Isolute）を合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出して標題化合物４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル(18 g, 収率71.4 %)を固体として得た。LC-MS m/z 319 (M+23)+, 2.38 min (保持時間).
中間体１５
２−（６−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−イリデン）酢酸

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(5 g, 23.69 mmol)の溶液に、２−オキソ酢酸(35.1 g, 237 mmol)、Ｈ２ＳＯ４ (5 mL, 94 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した。反応物を大気温度に冷まし、水（１００ｍＬ）を反応物に添加した。反応物を濾過し、白色固体を高真空で乾燥させて標題化合物 (5.6 g, 収率84 %)を得た。LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.56 min (保持時間).
中間体１６
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸

酢酸 (50 mL)および水(15 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−イリデン）酢酸 (5.6 g, 20.97 mmol)の溶液に、亜鉛(3.43 g, 52.4 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を０．５時間１００℃で撹拌し、水（50 mL) を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (5 g, 収率84 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 269 (M+H)+, 1.47 min (保持時間).
中間体１７
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド

トルエン (200 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸 (24 g, 89 mmol)の溶液に、塩化オキサリル (78 mL, 892 mmol)を２０℃でゆっくりと撹拌した。反応混合物を１６時間２０℃で撹拌した。反応物を濃縮してDCM (300 mL)で希釈した。反応混合物を0 ℃に冷却し、アンモニア (50 mL, 647 mmol)を滴状添加し、４時間大気温度で撹拌した。次いで、反応物をDCM (3×200 mL)で抽出し、有機溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン（１：１）で粉末化して標題化合物を白色固体 (14 g, 収率54.4 %)として得た。LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.63 min (保持時間).
中間体１８
７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

アセトニトリル (250 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド(14 g, 52.2 mmol)の溶液に、ＴＦＡ (20.12 mL, 261 mmol)およびトリエチルシラン (78 mL, 522 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。 反応混合物を１６時間100 ℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をヘキサンで粉末化して標題化合物 (9.8 g, 収率63.3 %)を得、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。 LC-MS m/z 252 (M+H)+, 1.60 min (保持時間).
中間体１９
７−ブロモ−１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン(4 g, 15.87 mmol)の溶液に、NaH (2.54 g, 63.5 mmol)を窒素下で１０℃にてゆっくりと添加した。反応混合物を１時間１０℃で撹拌した。その後、４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル（9.41 g, 31.7 mmol)を５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に添加し、４時間８０℃で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出して標題化合物 (2.6 g, 収率31.8 %)を得た。LC-MS m/z 376 (M+H)+, 2.00 min (保持時間).
中間体２０
１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン(4.3 g, 11.46 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (3.37 g, 34.4 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (3.78 g, 14.89 mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(0.936 g, 1.146 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間100 ℃で撹拌した。次いで、反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromtography）によって精製して標題化合物 (3.1 g, 収率59.4 %)を得た。LC-MS m/z 424 (M+H)+, 2.04 min (保持時間).
中間体２１
４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル

メタノール（１００ｍＬ）中、４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸(15 g, 88 mmol)の溶液に、Ｈ２ＳＯ４(1 mL, 18.76 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、水（30 mL)を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出した。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (15.2 g, 収率94 %) を得、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32 min (保持時間).
中間体２２
（４−プロピルシクロヘキシル）メタノール

ＴＨＦ(200 mL)中、４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル(15 g, 81 mmol)の溶液に、０℃にて窒素下でＬｉＡｌＨ４ (5 g, 132 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を４時間大気温度で撹拌した。反応物（rection）を０℃に冷却し、この反応物を連続して水(5 mL)、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で急冷した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物 (12 g, 収率90 %)を油状物として得た。LC-MS m/z 139 (M+H)+, 2.07 min (保持時間).
中間体２３
４−メチルベンゼンスルホン酸（４−プロピルシクロヘキシル）メチル

ＤＣＭ (200 mL)中、(4-プロピルシクロヘキシル)メタノール (12 g, 77 mmol)の溶液に、１０℃にて窒素下でゆっくりと塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル(14.64 g, 77 mmol)、ＴＥＡ (21.41 mL, 154 mmol)およびＤＭＡＰ (0.938 g, 7.68 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間１０℃で撹拌し、水（200 mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ (3×200 mL)で抽出した。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出して標題化合物(15 g, 収率57.9 %)を白色固体として得た。 LC-MS m/z 333 (M+23)+, 2.02 min (保持時間).
中間体２４
７−ブロモ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン(5 g, 19.83 mmol)の溶液に、60 % NaH (3.17 g, 79 mmol)を２０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間２０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＦ (2 mL)中、４−メチルベンゼンスルホン酸（４−プロピルシクロヘキシル）メチル(12.31 g, 39.7 mmol)を添加して４時間８０℃にて撹拌し、水（100 mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ (3×100 mL)で抽出した。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出して標題化合物 (3.3 g, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 390 (M+H)+, 2.49 min (保持時間).
中間体２５
１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン (3.2 g, 8.22 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.420 g, 24.66 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (2.71 g, 10.68 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(0.671 g, 0.822 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し粗生成物を得、次いでこれをヘキサンから結晶化して標題化合物 (2.6 g, 収率67.3 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 396 (M+Na)+, 2.11 min (保持時間).
中間体２６
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

ＴＨＦ (10 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(2.0g, 9.48 mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ (11.37 mL, 11.37 mmol)を-７８℃で滴状添加した。添加後、反応混合物（reaction mixure）を０℃までゆっくりと温め、この温度で８時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、２−ブロモ酢酸ベンジル(1.651 mL, 10.42 mmol)を滴状添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、大気温度までゆっくりと温めた。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (700 mg, 収率20.56 %)を得た。LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78 min (保持時間).
中間体２７
２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

１，４−ジオキサン (100 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル (8.51 g, 23.69 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (5.81 g, 59.2 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (7.82 g, 30.8 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (1.935 g, 2.369 mmol)を反応混合物に添加し、16時間100 ℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、次いでこれをヘキサンから結晶化して標題化合物 (5.0 g, 収率46.8 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94 min (保持時間).
中間体２８
７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5 g, 13.88 mmol)の溶液に、０℃で２ＭＢＨ３・ＤＭＳ (48.6 mL, 97 mmol) を添加した。反応混合物を一晩還流で撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで３Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加することによって急冷した。反応混合物を３時間還流下で撹拌し、次いで濃縮した。水を残渣に添加して溶液のｐＨを４Ｎ ＮａＯＨ でｐＨ＞９に調節した。溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物 (3.05 g, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 238 (M+H)+, 1.15 min (保持時間).
中間体２９
７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール (3.05 g, 12.81 mmol)の溶液に、ＴＥＡ(3.57 mL, 25.6 mmol)およびＢｏｃ２Ｏ (4.46 mL, 19.21 mmol)を添加した。反応混合物を６時間大気温度で撹拌した。反応物を大気温度に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮して標題化合物 (2.5 g, 収率57.7 %)を得た。LC-MS m/z 360 (M+H)+, 2.04 min (保持時間).
中間体３０
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 8.57 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.104 g, 21.43 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (2.83 g, 11.15 mmol)を添加した。反応混合物 を３０分間アルゴンで脱気し、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2 付加物 (0.350 g, 0.429 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間100 ℃で撹拌した。反応物を冷却しセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して租生成物を得、これをヘキサンから結晶化して標題化合物 (2.05 g, 収率56.1 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 408 (M+H)+, 1.99 min (保持時間).
中間体３１
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン

ＮＢＳ (14.22 g, 80 mmol)、5-フルオロ-2-メチルアニリン (10 g, 80 mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (200 mL)の混合物を１２時間２５℃で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物 (13 g, 収率71 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 204 (M+H)+, 1.68 min (保持時間).
中間体３２
Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド

純無水酢酸 (4.62 mL, 49.0 mmol)に、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン (1g, 4.90 mmol)をN2雰因気下で25 ℃にて添加した。反応物を３０分間２５℃にて撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物 (1.1 g, 4.02 mmol)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 246 (M+H)+, 1.57 min (保持時間).
中間体３３
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-6−メチル−2-ニトロフェニル)アセトアミド

硝酸 (200 mL, 4475 mmol)、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド(30 g, 122 mmol)とＨ２ＳＯ４(200 mL, 3752 mmol)の混合物をＮ２雰因気下で０℃にて撹拌し、混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物を淡黄色固体として得た (30.1 g, 収率72 %)。LC-MS m/z 291 (M+H)+, 1.53 min (保持時間).
中間体３４
４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン

ＨＣｌ(10.44 mL, 344 mmol)をＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド (20 g, 68.7 mmol)に添加した。得られた混合物を４時間１００℃で撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をａｑ ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜８に調節した。水性混合物をＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出し、溶媒を真空濃縮した。残渣を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (5 g, 収率20 %)を得た。LC-MS m/z 249 (M+H)+, 1.71 min (保持時間).
中間体３５
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−２−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン (15 g, 60.2 mmol)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム (2.168 g, 90 mmol)を添加した。混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン(4.52 mL, 72.3 mmol)を反応物に添加した。得られた混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）を添加して過剰ＮａＨを消費し、水層をＥｔＯＡｃ(3×50 mL)で抽出し、溶媒を真空濃縮して標題化合物 (16 g, 収率31 %)を得た。LC-MS m/z 263 (M+H)+, 1.84 min (保持時間).
中間体３６
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１，６−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン

酢酸（４ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−２−ニトロアニリン (16 g, 60.8 mmol)の溶液に、亜鉛(150 mg, 2.294 mmol)を添加した。混合物を２時間６５℃で撹拌した。次いで、反応物を濾過し、真空濃縮した。残渣を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (5.3 g, 収率36 %)を得た。LC-MS m/z 233 (M+H)+, 1.45 min (保持時間).
中間体３７
５−ブロモ−４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

硫酸 (4.57 mL, 85.8 mmol)中、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１，６−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン (5g, 21.45 mmol)の撹拌懸濁液を、水(30 mL)中、亜硝酸ナトリウム (1.480 g, 21.45 mmol)の溶液で処理した。混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで濾過して標題化合物 (2 g, 収率36.7 %)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.28 (m, 1 H), 4.49 (s, 3H), 2.71 (q, J=1.2, 3H).
中間体３８
３−（４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (2g, 8.19 mmol)、３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イリウム(1.624 g, 16.39 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.430 g, 1.639 mmol) とＴＥＡ (2.284 mL, 16.39 mmol)の混合物に、ジアセトキシパラジウム(0.368 g, 1.639 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩１３５℃で撹拌した。次いで、反応物を大気温度に冷まし、濾過し、ＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出し、次いで真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して標題化合物 (1 g, 収率38.7 %)を得た。LC-MS m/z 234 (M+H)+, 1.66 min (保持時間).
中間体３９
１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（１００ ｍＬ）中、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド (10 g, 70.4 mmol)に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(6.27 g, 70.4 mmol)およびＮａＯＨ(7.04 mL, 7.04 mmol)を添加した。これを１時間窒素雰因気下で撹拌し、次いでＮａＢＨ４(1.065 g, 28.1 mmol)を１０分間分割して添加した。反応物を２４時間大気温度で撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して標題化合物 (10 g, 44.0 mmol, 収率62.5 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 216.13(M+H)+, 1.915min (保持時間).
中間体４０
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）(20 mL)中、１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (2 g, 9.29 mmol)の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.085 g, 18.58 mmol)を添加し、反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を冷水(100 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル (2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (2 x 100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (2 g, 5.77 mmol, 収率62.1 %)をガム質液体として得た。LC-MS: m/z:196.09 (M+H)+, 1.875 min (保持時間).
中間体４１
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）(50 mL)中、９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(5 g, 25.6 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (7.14 mL, 51.2 mmol)およびＢｏｃ−無水物(7.73 mL, 33.3 mmol)を添加した。反応物を３時間大気温度で撹拌し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル (2×100 mL)で抽出し、ブライン溶液(100 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (6.5 g, 21.47 mmol,収率84 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256min (保持時間).
中間体４２
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩

１０℃にてジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.5 g, 22.01 mmol)の溶液に、１，４−ジオキサン (16.51 mL, 66.0 mmol)中４Ｍ ＨＣｌを添加した。これを１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで粉末化し、よく乾燥させて標題化合物 (4.47 g, 18.99 mmol, 収率86 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)+, 3.335 min (保持時間).
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製に記載したものと類似の方法によって、下表１中の化合物を調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
例１
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸

２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

Ｎ２雰因気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(2.0g, 9.48 mmol)の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ (11.37 mL, 11.37 mmol)を−７８℃で滴状添加した。添加後、反応物を０℃までゆっくりと温め、この温度で８時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、２−ブロモ酢酸ベンジル(1.651 mL, 10.42 mmol)を滴状添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、大気温度にゆっくりと温めた。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製残渣を石油エーテル:ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (700 mg, 収率20.56 %)を得た。LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78 min (保持時間).
２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(8.51 g, 23.69 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (5.81 g, 59.2 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (7.82 g, 30.8 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (1.935 g, 2.369 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して標題化合物 (5.0 g, 収率46.8 %)を白色固体として得た。 LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94 min (保持時間).
３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(1.0 g, 4.08 mmol)の溶液に、２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(1.656 g, 4.08 mmol)、ＴＥＡ(1.705 mL, 12.23 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(0.101 g, 0.204 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間90 ℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(2.1099 g, 2.128 mmol, 収率52.2 %)を得た。 LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 1.12 min (保持時間).
３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を９０分間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ (2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した後、ＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後シクロヘキシルメタンアミン (0.078 mL, 0.600 mmol)、ＴＥＡ(0.084 mL, 0.600 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(103.5 mg, 0.195 mmol, 収率65.0 %)を得た。LC-MS m/z 531.3 (M+H)+, 1.06 min (保持時間).
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸

アセトニトリル (2.0 mL)およびＴＨＦ (1.0 mL)中、３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (150 mg, 0.283 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.226 mL, 1.413 mmol)およびＴＦＡ (0.065 mL, 0.848 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱し、再び１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.754 mL, 2.261 mmol)を添加した。反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物 を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (64.5 mg, 0.133 mmol, 収率46.9 %)を得た。LC-MS m/z 487.4 (M+H)+, 0.89 min (保持時間)
例２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (298 mg, 0.3 mmol)の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を３０分間大気温度にてH2 雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ(2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製中間体を得た。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後、(4-エチルシクロヘキシル)メタンアミン (85 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)、次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４３時間大気温度で撹拌し、その後ＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.089 mL, 0.300 mmol)を添加し、さらに９４時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー を介して精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(136.7 mg, 0.245 mmol, 収率82 %)を得た。LC-MS m/z 559.3 (M+H)+, 1.08 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(130 mg, 0.233 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.186 mL, 1.163 mmol)およびＴＦＡ (0.054 mL, 0.698 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.620 mL, 1.861 mmol)を添加し、混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (64.5 mg, 0.125 mmol, 収率53.9 %)を得た。LC-MS m/z 515.4 (M+H)+, 0.99 min (保持時間).
例３
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．０３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム (1.056 g, 26.4 mmol)を少量ずつ添加した。混合物を２３℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、粗ペント−４−イナール（約１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を２３℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、この溶液をＤＣＭで抽出した。次に、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２０分で０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、１．３２ｇ（７２％）の標題化合物を得た。 LC-MS m/z 153.0 (M+H)+, 0.82 (保持時間).
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

