ES2910938T3 - Reguladores de NRF2 - Google Patents

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ES2910938T3 ES20192327T ES20192327T ES2910938T3 ES 2910938 T3 ES2910938 T3 ES 2910938T3 ES 20192327 T ES20192327 T ES 20192327T ES 20192327 T ES20192327 T ES 20192327T ES 2910938 T3 ES2910938 T3 ES 2910938T3
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Jeffrey K Kerns
Hongxing Yan
James Francis Callahan
Thomas Daniel Heightman
Jeffrey Charles Boehm
Alison Jo-Anne Woolford
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Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

Un compuesto que es ácido 3-[3-(2,2-dimetill-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3- (4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Reguladores de NRF2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos de arilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como reguladores de NRF2.
Antecedentes de la invención
El NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2) es un miembro de la familia de factores de transcripción cap-n-collar (CNC) que contienen un motivo característico de cremallera de leucina básica. En condiciones basales, los niveles del NRF2 están estrechamente controlados por el represor unido a la actina citosólica, KEAP1 (proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch), que se une al NRF2 y lo dirige para la ubiquitilación y degradación proteosómica a través del complejo E3-ubiquitina ligasa basado en Cul3. En condiciones de estrés oxidativo, DJ1 (PARK7) se activa y estabiliza la proteína NRF2 al impedir que el NRF2 interactúe con KEAP1. Además, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede causar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión del NRF2 y promueve la estabilización del n RF2. Por tanto, en condiciones normales, los niveles del NRF2 en el citosol son bajos pero el sistema está diseñado para responder inmediatamente al estrés ambiental aumentando la actividad del n RF2. La actividad inapropiadamente baja del NRF2 ante el continuo estrés oxidativo parece ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre los reguladores del NRF2 con una ausencia inapropiada de reguladores positivos tales como DJ1 y una sobreabundancia de reguladores negativos tales como Keap1 y Bach1. Por lo tanto, el restablecimiento de la actividad del NRF2 en los pulmones de los pacientes con EPOC debería dar como resultado la reparación del desequilibrio y la mitigación de procesos nocivos, tales como la apoptosis de células estructurales (incluidas las células endoteliales y epiteliales alveolares) y la inflamación. Los resultados de estos efectos serían una mayor citoprotección, preservación de la estructura pulmonar y reparación estructural en el pulmón con EPOC, retrasando así el avance de la enfermedad. Por lo tanto, los moduladores del NRF2 pueden tratar la EPOC (Boutten, A., y col.
2011, Trends Mol. Med. 17: 363-371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y. y Kleeberger, S.R. 2010, Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).
Un ejemplo de actividad del NRF2 inapropiadamente baja se encuentra en los macrófagos pulmonares de pacientes con EPOc . Estas células tienen fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se invierte mediante la adición in vitro de activadores del NRF2. Por lo tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, el restablecimiento de la actividad apropiada del NRF2 también podría rescatar las fases de empeoramiento de la EPOC reduciendo las infecciones pulmonares. Esto queda demostrado con el activador del NRF2, sulforafano, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura colágena (MARCO, siglas del inglés Macrophage Receptor with Collagenous structure) mediante macrófagos de EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillo, mejorando así en estas células la fagocitosis bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae no tipificablej y la eliminación bacteriana tanto ex vivo como in vivo. (Harvey, C. J., y col. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
El potencial terapéutico de dirigirse al NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. En lugar de ello, el dirigirse a la ruta del NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades pulmonares y respiratorias humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como el asma crónica y aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales incluyendo, pero sin limitación, ozono, escape de gasóleo y exposiciones laborales, fibrosis, infección pulmonar aguda (p. ej., vírica (Noah, T.L. y col. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina y fibrosis quística (FQ, Chen, J. y col. 2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367).
Una terapia que se dirige a la ruta del NRF2 también tiene muchos usos posibles fuera del pulmón y del sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador del NRF2 son enfermedades autoinmunitarias (psoriasis, EII, EM), sugiriendo que un activador del NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.
En el entorno clínico, un fármaco dirigido a la ruta del NRF2 (metil bardoxolona) ha demostrado tener eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, L.M., y col. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12), aunque los ensayos clínicos en fase III con este fármaco en pacientes con el estadio de ERC más grave finalizaron. Además, hay pruebas para sospechar que dicha terapia sería efectiva en la lesión renal aguda inducida por septicemia, otra lesión renal aguda (LRA) (Shelton, L.M., y col. 2013. Kidney International, 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón.
En el ámbito cardiaco, actualmente se está investigando la metil bardoxolona en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, por lo que un fármaco que se dirija al NRF2 a través de otros mecanismos también podría ser útil en esta enfermedad. Además, puede ser útil en una variedad de enfermedades cardiovasculares que incluyen, sin limitación, aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas).
Un fármaco que active la ruta del NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 12 de enero de 2012) y la esclerosis múltiple (EM). Múltiples modelos in vivo han demostrado que los ratones NRF2 KO son más sensibles a las agresiones neurotóxicas que sus homólogos de tipo silvestre. El tratamiento de ratas con el activador del NRF2, terc-butilhidroquinona (tBHQ), redujo el daño cortical en ratas en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral, y los niveles de glutatión cortical aumentaron en ratones NRF2 de tipo silvestre pero no en ratones NRF2 KO después de la administración de la tBHQ (Shih, A.Y., y col. 2005, J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (dimetil fumarato), que activa el NRF2 entre otras dianas, está aprobado en los Estados Unidos para tratar la esclerosis múltiple (EM) recidivante-remitente. La activación del NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, en los que se ha comunicado una mayor sensibilidad al estrés oxidativo y una activación alterada del NRF2 (Paupe V., y col., 2009. PLoS One; 4(1):e4253.
Existen pruebas preclínicas del papel protector específico de la ruta del NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, T.O., y col. 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa común de pérdida de la visión en personas mayores de 50 años. El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la DMRE no neovascular (seca) y quizás también de la DMRE neovascular (húmeda). Los hallazgos in vitro y en especies preclínicas confirman la idea de que la ruta del NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y en la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel, y col. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCEF) es una enfermedad progresiva y cegadora caracterizada por la apoptosis de las células endoteliales de la córnea. Es una enfermedad de envejecimiento y aumento del estrés oxidativo relacionada con niveles bajos de expresión y/o función del NRF2 (Bitar, M.S., y col.
2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci., 24 de agosto de 2012 vol. 53 n.° 95806-5813). Además, un activador del Nr F2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias.
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o nada de alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de la EHNA se acelera enormemente en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se exponen a una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S., y col. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores del NRF2, oltipraz y n K-252, en ratas con una dieta definida por L-aminoácidos deficiente en colina atenuó significativamente el avance de anomalías histológicas, especialmente fibrosis hepática (Shimozono R. y col.
2012, Molecular Pharmacology. 84:62-70). Otras hepatopatías que pueden ser susceptibles de modulación del NRF2 son la hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 763257, página 9).
Estudios recientes también han comenzado a esclarecer el papel de ROS (reactive oxygen species, especies reactivas del oxígeno) en enfermedades de la piel tales como la psoriasis. Un estudio realizado en pacientes con psoriasis mostró un aumento del malondialdehído sérico y de los productos finales de óxido nítrico y una disminución de la actividad de la superóxido dismutasa en eritrocitos, actividad de catalasa y estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali PK, y col. Indian J Clin Biochem. Octubre de 2010; 25(4): 388-392). Además, un modulador del NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/efectos tópicos de la radiación (Schafer, M. y col. 2010, Genes & Devl.24: 1045-1058) y la inmunosupresión debida a exposición a la radiación (Kim JH y col., J. Clin. Invest. 3 de febrero de 2014; 124(2):730-41).
También hay datos que sugieren que un activador del NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que se produce en el 2-5 % de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria (Annals of Anatomy -Anatomischer Anzeiger Volumen 196, Número 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).
Los datos preclínicos han demostrado que los compuestos con actividad activadora del NRF2 son mejores para invertir el daño inducido por la altitud que los compuestos sin actividad activadora del NRF2, utilizando modelos animales y celulares de una forma aguda de mal de montaña (Lisk C. y col., 2013, Free Radic Biol Med. Octubre de 2013; 63: 264-273.)
Cada uno de los documentos WO2014145642 y WO2013067036 describe ciertas moléculas inhibidoras del NRF2.
Sumario de la invención
A continuación en el presente documento un aspecto o realización al que se hace referencia como que se describe no forma parte de la invención. La invención solamente se define por las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto la presente invención proporciona análogos de arilo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
En un primer aspecto se proporciona un compuesto que es:
ácido 3-[3-(2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico o
ácido 3-(3-{2,2-dimetil-2H,3H,4H,5H-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico;
(a continuación en el presente documento, compuestos de la invención) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento se describe también el uso de compuestos de la invención como reguladores del NRF2. En el presente documento se describe también el uso de los compuestos de la invención para tratar y prevenir afecciones asociadas al desequilibrio del NRF2.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno regulado por NRF2, en donde la composición comprende un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de la invención.
En el presente documento se describe también el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En el presente documento se describe también el uso de los compuestos de la invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En el presente documento se describe también el uso de los compuestos de la invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia médica.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de EPOC.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento de la EPOC, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de la invención.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de la invención.
En el presente documento se describe también un compuesto de la invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Los compuestos de la invención y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en combinación con uno o más agentes distintos que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia con antígenos, antihistamínicos, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (p. ej., montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (p. ej., antagonistas de integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activadora de 5-lipooxigenasa) (p. ej., 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato sódico), broncodilatadores (p. ej., antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, p. ej., etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígeno (p. ej., interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Los compuestos también pueden usarse en combinación con agentes para ayudar al trasplante, incluidas las ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab u OKT3.
También pueden usarse en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.
Los compuestos pueden utilizarse en combinación con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ACE, ARBS, bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes.
En el presente documento se describe el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una sustancia terapéutica activa. Más específicamente, en el presente documento se describe el uso de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de un trastorno respiratorio y no respiratorio, específicamente, una enfermedad o trastorno enumerado en el presente documento. En consecuencia, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento de un ser humano que lo necesita, con un trastorno respiratorio y no respiratorio, específicamente, una enfermedad o trastorno enumerado en el presente documento. Específicamente, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una sustancia activa para el tratamiento de EPOC.
En el presente documento se describe también un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento un trastorno respiratorio y no respiratorio, por ejemplo las enfermedades y trastornos enumerados en el presente documento. La divulgación también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio y no respiratorio, por ejemplo las enfermedades y trastornos enumerados en el presente documento. Específicamente, la divulgación también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de EPOC.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen más en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la invención
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo).
"Espirocicloalquilo C3-6" se refiere a espiro-ciclopropilo, espiro-ciclobutilo, espiro-ciclopentano y espiro-ciclohexano. Cuando se usan en el presente documento, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo y los formantes fluoro-, cloro-, bromo- y yodo-, respectivamente.
"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución de como resultado un compuesto estable (es decir uno que no sufre transformación espontánea, tal como reordenamiento, ciclación o eliminación y que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento de la mezcla de reacción). Cuando se afirma que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembros dentro del grupo puede estar sustituido. Además, un único átomo miembro dentro del grupo se puede sustituir con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución sea acorde con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre una diversidad de posibles sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado entre el grupo completo de los posibles sustituyentes enumerados.
La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de la invención y mezclas de los mismos. "isómero" se refiere a los compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural ser en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos de la invención contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales y pueden, por lo tanto, existir en forma de enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas individuales o como mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de las mismas. Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en los compuestos de la invención o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, la estructura pretende abarcar cualquier estereoisómero y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma de mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o en forma de estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de la invención que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dicha resolución se puede realizar (1) mediante la formación de sales, complejos u otros derivados diastereoisoméricos; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico para un estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice, con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se necesita una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica, usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El experto en la técnica apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto o por separado, tratando el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o un ácido adecuado, respectivamente.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden contener un grupo funcional ácido y son, por lo tanto, capaces de formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con una base adecuada. Los ejemplos de dichas bases incluyen a) hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc y b) aminas primarias, secundarias y terciarias que incluyen aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden contener un grupo funcional básico y son por lo tanto capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen clorhidrato, bromhidrato, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oleico, ácido laúrico y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de la invención" o "el compuesto de la invención" se refiere a uno o más compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina o como una mezcla de las mismas. El experto en la técnica apreciará que los solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de compuestos cristalinos en los que las moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos tales como, pero sin limitación, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado a la red cristalina, habitualmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto en la técnica apreciará además que determinados compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir la capacidad de existir con distintas estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas habitualmente se conocen como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos normalmente muestran distintos puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para la identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir distintos polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos usados en la producción del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, la presión o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo se puede convertir de forma espontánea en otros polimorfo en ciertas condiciones.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de la presente invención y que la siguen, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos tales como 3H, 14C están incorporados, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Tritiado, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren en particular por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en TEP (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos 125I son particularmente útiles en TCEFU (tomografía computarizada de emisión de fotón único), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Asimismo, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención y que la siguen generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos desvelados en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
Algunos ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
ácido 3-[3-(2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico y
ácido 3-(3-{2,2-dimetil-2H,3H,4H,5H-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preparación de los compuestos
Los expertos en la técnica apreciarán que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o un compuesto diana deseado. Los expertos en la técnica conocen bien los grupos protectores y los procedimientos adecuados para la protección y la desprotección de los distintos sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, se puede seleccionar específicamente un sustituyente para ser reactivo en las condiciones de reacción usadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que o es útil como compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en un compuesto diana.
Actividad biológica
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención son reguladores del NRF2 y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
La actividad biológica de los compuestos de la invención puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado que determine la actividad de un compuesto candidato como antagonista de NRF2, así como modelos de tejido e in vivo.
La actividad biológica de los compuestos de la invención se demuestra mediante los siguientes ensayos.
Ensayo en BEAS-2B con NQO1 y MTT
La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de las quinonas y protege a las células contra los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y de las especies reactivas del oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. El NRF2 regula con precisión la transcripción de la NQO1 y, por tanto, la actividad de la NQO1 es un buen marcador de la activación del NRF2. El primer día, células BEAS-2B (ATCC) congeladas se descongelan en un baño maría, se contaron y se resuspendieron a una concentración de 250.000 células/ml. Cincuenta microlitros de células se sembraron en placas de 384 pocillos negros de fondo transparente. Las placas se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante una noche. El segundo día, las placas se centrifugaron y se añadieron a las células 50 nl de compuesto o controles. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante 48 horas. El cuarto día, el medio se aspiró de la placa y se prepararon lisados celulares brutos añadiendo 13 ul de tampón de lisis de Cell Signaling Technologies con 1 minicomprimido inhibidor completo de proteasa sin EDTA (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, las placas se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se preparó un cóctel de MTT (Prochaska et. Al. 1998) para medir la actividad de la NQO1. Se añadieron cincuenta microlitros de cóctel de MTT a cada pocillo, la placa se centrifugó y se analizó en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia a 570 nm durante 30 minutos. La formación de producto se midió cinéticamente y el valor de pECso de la inducción de la actividad específica de la NQO1 se calculó representando gráficamente el cambio de la absorbancia (DO Delta/min) frente al logaritmo de la concentración del compuesto seguido de un ajuste de 3 parámetros.
Ensayo en Beas2B con NQO1 y MTT
A menos que se indique lo contrario, todos los ejemplos descritos en el presente documento tuvieron actividad enzimática específica de NQO1 en células BEAS-2B con valores de CE50 comprendidos entre > 10 uM- < 1 nM, (véase la siguiente tabla). valores de CE50 < 1 nM (+++++), valores de CE50 de 10 nM -1 nM (++++), valores de CE50 de 10 nM - 100 nM (+++), valores de CE50 de 100 nM - 1 uM (++), valores de CE50 de 1 uM - 10 uM (+), valores de CE50 > 10 uM (-), o dichos valores no se determinaron (ND). Z Solamente los ejemplos 26 y 60 forman parte de la invención, el resto son ejemplos de referencia.
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Ensayo de PF en NRF2-Keap1
Un modelo para determinar la interacción de NRF2-Keap1 es a través de dos sitios de unión en el dominio Neh2 del NRF2. Los dos sitios se denominan motivo de unión de DLG (dominio cerrojo, afinidad uM) y motivo de unión de ETGE (dominio de bisagra, afinidad nM). La proteína Keap1 consiste en una región N-terminal (NTR, N-terminal región), de un amplio complejo, tramtrack y un dominio brick a' brac (BTB), de una región intermedia (IVR, intervening región), de un dominio de repetición de glicina doble (DGR, double glycine repeat o Kelch) y de una región C-terminal. Los motivos DLG y ETGE del dominio Neh2 de los NRF2 se unen al dominio Kelch de Keap1 a diferentes afinidades. En el ensayo de polarización de fluorescencia (PF) de Keap1 Kelch, se usa un péptido de 16 meros (unidades monoméricas) (AFFAQLQLDEETGEFL) marcado con TAMRA, que contiene el motivo ETGE del NRF2 y el dominio Kelch (321-609) de Keap1. En el ensayo se determina si un compuesto interfiere con la unión entre la proteína Keap1 (361-609) y el péptido marcado con TAMRA. La unión del péptido NRF2 marcado con TAMRA a Keap1 (321-609) da como resultado una señal de PF (polarización de fluorescencia) alta. Si un compuesto interfiere con la unión entre el péptido y la proteína, hará que la señal del ensayo disminuya. Por tanto, la señal del ensayo es inversamente proporcional a la inhibición de la unión.
Ensayo de PF:
Utilizando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte), 100 nl de curvas de respuesta a la dosis del compuesto 100X (diluciones en serie con factor de dilución de 3) se sellaron en DMSO, en placas de ensayo negras de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, n °784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. La concentración máxima de compuesto se encontraba en las columnas 1 y 13. Keap1 (321-609) se diluyó a 40 nM (2X) en tampón de ensayo 1X (Tris 50 mM, pH 8,0, NaCI 100 mM, MgCh 5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 2mM y BSA al 0,005 %) y usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añadieron 5 ul a todos los pocillos de la placa de compuesto, excepto a los de la columna 18. La columna 18 recibió solo 5 ul de tampón de ensayo. Inmediatamente, se añadieron 5 ul de 16 nM (2X) de péptido (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st Century Biochemicals) marcado con Tamra, a todos los pocillos de la placa. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 min., se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente, y se leyeron en un Analyst GT (Molecular Devices) equipado con filtros de excitación (530/25 nm) y emisión (580/10 nm) diseñados para sondas Tamra. En el Analyst también se utiliza un espejo dicroico de 561 nm. Las concentraciones finales del ensayo de Keap1 (321-609) y péptido marcado con Tamra eran de 20 nM y 8 nM, respectivamente. En la transformación de los datos, se utilizaron mediciones de fluorescencia, representadas como mF. La actividad del compuesto se calculó en función del porcentaje de inhibición, normalizado frente a los controles en el ensayo (el control 1 contenía conjuntamente el péptido marcado Tamra y Keap1 (321-609) (0 % de respuesta) y el control 2 solo contenía el péptido marcado con Tamra (100% de respuesta)). El análisis de datos se procesó usando el programa informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calcularon mediante la ecuación:
100-(100*(respuesta del compuesto-control 2 promedio)/(control 1 promedio-control promedio)).
Para el cálculo de los valores de pCI50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento poseían actividad en el ensayo de PF de Keap1/NRF2. Ensayo de TR-FRET en NRF2-Keap1
En el ensayo de TR-FRET (transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo, por las siglas del inglés time-resolved fluorescence resonance energy transfer) en NRF2-Keap1, se utilizó la proteína NRF2 de longitud completa y la proteína Keap1 de longitud completa (Keap1 existe como un dímero). En el ensayo se detectó la capacidad del compuesto para desplazar la unión de Keap1 marcada con FlagHis con la proteína NRF2 biotinilada marcada con avi. La biotina-NRF2 se une a estreptavidina-europio (un componente de la mezcla de detección) y la proteína Keap1-FlagHis es reconocida por el anticuerpo anti-Flag APC (aloficocianina) (que también es un componente de la mezcla de detección). Si se produce la unión entre las dos proteínas, habrá una transferencia de energía desde el Eu+3 (donador) a 615 nm a la APC (aceptor) a 665 nm. Un posible inhibidor de Keapl provocará una reducción en la señal TR-FRET al interferir con la unión de Keap1 con NRF2.
Utilizando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte), cien nanolitros de curvas de respuesta a la dosis del compuesto 100X (diluciones en serie con factor de dilución de 3) se sellaron en DMSO, en placas de ensayo negras de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, n °784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. La concentración máxima de compuesto se encontraba en las columnas 1 y 13. Todos los reactivos se diluyeron en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl25 mM, NaCl 100 mM, BSA al 0,005 %, DTT 1 mM y CHAPS 2 mM). El día del ensayo se añadió BSA, DTT y CHAPS al tampón de ensayo. Usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añadieron 5 ul de proteína Keap1-FlagHis 25 nM a todos los pocillos de la placa del compuesto, con la excepción de los pocillos de la columna 18. En su lugar, los pocillos de la columna 18 recibieron 5 ul de tampón de ensayo. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se cubrieron con una tapa de placa y se incubaron a 37 °C durante 2,25 horas. A continuación, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron enfriar a TA durante 15 minutos. Después, se añadieron cinco microlitros de proteína biotina-NRF2 50 nM a todos los pocillos de las placas y las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, seguido de incubación a 4 °C durante 1,25 horas. A continuación, las placas se dejaron calentar a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 10 ul de mezcla de detección (Estreptavidina Eu+ W1024 1 nM y 5 ug/ml de IgG anti-DYKDDDDK de ratón conjugada con anticuerpo SureLight APC; ambos de Columbia Biosciences) a todos los pocillos. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se incubaron durante 1 hora a TA y se leyeron en un lector de placas Envision utilizando un filtro de excitación de 320 nm y filtros de emisión de 615 nm y 665 nm. La respuesta del compuesto (% de inhibición) y la fuerza (plC50), se calcularon en función de la proporción de las dos emisiones (665 nm/615 nm) y después los datos transformados se normalizaron frente a los controles en el ensayo (control 1 = DMSO al 1 % en presencia del NRF2 y de la proteína Keap1 y control 2 = DMSO al 1 % en ausencia de proteína). El análisis de datos se procesó usando el programa informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calcularon a partir de los datos de proporción (transformados) mediante la ecuación:
100-(100*(respuesta de compuesto-control 2 promedio)/(control 1 promedio-control promedio)).
