CN108137557A - Nrf2调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基类似物、包含它们的药物组合物以及它们作为Nrf2调节剂的用途。

Description

Nrf2调节剂
技术领域
本发明涉及芳基类似物、含有它们的药物组合物和它们作为NRF2调节剂的用途。
发明背景
NRF2(NF-E2相关因子2)为含特征性碱性-亮氨酸拉链基序的转录因子的帽和领(cap-n-collar，CNC)家族的一员。在基础条件下，NRF2水平受胞质肌动蛋白结合阻抑物KEAP1(Kelch-样ECH相关的蛋白1)的紧密控制，KEAP1结合NRF2并通过基于Cul3的E3-泛素连接酶复合物靶向NRF2用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激的条件下，DJ1(PARK7)被激活并且通过阻止Nrf2与KEAP1相互作用来稳定Nrf2蛋白。同样，KEAP1上反应性半胱氨酸的修饰可在KEAP1中导致构象变化，该变化改变Nrf2结合并促进Nrf2稳定。因此，胞质溶胶中Nrf2的水平在正常条件下是低的，但是该系统被设计为通过增加Nrf2活性来迅速应对环境应激。
在面临持续氧化应激时不适当低的Nrf2活性表现出为慢性阻塞性肺病(COPD)的潜在病理机制。这可能是Nrf2调节剂与正性调节剂(例如DJ1)的不适当缺少和负性调节剂(例如Keap1和Bach1)的过剩之间的平衡发生改变的结果。因此，COPD患者肺中Nrf2活性的恢复应当会使所述失衡修复并且缓和有害过程例如结构细胞(包括肺泡上皮细胞和内皮细胞)的凋亡和炎症。这些作用的结果是在COPD肺中增强细胞保护作用、维持肺结构和实现结构修复，从而减慢疾病进展。因此，Nrf2调节剂可治疗COPD(Boutten,A.，等人2011.TrendsMol.Med.17:363-371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘和肺纤维化(Cho,H.Y.，和Kleeberger，S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。
不适当低的Nrf2活性的一个实例是在来自COPD患者的肺巨噬细胞中发现的。与来自对照患者的类似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且该作用通过体外添加Nrf2活化剂而得到逆转。因此，除了上面提到的作用，适当的Nrf2活性的恢复也可通过降低肺感染来挽救COPD恶化。这一点通过Nrf2活化剂莱菔硫烷(Sulforaphane)得到证明，莱菔硫烷增加来自暴露于香烟烟雾的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的具有胶原结构 的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，由此在这些细胞中提高活体外和活体内的细菌吞噬作用(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、非典型流感嗜血杆菌(non-typableHaemophilus influenzae))和细菌清除率(Harvey，C.J.，等人2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。
靶向肺中的Nrf2的治疗潜能不限于COPD。更准确地说，靶向Nrf2途径可治疗其他呈现氧化应激组分的人类肺病和呼吸系统疾病，例如慢性和急性哮喘、继发于环境暴露(包括但不限于臭氧、柴油机废气和职业性暴露)的肺病、纤维化、急性肺感染(例如，病毒(Noah，T.L.等人2014.PLoS ONE 9(6):e98671)、细菌或真菌)、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病和囊性纤维化(CF，Chen，J.等人2008.PLoS One.2008；3(10):e3367)。
靶向所述Nrf2途经的治疗也在肺和呼吸系统外具有多种潜在用途。Nrf2活化剂可能对其有用的很多疾病是自身免疫疾病(银屑病、IBD、MS)，这表明Nrf2活化剂可大体上用于自身免疫疾病。
在临床上，靶向Nrf2途径的药物(甲基巴多索隆，bardoxolone methyl)已在患有糖尿病性肾病/慢性肾病(CKD)的糖尿病病人中显示效力(Aleksunes,L.M.，等人2010.J.Pharmacol.Exp.Ther.335:2-12)，但在患有CKD的最严重阶段的患者中用该药物进行的III期试验已被终止。此外，有证据猜想这样的治疗在败血症-诱导的急性肾损伤、其他急性肾损伤(AKI)(Shelton，L.M.，等人2013.Kidney International,Jun 19.doi：10.1038/ki.2013.248.)和在肾移植过程中观察到的肾病或肾机能障碍中会是有效的。
在心脏区域中，目前正在患有肺动脉高压的患者中对甲基巴多索隆进行研究，因此通过其他机制靶向Nrf2的药物也可用在该疾病中。同样，其可用在多种心血管疾病中，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭(Oxidative Medicine and CellularLongevity Volume 2013(2013)，Article ID 104308，10页)。
激活Nrf2途经的药物也可用于治疗严重的神经变性疾病包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)(Brain Res.2012Mar 29；1446:109-18.2011.12.064.Epub 2012Jan 12.)和多发性硬化(MS)。多个体内模型已证明，Nrf2 KO小鼠与它们相应的野生型相比对神经毒性损伤更敏感。在大脑缺血-再灌注模型中，用Nrf2活化剂叔丁基氢醌(tBHQ)治疗大鼠降低了大鼠中的皮质损伤，并且在Nrf2野生型而非KO小鼠中，在给药tBHQ后皮质谷胱甘肽水平增加(Shih，A.Y.,等人2005.J.Neurosci.25:10321–10335)。TecfideraTM(富马酸二甲酯)(其激活其他靶点，其中包括Nrf2)已被美国批准用于治疗复发-缓解性多发性硬化(MS)。Nrf2的活化也帮助治疗弗里德赖希氏共济失调病例，其中已报道对氧化应激的敏感性增加和Nrf2活化受损(Paupe V.，等人，2009.PLoS One；4(1):e4253)。
有临床前证据证明了Nrf2途径在炎性肠病(IBD、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)和/或结肠癌模型中的特异性保护作用(Khor,T.O.，等人，2008.Cancer Prev.Res.(Phila)1:187-191)。
在年龄超过50岁的人中，年龄相关的黄斑变性(AMD)是失明的常见原因。吸烟是非新生血管型(干型)AMD发展的主要危险因子，并且可能也是新生血管型(湿型)AMD的主要危险因子。在体外和临床前物种中的发现支持这样的观点，即Nrf2途径涉及在视网膜上皮细胞的抗氧化应答和眼损伤临床前模型的炎症的调节(Schimel，等人，2011.Am.J.Pathol.178:2032-2043)。富克斯角膜内皮营养不良(FECD)(FuchsEndothelial Corneal Dystrophy)为进行性致盲疾病，特征在于角膜内皮细胞凋亡。这是一种老年病并且增加的氧化应激与低水平的Nrf2表达和/或功能相关(Bitar,M.S.，等人2012.Invest Ophthalmol.Vis.Sci.,August 24,2012vol.53no.9 5806-5813)。此外，Nrf2活化剂可用于葡萄膜炎或其他炎性眼病。
非酒精性脂肪肝(NASH)为肝脏中的脂肪沉积、炎症和损伤的疾病，其发生在很少饮酒或不饮酒的患者中。在临床前模型中，当用甲硫氨酸-和胆碱-不足的膳食激发时，在缺少Nrf2的KO小鼠中，NASH的发展被大大加速(Chowdhry S.，等人2010.Free Rad.Biol.&Med.48：357-371)。在进食胆碱-不足的L-氨基酸-限定的膳食的大鼠中，给药Nrf2活化剂奥替普拉和NK-252显著削弱组织性异常特别是肝纤维化的进展(Shimozono R.等人2012,Molecular Pharmacology.84:62-70)。可顺应Nrf2调节的其他肝病为毒素-诱导的肝病(例如，对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病毒性肝炎和肝硬化(Oxidative Medicine andCellular Longevity Volume 2013(2013)，Article ID 763257，第9页)。
近来的研究也已开始阐明ROS在皮肤疾病例如银屑病中的作用。在银屑病患者中进行的研究显示了血清丙二醛和一氧化氮终产物的增加和红细胞-超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性和总抗氧化剂状态的降低，它们在每种情况下都与疾病的严重指数相关(Dipali P.K.，等人Indian J Clin Biochem.2010October；25(4):388–392)。同样，Nrf2调节剂可用于治疗皮炎/辐射的局部作用(M.等人2010.Genes&Devl.24:1045-1058)，以及用于由于辐射暴露导致的免疫抑制(Kim JH等人，J.Clin.Invest.2014Feb 3；124(2):730-41)。
还有数据表明，Nrf2活化剂在先兆子痫中可为有益的，所述先兆子痫为在2-5％妊娠人群中发生的疾病并且涉及高血压和蛋白尿(Annals of Anatomy-AnatomischerAnzeiger Volume 196，Issue 5，2014年9月，第268–277页)。
临床前数据已表明，具有Nrf2活化活性的化合物在逆转高海拔-诱导的损害方面比不具有Nrf2活性的化合物更好，使用的是急性高山病的动物和细胞模型(Lisk C.等人，2013，Free Radic Biol Med.Oct 2013；63:264–273)。
发明内容
在本发明的一个方面中，其提供芳基类似物，其药学上可接受的盐和含有它们的药物组合物。
在第二个方面，本发明提供式(I)和(II)化合物作为Nrf2调节剂的用途。
另一方面，本发明提供式(I)和(II)化合物在治疗和预防与Nrf2失衡有关的病症中的用途。
在一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的根据式(I)和(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及用于治疗Nrf2调节的疾病或障碍的药物组合物，其中所述组合物包含根据式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供治疗以下呼吸和非呼吸系统疾病的方法，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病，所述方法包括给予有需要的人式(I)或式(II)的化合物。
另一方面，本发明提供式(I)和(II)化合物在治疗呼吸和非呼吸系统疾病中的用途，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