水（５ｍＬ）中、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（0.2 g, 1.31 mmol）の溶液に、ＮａＮ３（0.085 g, 1.31 mmol）、ＣｕＩ（0.25 mg, 1.31 umol）およびヨードエタン（0.090 mL, 1.31 mmol）を添加し、混合物を７０℃で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ）で、２０分で０から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物(100 mg, 34%)を得た。 LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 0.65 min (保持時間).
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (0.1 g, 0.45 mmol)の溶液に、(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)ボロン酸 (0.11 g, 0.67 mmol)、ＴＥＡ（0.094 mL, 0.67 mmol）および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (11 mg, 0.022 mmol) を添加した。この反応物をマイクロ波にて１４０℃（高吸収）で４時間加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ）で、２０分で０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、６４ｍｇ（４１％）の標題化合物および回収５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル50 mgを得た。LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 0.81 min (保持時間).
３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (0.3 g, 1.344 mmol)の溶液に ２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(0.819 g, 2.015 mmol)、ＴＥＡ(0.562 mL, 4.03 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.033 g, 0.067 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間90 ℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(403.9 mg, 0.802 mmol, 収率59.7 %)を得た。LC-MS m/z 504.1 (M+H)+, 1.05 min (保持時間).
３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(0.20 g, 0.397 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(0.085 g, 0.079 mmol)を添加した。得られた懸濁液を６６時間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ (0.085 g, 0.079 mmol)を添加し、懸濁液を９０分間Ｈ２雰因気下で大気温度にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した(2×5 mL)。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。この中間体をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、その後シクロヘキシルメタンアミン (0.103 mL, 0.794 mmol)、ＴＥＡ(0.111 mL, 0.794 mmol)、次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.236 mL, 0.794 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１９時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにシクロヘキシルメタンアミン (0.052 mL, 0.397 mmol)、ＴＥＡ (0.055 mL, 0.397 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.236 mL, 0.397 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５時間大気温度で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(119.8 mg, 0.236 mmol, 収率59.3 %)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.99 min (保持時間).
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

アセトニトリル (2.0 mL)およびＴＨＦ (1.0 mL)中、３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(119 mg, 0.234 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.187 mL, 1.170 mmol)およびＴＦＡ (0.054 mL, 0.702 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び２時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、ＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.624 mL, 1.872 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸 (57.5 mg, 0.124 mmol, 収率52.9 %)を得た。LC-MS m/z 465.2 (M+H)+, 0.86 min (保持時間).
例４
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル

ＴＨＦ(50 mL)中、２−デカロン(2.332 mL, 15 mmol)とp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3.51 g, 18.00 mmol)の溶液にＫＯｔＢｕ (3.37 g, 30.0 mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を１時間０℃で、次いで２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後水（１５０ｍＬ）を添加し、次いでヘキサン(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル(1.9881 g, 12.18 mmol, 収率81 %)を得た。LC-MS m/z 164.3 (M+H)+, 1.05 min (保持時間).
(デカヒドロナフタレン-2-イル)メタンアミン

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ＬＡＨ (0.690 g, 18.19 mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ (5 mL)中、デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル(1.98 g, 12.13 mmol) を大気温度でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度にて撹拌した。反応混合物をゆっくりとＮａ２ＳＯ４ (sat. aq.)で急冷し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物（デカヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミン (1.9205 g, 11.48 mmol, 収率95 %)を得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 0.69 min (保持時間).
３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を、３０分間大気温度にてH2 雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ (2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中で溶解させ、その後（デカヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミン (100 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)、次いでＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.357 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(156.4 mg, 0.267 mmol, 収率89 %)を得た。LC-MS m/z 585.4 (M+H)+, 1.26 min (保持時間).
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(150 mg, 0.257 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.205 mL, 1.283 mmol)およびＴＦＡ (0.059 mL, 0.770 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.684 mL, 2.052 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物 ３−（１−（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (85.2 mg, 0.158 mmol, 収率61.4 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 1.04 min (保持時間).
例５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

４−プロピルシクロヘキサンカルボニトリル

ＴＨＦ（50 mL)中、４−プロピルシクロヘキサノン(2.319 mL, 15 mmol)とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3.51 g, 18.00 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (3.37 g, 30.0 mmol)を０℃でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１時間０℃にて、次いで２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100 mL)で希釈し、ヘキサンで抽出した(3×80 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物4-プロピルシクロヘキサンカルボニトリル(1.2419 g, 8.21 mmol, 収率54.7 %)を得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.94 (m, 4 H), 1.13 - 1.39 (m, 6 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.87 (m, 2 H), 1.93 - 2.15 (m, 2 H), 2.29 - 2.94 (m, 1 H).
（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン

ＴＨＦ（20 mL)中、ＬＡＨ (0.452 g, 11.90 mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ（5 mL)中、4-プロピルシクロヘキサンカルボニトリル(1.2 g, 7.93 mmol)を大気温度でゆっくりと添加した。 得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をゆっくりとＮａ２ＳＯ４ (sat. aq.)で急冷し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン (1.1512 g, 7.41 mmol, 収率93 %)を得た。LC-MS m/z 156.0 (M+H)+, 0.69 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を３０分間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ(2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後これに(4-プロピルシクロヘキシル)メタンアミン (93 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)次いでＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.357 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびTEA (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに68時間大気温度にて撹拌した。反応混合物にさらに（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン (46.6 mg, 0.300 mmol)、Ｔ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ(0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１９時間大気温度で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(146.2 mg, 0.255 mmol, 収率85 %)を得た。LC-MS m/z 573.4 (M+H)+, 1.25 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸

アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(145 mg, 0.253 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.202 mL, 1.266 mmol)およびＴＦＡ (0.059 mL, 0.760 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中で溶解させ、そこにＮａＯＨ（３．０ Ｎ）（0.675 mL, 2.025 mmol）を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (83.2 mg, 0.157 mmol, 62.2 % 収率)を得た。LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 1.06 min (保持時間).
例６
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル

ＴＨＦ（300 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(15 g, 71.1 mmol)の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ (85 mL, 85 mmol)を滴状添加した。次いで、反応混合物を０℃まで温め、再び−７８℃に冷却した。２−ブロモ酢酸メチル(7.38 mL, 78 mmol)を−７８℃で滴状添加した。反応混合物を大気温度に温めた。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル(8.1g, 28.6 mmol, 収率40.3 %)を得た。LC-MS m/z 285.0 (M+H)+, 1.68 min (保持時間).
２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（Ｚ）−メチル

メタノール（１００ｍＬ）中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル(8.1 g, 28.6 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.98 g, 42.9 mmol)および酢酸ナトリウム (3.52 g, 42.9 mmol)を添加した。反応混合物を６時間６５℃で撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（Ｚ）−メチル(7.6g, 25.5 mmol, 収率89 %)を得た。LC-MS m/z 300.0 (M+H)+, 1.59 min (保持時間).
７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

酢酸 (100 mL)中、２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル酢酸（Ｚ）−メチル(7.6 g, 25.5 mmol)の溶液に、亜鉛(8.3 g, 127 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間６０℃で撹拌し、この後大気温度に冷まし、濾過し、濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を介して精製して７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5g, 13.88 mmol, 収率54.5 %)を得た。LC-MS m/z 253.9 (M+H)+, 1.09 min (保持時間).
７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール

ＴＨＦ（60 mL)中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5 g, 13.88 mmol)の溶液に、０℃でＢＨ３．ＤＭＳ(48.6 mL, 97 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間還流下で撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物をゆっくりとＭｅＯＨ (2 mL) 、次いで３ＮのＨＣｌを添加することによって急冷した。反応混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、次いで濃縮した。水を残渣に添加し、溶液のｐＨを４Ｎ ＮａＯＨで＞９に調節した。溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール (3.05g, 12.81 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 1.12 min (保持時間).
７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール(3.05 g, 12.81 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (3.57 mL, 25.6 mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(4.46 mL, 19.21 m)を添加した。反応混合物を６時間大気温度で撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.5g, 7.39 mmol, 収率57.7 %)を得た。LC-MS m/z 260.0 (M+H)+, 2.04 min (保持時間).
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 8.57 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.104 g, 21.43 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン (2.83 g, 11.15 mmol)を添加し、反応混合物を、３０分間アルゴンで脱気し、この後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (0.350 g, 0.429 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、大気温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.05g, 4.81 mmol, 収率56.1 %)を得た。LC-MS m/z 408.2 (M+H)+, 1.99 min (保持時間).
７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.491 g, 2 mmol)の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.156 g, 3.00 mmol)、ＴＥＡ (1.115 mL, 8.00 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.049 g, 0.100 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６５時間９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0056 g, 1.993 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 505.3 (M+H)+, 1.19 min (保持時間).
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

メタノール（１ｍＬ）中、７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(30 mg, 0.059 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.099 mL, 0.297 mmol)を添加した。得られた反応混合物２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をゆっくりとＨＣｌ（３ Ｎ）でｐＨ〜３に酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (24.6 mg, 0.052 mmol, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.98 min (保持時間).
例７
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩

１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(970 mg, 1.922 mmol)の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ） (2.403 mL, 9.61 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (971.6 mg, 2.203 mmol, 収率115 %)を得た。LC-MS m/z 405.4 (M+H)+, 0.73 min (保持時間).
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−シクロヘキシル酢酸(17.74 mg, 0.125 mmol)、ＴＥＡ(0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.034 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.034 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌し、その後さらに2-シクロヘキシル酢酸 (17.74 mg, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を ２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ（3 N）(0.113 mL, 0.340 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、再び２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望生成物３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (20.7 mg,
0.041 mmol, 収率36.5 %)を得た。LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 1.03 min (保持時間).
例８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、2-フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)、TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol) およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらに２−フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに７１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸（異性体１）(8.4 mg, 0.017 mmol, 収率14.57 %)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.96 min (保持時間).
例９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol) の溶液に、2-フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)、ＴＥＡ (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol) およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５０分大気温度で撹拌した。反応混合物にさらに２−フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに７１時間大気温度で撹拌した。次いで、反応混合物 を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ(3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イ
ル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸（異性体２） (15.1 mg, 0.030 mmol, 26.2 % 収率)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 1.01 min (保持時間).
例１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、バレリアン酸２−メチル(0.016 mL, 0.125 mmol)、ＴＥＡ (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびTEA (0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにバレリアン酸２−メチル(0.016 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間大気温度で撹拌した。次いで、反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した (33-8)。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)、ＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後さらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加し、次いで２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（２−メチルペンタノイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (16.6 mg, 0.035 mmol, 収率30.8 %)を得た。LC-MS m/z 475.3 (M+H)+, 0.96/0.98 min (保持時間).
例１１
３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−（２−クロロフェニル）酢酸(23.21 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ(0.063 mL, 0.454 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３ Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（２−（２−クロロフェニル）アセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (31.8 mg, 0.060 mmol, 収率53.0 %)を得た。LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.97 min (保持時間).
例１２
３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−（２−シアノフェニル）酢酸 (21.93 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ (0.063 mL, 0.454 mmol) 次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（２−（２−シアノフェニル）アセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (32.4 mg, 0.062 mmol, 収率55.0 %)を得た。LC-MS m/z 520.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間).
例１３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、3,3-ジメチルブタン酸 (0.017 mL, 0.136 mmol)、TEA (0.063 mL, 0.454 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (26.0 mg, 0.055 mmol, 収率48.3 %)を得た。LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間).
例１４
３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、ＣＤＩ (22.06 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後Ｎ−メチルブタン−１−アミン(0.020 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間大気温度で撹拌し、次いで３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮ−メチルブタン−１−アミン(0.027 mL, 0.227 mmol)を添加し、次いで ３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサン (0.5 mL)中に溶解させ、次いでさらにＮ−メチルブタン−１−アミン(0.5 mL, 4.22 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、再び３０分１００℃にてマイクロ波で加熱し、再び６０分１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び６０分１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後さらにＮａＯＨ (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)を添加し、次いで２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ブチル（メチル）カルバモイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (23.3 mg, 0.048 mmol, 収率42.0 %)を得た。LC-MS m/z 490.4 (M+H)+, 0.97 min (保持時間).
例１５
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

２−メトキシ−６−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (35 mL)中に溶解させた２−アミノ−３−ニトロフェノール(2.55 g, 16.55 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (2.52 g, 18.20 mmol)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ヨードメタン (1.138 mL, 18.20 mmol)を添加し、反応物を２時間大気温度で撹拌した。水（75 mL)を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄して標題化合物２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.26 g, 81 %)を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 0.74 min (保持時間)
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン

酢酸 (50 mL)中に溶解させた、２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.26 g, 13.44 mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム (1.654 g, 20.16 mmol)および臭素(0.762 mL, 14.78 mmol)を添加し、混合物を３０分間大気温度で撹拌した。水 (75 mL)を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて２．７８ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン (84 %)を得た。LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)+, 0.93 min (保持時間).
４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中に溶解させた４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.76 g, 11.17 mmol)の溶液に水素化ナトリウム (300 mg, 12.50 mmol) を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.768 mL, 12.29 mmol)を添加した。水（６０ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン (2.82 g, 97 %)を得た。LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)+, 1.03 min (保持時間).
５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