Para el cálculo de los valores de pCl50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Ensayo bajo en proteínas TR-FRET en NRF2-Keap1
En el ensayo bajo en proteínas TR-FRET (transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo), en NRF2-Keap1 se utilizó la proteína NRF2 de longitud completa y la proteína Keap1 de longitud completa (Keap1 existe como un dímero). En el ensayo se detectó la capacidad del compuesto para desplazar la unión de Keap1 marcada con FlagHis con la proteína NRF2 biotinilada marcada con avi. La biotina-NRF2 se une a estreptavidina-europio (un componente de la mezcla de detección) y la proteína Keap1-FlagHis es reconocida por el anticuerpo anti-Flag APC (aloficocianina) (que también es un componente de la mezcla de detección). Si se produce la unión entre las dos proteínas, habrá una transferencia de energía desde el Eu+3 (donador) a 615 nm a la APC (aceptor) a 665 nm. Un posible inhibidor del NRF2 provocará una reducción en la señal TR-FRET al interferir con la unión de Keapl con NRF2.
Utilizando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte), diez nanolitros de curvas de respuesta a la dosis del compuesto 100X (diluciones en serie con factor de dilución de 3) se sellaron en DMSO, en placas de ensayo negras de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, n °784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. Se añadieron 90 nl de DMSO adicionales a cada pocillo, para llevar el volumen total a 100 nl por pocillo. La mayor concentración del compuesto se encontraba en las columnas 1 y 13, atravesando la fila las diluciones en serie. Todos los reactivos se diluyeron en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, BSA al 0,005 %, DTT 1 mM y CHAPS 2 mM). El día del ensayo se añadió BSA, DTT y CHAPS al tampón de ensayo. Usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añadieron 5 ul de proteína Keap1 FlagHis 1,25 nM a todos los pocillos de la placa del compuesto, con la excepción de los pocillos de la columna 18. En su lugar, los pocillos de la columna 18 recibieron 5 ul de tampón de ensayo. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se cubrieron con una tapa de placa y se incubaron a 37 °C durante 2,25 horas. A continuación, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron enfriar a TA durante 15 minutos. Después, se añadieron cinco microlitros de proteína biotina-NRF2 2,5 nM a todos los pocillos de las placas y las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, seguido de incubación a 4 °C durante 1,25 horas. A continuación, las placas se dejaron calentar a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 10 ul de mezcla de detección (Estreptavidina Eu+ W1024 1 nM y 5 ug/ml de IgG anti-DYKDDDDK de ratón conjugada con anticuerpo SureLight APC; ambos de Columbia Biosciences) a todos los pocillos. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se incubaron durante 1 hora a TA y se leyeron en un lector de placas Envision utilizando un filtro de excitación de 320 nm y filtros de emisión de 615 nm y 665 nm. La respuesta del compuesto (% de inhibición) y la fuerza (plC50), se calcularon en función de la proporción de las dos emisiones (665 nm/615 nm) y después los datos transformados se normalizaron frente a los controles en el ensayo (control 1 = DMSO al 1 % en presencia del NRF2 y de la proteína Keap1 y control 2 = DMSO al 1 % en presencia sólo de la proteína NRF2). El análisis de datos se procesó usando el programa informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calcularon a partir de los datos de proporción (transformados) mediante la ecuación:
100-(100*(respuesta de compuesto-control 2 promedio)/(control 1 promedio-control promedio)).
Para el cálculo de los valores de pCl50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Procedimientos de uso
Los compuestos de la invención son reguladores de NRF2 y son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos respiratorios, que incluyen EPOC, asma, fibrosis, infección pulmonar, nefropatía diabética/enfermedad renal crónica, enfermedades inmunitarias (por ejemplo, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal), enfermedades oculares (por ejemplo, DMAE, Fuchs y uveítis), enfermedades cardiovasculares, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), Parkinson, Alzheimer, psoriasis, lesión renal aguda, efectos tópicos de la radiación y trasplante de riñón. En consecuencia, en otro aspecto la invención se refiere a Z los compuestos de la invención para su uso en los procedimientos para tratar dichas afecciones.
Los procedimientos de tratamiento comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
Como se usa en el presente documento, "tratar" en referencia a una afección significa: (1) mejorar o prevenir la afección en una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a o es responsable de la afección o (b) una o más manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección o (4) ralentizar la progresión de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o la una manifestación biológica de la misma o para retrasar la aparición de dicha afección o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (con una proporción beneficio/riesgo razonable) dentro del ámbito del buen criterio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará según el compuesto particular seleccionado (por ejemplo, considerando la fuerza, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección a tratar; la gravedad de la afección que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y la condición física del paciente a tratar; la historia médica del paciente a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado y factores similares, pero, no obstante, el experto en la técnica la puede determinar de manera rutinaria.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la entérica, transdérmica o por inhalación y es, habitualmente, mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. Inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través de las fosas nasales. La administración tópica incluye aplicación a la piel así como administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administra un número de dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se consigue el efecto terapéutico deseado o de manera indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, las cuales se pueden determinar por el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración de administración de dichos regímenes, para un compuesto de la invención, depende de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad y la condición física del paciente que se está tratando, el historial médico del paciente a tratar, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir ajustes dada una respuesta individual de un paciente al régimen de dosificación o en el tiempo según cambian las necesidades individuales del paciente.
Las dosificaciones diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración específica seleccionada. Las dosificaciones habituales para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona al día. Las dosificaciones preferidas son 1-500 mg una vez al día, más preferentemente 1-100 mg por persona al día. Las dosificaciones IV varían entre 0,1-000 mg/día, preferentemente 0,1-500 mg/día y más preferentemente 0,1-100mg/día. Las dosis diarias inhaladas varían entre 10 ug-10 mg/día, preferentemente 10 ug-2 mg/día y más preferentemente 50 uug-500 ug/día.
De manera adicional, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras ser administrado a un paciente, finalmente libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención en forma de profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar la aparición del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son química o enzimáticamente escindibles in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la técnica. Composiciones
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. En consecuencia, en otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar una forma a granel, en la que se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y administrarse después al paciente, tal como polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empaquetar en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad física individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de modo que se evitan las interacciones que podrían reducir de manera sustancial la eficacia del compuesto de la invención cuando se administrar a un paciente y las interacciones que podrían dar como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente por supuesto debe ser de pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables habitualmente se formularán en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y obleas; (2) administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación tal como, aerosoles, suspensiones y soluciones y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden seleccionar para una función particular que pueden prestar en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su facilidad el porte o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para el aumento de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden desempeñar más de una función y pueden desempeñar funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente que está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica tienen el conocimiento y la capacidad de la técnica que les habilita para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para su uso en la invención. Además, hay diversos recursos disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados normalmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y las cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral puede comprenden además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por vía parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y recipientes cerrados herméticamente y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que solamente requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede inhalar a los pulmones en forma de un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una solución.
Las composiciones en polvo seco para suministrar a los pulmones mediante inhalación habitualmente comprenden un compuesto de la invención en forma de un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de polvos finamente divididos. Los expertos en la técnica conocen los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono, di y polisacáridos.
Las composiciones en polvo seco para su uso de acuerdo con la presente invención se administran a través de dispositivos de inhalación. Como ejemplo, dichos dispositivos pueden abarcar cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o ampollas de, por ejemplo, papel de aluminio laminado. En diversas realizaciones, cada cápsula, cartucho o ampolla puede contener dosis de composición según las enseñanzas presentadas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir aquellos destinados a la administración de dosis unitarias o dosis múltiples de la composición, incluyendo todos los dispositivos expuestos en el presente documento. Como ejemplo, en el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación se puede medir previamente (por ejemplo, tal como en un Diskus®, véanse el documento GB2242134, las patentes estadounidenses n.° 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427 o un Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, las patentes estadounidenses n.° 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o se puede medir en uso (por ejemplo, tal como en un Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la patente estadounidense n.° 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitarias es el Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de rebajes espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada de manera pelable a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene el compuesto, opcionalmente, con otros excipientes y aditivos enseñados en el presente documento. El sello pelable es un sello diseñado y, en una realización, el sello diseñado es un sello hermético. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse hasta dar un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferentemente partes de extremo principales que no están selladas entre sí y al menos una de las partes de extremo principales está construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además, preferentemente, el sello diseñado entre las láminas de base y de tapa se extiende sobre todo su ancho. La lámina de tapa se puede pelar preferentemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la lámina de base.
Una composición en polvo seco también puede estar presente en un dispositivo de inhalación que permita la contención separada de dos componentes diferentes de la composición. Por lo tanto, por ejemplo, estos componentes se pueden administrar de manera simultánea, pero se almacenan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, tal como se describe en los documentos WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896. En una realización, un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de los componentes es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de recipientes tipo blíster pelables, conteniendo cada tira dosis medidas previamente en las bolsas del blíster dispuestas a lo largo de su longitud, por ejemplo, múltiples recipientes dentro de cada tira del blíster. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indexación interna que, cada vez que se acciona el dispositivo, abre de manera pelable una bolsa de cada tira y coloca los blísteres de manera que cada nueva dosis expuesta de cada tira sea adyacente al colector que se comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis se succiona simultáneamente de su bolsa asociada en el colector y se introduce a través de la boquilla en las vías respiratorias del paciente. Un dispositivo adicional que permite la contención separada de diferentes componentes es el DUOHALER™ de Innovata. Además, diversas estructuras de los dispositivos de inhalación proporcionan una administración secuencial o separada de la composición o composiciones farmacéuticas del dispositivo, además de una administración simultánea.
Los aerosoles se pueden formar suspendiendo o disolviendo un compuesto de la invención en un propulsor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarbonos, hidrocarbonos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención habitualmente se administrarán a un paciente mediante un inhalador de dosis medida (IDM). Los expertos en la técnica conocen dichos dispositivos.
El aerosol puede contener más excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente usados con inhaladores de múltiples dosis, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invención también se pueden administrar a un paciente mediante un nebulizador. El agente disolvente o de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacológica después de su administración. Tanto sales orgánicas, tales como sales halógenas de metales alcalinos o amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc., se pueden usar para este fin.
Se pueden añadir otros excipientes farmacéuticamente aceptables a la suspensión o solución. El compuesto de la invención se puede estabilizar mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente complejante tal como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos o un antioxidante tal como vitamina E o ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Se pueden añadir conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Se pueden añadir tensioactivos, en particular para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico y ésteres de sorbitano.
Los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de una enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; inmunoterapia antigénica, antihistaminas, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de la integrina (por ejemplo, antagonistas de la integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de Pl3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores FLAP (proteína activadora de 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodilatadores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas de beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo etanorcept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígeno (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de los receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocina/quimiocina, agonistas de TLR y agentes similares).
También se pueden usar los compuestos en combinación con agentes para ayudar al trasplante, incluyendo ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab u OKT3.
También se pueden usar junto con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.
Los compuestos se pueden usar junto con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ECA, BRA, bloqueadores de canal de calcio y beta bloqueadores.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes. Resultará evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro o los otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o de amina o en forma de sales de adición de ácido o profármacos o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También resultará evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
Las combinaciones citadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto más de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar tanto de manera secuencial como simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán se manera simultánea en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
La invención proporciona por tanto, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende a combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
Ejemplos
La invención se describirá ahora por referencia a los ejemplos proporcionados a continuación, que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del ámbito de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se desarrollan en condiciones anhidras en atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2) cuando sea necesario.
Se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografía de capa fina. Se realizaron tanto cromatografía ultrarrápida como por gravedad sobre gel de sílice 230-400, 100-200 & 60­ 120 Cilicant Brand. El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta solicitud se adquirió en Isco, Inc. Se llevó a cabo la purificación CombiFlash® usando columnas de gel de sílice preempaquetadas, un detector con una longitud de onda UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o combinaciones de disolventes.
La CLAR preparativa se realizó usando un sistema preparativo Gilson o Waters con detección de longitud de onda UV variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) o Shimadzu PREP LC 20AP con detección tanto de masa como de longitud de onda UV variable. Se usó una diversidad de columnas de fase inversa, por ejemplo, columnas Luna C18(2), SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge Fenil-Hexyl en la purificación, dependiendo la elección del soporte de columna de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se eluyeron usando un gradiente de CH3CN o metanol y agua. Las condiciones neutras usaron un gradiente de CH3CN y agua sin modificación adicional, las condiciones ácidas usaron un modificador ácido, normalmente TFA al 0,1 % o ácido fórmico al 0,1 % y las condiciones básicas usaron un modificador básico, normalmente NH4OH al 0,1 % (añadido al agua) o bicarbonato de amonio 10 mM (añadido al agua) o NH4HCO3 al 0,05 % (añadido al agua).
Se ejecutó CLAR analítica usando un sistema Agilent o Waters Alliance CLAR con un detector 2996 PDA, Waters Acquity UPLC-MS o Agilent Infinity 1290 con PDA o se realizó en una columna Sunfire C18, como alternativa en una columna XSELECT CSH C18 usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de CH3CN y agua con modificador de ácido fórmico al 0,1 % (añadido a cada disolvente) y en condiciones básicas se usó un modificador básico, normalmente bicarbonato de amonio 5 mM o bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado el pH a 10 con solución de amoniaco. El compuesto se analizó por CLEM usando un sistema Shimadzu LC con detección de longitud de onda UV de 214 nm y elución en gradiente de H2O-CH3CN (4-95 % durante 1,9 min.) acidificado para TFA al 0,02 %. La columna de fase inversa era una 2,1 x 20 mm Thermo Hypersil Gold C18 (partículas de 1,9 u) a 50 °C. El detector de EM de un solo cuadrupolo era un Sciex 150EX o un Waters ZQ, funcionando en ionización positiva. Como alternativa, La CL-EM se determinó usando un PE Sciex Single Quadrupole 150EX CL-EM o un Waters ZQ Single Quadrupole, un Waters 3100 Single Quadrupole, un Agilent 6130 SQD o un Agilent 6120 Single Quadrupole como instrumentos de CL-EM. El compuesto se analizó usando una columna de fase inversa, por ejemplo, Thermo Hypersil Gold C18 y/o Luna C18 eluida usando un gradiente de CH3CN y agua con un porcentaje bajo de un modificador ácido tal como TFA al 0,02 % o 0,1 %.
Se realizó CFS quiral preparativa usando un sistema Thar/Waters Preparative CFS con un sistema de detección de longitud de onda de UV sencillo. En la purificación se usaron una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IC, AY, AD, IF, OJ. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA y una combinación de estos disolventes en diferentes proporciones basándose en el compuesto. Si fuera necesario, se pueden usar modificadores (del 0,1 % al 0,4% de TFA, NH4OH, DEA, TEA). La cromatografía de fase normal se realiza usando las columnas quirales mencionadas anteriormente y se usan columnas de piridil amida, etil piridina aquiral para purificaciones quirales y aquirales, respectivamente. Se podrían usar modificadores (el 0,1 % de TFA, NH4OH, DEA) si fuera necesario. Se usan instrumentos K PREP Lab 100 G -YMC en purificaciones preparativas a escala en fase normal.
La CFS analítica quiral se ejecuta usando un sistema Thar/Waters CFS con detección de longitud de onda de UV variable. Una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4 se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, iPa y una combinación de estos disolventes en diferentes proporciones basándose en la selectividad del compuesto. Se podrían usar modificadores (del 0,1 % al 0,4 % de TFA, NH4OH, DEA, TEA) si fuera necesario.
Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavado con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. Isolute® es un sorbente con base de gel de sílice funcionalizado y es una marca comercial registrada de Biotage AB Corp., Suecia.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE 400 o Brucker DPX400 o un espectrómetro Varian MR400. CDCh es deuterocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuterodimetilsulfóxido y MeOD es tetradeuterometanol, CD2Ch es deuterodiclorometano. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (5) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran a la señal del protón residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCh en CDCh). Las abreviaturas para los datos de la RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios.
Se llevó a cabo calentamiento de las mezclas de reacción con irradiación por microondas en un reactor de microondas Biotage Initiator®, empleando normalmente el ajuste de absorbancia alta.
Se pueden usar cartuchos o columnas que contienen grupos funcionales a base de polímeros (ácido, base, quelantes metálicos, etc) como parte del tratamiento del compuesto. Las columnas o cartuchos de "amina" se usan para neutralizar o basificar mezclas de reacción o productos ácidos. Estas incluyen cartuchos de SPE-ed SPE de NH2 aminopropilo disponibles en Applied Separations y cartuchos SPE de dietilamino disponibles en United Chemical Technologies, Inc.
Tabla de abreviaturas
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continuación
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Intermedio 1
6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23,69 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,896 g, 23,69 mmol) en atmósfera protectora de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de HCI 1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (5,0 g, 23,47 mmol, 99 %). CL-EM m/z 195,0 (M-OH)+, 1,46 min (tiempo de retención).
Intermedio 2
6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (7 g, 32,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se le añadió NaH (1,314 g, 32,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min en atmósfera protectora de N2, después se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (5,15 g, 32,9 mmol) a la reacción y la mezcla de reacción se agitó de manera continua durante 2 h a temperatura ambiente después de lo cual se inactivó con 300 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para proporcionar el compuesto del título, 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (9,2 g, 27,1 mmol, 82%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,48 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,59-4,51 (c, J = 21,6 Hz, J = 11,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,74-2,73 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H).
Intermedio 3
6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (30 g, 142 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió NaBH4 (10,76 g, 284 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se inactivó con solución saturada de NaHCO3, después se extrajo con EtOAc (2x), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (2:8) EtOAc:hexano. Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título (23 g, 76 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm = 7,54 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (c, J = 5,8 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 4,5, 8,6, 16,1 Hz, 1H), 2,76 (td, J = 7,7, 15,9 Hz, 1H), 2,51 (dddd, J = 4,6, 7,0, 8,3, 13,2 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,73 (d a, J = 6,4 Hz, 1H), 0,51-0,51 (m, 1H).
Intermedio 4
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (12 g, 56,3 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (18,59 g, 73,2 mmol), acetato potásico (13,82 g, 141 mmol) y la mezcla se desgasificó con argón durante 20 min en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió PdCh(dppf) (2,060 g, 2,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20 % en n-hexano como eluyente. Las fracciones de elución se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (12 g, 82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm = 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,25 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 5,0, 8,4, 16,4 Hz, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,68 (s a, 1H), 1,37­ 1,27 (m, 12H).
Intermedio 5
3- metil-2-nitroanilina
A una mezcla de NaOH (2,220 g, 55,5 mmol) en agua (12 ml), se le añadió Br2 (0,322 ml, 6,26 mmol) a 0 °C. Después se añadió 3-metil-2-nitrobenzamida (1 g, 5,55 mmol) en una porción y la mezcla se calienta lentamente en un baño de agua. El material pronto oscurece su color y a 50-55 °C (temperatura interna) comienzan a separarse gotas de aceite. La temperatura se eleva gradualmente a 70° y se mantiene en este punto durante una hora. Se añadió lentamente una solución de 0,7 g. de NaOH en 4 ml. de agua y la temperatura se elevó a 80 °C durante una hora más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar del compuesto del título (0,7 g, 90%). CL-EM m/z 153,1 (M+H)+, 1,65 min (tiempo de retención).
Intermedio 6
4- bromo-3-metil-2-nitroanilina
Una mezcla de NBS (51,5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) y ácido acético (450 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título (55 g, 78 %). CL-EM m/z 230,9 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de retención). Intermedio 7
4-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-3-metil-2-nitroanilina (20 g, 87 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se le añadió NaH (3,81 g, 95 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Después se añadió yodometano (12,90 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido se recogió para dar del compuesto del título (18 g, 59,4%). CL-EM m/z 247,0 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de retención).
Intermedio 8
4- bromo-N1,3-dimetilbencen-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina (65 g, 265 mmol) en etanol (600 ml) y agua (300 ml) se le añadió cloruro de amonio (142 g, 2652 mmol) seguido de la adición de hierro (59,2 g, 1061 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (100 ml) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con una solución de NaHCO3 (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (500 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc:hexano (3:7). Las fracciones de elución se evaporaron al vacío para proporcionar 4-bromo-N1,3-dimetilbencen-1,2-diamina (46 g, 61,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 214,9 (M+h )+, 2,54 min (tiempo de retención).
Intermedio 9
5- bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A 4-bromo-N1,3-dimetilbencen-1,2-diamina (30 g, 139 mmol) en 17 ml de H2SO4 al 10 % a 0 °C, se le añadió nitrito sódico (13,47 g, 195 mmol) en porciones pequeñas durante un periodo de 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos más, se añadieron 200 ml de agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Las aguas madre se dejaron en reposo 16 h y se formó un segundo lote de precipitado, que se recogió como antes. Los sólidos combinados se colocaron en columnas de en EtOAc para eliminar las sales inorgánicas para proporcionar el compuesto del título (10 g, 21,57 %). CL-EM m/z 226,0 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de retención).
Intermedio 10
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (10 g, 44,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió tri-o-tolilfosfina (2,69 g, 8,85 mmol), acrilato de metilo (7,62 g, 88 mmol) y DIPEA (23,18 ml, 133 mmol). Después se añadió Pd(OAc)2 (0,993 g, 4,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=4:1) para proporcionar el compuesto del título (8,2 g, 76%). CL-EM m/z 246,1 (M+H)+, 1,68 min (tiempo de retención).
Intermedio 11
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (3,5 g, 14,27 mmol) en 1,4-dioxano (10ml)/agua (10,00 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (4,83 g, 18,55 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (4,83 g, 18,55 mmol) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 20 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,704 g, 1,427 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría, se extrajo con EtOAc (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se combinó con el mismo compuesto en bruto preparado a una escala de 3,5 g en otro experimento. El producto en bruto combinado se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:hexano (40:60) para proporcionar el compuesto del título (3 g, 55,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 380 (M+H)+, 2,09 min (tiempo de retención).