另一方面，本发明涉及式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下呼吸和非呼吸系统疾病的药物中的用途，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
在另一个方面，本发明涉及式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
另一方面，本发明涉及式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸和非呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
另一方面，本发明涉及式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗COPD。
另一方面，本发明涉及治疗COPD的方法，其包括向需要的人给药式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及治疗心力衰竭的方法，该方法包括向需要的人给药式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心力衰竭。
式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐可用于与一种或多种其他药物组合，所述其他药物可用于预防或治疗例如过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病；抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇(例如，丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特)、iNO抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂例如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、递质释放抑制剂例如色甘酸钠(sodium chromoglycate)、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如，3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似的药物；单克隆抗体疗法例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂，其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂，TLR激动剂和类似药物)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其用作活性治疗物质。更具体地，本发明提供本文所述的化合物用于治疗呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病的用途，具体地，本文所述的疾病和障碍。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，作为活性治疗物质在治疗有此需要的患有呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病的人中的用途，具体地，本文所述的疾病和障碍。具体地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，作为活性治疗物质在治疗COPD中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病，例如本文所述的疾病和障碍的药物中的用途。本发明进一步提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病，例如本文所述的疾病和障碍的药物中的用途。具体地，本发明进一步提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
所述化合物也可用于与有助于移植的药物组合，包括环孢菌素、他克莫司、麦考酚酸莫酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达珠单抗、巴利昔单抗或OKT3。
它们也可用于与用于糖尿病的药物组合：二甲双胍(双胍类)、氯茴苯酸、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、淀粉不溶素模拟物、肠降血糖素模拟物和胰岛素。
所述化合物可用于与抗高血压药物组合，例如利尿药、ACE抑制剂、ARBS、钙通道阻断剂和β阻断剂。
本发明的其它方面和优点在下面对优选实施方案的详细描述中进一步描述。
发明详述
本发明提供式(I)和(II)化合物：
(I)
其中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R4为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；
n为1或2；
或其药学上可接受的盐。
(II)
其中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为＝O或氢；
R4为氢或-C1-3烷基；
连接基为–CH2、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-、–C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；
A为环己基、环戊基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；
n为1或2；
X为CH2或O；
或其药学上可接受的盐。
“烷基”是指具有指定碳成员原子数的单价饱和的烃链。例如，C1-4烷基是指具有1至4个碳成员原子的烷基。烷基可为直链的或支链的。代表性支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
“C3-6螺环烷基”是指指螺环丙基、螺环丁基、螺环戊烷和螺环己烷。
当在本申请中使用时，术语'卤素'和'卤代'分别包括氟、氯、溴和碘，和氟代、氯代、溴代和碘代。
当提到基团时，"取代的"是指在所述基团中与成员原子相连的一个或多个氢原子被选自所定义的取代基组的取代基替换。应当理解的是，术语"取代的"包括隐含的前提条件，即所述取代符合被取代原子和所述取代基容许的化合价，并且所述取代得到稳定化合物(即，该化合物不会自发地经历转化例如通过重排、环化或消除，并且该化合物足够稳健地自反应混合物中分离出来)。当提到基团可含有一个或多个取代基时，在该基团内的一个或多个(视需要)成员原子可被取代。此外，在该基团内的单个成员原子可被多于一个取代基取代，条件是这样的取代符合所述原子允许的化合价。适当的取代基如本申请就每个取代的或任选取代的基团所定义。
术语“独立地”是指当多于一个取代基选自多个可能取代基时，那些取代基可相同或不同。换言之，每个取代基分别选自整个所述可能取代基组。
本发明还包括式(I)和(II)化合物的各种异构体及其混合物。“异构体”是指具有相同组成和分子量但具有不同物理和/或化学性质的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。式(I)化合物含有一个或多个不对称中心(也称作手性中心)，并因此可以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或它们的混合物存在。所有的这样的异构形式都包括在本发明的范围内，包括它们的混合物。
手性中心也可存在于取代基例如烷基中。当存在于式(I)和(II)中或存在于本申请所述的任意化学结构中的手性中心的立体化学未具体说明时，该结构意在涵盖任意立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)和(II)化合物可作为外消旋混合物、富含对映异构体的混合物或作为对应异构纯的单个立体异构体使用。
含有一个或多个不对称中心的式(I)和(II)化合物的单个立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这样的拆分可通过如下方式进行：(1)形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)选择性地与立体异构体特异性试剂反应，例如酶性氧化反应或还原反应；或(3)在手性环境中通过气相-液相或液相色谱法，例如，在手性负载物例如结合手性配体的硅胶上或在手性溶剂的存在下。本领域技术人员理解的是，当通过上述分离操作之一将所需的立体异构体转变成另一种化学实体时，还需要释放所需形式的另一步骤。可选择地，具体的立体异构体可通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过不对称转化将一种对映异构体转变成其它对映异构体来合成。
本申请使用的“药学上可接受的”是指那些化合物、物质、组合物和剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，无过度的毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
技术人员理解的是，可以制备式(I)和(II)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或分别用适当的碱或酸单独处理其游离酸或游离碱形式的经纯化的化合物来制备。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物可含有酸性官能团并因此能够通过用适当的碱处理形成药学上可接受的碱加成盐。这样的碱的实例包括a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪族胺、芳族胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己基胺。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物可含有碱性官能团并因此能够通过用适当的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等。
本申请使用的术语“式(I)或(II)化合物”或“所述式(I)或(II)化合物”是指一种或多种式(I)或(II)化合物。所述式(I)和(II)化合物可以固体或液体形式存在。在固态时，其可以结晶或非结晶形式存在或以它们的混合物形式存在。本领域技术人员理解的是，药学上可接受的溶剂合物可由结晶化合物形成，其中溶剂分子在结晶过程中结合在晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为溶剂，所述溶剂结合在晶格中。当水为结合在晶格中的溶剂时，这样的溶剂合物通常被称作"水合物"。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