氷酢酸 (100 ml, 1747 mmol)中に溶解させた４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン (2.82 g, 10.80 mmol) の溶液に、亜鉛(4.94 g, 76 mmol)を添加し、 反応混合物を２時間３０分大気温度で撹拌した。亜鉛 (150 mg, 2.294 mmol)を混合物に添加し、溶液を橙色が消失するまで撹拌した (約30分)。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液を濃縮した。粗生成物を硫酸 (10 %) (50 mL, 10.80 mmol)中に溶解させ、亜硝酸ナトリウム (0.745 g, 10.80 mmol)を０℃で少しずつ添加し、混合物を１時間４５分０℃で撹拌した。水（100 mL)を塩化して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール(1.28 g, 49 %)を得た。LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)+, 0.83 min (保持時間).
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (974 mg, 4.02 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(2.108 mL, 12.07 mmol)、アクリル酸エチル (4.29 mL, 40.2 mmol)、ジアセトキシパラジウム (271 mg, 1.207 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン (980 mg, 3.22 mmol)を添加し、反応混合物を２時間１５０℃にてマイクロ波に入れた。水 (50 mL)を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加して層を分離させた。次いで水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(820 mg, 78 %)を得た。LC-MS m/z 262 (M+H)+, 0.90 min (保持時間).
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.4 mg, 0.172 mmol)の溶液に、 ３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(30 mg, 0.115 mmol)、ＴＥＡ(0.048 mL, 0.344 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２(2.83 mg, 5.74 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (35.8 mg, 0.073 mmol, 収率63.3 %)を得た。LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 1.00 min (保持時間).
例１６
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.9 mg, 0.174 mmol)の溶液に、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (30 mg, 0.116 mmol)、ＴＥＡ(0.048 mL, 0.347 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (2.85 mg, 5.78 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.309 mL, 0.926 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸(25.3 mg, 0.052 mmol, 収率44.6 %)を得た。LC-MS m/z 435.3 (M+H)+, 1.02 min (保持時間).
例１７
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(78 mg, 0.202 mmol)の溶液に、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル(30 mg, 0.134 mmol)、ＴＥＡ (0.056 mL, 0.403 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (3.31 mg, 6.72 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.358 mL, 1.075 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物 をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸 (32.4 mg, 0.071 mmol, 収率53.0 %)を得た。LC-MS m/z 455.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間).
例１８
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、7-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3,3a,4-テトラヒドロインデノ[1,2-ｂ］ピロール1(8bH)- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.4 mg, 0.172 mmol)の溶液に、３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル(30 mg, 0.115 mmol)、ＴＥＡ (0.048 mL, 0.344 mmol) および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２(2.83 mg, 5.74 μmol)を添加した。得られた反応混合物を６６時間90℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (35.9 mg, 0.071 mmol, 収率61.7 %)を得た。LC-MS m/z 507.2 (M+H)+, 1.01 min (保持時間).
例１９
３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル

ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ） (11.00 mL, 11.00 mmol)を、ＴＨＦ（10 mL)中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン (2.251 g, 10 mmol)の溶液に、−７８℃でゆっくりと（１０分間にわたり）添加した。得られた反応混合物を０℃に温め、この３０分間温度で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。この反応混合物にＴＨＦ（2 mL)中、２−ブロモ酢酸エチル (1.391 mL, 11.00 mmol)を−７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで大気温度に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で急冷し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (1.6881 g, 2.170 mmol, 収率21.70 %)を無色油状物として得た。LC-MS m/z 310.9 (M+H)+, 1.09 min (保持時間).
２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸

メタノール（５ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル(1.6881 g, 5.42 mmol)の溶液に、１０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ (20.0 mmol)を添加した。得られた溶液を、３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ (3×40 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して標題化合物２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸 (1.4661 g, 3.26 mmol, 収率60.1 %)を固体として得た。LC-MS m/z 282.9 (M+H)+, 0.86 min (保持時間).
２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸 (0.400 g, 1.413 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.788 ml, 5.65 mmol)、Ｔ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (1.682 ml, 2.826 mmol)およびシクロヘキシルメタンアミン (0.552 ml, 4.245 mmol)を添加した。得られた混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.2483 g, 0.446 mmol, 収率31.6 %)を固体として得た。LC-MS m/z 378.1 (M+H)+, 1.14 min (保持時間).
８−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン

アセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド (0.2483 g, 0.656 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.524 ml, 3.28 mmol)およびＴＦＡ (0.152 ml, 1.969 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.1449 g, 0.400 mmol, 収率60.9 %)を無色油状物として得た。LC-MS m/z 362.0 (M+H)+, 1.24 min (保持時間).
１−（シクロヘキシルメチル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、８−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン (0.1449 g, 0.400 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (0.152 g, 0.600 mmol)、ＫＯＡｃ(0.079 g, 0.800 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.015 g, 0.020 mmol)を添加した。得られた溶液を１時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー を介して精製して標題化合物 (0.1287 g, 0.314 mmol, 収率79 %)を油状物として得た。LC-MS m/z 410.3 (M+H)+, 1.32 min (保持時間).
３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.049 g, 0.2 mmol)の溶液に、１−（シクロヘキシルメチル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン (0.1287 g, 0.314 mmol)、ＴＥＡ (0.084 ml, 0.600 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(4.93 mg, 10.00 μmol)を添加した。得られた溶液を５時間９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して中間体３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。この中間体をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。得られた溶液に２Ｍ ＮａＯＨ (0.5 mL, 1.000 mmol)を添加した。３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (20 mg, 0.040 mmol, 収率19.97 %) を白色固体として得た。LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.53 - 0.74 (m, 2 H), 0.89 - 1.33 (m, 6 H), 1.44 - 1.60 (m, 3 H), 1.73 (br. s., 2 H), 2.19 - 2.96 (m, 10 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 2.76 Hz, 3 H), 4.58 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.95 - 5.07 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 13.30, 7.78 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 19.07, 7.78 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H).
例２０
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール

メタノール (25 mL)中、6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.055 g, 5 mmol)およびKOH (3.09 g, 55.0 mmol)の溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.933 g, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液を１時間0 ℃および２時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.7734 g, 2.61 mmol, 収率52.1 %)を濃赤色ガム状物として得た。LC-MS m/z 273.0 (M+H)+, 0.84 min (保持時間).
６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメート

トルエン（１２ｍＬ）中、６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール(0.3385 g, 1.239 mmol)とＤＭＡＰ(0.227 g, 1.859 mmol)の溶液に、(イソシアナートメチル)シクロヘキサン (0.443 mL, 3.10 mmol)を滴状添加した。得られた溶液を５時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製中間体６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメートを得た。粗製中間体を１０ｍＬのＨＣｌの１０％溶液に再溶解させた。得られた混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.5234 g, 1.429 mmol, 収率115 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 366.0 (M+H)+, 1.17 min (保持時間).
５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

アセトニトリル (12 mL) 中、６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメート(0.5234 g, 1.429 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (2.283 ml, 14.29 mmol)およびＴＦＡ (0.330 ml, 4.29 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間１２０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.3618 g, 1.033 mmol, 収率72.3 %) を無色油状物として得た。LC-MS m/z 349.9 (M+H)+, 1.16 min (保持時間).
３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン (0.3618 g, 1.033 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (0.393 g, 1.549 mmol)、ＫＯＡｃ(0.203 g, 2.066 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（0.038 g, 0.052 mmol）を添加した。得られた溶液を１時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、リカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.298 g, 0.750 mmol, 収率72.6 %) を無色油状物として得た。 LC-MS m/z 398.2 (M+H)+, 1.30 min (保持時間).
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.120 g, 0.489 mmol)の溶液に、３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン (0.298 g, 0.750 mmol)、ＴＥＡ (0.205 ml, 1.468 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(0.012 g, 0.024 mmol)を添加した。得られた溶液を３時間90 ℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して中間体３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。この中間体をメタノール (4 mL)中に溶解させ、その後１．０ｍＬのＮａＯＨの２Ｍ溶液 (2.00 mmol)を添加した。３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (58.1 mg, 0.119 mmol, 24.31 % 収率) を固体として得た。 LC-MS m/z 489.2 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.90 (q, J = 11.80 Hz, 2 H), 1.09 - 1.27 (m, 3 H), 1.48 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 5 H), 2.76 - 2.87 (m, 4 H), 3.03 - 3.29 (m, 4 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 2 H), 5.29 (td, J = 7.47, 2.64 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H).
例２１
３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

ＤＣＭ (30 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (3 g, 14.08 mmol)の溶液にＰＢｒ３(1.726 mL, 18.30 mmol)を0 ℃で添加した。反応物を３０分間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を0 ℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物 (3 g, 収率77 %)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (td, J=7.8, 16.0 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=2.7, 7.7, 16.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 2H).
１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール (20 mL)中、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド (1 g, 4.56 mmol)の溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-２−オール (0.406 g, 4.56 mmol)および1 N ＮａＯＨ (0.5 mL, 0.500 mmol)を窒素雰因気下で添加した。ＮａＢＨ４ (0.345 g, 9.11 mmol)を０℃で１０分間にわたり分割して添加し、７２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、その後フラッシュクロマトグラフィーで精製して１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1 g, 3.39 mmol, 収率74.4 %)を得た。LC-MS m/z 291.9 (M+H)+, 1.62 min (保持時間).
７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

イソプロパノール（８ｍＬ）中、１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (500 mg, 1.709 mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３ (472 mg, 3.42 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (32.5 mg, 0.171 mmol)を添加し、反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で130 ℃にて撹拌した。反応混合物を水で急冷し、２回ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(450 mg, 1.213 mmol, 収率71.0 %)を得た。LC-MS m/z 212.0 (M+H)+, 3.49 min (保持時間).
下表２中の化合物を、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
Figure 2018517730
４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(500 mg, 1.812 mmol)と７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (384 mg, 1.812 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.633 mL, 3.62 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：９６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (500 mg, 収率67.8 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.39 (s, 1H), 7.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (qd, J=8.8, 12.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=5.7 Hz, 6H).
７−クロロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (500 mg, 1.229 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (375 mg, 1.475 mmol)および酢酸カリウム (241 mg, 2.459 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (50.2 mg, 0.061 mmol)を添加して反応混合物を１６時間９０℃まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (350 mg, 収率62.7 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 12H), 1.24 (d, J=11.0 Hz, 6H).
３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (200 mg, 0.815 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (0.334 mL, 2.446 mmol)を添加した、反応物を２０分間窒素で脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (40.2 mg, 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を４時間90 ℃で撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物 (250 mg, 収率53.5 %)を得た。LC-MS m/z 573 (M+H)+, 4.52 min (保持時間).
３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

エタノール（１０ｍＬ）中、３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(250 mg, 0.436 mmol)の溶液に、１０％ ＮａＯＨ(10 mL, 0.436 mmol)を０℃で添加した。反応物を１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭ (2×)で抽出した。合わせた有機物（organcis）をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (23 mg, 収率9.56 %)を得た。LC-MS m/z 545 (M+H)+, 3.27 min (保持時間).
例２２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド (2 g, 10.05 mmol)の溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール (0.896 g, 10.05 mmol)およびＮａＯＨ (1.005 mL, 1.005mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間雰因気下で撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４ (0.266 g, 7.03 mmol)をゆっくりと添加し、反応物を７２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させ、水(30 mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した (2×20 mL)。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて所望生成物１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (2.4 g, 5.84 mmol, 収率58.2 %)を得た。LC-MS m/z 272.2 (M+H)+, 1.28 min (保持時間).
２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

イソプロパノール（１０ｍＬ）中、１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.2 g, 4.41mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(2.011 g, 6.17 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (0.084 g, 0.441 mmol)を添加し、反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で１３０℃にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール (10 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (500 mg, 1.354 mmol, 収率30.7 %)を得た。LC-MS m/z 192.1 (M+H)+, 3.39 min (保持時間).
４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (832 mg, 4.35 mmol)の溶液に、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(600 mg, 2.174 mmol)を添加し、続けてＤＩＰＥＡ (1.139 mL, 6.52 mmol)を添加した。反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で１２０℃にて撹拌した。反応物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(2×20 mL)。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を真空下で濃縮して標題生成物 (600 mg, 収率68.8 %)を得た。LC-MS m/z 386 (M+H)+, 2.41 min (保持時間).
２，２，７−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン(10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(600 mg, 1.553 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (473 mg, 1.864 mmol)および酢酸カリウム (305 mg, 3.11 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (127 mg, 0.155 mmol)を添加し、反応混合物を３時間90 ℃まで加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ (100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中10% 酢酸エチルで溶出した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (500 mg, 収率62.9 %)を得た。LC-MS m/z 434 (M+H)+, 2.33 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(250 mg, 1.019 mmol)と２，２，７−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (574 mg, 1.325 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.426 mL, 3.06 mmol)およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体(50.3 mg, 0.102 mmol)を添加した。 反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いで２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (200 mg, 収率29.3 %)を得た。LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.09 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (200 mg, 0.362 mmol)の溶液に、水(10 mL, 10.00 mmol)中、１Ｍ ＮａＯＨを０℃で添加した。反応物を大気温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して標題化合物 (120 mg, 収率61.0 %)を得た。LC-MS m/z 5253 (M+H)+, 1.81 min (保持時間).
例２３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (10 mL)中、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（500 mg, 1.812 mmol）、７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (376 mg, 1.812 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.633 mL, 3.62 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した(2×)。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：９６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (400 mg, 収率54.9 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.42 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=3.1, 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.24 (d, J=18.2 Hz, 6H).
７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン（10 mL）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (400 mg, 0.994 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (303 mg, 1.193 mmol) および酢酸カリウム (195 mg, 1.988 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(40.6 mg, 0.050 mmol)を添加し、反応混合物を４時間９０℃まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (300 mg, 収率67.1 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.51 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J=8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (q, J=12.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 12H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(4 mL)と水(4 mL)の混合物中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (200 mg, 0.815 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.334 mL, 2.446 mmol)を添加した。溶液を２０分間窒素で脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (40.2 mg, 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物 をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗標題化合物を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した(300 mg, 収率64.7 %)。LC-MS m/z 569 (M+H)+, 4.42 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.528 mmol)の溶液に、１０％ＮａＯＨ (10 mL, 0.528 mmol)を０℃で添加した。反応物を１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (57 mg, 収率19.94 %)を得た。 LC-MS m/z 541 (M+H)+, 1.78 min (保持時間).
例２４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (200 mg, 1.046 mmol)と１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(289 mg, 1.046 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.365 mL, 2.091 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、溶出剤として（５：９５）ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を濃縮して標題化合物 (220 mg, 収率54.5 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 4.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, J=10.7 Hz, 6H).
２，２，８−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