Intermedio 12
4- etilciclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de ácido 4-etilciclohexanocarboxílico (15 g, 96 mmol) en etanol (200 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml, 18,76 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para proporcionar el compuesto del título (15 g, 76 % de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM m/z 185 (M+H)+, 2,32 min (tiempo de retención).
Intermedio 13
(4-etilciclohexil)metanol
A una solución de 4-etilciclohexanocarboxilato de etilo (15 g, 81 mmol) en THF (200 ml) se le añadió lentamente LiAlH4 (5 g, 132 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y la reacción se interrumpió sucesivamente con agua (5 ml), NaOH al 10 % (5 ml) y agua (15 ml). La reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (11,5 g, 94 % de rendimiento). Cl-EM m/z 125 (M-OH)+, 1,94 min (tiempo de retención).
Intermedio 14
4-metilbencenosulfonato de (4-etilciclohexil)metilo
A una solución de (4-etil ciclohexil)metanol (11,5 g, 81 mmol) en DCM (500 ml) se le añadió cloruro de 4-metil benceno-1-sulfonilo (15,41 g, 81 mmol), TEA (22,54 ml, 162 mmol) y DMAP (0,988 g, 8,09 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 30 ml), Se añadió Isolute a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto adsorbido en Isolute se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título, 4-metilbencenosulfonato de (4-etilciclohexil)metilo (18 g, 71,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 319 (M+23)+, 2,38 min (tiempo de retención).
Intermedio 15
Ácido 2-(6-bromo-1-oxo-1H-inden-2(3H)-ilideno)acético
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23,69 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió ácido 2-oxoacético (35,1 g, 237 mmol), H2SO4 (5 ml, 94 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml) a la reacción. La reacción se filtró y el sólido de color blanco se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (5,6 g, 84% de rendimiento). CL-EM m/z 268 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de retención).
Intermedio 16
Ácido 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético
A una solución de ácido 2-(6-bromo-1-oxo-1H-inden-2(3H)-ilideno)acético (5,6 g, 20,97 mmol) en ácido acético (50 ml) y agua (15 ml) se le añadió cinc (3,43 g, 52,4 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 0,5 h., se añadió agua (50 ml) a la reacción y esta se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml). La mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para proporcionar el compuesto del título (5 g, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 269 (M+H)+, I , 47 min (tiempo de retención).
Intermedio 17
2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida
A una solución de ácido 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético (24 g, 89 mmol) en tolueno (200 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (78 ml, 892 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se diluyó con DCM (300 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió amoniaco (50 ml, 647 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se extrajo después con DCM (3 X 200 ml) y los disolventes orgánicos se concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo y hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 g, 54,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 268 (M+H)+, 1,63 min (tiempo de retención).
Intermedio 18
7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida (14 g, 52,2 mmol) en acetonitrilo (250 ml) se le añadió TFA (20,12 ml, 261 mmol) y trietilsilano (78 ml, 522 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. El disolvente se concentró y el residuo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título (9,8 g, 63,3 % de rendimiento) que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM m/z 252 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de retención).
Intermedio 19
7-bromo-1-((4-etilciclohexil)metil)-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona (4 g, 15,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadió NaH (2,54 g, 63,5 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 h. Después, se añadió 4-metilbencenosulfonato de (4-etilciclohexil)metilo (9,41 g, 31,7 mmol) a la solución en 50 ml de DMF y se agitó a 80 °C durante 4 h. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml). Se añadió Isolute a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto adsorbido en Isolute se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 31,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 376 (M+H)+, 2,00 min (tiempo de retención).
Intermedio 20
1-((4-etilciclohexil)metil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 5-bromo-3-((4-etilciclohexil)metil)-3,3a,8,8a-tetrahidrociclopenta[a]inden-2(1H)-ona (4,3 g, I I , 46 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió acetato potásico (3,37 g, 34,4 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,78 g, 14,89 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,936 g, 1,146 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. Después, la reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 59,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 424 (M+H)+, 2,04 min (tiempo de retención).
Intermedio 21
4-propilciclohexanocarboxilato de metilo
A una solución de ácido 4-propilciclohexanocarboxílico (15 g, 88 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml, 18,76 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h., se añadió agua (30 ml) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para proporcionar el compuesto del título (15,2 g, 94 % de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM m/z 185 (M+H)+, 2,32 min (tiempo de retención).
Intermedio 22
(4-propMciclohexN)metanol
A una solución de 4-propilciclohexanocarboxilato de metilo (15 g, 81 mmol) en THF (200 ml) se le añadió lentamente LÍAIH4 (5 g, 132 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfrió a 0 °C y la reacción se interrumpió sucesivamente con agua (5 ml), NaOH al 10 % (5 ml) y agua (15 ml). La reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (12 g, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM m/z 139 (M+H)+, 2,07 min (tiempo de retención).
Intermedio 23
4-metilbencenosulfonato de (4-propilciclohexil)metilo
A una solución de (4-propilciclohexil)metanol (12 g, 77 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió cloruro de 4-metil benceno-1-sulfonilo (14,64 g, 77 mmol), TEA (21,41 ml, 154 mmol) y DMAP (0,938 g, 7,68 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h., se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Se añadió Isolute a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto adsorbido en Isolute se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título (15 g, 57,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 333 (M+23)+, 2,02 min (tiempo de retención).
Intermedio 24
7-bromo-1-((4-propilciclohexil)metil)-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona (5 g, 19,83 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió NaH al 60 % (3,17 g, 79 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. Después se añadió 4-metilbencenosulfonato de (4-propilciclohexil)metilo (12,31 g, 39,7 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó a 80 °C durante 4 h., se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se añadió Isolute a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto adsorbido en Isolute se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 31,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 390 (M+H)+, 2,49 min (tiempo de retención).
Intermedio 25
1- ((4-propMcidohexN)metM)-7-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 5-bromo-3-((4-propilciclohexil)metil)-3,3a,8,8a-tetrahidrociclopenta[a]inden-2(1H)-ona (3,2 g, 8,22 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió acetato potásico (2,420 g, 24,66 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,71 g, 10,68 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,671 g, 0,822 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (1:2) como eluyente para proporcionar un producto en bruto, el cual después cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 67,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 396 (M+Na)+, 2,11 min (tiempo de retención).
Intermedio 26
2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,0 g, 9,48 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de N2 se le añadió LiHMDS (11,37 ml, 11,37 mmol) gota a gota a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 8 h a esta temperatura. La mezcla se volvió a enfriar a -78 °C y se añadió 2-bromoacetato de bencilo (1,651 ml, 10,42 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo:EtOAc (10:1) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 20,56 % de rendimiento). CL-EM m/z 359 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de retención).
Intermedio 27
2-(1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo
A una solución de 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo (8,51 g, 23,69 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió acetato potásico (5,81 g, 59,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (7,82 g, 30,8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (1,935 g, 2,369 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (1:3) como eluyente para proporcionar un producto en bruto que después cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, 46,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 407 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de retención).
Intermedio 28
7-bromo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol
A una solución de 7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona (3,5 g, 13,88 mmol) en THF (60 ml) se le añadió BH3-DMS 2 M (48,6 ml, 97 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche y después se enfrió a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de MeOH (2 ml) y después HCl 3 N. La mezcla de reacción se dejó en agitación a reflujo durante 3 h, después se concentró. Se añadió agua al residuo y el pH de la solución se ajustó a pH >9 con NaOH 4 N. La solución se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (3,05 g, 92% de rendimiento). CL-EM m/z 238 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de retención).
Intermedio 29
7-bromo-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol (3,05 g, 12,81 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió TEA (3,57 ml, 25,6 mmol) y Boc2O (4,46 ml, 19,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 57,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 360 (M+H)+, 2,04 min (tiempo de retención).
Intermedio 30
7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de ferc-butilo (2,9 g, 8,57 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le añadió acetato potásico (2,104 g, 21,43 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,83 g, 11,15 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,350 g, 0,429 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (15:1) como eluyente para proporcionar el producto en bruto, el cual después cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título (2,05 g, 56,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-Em m/z 408 (M+H)+, 1,99 min (tiempo de retención).
Intermedio 31
4-bromo-5-fluoro-2-metilanilina
Una mezcla de NBS (14,22 g, 80 mmol), 5-fluoro-2-metilanilina (10 g, 80 mmol) y N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se vertió después en agua y el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (13 g, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 204 (M+H)+, 1,68 min (tiempo de retención).
Intermedio 32
N-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida
A anhídrido acético puro (4,62 ml, 49,0 mmol) se le añadió 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilina (1 g, 4,90 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se vertió en agua y el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 4,02 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 246 (M+H)+, 1,57 min (tiempo de retención).
Intermedio 33
N-(4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitrofenil)acetamida
Una mezcla de ácido nítrico (200 ml, 4475 mmol), N-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida (30 g, 122 mmol) y H2SO4 (200 ml, 3752 mmol) se agitó a 0 °C en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se vertió en agua y el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (30,1 g, 72 % de rendimiento). CL-EM m/z 291 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de retención).
Intermedio 34
4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina
Se añadió HCI (10,44 ml, 344 mmol) a N-(4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitrofenil)acetamida (20 g, 68,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. Después se eliminó el disolvente y el residuo se ajustó a pH ~ 8 con NaHCO3 ac. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml) y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (5 g, 20 % de rendimiento). c L-EM m/z 249 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de retención).
Intermedio 35
4-bromo-3-fluoro-N,6-dimetil-2-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina (15 g, 60,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro sódico (2,168 g, 90 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después se añadió yodometano (4,52 ml, 72,3 mmol) a la reacción. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 min, después se añadió NH4Cl (ac.) para consumir el exceso de NaH y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml) y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (16 g, 31 % de rendimiento). CL-EM m/z 263 (M+H)+, 1,84 min (tiempo de retención).
Intermedio 36
4- bromo-3-fluoro-N1,6-dimetilbencen-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-3-fluoro-N,6-dimetil-2-nitroanilina (16 g, 60,8 mmol) en ácido acético (4 ml) se le añadió cinc (150 mg, 2,294 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 2 h. La reacción se filtró después y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (5,3 g, 36% de rendimiento). CL-EM m/z 233 (M+H)+, 1,45 min (tiempo de retención).
Intermedio 37
5- bromo-4-fluoro-1,7-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Una suspensión en agitación de 4-bromo-3-fluoro-N1,6-dimetilbencen-1,2-diamina (5 g, 21,45 mmol) en ácido sulfúrico (4,57 ml, 85,8 mmol) se trató con una solución de nitrito sódico (1,480 g, 21,45 mmol) en agua (30 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se filtró para proporcionar el compuesto del título (2 g, 36,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,30-7,28 (m, 1 H), 4,49 (s, 3H), 2,71 (c, J = 1,2, 3H).
Intermedio 38
3-(4-fluoro-1,7-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-1,7-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2 g, 8,19 mmol), 3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-ilio (1,624 g, 16,39 mmol), trifenilfosfina (0,430 g, 1,639 mmol) y TEA (2,284 ml, 16,39 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) (20 ml) se le añadió diacetoxipaladio (0,368 g, 1,639 mmol). La mezcla resultante se agitó a 135 °C durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml), después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (1 g, 38,7% de rendimiento). CL-EM m/z 234 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de retención).
Intermedio 39
1-((2,3-difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2,3-difluorobenzaldehído (10 g, 70,4 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6,27 g, 70,4 mmol) y NaOH (7,04 ml, 7,04 mmol). Se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y después se añadió NaBH4 (1,065 g, 28,1 mmol) en porciones durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones se concentraron para dar el compuesto del título (10 g, 44,0 mmol, 62,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 216,13 (M+H)+, 1,915 min (tiempo de retención).
Intermedio 40
9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2,3-difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2 g, 9,29 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (20 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (2,085 g, 18,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y después se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 5,77 mmol, 62,1 % de rendimiento) en forma de un líquido gomoso. CL-EM: m/z: 196,09 (M+H)+, 1,875 min (tiempo de retención).
Intermedio 41
9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (5 g, 25,6 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se le añadió TEA (7,14 ml, 51,2 mmol) y Boc-anhídrido (7,73 ml, 33,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,5 g, 21,47 mmol, 84% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 239,94 (M-56)+, 6,256 min (tiempo de retención).
Intermedio 42
Clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (6,5 g, 22,01 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 10 °C se le añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (16,51 ml, 66,0 mmol). Se agitó durante 1 h. El precipitado obtenido se filtró y se trituró con hexano, se secó bien para dar el compuesto del título (4,47 g, 18,99 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z: 196,0 (M-HCl)+, 3,335 min (tiempo de retención).
Los compuestos en la Tabla 1 a continuación se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 1.
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En los ejemplos a continuación, solamente los ejemplos 26 y 60 son ejemplos de la invención. Los otros ejemplos son ejemplos comparativos y no son ejemplos de la invención.
Ejemplo 1
Ácido 3-[(3aR,8bS)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,0 g, 9,48 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de N2 se le añadió LiHMDS (11,37 ml, 11,37 mmol) gota a gota a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 8 h a esta temperatura. La mezcla se volvió a enfriar a -78 °C y se añadió 2-bromoacetato de bencilo (1,651 ml, 10,42 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo:EtOAc (10:1) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 20,56 % de rendimiento). CL-EM m/z 359 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de retención).
2-(1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo
A una solución de 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo (8,51 g, 23,69 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió acetato potásico (5,81 g, 59,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (7,82 g, 30,8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (1,935 g, 2,369 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (1:3) como eluyente para proporcionar un producto en bruto que después cristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, 46,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 407 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de retención).
3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (1,0 g, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se le añadió 2-(1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo (1,656 g, 4,08 mmol), TEA (1,705 ml, 12,23 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,101 g, 0,204 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (2,1099 g, 2,128 mmol, 52,2% de rendimiento). CL-EM m/z 526,5 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de retención).
3-(2-(2-((ciclohexMmetN)ammo)-2-oxoetM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (298 mg, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió Pd al 10%/C (63,9 mg, 0,060 mmol). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida antes de disolverlo en DCM (6 ml), tras lo cual se añadieron ciclohexilmetanamina (0,078 ml, 0,600 mmol), TEA (0,084 ml, 0,600 mmol) y T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(2-(2-((ciclohexilmetil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (103,5 mg, 0,195 mmol, 65,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 531,3 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de retención).
Ácido 3-[(3aR,8bS)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-3-(1,4-dimetil-1H-1.2.3- benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(2-(2-((ciclohexilmetil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,283 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) y ThF (1,0 ml) se le añadió trietilsilano (0,226 ml, 1,413 mmol) y TFA (0,065 ml, 0,848 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h, se calentó otra vez con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (3 ml) y después se añadió NaOH (3,0 N) (0,754 ml, 2,261 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (64,5 mg, 0,133 mmol, 46,9% de rendimiento). Cl-EM m/z 487,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de retención)
Ejemplo 2
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-{1-[(4-etilciclohexil)metil]-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}propanoico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(2-(2-(((4-etilciclohexil)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (298 mg, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) y THF (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (63,9 mg, 0,060 mmol). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio en bruto. Este producto intermedio se disolvió en DCM (6 ml) después de lo cual (4-etilciclohexil)metanamina (85 mg, 0,600 mmol), TEA (0,084 ml, 0,600 mmol) y después T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,600 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 43 h, después de lo cual se añadieron TEA (0,042 ml, 0,300 mmol) y T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,089 ml, 0,300 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante otras 94 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(2-(2-(((4-etilciclohexil)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (136,7 mg, 0,245 mmol, 82 % de rendimiento). Cl-EM m/z 559,3 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-{1-[(4-etilciclohexil)metil]-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(2-(2-(((4-etilciclohexil)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (130 mg, 0,233 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió trietilsilano (0,186 ml, 1,163 mmol) y TFA (0,054 ml, 0,698 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (3 ml), después se añadió NaOH (3,0 N) (0,620 ml, 1,861 mmol) y la mezcla se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1-((4-etilciclohexil)metil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoico (64,5 mg, 0,125 mmol, 53,9% de rendimiento). CL-EM m/z 515,4 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención).
Ejemplo 3
Ácido 3-[(3aR,8bS)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
Se añadió hidruro sódico (1,056 g, 26,4 mmol) en porciones pequeñas a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3,03 ml, 14,4 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a 23 °C durante 5 min, se añadió lentamente pent-4-inal en bruto (~1 ml, 12 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. Se añadió NH4Cl (acuoso saturado) y la solución se extrajo con DCM. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente al 0-60 % de EtOAc/hexano durante 20 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida dando 1,32 g (72 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 153,0 (M+H)+, 0,82 (tiempo de ret.).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
NaN3 (0,085 g, 1,31 mmol), CuI (0,25 mg, 1,31 umol) y yodoetano (0,090 ml, 1,31 mmol) se añadieron a una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (0,2 g, 1,31 mmol) en agua (5 ml), la mezcla se agitó a 70 °C durante 14 h. La mezcla se concentró y se purificó sobre gel de sílice (12 g) con cromatografía ultrarrápida eluyendo a 30 ml/min con un gradiente al 0-30 % de MeOH/DCM durante 20 min para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 34 %). CL-EM m/z 224,1 (M+H)+, 0,65 min (tiempo de retención).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo Ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (0,11 g, 0,67 mmol), TEA (0,094 ml, 0,67 mmol) y [Rh-Cl(cod)]2 (11 mg, 0,022 mmol) se añadieron a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (0,1 g, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C (absorción alta) durante 4 h. La mezcla se concentró y se purificó sobre gel de sílice (12 g) con cromatografía ultrarrápida eluyendo a 30 ml/min con un gradiente al 0-10 % de MeOH/DCM durante 20 min, dando 64 mg (41 %) del compuesto del título y 50 mg de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo recuperado. c L-EM m/z 346,2 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de retención).
3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (0,3 g, 1,344 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (4 ml) se le añadió 2-(1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de bencilo (0,819 g, 2,015 mmol), TEA (0,562 ml, 4,03 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,033 g, 0,067 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (403,9 mg, 0,802 mmol, 59,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 504,1 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de retención).
3-(2-(2-((ciclohexilmetil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (0,20 g, 0,397 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (0,085 g, 0,079 mmol). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 66 h. La mezcla de reacción se filtró. Al filtrado se le añadió Pd al 10 %/C (0,085 g, 0,079 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. Este producto intermedio se disolvió en DCM (6 ml) tras lo cual se añadió ciclohexilmetanamina (0,103 ml, 0,794 mmol), TEA (0,111 ml, 0,794 mmol) y después T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,236 ml, 0,794 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. A la mezcla de reacción se le añadió más ciclohexilmetanamina (0,052 ml, 0,397 mmol), TEA (0,055 ml, 0,397 mmol) y T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,236 ml, 0,397 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(2-(2-((ciclohexilmetil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (119,8 mg, 0,236 mmol, 59,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 509,3 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención).
Ácido 3-[(3aR,8bS)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
A una solución de 3-(2-(2-((cidohexilmetil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (119 mg, 0,234 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) y THF (1,0 ml) se le añadió trietilsilano (0,187 ml, 1,170 mmol) y TFA (0,054 ml, 0,702 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h; se calentó otra vez con microondas a 120 °C durante 2 h; se calentó otra vez con microondas a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (3 ml) y después se añadió NaOH (3,0 N) (0,624 ml, 1,872 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida al vacío y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (57,5 mg, 0,124 mmol, 52,9% de rendimiento). CL-EM m/z 465,2 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de retención).
Ejemplo 4
Ácido 3-[1-((decahidronaftalen-2-ilmetil)-2-oxo-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-3-(1,4-dimetil-1H--benzotriazol-5-il)propanoico
Decahidronaftalen-2-carbonitrilo
A una solución de 2-decalona (2,332 ml, 15 mmol) e isocianida de p-toluenosulfonilmetilo (3,51 g, 18,00 mmol) en THF (50 ml) se le añadió KOtBu (3,37 g, 30,0 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida antes de añadir agua (150 ml) y después se extrajo con hexano (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado decahidronaftalen-2-carbonitrilo (1,9881 g, 12,18 mmol, 81% de rendimiento). CL-EM m/z 164,3 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de retención).
(Decahidronaftalen-2-il)metanamina
A una suspensión de LAH (0,690 g, 18,19 mmol) en THF (40 ml) se le añadió decahidronaftalen-2-carbonitrilo (1,98 g, 12,13 mmol) en THF (5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con Na2SO4 (ac. sat.), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (decahidronaftalen-2-il)metanamina (1,9205 g, 11,48 mmol, 95 % de rendimiento). CL-EM m/z 168,1 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de retención).
3-(2-(2-(((decahidronaftalen-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (298 mg, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió Pd al 10%/C (63,9 mg, 0,060 mmol). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío. Este producto intermedio se disolvió en DCM (6 ml) tras lo cual se añadieron (decahidronaftalen-2-il)metanamina (100 mg, 0,600 mmol), TEA (0,084 ml, 0,600 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,357 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,300 mmol) y TeA (0,042 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(2-(2-(((decahidronaftalen-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (156,4 mg, 0,267 mmol, 89% de rendimiento). CL-EM m/z 585,4 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de retención).
Ácido 3-[1-((decahidronaftalen-2-ilmetil)-2-oxo- 1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(2-(2-(((decahidronaftalen-2-il)metil)amino)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,257 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió trietilsilano (0,205 ml, 1,283 mmol) y t Fa (0,059 ml, 0,770 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (3 ml) y después se añadió NaOH (3,0 N) (0,684 ml, 2,052 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-((decahidronaftalen-2-il)metil)-2-oxo-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (85,2 mg, 0,158 mmol, 61,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 541,4 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de retención).
Ejemplo 5
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-1,2,3-benzotriazol-5-M)-3-(2-oxo-1-[(4-propMciclohexN)metN]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}propanoico
4-propilciclohexanocarbonitrilo
A una solución de 4-propilciclohexanona (2,319 ml, 15mmol) e isocianida de p-toluenosulfonilmetilo (3,51 g, 18,00 mmol) en THF (50 ml) se le añadió KOtBu (3,37 g, 30,0 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con hexano (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 4-propilciclohexanocarbonitrilo (1,2419 g, 8,21 mmol, 54,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ ppm 0,84-0,94 (m, 4H), 1,13-1,39 (m, 6H), 1,49­ 1,56 (m, 1H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,67-1,87 (m, 2H), 1,93-2,15 (m, 2H), 2,29-2,94 (m, 1H).