技术人员还理解的是，以结晶形式存在的本发明的一些化合物，包括其各种溶剂合物，可以多晶型形式(即，以不同结晶结构出现的能力)存在。这些不同的结晶形式通常被称作"多晶型物"。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在结晶固态的堆积、几何排列和其他描述性性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图谱，这些可用于鉴别。技术人员理解的是，不同的多晶型物可例如通过改变或调整制备所述化合物中使用的反应条件或试剂来生产。例如，温度、压力或溶剂的变化可导致多晶型物。此外，一种多晶型物在某些条件下可自发地转变成另一种多晶型物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)和(II)及其附属式中所示的化合物相同，差别在于一个或多个原子被具有与天然通常发现的原子量或原子数不同的原子替换。可掺入本发明化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢的同位素、碳的同位素、氮的同位素、氧的同位素、磷的同位素、硫的同位素、氟的同位素、碘的同位素和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素例如3H，14C的那些化合物用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代的即3H和碳-14即14C同位素由于其易制备和易检测性是特别优选的。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层成像)中是特别有用的，125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层成像)中是特别有用的，它们全部都用在脑成像中。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代可获得一些治疗优势，这是由于较高的代谢稳定性例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在一些情况下是优选的。同位素标记的本发明的式(I)和(II)化合物及其附属化合物通常可通过实施下面方案和/或实施例中描述的操作来制备，其中用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
代表性实施方案
在式(I)化合物的一个实施方案中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R4为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；和
n为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式(I)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素或CN或-O C1-3烷基；和
n为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式(I)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基或苯基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、卤素和CN；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；和
n为1；
或其药学上可接受的盐。
在式(I)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基，其可为未取代的或被1、2或3个独立地选自–C1-3烷基的取代基所取代；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基，其可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、-OC 1-3烷基、CN和卤素；和
n为1；
或其药学上可接受的盐。
在式(II)化合物的一个实施方案中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为＝O或氢；
R4为氢或C1-3烷基；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-、–C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；
A为环己基、环戊基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；
n为1或2；和
X为CH2或O；
或其药学上可接受的盐。
在式(II)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为＝O或氢；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；
A为环己基或环戊基，其各自可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
n为1；和
X为CH2或O；
或其药学上可接受的盐。
在式(II)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢；
R2为氢；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；
A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可以被-OC1-3烷基所取代；
n为1；和
X为CH2；
或其药学上可接受的盐。
在式(II)化合物的另一个实施方案中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢；
R2为＝O；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；
A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；
n为1；和
X为CH2或O；
或其药学上可接受的盐。
应该理解的是，本发明涵盖了上文所述的特定组的所有组合。
本发明化合物的具体实例包括以下：
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(3,3-3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{1-[(4-乙基环己基)甲基]-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-[1-(十氢萘-2-基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{2-氧代-1-[(4-丙基环己基)甲基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[1-(2-环己基乙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-甲基戊酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-{1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[2-(2-氰基苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
二甲基丁酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,9bH-苯并[g]吲哚-8-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[3-(环己基甲基)-2-氧代-2H,3H,3aH,8H,8aH-茚并[1,2-d][1,3]噁唑-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-[3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-[3-(8-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[(3R)-3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2R)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2S)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-{2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；甲酸；
3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-{3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基}丙酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸；三氟乙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-5-(2-乙基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-2,2-二甲基戊酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)--2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；或
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸；
或其药学上可接受的盐。
化合物制备
本领域技术人员会理解的是，如果本申请描述的取代基与本申请描述的合成方法不相容，所述取代基可用对反应条件稳定的适当的保护基保护。可在反应顺序反应的适当点除去所述保护基，得到所需的中间体或目标化合物。适当的保护基和使用所述适当的保护基保护不同取代基和将其脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；适当的保护基的实例可在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，JohnWiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些实例中，可具体选择在所使用的反应条件下是反应性的取代基。在这些情况下，所述反应条件将所选择的取代基转化成另一个取代基，该另一个取代基用作中间体化合物或者为目标化合物中的一个期望的取代基。
通式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的衍生物和盐的合成可如下面方案1–21中所示来完成。在下面的描述中，除非另有说明，所述基团如上面针对式(I)和(II)化合物所定义。缩写如实施例部分中所定义。起始原料是商购的或使用本领域技术人员已知的方法从商购的起始原料来制备。
方案1
条件：a)NBS,TFA,H2SO4；b)i)MeNH2(或)EtNH2THF；ii)Zn,HOAc；iii)NaNO2,H2SO4
方案1显示用于制备5-溴-4-甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。以商购的1-氟-3-甲基-2-硝基苯开始，用NBS溴化得到中间体2。用合适的胺置换氟，然后对硝基进行锌金属还原生成苯胺，重氮化并环化得到所需的三唑3。
方案2
条件：a)K2CO3,MeI,DMF；b)Br2,乙酸；c)NaH,MeI,DMF；d)锌,乙酸；e)NaNO2,H2SO4