封管中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (300 mg, 0.777 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (256 mg, 1.010 mmol)および酢酸カリウム (191 mg, 1.941 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (28.4 mg, 0.039 mmol)を添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (250 mg, 収率69.2 %)を得た。LC-MS m/z 434 (M+H)+, 4.97 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)および水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol)の溶液に、２，２，８−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (115 mg, 0.265 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) 二量体 (10.05 mg, 0.020 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (120 mg, 収率56.2 %)を得た。LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.12 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.217 mmol)の溶液に、1M ＮａＯＨ (10 mL, 10.00 mmol)を０℃で添加した。反応物を大気温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中性化し、（１：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (56 mg, 収率48 %)を得た。LC-MS m/z 525 (M+H)+, 1.85 min (保持時間).
例２５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (10 mL)中、８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (150 mg, 0.768 mmol)と１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(212 mg, 0.768 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.268 mL, 1.537 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を７０℃で４時間添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン 溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を濃縮して標題化合物 (200 mg, 収率66.7 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.24 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, H).
８−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (200 mg, 0.512 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (169 mg, 0.666 mmol)および酢酸カリウム (126 mg, 1.281 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(18.75 mg, 0.026 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルで洗浄した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を蒸発させて標題化合物 (215 mg, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 438 (M+H)+, 4.80 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)および水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol) の溶液に、８−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (116 mg, 0.265 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (10.05 mg, 0.020 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。 溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (150 mg, 収率42.7 %)を得た。LC-MS m/z 557 (M+H)+, 4.97 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (150 mg, 0.269 mmol)の溶液に、水(10.78 mg, 0.269 mmol)中ＮａＯＨを０℃で添加した。反応混合物を大気温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで急冷し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (60 mg, 収率41.6 %)を得た。LC-MS m/z 529 (M+H)+, 3.19 min (保持時間).
例２６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (15 mL)中、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(800 mg, 2.90 mmol)と２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (617 mg, 3.48 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.506 mL, 2.90 mmol)を添加し、反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波内で撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン (2:8)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (600 mg, 収率54.8 %)を得た。LC-MS m/z 374 (M+H)+, 2.50 min (保持時間).
（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール

−７８℃で、ＴＨＦ（25 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (600 mg, 1.612 mmol)の溶液に、ヘキサン (1.309 mL, 2.095 mmol)中、１．６Ｍ ＢｕＬｉを添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。次いで、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド (245 mg, 1.773 mmol)をＴＨＦ中に添加し、反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (300 mg, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 432 (M+H)+, 4.34 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ｄｉメチルプロパン酸メチル

ＤＣＭ (10 mL)中、（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール (180 mg, 0.417 mmol)の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン(218 mg, 1.251 mmol)を添加し、続けてＴｉＣｌ４ (6 mL, 6.00 mmol)を添加し、３０分間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (150 mg, 収率67.1 %)を得た。LC-MS m/z 516 (M+H)+, 4.83 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (3 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(150 mg, 0.291 mmol) の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ (3 mL, 0.291 mmol)およびメタノール (3 mL)を添加し、反応混合物を１８時間１００℃で加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３へと酸性化した。得られた固体を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (52 mg, 収率35.1 %)を得た。LC-MS m/z 502 (M+H)+, 3.68 min (保持時間).
例２７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩

３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

ＴＨＦ（70 mL)中、６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(3.33 g, 9.99 mmol)の溶液に、−７８℃でブチルリチウム (4.80 mL, 11.99 mmol)を添加した。混合物をＮ２雰因気下で３０分間−７８℃にて撹拌し、次いでＤＭＦ (3.87 mL, 50.0 mmol)を反応物へゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.3 g, 8.15 mmol, 収率82 %)を得た。 LC-MS m/z 305.2 (M+H)+, 2.07 min (保持時間).
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール

ＴＨＦ（60 mL)中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (2.26g, 10.00 mmol)の溶液に、Ｎ２ 雰因気下で−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム (9.23 mL, 12.00 mmol)を添加した。反応混合物をN2 雰因気下で１時間−７８℃にて撹拌し、その後ＴＨＦ２０ｍｌ中、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.82 g, 10.00 mmol)を反応物へゆっくりと添加した。得られた反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、次いで大気温度までゆっくりと温め、８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール (3.2 g, 7.45 mmol, 収率74.5 %)を得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

乾燥アセトニトリル (40 mL)中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール (1 g, 2.328 mmol)の溶液に、ＤＢＵ (7.02 μL, 0.047 mmol)および２，２，２−トリクロロアセトニトリル (0.403 g, 2.79 mmol)をＮ２保護下でゆっくりと添加した。得られた混合物を３０分間大気温度で撹拌し、その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン(1.015 g, 5.82 mmol)、次いでトリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド (0.033 g, 0.116 mmol)を添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、次いで３回ＥｔＯＡｃ(10 ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (1.1 g, 2.14 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

クロロホルム(64 mL)および水(4 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (5.9 g, 11.49 mmol) の溶液に、ＤＤＱ(2.61 g, 11.49 mmol)を０℃で添加した。得られた混合物を２時間0℃で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ (120 mL)およびＮａＨＣＯ３ (70 mL, sat. aq.)を添加した。有機層を分離し、水層を３回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (2.7 g, 6.70 mmol, 収率97.7 %)を得た。LC-MS m/z 394.2 (M+H)+, 1.86 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (3 mL)中に溶解させた。この溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (85 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６８時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、メタノール (3 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩 (21.6 mg, 0.034 mmol, 収率17.12 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.80 min (保持時間).
例２８
３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

大気温度で、ＤＣＭ (5 mL)中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (700 mg, 2.73 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.381 mL, 2.73 mmol)を添加した。 二炭酸Ｔｅｒｔ−ブチル (596 mg, 2.73 mmol)を０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (900 mg, 2.444 mmol, 収率89 %)を液体として得た。LC-MS m/z 300.13 (M+H)+, 4.23 min (保持時間)
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル

大気温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (300 mg, 0.842 mmol)の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２ (99 mg, 0.842 mmol)を添加した。反応混合物を２０分間脱気し、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(97 mg, 0.084 mmol)を添加した。反応混合物を９５℃にて１時間マイクロ波反応器内で加熱した。 反応混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (90 mg, 0.101 mmol, 収率12.02 %)を液体として得た。LC-MS m/z 203.21 (M+H)+, 1.22 min (保持時間).
表３中の化合物を、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリルの調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル、塩酸塩 (95 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣にアセトニトリル (3 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。
ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで真空下で蒸発させ、その後上記アセトニトリル 溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム (14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２２時間40℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（2 mL）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール（3 mL）中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (36.3 mg, 0.064 mmol, 収率32.0 %)を得た。LC-MS m/z 536.4 (M+H)+, 0.80 min (保持時間).
例２９
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

過ヨウ素酸ナトリウム(0.378 g, 1.769 mmol)を、５〜１０℃に冷却したＡｃ２Ｏ (2.98 mL, 31.5 mmol)で、撹拌した酢酸 (2 mL)の混合物中に懸濁した。濃縮したＨ２ＳＯ４(1.792 mL, 33.6 mmol)を非常にゆっくりと滴状添加した。５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (1 g, 4.42 mmol) を添加し、大気温度で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を、予め溶解させたＮａ２ＳＯ３を含有している氷水中に注ぎ入れた。１５分後、回収した沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＳＯ３溶液で後処理した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ(40 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (286 mg, 18.34 %)を得た。LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)+, 1.03 (保持時間).
５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

大気温度で、メタノール (5 mL)中、５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (286 mg, 0.813 mmol) の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ） (77 mg, 0.406 mmol)およびＣｓ２ＣＯ３ (530 mg, 1.625 mmol)を添加した。反応混合物を４０分間１１０ｏＣで撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで粗生成物をシリカカートリッジ(12 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (68 mg, 32.7%)を得た。LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)+, 0.91 (保持時間).
３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL)中、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (88 mg, 0.344 mmol)の溶液に、アクリル酸エチル (206 mg, 2.062 mmol)、ＤＩＰＥＡ (0.240 mL, 1.374 mmol)および酢酸パラジウム(II) (11.57 mg, 0.052 mmol)を添加した。反応混合物を１時間１１０℃にてマイクロ波内で加熱した。水を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで一回抽出し、合わせた有機層を一回ブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。次いで粗生成物を シリカカートリッジ(40 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (90 mg, 95%)を得た。LC-MS m/z 276.1 (M+H)+, 0.93 (保持時間).
３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(12 mL) and water (4 mL)中、3-(7-メトキシ-1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-メチル(0.653 g, 2.50 mmol)の溶液に、6-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン−１−オール (0.976 g, 3.75 mmol)、ＴＥＡ (1.045 mL, 7.50 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.062 g, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.2238 g, 0.566 mmol, 収率22.64 %)を得た。LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.92 min (保持時間).
３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.158 g, 0.4 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.058 mL, 0.800 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.1959 g, 0.473 mmol, 収率118 %)を得た。LC-MS m/z 410.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.07 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (2 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (73.6 mg, 0.344 mmol)とＫ２ＣＯ３ (127 mg, 0.918 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (17.20 mg, 0.115 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (95 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (2.000 mL)で希釈し、次いでＮａＯＨ (2 N) (0.552 mL, 0.230 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.8 mg, 0.096 mmol, 収率41.7 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.79 min (保持時間).
例３０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

ＤＣＭ (3 mL)中、3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (550 mg, 1.398 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.306 mL, 4.19 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (598.6 mg, 1.453 mmol, 収率104 %)を得た。LC-MS m/z 408.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.11 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

アセトニトリル (2 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (125 mg, 0.583 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(215 mg, 1.554 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)およびアセトニトリル (2 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (160 mg, 0.388 mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (3 mL)で洗浄した。
アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩(78 mg, 0.364 mmol) の別の反応物にＫ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液 を２０分間大気温度で撹拌し、ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間50℃で加熱し、その後濾過した。
合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (202.5 mg, 0.366 mmol, 収率39 %)を得た。LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 0.96 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (202.5 mg, 0.366 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (73.3 mg, 1.832 mmol)を添加した。得られた溶液を５時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、 逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸(34 mg, 0.063 mmol, 収率17.23 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.85 min (保持時間).
例３１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩
（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

メタノール (25 mL)中、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.394 mL, 5.00 mmol)の溶液に２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド (995 mg, 5 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (76 mg, 2.000 mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を６７時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ(20 mL)中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、イソプロパノール(20 mL)中に溶解させた。ヨウ化銅（Ｉ）(95 mg, 0.500 mmol)およびＫ２ＣＯ３(1382 mg, 10.00 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ (20 mL)中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (727.0 mg, 4.10 mmol, 収率82 %)を得た。LC-MS m/z 178.0 (M+H)+, 0.50 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (2 mL)中に溶解させ、次いで（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (70.9 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３(55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９２時間４０℃にて加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (2 mL)中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (36.8 mg, 0.065 mmol, 収率32.5 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
例３２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (72.7 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (98.4 mg, 0.183 mmol, 収率75 %)を得た。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.93 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

メタノール (3 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (98 mg, 0.182 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (36.4 mg, 0.910 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (46.2 mg, 0.088 mmol, 収率48.4 %）を得た。LC-MS m/z 525.6 (M+H)+, 0.78 min (保持時間).
例３３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩

メタノール (3 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル(3 mL)を添加し、濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。
ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間40℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでメタノール (3 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を、１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 (56.9 mg, 0.105 mmol, 収率52.7 %)を得た。LC-MS m/z 540.4 (M+H)+, 0.85 min (保持時間).
例３４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、その後アセトニトリル (3 mL)中に溶解させ、その後2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン (71.3 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム (14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (3 mL)中に再溶解させ、ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加し、次いで６０分間１４０℃にてマイクロ波で加熱し、ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (9.4 mg, 0.017 mmol, 収率8.42 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.80 min (保持時間).
例３５
３−（３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-8-カルボニトリル, 塩酸塩 (0.063 g, 0.264 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.036 g, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル (2 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。
ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.132 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.019 mL, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(9.88 mg, 0.066 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.036 g, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１９時間４０℃にて加熱して、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール(2 mL)中に再溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.351 mL, 1.054 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、 逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (8.5 mg, 0.015 mmol, 収率11.55 %)を得た。LC-MS m/z 536.1 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
例３６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (73.9 mg, 0.344 mmol)とＫ２ＣＯ３ (127 mg, 0.918 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (17.20 mg, 0.115 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (95 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃にて マイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (41.9 mg, 0.075 mmol, 収率32.9 %)を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.96 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (41.9 mg, 0.075 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (15.08 mg, 0.377 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物 ３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (32.9 mg, 0.061 mmol, 収率81 %)を得た。LC-MS m/z 542.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
例３７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル (3 mL)を添加し、２０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。
ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３(55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間40℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した(2 mL)。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール中に再溶解させ(3 mL)、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。
得られた反応混合物を６０分間１４０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、 真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (53.8 mg, 0.095 mmol, 収率47.4 %)を得た。LC-MS m/z 540.5 (M+H)+, 0.69, 0.73 min (保持時間).
例３８
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (54.3 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し 、その後ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃にて加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (71 mg, 0.135 mmol, 収率55.7 %)を得た。LC-MS m/z 525.1 (M+H)+, 0.90, 0.91 min (保持時間).
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (71 mg, 0.135 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (27.1 mg, 0.677 mmol)を添加した。得られた溶液を６時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸 (56.4 mg, 0.110 mmol, 82 % 収率)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.74 min (保持時間).
例３９
３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.60 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.122 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.018 mL, 0.244 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (1.5 mL)中に溶解させ、続けて (R)-2,7−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (0.043 g, 0.244 mmol)、ヨウ化ナトリウム (9.15 mg, 0.061 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.034 g, 0.244 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間40℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでメタノール(1.5 mL)中に再溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.204 mL, 0.611 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間８０℃にてマイクロ波で加熱し 、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (41.2 mg, 0.072 mmol, 58.9 % 収率)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.84 min (保持時間).
例４０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (100 mg, 0.264 mmol)の溶液に、塩化チオニル (0.038 mL, 0.527 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、次いでアセトニトリル (2.5 mL)中に溶解させ、続けて２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (113 mg, 0.527 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (109 mg, 0.791 mmol)、ヨウ化ナトリウム (7.90 mg, 0.053 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６９時間４０℃で撹拌し、その後濾過し、真空下で蒸発させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.439 mL, 1.318 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (76.1 mg, 0.149 mmol, 収率56.6 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.70 min (保持時間).
例４１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (16 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (1.688 g, 8 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (3.05 g, 12.00 mmol)、ＫＯＡｃ (1.570 g,16.00 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.293 g, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ(20 mL)およびＥｔＯＡｃ (40 mL)で希釈し、撹拌し、濾過した。有機層を分離させ、水層 をＥｔＯＡｃで抽出した(2×30 mL)。合わせた有機層をブライン(40 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (1.9623 g, 7.60 mmol, 収率95 %)を得た。LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.03 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(13 mL)および水(4 ml)中、3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-エチル(0.564 g, 2.3 mmol)の溶液に、6-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(0.891 g, 3.45 mmol)、ＴＥＡ (1.282 mL, 9.20 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.057 g, 0.115 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物 3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン酸エチル (0.6070 g, 1.608 mmol, 収率69.9 %)を得た。LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.87 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.800 g, 2.120 mmol)をキラルＳＦＣによって精製して鏡像異性の純粋な生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.3393 g, 0.899 mmol, 収率42.4 %)を得た。LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール (5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (339 mg, 0.898 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (34.0 mg, 0.898 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１４０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (34.0 mg, 0.898 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (68.0 mg, 1.796 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.3120 g, 0.822 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 380.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間).
３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.316 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.069 mL, 0.949 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を５時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (125.8 mg, 0.316 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 394.2 (M-Cl+MeOH)+, 1.01 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (101 mg, 0.474 mmol)とＫ２ＣＯ３ (175 mg, 1.265 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (23.70 mg, 0.158 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (125.8 mg, 0.316 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (118.4 mg, 0.220 mmol, 収率69.5 %)を得た。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (118.4 mg, 0.220 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (44.0 mg, 1.099 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、次いでキラルSFCによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (20 mg, 0.039 mmol, 収率17.82 %)を得た。LC-MS m/z 511.6 (M+H)+, 0.70 min (保持時間).
例４２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、 （Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)をゆっくりと添加し、次いでさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３(sat. aq.) (0.5 mL)で急冷し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (50 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.3176 g, 6.57 mmol, 収率131 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.24 min (保持時間).
（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (60 mL)中、（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.2176 g, 6.07 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (2.043 g, 18.20 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間80℃で加熱し、次いで高真空下で蒸発させ、その後ＤＣＭ (50 mL)で希釈し、濾過した。溶液を真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.7899 g, 4.81 mmol, 収率79 %)を得た。LC-MS m/z 165.0 (M+H)+, 0.16 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (80 mg, 0.486 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を２３時間５０℃にて加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (73.8 mg, 0.137 mmol, 収率56.3 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (73 mg, 0.135 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (27.1 mg, 0.676 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.6 mg, 0.098 mmol, 収率72.6 %)を得た。LC-MS m/z 526.6 (M+H)+, 0.68 min (保持時間).
例４３
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(12 mL)および水(4 mL)中、3-(7-メトキシ-1−メチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-エチル (653 mg, 2.50 mmol)の溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (976 mg, 3.75 mmol)、ＴＥＡ (1.045 mL, 7.50 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (61.6 mg, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (334.1 mg, 0.845 mmol, 収率33.8 %)を得た。LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.90 min (保持時間).
３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (3 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (280 mg, 0.708 mmol)溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.103 mL, 1.416 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (0.3455 g, 0.835 mmol, 収率118 %)を得た。LC-MS m/z 396.0 (M-Cl+H2O)+, 0.95 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (2 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、塩酸塩 (69.7 mg, 0.326 mmol)とＫ２ＣＯ３ (90 mg, 0.652 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(16.30 mg, 0.109 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (90 mg, 0.217 mmol)を添加した。得られた溶液を１５時間５０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (58.1 mg, 0.105 mmol, 収率48.2 %)を得た。LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.95 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (58.1 mg, 0.105 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (20.95 mg, 0.524 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (20.86 mg, 0.037 mmol, 収率35.0 %)を得た。LC-MS m/z 527.2 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
例４４
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール (20 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (1.132 g, 8 mmol)の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール (0.927 g, 10.40 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し 、次いでＮａＢＨ４ (0.605 g, 16.00 mmol)を反応溶液に２回に分けて添加し、得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.7 ml)で急冷し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて所望生成物１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.8329 g, 8.54 mmol, 107 % 収率)を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 0.30 min (保持時間).
２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (75 mL)中、１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.6575 g, 7.72 mmol)の溶液に、ＮａＨ(0.371 g, 15.44 mmol)を添加した。得られた溶液 を１時間８０℃にて加熱し、濃縮し、次いでＤＣＭ (50 ml)で希釈し、濾過した。溶液を真空下で蒸発させて所望生成物２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.3823 g, 7.76 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 179.0 (M+H)+, 0.21 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (134 mg, 0.750 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (69.1 mg, 0.500 mmol)、ヨウ化ナトリウム(18.74 mg, 0.125 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (103 mg, 0.25 mmol)を添加した。得られた溶液を３時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して 生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (43.1 mg, 0.078 mmol, 収率31.0 %)を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.5 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (43 mg, 0.077 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (15.48 mg, 0.387 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (14.1 mg, 0.026 mmol, 収率33.6 %)を得た。LC-MS m/z 542.3 (M+H)+, 0.75 min (保持時間).
例４５
３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (85 mg, 0.399 mmol)の溶液に、K2CO3 (147 mg, 1.063 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム(19.92 mg, 0.133 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (110 mg, 0.266 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (104.7 mg, 0.189 mmol, 収率71.0 %)を得た。LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.97 min (保持時間).
３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (104 mg, 0.187 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (37.5 mg, 0.937 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (36.8 mg, 0.068 mmol, 収率36.3 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.80 min (保持時間).
例４６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (2.0 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (124 mg, 0.580 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (214 mg, 1.546 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(29.0 mg, 0.193 mmol)およびアセトニトリル (2.0 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (160 mg, 0.387 mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を１４時間５０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで濾過した。 濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (17.6 mg, 0.032 mmol, 収率8.19 %) を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 1.02 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (25.6 mg, 0.046 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (9.21 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (8.4 mg, 0.016 mmol, 収率34.6 %)を得た。LC-MS m/z 528.2 (M+H)+, 0.84 min (保持時間).
例４７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (2 mL)中に溶解させ、その後 （Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (70.9 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９２時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (2 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.333 mL, 1.000 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (60.4 mg, 0.113 mmol, 収率56.4 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75 min (保持時間).
例４８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン (67.1 mg, 0.376 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (96 mg, 0.691 mmol)、ヨウ化ナトリウム(25.9 mg, 0.173 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (137.5 mg, 0.346 mmol)を添加した。得られた溶液を５時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (17 mg, 0.032 mmol, 収率9.12 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.89 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (17 mg, 0.032 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (6.30 mg, 0.158 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (10.5 mg, 0.021 mmol, 収率65.2 %)を得た。LC-MS m/z 512.2 (M+H)+, 0.78 min (保持時間).
例４９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)をゆっくりと添加し、得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3 (sat.)で急冷し、ＤＣＭ (20 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.0291 g, 5.13 mmol, 収率103 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.19 min (保持時間).
（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中、 （Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.026 g, 5.11 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (1.721 g, 15.34 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間８０℃で撹拌し、高真空下で蒸発させ、次いでＤＣＭ(50 mL)で希釈し、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.8617 g, 5.25 mmol, 収率103 %)を得た。LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (80 mg, 0.486 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を２１時間５０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (78.9 mg, 0.146 mmol, 収率60.2 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.85 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (78 mg, 0.145 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (28.9 mg, 0.723 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (54 mg, 0.103 mmol, 収率71.1 %)を得た。LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 0.69 min (保持時間).
例５０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.132 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.019 mL, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (1.5 mL)中に溶解させ、続けて（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.042 g, 0.198 mmol)、ヨウ化ナトリウム(9.88 mg, 0.066 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.055 g, 0.395 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間４０℃にて加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.220 mL, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (22.7 mg, 0.042 mmol, 収率32.0 %) (78.7 mg, 0.158 mmol, 収率67.5 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75 min (保持時間).
例５１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、その後アセトニトリル (3 mL)中に再溶解させ、続けて２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.3 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２１時間４０℃にて加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (3 mL) 中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (40.5 mg, 0.079 mmol, 収率39.6 %)を得た。LC-MS m/z 512.1 (M+H)+, 0.72 min (保持時間).
例５２
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(59.5 mg, 0.399 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (110 mg, 0.797 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(19.92 mg, 0.133 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (110 mg, 0.266 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃にて加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (50.8 mg, 0.096 mmol, 収率36.3 %)を得た。LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (50.8 mg, 0.096 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (19.29 mg, 0.482 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物 ３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (39.8 mg, 0.078 mmol, 収率80 %)を得た。LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.71 min (保持時間).
例５３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

ＤＣＭ (3.5 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (1.50 g, 7.04 mmol)の溶液に、塩化チオニル (1.028 mL, 14.08 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて生成物６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(1.6225 g, 7.01 mmol, 収率100 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.63 (dq, J=14.24, 7.22 Hz, 1 H) 2.86 (ddd, J=16.00, 7.97, 4.14 Hz, 1 H) 3.13 (dt, J=15.81, 7.65 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H).
（（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (8 mL)中、６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (185 mg, 0.8 mmol)の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (261 mg, 1.600 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (221 mg, 1.600 mmol)およびヨウ化ナトリウム(23.98 mg, 0.160 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６８時間６０℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (191.5 mg, 0.535 mmol, 収率66.8 %)を得た。LC-MS m/z 358.1 (M+H)+, 0.77 min (保持時間).
（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (3 mL)中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (190 mg, 0.530 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (202 mg, 0.795 mmol)、ＫＯＡｃ (104 mg, 1.061 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(19.40 mg, 0.027 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (164.1 mg, 0.405 mmol, 収率76 %)を得た。LC-MS m/z 406.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン(2 mL)および水(0.7 mL)中、（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (165 mg, 0.408 mmol)の溶液に、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol)、ＴＥＡ (0.085 mL, 0.612 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (5.03 mg, 10.19 μmol)を添加した。得られた反応混合物を９０分間９０℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その後メタノール中に再溶解させ (2 mL)、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.340 mL, 1.019 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をHCl (3 N)でｐＨ３〜４へと酸性化し、 真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (11.0 mg, 0.022 mmol, 収率10.87 %)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.74 min (保持時間).
例５４
３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩、ギ酸塩

２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

メタノール (5 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (425 mg, 3 mmol)の溶液に、２−アミノエタノール (476 mg, 3.90 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、次いでNaBH4 (227 mg, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.5 mL)で急冷し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ (20 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (30.00 mL)で希釈し、その後ＫＯｔＢｕ (673 mg, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間８０℃にて加熱し、その後さらにＫＯｔＢｕ (337 mg, 3.00 mmol)を添加し、次いでさらに３時間８０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5.00 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (30 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン(679 mg, 4.52 mmol, 収率151 %)を得た。LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.11 min (保持時間).
２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＴＨＦ（5.0 mL)中、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.099 mL, 9.04 mmol)の溶液に、ＴＨＦ（5.0 mL)中、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン (679 mg, 4.52 mmol)の溶液をアルゴン雰因気下で添加した。得られた溶液を２１時間大気温度で撹拌した。次いで反応物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (390.8 mg, 1.561 mmol, 収率34.5 %)を得た。LC-MS m/z 250.9 (M+H)+, 0.69 min (保持時間).
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩

１，４−ジオキサン(3 mL)中、２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (390 mg, 1.558 mmol)の溶液に、ＨＣｌ (１，４−ジオキサン中４Ｍ) (1.169 mL, 4.67 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＨＣｌ(１，４−ジオキサン中４Ｍ) (2.73 mL, 10.91 mmol)を添加した。得られた溶液をさらに２０時間大気温度で撹拌した。反応溶液を真空下で蒸発させて生成物２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (290.4 mg, 1.556 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.13 min (保持時間).
３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (68.0 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (64.2 mg, 0.122 mmol, 収率50.3 %)を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 0.79 min (保持時間).
３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (64 mg, 0.122 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (24.35 mg, 0.609 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (24.5 mg, 0.048 mmol, 収率39.3 %)を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.66 min (保持時間).
例５５
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (93 mg, 0.435 mmol)とＫ２ＣＯ３ (120 mg, 0.870 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(21.73 mg, 0.145 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.290 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (62.6 mg, 0.113 mmol, 収率38.9 %)を得た。LC-MS m/z 556.3 (M+H)+, 0.84 min (保持時間).

3-(3-(2,2−ジメチル−2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(7-メトキシ-1−メチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (62.6 mg, 0.113 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2N) (22.53 mg, 0.563 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (38 mg, 0.072 mmol, 収率63.9 %)を得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.68 min (保持時間).
例５６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (1 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (40 mg, 0.101 mmol)の溶液に、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (32.8 mg, 0.201 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (27.8 mg, 0.201 mmol)およびヨウ化ナトリウム(3.01 mg, 0.020 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２３時間４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した (1 mL)。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール(1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ (3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (26.5 mg, 0.049 mmol, 収率48.6 %) (40.5 mg, 0.079 mmol, 収率39.6 %)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.73 min (保持時間).
例５７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣にアセトニトリル (3 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後アセトニトリル溶液Ａとして後で使用するために濾過した。
ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (3 mL)中に溶解させた。この溶液に前のアセトニトリル溶液Ａ、 ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２２時間４０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (3 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (33.2 mg, 0.061 mmol, 収率30.5 %)を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.69 min (保持時間).
例５８
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (1 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (40 mg, 0.101 mmol)の溶液に、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (30.0 mg, 0.201 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (27.8 mg, 0.201 mmol)およびヨウ化ナトリウム(7.53 mg, 0.050 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２１時間４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(1 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール(1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ (3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (15.0 mg, 0.029 mmol, 収率28.7 %)を得た。LC-MS m/z 483.4 (M+H)+, 0.66 min (保持時間).
例５９
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (40 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.927 g, 5.20 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (1.382 g, 10.00 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.300 g, 2.000 mmol)および６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (0.926 g, 4.00 mmol)を添加した。得られた溶液を２１時間６０℃で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 ４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.159 g, 3.10 mmol, 収率78 %)を得た。LC-MS m/z 373.1 (M+H)+, 0.87 min (保持時間).
２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン(1.158 g, 3.10 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (1.182 g, 4.65 mmol)、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.113 g, 0.155 mmol)およびＫＯＡｃ (0.609 g, 6.20 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.527 g, 3.63 mmol, 収率117 %)を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間).
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (20 mL)中、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル (0.784 g, 4 mmol)の溶液に、アクリル酸メチル (1.812 mL, 20.00 mmol)、ＤＩＰＥＡ (1.747 mL, 10.00 mmol)、 酢酸パラジウム(II) (0.090 g, 0.400 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(0.243 g, 0.800 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を１時間N2 雰因気下で１５０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させて残余アクリル酸メチルを除去し、次いでＨ２Ｏ(20 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×40 mL)。合わせた有機層をブライン (50 ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.8815 g, 4.38 mmol, 110 % 収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.47 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.43 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=15.81 Hz, 1 H).
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.101 g, 0.5 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.420 g, 1.000 mmol)、ＴＥＡ (0.209 mL, 1.500 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.012 g, 0.025 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (0.1297 g, 0.262 mmol, 収率52.3 %)を得た。LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 0.92 min (保持時間).
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (129.7 mg, 0.254 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (50.9 mg, 1.272 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.5 mg, 0.107 mmol, 収率42.0 %)を得た。LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 0.76 min (保持時間).
例６０
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)中、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン (0.756 g, 4 mmol)の溶液に、アクリル酸メチル (1.812 mL, 20.00 mmol)、ＤＩＰＥＡ (1.747 mL, 10.00 mmol)、酢酸パラジウム(II) (0.090 g, 0.400 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン (0.243 g, 0.800 mmol)を添加した。反応混合物を６時間アルゴン 雰因気下で１３０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ (20 ml)で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した (20 ml×3)。有機相を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.5479 g, 2.82 mmol, 収率70.5 %)を得た。LC-MS m/z 195.0 (M+H)+, 1.01 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中、３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (104 mg, 0.5 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (420 mg, 1.000 mmol)、ＴＥＡ (0.209 mL, 1.500 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (12.33 mg, 0.025 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル (52.3 mg, 0.104 mmol, 収率20.81 %)を得た。LC-MS m/z 489.4 (M+H)+, 1.00 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.5 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル (52.3 mg, 0.104 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (20.81 mg, 0.520 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩 (34.4 mg, 0.072 mmol, 収率69.7 %)を得た。LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.81 min (保持時間).
例６１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)を添加し、次いでさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.5 mL)を添加し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (50 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.3176 g, 6.57 mmol, 収率131 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.18 min (保持時間).
（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)中、（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (100 mg, 0.5mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (168 mg, 1.500 mmol)を添加し、得られた溶液を２時間８０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ (20 mL)で希釈し、濾過し、次いで真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.2 mg, 0.434 mmol, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.2 mg, 0.434 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (120 mg, 0.867 mmol)、ヨウ化ナトリウム(13.00 mg, 0.087 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (173 mg, 0.434 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (57 mg, 0.108 mmol, 収率25.01 %)を得た。LC-MS m/z 526.1 (M+H)+, 0.77 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.500 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (57 mg, 0.108 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (21.69 mg, 0.542 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (41.6 mg, 0.084 mmol, 収率77 %)を得た。LC-MS m/z 498.2 (M+H)+, 0.65 min (保持時間).
例６２
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩

２−クロロ−５−フルオロピリジン１−オキシド

トリフルオロ酢酸 (150 mL)中、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン(20 g, 152 mmol)にＨ２Ｏ２ (78 mL, 760 mmol)を７０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、濃縮した。水およびＤＣＭを残渣に添加した。それを２８％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ７に調節し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物 ２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン１−オキシド(20.1 g, 136 mmol, 収率90 %)を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 147.6 (M+H)+, 0.78 min (保持時間).
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド

Ｈ２ＳＯ４ (50 mL, 938 mmol)中、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン１−オキシド (5 g, 33.9 mol)に、硝酸カリウム (13.71 g, 136 mol)を窒素下で大気温度にてゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。次いで、これを50 mLの氷／水に注ぎ入れた。固体を濾過し、高真空で乾燥させて２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.1 g, 21.99 mmol, 収率64.9 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29 min (保持時間).
２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド

２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.3 g, 27.5 mmol)とメチルアミン (50 mL, 425 mmol)の混合物を３時間２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、５０ｍＬの水を添加した。固体を濾過し、高真空で蒸発させ標題化合物２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.1 g, 18.54 mmol, 収率67.3 %) を黄色固体として得た。LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29 min (保持時間).
６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン

エタノール (10 mL)中、２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド (160 mg, 0.786 mmol)に、ニッケル(46.1 mg, 0.786 mmol)を２０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。これを１６時間大気温度にてParr 容器内で40 psiにて水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物 ６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン (120 mg, 0.647 mmol, 収率82 %)を暗色固体として得た。LC-MS m/z 158.0 (M+H)+, 0.68 min (保持時間).
６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン

５０ｍＬの水中Ｈ２ＳＯ４ (3 mL, 56.3 mmol)の溶液中、６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン (3.2 g, 20.30 mmol)の溶液に、水(30 mL)中、亜硝酸ナトリウム(2.80 g, 40.6 mmol)を０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌し、その後Ｎａ２ＣＯ３ (aq.)でｐＨを８に調節した。固体を濾過して標題化合物６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン (3.2 g, 18.98 mmol, 93 % 収率)を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 169.0 (M+H)+, 1.33 min (保持時間).
３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中、６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン (3.000 g, 17.80 mmol)、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (9.90 mL, 89 mmol)、ＴＥＡ (12.40 mL, 89 mmol)、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（０） (1.453 g, 1.780 mmol)の混合物を１２時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製して標題化合物３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (710 mg, 2.97 mmol, 収率16.66 %)を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 1.51 min (保持時間).
３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(9 mL)および水(3 mL)中、３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.232 g, 1 mmol)の溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (0.390 g, 1.500 mmol)、ＴＥＡ (0.418 mL, 3.00 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.025 g, 0.050 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1139 g, 0.311 mmol, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 367.0 (M+H)+, 0.79 min (保持時間).
３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (1.5 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1139 g, 0.311 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.045 mL, 0.622 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1349 g, 0.351 mmol, 収率113 %)を得た。LC-MS m/z 381.1 (M-Cl+MeOH)+, 0.95 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.222 g, 1.247 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (0.086 g, 0.624 mmol)、ヨウ化ナトリウム(9.35 mg, 0.062 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.12 g, 0.312 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間６０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1253 g, 0.238 mmol, 収率76 %)を得た。LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.77 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (4 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (125.3 mg, 0.238 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (47.6 mg, 1.190 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (52.9 mg, 0.102 mmol, 収率42.7 %)を得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.57 min (保持時間).
例６３
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール

鉱油(4.4 g)中、ＮａＨ−６０％分散物を含有している、アルゴンで流したフラスコにＴＨＦ（200 mL)を添加した。反応物を激しく撹拌し、０℃にてプロパンジオール(7.61 g, 100 mmol)をゆっくりと添加した。反応物を大気温度で４５分間撹拌し、その時間にわたって当初の灰色懸濁物が白色になった。次に、ＴＢＳＣｌ (16.58 g, 110 mmol)を、ガスの激しい放出によりあふれることを回避するために注意して数回でフラスコに添加した。次いで、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応物を５０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でゆっくりと急冷し、２つの層を形成した。２つの層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、粗製標題化合物 (21 g, 収率110%)は十分な純度を有していた。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 (s, 6 H) 0.87 - 0.97 (m, 9 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 3.79 - 3.94 (m, 4 H)
３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール

ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (10 mL)中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール (4.48 mL, 21.01 mmol)とＴＥＡ (29.1 mL, 210 mmol)の溶液を、２２℃でジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (10 mL)中ピリジン・三酸化硫黄(10.03 g, 63.0 mmol)の溶液で処理し、反応物を４時間アルゴン下で撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ (1×100 mL)と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した (2×100 mL)。合わせたＥｔＯＡｃを水(2×100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製標題化合物 (4.13 g, 収率104 %)を金黄色油状物として回収し、これをさらなる精製なく使用した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.06 (br. s., 6 H) 0.89 (s, 9 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 9.73 - 9.81 (m, 1 H).
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

ＤＣＭ (10 mL)中、３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール (2.667 g, 14.16 mmol)を２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル(5.30 g, 15.21 mmol)と合わせ、混合物を２２時間還流させ、次いで２２℃に冷ました。反応物は２５分間還流させた後、金黄色から明赤色へと変わった。反応物をＤＣＭ (1×100 mL)で希釈し、水(2×50 mL)、ブライン (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.197 g, 収率32.7 %)をやや黄色の液体として産出させた。LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.43 min (保持時間).
５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

アルゴン下で、ＴＨＦ（15.00 mL)中、5-((tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）ペント-2-エン酸(E)-エチル (1.391 g, 5.38 mmol)の溶液に、ＴＨＦ（5.87 mL, 5.87 mmol)中、1M TBAFを添加し、４５分間撹拌させた。溶媒を濃縮し、粗製残渣をＤＣＭ (15 mL)中に溶解させた。ＴＥＡ (0.970 mL, 7.00 mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (0.583 mL, 7.54 mmol)を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。追加の0.5 mLの塩化メタンスルホニルを添加し、反応物を１７時間撹拌した。追加の2.5 mLの塩化メタンスルホニルおよび3mLのＴＥＡを添加し、反応物を１時間添加した。次いで反応物をＤＣＭ (60 mL)で希釈し、水(4×50 mL)、ブライン (25 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物 (2.168 g, 収率65 %)を産出させ、これをさらなる精製なく使用した。LC-MS m/z of 245.0 (M+Na)+, 0.71 min (保持時間).
５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (25 mL)中に粗製５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (2.168 g, 9.75 mmol) を溶解させ、アジ化ナトリウム(0.761 g, 11.71 mmol)を添加し、反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷ました。水（25.00 mL)を反応混合物に添加し、混合物をアルゴン雰因気下に置いた。撹拌している反応混合物に、硫酸銅(1.401 g, 8.78 mmol)、ペンチン(1.346 mL, 13.66 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(1.739 g, 8.78 mmol)を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応物を使い捨てフリットに通して濾過して塩を除去した。粗製混合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して標題化合物 (120 mg, 収率5.18 %)をやや黄色の液体として産出させた。LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 260.1 (M+Na)+, 0.78 (保持時間).
２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン(35 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (3.5 g, 9.40 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (2.86 g, 11.28 mmol)および酢酸カリウム (1.845 g, 18.80 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ (0.384 g, 0.470 mmol)を添加し、１６時間９０℃まで加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ (2×100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (2.52 g, 5.98 mmol, 収率63.6 %)を得た。LC-MS m/z 420.3 (M+H)+, 4.80 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン(2 mL)および水(1.000 mL)中、５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (35 mg, 0.147 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (93 mg, 0.221 mmol)、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (3.86 mg, 7.83 μmol)およびＴＥＡ (0.020 mL, 0.147 mmol)を添加した。Ａｒ流を〜５分混合物に通し、次いで反応物を２．５時間９０℃にてＡｒ下で加熱した。混合物を１６時間にわたって２３℃にゆっくりと冷ました。残渣をＥｔＯＡｃ (5 mL)および水(5 mL)と合わせた。水層を再びＥｔＯＡｃ (10 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (12 mg, 収率15.33 %)を暗橙色油状物として産出させた。LC-MS m/z 531.4 (M+H)+, 0.95 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸エチル(22 mg, 0.041 mmol)をＴＨＦ（1.4 mL)中に溶解させ、水(1.400 mL)中、水酸化リチウム(2.98 mg, 0.124 mmol)の溶液を添加した。メタノール (0.5 mL)を添加し、反応物を２３℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (31 mg, 収率121 %)を得た。LC-MS m/z 503.3 (M+H)+, 0.91 (保持時間).
例６４
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

氷浴冷却(10 ℃)をしながら、ＮａＢＨ４ (1.344 g, 35.5 mmol)を、メタノール (100 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (5.0 g, 23.69 mmol)に１回で添加した。氷浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。反応物を水(250 mL)に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した (250 mLおよび100 mL)。合わせた抽出物を水(100 mL)および飽和水溶液ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、少量に濃縮し、沈殿物を濾別してオフホワイト色固体を得、これを数回に分けたヘキサンで大まかに洗浄して最初の産出物を得た。濾液を濃縮した。濾液中にはより多くの沈殿物が形成されていて、ヘキサンで希釈し、再濾過してよりオフホワイト色な固体を得た。２つの産出物を合わせて標題化合物 (4.15 g, 82 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS m/z 194 (M-OH)+, 0.84 min (保持時間).
６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.1g, 19.24 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (22 mL)中に溶解させ、溶液を、氷水浴(10℃)を介して冷却し、６０％水素化ナトリウム(1.539 g, 38.5 mmol)を１回で添加した。反応物は発泡し、自発的に１５℃に温まった。氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌し、氷水浴で１０℃に冷却し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (3.93 mL, 28.9 mmol)を添加した。得られた混合物を２時間２３℃で撹拌した。過剰NaHを、水(5 mL)の滴状添加によって慎重に急冷し、これをＥｔＯＡｃ (200 mL)および水(75 mL)で希釈し、相を振盪して分離させ、水をさらなるＥｔＯＡｃ (75 mL)、次いで飽和水溶液ＮａＣｌ(25 mL)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮させて黄色油状物を得た。混合物をヘキサン平衡シリカカートリッジ (120 g)上に丁寧に射出し、２５分でヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (5.85g, 91 %)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.56 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.98 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H).
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (5.85 g, 17.56 mmol)を無水ＴＨＦ（140 mL)中に溶解させ、ドライアイスアセトン浴で冷却した２Ｍ ｎ−ブチルリチウム (10.97 mL, 21.94 mmol)を添加し、反応物を０．５時間ドライアイスアセトンで冷却しながら撹拌した。ＤＭＦ (6.80 mL, 88 mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ (10 mL)次いでさらなる(50 mL)水およびＥｔＯＡｃ (100 mL)で希釈した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ (50 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水(50 mL)および飽和水溶液NaCl (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（１２０ｇ）で、３０分でヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。溶出した所望画分をｔｌｃ（４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に基づきプールし、濃縮して４．１ｇ（８３％）の標題化合物を明黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル

２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル(5.34 g, 15.97 mmol)および３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (4.1 g, 14.52 mmol)をＤＣＭ (105 mL)中に溶解させ、１６時間還流で加熱した。反応物を２３℃に冷まし、２日間撹拌した。粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ（１２０ｇ）で、２５分でヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して４．９４ｇ（１０１％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 339 (M+H)+, 1.20 min (保持時間).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸ジメチル

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (4.9 g, 14.48 mmol)、安息香酸テトラブチルアンモニウム (0.263 g, 0.724 mmol)とＴＨＦ（72 mL)の氷水で冷却した溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン (5.05 g, 29.0 mmol)を添加した。氷浴を除去し、溶液を３時間撹拌した。反応物を濃縮してイソルート上で事前吸収させ、粗生成物をシリカカートリッジ（１２０ｇ）で、３０分でヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して６．４４ｇ（１００％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 463 (M+Na)+, 1.26 min (保持時間).
５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＴＨＦ（72.4 mL)、水(18.10 mL)およびメタノール (36.2 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸ジメチル(5.2639 g, 11.95 mmol)の溶液に、ＬｉＯＨ (2.86 g, 119 mmol)を２３℃で添加した。１８時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭ (3×)で洗浄した。合わせた有機層を水および飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を２３℃でＴＨＦ（72.4 mL)およびホウ酸トリメチル (4.01 mL, 35.8 mmol)中に溶解させた。この溶液に、２Ｍ ＢＨ３・ＤＭＳ (29.9 mL, 59.7 mmol)を６０分間にわたって滴状添加した。さらに1時間撹拌した後メタノール (36.2 mL)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、水および飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。次いで粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、２５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して４．１２ｇ（８４％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 435 (M+Na)+, 1.17 min (保持時間).
5-ブロモ-3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸メチル

ポリマー支持トリフェニルホスフィン (2.71 g, 5.20 mmol)および四臭化炭素(1.812 g, 5.47 mmol)を、ＤＣＭ (26.0 mL)中、５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル (2.1471 g, 5.20 mmol)の溶液に、氷浴冷却で連続的に添加した。１８時間後、反応物を使い捨てフリットに通して濾過し、揮発性物質を真空除去した。次いで、粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ(24 g)でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.5299 g, 3.22 mmol, 収率61.8 %)を得た。LC-MS m/z 497 (M+Na)+, 1.50 min (保持時間).
５−シアノ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＮａＣＮ (0.173 g, 3.54 mmol)をエタノール (6.03 mL)/水(2.011 mL)中、５−ブロモ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(1.5299 g, 3.22 mmol)に添加した。反応物を３日間７５℃に温めた。次いで反応物を水および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで粗生成物をシリカカートリッジ(４０ g)でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物(927.2 mg, 68.4 %)を得た。LC-MS m/z 444 (M+Na)+, 1.26 min (保持時間).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチル

ＴＭＳ−Ｎ３ (1.168 mL, 8.80 mmol)およびＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ (398 mg, 1.523 mmol)を、密封バイアル内での純５−シアノ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(917.2 mg, 2.176 mmol)に添加した。２３℃で４５分間撹拌した後、反応が発生しなかったため反応物を１３０℃に加熱した。４時間後、反応を２３℃に冷まし、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水および飽和水溶液 NaClで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し (3×)、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物 (1.18 g, 117 %)を得た。LC-MS m/z 487 (M+Na)+, 1.15 min (保持時間).
５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ヨードエタン (261 μL, 3.26 mmol)を、ＴＨＦ（11 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチル(1011 mg, 2.176 mmol)とＴＥＡ (531 μL, 3.81 mmol)の溶液に添加した。反応物を２１時間５０℃に加熱した。反応物を追加の水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した (3×)。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（２４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (480.9 mg, 44.9 %)を得た。LC-MS m/z 493 (M+H)+, 1.27 min (保持時間).
５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＤＣＭ (4.768 mL)および水(0.238 mL)中、５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(480.9 mg, 0.976 mmol)の溶液に、２３℃でＤＤＱ (244 mg, 1.074 mmol) を添加した。４０分後、反応物を飽和水溶液 NaHCO3を添加することで急冷し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (224.9 mg, 61.9 %)を得た。LC-MS m/z 395 (M+Na)+, 1.00 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

ＰＢｒ３ (0.057 mL, 0.601 mmol)を、−１０℃で、ＤＣＭ (1.203 mL)中、５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(112 mg, 0.301 mmol)の溶液に添加した。反応物を２０分間−１０℃で撹拌した。２０分後、ＴＬＣ分析は一切の出発材料を示さず、反応物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ3で急冷した。水層をＤＣＭ (3×)で抽出し、有機層を合わせて飽和水溶液NaClで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して透明黄色油状物を得た。この粗製残渣をアセトニトリル (1.203 mL) 中に溶解させ、Biotageマイクロ波バイアルへ移した。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (77 mg, 0.361 mmol)およびＤＩＰＥＡ (0.158 mL, 0.902 mmol)をこの溶液に添加し、９０℃にて１時間Biotageマイクロ波反応器内で加熱した（高吸収）。揮発性物質を真空除去し、混合物をメタノール (0.601 mL)中に溶解させ、Biotageマイクロ波バイアルへ移した。３Ｍ ＮａＯＨ (0.501 mL, 1.504 mmol)を添加し、反応物を高吸収で３時間１２０℃にてBiotageマイクロ波内で加熱した。１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を真空除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５へと酸性化した。水を真空除去し、混合物を清潔なバイアル内へと０．４５ミクロンシリンジフィルターに通して濾過した。生成物を、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ (０．１％ＴＦＡ)へ移行する直線勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するGilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19×100 mm)で精製して標題化合物１８ｍｇ（１０％）を得た。LC-MS m/z 518 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
例６５
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸，トリフルオロ酢酸塩

３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (3.4 g, 10.20 mmol)を無水ＴＨＦ（80 mL)中に溶解させ、ドライアイスアセトン浴内で−７８℃に冷却した。２Ｍ ｎ−ブチルリチウム (6.38 mL, 12.75 mmol)を添加し、反応物を０．５時間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ (3.95 mL, 51.0 mmol)を添加し、反応物を２時間−７８℃で撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ (10 mL) 、次いで追加の (50 mL)水およびＥｔＯＡｃ (100 mL)で希釈した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ (50 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水 (50 mL)および飽和水溶液ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（８０ｇ）で、３０分でヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて６５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (2.4 g, 83 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリル酸(E)-アリル

２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸アリル (3.19 g, 8.84 mmol)および３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.269 g, 8.04 mmol)をＤＣＭ (65 mL)中に溶解させ、加熱して２３時間還流させた。粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ（８０ｇ）で、２５分でヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて６５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (2.71 g, 93 %)を得た。LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17 min (保持時間).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸１−メチル５−アリル

ＴＨＦ（31.5 mL)中、3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリル酸(E)-アリル ( 2.8128 g, 7.72 mmol)と安息香酸テトラブチルアンモニウム (0.101 g, 0.278 mmol)の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン (1.882 mL, 9.26 mmol)を０℃で添加した。４時間後、反応物を水で希釈し、水層を ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して標題化合物 (3.48 g, 97 %)を得た。LC-MS m/z 489 (M+Na)+, 1.37 min (保持時間).
５−メトキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸

アルゴン下で、ＴＨＦ（386 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸１−メチル５−アリル (3.60 g, 7.72 mmol)の溶液に、0.120 gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０） (0.270 g, 0.234 mmol)を添加した。これにモルホリン (6.66 mL, 77 mmol)を滴状添加した。３日後、反応は完了せず、さらに150 mgのテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）を添加した。５日後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、1N ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物 (3.49g, 106 %)を得た。LC-MS m/z 444 (M+H2O)+ 449 (M+Na)+, 1.15 min (保持時間).
５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＴＨＦ（18.00 mL)中、５−メトキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸 (3.29 g, 7.72 mmol)の溶液に、ホウ酸トリメチル (2.58 mL, 23.16 mmol)を２３℃で添加した。この溶液にＢＨ３・ＤＭＳ (19.30 mL, 38.6 mmol)を６０分にわたって滴状添加した。１時間撹拌した後、メタノール (9.00 mL)を添加し反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、２５分で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.61 g, 50.6 %)を得た。LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17 min (保持時間).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸メチル

ＤＣＭ (10.100 mL)中、５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(833.3 mg, 2.020 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.366 mL, 2.63 mmol)および塩化メタンスルホニル (0.173 mL, 2.222 mmol)を０℃で炭化した。反応物をゆっくりと温め、６０分後反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。合わせた水性層をＤＣＭで抽出した(3×)。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、イソルート上に充填した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２２分で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (752.8 mg, 76 %)を得た。LC-MS m/z 513 (M+Na)+, 1.22 min (保持時間).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル

ＤＭＦ (12.787 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸メチル(752.8 mg, 1.534 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(110 mg, 1.688 mmol)を添加し、反応物を６０℃で加熱した。２時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、粗製残渣をＴＨＦ（12.79 mL)中に取出した。ペンチン(0.756 mL, 7.67 mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(0.080 mL, 0.460 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (58.4 mg, 0.307 mmol)を添加し、反応物を大気温度で撹拌した。１８時間後、THFを減圧下で除去した。粗生成物を、シリカカートリッジ（２４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (259 mg, 33.4 %)を得た。LC-MS m/z 506 (M+H)+, 1.34 min (保持時間).
３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル

ＤＣＭ (2.567 mL)および水(0.128 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル(259 mg, 0.512 mmol)の溶液に、ＤＤＱ (128 mg, 0.563 mmol)を２３℃で添加した。４５分後、反応物を飽和水溶液 NaHCO3の添加によって急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で減少させた。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (89.5 mg, 45.3 %)を得た。LC-MS m/z 384 (M+H)+, 0.99 min (保持時間).
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸，トリフルオロ酢酸塩

ＰＢｒ３ (0.066 ml, 0.698 mmol)を、ＤＣＭ (1.133 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル(134.5 mg, 0.349 mmol)の溶液に−１０℃で添加した。反応物を２０分間−１０℃で撹拌した。２０分後、ＴＬＣ分析は一切の出発材料を示さず、反応物をＮａＨＣＯ３で急冷した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して透明黄色油状物を得、これをアセトニトリル (1.133 mL)中に溶解させ、マイクロ波バイアルへと移した。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (89 mg, 0.419 mmol) およびＤＩＰＥＡ (0.183 ml, 1.047 mmol)をこの溶液に添加し、高吸収で９０℃にて１時間マイクロ波内で加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳはもはや出発材料および生成物形成を示さなかった（LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.01 min (保持時間))。溶媒を真空除去し、混合物をメタノール (1.133 mL)中に溶解させ、マイクロ波バイアルへ移した。３Ｍ ＮａＯＨ (0.581 mL, 1.744 mmol) を添加し、反応物を３時間１２０℃にてマイクロ波内で加熱した。１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を真空除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５へと酸性化した。水を真空除去し、混合物を清潔なバイアル内へ0.45ミクロンシリンジフィルターに通して濾過した。生成物を２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ (０．１％ＴＦＡ)へ移行する直線勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するGilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19×100 mm)で精製して標題化合物 (18 mg, 10 %)を得た。LC-MS m/z 531 (M+H)+, 0.81 min (保持時間).
例６６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸

７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール

２５℃で、メタノール (20 mL)中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン (2000 mg, 8.89 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (672 mg, 17.77 mmol) を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応物を急冷し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン (50 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物 ７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール(1800 mg, 7.93 mmol, 収率89 %)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.3 - 7.26 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.72 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 5H).
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール

１，４−ジオキサン(20 mL)中、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (1000 mg, 4.40 mmol)の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン) (1342 mg, 5.28 mmol)、酢酸カリウム (648 mg, 6.61 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (180 mg, 0.220 mmol)を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。水(50 mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (800 mg, 2.92 mmol, 収率66.3 %) を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.80 (t, 1 H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(10 mL)および水(5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (300 mg, 1.223 mmol)の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (800 mg, 2.92 mmol)およびＴＥＡ (0.341 mL, 2.446 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (30.2 mg, 0.061 mmol)を窒素保護下で添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.762 mmol, 収率62.3 %) を固体として得た。LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 1.85 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル

ジクロロメタン (ＤＣＭ) (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (250 mg, 0.635 mmol)、ＤＩＰＥＡ (0.222 mL, 1.271 mmol)の混合物を０℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル (0.074 mL, 0.953 mmol)を添加し２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) (2 mL)中に溶解させ、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (311 mg, 1.906 mmol)を添加した。次いでこれを２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.557 mmol, 収率88 %)を油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 1.70 min (保持時間)
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸

ＭｅＯＨ (2 mol)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (200 mg, 0.371 mol)の溶液に、ＮａＯＨ (59.4 mg, 1.485 mmol)および水(2.0 mL)を添加した。反応混合物を２時間５０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、水(5mL)中に溶解させた。次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でpH 6へと中性化した。残渣を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸 (100 mg, 0.186 mmol, 収率50.1 %)を固体として得た。 LCMS m/z 511.2 (M+H)+, 1.5 min (保持時間).
例６７
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン (0.50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (0.060 g, 0.152 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.022 mL, 0.305 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をアセトニトリル (1.5 mL)、テトラヒドロフラン(0.50 mL)中に溶解させ、その後２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.049 g, 0.229 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.011 g, 0.076 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.063 g, 0.457 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２４時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1.5 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間１３０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (9.3 mg, 0.014 mmol, 収率9.33 %) を固体として得た。LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.84 min (保持時間).
表４中の化合物を、ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
Figure 2018517730
例６９
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

メタノール (12 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (344 mg, 1.600 mmol)の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、アセトニトリル (12 mL)中に取り、中間体溶液を得た。
ＤＣＭ (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (315 mg, 0.8 mmol)の混合物に、ＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、その後上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(60.0 mg, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した (6 mL)。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、続けて逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)を介して精製し、次いでキラルＳＦＣ (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (42.3 mg, 0.076 mmol, 収率9.55 %)を得た。LCMS m/z 554.3 (M+H)+, 0.91 min (保持時間).
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.5 mL)中、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (42.3 mg, 0.076 mmol)の混合物に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で４回加熱し、その後ＨＣｌ (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(ギ酸改質剤)によって精製して標題化合物 (28.6 mg, 0.049 mmol, 収率63.9 %)を得た。LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間).
表５中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
Figure 2018517730
例７０
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

ジクロロメタン (50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (650 mg, 1.652 mmol)の溶液にデス・マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane） (1401 mg, 3.30 mmol)および水一滴を添加した。反応混合物を８時間２５℃で撹拌し、その後混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物（The crude prodcut）をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ １：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (570 mg)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 392.2 (M+H)+, 1.65 (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルプロパン酸メチル (0.57 g, 1.456 mmol)をキラルSFC (カラム: Chiralpak IA 20×250mm、５ｕ；共溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって精製して標題化合物 (177.9 mg, 0.454 mmol, 収率31.2 %)を得た。LCMS m/z 392.2 (M+H)+, 0.99 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ｄｉメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル

メタノール (3.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル (177 mg, 0.452 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (17.11 mg, 0.452 mmol)を添加した。反応物を３０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し (2×5 mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物 (203.9 mg, 0.518 mmol, 収率115 %)を得た。LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 0.96 min (保持時間).
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ジクロロメタン (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル (100 mg, 0.254 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.037 mL, 0.508 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をアセトニトリル (3.0 mL)およびテトラヒドロフラン (1.0 mL)中に溶解させ、その後２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (109 mg, 0.508 mmol)、ヨウ化ナトリウム(19.05 mg, 0.127 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (140 mg, 1.017 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(3 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、メタノール (3.0 mL)中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で２回加熱し、次いでＨＣｌ (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)で酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (28.7 mg, 0.053 mmol, 収率20.96 %)を得た。LC-MS m/z 539.4 (M+H)+, 0.86 min (保持時間).
表６中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。
Figure 2018517730
Figure 2018517730
例７１
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−エチル

１，４−ジオキサン(13 mL)および水(4 ml)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (564 mg, 2.3 mmol)の混合物に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (891 mg, 3.45 mmol)、トリエチルアミン (1.282 mL, 9.20 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (56.7 mg, 0.115 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間９０℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いでキラルSFC (カラム: Chiralpak AD、20×250、５ｕ；共溶媒：３０％試薬アルコール（９０％ＥｔＯＨ、５％ ＭｅＯＨ、５％ＩＰＡ）；合計流速：５０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ）でさらに精製して標題化合物 (168.0 mg, 0.445 mmol, 収率19.35 %)を得た。LCMS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（３Ｒ）−エチル