(4-propilciclohexil)metanamina
A una suspensión de LAH (0,452 g, 11,90 mmol) en THF (20 ml) se le añadió 4-propilciclohexanocarbonitrilo (1,2 g, 7,93 mmol) en THF (5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con Na2SO4 (ac. sat.), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (4-propilciclohexil)metanamina (1,1512 g, 7,41 mmol, 93 % de rendimiento). CL-EM m/z 156,0 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2-(2-oxo-2-(((4-propilciclohexil)metil)amino)etil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (298 mg, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió Pd al 10%/C (63,9 mg, 0,060 mmol). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío. Este producto intermedio se disolvió en DCM (6 ml), después de lo cual se añadieron (4-propilciclohexil)metanamina (93 mg, 0,600 mmol), TEA (0,084 ml, 0,600 mmol) y después T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,357 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,300 mmol) y TEA (0,042 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 68 h. A la mezcla de reacción se le añadió más (4-propilciclohexil)metanamina (46,6 mg, 0,300 mmol), T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,300 mmol) y TEA (0,042 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h antes de añadir más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,179 ml, 0,300 mmol) y TeA (0,042 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 19 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2-(2-oxo-2-(((4-propilciclohexil)metil)amino)etil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (146,2 mg, 0,255 mmol, 85 % de rendimiento). CL-EM m/z 573,4 (M+H)+, 1,25 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(2-oxo-1-((4-propilciclohexil)metil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2-(2-oxo-2-(((4-propilciclohexil)metil)amino)etil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (145 mg, 0,253 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió trietilsilano (0,202 ml, 1,266 mmol) y TFA (0,059 ml, 0,760 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (3 ml), después de lo cual se añadió NaOH (3,0 N) (0,675 ml, 2,025 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(2-oxo-1-((4-propilciclohexil)metil)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoico (83,2 mg, 0,157 mmol, 62,2% de rendimiento). CL-EM m/z 529,3 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de retención).
Ejemplo 6
Ácido 3-{1-[(íerc-butoxi)carbonil]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de metilo
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (15 g, 71,1 mmol) en THF (300 ml), se le añadió LiHMDS (85 ml, 85 mmol) gota a gota a -78 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C y se enfrió a -78 °C otra vez. Se añadió 2-bromoacetato de metilo (7,38 ml, 78 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1) para proporcionar 2-(6-bromo-1- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de metilo (8,1 g, 28,6 mmol, 40,3% de rendimiento). CL-EM m/z 285,0 (M+H)+, 1,68 min (tiempo de retención).
2- (6-bromo-1-(hidroxiimmo)-2,3-dihidro-1H-mden-2-N)acetato de (Z)-metilo
A una solución de 2-(6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de metilo (8,1 g, 28,6 mmol) en metanol (100 ml), se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,98 g, 42,9 mmol) y acetato sódico (3,52 g, 42,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 2-(6-bromo-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de (Z)-metilo (7,6 g, 25,5 mmol, 89% de rendimiento). CL-EM m/z 300,0 (M+H)+, I , 59 min (tiempo de retención).
7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona
A una solución de 2-(6-bromo-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetato de (Z)-metilo (7,6 g, 25,5 mmol) en ácido acético (100 ml), se le añadió cinc (8,3 g, 127 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, tiempo tras el cual se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:2) para proporcionar 7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona (3,5 g, 13,88 mmol, 54,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 253,9 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de retención).
7-bromo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol
A una solución de 7-bromo-1,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2(3H)-ona (3,5 g, 13,88 mmol) en THF (60 ml) se le añadió BH3.DMS (48,6 ml, 97 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a reflujo durante 16 h y después se enfrió a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de MeOH (2 ml) y después de HCI 3 N. La mezcla de reacción se dejó en agitación a reflujo durante otras 3 h, después se concentró. Se añadió agua al residuo y el pH de la solución se ajustó a >9 con NaOH 4 N. La solución se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 7-bromo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol (3,05 g, 12,81 mmol, 92 % de rendimiento). CL-EM m/z 238,0 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de retención).
7-bromo-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol (3,05 g, 12,81 mmol) en DCM (30 ml), se le añadió TEA (3,57 ml, 25,6 mmol) y Boc2O (4,46 ml, 19,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (2,5 g, 7,39 mmol, 57,7% de rendimiento). CL-EM m/z 260,0 (M+H)+, 2,04 min (tiempo de retención).
7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (2,9 g, 8,57 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le añadió acetato potásico (2,104 g, 21,43 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,83 g, I I , 15 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min tras lo cual se añadió aducto de PdCb(dppf)-CH2Cl2 (0,350 g, 0,429 mmol). La mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:hexano (15:1) para obtener un producto en bruto que se cristalizó en hexano para proporcionar 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (2,05 g, 4,81 mmol, 56,1 % de rendimiento). Cl-EM m/z 408,2 (M+H)+, 1,99 min (tiempo de retención).
7-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,491 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (4 ml) se le añadió 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (1,156 g, 3,00 mmol), TEA (1,115 ml, 8,00 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,049 g, 0,100 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 65 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 7-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (1,0056 g, 1,993 mmol, 100 % de rendimiento). CL-EM m/z 505,3 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de retención).
Ácido 3-{1-[(tere-butoxi)carbonil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 7-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de ferc-butilo (30 mg, 0,059 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,099 ml, 0,297 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) lentamente a pH ~3, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (24,6 mg, 0,052 mmol, 87 % de rendimiento). Cl-EM m/z 421,2 (M+H)+, 0,98 min (tiempo de retención).
Ejemplo 7
Ácido 3-[1 -(2-ciclohexMacetM)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-mdeno[1,2-b]pirrol-7-M]-3-(1,4-dimetiMH-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato
A una solución de 7-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de ferc-butilo (970 mg, 1,922 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se le añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano) (2,403 ml, 9,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (971,6 mg, 2,203 mmol, 115 % de rendimiento). CL-EM m/z 405,4 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de retención).
Ácido 3-[1 -(2-ciclohexNacetM)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-mdeno[1,2-b]pirrol-7-M]-3-(1,4-dimetiMH-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ácido 2-ciclohexilacético (17,74 mg, 0,125 mmol), TEA (0,047 ml, 0,340 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 min antes de añadir más T3P (50% en peso en EtOAc) (0,034 ml, 0,113 mmol) y Tea (0,016 ml, 0,113 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,034 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min más antes de añadir más ácido 2-ciclohexilacético (17,74 mg, 0,125 mmol).
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (2,000 ml), después se añadió NaOH (3 N) (0,378 ml, 1,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió más NaOH (3 N) (0,378 ml, 1,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante otros 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió más NaOH (3 N) (0,113 ml, 0,340 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min, se calentó otra vez con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3-4, se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(2-ciclohexilacetil)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (20,7 mg, 0,041 mmol, 36,5% de rendimiento). CL-EM m/z 501,4 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de retención).
Ejemplo 8
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-[1-(2-fenilpropanoil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ácido 2-fenilpropanoico (0,017 ml, 0,125 mmol), TEA (0,047 ml, 0,340 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,016 ml, 0,113 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió más ácido 2-fenilpropanoico (0,017 ml, 0,125 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 h.
Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 71 h. Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (2,000 ml), después se añadió NaOH (3 N) (0,756 ml, 2,268 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió más NaOH (3 N) (0,378 ml, 1.134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-[1-(2-fenilpropanoil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico (isómero 1) (8,4 mg, 0,017 mmol, 14,57% de rendimiento). CL-EM m/z 509,3 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).
Ejemplo 9
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-1,2,3-benzotriazol-5-M)-3-[1-(2-fenMpropanoM)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-mdeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ácido 2-fenilpropanoico (0,017 ml, 0,125 mmol), TEA (0,047 ml, 0,340 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,016 ml, 0,113 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió más ácido 2-fenilpropanoico (0,017 ml, 0,125 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 18 h. Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 71 h. Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol (2,000 ml), después se añadió NaOH (3 N) (0,756 ml, 2,268 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió más NaOH (3 N) (0,378 ml, 1.134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-[1-(2-fenilpropanoil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico (isómero 2) (15,1 mg, 0,030 mmol, 26,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 509,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de retención).
Ejemplo 10
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-[1-(2-metilpentanoil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en THF (2 ml) se le añadió ácido 2-metilvalérico (0,016 ml, 0,125 mmol), TEA (0,047 ml, 0,340 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 min. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,016 ml, 0,113 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol) y TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió más ácido 2-metilvalérico (0,016 ml, 0,125 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min (33-8). A la mezcla de reacción se le añadió más T3P (50 % en peso en EtOAc) (0,067 ml, 0,113 mmol), TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 71 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida antes de disolverse en metanol (2,000 ml), después se añadió NaOH (3 N) (0,756 ml, 2,268 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de añadir más NaOH (3 N) (0,378 ml, 1.134 mmol), después se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 3-4, se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1-(2-metilpentanoil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoico (16,6 mg, 0,035 mmol, 30,8% de rendimiento). CL-Em m/z 475,3 (M+H)+, 0,96/0,98 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 11
Ácido 3-£1-[2-(2-clorofenil)acetil]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido 2-(2-clorofenil)acético (23,21 mg, 0,136 mmol), TEA (0,063 ml, 0,454 mmol) y después t 3p (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,378 ml, 1,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(2-(2-clorofenil)acetil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (31,8 mg, 0,060 mmol, 53,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención).
Ejemplo 12
Ácido 3-{1-[2-(2-cianofenil)acetil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido 2-(2-cianofenil)acético (21,93 mg, 0,136 mmol), TEA (0,063 ml, 0,454 mmol) y después t 3p (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,378 ml, 1,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(2-(2-cianofenil)acetil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (32,4 mg, 0,062 mmol, 55.0 % de rendimiento). CL-EM m/z 520,3 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención).
Ejemplo 13
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-3-[1 -(3,3-dimetilbutanoil)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il]propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido 3,3-dimetilbutanoico (0,017 ml, 0,136 mmol), TEA (0,063 ml, 0,454 mmol) y después T3P (50% en peso en EtOAc) (0,101 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,378 ml, 1,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoico (26,0 mg, 0,055 mmol, 48,3% de rendimiento). CL-EM m/z 475,2 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de retención).
Ejemplo 14
Ácido 3-{1-[butil(metil)carbamoil]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-indeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)propanoato de etilo, clorhidrato (50 mg, 0,113 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió CDI (22,06 mg, 0,136 mmol), TEA (0,032 ml, 0,227 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir N-metilbutan-1-amina (0,020 ml, 0,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 100 min, después se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió más N-metilbutan-1-amina (0,027 ml, 0,227 mmol), después se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml), después se añadió más N-metilbutan-1-amina (0,5 ml, 4,22 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min; se calentó otra vez con microondas a 100 °C durante 30 min; se calentó otra vez con microondas a 120 °C durante 60 min; se calentó otra vez con microondas a 130 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,227 ml, 0,680 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de añadir más NaOH (3 N) (0,227 ml, 0,680 mmol), después se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3-4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-(butil(metil)carbamoil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (23,3 mg, 0,048 mmol, 42.0 % de rendimiento). CL-EM m/z 490,4 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención).
Ejemplo 15
Ácido 3-{1-[(íerc-butoxi)carboml)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-mdeno[1,2-b]pirrol-7-il}-3-(7-metoxM-metiMH-1,2,3-benzotriazol-5-il)propanoico
2- metoxi -6-nitroanilina
A una solución de 2-amino-3-nitrofenol (2,55 g, 16,55 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida (35 ml) se le añadió carbonato potásico (2,52 g, 18,20 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir yodometano (1,138 ml, 18,20 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (75 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título, 2-metoxi-6-nitroanilina (2,26 g, 81 %). CL-EM m/z 168,9 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de retención) 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina
A una solución de 2-metoxi-6-nitroanilina (2,26 g, 13,44 mmol) disuelta en ácido acético (50 ml) se le añadió acetato sódico (1,654 g, 20,16 mmol) y bromo (0,762 ml, 14,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (75 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2,78 g de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (84%). CL-EM m/z 246,9/248,9 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de retención).
4- bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (2,76 g, 11,17 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro sódico (300 mg, 12,50 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después se añadió yoduro de metilo (0,768 ml, 12,29 mmol). Se añadió agua (60 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título, 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (2,82 g, 97 %). CL-EM m/z 260,9/263 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de retención).
5- bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (2,82 g, 10,80 mmol) disuelta en ácido acético glacial (100 ml, 1747 mmol) se le añadió cinc (4,94 g, 76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 30 min. Se añadió cinc (150 mg, 2,294 mmol) a la mezcla y la solución se agitó hasta que el color naranja desapareció (aproximadamente 30 min). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo, después el filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en ácido sulfúrico (10%) (50 ml, 10,80 mmol), se añadió nitrito sódico (0,745 g, 10,80 mmol) en porciones pequeñas a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, 45 min., se añadió agua (100 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,28 g, 49 %). CL-EM m/z 241,9/243,9 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de retención).
3- (7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (974 mg, 4,02 mmol) disuelto en DMF (15 ml) se le añadió DIPEA (2,108 ml, 12,07 mmol), acrilato de etilo (4,29 ml, 40,2 mmol), diacetoxipaladio (271 mg, 1,207 mmol) y tri-o-tolilfosfina (980 mg, 3,22 mmol) y la mezcla de reacción se puso en un microondas a 150 °C durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) para inactivar la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo dos veces y la capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se concentró por cromatografía sobre gel de sílice para dar 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (820 mg, 78 %). CL-EM m/z 262 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1-(íerc-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de ferc-butilo (66,4 mg, 0,172 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml) se le añadió 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (30 mg, 0,115 mmol), TEA (0,048 ml, 0,344 mmol) y [Rh-Cl(cod)]2 (2,83 mg, 5,74 pmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 100 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,306 ml, 0,919 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 3-4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (35,8 mg, 0,073 mmol, 63,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 493,3 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de retención).
Ejemplo 16
Ácido 3-(1-(ferc-butoxicarbonM)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidromdeno[1,2-b]pirrol-7-M)-3-(1-etN-4-metM-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de ferc-butilo (66,9 mg, 0,174 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml) se le añadió 3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (30 mg, 0,116 mmol), TEA (0,048 ml, 0,347 mmol) y [RhCl(cod)]2 (2,85 mg, 5,78 pmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 100 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,309 ml, 0,926 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (25,3 mg, 0,052 mmol, 44,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 435,3 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de retención).
Ejemplo 17
Ácido 3-(1 -(terc-butoxicarbonM)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidromdeno[1,2-b] pirrol-7-M)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
A una solución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (78 mg, 0,202 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml) se le añadió 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (30 mg, 0,134 mmol), t Ea (0,056 ml, 0,403 mmol) y [RhCl(cod)]2 (3,31 mg, 6,72 |jmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 100 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,358 ml, 1,075 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (32,4 mg, 0,071 mmol, 53,0% de rendimiento). CL-EM m/z 455,2 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de retención).
Ejemplo 18
Ácido 3-(1-(íerc-butoxicarbonM)-1,2,3,3a,4,8b-hexahidromdeno[1,2-b]pirrol-7-M)-3-(7-metoxM,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,3a,4-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-1(8bH)-carboxilato de tere-butilo (66,4 mg, 0,172 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml) se le añadió 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (30 mg, 0,115 mmol), t Ea (0,048 ml, 0,344 mmol) y [RhCl(cod)]2 (2,83 mg, 5,74 jmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 66 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,306 ml, 0,919 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 3~4, después se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,3a,4,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirrol-7-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (35,9 mg, 0,071 mmol, 61,7% de rendimiento). CL-EM m/z 507,2 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de retención).
Ejemplo 19
Ácido 3-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[g]indol-8-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo
Se añadió LiHMDS (1,0 M en THF) (11,00 ml, 11,00 mmol) a una solución de 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (2,251 g, 10 mmol) en THF (10 ml) lentamente (durante 10 min) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 min, después se enfrió a -78 °C. A esta mezcla de reacción se le añadió 2-bromoacetato de etilo (1,391 ml, 11,00 mmol) en THF (2 ml) lentamente a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de solución saturada de NH4O y se diluyó con H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, (1,6881 g, 2,170 mmol, 21,70% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 310,9 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de retención).
Ácido 2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético
A una solución de 2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (1,6881 g, 5,42 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió 10 ml de NaOH 2M (20,0 mmol). La solución resultante se calentó mediante irradiación con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, ácido 2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (1,4661 g, 3,26 mmol, 60,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 282,9 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de retención).
2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-N-(ciclohexMmetM)acetamida
A una solución de ácido 2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (0,400 g, 1,413 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TEA (0,788 ml, 5,65 mmol), T3P (50% en peso en EtOAc) (1,682 ml, 2,826 mmol) y ciclohexilmetanamina (0,552 ml, 4,245 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, (0,2483 g, 0,446 mmol, 31,6 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 378,1 (M+H)+, 1,14 min (tiempo de retención).
8-bromo-1-(ciclohexilmetil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2(9bH)-ona
A una solución de 2-(7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-N-(ciclohexilmetil)acetamida (0,2483 g, 0,656 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió trietilsilano (0,524 ml, 3,28 mmol) y TFA (0,152 ml, 1,969 mmol). La solución resultante se calentó mediante irradiación por microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,1449 g, 0,400 mmol, 60,9% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 362,0 (M+H)+, 1,24 min (tiempo de retención).
1-(ciclohexilmetil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2(9bH)-ona
A una solución de 8-bromo-1-(ciclohexilmetil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2(9bH)-ona (0,1449 g, 0,400 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (0,152 g, 0,600 mmol), KOAc (0,079 g, 0,800 mmol) y PdCh(dppf) (0,015 g, 0,020 mmol). La solución resultante se calentó mediante irradiación por microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, (0,1287 g, 0,314 mmol, 79% de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM m/z 410,3 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[g]indol-8-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,049 g, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió 1-(ciclohexilmetil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2(9bH)-ona (0,1287 g, 0,314 mmol), TEA (0,084 ml, 0,600 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (4,93 mg, 10,00 pmol). La solución resultante se agitó a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 3-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[g]indol-8-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo. Este producto intermedio se volvió a disolver en metanol (2 ml). A la solución resultante se le añadió NaOH 2 M (0,5 ml, 1,000 mmol). Después de calentarse mediante irradiación por microondas a 80 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) a pH ~5, se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,040 mmol, 19,97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 501,3 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 0,53-0,74 (m, 2H), 0,89-1,33 (m, 6H), 1,44-1,60 (m, 3H), 1,73 (s a, 2H), 2,19-2,96 (m, 10H), 3,05­ 3,23 (m, 3H), 4,27 (d, J = 2,76 Hz, 3H), 4,58 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 4,95-5,07 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 13,30, 7,78 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 19,07, 7,78 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,33-7,45 (m, 1H).
Ejemplo 20
Ácido 3-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
6-bromo-1,1-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
Una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,055 g, 5 mmol) y KOH (3,09 g, 55,0 mmol) en metanol (25 ml) se agitó durante 10 min a 0 °C, tiempo tras el cual se añadió (diacetoxiyodo)benceno (1,933 g, 6,00 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,7734 g, 2,61 mmol, 52,1 % de rendimiento) en forma de una goma de color rojo oscuro. CL-EM m/z 273,0 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de retención).
6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il(ciclohexilmetil)carbamato
A una solución de 6-bromo-1,1-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (0,3385 g, 1,239 mmol) y DMAP (0,227 g, 1,859 mmol) en tolueno (12 ml) se le añadió (isocianatometil)ciclohexano (0,443 ml, 3,10 mmol) gota a gota. La solución resultante se calentó mediante irradiación por microondas a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio (ciclohexilmetil)carbamato de 6-bromo-1,1-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo. El intermedio en bruto se disolvió de nuevo en 10 ml de una solución al 10 % de HCl. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,5234 g, 1,429 mmol, 115% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 366,0 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de retención).
5-bromo-3-(ciclohexilmetil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona
A una solución de (cidohexilmetil)carbamato de 6-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (0,5234 g, 1,429 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se le añadió trietilsilano (2,283 ml, 14,29 mmol) y TFA (0,330 ml, 4,29 mmol). La solución resultante se calentó mediante irradiación por microondas a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,3618 g, 1,033 mmol, 72,3% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 349,9 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de retención).
3-(ciclohexNmetM)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-mdeno[1,2-d]oxazol-2-ona
A una solución de 5-bromo-3-(ciclohexilmetil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0,3618 g, 1,033 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (0,393 g, 1,549 mmol), KOAc (0,203 g, 2,066 mmol) y PdCh(dppf) (0,038 g, 0,052 mmol). La solución resultante se calentó mediante irradiación por microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,298 g, 0,750 mmol, 72,6 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 398,2 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(ciclohexNmetM)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-mdeno[1,2-d]oxazol-5-M)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,120 g, 0,489 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se le añadió 3-(ciclohexilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,3a,8,8atetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0,298 g, 0,750 mmol), Tea (0,205 ml, 1,468 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,012 g, 0,024 mmol). La solución resultante se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 3-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo. Este producto intermedio se disolvió en metanol (4 ml), tiempo tras el cual se añadió 1,0 ml de una solución 2 M de NaOH (2,00 mmol). Después de calentarse mediante irradiación por microondas a 80 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se concentró a presión reducida y se purificó con CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (58,1 mg, 0,119 mmol, 24,31% de rendimiento) en forma de un sólido. CL-eM m/z 489,2 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 = 0,90 (c, J = 11,80 Hz, 2H), 1,09-1,27 (m, 3H), 1,48 (d, J = 12,55 Hz, 1H), 1,61-1,76 (m, 5H), 2,76­ 2,87 (m, 4H), 3,03-3,29 (m, 4H), 3,34-3,46 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 3H), 4,96-5,07 (m, 2H), 5,29 (td, J = 7,47, 2,64 Hz, 1H), 7,03-7,15 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H).
Ejemplo 21
Ácido 3-(3-(7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (3 g, 14,08 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió PBr3 (1,726 ml, 18,30 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C, se inactivó con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (3 g, 77% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm = 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 2,4, 6,6 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 7,8, 16,0 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J = 2,7, 7,7, 16,1 Hz, 1H), 2,67-2,45 (m, 2H).