方案2显示制备5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。起始于可商购的2-氨基-3-硝基酚，使用K2CO3和MeI将酚甲基化(步骤a)提供中间体2，其可用NBS溴化(步骤c)。将苯胺甲基化(步骤d)然后还原硝基(步骤d)，以及重氮化和环化(步骤e)提供所需的三唑5。
方案3
条件：a)NaIO4/H2SO4,I2,Ac2O/AcOH；b)CuI,Cs2CO3,MeOH；
方案3表示制备5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的一般方案。这个两步法从5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的C7位上的碘化开始。使用甲醇进行铜介导的碘化物置换提供了所需的物质。
方案4
条件：a)H2O2,TFA；b)(ii)KNO3,H2SO4；(ii)CH3NH2；c)Ni,EtOH,40psi；d)NaNO2,H2SO4
方案4显示制备6-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶的一般方案。由市售的2-氯-5-氟吡啶开始，氧化得到中间体2。随后将其转化为硝基中间体3。使用合适的胺置换氟化物，然后将硝基进行镍金属还原成苯胺，得到中间体4。进行重氮化和环化提供了所需的三唑5。
方案5
条件：a)H2NCH2C(R8)(R9)OH,NaBH4,NaOH,MeOH；b)Cs2CO3,CuI,IPA；或KOtBu,DMSO；c)Boc酸酐,Et3N,THF；d)HCl,二噁烷
方案5表示制备本发明中所用的2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯的一般方案。在方案5中，R7为-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、或OH；且R8和R9为氢、C1-3烷基、或C3-6螺环烷基。描述为起始物的取代的2-溴苯甲醛或取代的2-氟苯甲醛为可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇还原胺化起始醛，然后置换溴化物或氟化物，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以促进纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。去保护生成所需的胺5。
方案6
条件：a)H2NCH2CH(R8)OH,NaBH4,NaOH,MeOH；b)PPh3,DEAD,THF；c)Boc酸酐,Et3N,THF；d)HCl,二噁烷
方案6表示制备本发明中所用的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯的一般方案。在方案6中，R7和R8如前所定义。描述为起始物的取代的2-羟基苯甲醛是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇还原胺化醛，然后进行Mitsunobo反应，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以促进纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。去保护生成所需的胺5。
方案7
条件：a)K2CO3,THF；b)NaOMe,DMF；c)LAH,THF
方案7表示制备本发明中所用的取代的-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯的一般方案。在方案7中，R8如前所定义。描述为起始物的2-羟基苯甲酰胺是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
将2-羟基苯甲酰胺与适当的溴乙酸酯反应得到中间体3。在碱性条件下环化，随后用LAH还原所得的酰亚胺，得到所需的胺5。
方案8
条件：a)H2NCH2C(R8)(R9)OH,NaBH4,NaOH,MeOH；b)Cs2CO3,CuI,IPA；或KOtBu,DMSO；c)Boc酸酐,Et3N,THF；d)HCl,二噁烷
方案8表示制备本发明中所用的四氢吡啶并[1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐的一般方案。在方案8中，R8和R9如前所定义。描述为起始物的氟代烟醛、氯代烟醛或溴代烟醛是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇还原胺化起始醛，然后置换溴化物或氟化物，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以促进纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。去保护生成盐酸盐形式的所需的胺5。
方案9
条件：a)H2NCH2CH(R8)OH,NaBH4,NaOH,MeOH；b)PPh3,DEAD,THF；c)Boc酸酐,Et3N,THF；d)HCl,二噁烷
方案9表示制备本发明中所用的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐的一般方案。在方案9中，R8如前所定义。描述为起始物的3-羟基吡啶-2-甲醛是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用合适的氨基醇还原胺化商购的醛，然后进行Mitsunobo反应，得到所需的中间体3。然后将其保护为Boc氨基甲酸酯以促进纯化。本领域技术人员将会理解，可以使用替代的保护基团。去保护生成所需的胺5。
方案10
条件：a)NH4OH；b)(R)-(2)-乙基环氧乙烷,EtOH；c)KOtBu,DMF
方案10表示制备本发明中所用的(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯的一般方案。描述为起始物的2-溴-3-(溴甲基)吡啶是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
用氢氧化铵处理商购的2-溴-3-(溴甲基)吡啶生成伯胺2。通过将环氧化物开口烷基化，随后置换溴化物提供中间体4。
方案11
条件：a)胺,K2CO3,THF,水；b)Cs2CO3,CuI,IPA
方案11表示制备本发明中所用的2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐的一般方案。在方案11中，R7、R8和R9如前所定义。描述为起始物的取代的1-溴-2-(溴甲基)苯是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
使用适当的氨基醇进行烷基化，然后置换溴化物，提供所需的中间体3。
方案12
条件：a)POCl3；b)NaOH,DCM；c)硼烷二甲硫醚,THF；d)(i)KOtBu,DMSO；(ii)Boc酸酐,Et3N,THF；d)HCl,二噁烷
方案12表示制备本发明中所用的2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐的一般方案。在该方案中，描述为起始物的4-羟基-6-甲基烟酸是可商购的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。
使用POCl3将市售的酸1转化成酰氯，接着形成酰胺，得到中间体3。用硼烷二甲硫醚还原酰胺生成胺4。用叔丁醇钾作为碱环化，然后将胺保护为叔丁基氨基甲酸酯基团得到化合物5。在酸性条件下脱保护得到所需的胺6。
方案13
条件：a)NaBH4,MeOH,THF；b)PMBCl,NaH；c)n-BuLi,DMF；d)t-BuLi,4,THF；e)(i)Cl3CCN,DBU,MeCN；(ii)Tf2NH,Me2C＝C(OR2)OTMS,MeCN；f)DDQ；g)(i)8,SOCl2,DCM；(ii)9,K2CO3,NaI,MeCN(iii)NaOH,MeOH/H2O
方案13表示制备中间体4、8和式(I)化合物的一般方案。在方案13中，R6为C1-3烷基、卤素或-OC1-3烷基，R7、R8和R9如前所定义。Y独立地为CH或N。
由市售的茚满酮1开始，用NaBH4还原生成期望的醇中间体2。中间体2羟基可以通过用NaH和PMBCl处理而保护为PMB醚，以得到中间体3。本领域技术人员将会理解，保护基团可以变化并且不限于PMB。此外，通过用丁基锂和DMF处理将中间体3转化为所需的醛，生成所需的中间体4。4和5的偶联通过用叔丁基锂和中间体4处理5来完成，以形成醇6。首先通过用Cl3CCN和DBU处理，随后在Tf2NH存在下用所需的市售甲硅烷基乙烯酮缩乙二醇处理来使醇6转化为7。中间体7用DDQ脱保护形成中间体8。首先用SOCl2，然后用胺9和K2CO3、NaI处理中间体8，然后用NaOH水解，形成最终产物10。
方案14
条件：a)二(频哪醇合)二硼,Pd(dppf)Cl2,KOAc,DMF；b)NaBH4,MeOH；c)CH2＝CHCO2C1-2烷基,Pd(OAc)2,P(o-Tol)3,DMF；d)2,Rh(cod)Cl2,TEA；e)(i)5,SOCl2,DCM；(ii)6,K2CO3,NaI,MeCN(iii)NaOH,MeOH/H2O
方案14表示制备中间体2和5和式(I)化合物的一般方案。在方案14中，R6、R7、R8、R9和Y如前所定义。Z为CH或N。
首先将可商购的茚满酮1还原为羟基茚满，然后转化为硼酸酯，或者通过在钯催化剂存在下用二(频哪醇合)二硼处理直接转化成硼酸酯，得到2。在Heck反应条件下中间体3转化成4。(对于中间体3，在Z＝N的情况下，在四(三苯基膦)合钯而不是溴化物的存在下，氯化物用于Heck偶联。)2与4进行铑催化的迈克尔加成提供酯5。如果需要，用NaBH4还原可以将中间体5转化成羟基茚满，然后通过用SOCl2处理而转化成氯化物。通过用6和K2CO3、NaI处理氯化物，然后用NaOH水解来完成向最终产物7的转化。
方案15
条件：a)LiHMDS,BrCH2CO2Bn,THF；b)二(频哪醇合)二硼,PdCl2(dppf)-CH2Cl2,KOAc,1,4-二噁烷；c)p-TolSO2CH2NC,KOBu-t,THF；d)LAH,THF；e)丙烯酸乙酯Pd(OAc)2,P(o-tol)3,DIEA,DMF；f)[RhCl(cod)]2,TEA,1,4-二噁烷,H2O；g)(i)Pd/C,H2,MeOH；(ii)6,T3P,TEA,DCM；h)(i)TFA,Et3SiH,MeCN；(ii)NaOH,MeOH/H2O
方案15表示制备中间体3、6和式(II)化合物的一般方案。在方案15中，R6如前所定义。R10为C1-3烷基、CN。在合适的溶剂存在下，使市售的茚满酮1与LiHMDS和溴乙酸苄酯反应，生成所需的中间体2。在合适的溶剂中，将中间体2进一步用二(频哪醇合)二硼、PdCl2(dppf)-CH2Cl2和KOAc转化生成所需的中间体3。将可商购的酮4与p-TolSO2CH2NC、KOBu-t在合适的溶剂中反应生成所需的中间体5，其可通过LAH还原进一步转化为胺6。描述为起始物的三唑7可以由容易获得的材料合成。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，在合适的溶剂存在下，将三唑7用丙烯酸乙酯处理，生成所需的Heck交叉偶合的产物8。在合适的条件下，3和8与[RhCl(cod)]2偶合生成中间体9，其可以进一步通过用Pd/碳氢化随后使用T3P与胺6形成酰胺而转化为10。中间体10首先用TFA和Et3SiH环化，随后用NaOH水解以生成所需的产物11。