メタノール (3.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−エチル (168 mg, 0.445 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (16.84 mg, 0.445 mmol)を添加した。得られた反応物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (8.42 mg, 0.223 mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (127.3 mg, 0.335 mmol, 収率75 %)を得た。LCMS m/z 380.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−エチル

メタノール (5.0 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (141 mg, 0.659 mmol) の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (91 mg, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル (5.0 mL)中に取り、中間体溶液を得た。
ジクロロメタン (1.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（３Ｒ）−エチル(125 mg, 0.329 mmol)の混合物中に、ＳＯＣｌ２ (0.048 mL, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(24.69 mg, 0.165 mmol)、ナトリウムおよびＫ２ＣＯ３ (91 mg, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いでキラルHPLCによってさらに精製して標題化合物 (48.0 mg, 0.089 mmol, 収率27.0 %)を得た。LCMS m/z 539.5 (M+H)+, 0.93 min (保持時間).
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

メタノール (2.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−エチル (48 mg, 0.089 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し 、その後ＨＣｌ (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した(3×2 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物 (42.7 mg, 0.084 mmol, 収率94 %)を得た。LCMS m/z 511.5 (M+H)+, 0.80 min (保持時間).
表７中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることが理解されよう。
Figure 2018517730
Figure 2018517730
例８５
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル

メタノール (12 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (344 mg, 1.600 mmol)混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル (12 mL)中に取り、中間体溶液を得た。
ジクロロメタン (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (315 mg, 0.8 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(60.0 mg, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(6 mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、続けて逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)で精製し、次いでキラルＳＦＣ (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒:２５％ ＥｔＯＨ；流速: 50 g/分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (49.1 mg, 0.089 mmol, 収率11.08 %)を得た。LC-MS: m/z 554.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間).
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (49 mg, 0.088 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃で２回加熱し 、次いでＨＣｌ (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)で酸性化し、濃縮し、逆相によって精製して標題化合物 (6.9 mg, 0.013 mmol, 収率14.45 %)を得た。LC-MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.76 min (保持時間).
例８６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

メタノール (12 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.344 g, 1.600 mmol) の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (0.332 g, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル (12 mL)に取り、中間体溶液を得た。
ジクロロメタン (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (0.315 g, 0.8 mmol) の混合物に、ＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４０分間大気温度で撹拌し、その後上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(0.060 g, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.332 g, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６７時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(6 mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)で精製し、キラルSFC (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒:５％ＥｔＯＨ；流速: 50 g/分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (52.9 mg, 0.096 mmol, 収率11.94 %)を得た。LC-MS: m/z 554.4 (M+H)+, 0.96 min (保持時間).
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (52.9 mg, 0.096 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を介して１時間１３０℃で３回加熱した。反応混合物をＨＣｌ (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)で酸性化し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ (ギ酸改質剤) で精製して標題化合物 (35.8 mg, 0.061 mmol, 収率64.0 %)を得た。LC-MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.97 min (保持時間).
例８７
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (8.6 g, 40.4 mmol)をＤＭＦ(50 mL)中に溶解させ、４℃に冷却し、６０％ 水素化ナトリウム(3.23 g, 81 mmol)を１回で添加した。１時間２３℃で撹拌し、次いで氷浴で〜１０℃まで再び冷却し１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (9.48 g, 60.5 mmol)を添加した。１４時間23 ℃で撹拌した。反応物を水25 mLで急冷し、３分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ (200 mL) およびさらなる水 (25 mL)で希釈した。相を分離させ、aqを追加の2 X 75 mL ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを水 (75 mL)、次いでsatd aq ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、残渣琥珀油を、ＩＳＣＯシリカカートリッジ(120 g)で、３０分でヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製した。所望画分をプールして６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (11.76 g, 35.3 mmol, 87 % 収率)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.46-7.61 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 4.89-5.08 (m, 1H),4.38-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H).
1-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-１−オール

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (3.3005 g, 9.90 mmol) をＴＨＦ（66.0 ml)中に溶解させ、−７０℃に冷却した。１．６Ｍブチルリチウム (8.05 ml, 12.88 mmol)を滴状添加した。得られた混合物を、３０分間-65〜-75 ℃で撹拌し、次いでＴＨＦ（3 mL)中、5-(トリメチルシリル)ペント-4-イナール (2.978 g, 19.30 mmol)を添加し(T < -65 ℃)、混合物を２時間-75℃で撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を一緒に振盪し、aqをＥｔＯＡｃで再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水およびsatd aq NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過した。濾液を濃縮して、ＩＳＣＯシリカカートリッジ(40 g)で、２０分でヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いてISCO Combiflash Companionで精製した。所望画分をプールし、１−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−ｙｎ−１−オール (3.6339 g, 8.89 mmol, 収率90 %)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 6.76-6.96 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H),4.76-4.90 (m, 1H), 4.53-4.68 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.26-2.47 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 4H), 0.19 (s, 9H).
（５−ブロモ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン

ＤＣＭ (44.5 ml)中、１−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−ｙｎ−１−オール (3.6339 g, 8.89 mmol)の溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３ (2.39 mmol/g) (3.72 g, 8.89 mmol)および炭素テトラ臭化物 (3.54 g, 10.67 mmol)を連続的に添加した。３日間撹拌し、さらにＣＢｒ４ (2.95 g, 8.89 mmol)を添加した。さらに１時間後、反応物を濃縮し、濾過し、粗生成物をＩＳＣＯシリカカートリッジ(40 g)で、ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへの勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して(5-ブロモ-5-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ペント-1-イン-1-イル)トリメチルシラン (1.31 g, 2.78 mmol, 31.2 % 収率)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.17-7.50 (m, 5H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 2.22-2.60 (m, 5H), 2.06-2.21 (m, 1H).
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル（Benzyl 3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethyl-7-(trimethylsilyl)hept-6-ynoate）

ＴＨＦ（23.75 ml)中、ジイソプロピルアミン(4.06 ml, 28.5 mmol)の−７０℃の溶液を、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム (8.91 ml, 14.25 mmol) で処理し、１５分間−７０℃で撹拌した。イソ酪酸ベンジル (4.22 ml, 23.75 mmol)を−７０℃溶液に滴状添加した。４５分間−７０℃で撹拌し、次いで５分間−４５Ｃに温め、−７０℃に冷却し戻した。ＴＨＦ（3 mL)中、（５−ブロモ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン (2.24 g, 4.75 mmol)をエノラートに滴状添加し、続けて乾燥１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン(5.06 ml, 42.0 mmol)を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を−４５℃に温めた。−４５℃で２．５時間後、反応物にＮＨ４Ｃｌを添加して急冷し、水層をＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。粗製油状物を、シリカカートリッジ２４ｇで、２０分間０〜２０％ｈｅｘ／（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）を用いて精製した。第二のシリカカートリッジ２４ｇで、２０分間０〜２０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いて再度クロマトグラフィーを行い、精製された３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル (1.2886 g, 2.265 mmol, 収率47.7 %)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.26-7.45 (m, 9H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.94-5.00 (m, 1H), 4.40-4.66 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 1.76-2.21 (m, 5H), 1.18-1.25 (m, 3H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.10-0.32 (m, 9H); を得た。LC-MS (ES+) [M+Na]+ = 591.3 (1.82 min)
３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル（Benzyl 3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethylhept-6-ynoate）

Ｋ２ＣＯ３ (1.230 g, 8.90 mmol)を、メタノール (11.08 ml)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル (1.260 g, 2.215 mmol)の溶液に添加した。３時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで3×抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル（3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethylhept-6-ynoate）(1.11 g, 2.235 mmol, 収率101 %) を無色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+Na]+ = 519.3 (1.61 min).
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル

アジ化ナトリウム(0.363 g, 5.59 mmol)、ヨードエタン (0.449 ml, 5.59 mmol)、ヨウ化銅（Ｉ） (0.064 g, 0.335 mmol)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(0.078 ml, 0.447 mmol)を、tert-ブタノール(5.6 ml)/水(5.6 ml)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル (1.11 g, 2.235 mmol) の溶液に添加した。この混合物を１時間７０℃までマイクロ波を介して加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水分をＥｔＯＡｃで３×抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製油状物を２０分間で０〜９０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ溶出するＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ２４ｇで精製した。所望画分を回収して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (1.0147 g, 1.787 mmol, 収率80 %)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+H]+ = 568.4 (1.46 min).
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル

硝酸セリウムアンモニウム(1.936 g, 3.53 mmol)を、アセトニトリル (7.94 mL)および水(0.883 ml)中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (1.0023 g, 1.765 mmol)の溶液に添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製油状物をＩＳＣＯ シリカカラム２４ｇ、０−１００％ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで精製して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (150 mg, 0.335 mmol, 収率18.98 %)を得た。LC-MS (ES+) [M-OH]+ = 430.2 (1.04 min).
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸

Ｋ２ＣＯ３ (46.3 mg, 0.335 mmol)を、メタノール (1 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (39.8 mg, 0.223 mmol)の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、固体を濾別した。次いで、濾液を真空下で濃縮した。次いで、濃縮した遊離塩基をアセトニトリル (2.000 mL)中に溶解させ、溶液Ａを得た。ＳＯＣｌ２ (8.15 μl, 0.112 mmol)を、ＤＣＭ (1.000 mL)中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (50 mg, 0.112 mmol)の溶液に添加した。20分後、溶液を真空下で濃縮して中間体３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジルを得た。アセトニトリル (2.000 mL)および遊離塩基 (R)-2-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン (39.8 mg, 0.223 mmol)溶液(溶液A)を、Ｋ２ＣＯ３ (46.3 mg, 0.335 mmol)およびヨウ化ナトリウム(8.37 mg, 0.056 mmol)とともに、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル中間体に添加した。混合物を40℃に温め、反応物を18時間撹拌し、反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮させた。粗製残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、３Ｍ ＮａＯＨ (0.186 mL, 0.559 mmol)を添加し、反応物をマイクロ波内にて５時間１００℃まで加熱し、１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５まで酸性化した。水を減圧下で除去し、混合物を０．４５ミクロンシリンジフィルターに通して濾過し、中性条件を用いて逆相分取ＨＰＬＣで精製した。得られた精製生成物を溶媒改質剤としてギ酸を用いて逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸 (4 mg, 7.73 μmol, 収率6.92 %)を得た。LC-MS (ES+) [M+H]+ = 518.4 (0.78 min).

Claims (18)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    （Ｉ）
    ［式中、
    Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
    Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ａは、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり、それらの全てが未置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    ｎは１または２である］。
  2. 下記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    （ＩＩ）
    ［式中、
    Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換または−Ｃ１−3アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
    Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
    Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；あるいは
    Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
    ｎは１または２であり；
    ＸはＣＨ２またはＯである］。
  3. Ｂがベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
    Ａが、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；並びに
    ｎは１または２である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｂが、ベンゾトリアゾリルまたはフェニルであり、その各々が非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、およびＣＮから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ａが、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；並びに
    ｎが１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｂが、非置換または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリルであり；
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ａが、非置換あるいは−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルであり；並びに
    ｎが１である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｂが、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、または−Ｃ１−3アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ２が、＝Ｏまたは水素であり；
    リンカーが、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａがシクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、それらの全てが非置換であるか、またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；
    ｎが１であり；並びに
    ＸがＣＨ２またはＯである、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｂがベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、または−Ｃ１−3アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素であり；
    Ｒ２が、水素であり；
    リンカーが、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり、それらの全てが非置換であるか、またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；あるいは
    Ａが、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
    ｎが１であり；並びに
    ＸがＣＨ２である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｂが、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、または−Ｃ１−3アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が、独立に水素であり；
    Ｒ２が、＝Ｏであり；
    リンカーが、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり、それらの全てが非置換であるか、またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；あるいは
    Ａが、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
    ｎが１であり；並びに
    ＸがＣＨ２またはＯである、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（３，３−３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
    ３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
    ３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
    ３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
    ３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ジメチルブタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
    ３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
    ３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，９ｂＨ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，８Ｈ，８ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
    ３−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−［３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    （３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；ギ酸；
    ３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
    ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝プロパン酸；ギ酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；トリフルオロ酢酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；ギ酸；
    ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
    ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
    ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）− −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
    ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
    ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；または
    ５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
    である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法。
  12. 前記化合物が経口投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記化合物が静脈内投与される、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記化合物が吸入によって投与される、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の方法。
  16. ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  17. ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  18. 療法において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3307739T (lt) 2015-06-15 2021-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 reguliatoriai
WO2016203401A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2017060855A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2018104766A1 (en) * 2016-12-06 2018-06-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
EP3555104B1 (en) 2016-12-15 2021-11-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 compounds
JP2020097526A (ja) * 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2018211474A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Trudell Medical International Positive expiratory pressure device
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
US11643407B2 (en) * 2018-05-23 2023-05-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Indanes as NRF2 activators
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
AR117251A1 (es) 2018-12-05 2021-07-21 Scohia Pharma Inc Compuesto macrocíclico como activador de nrf2
WO2020165776A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Hydroxypyridoxazepines as nrf2 activators
EP3978073A4 (en) 2019-05-31 2023-07-12 UBE Corporation BENZOTRIAZOLE DERIVATIVE
CN113519459B (zh) * 2021-06-11 2022-03-25 中国科学院合肥物质科学研究院 一种采用调节肝细胞ros水平的磁场发生装置在调节人/鼠肝细胞氧化应激中的应用
TW202404984A (zh) * 2022-04-28 2024-02-01 日商第一三共股份有限公司 苯并三唑化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB348944A (en) * 1930-07-05 1931-05-21 Ig Farbenindustrie Ag Improvements in the concentration of aqueous formic acid
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
DE3336486A1 (de) 1982-10-08 1984-04-26 Glaxo Group Ltd., London Medikamenten-eingabegeraet
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
FR2585563B1 (fr) 1985-07-30 1993-11-12 Glaxo Group Ltd Dispositif pour administrer des medicaments a des patients
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
WO1993012075A1 (en) 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
AU701776B2 (en) 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JPWO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
EP1876179B1 (en) 2005-04-28 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compounds
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
EP2037905B1 (en) 2006-06-23 2013-05-01 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
WO2009032249A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Merck & Co., Inc. Soluble guanylate cyclase activators
CN102395270B (zh) 2008-07-07 2014-11-12 法斯根公司 化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法
JP5301652B2 (ja) 2008-07-25 2013-09-25 インフォコム株式会社 新規がん遺伝子ｎｒｆ２
CN102414194A (zh) 2009-02-26 2012-04-11 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
WO2015092713A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2015135091A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
LT3307739T (lt) 2015-06-15 2021-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 reguliatoriai
WO2016203400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2016203401A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2017060855A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2018104766A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
WO2018109648A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators
JP2020502123A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのビスアリール複素環
ES2901617T3 (es) 2016-12-14 2022-03-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Bisarilamidas como reguladores de NRF2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy

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