1-((2-bromo-5-clorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2-bromo-5-clorobenzaldehído (1 g, 4,56 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,406 g, 4,56 mmol) y NaOH 1 N (0,5 ml, 0,500 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NaBH4 (0,345 g, 9,11 mmol) en porciones durante 10 min a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida antes de purificarlo con cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1-((2-bromo-5-clorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (1 g, 3,39 mmol, 74,4% de rendimiento). CL-EM m/z 291,9 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de retención).
7-cloro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2-bromo-5-clorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (500 mg, 1,709 mmol) en isopropanol (8 ml) se le añadió Cs2CO3 (472 mg, 3,42 mmol) y yoduro de cobre (l) (32,5 mg, 0,171 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo dos veces con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 7-cloro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (450 mg, 1,213 mmol, 71,0% de rendimiento). CL-EM m/z 212,0 (M+H)+, 3,49 min (tiempo de retención).
Los compuestos en la Tabla 2 a continuación se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 7-cloro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 2.
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4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-mden-1-M)-7-cloro-2,2-dimetN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
A una solución de 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (500 mg, 1,812 mmol) y 7-cloro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (384 mg, 1,812 mmol) se le añadió DIPEA (0,633 ml, 3,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (4:96) para proporcionar el compuesto del título, (500 mg, 67,8% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm = 7,39 (s, 1H), 7,34 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (t a, J = 7,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,04 (cd, J = 8,8, 12,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 5,7 Hz, 6H).
7-cloro-2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-cloro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (500 mg, 1,229 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (375 mg, 1,475 mmol) y acetato potásico (241 mg, 2,459 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, después se añadió aducto de PdCb(dppf)-CH2Ch (50,2 mg, 0,061 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (5:95) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 62,7 % de rendimiento). Rm N 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (dd a, J = 7,2, 19,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,50 (t a, J = 7,7 Hz, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 12H), 1,24 (d, J = 11,0 Hz, 6H).
3-(3-(7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (200 mg, 0,815 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y agua (4 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió TEA (0,334 ml, 2,446 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (40,2 mg, 0,082 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (250 mg, 53,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 573 (M+H)+, 4,52 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(7-doro-2,2-dimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,436 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH al 10% (10 ml, 0,436 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con DCM (2x). Los extractos combinados se lavaron con una solución de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título, (23 mg, 9,56 % de rendimiento). Cl-eM m/z 545 (M+H)+, 3,27 min (tiempo de retención).
Ejemplo 22
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
1-((2-bromo-5-metilbencil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2-bromo-5-metilbenzaldehído (2 g, 10,05 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,896 g, 10,05 mmol) y NaOH (1,005 ml, 1,005 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 h, después se añadió NaBH4 (0,266 g, 7,03 mmol) lentamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se evaporó al vacío, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado, 1-((2-bromo-5-metilbencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2,4 g, 5,84 mmol, 58,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 272,2 (M+H)+, 1,28 min (tiempo de retención).
2.2.7- trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2-bromo-5-metilbencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (1,2 g, 4,41 mmol) en isopropanol (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (2,011 g, 6,17 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,084 g, 0,441 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con isopropanol (10 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío antes de purificarse mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (500 mg, 1,354 mmol, 30,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 192,1 (M+H)+, 3,39 min (tiempo de retención).
4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (832 mg, 4,35 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (600 mg, 2,174 mmol), seguido de la adición de DIPEA (1,139 ml, 6,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La reacción después se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (1:9). Las fracciones de elución se concentraron al vacío para proporcionar el producto del título (600 mg, 68,8% de rendimiento). CL-EM m/z 386 (M+H)+, 2,41 min (tiempo de retención).
2.2.7- trimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (600 mg, 1,553 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (473 mg, 1,864 mmol) y acetato potásico (305 mg, 3,11 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (127 mg, 0,155 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna y eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexanos. Las fracciones de elución se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (500 mg, 62,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 434 (M+H)+, 2,33 min (tiempo de retención).
- , - - - , , - - - - - , , - - , - , - - - , -dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (250 mg, 1,019 mmol) y 2,2,7-trimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (574 mg, 1,325 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5,00 ml) se le añadió TEA (0,426 ml, 3,06 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (50,3 mg, 0,102 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min y después se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, usando EtOAc:hexano (5:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 29,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 553 (M+H)+, 2,09 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(2,2,7-trimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,362 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH 1 M en agua (10 ml, 10,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 1 N, se extrajo con DCM y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó usando CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título, (120 mg, 61,0 % de rendimiento). c L-EM m/z 5253 (M+H)+, 1,81 min (tiempo de retención).
Ejemplo 23
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (500 mg, 1,812 mmol), 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (376 mg, 1,812 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió DIPEA (0,633 ml, 3,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:hexano (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título, (400 mg, 54,9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm = 7,42 (s, 1H), 7,33 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,1, 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,48 (t a, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,24 (d, J = 18,2 Hz, 6H).
7-metoxi-2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (400 mg, 0,994 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (303 mg, 1,193 mmol) y acetato potásico (195 mg, 1,988 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, después se añadió aducto de PdCb(dppf)-CH2Ch (40,6 mg, 0,050 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título, (300 mg, 67,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm = 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (dd a, J = 7,2, 19,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,51 (t a, J = 7,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,82 (td, J = 8,4, 16,4 Hz, 1H), 2,69 (c, J = 12,6 Hz, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 12H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (200 mg, 0,815 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y agua (4 ml) se le añadió TEA (0,334 ml, 2,446 mmol). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (40,2 mg, 0,082 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó después con agua fría y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación (300 mg, 64,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 569 (M+H)+, 4,42 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-N)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,528 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH al 10 % (10 ml, 0,528 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título, (57 mg, 19,94 % de rendimiento). CL-EM m/z 541 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de retención)
Ejemplo 24
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(2,2,8-trimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (200 mg, 1,046 mmol) y 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (289 mg, 1,046 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió DIPEA (0,365 ml, 2,091 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 °C. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando (5:95) de EtOAc:hexano como eluyente. El disolvente se concentró para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 54,5% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm = 7,41 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,72 (m, 3H), 4,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,25 (d, J = 10,7 Hz, 6H).
2,2,8-trimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (300 mg, 0,777 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió bis(pinacolato)diboro (256 mg, 1,010 mmol) y acetato potásico (191 mg, 1,941 mmol). La reacción se desgasificó con argón durante 20 min, seguido de la adición de PdCl2(dppf) (28,4 mg, 0,039 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente. Las fracciones de elución se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (250 mg, 69,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 434 (M+H)+, 4,97 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (50 mg, 0,204 mmol) en 1,4­ dioxano (10 ml) y agua (10,00 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió 2,2,8-trimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (115 mg, 0,265 mmol). La reacción se desgasificó con argón durante 20 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (10,05 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró después a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente. Las fracciones de elución se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (120 mg, 56,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 553 (M+H)+, 2,12 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,217 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH 1 M (10 ml, 10,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con (1:1) MeOH:DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 48% de rendimiento). CL-EM m/z 525 (M+H)+, 1,85 min (tiempo de retención).
Ejemplo 25
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-mden-1-M)-8-fluoro-2,2-dimetN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
A una solución de 8-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (150 mg, 0,768 mmol) y 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (212 mg, 0,768 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió DIPEA (0,268 ml, 1,537 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:hexano (5:95) como eluyente. Las fracciones de elución se concentraron para proporcionar el compuesto del título, (200 mg, 66,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm = 7,40 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 3H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 2H), 1,24 (dd, J = 2,2, 9,9 Hz, H).
8-fluoro-2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-8-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (200 mg, 0,512 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió bis(pinacolato)diboro (169 mg, 0,666 mmol) y acetato potásico (126 mg, 1,281 mmol). La reacción se desgasificó con argón durante 20 min, seguido de la adición de PdCh(dppf) (18,75 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con acetato de etilo. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando (5:95) EtOAc:hexano como eluyente. Las fracciones de elución se evaporaron para proporcionar el compuesto del título, (215 mg, 87 % de rendimiento). CL-EM m/z 438 (M+H)+, 4,80 min (tiempo de retención).
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (50 mg, 0,204 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10,00 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió 8-fluoro-2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (116 mg, 0,265 mmol). La reacción se desgasificó con argón durante 20 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadien)rodio (I) (10,05 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente. Las fracciones de elución se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, (150 mg, 42,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 557 (M+H)+, 4,97 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,269 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH en agua (10,78 mg, 0,269 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con MeOH:DCM (1:9). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título, (60 mg, 41,6 % de rendimiento). Cl-EM m/z 529 (M+H)+, 3,19 min (tiempo de retención).
Ejemplo 26
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
4- (6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A la solución de 1,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-indeno (800 mg, 2,90 mmol) y 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (617 mg, 3,48 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió DIPEA (0,506 ml, 2,90 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación en un microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:hexano (2:8) como eluyente. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 54,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 374 (M+H)+, 2,50 min (tiempo de retención).
- , - - , - , - - - , - - - - - - - -met ilfenil)metanol
A la solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (600 mg, 1,612 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C se le añadió BuLi 1,6 M en hexano (1,309 ml, 2,o95 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78 °C durante 30 min. Después se añadió 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (245 mg, 1,773 mmol) en THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4O saturado, se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:hexano (2:8) como eluyente. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 31,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 432 (M+H)+, 4,34 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2.2- dimetilpropanoato de metilo
A la solución de (3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(4-fluoro-2-metilfenil)metanol (180 mg, 0,417 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (218 mg, 1,251 mmol) seguido de la adición de TiCU (6 ml, 6,00 mmol) y se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:hexano (2:8) como eluyente. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 67,1% de rendimiento). CL-EM m/z 516 (M+H)+, 4,83 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A la solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (150 mg, 0,291 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml), se le añadió NaOH 2 N (3 ml, 0,291 mmol) y metanol (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. Después de que se completara la reacción, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y se acidificó con HCl 1 N a pH 3. El sólido resultante se filtró y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título, (52 mg, 35,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 502 (M+H)+, 3,68 min (tiempo de retención).
Ejemplo 27
2 sal de ácido fórmico del ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído
A una solución de 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (3,33 g, 9,99 mmol) en THF (70 ml) se le añadió butillitio (4,80 ml, 11,99 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante media hora en atmósfera de N2, después se añadió DMF (3,87 ml, 50,0 mmol) lentamente en la reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a -78 °C antes de inactivarse con solución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-((4-metoxibencil)oxi)-2.3- dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído (2,3 g, 8,15 mmol, 82% de rendimiento). CL-EM m/z 305,2 (M+H)+, 2,07 min (tiempo de retención).
(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,26 g, 10,00 mmol) en THF (60 ml) se le añadió ferc-butillitio (9,23 ml, 12,00 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante una hora en atmósfera de N2 antes de añadir lentamente 3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído (2,82 g, 10,00 mmol) en 20 ml de THF en la reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol (3,2 g, 7,45 mmol, 74,5 % de rendimiento). Cl-EM m/z 514,2 (M+H)+, 2,24 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol (1 g, 2,328 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) se le añadió lentamente DBU (7,02 pl, 0,047 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,403 g, 2,79 mmol) en atmósfera protectora de N2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora antes de añadir ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,015 g, 5,82 mmol), después trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,033 g, 0,116 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se extrajo con EtOAc (10 ml) tres veces y la capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,1 g, 2,14 mmol, 92% de rendimiento). CL-EM m/z 514,2 (M+H)+, 2,24 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2.2- dimetilpropanoato de metilo (5,9 g, 11,49 mmol) en cloroformo (64 ml) y agua (4 ml) se le añadió DDQ (2,61 g, 11,49 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante dos horas antes de añadir EtOAc (120 ml) y NaHCO3 (70 ml, ac. sat.). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHSO3 y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se evaporó, se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,7 g, 6,70 mmol, 97,7 % de rendimiento). CL-e M m/z 394,2 (M+H)+, 1,86 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2.3- dihidro-1H-mden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, 2 sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (79 mg, 0,2 mmol) en dCM (1,0 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se evaporó al vacío y se disolvió en acetonitrilo (3 ml). A esta solución se le añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (85 mg, 0,400 mmol), yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (83 mg, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 68 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó, se disolvió en metanol (3 ml) tras lo cual se añadió NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, 2 sal de ácido fórmico (21,6 mg, 0,034 mmol, 17,12 % de rendimiento). CL-EM m/z 539,5 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).
Ejemplo 28
Ácido 3-(3-(7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (700 mg, 2,73 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió TEA (0,381 ml, 2,73 mmol). Se añadió dicarbonato de tere-butilo (596 mg, 2,73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, (900 mg, 2,444 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 300,13 (M+H)+, 4,23 min (tiempo de retención)
2.2- dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-carbonitrilo
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,842 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió Zn(CN)2 (99 mg, 0,842 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min, seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (97 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, (90 mg, 0,101 mmol, 12,02% de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 203,21 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de retención).
Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2.2- dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-carbonitrilo. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 3.
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Ácido 3-(3-(7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-carbonitrilo, clorhidrato (95 mg, 0,400 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó al vacío. Al residuo resultante se le añadió acetonitrilo (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de filtrarlo para proporcionar solución de acetonitrilo A.
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (76 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se evaporó al vacío antes de añadir la solución de acetonitrilo A anterior, yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, se disolvió en metanol (3 ml). Se añadió NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (36,3 mg, 0,064 mmol, 32,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 536,4 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).
Ejemplo 29
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
5-bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Se suspendió peryodato sódico (0,378 g, 1,769 mmol) en una mezcla en agitación de ácido acético (2 ml) con AC2O (2,98 ml, 31,5 mmol) enfriada a 5-10 °C. Se añadió gota a gota H2SO4 concentrado (1,792 ml, 33,6 mmol) muy lentamente. Se añadió 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1 g, 4,42 mmol) y la agitación continuó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua que contenía Na2SO3 previamente disuelto. Después de 15 minutos, el precipitado recogido se trató con EtOAc y solución de Na2SO3. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos durante 35 min para proporcionar el compuesto del título, (286 mg, 18,34 %). CL-EM m/z 351,9, 353,9 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A una solución de 5-bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (286 mg, 0,813 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se le añadió yoduro de cobre (I) (77 mg, 0,406 mmol) y Cs2CO3 (530 mg, 1,625 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 40 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con una Combiflash Companion, eluyendo a 20 ml/min con un gradiente del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos durante 35 min para proporcionar el compuesto del título, (68 mg, 32,7 %). CL-EM m/z 256,1,258,0 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (88 mg, 0,344 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se le añadió acrilato de etilo (206 mg, 2,062 mmol), DIPEA (0,240 ml, 1,374 mmol) y acetato de paladio (II) (11,57 mg, 0,052 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 1 h. Se añadió agua para inactivar la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos durante 35 min para proporcionar el compuesto del título, (90 mg, 95 %). CL-EM m/z 276,1 (M+H)+, 0,93 (tiempo de ret.).
3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (0,653 g, 2,50 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (4 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,976 g, 3,75 mmol), TEA (1,045 ml, 7,50 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,062 g, 0,125 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (0,2238 g, 0,566 mmol, 22,64% de rendimiento). CL-EM m/z 396,1 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de retención).
3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo A una solución de 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (0,158 g, 0,4 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió SOCI2 (0,058 ml, 0,800 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (0,1959 g, 0,473 mmol, 118% de rendimiento). CL-EM m/z 410,1 (M-Cl+MeOH)+, 1,07 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (73,6 mg, 0,344 mmol) y K2CO3 (127 mg, 0,918 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió yoduro sódico (17,20 mg, 0,115 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (95 mg, 0,230 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de diluirlo con metanol (2,000 ml), después se añadió NaOH (2 N) (0,552 ml, 0,230 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (51,8 mg, 0,096 mmol, 41,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 541,4 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de retención).
Ejemplo 30
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (550 mg, 1,398 mmol) en Dc M (3 ml) se le añadió SOCh (0,306 ml, 4,19 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (598,6 mg, 1,453 mmol, 104% de rendimiento). CL-EM m/z 408,1 (M-Cl+MeOH)+, 1,11 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (125 mg, 0,583 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió K2CO3 (215 mg, 1,554 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y una solución de 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (160 mg, 0,388 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La solución resultante se calentó con 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (3 ml).
A otra reacción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (78 mg, 0,364 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (134 mg, 0,971 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se añadió yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h antes de filtrarla.
El filtrado combinado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (202,5 mg, 0,366 mmol, 39% de rendimiento). Cl-Em m/z 553,3 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (202,5 mg, 0,366 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (73,3 mg, 1,832 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (34 mg, 0,063 mmol, 17,23 % de rendimiento). CL-EM m/z 539,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de retención).
Ejemplo 31
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
(R)-2,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-aminopropan-2-ol (0,394 ml, 5,00 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió 2-bromo-5-metilbenzaldehído (995 mg, 5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15min. antes de añadir NaBH4 (76 mg, 2,000 mmol) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 67 h, se evaporó al vacío, se volvió a disolver en DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío y se disolvió en isopropanol (20 ml). Se añadió yoduro de cobre (I) (95 mg, 0,500 mmol) y K2CO3 (1382 mg, 10,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se volvió a disolver en DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (R)-2,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (727,0 mg, 4,10 mmol, 82 % de rendimiento). CL-EM m/z 178,0 (M+H)+, 0,50 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (79 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se evaporó al vacío, se disolvió en acetonitrilo (2 ml), después se añadió (R)-2,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (70,9 mg, 0,400 mmol), yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 92 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, se disolvió en metanol (2 ml). Se añadió NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico (36,8 mg, 0,065 mmol, 32,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 539,5 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ejemplo 32
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetN-3-(3-((R)-2-metN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (72,7 mg, 0,364 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (134 mg, 0,971 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, tiempo tras el cual se añadió yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (98,4 mg, 0,183 mmol, 75 % de rendimiento). CL-eM m/z 539,2 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (98 mg, 0,182 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió NaOH (2 N) (36,4 mg, 0,910 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico (46,2 mg, 0,088 mmol), rendimiento del 48,4 %. CL-EM m/z 525,6 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de retención).
Ejemplo 33
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (86 mg, 0,400 mmol) en m etan o l (3 m l) se le añ ad ió K 2 C O 3 (83 m g, 0 ,600 m m ol). La m ezc la de reacc ión resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 50 m in, se e va p o ró al vac ío , se g u id o de la ad ic ió n de a ce to n itr ilo (3 m l), se filtró pa ra p ro p o rc io n a r la so luc ión de a ce to n itr ilo A.
A la solución de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (79 mg, 0,2 mmol) en dCM (1,0 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 min, se evaporó al vacío, seguido de la adición de la solución de acetonitrilo A anterior, yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (83 mg, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, después se disolvió de nuevo en metanol (3 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 h, después se acidificó con HCl (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético (56,9 mg, 0,105 mmol, 52,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 540,4 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de retención).
Ejemplo 34
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (79 mg, 0,2 mmol) en dCM (1,0 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se evaporó al vacío antes de volver a disolverla en acetonitrilo (3 ml), tras lo cual se añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (71,3 mg, 0,400 mmol), yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de volver a suspenderlo en metanol (3 ml) y se le añadió NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol), después se calentó con microondas a 140 °C durante 60 min, se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico (9,4 mg, 0,017 mmol, 8,42% de rendimiento). CL-EM m/z 540,2 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).
Ejemplo 35
Ácido 3-(3-(8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-8-carbonitrilo, clorhidrato (0,063 g, 0,264 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió K2CO3 (0,036 g, 0,264 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó al vacío, seguido de la adición de acetonitrilo (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de filtrarlo para proporcionar la solución de acetonitrilo A.
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,050 g, 0,132 mmol) en DCM (1,0 ml) se le añadió SOCh (0,019 ml, 0,264 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se evaporó seguido de la adición de la solución de acetonitrilo A anterior, yoduro sódico (9,88 mg, 0,066 mmol) y K2CO3 (0,036 g, 0,264 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 19 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de volver a disolverlo en metanol (2 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,351 ml, 1,054 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (8,5 mg, 0,015 mmol, 11,55 % de rendimiento). CL-EM m/z 536,1 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ejemplo 36
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (73,9 mg, 0,344 mmol) y K2CO3 (127 mg, 0,918 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió yoduro sódico (17,20 mg, 0,115 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (95 mg, 0,230 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (41,9 mg, 0,075 mmol, 32,9% de rendimiento). CL-EM m/z 556,2 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)-3-(7-metoxM,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (41,9 mg, 0,075 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (2 N) (15,08 mg, 0,377 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (32,9 mg, 0,061 mmol, 81 % de rendimiento). CL-EM m/z 542,5 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ejemplo 37
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (86 mg, 0,400 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó al vacío, seguido de la adición de acetonitrilo (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de filtrarlo para proporcionar la solución de acetonitrilo A.
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (79 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se evaporó al vacío, seguido de la adición de la solución de acetonitrilo A anterior, yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de volver a disolverlo en metanol (3 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol).
La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 140 °C durante 60 min, después se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico (53,8 mg, 0,095 mmol, 47,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 540,5 (M+H)+, 0,69, 0,73 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 38
Ácido 3-(3-(2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (54,3 mg, 0,364 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (101 mg, 0,728 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (71 mg, 0,135 mmol, 55,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 525,1 (M+H)+, 0,90, 0,91 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (71 mg, 0,135 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (2 N) (27,1 mg, 0,677 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 6h antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (56,4 mg, 0,110 mmol, 82% de rendimiento). CL-EM m/z 511,5 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de retención).
Ejemplo 39
Ácido 3-(3-((R)-2,7-dimetN-2,3-dihidrobenzo[fj[1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,050 g, 0,122 mmol) en DCM (0,60 ml) se le añadió SOCI2 (0,018 ml, 0,244 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10min, se evaporó al vacío y se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml), seguido de la adición de (R)-2,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (0,043 g, 0,244 mmol), yoduro sódico (9,15 mg, 0,061 mmol) y K2CO3 (0,034 g, 0,244 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 18 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, después se disolvió de nuevo en metanol (1,5 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,204 ml, 0,611 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (41,2 mg, 0,072 mmol, 58,9% de rendimiento). CL-EM m/z 541,4 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de retención).