方案16
条件：a)LiHMDS,BrCH2CO2Me,THF；b)HONH2.HCl,NaOAc,MeOH；c)(i)Zn,HOAc；(ii)BH3.Me2S,THF；d)(i)Boc2O,TEA,DCM；(ii)二(频哪醇合)二硼,PdCl2(dppf)-CH2Cl2,KOAc,1,4-二噁烷；e)丙烯酸乙酯Pd(OAc)2,P(o-tol)3,DIEA,DMF；f)[RhCl(cod)]2,TEA,1,4-二噁烷,H2O；g)NaOH,MeOH/H2O
方案16表示制备中间体5和8的一般方案。在方案16中，R6如前所定义。
将市售茚满酮1与LiHMDS和溴乙酸甲酯在合适的溶剂存在下反应生成中间体2。在甲醇中将中间体2用羟基胺盐酸盐和乙酸钠进一步转化得到所需的中间体3。将中间体3首先用Zn的HOAc溶液处理，然后用BH3·Me2S的THF溶液处理，得到胺4。首先在DCM中用Boc2O和TEA，然后在合适的溶剂中用二(频哪醇合)二硼、PdCl2(dppf)-CH2Cl2和KOAc转化4，生成所需的中间体5。描述为起始物的三唑6可以由容易获得的材料合成。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。在合适的溶剂存在下，在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，将三唑6用丙烯酸乙酯处理，生成所需的Heck交叉偶合的产物7。在[RhCl(cod)]2存在下，将5与7偶合生成8，其可通过除去酯保护基转化成所需的产物9。
方案17
条件：a)CDI,DMAP,DCM；b)HCl,1,4-二噁烷；c)(i)R2CO2H,T3P,TEA,DCM；(ii)NaOH,MeOH/H2O；d)(i)CDI,CH3A-NH,1,4-二噁烷；(ii)NaOH,MeOH/H2O；e)(i)2,MeCN；(ii)NaOH,MeOH/H2O。
方案17表示制备中间体2和式(II)化合物的一般方案。在方案17中，R6和A如前所定义。
使市售的醇1与CDI和DMAP反应生成中间体2。描述为起始物的中间体3可以由方案16中所述容易获得的材料合成。将中间体3的Boc基团用HCl的1,4-二噁烷溶液脱保护生成中间体4。中间体4可以通过首先使用T3P形成酰胺，随后将酯转化成酸而转化成酰胺产物5。脲产物6可以通过首先用CDI处理4，然后用合适的胺处理，然后将酯转化成酸来获得。氨基甲酸酯7可以通过用中间体2处理，然后将酯转化成酸来获得。
方案18
条件：a)LiHMDS,BrCH2CO2Et,THF；b)NaOH,MeOH/H2O；c)C6H9CH2NH2,T3P,TEA,DCM；d)TFA,Et3SiH,MeCN；e)二(频哪醇合)二硼,PdCl2(dppf),KOAc,DMF；f)丙烯酸乙酯，Pd(OAc)2,P(o-tol)3,DIEA,DMF；g)(i)[RhCl(cod)]2,TEA,H2O,1,4-二噁烷；(ii)NaOH,MeOH/H2O。
方案18表示制备中间体6和式(II)化合物的一般方案。在方案18中，R6如前所定义。
市售的茚满酮1与LiHMDS和溴乙酸乙酯在合适的溶剂存在下反应生成所需的中间体2。使用NaOH水解中间体2生成中间体3。转化为酰胺，随后用TFA和Et3SiH环化中间体4生成中间体5，其在合适的溶剂中用二(频哪醇合)二硼、PdCl2(dppf)和KOAc进一步转化为中间体6。描述为起始物的三唑7可以由容易获得的材料合成。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。在合适的溶剂存在下，在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，用丙烯酸乙酯处理三唑7生成所需的Heck交叉偶合的产物8。在[RhCl(cod)]2存在下实现中间体6和中间体8的偶合。将酯转化成酸生成9。
方案19
条件：a)C6H5I(OAc)2,KOH,MeOH；b)(i)C6H9CH2NCO,DMAP,PhMe；(ii)10％HCl；c)TFA,Et3SiH,MeCN；d)二(频哪醇合)二硼,PdCl2(dppf),KOAc,DMF；e)丙烯酸乙酯，Pd(OAc)2,P(o-tol)3,DIEA,DMF；f)(i)[RhCl(cod)]2,TEA,H2O,1,4-二噁烷；(ii)NaOH,MeOH/H2O。
方案19表示制备中间体5和式(II)化合物的一般方案。在方案19中，R6如前所定义。
将市售的茚满酮1用C6H5I(OAc)2的MeOH溶液氧化生成所需的中间体2。首先将中间体2用环己基甲基异氰酸酯处理，然后用HCl脱保护，得到所需的中间体3。中间体3用TFA和Et3SiH环化生成中间体4，其在合适的溶剂中用二(频哪醇合)二硼、PdCl2(dppf)和KOAc进一步转化为中间体5。描述为起始物的三唑6可以由容易获得的材料合成。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解所用的反应条件和/或试剂的某些修改是可能的。在合适的溶剂存在下，在乙酸钯(II)和二异丙基乙基胺存在下，将三唑6用丙烯酸乙酯处理生成所需的Heck交叉偶合的产物7。在合适的条件下，用[RhCl(cod)]2将中间体5和中间体7偶合，然后将酯转化成酸，从而生成8。
方案20
条件：a)NaBH4,THF；b)NaH,PMBCl；c)n-BuLi,THF,DMF,-78℃；d)DCM,40℃；e)四丁基苯甲酸铵,THF；f)(i)LiOH,4:2:1 THF:MeOH:H2O；(ii)BH3·DMS；g)CBr4,聚合物负载的PPh3；h)NaCN,3:1EtOH:H2O；i)TMSN3,TBAF·3H2O；j)EtI,Et3N；k)DDQ；l)(i)PBr3；(ii)DIPEA,15,90℃；(iii)NaOH,120℃
方案20表示制备式(I)化合物的一般方案。
用硼氢化钠处理酮1将生成所需的醇2，其可以使用对甲氧基苄基氯和氢化钠进行保护，得到芳基-溴化物3。通过进行卤素-锂交换，可以将芳基-溴化物3转化成醛4，其可以在标准Wittig烯化条件下用内鎓盐5转化为α,β-不饱和酯6。乙烯酮-乙缩醛7与α,β-不饱和酯6的1,4加成可以通过在THF中加入四丁基苯甲酸铵来完成，得到甲基酯8。本领域技术人员将会理解，甲基酯8的选择性水解和随后相应羧酸的还原将产生醇9。溴化物10可以通过使醇9与四溴化碳和聚合物负载的三苯基膦进行作用获得。通过将在适当比例的四氢呋喃、水和甲醇中的氰化钠加热到合适的温度，可以完成溴化物10的置换以提供氰化物11。本领域技术人员可以理解，通过在微波反应器中在三甲基甲硅烷基叠氮化物和四丁基氟化铵三水合物的存在下加热氰化物11，然后用碘乙烷和三乙胺进行烷基化，可以形成四唑13。随后进行脱保护得到苄醇14。苄醇转化成胺是通过溴化和与胺15反应来完成的。然后可以在碱性微波反应器条件下将该胺水解，得到16。
方案21
条件：a)n-BuLi,THF,DMF,-78℃；b)DCM,40℃；c)四丁基苯甲酸铵,THF；d)Pd(PPh3)4,吗啉；e)BH3·DMS；f)MsCl,Et3N；g)NaN3,CuI,DIPEA；h)DDQ；i)(i)PBr3；(ii)13,DIPEA；(iii)NaOH,120℃
方案21表示制备式(I)化合物的另外的一般方案。
通过进行卤素-锂交换，可以将芳基-溴化物1转化成醛2，其可以在标准Wittig烯化条件下用内鎓盐3转化为α,β-不饱和的酯4。甲硅烷基乙烯酮缩乙二醇5与α,β-不饱和的酯4的1,4加成可以通过加入四丁基苯甲酸铵的THF溶液来完成，得到烯丙基酯6。本领域技术人员将会理解，将烯丙基进行钯(0)催化的脱保护得到羧酸7，其随后可被还原以生成醇8。甲磺酰化和亲核置换将导致生成叠氮化物，其可以使用铜催化的叠氮化物-炔环加成和适当的炔烃转化成三唑11。苄醇的氧化脱保护后，12可以通过用三溴化磷溴化，并与胺13反应，随后碱性水解而转化为胺14。
生物活性
如上所述，式I和(II)化合物为Nrf2调节剂并且用于治疗或预防呈现氧化应激组分的人类疾病，例如呼吸系统疾病和非呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺病、急性肺感染、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症-诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、在肾移植过程中观察到的肾病或肾机能障碍、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼损伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素-诱导的肝疾病(例如对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
式(I)和II化合物的生物活性可使用任意适当的测定(用于确定作为Nrf2拮抗剂的候选化合物的活性)以及组织和体内模型来确定。
式(I)和(II)化合物的生物活性是通过以下测试证明的。
BEAS-2B NQO1 MTT测试
NAD(P)H：苯醌氧化还原酶1(NQO1)也被称作DT黄递酶，其为含同型二聚FAD的酶，该酶催化醌的强制性NAD(P)H-依赖性两电子还原并且保护细胞免受由一电子还原生成的自由基和活性氧簇的毒性和瘤形成作用。NQO1的转录受到Nrf2的精细调节，因此NQO1活性是Nrf2活化的良好标志物。在第一天，将冷冻的BEAS-2B细胞(ATCC)在水浴中解冻、计数并且以250,000个细胞/mL的浓度重新悬浮。将50微升的细胞接种在384孔黑色透明底的板中。将板在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，将板离心并向细胞中加入50nL化合物或对照物。然后将板在37℃，5％CO2培养48h。第四天，将介质从所述板抽走并通过以下方式制备粗制的细胞裂解物：添加13μL 1X Cell Signaling Technologies溶胞缓冲液，其中每10mL溶胞缓冲液加入1片完全、迷你、无EDTA蛋白酶抑制剂片(Roche)。溶胞后，将板在室温培养20分钟。取出2微升裂解液用于Cell Titer Glo测定(Promega)中并且制备MTT混合物(MTTcocktail)(Prochaska等人1998)用于测量NQO1活性。向每个孔中加入50微升的MTT混合物，将板离心并在Envision读板器(Perkin Elmer)上使用吸光度570nm标签分析30分钟。产物形成是动态测量的并且NQO1特异性活性诱导的pEC50是通过将吸收的变化(ΔOD/min)相对于化合物浓度的对数作图然后进行3-参数拟合计算的。
Beas2B NQO1 MTT测试
本申请描述的所有实施例在BEAS-2B细胞中具有NQO1特异性酶活性，其中EC50在>10uM-<1nM之间，除非另有说明(参见下表)。EC50<1nM(+++++)，EC50 10nM-1nM(++++)，EC5010-100nM(+++)，EC50 100nM-1uM(++)，EC501-10uM(+)，EC50>10uM(-)，或未确定(ND)。
#在一些测定中pEC50<170pM
NRF2-Keap1 FP测试