Ejemplo 40
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,264 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,527 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 55 min, se evaporó al vacío, después se disolvió en acetonitrilo (2,5 ml) seguido de la adición de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (113 mg, 0,527 mmol), K2CO3 (109 mg, 0,791 mmol), yoduro sódico (7,90 mg, 0,053 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 69 h antes de filtrarla, se evaporó al vacío, seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,439 ml, 1,318 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min, después se acidificó con HCI (3 N) a pH ~6, se evaporó al vacío, se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico (76,1 mg, 0,149 mmol, 56,6% de rendimiento). CL-EM m/z 511,5 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de retención).
Ejemplo 41
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
A la solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,688 g, 8 mmol) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12,00 mmol), KOAc (1,570 g, 16,00 mmol) y PdCh(dppf) (0,293 g, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y EtOAc (40 ml), se agitó y se filtró. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío, se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,9623 g, 7,60 mmol, 95 % de rendimiento). c L-EM m/z 259,1 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,564 g, 2,3 mmol) en 1,4-dioxano (13 ml) y agua (4 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (0,891 g, 3,45 mmol), TeA (1,282 ml, 9,20 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,057 g, 0,115 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,6070 g, 1,608 mmol, 69,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 378,3 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
Se purificó 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,800 g, 2,120 mmol) por CFS quiral para proporcionar el producto enantioméricamente puro 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,3393 g, 0,899 mmol, 42,4% de rendimiento). Cl-EM m/z 378,3 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (339 mg, 0,898 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió NaBH4 (34,0 mg, 0,898 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 140 min antes de añadir más NaBH4 (34,0 mg, 0,898 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 min antes de añadir más NaBH4 (68,0 mg, 1,796 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,3120 g, 0,822 mmol, 92% de rendimiento). Cl-EM m/z 380,2 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención).
3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,316 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió SOCh (0,069 ml, 0,949 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se evaporó al vacío para proporcionar el producto 3-(3-cloro-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (125,8 mg, 0,316 mmol, 100 % de rendimiento). Cl-Em m/z 394,2 (M-Cl+MeOH)+, 1,01 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (101 mg, 0,474 mmol) y K2CO3 (175 mg, 1,265 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió yoduro sódico (23,70 mg, 0,158 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (125,8 mg, 0,316 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 60 °C durante 16 h, se evaporó al vacío, después se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2.3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (118,4 mg, 0,220 mmol, 69,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 539,2 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (118,4 mg, 0,220 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió NaOH (2 N) (44,0 mg, 1,099 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa, después CFS quiral para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (20 mg, 0,039 mmol, 17,82 % de rendimiento). CL-EM m/z 511,6 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de retención).
Ejemplo 42
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
(R)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (0,708 g, 5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió (R)-1-aminopropan-2-ol (0,488 g, 6,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir NaBH4 (0,378 g, 10,00 mmol) lentamente, después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (ac. sat.) (0,5 ml), después se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con DCM (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto (R)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol (1,3176 g, 6,57 mmol, 131 % de rendimiento). CL-EM m/z 200,9 (M+H)+, 0,24 min (tiempo de retención).
(R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol (1,2176 g, 6,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadió KOtBu (2,043 g, 18,20 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 4 h, después se evaporó a alto vacío antes de diluirla con DCM (50 ml), se filtró. La solución se evaporó al vacío para proporcionar el producto (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,7899 g, 4,81 mmol, 79 % de rendimiento). CL-EM m/z 165,0 (M+H)+, 0,16 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (80 mg, 0,486 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (101 mg, 0,728 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 23 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (73,8 mg, 0,137 mmol, 56,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 540,2 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (73 mg, 0,135 mmol) en metanol (2,5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (27,1 mg, 0,676 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 7 h antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (51,6 mg, 0,098 mmol, 72,6 % de rendimiento). c L-EM m/z 526,6 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de retención).
Ejemplo 43
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de formiato
3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo A una solución de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (653 mg, 2,50 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (4 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (976 mg, 3,75 mmol), TeA (1,045 ml, 7,50 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (61,6 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 3 h, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (334,1 mg, 0,845 mmol, 33,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 396,1 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención).
3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo A una solución de 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (280 mg, 0,708 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió SOCh (0,103 ml, 1,416 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,3455 g, 0,835 mmol, 118 % de rendimiento). CL-EM m/z 396,0 (M-Cl+H2O)+, 0,95 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (69,7 mg, 0,326 mmol) y K2CO3 (90 mg, 0,652 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió yoduro sódico (16,30 mg, 0,109 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3Ítriazol-5-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,217 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 50 °C durante 15 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (58,1 mg, 0,105 mmol, 48,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 555,2 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (58,1 mg, 0,105 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (2 N) (20,95 mg, 0,524 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min, después se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (20,86 mg, 0,037 mmol, 35,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 527,2 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ejemplo 44
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
1-(((2-cloropiridm-3-il)metM)ammo)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (1,132 g, 8 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,927 g, 10,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió NaBH4 (0,605 g, 16,00 mmol) a la solución de reacción en dos porciones y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3(sat.) (0,7 ml), después se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado, 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (1,8329 g, 8,54 mmol, 107 % de rendimiento). CL-EM m/z 214,9 (M+H)+, 0,30 min (tiempo de retención).
2.2- dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepma
A una solución de 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (1,6575 g, 7,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml) se le añadió NaH (0,371 g, 15,44 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 1 h, se concentró, después se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró. La solución se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado, 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (1,3823 g, 7,76 mmol, 100% de rendimiento). CL-EM m/z 179,0 (M+H)+, 0,21 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (134 mg, 0,750 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (69,1 mg, 0,500 mmol), yoduro sódico (18,74 mg, 0,125 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (103 mg, 0,25 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 60 °C durante 3 h, después se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (43,1 mg, 0,078 mmol, 31,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 556,2 (M+h )+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (43 mg, 0,077 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (15,48 mg, 0,387 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (14,1 mg, 0,026 mmol, 33,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 542,3 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de retención).
Ejemplo 45
Ácido 3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (85 mg, 0,399 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (147 mg, 1,063 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de yoduro sódico (19,92 mg, 0,133 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,266 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 19 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-((R)-2-etil-2.3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (104,7 mg, 0,189 mmol, 71,0% de rendimiento). CL-EM m/z 555,2 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (104 mg, 0,187 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió NaOH (2 N) (37,5 mg, 0,937 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (36,8 mg, 0,068 mmol, 36,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 541,4 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).
Ejemplo 46
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(7-metoxM-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (124 mg, 0,580 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se le añadió K2CO3 (214 mg, 1,546 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir yoduro sódico (29,0 mg, 0,193 mmol) y una solución de 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (160 mg, 0,387 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml). La solución resultante se calentó con microondas a 50 °C durante 14 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (17,6 mg, 0,032 mmol, 8,19 % de rendimiento). CL-EM m/z 556,2 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de retención). Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (25,6 mg, 0,046 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió NaOH (2 N) (9,21 mg, 0,230 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (8,4 mg, 0,016 mmol, 34,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 528,2 (m +H)+, 0,84 min (tiempo de retención).
Ejemplo 47
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (76 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se evaporó al vacío y se disolvió en acetonitrilo (2 ml) antes de añadir (R)-2,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (70,9 mg, 0,400 mmol), yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 92 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y se disolvió en metanol (2 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,333 ml, 1,000 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2,7-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (60,4 mg, 0,113 mmol, 56,4% de rendimiento). CL-EM m/z 511,5 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de retención).
Ejemplo 48
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (67,1 mg, 0,376 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió K2CO3 (96 mg, 0,691 mmol), yoduro sódico (25,9 mg, 0,173 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il )-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (137,5 mg, 0,346 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 60 °C durante 5 h, después se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (17 mg, 0,032 mmol, 9,12% de rendimiento). Cl-EM m/z 540,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (17 mg, 0,032 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió NaOH (2 N) (6,30 mg, 0,158 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min, después se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (10,5 mg, 0,021 mmol, 65,2% de rendimiento). CL-EM m/z 512,2 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de retención).
Ejemplo 49
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
(S)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (0,708 g, 5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió (S)-1-aminopropan-2-ol (0,488 g, 6,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir NaBH4 (0,378 g, 10,00 mmol) lentamente y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, después se inactivó con NaHCO3 (sat.), se diluyó con DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol (1,0291 g, 5,13 mmol, 103% de rendimiento). CL-EM m/z 200,9 (M+H)+, 0,19 min (tiempo de retención).
(S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de (S)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol (1,026 g, 5,11 mmol) en N,N-dimetil-formamida (50 ml) se le añadió KOtBu (1,721 g, 15,34 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 4 h, se evaporó a alto vacío, después se diluyó con DCM(50 ml), se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,8617 g, 5,25 mmol, 103% de rendimiento). CL-EM m/z 164,9 (M+H)+, 0,10 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (80 mg, 0,486 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (101 mg, 0,728 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, seguido de la adición de yoduro de sodio (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 21 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, después se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (78,9 mg, 0,146 mmol, 60,2% de rendimiento). CL-EM m/z 540,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (78 mg, 0,145 mmol) en metanol (2,5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (28,9 mg, 0,723 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 7 h, después se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (54 mg, 0,103 mmol, 71,1 % de rendimiento). c L-EM m/z 526,5 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de retención).
Ejemplo 50
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (0,050 g, 0,132 mmol) en DCM (0,50 ml) se le añadió s Oc I2 (0,019 ml, 0,264 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se evaporó al vacío, se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) seguido de la adición de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,042 g, 0,198 mmol), yoduro sódico (9,88 mg, 0,066 mmol) y K2CO3 (0,055 g, 0,395 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 17 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y se disolvió en metanol (1,5 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,220 ml, 0,659 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (22,7 mg, 0,042 mmol, 32,0 % de rendimiento) (78,7 mg, 0,158 mmol, 67,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 511,5 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de retención).
Ejemplo 51
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (76 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se evaporó al vacío antes de volver a disolverse en acetonitrilo (3 ml), seguido de la adición de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (71,3 mg, 0,400 mmol), yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 21 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y se disolvió en metanol (3 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCI (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico (40,5 mg, 0,079 mmol, 39,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 512,1 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de retención).
Ejemplo 52
Ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (59,5 mg, 0,399 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (110 mg, 0,797 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir yoduro sódico (19,92 mg, 0,133 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,266 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50,8 mg, 0,096 mmol, 36,3 % de rendimiento). CL-EM m/z 527,3 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50,8 mg, 0,096 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (2 N) (19,29 mg, 0,482 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (39,8 mg, 0,078 mmol, 80% de rendimiento). CL-EM m/z 513,6 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de retención).
Ejemplo 53
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
6-bromo-1-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno
A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (1,50 g, 7,04 mmol) en DCM (3,5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,028 ml, 14,08 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto 6-bromo-1-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno (1,6225 g, 7,01 mmol, 100 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ ppm 2,33-2,44 (m, 1H) 2,63 (dc, J = 14,24, 7,22 Hz, 1H) 2,86 (ddd, J = 16,00, 7,97, 4,14 Hz, 1H) 3,13 (dt, J = 15,81, 7,65 Hz, 1H) 5,37 (dd, J = 6,53, 3,51 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,03 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H) 7,57 (s, 1H).
((2R)-4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 6-bromo-1-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno (185 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (261 mg, 1,600 mmol), K2CO3 (221 mg, 1,600 mmol) y yoduro sódico (23,98 mg, 0,160 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C durante 68 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto (2R)-4-(6-bromo-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (191,5 mg, 0,535 mmol, 66,8% de rendimiento). CL-EM m/z 358,1 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de retención).
(2R)-2-metN-4-(6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-2,3-dihidro-1H-mden-1-M)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (2R)-4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (190 mg, 0,530 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (202 mg, 0,795 mmol), KOAc (104 mg, 1,061 mmol) y PdCh(dppf) (19,40 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto (2R)-2-metil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (164,1 mg, 0,405 mmol, 76% de rendimiento). CL-EM m/z 406,2 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
A una solución de (2R)-2-metil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (165 mg, 0,408 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml) se le añadió 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (50 mg, 0,204 mmol), TEA (0,085 ml, 0,612 mmol) y [RhCl(cod)]2 (5,03 mg, 10,19 pmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se evaporó al vacío antes de volver a disolverla en metanol (2 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,340 ml, 1,019 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 3~4, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico (11,0 mg, 0,022 mmol, 10,87% de rendimiento). Cl-EM m/z 497,2 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de retención).
Ejemplo 54
Ácido 3-(3-(2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico, sal de ácido fórmico
2.3.4.5- tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepma
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (425 mg, 3 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió 2-aminoetanol (476 mg, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió NaBH4 (227 mg, 6,00 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (sat.) (0,5 ml) y se evaporó. El residuo se diluyó con DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó al vacío antes de diluirse con N,N-dimetilformamida (30,00 ml), seguido de la adición de KOtBu (673 mg, 6,00 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 4 h, antes de añadir más KOtBu (337 mg, 3,00 mmol), después se calentó a 80 °C durante 3 h más. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con N,N-dimetilformamida (5,00 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con DCM (30 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar el producto 2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (679 mg, 4,52 mmol, 151% de rendimiento). Cl-EM m/z 150,8 (M+H)+, 0,11 min (tiempo de retención).
2.3- dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (2,099 ml, 9,04 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió una solución de 2.3.4.5- tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (679 mg, 4,52 mmol) en THF (5,0 ml) en atmósfera de argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se evaporó después al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (390,8 mg, 1,561 mmol, 34,5% de rendimiento). CL-e M m/z 250,9 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de retención).
2.3.4.5- tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina, clorhidrato
A una solución de 2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (390 mg, 1,558 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió HCI (4 M en 1,4-dioxano) (1,169 ml, 4,67 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir más HCI (4 M en 1,4-dioxano) (2,73 ml, 10,91 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h más. La solución de reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto 2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (290,4 mg, 1,556 mmol, 100% de rendimiento). CL-EM m/z 150,8 (M+H)+, 0,13 min (tiempo de retención).
- - , - , - , - - - , - - - - - - - , - -benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (68,0 mg, 0,364 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (134 mg, 0,971 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de añadir yoduro sódico (18,19 mg, 0,121 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,243 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (64,2 mg, 0,122 mmol, 50,3% de rendimiento). CL-EM m/z 526,2 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (64 mg, 0,122 mmol) en metanol (2,5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (24,35 mg, 0,609 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico (24,5 mg, 0,048 mmol, 39,3% de rendimiento). CL-EM m/z 512,6 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de retención).
Ejemplo 55
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (93 mg, 0,435 mmol) y K2CO3 (120 mg, 0,870 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió yoduro sódico (21,73 mg, 0,145 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,290 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (62,6 mg, 0,113 mmol, 38,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 556,3 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de retención). Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (62,6 mg, 0,113 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (2 N) (22,53 mg, 0,563 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (38 mg, 0,072 mmol, 63,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de retención).
Ejemplo 56
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,101 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (32,8 mg, 0,201 mmol), K2CO3 (27,8 mg, 0,201 mmol) y yoduro sódico (3,01 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 23 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (1 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, se disolvió en metanol (1,5 ml) seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,168 ml, 0,503 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min, después se acidificó con HCl (3 N) a pH ~6, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (26,5 mg, 0,049 mmol, 48,6% de rendimiento) (40,5 mg, 0,079 mmol, 39,6% de rendimiento). CL-EM m/z 497,2 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de retención).
Ejemplo 57
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (86 mg, 0,400 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó al vacío. Al residuo resultante se le añadió acetonitrilo (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de filtrarlo para su uso posterior como solución de acetonitrilo A.
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (76 mg, 0,2 mmol) en DCM (1,000 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se evaporó al vacío y se disolvió en acetonitrilo (3 ml). A esta solución se le añadió la solución de acetonitrilo A anterior, yoduro sódico (14,99 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (55,3 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 22 h antes de filtrarla. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de disolverse en metanol (3 ml), seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH 4~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (33,2 mg, 0,061 mmol, 30,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 512,6 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de retención).
Ejemplo 58
Ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,101 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (30,0 mg, 0,201 mmol), K2CO3 (27,8 mg, 0,201 mmol) y yoduro sódico (7,53 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (1 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, se disolvió en metanol (1,5 ml) seguido de la adición de NaOH (3 N) (0,168 ml, 0,503 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificarse con HCl (3 N) a pH ~6, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (15,0 mg, 0,029 mmol, 28,7% de rendimiento). CL-EM m/z 483,4 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de retención).
Ejemplo 59
Ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,927 g, 5,20 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió K2CO3 (1,382 g, 10,00 mmol), yoduro sódico (0,300 g, 2,000 mmol) y 6-bromo-1-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno (0,926 g, 4,00 mmol). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 21 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (1,159 g, 3,10 mmol, 78% de rendimiento). CL-EM m/z 373,1 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención).
2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (1,158 g, 3,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (1,182 g, 4,65 mmol), PdCh(dppf) (0,113 g, 0,155 mmol) y KOAc (0,609 g, 6,20 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (1,527 g, 3,63 mmol, 117 % de rendimiento). Cl-EM m/z 421,2 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención).
3-(4-ciano-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo
A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (0,784 g, 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió acrilato de metilo (1,812 ml, 20,00 mmol), DiPeA (1,747 ml, 10,00 mmol), acetato de paladio (N) (0,090 g, 0,400 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,243 g, 0,800 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 150 °C en atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para eliminar el acrilato de metilo restante, después se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío, se purificó con cromatografía ultrarrápida para p ro p o rc io n a r el p ro du c to de sea do , 3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)a c r ila to de (E )-m e tilo (0 ,8815 g, 4 ,38 m m ol, 110 % de ren d im ien to ). R M N 1 H (400 M Hz, C L O R O F O R M O -d ) □ ppm 2 ,47 (s, 3H ) 3 ,84 (s, 3H ) 6 ,43 (d, J = 15,81 Hz, 1H ) 7 ,47 ­ 7 ,55 (m, 2 H ) 7,61 (d, J = 8 ,53 Hz, 1H ) 7 ,92 (d, J = 15,81 Hz, 1H).
3-(4-ciano-2-metNfeml)-3-(3-(2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo (0,101 g, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió 2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,420 g, 1,000 mmol), TEA (0,209 ml, 1,500 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,012 g, 0,025 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 1 h, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (0,1297 g, 0,262 mmol, 52,3% de rendimiento). CL-EM m/z 496,3 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (129,7 mg, 0,254 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió NaOH (2 N) (50,9 mg, 1,272 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (51,5 mg, 0,107 mmol, 42,0 % de rendimiento). CL-EM m/z 482,2 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de retención).
Ejemplo 60
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórmico
3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo
A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metilbenceno (0,756 g, 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió acrilato de metilo (1,812 ml, 20,00 mmol), DIPeA (1,747 ml, 10,00 mmol), acetato de paladio (II) (0,090 g, 0,400 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,243 g, 0,800 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 130 °C en atmósfera de argón durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con H2O y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado, 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo (0,5479 g, 2,82 mmol, 70,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 195,0 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de metilo
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo (104 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió 2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (420 mg, 1,000 mmol), TEA (0,209 ml, 1,500 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (12,33 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 1 h, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de metilo (52,3 mg, 0,104 mmol, 20,81% de rendimiento). CL-EM m/z 489,4 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de metilo (52,3 mg, 0,104 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió NaOH (2 N) (20,81 mg, 0,520 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCl (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórmico (34,4 mg, 0,072 mmol, 69,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 475,2 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de retención).
Ejemplo 61
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
(R)-1-(((2-cloropiridm-3-M)metM)ammo)propan-2-ol
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (0,708 g, 5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió (R)-1-aminopropan-2-ol (0,488 g, 6,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir NaBH4 (0,378 g, 10,00 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 (sat.) (0,5 ml), después se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con DCM (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto (R)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-01 (1,3176 g, 6,57 mmol, 131 % de rendimiento). CL-EM m/z 200,9 (M+H)+, 0,18 min (tiempo de retención).
(R)-2-metN-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepma
A una solución de (R)-1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)propan-2-ol (100 mg, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió KOtBu (168 mg, 1,500 mmol) y la solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó después al vacío, se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró, después se evaporó al vacío para proporcionar el producto (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (71,2 mg, 0,434 mmol, 87 % de rendimiento). CL-EM m/z 164,9 (M+H)+, 0,10 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo
A una solución de (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (71,2 mg, 0,434 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió K2CO3 (120 mg, 0,867 mmol), yoduro sódico (13,00 mg, 0,087 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (173 mg, 0,434 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 60 °C durante 2 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (57 mg, 0,108 mmol, 25,01 % de rendimiento). Cl-EM m/z 526,1 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de etilo (57 mg, 0,108 mmol) en metanol (1,500 ml) se le añadió NaOH (2 N) (21,69 mg, 0,542 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min antes de acidificarse con HCl (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (41,6 mg, 0,084 mmol, 77 % de rendimiento). CL-EM m/z 498,2 (M+H)+, 0,65 min (tiempo de retención).
Ejemplo 62
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoico, sal de ácido fórmico
1-óxido de 2-cloro-5-fluoropiridina
A 2-cloro-5-fluoro-piridina (20 g, 152 mmol) en ácido trifluoroacético (150 ml) se le añadió H2O2 (78 ml, 760 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y se concentró. Se añadieron agua y DCM al residuo. Se ajustó a pH 7 con solución al 28 % de hidróxido de amonio y se extrajo con DCM, se secó con MgSO4, se concentró para proporcionar el compuesto del título, 1-óxido de 2-cloro-5-fluoropiridina (20,1 g, 136 mmol, 90 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguientes sin más purificación. CL-EM m/z 147,6 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de retención).
1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-4-nitropiridina
A 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-piridina (5 g, 33,9 mol) en H2SO4 (50 ml, 938 mmol) se le añadió ácido nitrato de potasio (13,71 g, 136 mol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Después, se vertió en 50 ml de hielo/agua. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridina (5,1 g, 21,99 mmol, 64,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 203,9 (M+H)+, 1,29 min (tiempo de retención).
1-óxido de 2-cloro-5-(metilamino)-4-nitropiridina
Una mezcla de 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-4-nitropiridina (5,3 g, 27,5 mmol) y metilamina (50 ml, 425 mmol) se agitó a 20 °C durante 3 h. Después de que se evaporara el disolvente, se añadieron 50 ml de agua. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título, 1-óxido de 2-cloro-5-(metilamino)-4-nitropiridina (5,1 g, 18,54 mmol, 67,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 203,9 (M+H)+, 1,29 min (tiempo de retención).