用于NRF2-Keap1相互作用的一个模型是通过NRF2上的Neh2结构域中的两个结合位点。这两个位点被称作DLG结合基序(闩锁结构域(latch domain)，μM级亲和性)和ETGE结合基序(铰链结构域，nM级亲和力)。所述Keap1蛋白由N-末端区域(NTR)、宽复合物(broadcomplex)、tramtrack和brick a’brac结构域(BTB)、插入区(intervening region，IVR)、双甘氨酸重复结构域(DGR或Kelch)和C-末端区域构成。NRF2的Neh2结构域的DLG和ETGE基序以不同亲和力与Keap1的Kelch结构域结合。在Keap1Kelch荧光偏振(FP)测定中，使用TAMRA-标记的16mer肽(AFFAQLQLDEETGEFL)，该肽含有Nrf2的ETGE基序和Keap1的Kelch结构域(321-609)。该测定确定了化合物是否干扰Keap1(361-609)与TAMRA-标记的肽之间的结合。TAMRA-标记的Nrf2肽与Keap1(321-609)的结合导致高FP信号。如果化合物干扰所述肽与所述蛋白之间的结合，这会造成测定信号降低。因此，测定信号与结合抑制成反比。
FP测试
将100nL于DMSO中的100X化合物剂量应答曲线(连续3-倍稀释液)用Echo液体操作系统(Labcyte)加入到384-孔低体积黑色测定板(Greiner，#784076)中，其中DMSO在第6和第18列中。最高浓度的化合物位于第1和13列中。将Keap1(321-609)在1X测定缓冲液(50mMTris，pH 8.0，100mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，2mM CHAPS和0.005％BSA)中稀释至40nM(2X)并且用配备有金属尖分配器的Multidrop Combi(Thermo Electron Corporation)添加5ul至化合物板的所有孔中，第18列除外。第18列仅接受5ul测定缓冲液。随即，将5μL16nM(2X)的Tamra标记的肽(AFFAQLQLDEETGEFL，21st Century Biochemicals)加至所述板的所有孔中。将所述板以500rpm旋转1min，在室温培养1小时并在配备激发(530/25nm)和发射(580/10nm)过滤器的Analyst GT(Molecular Devices)上读数，所述过滤器经设计针对Tamra探针。在Analyst中还使用了561nm分色镜。Keap1(321-609)和Tamra标记的肽的最终测定浓度分别为20nM和8nM。荧光测量结果(以mP表示)用在数据的转化中。化合物活性是基于抑制百分比计算的，相对于测定中的对照进行标准化(对照1同时含有Tamra肽和Keap1(321-609)(0％应答)，对照2只含有Tamra肽(100％应答))。使用软件包Abase XE(Surrey，United Kingdom)对数据分析进行加工。％抑制值是通过以下方程计算的：
100-(100*((化合物应答-平均对照2)/(平均对照1-平均对照2)))。为了计算pIC50，Abase XE使用四参数方程。
本文所述的所有实施例在Keap1/Nrf2FP测定中都具有活性。
Nrf2-Keap1 TR-FRET测试
在Nrf2-Keap1TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)测定中，使用全长Nrf2蛋白和全长Keap1蛋白(Keap1以二聚体存在)。该测定检测化合物替代FlagHis标记的Keap1与生物素化的、Avi标记的Nrf2蛋白的结合的能力。生物素-Nrf2与抗生蛋白链菌素-铕(检测混合物的组分)结合，并且Keap1-FlagHis被抗Flag APC(别藻蓝蛋白)抗体(也是检测混合物的组分)识别。如果在两种蛋白质之间发生结合，则将存在从615nm处的Eu+3(供体)到665nm处的APC(受体)的能量转移。潜在的Keap1抑制剂将通过干扰Keap1与Nrf2的结合而引起TR-FRET信号的减少。
使用Echo液体处理系统(Labcyte)将在DMSO中的100纳升的100X化合物剂量响应曲线(连续3倍稀释)冲压到384孔低容量黑色测定板(Greiner，#784076)中，DMSO在第6列和第18列。化合物的最高浓度位于第1列和第13列。所有的试剂在测定缓冲液(50mM Tris，pH8.0,5mM MgCl2，100mM NaCl，0.005％BSA，1mM DTT和2mM CHAPS)中稀释。在测定当天将BSA、DTT和CHAPS加入到测定缓冲液中。使用装配有金属头分配器的Multidrop Combi(Thermo Electron Corporation)，除了第18栏中的孔外，将5ul 25nM Keap1-FlagHis蛋白添加到化合物板的所有孔中。第18栏中的孔取而代之的是接收5ul测定缓冲液。将平板以500rpm离心1分钟，盖上平板盖，并在37℃培养2.25小时。然后将平板从培养箱中取出并使其冷却至室温15分钟。然后将5微升50nM生物素-Nrf2蛋白质加入到板的所有孔中，并将该板以500rpm离心1分钟，然后在4℃下培养1.25小时。然后使平板升温至室温保持15分钟，随后添加10ul检测混合物(1nM抗生蛋白链菌素Eu+W1024和5μg/ml与SureLight APC抗体缀合的小鼠抗DYKDDDDK IgG；均来自Columbia Biosciences)到所有的孔。将平板以500rpm离心1分钟，在室温培养1小时，并使用320nm激发滤光片和615nm和665nm发射滤光片在Envision读板仪上读数。基于两种发射(665nm/615nm)的比率计算化合物响应(％抑制)和效能(pIC50)，然后将转化的数据相对于测定中的对照归一化(对照1＝在Nrf2和Keap1蛋白存在下1％DMSO，对照2＝在不存在蛋白质的情况下1％DMSO)。使用软件包Abase XE(Surrey，United Kingdom)处理数据分析。通过以下等式从比率(转化的)数据计算％抑制值：
100-(100*(化合物响应-平均对照2)/(平均对照1-平均对照2))。
对于pIC50的计算，Abase XE使用4参数等式。
Nrf2-Keap1 TR-FRET低蛋白测试
在Nrf2-Keap1 TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)低蛋白测试中，使用全长Nrf2蛋白和全长Keap1蛋白(Keap1以二聚体存在)。该测定检测化合物替代Keap1 FlagHis与生物素化的Avi-Nrf2蛋白结合的能力。生物素-Nrf2与抗生蛋白链菌素-铕(检测混合物的组分)结合，并且Keap1 FlagHis被抗Flag APC(别藻蓝蛋白)抗体(也是检测混合物的组分)识别。如果在两种蛋白质之间发生结合，则将存在从615nm处的Eu+3(供体)到665nm处的APC(受体)的能量转移。潜在的Nrf2抑制剂将通过干扰Keap1与Nrf2的结合而引起TR-FRET信号的减少。
使用Echo液体处理系统(Labcyte)将在DMSO中的10纳升的100X化合物剂量响应曲线(连续3倍稀释)冲压到384孔低容量黑色测定板(Greiner，#784076)中，DMSO在第6列和第18列。每孔加入另外的90nl DMSO，使总体积达到每孔100nl。化合物的最高浓度位于第1列和第13列，跨越行进行连续稀释。所有的试剂在测定缓冲液(50mM Tris，pH 8.0,5mMMgCl2，100mM NaCl，0.005％BSA，1mM DTT和2mM CHAPS)中稀释。在测定当天将BSA、DTT和CHAPS加入到测定缓冲液中。使用装配有金属头分配器的Multidrop Combi(ThermoElectron Corporation)，除了第18栏中的孔外，将5ul 1.25nM Keap1 FlagHis蛋白添加到化合物板的所有孔中。第18栏中的孔取而代之的是接收5ul测定缓冲液。将平板以500rpm离心1分钟，盖上平板盖，并在37℃培养2.25小时。然后将平板从培养箱中取出并使其冷却至室温15分钟。然后将5微升2.5nM生物素-Nrf2蛋白质加入到板的所有孔中，并将板以500rpm离心1分钟，然后在4℃下培养1.25小时。然后使平板升温至室温保持15分钟，随后添加10ul检测混合物(1nM抗生蛋白链菌素Eu+W1024和5μg/ml与SureLight APC抗体缀合的小鼠抗DYKDDDDK IgG；均来自Columbia Biosciences)到所有的孔。将平板以500rpm离心1分钟，在室温培养1小时，并使用320nm激发滤光片和615nm和665nm发射滤光片在Envision读板仪上读数。基于两种发射(665nm/615nm)的比率计算化合物响应(％抑制)和效能(pIC50)，然后将转化的数据相对于测定中的对照归一化(对照1＝在Nrf2和Keap1蛋白存在下的1％DMSO，对照2＝仅在Nrf2蛋白存在下的1％DMSO)。使用软件包Abase XE(Surrey，United Kingdom)处理数据分析。通过以下等式从比率(转化的)数据计算％抑制值：
100-(100*(化合物响应-平均对照2)/(平均对照1-平均对照2))。
对于pIC50的计算，Abase XE使用4参数等式。
使用方法
本发明化合物为Nrf2调节剂并且用于治疗或预防呼吸系统障碍，包括COPD、哮喘、纤维化、肺部感染、糖尿病性肾病/慢性肾病、自身免疫疾病(例如多发性硬化和炎性肠病)、眼疾病(例如AMD、富克斯和葡萄膜炎)、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、阿尔茨海默病、银屑病、急性肾损伤、辐射的局部效应和肾移植。
因此，在另一个方面，本发明涉及治疗所述病症的方法。
本发明的治疗方法包括向有此需要的患者给药安全且有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本申请使用的"治疗"在涉及病症时是指：(1)改善或预防所述病症或所述病症的一种或多种生物表现，(2)干扰(a)导致或造成所述病症的生物级联反应中的一个或多个点，或(b)所述病症的一个或多个生物表现，(3)减轻与所述病症相关的一个或多个症状或作用，或(4)减慢所述病症或所述病症的一个或多个生物表现的进展。
技术人员理解的是，"预防"不是一个绝对术语。在药物上，"预防"被理解为预防性给药药物以基本减小病症或其生物表现的可能性或严重性或用于延迟所述病症或其生物表现的的发病。
本申请使用的"安全且有效量"在涉及本发明化合物或其他药学活性剂时是指在合理的医学判断范围内所述化合物的量足以治疗所述患者的病症，但又是足够低的从而避免严重的副反应(具有合理的利益/风险比)，。安全且有效量的化合物会随所选择的具体化合物(例如，考虑所述化合物的潜能、效力和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；所治疗患者的年龄、体型、体重和生理状况；所治疗的患者的药物史；所述治疗的持续时间；同时进行的疗法的性质；所期望的治疗效果；和类似因素而变化，但是仍然可由技术人员常规确定。
本申请使用的"患者"是指人或其他动物。
本发明化合物可通过任何适当的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和通过吸入给药。肠胃外给药是指非肠、非透皮或非通过吸入给药的途径并且通常通过注射或输注给药。肠胃外给药包括静脉内给药、肌内给药和皮下注射或输注。吸入是指给药到患者的肺中，不论是通过嘴吸入还是通过鼻道吸入。局部给药包括施用到皮肤以及眼内给药、耳给药、阴道内给药和鼻内给药。