6-cloro-N3-metilpiridm-3,4-diamma
A 1-óxido de 2-doro-5-(metilamino)-4-nitropiridina (160 mg, 0,786 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió níquel (46,1 mg, 0,786 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. Se hidrogenó a 275,79 kPa en un recipiente Parr a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, 6-cloro-N3-metilpiridin-3,4-diamina (120 mg, 0,647 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido oscuro. CL-EM m/z 158,0 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de retención).
6-cloro-3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
A una solución de 6-cloro-N3-metilpiridin-3,4-diamina (3,2 g, 20,30 mmol) en H2SO4 (3 ml, 56,3 mmol) solución en 50 ml de agua se le añadió nitrito sódico (2,80 g, 40,6 mmol) en agua (30 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h, tras lo cual el pH se ajustó a 8 con Na2CO3 (ac.). El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título, 6-cloro-3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (3,2 g, 18,98 mmol, 93% de rendimiento), que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. CL-EM m/z 169,0 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de retención).
3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo
Una mezcla de 6-cloro-3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (3,000 g, 17,80 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo (9,90 ml, 89 mmol), TEA (12,40 ml, 89 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,453 g, 1,780 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 140 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (710 mg, 2,97 mmol, 16,66% de rendimiento). CL-EM m/z 233,0 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de retención).
3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (0,232 g, 1 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (3 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,390 g, 1,500 mmol), t Ea (0,418 ml, 3,00 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (0,025 g, 0,050 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 3 h, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (0,1139 g, 0,311 mmol, 31,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 367,0 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de retención).
3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (0,1139 g, 0,311 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió SOCh (0,045 ml, 0,622 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (0,1349 g, 0,351 mmol, 113% de rendimiento). CL-EM m/z 381,1 (M-Cl+MeOH)+, 0,95 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,222 g, 1,247 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,086 g, 0,624 mmol), yoduro sódico (9,35 mg, 0,062 mmol) y 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (0,12 g, 0,312 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó después al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (0,1253 g, 0,238 mmol, 76 % de rendimiento). CL-Em m/z 527,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoico, sal de ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoato de etilo (125,3 mg, 0,238 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió NaOH (2 N) (47,6 mg, 1,190 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) a pH ~5, se evaporó al vacío y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-(2,2-di metil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)propanoico, sal de ácido fórmico (52,9 mg, 0,102 mmol, 42,7% de rendimiento). CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,57 min (tiempo de retención).
Ejemplo 63
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propan-1-ol
A un matraz aclarado con argón que contenía NaH-dispersión en aceite mineral al 60 % (4,4 g) se le añadió THF (200 ml). La reacción se agitó vigorosamente y se añadió propanodiol (7,61 g, 100mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se dejó en agitación durante 45 min a temperatura ambiente, tiempo durante el cual la suspensión de color gris inicial se tornó de color blanco. A continuación, se añadió TBSCI (16,58 g, 110mmol) en varias porciones al matraz con cuidado para evitar el desbordamiento por la vigorosa liberación de gases. La reacción se dejó en agitación durante otros 45 min. La reacción se interrumpió lentamente con 50 ml de solución acuosa al 10 % de Na2CO3, formando dos capas. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración a presión reducida el compuesto del título en bruto (21 g, 110 % de rendimiento) era de pureza suficiente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ ppm 0,10 (s, 6H) 0,87-0,97 (m, 9H) 1,76-1,85 (m, 2H) 3,79-3,94 (m, 4H)
3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propanal
Una solución de 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol (4,48 ml, 21,01 mmol) y TEA (29,1 ml, 210mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) se trató con una solución de piridina-trióxido de azufre (10,03 g, 63,0 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) a 22 °C y la reacción se agitó en atmósfera de argón durante 4 h. La reacción se combinó con HCl 1 M (1x 100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x 100 ml). El EtOAc combinado se lavó con agua (2x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto del título en bruto (4,13 g, 104% de rendimiento) se recogió en forma de un aceite de color amarillo dorado que se usó sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ ppm 0,06 (s a, 6H) 0,89 (s, 9H) 2,54-2,59 (m, 2H) 3,94-3,99 (m, 2H) 9,73-9,81 (m, 1H).
5-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)pent-2-enoato de (E)-et¡lo
3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanal (2,667 g, 14,16 mmol) en DCM (10 ml) se combinó con 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (5,30 g, 15,21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 h y después se enfrió a 22 °C. La reacción cambió de un color amarillo dorado a uno rojo claro después de someter a reflujo durante 25 min. La reacción se diluyó con DCM (1x 100 ml), se lavó con agua (2x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (40 g), usando cromatografía ultrarrápida con un gradiente del 0-25 % de EtOAc/hexanos para producir el compuesto del título, (1,197 g, 32,7% de rendimiento) en forma de un líquido ligeramente amarillento. Cl-EM m/z 259,1 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de retención).
5-((met¡lsulfon¡l)ox¡)pent-2-enoato de (E)-et¡lo.
A una solución de 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)pent-2-enoato de (E)-etilo (1,391 g, 5,38 mmol) en THF (15,00 ml) en atmósfera de argón, se le añadió TBAF 1 M en THF (5,87 ml, 5,87 mmol) y se agitó durante 45 min. El disolvente se concentró y el residuo en bruto se disolvió en DCM (15 ml). Se añadió TEA (0,970 ml, 7,00 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,583 ml, 7,54 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas. Se añadieron 0,5 ml más de cloruro de metanosulfonilo y la reacción se agitó durante 17 horas. Se añadieron 2,5 ml más de cloruro de metanosulfonilo y 3 ml de TEA y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción después se diluyó con DCM (60 ml), se lavó con agua (4 x 50 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (2,168 g, 65 % de rendimiento) que se usó sin más purificación. CL-EM m/z de 245,0 (M+Na)+, 0,71 min (tiempo de retención).
5-(4-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)pent-2-enoato de (E)-etilo
Se disolvió 5-((metilsulfonil)oxi)pent-2-enoato de (E)-etilo (2,168 g, 9,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se añadió azida sódica (0,761 g, 11,71 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (25,00 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se colocó en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción en agitación se le añadió sulfato de cobre (II) (1,401 g, 8,78 mmol), pentina (1,346 ml, 13,66 mmol) y ascorbato sódico (1,739 g, 8,78 mmol). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc y la reacción se filtró a través de una frita desechable para eliminar las sales. La mezcla en bruto se purificó usando CLAR preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título, (120 mg, 5,18 % de rendimiento) en forma de un líquido de color ligeramente amarillo. CL-EM m/z 238,0 (M+H)+, 260,1 (M+Na)+, 0,78 (tiempo de ret.).
2,2-d¡met¡l-4-(6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na
A una solución de 4-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (3,5 g, 9,40 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (2,86 g, 11,28 mmol) y acetato potásico (1,845 g, 18,80 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, después se añadió PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,384 g, 0,470 mmol) y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, después se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (2,52 g, 5,98 mmol, 63,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 420,3 (M+H)+, 4,80 min (tiempo de retención).
3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de etilo.
A una solución de 5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (35 mg, 0,147 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1,000 ml) se le añadió 2,2-dimetil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (93 mg, 0,221 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (3,86 mg, 7,83 |jmol) y TEA (0,020 ml, 0,147 mmol). Se pasó una corriente de Ar a través de la mezcla durante ~5 min y después la reacción se calentó en atmósfera de Ar a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió lentamente a 23 °C durante 16 h. El residuo se combinó con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (10 ml) y las capas de EtOAc combinadas se concentraron. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título, (12 mg, 15,33 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja oscuro. CL-EM m/z 531,4 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-N)-5-(4-propiMH-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
Se disolvió 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de etilo (22 mg, 0,041 mmol) en t Hf (1,4 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (2,98 mg, 0,124 mmol) en agua (1,400 ml). Se añadió metanol (0,5 ml) y la reacción se agitó durante 16 h a 23 °C. Los disolventes se concentraron después y el producto en bruto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título, (31 mg, 121 % de rendimiento). CL-EM m/z 503,3 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
Ejemplo 64
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,2-dimetilpentanoico, sal de ácido trifluoroacético
6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
Con enfriamiento en un baño de hielo (10 °C), se añadió NaBH4 (1,344 g, 35,5 mmol) en una porción a 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5,0 g, 23,69 mmol) en metanol (100 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 3 h. La reacción se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml y 100 ml) El extracto combinado se lavó con agua (100 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta un pequeño volumen y se eliminó un precipitado por filtración para proporcionar un sólido de color blanquecino que se lavó generosamente con varias porciones de hexano para proporcionar un primer cultivo. El filtrado se concentró. El filtrado tenía más precipitado formado en él, se diluyó con hexano y se volvió a filtrar para proporcionar más sólido de color blanquecino. Los dos cultivos se combinaron para proporcionar el compuesto del título, (4,15 g, 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z 194 (M-Oh )+, 0,84 min (tiempo de retención).
6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno
Se disolvió 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (4,1 g, 19,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (22 ml) y la solución se enfrió mediante un baño de agua enfriada con hielo (10 °C) y se añadió hidruro sódico al 60 % (1,539 g, 38,5 mmol) en una porción. La reacción burbujeó y se calentó a 15 °C de manera espontánea. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo a 10 °C y se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (3,93 ml, 28,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 2 h. El exceso de NaH se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (5 ml) y se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (75 ml), las fases se agitaron y se separaron y el agua se extrajo con más EtOAc (75 ml) y después NaCI acuoso saturado (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La mezcla se inyectó pura en un cartucho de sílice equilibrado con hexano (120 g) y se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente de hexanos al 10% de EtOAc/hexanos durante 25 min para proporcionar el compuesto del título, (5,85 g, 91 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) □ ppm 2,09-2,20 (m, 1H) 2,33-2,44 (m, 1H) 2,71-2,82 (m, 1H) 2,99-3,09 (m, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 4,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H).
3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído
Se disolvió 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (5,85 g, 17,56 mmol) en THF anhidro (140 ml) y se enfrió sobre un baño de hielo seco y acetona. Se añadió n-butillitio 2 M (10,97 ml, 21,94 mmol) y la reacción se agitó con enfriamiento en hielo seco y acetona durante 0,5 h. Se añadió DMF (6,80 ml, 88 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y después más (50 ml) agua y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción más de EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (120 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente de hexanos a 50 % de EtOAc/hexanos durante 30 min. Las fracciones deseadas eluidas se agruparon basándose en la tlc (4:1 heptano/EtOAc) y se concentraron para proporcionar 4,1 g (83 %) del compuesto del título en forma de un aceite transparente de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,13-2,26 (m, 1H) 2,36-2,49 (m, 1H) 2,82-2,94 (m, 1H) 3,10-3,24 (m, 1H) 3,82 (s, 3H) 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 4,64 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H) 10,00 (s, 1H).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acrilato de (E)-metilo
2- (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (5,34 g, 15,97 mmol) y 3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído (4,1 g, 14,52 mmol) se disolvieron en DCM (105 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La reacción se enfrió a 23 °C y se agitó durante 2 días. El producto en bruto se preabsorbió sobre isolute y se purificó sobre un cartucho de sílice (120 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente de hexanos al 30 % de EtOAc/hexanos durante 25 min. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron para proporcionar 4,94 g (101 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 339 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de retención).
3- (3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanodioato de dimetilo
A una solución enfriada en agua con hielo de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acrilato de (E)-metilo (4,9 g, 14,48 mmol), benzoato de tetrabutilamonio (0,263 g, 0,724 mmol) y THF (72 ml) se le añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,05 g, 29,0 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 3 h. La reacción se concentró y se preabsorbió sobre isolute y el producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (120 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente de hexanos al 100 % de EtOAc durante 30 min. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron para proporcionar 6,4 g (100 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 463 (M+Na)+, 1,26 min (tiempo de retención).
5-hidroxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo
A una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanodioato de dimetilo (5,2639 g, 11,95 mmol) en Th F (72,4 ml), agua (18,10 ml) y metanol (36,2 ml), se le añadió LiOH (2,86 g, 119 mmol) a 23 °C. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se disolvió en THF (72,4 ml) y trimetil borato (4,01 ml, 35,8 mmol) a 23 °C. A esta solución se le añadió BH3-DMS 2 M (29,9 ml, 59,7 mmol) gota a gota durante 60 min. Después de una hora más de agitación, se añadió metanol (36,2 ml) y la reacción se agitó durante una hora más. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente del 100% hexanos al 80% de EtOAc/hexanos durante 25 min para dar 4,12 g (84 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 435 (M+Na)+, 1,17 min (tiempo de retención).
5-bromo-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo Trifenilfosfina soportada en polímero (2,71 g, 5,20 mmol) y tetrabromuro de carbono (1,812 g, 5,47 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución de 5-hidroxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (2,1471 g, 5,20 mmol) en DCM (26,0 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Después de 18 h la reacción se filtró a través de una frita desechable y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto en bruto se preabsorbió después sobre isolute y se purificó sobre un cartucho de sílice (24 g) con una cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título, (1,5299 g, 3,22 mmol, 61,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 497 (M+Na)+, 1,50 min (tiempo de retención).
5-ciano-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo
Se añadió NaCN (0,173 g, 3,54 mmol) a 5-bromo-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (1,5299 g, 3,22 mmol) en etanol (6,03 ml)/agua (2,011 ml). La reacción se calentó a 75 °C durante 3 días. La reacción se diluyó después con agua y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título, (927,2 mg, 68,4 %). CL-EM m/z 444 (M+Na)+, 1,26 min (tiempo de retención).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(2H-tetrazol-5-il)pentanoato de metilo
Se añadió TMS-N3 (1,168 ml, 8,80 mmol) y TBAF-3H2O (398 mg, 1,523 mmol) a 5-ciano-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (917,2 mg, 2,176 mmol) puro, en un recipiente cerrado herméticamente. Después de agitar durante 45 min a 23 °C, no tuvo lugar ninguna reacción, por lo que la reacción se calentó a 130 °C. Después de 4 h la reacción se enfrió a 23 °C y la mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con agua y NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (3x) y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, (1,18 g, 117 %). CL-EM m/z 487 (M+Na)+, 1,15 min (tiempo de retención).
5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo Se añadió yodoetano (261 pl, 3,26 mmol) a una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(1H-tetrazol-5-il)pentanoato de metilo (1011 mg, 2,176 mmol) y TEA (531 pl, 3,81 mmol) en THF (11 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 21 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (24 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 35 ml/min con un gradiente del 100% de hexanos al 100% de EtOAc durante 20 min para proporcionar el compuesto del título, (480,9 mg, 44,9 %). CL-EM m/z 493 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de retención).
5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo
A una solución de 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (480,9 mg, 0,976 mmol) en Dc M (4,768 ml) y agua (0,238 ml) se le añadió DDQ (244 mg, 1,074 mmol) a 23 °C. Después de 40 min la reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM 3 veces. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 20 ml/min con un gradiente del 100% de hexanos al 100% de EtOAc durante 20 min para proporcionar el compuesto del título, (224,9 mg, 61,9 %). CL-EM m/z 395 (M+Na)+, 1,00 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-5-(2-etN-2H-tetrazol-5-il)-2,2-dimetilpentanoico, sal de ácido trifluoroacético
Se añadió PBr3 (0,057 ml, 0,601 mmol) a una solución de 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (112 mg, 0,301 mmol) en DCM (1,203 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 20 minutos. Después de 20 minutos, el análisis de TLC no mostró ningún material de partida y la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar un aceite transparente de color amarillo. Este residuo en bruto se disolvió en acetonitrilo (1,203 ml) y se transfirió a un recipiente de microondas de Biotage. Se añadieron clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (77 mg, 0,361 mmol) y DIPEA (0,158 ml, 0,902 mmol) a esta solución y se calentó en un reactor de microondas de Biotage durante 1 hora a 90 °C (absorción alta). Los volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla se disolvió en metanol (0,601 ml) y se transfirió a un recipiente de microondas de Biotage. Se añadió NaOH 3M (0,501 ml, 1,504 mmol) y la reacción se calentó en un microondas de Biotage a 120 °C durante 3 h a absorción alta. Se añadió 1 ml de DMSO y los volátiles se eliminaron al vacío. La solución de DMSO se acidificó a ~pH 5 con HCl 1 N. Se eliminó el agua al vacío y la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros en un recipiente limpio. El producto se purificó en una CLAR Gilson (Sunfire C18, 5 m 19 X 100 mm), eluyendo a 18 ml/min con gradiente lineal del 15% de CH3CN/H2O (TFA al 0,1 %) al 55% de CH3CN/H2O (TFA al 0,1 %) para dar 18 mg (10%) del compuesto del título. CL-EM m/z 518 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Ejemplo 65
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il))-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído
Se disolvió 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (3,4 g, 10,20 mmol) en THF anhidro (80 ml) y se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco y acetona. Se añadió n-butillitio 2 M (6,38 ml, 12,75 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió DMF (3,95 ml, 51,0 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con NH4O acuoso saturado (10 ml) y después más (50 ml) agua y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción más de EtOAc (50 ml) y las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua (50 ml) y NaCl (50 ml) acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (80 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 65 ml/min con un gradiente de hexanos al 50 % de EtOAc/hexanos durante 30 min para proporcionar el compuesto del título, (2,4 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2,13-2,26 (m, 1H) 2,36-2,49 (m, 1H) 2,82-2,94 (m, 1H) 3,10-3,24 (m, 1H) 3,82 (s, 3H) 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 4,64 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H) 10,00 (s, 1H).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acrilato de (E)-alilo
2-(trifenilfosforanilideno)acetato de alilo (3,19 g, 8,84 mmol) y 3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbaldehído (2,269 g, 8,04 mmol) se disolvieron en DCM (65 ml) y se calentaron a reflujo durante 23 h. El producto en bruto se preabsorbió sobre isolute y se purificó sobre un cartucho de sílice (80 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 65 ml/min con un gradiente de hexanos al 25 % de EtOAc/hexanos durante 25 min para proporcionar el compuesto del título, (2,71 g, 93 %). CL-EM m/z 430 (M+H2O)+, 1,17 min (tiempo de retención).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanodioato de 5-alil 1-metilo A una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acrilato de (E)-alilo (2,8128 g, 7,72 mmol) y benzoato de tetrabutilamonio (0,101 g, 0,278 mmol) en THF (31,5 ml) se le añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,882 ml, 9,26 mmol) a 0 °C. Después de 4 horas la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,48 g, 97 %). CL-EM m/z 489 (M+Na)+, 1,37 min (tiempo de retención).
Ácido 5-metoxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,4-dimetil-5-oxopentanoico
A una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanodioato de 5-alil 1-metilo (3,60 g, 7,72 mmol) en THF (386 ml) en atmósfera de argón se le añadió 0,120 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,270 g, 0,234 mmol). A esto se le añadió morfolina (6,66 ml, 77 mmol) gota a gota. Después de 3 días la reacción no se había completado y se añadieron otros 150 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Después de 5 días el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con HCl 1 N y una vez con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (3,49 g, 106 %). CL-EM m/z 444 (M+H2O)+ 449 (M+Na)+, 1,15 min (tiempo de retención).
5-hidroxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo
A una solución de ácido 5-metoxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,4-dimetil-5-oxopentanoico (3,29 g, 7,72 mmol) en THF (18,00 ml) se le añadió trimetil borato (2,58 ml, 23,16 mmol) a 23 °C. A esta solución se le añadió BH3-DMS (19,30 ml, 38,6 mmol) gota a gota durante 60 min. Después de agitar durante una hora, se añadió metanol (9,00 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, H2O y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente del 100% de hexanos al 50 % de EtOAc/hexanos durante 25 min para proporcionar el compuesto del título, (1,61 g, 50,6 %). CL-EM m/z 430 (M+H2O)+, 1,17 min (tiempo de retención).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de metilo A una solución de 5-hidroxi-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (833,3 mg, 2,020 mmol) en DCM (10,100 ml) se le añadió TEA (0,366 ml, 2,63 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,173 ml, 2,222 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar lentamente y después de 60 minutos la reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 N, H2O y NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se cargaron sobre Isolute. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 20 ml/min con un gradiente del 100 % de hexanos al 50 % de EtOAc/hexanos durante 22 min para proporcionar el compuesto del título, (752,8 mg, 76 %). CL-EM m/z 513 (M+Na)+, 1,22 min (tiempo de retención).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de metilo
A una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de metilo (752,8 mg, 1,534 mmol) en DMF (12,787 ml) se le añadió azida sódica (110 mg, 1,688 mmol), la reacción se calentó a 60 °C. Después de 2 horas la DMF se eliminó al vacío y el residuo en bruto se recogió en THF (12,79 ml). Se añadieron pentina (0,756 ml, 7,67 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,080 ml, 0,460 mmol) y yoduro de cobre (l) (58,4 mg, 0,307 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 18 h el THF se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (24 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 35 ml/min con un gradiente del 100 % de hexanos al 100 % de EtOAc durante 20 min para proporcionar el compuesto del título, (259 mg, 33,4 %). CL-EM m/z 506 (M+H)+, 1,34 min (tiempo de retención).
3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de metilo
A una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de metilo (259 mg, 0,512 mmol) en DCM (2,567 ml) y agua (0,128 ml) se le añadió DDQ (128 mg, 0,563 mmol) a 23 °C. Después de 45 min, la reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se redujeron al vacío. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (4 g) con una cromatografía ultrarrápida, eluyendo a 18 ml/min con un gradiente del 100% de hexanos al 100% de EtOAc durante 20 min para proporcionar el compuesto del título, (89,5 mg, 45,3 %). CL-EM m/z 384 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
Se añadió PBr3 (0,066 ml, 0,698 mmol) a una solución de 3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-5-(4propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoato de metilo (134,5 mg, 0,349 mmol) en DCM (1,133 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 20 minutos. Después de 20 minutos, el análisis de TLC no mostró nada de material de partida y la reacción se interrumpió con NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un aceite transparente de color amarillo que se disolvió en acetonitrilo (1,133 ml) y se transfirió a un recipiente de microondas. Se añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (89 mg, 0,419 mmol) y DIPEA (0,183 ml, 1,047 mmol) a esta solución y se calentó en el microondas durante 1 hora a 90 °C a absorción alta. Después de 1 hora la CL-EM no mostró más material de partida ni formación de producto (CL-EM m/z 545 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)). El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla se disolvió en metanol (1,133 ml), y se transfirió a un recipiente de microondas. Se añadió NaOH 3 M (0,581 ml, 1,744 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 3 horas. Se añadió 1 ml de DMSO y los volátiles se eliminaron al vacío. La solución de DMSO se acidificó a ~pH 5 con HCl 1 N. El agua se eliminó al vacío y la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros en un recipiente limpio. El producto se purificó en una CLAR Gilson (Sunfire C18, 5 m 19 X 100 mm), eluyendo a 18 ml/min con un gradiente lineal del 20 % de CH3CN/H2O (TFA Al 0,1 %) al 50 % de CH3CN/H2O (TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título, (18 mg, 10%). CL-EM m/z 531 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de retención).
Ejemplo 66
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico
7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
A una solución de 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (2000 mg, 8,89 mmol) en metanol (20 ml) a 25 °C, se le añadió NaBH4 (672 mg, 17,77 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 2 h, se añadió una solución 1 N de HCI para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título, 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (1800 mg, 7,93 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,3-7,26 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz 1H), 4,72 (s, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 5H).
7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
A una solución de 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (1000 mg, 4,40 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1342 mg, 5,28 mmol), acetato potásico (648 mg, 6,61 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (180 mg, 0,220 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1) para obtener el compuesto del título, 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (800 mg, 2,92 mmol, 66,3% de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz 1H), 4,80 (t, 1H), 2,83-2,73 (m, 2H), 1,95-1,76 (m, 4H), 1,34 (s, 12H).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (300 mg, 1,223 mmol) en 1,4­ dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (800 mg, 2,92 mmol) y TEA (0,341 ml, 2,446 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, seguido de la adición de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (30,2 mg, 0,061 mmol) en atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,762 mmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEM m/z 394,2 (M+H)+, 1,85 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo
La mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,635 mmol), DIPEA (0,222 ml, 1,271 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,074 ml, 0,953 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) y se añadió (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (311 mg, 1,906 mmol). Después, se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,557 mmol, 88% de re n d im ie n to ) en fo rm a de un ace ite que se llevó a la e ta pa s ig u ie n te sin m ás pu rifica c ión . C LE M m /z 539 ,2 (M+H)+, 1 ,70 m in (tiem p o de re ten c ió n )
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,371 mol) en MeOH (2 mol), se le añadió NaOH (59,4 mg, 1,485 mmol) y agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y se disolvió en agua (5 ml). Después, se neutralizó con solución acuosa 1 N de HCl a pH 6. El residuo se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa (MeCN al 20 %/H2O) para obtener el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(8-((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico (100 mg, 0,186 mmol, 50,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEM m/z 511,2 (M+H)+, 1,5 min (tiempo de retención).
Ejemplo 67
Ácido rac-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rac-(S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
A una mezcla de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,060 g, 0,152 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se le añadió SOCh (0,022 ml, 0,305 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) y tetrahidrofurano (0,50 ml), tras lo cual se añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,049 g, 0,229 mmol), yoduro sódico (0,011 g, 0,076 mmol) y K2CO3 (0,063 g, 0,457 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1,5 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,254 ml, 0,762 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 60 min antes de acidificar con HCI (3 N) (0,254 ml, 0,762 mmol). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por CLAR inversa para dar el compuesto del título, (9,3 mg, 0,014 mmol, 9,33 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEM m/z 540,5 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de retención). Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación del ácido rac-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rac-(S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 4.
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 69
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato
A una mezcla de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (344 mg, 1,600 mmol) en metanol (12 ml) se le añadió K2CO3 (332 mg, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, después se filtró, se concentró y se recogió en acetonitrilo (12 ml) para proporcionar la solución intermedia.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (315 mg, 0,8 mmol) en DCM (4,0 ml) se le añadió SOCI2 (0,117 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se concentró a presión reducida, tras lo cual se añadió la solución intermedia anterior, yoduro sódico (60,0 mg, 0,400 mmol) y K2CO3 (332 mg, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (6 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida seguido de purificación por CLAR de fase inversa (modificador TFA), después se volvió a purificar con CFS quiral (Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (42,3 mg, 0,076 mmol, 9,55% de rendimiento). CLEM m/z 554,3 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de retención).
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una mezcla de rel-(S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (42,3 mg, 0,076 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,127 ml, 0,382 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó 4 veces con microondas a 120 °C durante 1 h antes de acidificar con HCI (3,0 N) (0,127 ml, 0,382 mmol) La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por CLAR de fase inversa (modificador ácido fórmico) para dar el compuesto del título, (28,6 mg, 0,049 mmol, 63,9 % de rendimiento). CLEM m/z 540,5 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación del ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 5.
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 70
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,652 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1401 mg, 3,30 mmol) y una gota de agua. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 8 h, tras lo cual se añadió la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (570 mg) en forma de un aceite de color amarillo. LC/EM m/z 392,2 (M+H)+, 1,65 (tiempo de ret.).
- , - - - , , - - - , - - - - - , - - - - - -(R)-metilo
El 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (0,57 g, 1,456 mmol) se purificó por CFS quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (177,9 mg, 0,454 mmol, 31,2 % de rendimiento). CLEM m/z 392,2 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3S)-metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(R)-metilo (177 mg, 0,452 mmol) en metanol (3,5 ml) se le añadió NaBH4 (17,11 mg, 0,452 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró a presión reducida, se extrajo con DCM (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, (203,9 mg, 0,518 mmol, 115% de rendimiento). CLEM m/z 394,2 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una mezcla de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3S)-metilo (100 mg, 0,254 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añadió SOCh (0,037 ml, 0,508 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió en acetonitrilo (3,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) antes de añadir 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (109 mg, 0,508 mmol), yoduro sódico (19,05 mg, 0,127 mmol) y K2CO3 (140 mg, 1,017 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 17 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (3 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida y se disolvió en metanol (3,0 ml). Se añadió NaOH (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó dos veces con microondas a 130 °C durante 1 h, después se acidificó con HCI (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol), se concentró a presión reducida y se purificó por CLAR inversa para dar el compuesto del título, (28,7 mg, 0,053 mmol, 20,96 % de rendimiento). CLEM m/z 539,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de retención). Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación del ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 6.
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 71
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(R)-etilo A una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (564 mg, 2,3 mmol) en 1,4-dioxano (13 ml) y agua (4 ml) se le añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (891 mg, 3,45 mmol), trietilamina (1,282 ml, 9,20 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (56,7 mg, 0,115 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 17 h, después se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida y después se volvió a purificar por CFS quiral (Columna: Chiralpak AD, 20 x 250, 5 u; Codisolvente: reactivo de alcoholo al 30 % (EtOH al 90 %, MeOH al 5 %, IpA al 5 %); Caudal total: 50 g/min; Contrapresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (168,0 mg, 0,445 mmol, 19,35 % de rendimiento). CLEM m/z 378,3 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(3R)-etilo A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(R)-etilo (168 mg, 0,445 mmol) en metanol (3,0 ml) se le añadió NaBH4 (16,84 mg, 0,445 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir más NaBH4 (8,42 mg, 0,223 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título, (127,3 mg, 0,335 mmol, 75 % de rendimiento). CLe M m/z 380,3 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(S)-etilo
A una mezcla de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (141 mg, 0,659 mmol) en metanol (5,0 ml) se le añadió K2CO3 (91 mg, 0,659 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recogió en acetonitrilo (5,0 ml) para proporcionar la solución intermedia.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(3R)-etilo (125 mg, 0,329 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió SOCh (0,048 ml, 0,659 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a presión reducida. La solución intermedia anterior, yoduro sódico (24,69 mg, 0,165 mmol), sodio y K2CO3 (91 mg, 0,659 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 18 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida, después se volvió a purificar por CLAR quiral para dar el compuesto del título, (48,0 mg, 0,089 mmol, 27,0 % de rendimiento). CLEM m/z 539,5 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de retención).
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(S)-etilo (48 mg, 0,089 mmol) en metanol (2,0 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,149 ml, 0,446 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min antes de acidificar con HCI (3,0 N) (0,149 ml, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con DCM (3 x 2 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (42,7 mg, 0,084 mmol, 94 % de rendimiento). CLEM m/z 511,5 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).
Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación del ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 7.
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Ejemplo 85
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(S)-metilo
A la mezcla de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (344 mg, 1,600 mmol) en metanol (12 ml) se le añadió K2CO3 (332 mg, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min y se filtró, El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetonitrilo (12 ml) para proporcionar la solución intermedia. A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5 il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (315 mg, 0,8 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se le añadió SOCI2 (0,117 ml, 1.600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se concentró. La solución intermedia anterior, yoduro sódico (60,0 mg, 0,400 mmol) y K2CO3 (332 mg, 2,400 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h, después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (6 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, seguido de purificación con CLAR de fase inversa (modificador TFA), después se volvió a purificar con CFS quiral (Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (49,1 mg, 0,089 mmol, 11,08 % de rendimiento). CL/EM: m/z 554,3 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de retención).
Ácido rel-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (49 mg, 0,088 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,147 ml, 0,442 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó dos veces por microondas a 120 °C durante 1 h, después se acidificó con HCI (3,0 N) (0,147 ml, 0,442 mmol), se concentró y se purificó por fase inversa para dar el compuesto del título, (6,9 mg, 0,013 mmol, 14,45% de rendimiento). c L/EM: m/z 540,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de retención).
Ejemplo 86
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A la mezcla de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,344 g, 1,600 mmol) en metanol (12 ml) se le añadió K2CO3 (0,332 g, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetonitrilo (12 ml) para proporcionar una solución intermedia.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,315 g, 0,8 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se le añadió SOCh (0,117 ml, 1.600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, tras lo cual se añadió la solución intermedia anterior, yoduro sódico (0,060 g, 0,400 mmol) y K2CO3 (0,332 g, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 67 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (6 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó con CLAR de fase inversa (modificador TFA) y además con CFS quiral (Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 5 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (52,9 mg, 0,096 mmol, 11,94% de rendimiento). CL/EM: m/z 554,4 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A la solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (52,9 mg, 0,096 mmol) en metanol (1,2 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,159 ml, 0,478 mmol) y la reacción se calentó 3 veces por microondas a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3,0 N) (0,159 ml, 0,478 mmol), se concentró y se purificó con CLAR de fase inversa (modificador ácido fórmico) para dar el compuesto del título, (35,8 mg, 0,061 mmol, 64,0 % de rendimiento). Cl/EM: m/z 540,5 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención).
Ejemplo 87
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoico
6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno
Se disolvió 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (8,6 g, 40,4 mmol) en DMF (50 ml) y se enfrió a 4 °C y se añadió hidruro sódico al 60 % (3,23 g, 81 mmol) en una porción. Se agitó a 23 °C durante 1 h y después se volvió a enfriar a ~ 10 °C con baño de hielo y se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (9,48 g, 60,5 mmol). Se agitó a 23 °C durante 14 h. La reacción se interrumpió con agua 25 ml, se agitó 3 min y después se diluyó con EtOAc (200 ml) y más agua (25 ml). Las fases se separaron y la ac. se extrajo con 2 X 75 ml más de EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con agua (75 ml) y después NaCl ac. sat. (50 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y el aceite de color ámbar residual se purificó sobre un cartucho de sílice ISCO (120 g) con una Combiflash Companion, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente de hexanos al 10 % de EtOAc/hexanos durante 30 min. Las fracciones deseadas se agruparon para proporcionar 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (11,76 g, 35,3 mmol, 87% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,46-7,61 (m, 1H), 7,23-7,44 (m, 3H), 7,06-7,18 (m, 1H), 6,81-7,00 (m, 2H), 4,89-5,08 (m, 1H), 4,38-4,74 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,95-3,18 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 1H), 2,65-2,89 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 1H).
1-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol
Se disolvió 6-bromo-1-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (3,3005 g, 9,90 mmol) en THF (66,0 ml) y se enfrió a -70 °C. Se añadió butillitio 1,6 M (8,05 ml, 12,88 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -65- -75 °C durante 30 min y después se añadió 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (2,978 g, 19,30 mmol) en THF (3 ml) (T < -65 °C) y la mezcla se agitó a -75 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se agitaron juntas y la ac. se extrajo otra vez con EtOAc y el EtOAc combinado se lavó con agua y NaCl ac. sat., se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó sobre un cartucho de sílice ISCO (40 g) con un ISCO Combiflash Companion, con un gradiente de hexanos al 30 % de EtOAc/hexanos durante 20 min. Las fracciones deseadas se agruparon para proporcionar 1-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (3,6339 g, 8,89 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,39-7,44 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H), 6,76-6,96 (m, 2H), 4,98-5,08 (m, 1H), 4,76-4,90 (m, 1H), 4,53-4,68 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 3H), 3,02-3,19 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 2,26-2,47 (m, 3H), 2,08-2,19 (m, 4H), 0,19 (s, 9H). (5-bromo-5-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pent-1-in-1-il)trimetilsilano
A una solución de 1-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (3,6339 g, 8,89 mmol) en DCM (44,5 ml) se le añadió en sucesión PPh3 unido a polímero (2,39 mmol/g) (3,72 g, 8,89 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,54 g, 10,67 mmol). Se agitó 3 días y se añadió más CBr4 (2,95 g, 8,89 mmol). Después de 1 h más, la reacción se concentró y se filtró y el producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice ISCO (40 g) con un cromatógrafo ultrarrápido, eluyendo a 35 ml/min con un gradiente de hexanos al 10% de EtOAc/hexanos. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron para proporcionar (5-bromo-5-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (1,31 g, 2,78 mmol, 31,2% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,17-7,50 (m, 5H), 6,85-7,00 (m, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H), 4,92-5,04 (m, 1H), 4,51-4,70 (m, 2H), 3,72-3,92 (m, 3H), 3,01-3,17 (m, 1H), 2,72-2,90 (m, 1H), 2,22-2,60 (m, 5H), 2,06-2,21 (m, 1H).
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo Una solución a -70 °C de diisopropilamina (4,06 ml, 28,5 mmol) en THF (23,75 ml) se trató con n-butillitio 1,6 M (8,91 ml, 14,25 mmol) y se agitó a -70 °C durante 15 min. Se añadió isobutirato de bencilo (4,22 ml, 23,75 mmol) a la solución a -70 °C, gota a gota. Se agitó a -70 °C durante 45 min, después se calentó a -45 °C durante 5 min y se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió (5-bromo-5-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (2,24 g, 4,75 mmol) en THF (3 ml) gota a gota al enolato, seguido de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona seca (5,06 ml, 42,0 mmol). Después de 1 hora agitando a -78 °C la reacción se calentó a -45 °C. Después de 2,5 horas a -45, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. El aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice de 24 g con 0-20% de hex/(3:1 EtOAc:EtOH) durante 20 min. Otra cromatografía con un segundo cartucho de sílice de 24 g con 0-20 % de hex/EtOAc durante 20 min proporcionó el 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo purificado (1,2886 g, 2,265 mmol, 47,7% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,26-7,45 (m, 9H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, 1H), 6,85-6,96 (m, 2H), 5,02­ 5,15 (m, 2H), 4,94-5,00 (m, 1H), 4,40-4,66 (m, 2H), 3,74-3,95 (m, 3H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,68-2,90 (m, 1H), 2,28­ 2,43 (m, 1H), 1,76-2,21 (m, 5H), 1,18-1,25 (m, 3H), 1,06-1,16 (m, 3H), 0,10-0,32 (m, 9H); LC/EM (ES+) [M+Na]+ = 591,3 (1,82 min)
3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo
Se añadió K2CO3 (1,230 g, 8,90 mmol) se añadió a una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (1,260 g, 2,215 mmol) en metanol (11,08 ml). Después de 3 h la reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con DCM. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentraron para proporcionar 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,11 g, 2,235 mmol, 101 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/EM (ES+) [M+Na]+ = 519,3 (1,61 min).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Se añadieron azida sódica (0,363 g, 5,59 mmol), yodoetano (0,449 ml, 5,59 mmol), yoduro de cobre (I) (0,064 g, 0,335 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,078 ml, 0,447 mmol) a una solución de 3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,11 g, 2,235 mmol) en ferc-butanol (5,6 ml)/agua (5,6 ml). Esta mezcla se calentó por microondas a 70 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron y el aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de gel de sílice ISCO de 24 g eluyendo con el 0-90 % de hex/EtOAc durante 20 min. Las fracciones deseadas se recogieron para dar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,0147 g, 1,787 mmol, 80% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. Lc /EM (ES+) [M+H]+ = 568,4 (1,46 min).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Se añadió nitrato de amonio cérico (1,936 g, 3,53 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,0023 g, 1,765 mmol) en acetonitrilo (7,94 ml) y agua (0,883 ml). Después de 18 h la mezcla se diluyó con DCM y NaHCO3. Las capas acuosas se extrajeron 3x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó sobre una columna de sílice de 24 g ISCO, 0-100% de hex/EtOAc para dar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (150 mg, 0,335 mmol, 18,98 % de rendimiento). LC/EM (ES+) [M-OH]+ = 430,2 (1,04 min).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoico
Se añadió K2CO3 (46,3 mg, 0,335 mmol) a una solución de clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (39,8 mg, 0,223 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y los sólidos se eliminaron por filtración. Después, el filtrado se concentró al vacío. La base libre concentrada se disolvió después en acetonitrilo (2,000 ml) para proporcionar la solución A. Se añadió SOCh (8,15 pl, 0,112 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (50 mg, 0,112 mmol) en DCM (1,000 ml). Después de 20 minutos la solución se concentró al vacío para dar el producto intermedio 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo. La solución de acetonitrilo (2,000 ml) y la base libre (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (39,8 mg, 0,223 mmol) (solución a ) se añadió al producto intermedio 3-(3-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo, junto con K2CO3 (46,3 mg, 0,335 mmol) y yoduro sódico (8,37 mg, 0,056 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C y la reacción se agitó durante 18 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo en bruto se disolvió en 10 ml de MeOH, se añadió NaOH 3 M (0,186 ml, 0,559 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h, se añadió 1 ml de DMSO y los volátiles se eliminaron a presión reducida. La solución de DMSO se acidificó a ~pH 5 con HCl 1 N. El agua se eliminó a presión reducida y la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando condiciones neutras. El producto purificado resultante se volvió a purificar por CLAR preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como disolvente modificador para proporcionar el ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpentanoico (4 mg, 7,73 pmol, 6,92 % de rendimiento). LC/EM (ES+) [M+H]+ = 518,4 (0,78 min).

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es ácido 3-[3-(2,2-dimetiN-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-N)-2,3-dihidro-1H-inden-5-N]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto que es ácido 3-(3-{2,2-dimetil-2H,3H,4H,5H-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto que es ácido 3-(3-{2,2-dimetil-2H,3H,4H,5H-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4-il}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad que es enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple (EM).
6. Un compuesto que es ácido 3-[3-(2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica que es enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2980945T3 (es) 2015-06-15 2024-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Dev Reguladores de NRF2
ES2834490T3 (es) 2015-06-15 2021-06-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de NRF2
EP3371167A1 (en) * 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール
KR20190088404A (ko) * 2016-12-06 2019-07-26 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 3-(2,3-디히드로-1h-인덴-5-일)프로판산 유도체 및 nrf2 조절제로서의 그의 용도
CA3044773A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activators
JP2020097526A (ja) * 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3624885A4 (en) 2017-05-19 2021-03-10 Trudell Medical International POSITIVE EXPIRATORY PRESSURE DEVICE
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
JP2021524469A (ja) * 2018-05-23 2021-09-13 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのインダン
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
US11518763B2 (en) 2018-12-05 2022-12-06 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
JP2022520442A (ja) * 2019-02-15 2022-03-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｎｒｆ２活性剤としてのヒドロキシピリドキシアゼピン
MX2021014680A (es) 2019-05-31 2022-04-06 Ube Corp Derivado de benzotriazol.
CN113519459B (zh) * 2021-06-11 2022-03-25 中国科学院合肥物质科学研究院 一种采用调节肝细胞ros水平的磁场发生装置在调节人/鼠肝细胞氧化应激中的应用
JPWO2023210741A1 (es) * 2022-04-28 2023-11-02

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB348944A (en) * 1930-07-05 1931-05-21 Ig Farbenindustrie Ag Improvements in the concentration of aqueous formic acid
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
PT77471B (en) 1982-10-08 1986-08-19 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
NL8601949A (nl) 1985-07-30 1987-02-16 Glaxo Group Ltd Inrichtingen voor het toedienen van medicamenten aan patienten.
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
EP0570594B1 (en) 1991-12-10 1997-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
ES2186720T3 (es) 1994-05-27 2003-05-16 Merck & Co Inc Composiciones para inhibir la reabsorcion osea mediada por osteoclastos.
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
ATE439360T1 (de) 2001-09-21 2009-08-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
JPWO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
AU2004230854A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
WO2006118320A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited チエノピリミドン化合物
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
EP2037905B1 (en) 2006-06-23 2013-05-01 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
JP5298129B2 (ja) 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
MX2011000051A (es) 2008-07-07 2011-07-28 Fasgen Inc Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos.
RU2486253C2 (ru) 2008-07-25 2013-06-27 Инфоком Корпорейшн Онкоген nrf2 и его применение
MX2011008952A (es) 2009-02-26 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa solubles.
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy
SG11201604611SA (en) * 2013-12-18 2016-07-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nrf2 regulators
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2015135091A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
ES2834490T3 (es) 2015-06-15 2021-06-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de NRF2
KR20180017038A (ko) 2015-06-15 2018-02-20 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
ES2980945T3 (es) 2015-06-15 2024-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Dev Reguladores de NRF2
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール
EP3371167A1 (en) 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
KR20190088404A (ko) 2016-12-06 2019-07-26 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 3-(2,3-디히드로-1h-인덴-5-일)프로판산 유도체 및 nrf2 조절제로서의 그의 용도
US11117905B2 (en) 2016-12-14 2021-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as NRF2 activators
JP2020502136A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド
ES2848699T3 (es) 2016-12-14 2021-08-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos de 3-oxo-1,4-diazepinilo como activadores de NRF2

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