本发明化合物可被给药一次或根据其中在给定时间段内以不同时间间隔给药多次剂量的给药方案给药。例如，每日可给药一次、两次、三次或四次剂量。可以一直给药剂量直到实现所期望的治疗效果或不定期给药以维持所期望的治疗效果。用于本发明化合物的适当给药方案依赖于所述化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这可由技术人员来确定。此外，针对本发明化合物的合适的给药方案(包括该方案的给药持续时间)依赖于所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、所治疗的患者的年龄和生理状况、所治疗患者的药物史、同时进行的治疗的性质、所期望的治疗效果和在技术人员的知识和专业知识范围内的类似因素。技术人员还理解的是，合适的给药方案可能需要鉴于个体患者对该给药方案的反应而进行调整，或者由于个体患者需求的改变随时间进行调整。
常见的每日剂量可根据所选择的具体给药途径而变化。用于口服给药的常见剂量范围为每日每人1mg至1,000mg。优选的剂量为每日一次1-500mg，更优选为每日每人1-100mg。静脉内(IV)剂量范围为0.1-1,000mg/日，优选为0.1-500mg/日和更优选为0.1-100mg/日。吸入的每日剂量范围为10μg-10mg/日，优选为10μg-2mg/日和更优选为50μg-500μg/日。
此外，本发明化合物可作为前药给药。本申请使用的本发明化合物的"前药"是所述化合物的官能性衍生物，其在给药至患者后，最终在体内释放本发明的化合物。给药前药形式的本发明化合物可使技术人员能够做到以下中的一个或多个方面:(a)改变所述化合物在体内开始发挥作用的时间；(b)改变该所述化合物在体内作用的持续时间；(c)改变所述化合物在体内的转运或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服副反应或所述化合物遇到的其他困难。用于制备前药的常见的官能性衍生物包括在体内化学或酶性断裂的化合物的修饰。这样的修饰是本领域技术人员公知的，包括制备磷酸酯、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
组合物
在给药患者前，本发明化合物通常但不是必须地会被配制成药物组合物。因此，在本发明的另一个方面，其涉及药物组合物，该组合物包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
可制备本发明的药物组合物并以散装形式包装，其中可从中取出安全且有效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆的形式给予于所述患者。可选择地，可制备本发明的药物组合物并包装成单位剂量形式，其中每个物理学上离散的单元含有安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂量形式制备时，本发明的药物组合物通常含有1mg至1000mg。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在一些实施方案红，本发明的药物组合物含有多于一种本发明化合物。例如，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物可任选进一步含有一种或多个额外的药学活性化合物。
本申请使用的"药学上可接受的赋形剂"是指药学可接受的物质、组合物或媒介物，它们涉及使所述药物组合物具有形式或一致性。当混合时，每种赋形剂必须与所述药物组合物的其他成分相容，由此避免相互作用，该相互作用会大大降低本发明化合物当给药患者时的效力，并且该相互作用会得到非药学上可接受的药物组合物。此外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其为药学上可接受的。
本发明化合物和药学上可接受的赋形剂(一种或多种)通常被配制成适于通过所期望的给药途径给药于所述患者的剂型。例如，剂型包括适于以下情况的那些：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、糖锭剂、粉末、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、药囊(sachet)和扁囊剂(2)肠胃外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉末剂；(3)透皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如干粉、气雾剂、混悬剂和溶液剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂会根据所选择的具体剂型而变化。此外，合适的药学上可接受的赋形剂可针对它们在组合物中所发挥的具体功能进行选择。例如，一些药学上可接受的赋形剂被选择是由于它们具有促进均一剂型的产生的能力。一些药学上可接受的赋形剂被选择是由于它们具有促进稳定剂型的产生的能力。一些药学上可接受的赋形剂被选择是由于它们具有促进本发明化合物在给药于所述患者后从身体的一个器官或部位携带或运送到身体的另一个器官或部位的能力。一些药学上可接受的赋形剂被选择是由于它们具有增强患者顺应性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员理解的是，一些药学上可接受的赋形剂可根据该赋形剂在制剂中存在多少和何种其他成分存在于该制剂中而发挥不止一种功能并且可发挥替代功能。
技术人员掌握本领域的知识和技能，从而能使他们选择用在本发明中的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多描述药学上可接受的赋形剂的资料是技术人员可获得的并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域常用的方法中的一些描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)中。
在一个方面中，本发明涉及固体口服剂型例如片剂或胶囊，其包含安全且有效量的本发明化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如，微晶纤维素)、硫酸钙和二碱性磷酸钙。所述口服固体剂型可进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、凝胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如，微晶纤维素)。所述口服固体剂型可进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素、海藻酸和羧基甲基纤维素钠。所述口服固体剂型可进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在另一个方面，本发明涉及适于肠胃外给药于患者包括皮下给药、肌内给药、静脉内给药或皮内给药的剂型。适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗-氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可存在于单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中并且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
在另一个方面，本发明涉及适于通过吸入给药于患者的剂型。例如，本发明化合物可以干粉、气雾剂、悬浮液或溶液的形式吸入到肺中。
用于通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含微细粉碎粉末形式的本发明化合物和一种或多种微细粉碎粉末形式的药学上可接受的赋形剂。特别适于用在干粉中的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。
根据本发明使用的干粉组合物可以通过吸入装置进行给药。作为一个实例，这种装置可以包括例如明胶的胶囊和药筒，或者例如层压铝箔的泡罩。在不同实施方案中，每个胶囊、药筒或泡罩可以包含多剂量的根据本文教导的组合物。吸入装置的实例可以包括旨在用于单位剂量或多剂量递送组合物的那些，包括本文所述的所有装置。作为一个实例，在多剂量递送的情况下，制剂可以预先计量(例如，如参见GB2242134，美国专利号6,032,666，5,860,419，5,873,360，5,590,645，6,378,519和6,536,427或Diskhaler，参见GB 2178965，2129691和2169265，美国专利号4,778,054，4,811,731，5,035,237)或计量使用(例如Turbuhaler，参见EP 69715，或美国专利号6,321,747中所述的装置)。单元剂量设备的实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。在一个实施方案中，吸入装置包括由具有许多凹槽的基片形成的细长板条(凹槽沿着其长度间隔)和将其密封的可以剥离的盖片，以限定许多容器，每个容器中都有可吸入的制剂，制剂中含有化合物，任选地含有本文教导的其它赋形剂和添加剂。可剥离的密封装置为工程化密封装置，并且在一个实施方案中，工程密封装置为气密封口。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕装置相连接。也优选，在基质和盖片之间的工程化密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以纵向方式从基片上剥离。
干粉组合物也可存在于一种吸入装置中，其允许分开地包含组合物的两种不同组分。因此，例如，这些组分可以同时被给药，但是被分别存储，例如，在分开的药物组合物中，例如如WO 03/061743A1、WO 2007/012871A1和/或WO2007/068896中所述。在一个实施方案中，允许单独容纳组分的吸入装置是具有两个可剥离泡罩条的吸入器装置，每个条包含沿其长度布置的泡罩袋中的预先计量剂量，例如每个泡罩条内的多个容器。所述装置具有内部分度机构，每次装置被致动时，其剥离打开每个带的口袋并定位泡罩，使得每个带的每个新暴露的剂量邻近与装置的嘴口连通的歧管。当患者在嘴口处吸气时，每个剂量同时从其相关的口袋中抽出，进入歧管并经由嘴口夹带进入患者的呼吸道。另一种允许分开容纳不同成分的装置是Innovata的DUOHALERTM。另外，除了同时递送之外，吸入装置的各种结构还提供了从装置顺序地或分开地递送药物组合物。
气雾剂可通过将本发明化合物悬浮或溶解在液化推进剂中形成。合适的推进剂包括卤代烃、烃或其它液化气。代表性推进剂包括:三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂通常通过计量剂量的吸入器(MDI)给药于患者。所述装置是本领域技术人员已知的。
所述气雾剂可含有其它药学上可接受的、通常用于多剂量吸入器的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其他赋形剂以提高所述制剂的物理稳定性、提高阀性能、提高溶解度或改进口味。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可通过雾化器给药于患者。用于雾化的溶剂或助悬剂可以是任意药学上可接受的液体例如水、盐水溶液、醇或二醇，例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或它们的混合物。盐水溶液使用的盐在给药后表现出很少或几乎不表现出药理活性。有机盐和无机盐都可用于该目的，无机盐为例如碱金属或铵的卤盐，例如，氯化钠、氯化钾，有机盐为例如有机酸的钾盐、钠盐和铵盐，所述有机酸例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等。
其他药学上可接受的赋形剂可被添加至所述悬浮液或溶液中。本发明的化合物可通过添加以下物质得到稳定：无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂例如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂例如维生素E或抗坏血酸。这些物质可单独使用或一起使用以稳定本发明化合物。可加入防腐剂例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可特别加入表面活性剂以提高悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐可用于与一种或多种其他药物组合，所述其他药物可用于预防或治疗例如过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病；抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇、(例如丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，二丙酸倍氯米松，布地奈德，环索奈德，糠酸莫米松，曲安西龙，氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如孟鲁司特，扎鲁司特，普仑司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂例如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、递质释放抑制剂例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似药物；单克隆抗体疗法例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药物)。
所述化合物也可用于与有助于移植的药物组合，包括环孢菌素、他克莫司、麦考酚酸莫酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达珠单抗、巴利昔单抗或OKT3。
它们也可以用于与用于糖尿病的药物组合:二甲双胍(双胍类)、氯茴苯酸、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、Amylin模拟物、肠降血糖素、胰岛素。
所述化合物可用于与抗高血压的药物组合，例如利尿药、ACE抑制剂、ARBS、钙通道阻断剂和β阻断剂。
本发明一个实施方案包括组合(combination)，其包含一种或两种其他治疗剂。本领域技术人员清楚的是，在适当的情况下，所述其他治疗成分可以盐的形式(例如碱金属或胺盐)使用，或以酸加成盐的形式或前药的形式或酯的形式(例如低级烷基酯)使用，或以溶剂合物(例如水合物)的形式使用，从而使治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性例如溶解度最优化。还清楚的是，在适当的情况下，所述治疗成分可以光学纯的形式使用。
可便利地提供上面提到的组合以用在药物制剂形式中，因此包含如上定义的组合和药学上可接受的稀释剂或载体的药物制剂代表了本发明的又一个方面。
所述组合的各个化合物可在单独或组合的药物制剂中依次给药或同时给药。在一个实施方案中，各个化合物在组合的药物制剂中同时给药。已知治疗剂的适当剂量是本领域技术人员容易理解的。
因此，本发明在另一个方面提供药物组合物，其包含本发明化合物与另一种治疗活性剂的组合。
实施例
现在将参考以下的实施例来描述本发明，这些例子仅仅是说明性的，不应被解释为对本发明范围的限制。所有温度都以摄氏度为单位给出，所有溶剂都是最高可获得纯度并且所有反应视需要在无水条件下在氩气(Ar)或氮气(N2)气氛中进行。
将Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60F-254薄层板用于薄层色谱法。快速色谱和重力色谱法都是在硅胶230-400，100-200&60-120Cilicant Brand上进行的。在该应用中用于纯化的系统购自Isco，Inc。纯化是使用预装的硅胶柱、UV波长在254nm的检测器和多种溶剂或溶剂组合进行的。
制备型HPLC是使用具有可变波长UV检测的Gilson或Waters制备型系统或具有质量检测和可变波长UV检测的Agilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)系统或ShimadzuPREP LC 20AP进行的。多种反相柱例如，Luna C18(2),SunFire C18,XBridge C18,Atlantics T3,Kromasil C18,Xbridge Phenyl-Hexyl柱用在所述纯化中，柱支持物的选择依赖于在该纯化中使用的条件。使用CH3CN或甲醇和水的梯度洗脱化合物。中性条件使用CH3CN和水梯度，无额外的改性剂，酸性条件使用酸改性剂，通常0.1％TFA或0.1％甲酸，且碱性条件使用碱性改性剂，通常为0.1％NH4OH(加入水中)或10mM碳酸氢铵(添加至水中)，或0.05％NH4HCO3(添加至水中)。
分析型HPLC是使用具有2996PDA检测器的Agilent系统或Waters Alliance HPLC、Waters Acquity UPLC-MS或具有PDA的Agilent Infinity 1290进行的，或在Sunfire C18柱上，或在XSELECT CSH C18柱上使用反相色谱法进行，使用CH3CN和水的梯度，具有0.1％甲酸改性剂(添加至各溶剂)，且碱性条件使用碱性改性剂，通常为5mM碳酸氢铵或10mM碳酸氢铵的水溶液，用氨溶液将pH调节至10。化合物通过LCMS分析，其使用Shimadzu LC系统以UV 214nm波长检测和H2O-CH3CN梯度洗脱(4-95％经1.9min.)，酸化至0.02％TFA。反相柱为2.1x20mm Thermo Hypersil Gold C18(1.9u颗粒)，在50℃下。单四极MS检测器为以阳离子操作的Sciex 150EX或Waters ZQ。或者，LC-MS是使用PE Sciex Single Quadrupole 150EXLC-MS，或Waters ZQ Single Quadrupole，Waters 3100Single Quadrupole，Agilent6130SQD或Agilent 6120Single Quadrupole LC-MS仪器确定的。使用反相柱例如ThermoHypersil Gold C18和/或Luna C18分析所述化合物，使用CH3CN和水的梯度进行洗脱，其中含有低百分比的酸改性剂例如0.02％或0.1％TFA。
制备型手性SFC是使用具有单一波长UV检测系统的Thar/Waters制备型SFC系统进行的。在该纯化中使用多种手性SFC柱，例如Chiralpak IA，IC，AY，AD，IF，OJ。使用超临界流体CO2和共溶剂洗脱所述化合物，所述共溶剂为例如MeOH，EtOH，IPA和这些溶剂基于化合物以不同比例的组合。可按需要使用改性剂(0.1％至0.4％的TFA，NH4OH，DEA，TEA)。使用上述手性柱和吡啶基酰胺进行正相色谱，乙基吡啶非手性柱分别用于手性和非手性纯化。根据需要使用改性剂(0.1％的TFA，NH4OH，DEA)。K PREP Lab 100G-YMC仪器用于正相制备级净化。
分析型手性SFC是使用具有可变波长UV检测的Thar/Waters SFC系统运行的。在该纯化中使用多种手性SFC柱，例如Chiralpak IA、IB、IC、ID、IF、AY、AD、OD、C2、AS、OJ、CCL4。所述化合物是使用超临界流体CO2和共溶剂洗脱的，所述共溶剂为例如MeOH、EtOH、IPA和这些溶剂基于化合物选择性以不同比例的组合。可根据需要使用改性剂(0.1％至0.4％的TFA、NH4OH、DEA、TEA)。
为助滤剂，其由酸洗涤的硅藻土组成，并且是Manville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。为基于官能化硅胶的吸收剂并且是Biotage AB Corp.，Sweden的注册商标。
核磁共振光谱是使用Bruker AVANCE 400或Brucker DPX400光谱仪或VarianMR400光谱仪在400MHz记录的。CDCl3为氘代氯仿、DMSO-D6为六氘代二甲基亚砜和MeOD为四氘代甲醇、CD2Cl2为氘代二氯甲烷。化学位移是在自内标四甲基甲硅烷(TMS)的低磁场(downfield)以百万分率(δ)为单位报道的并且校准为于NMR溶剂中的(例如，CHCl3于CDCl3中)的残余质子信号。用于NMR数据的缩写如下所述:s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、dd＝双二重峰、dt＝双三重峰、app＝表观、br＝宽峰。J表示以Hertz为单位测量的NMR耦合常数。
用微波辐射加热反应混合物是在Biotage微波反应器上进行的，通常采用高吸收配置。
装有基于官能团(酸、碱、金属螯合剂等)的聚合物的筒或柱可被用作化合物后处理的一部分。"胺"柱或筒被用于中和或碱化酸性反应混合物或产物。这些包括NH2氨基丙基SPE-ed SPE柱(获自Applied Separations)和二乙基氨基SPE柱(获自United Chemical Technologies，Inc.)。
缩写的表格
中间体1
6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在氮气保护下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5g，23.69mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.896g，23.69mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后减压除去溶剂。将残余物溶于100mL乙酸乙酯和20mL 1N HCl中。将有机层分离并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(5.0g,23.47mmol,99％)。LC-MS m/z 195.0(M-OH)+,1.46分钟(保留时间)。
中间体2
6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚
在0℃下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(7g,32.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入NaH(1.314g,32.9mmol)。将反应混合物在N2保护下在0℃下搅拌30分钟，然后向反应中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.15g,32.9mmol)，反应混合物在环境温度下连续搅拌2小时，之后用300mL H2O淬灭并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化残余物，得到标题化合物6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(9.2g,27.1mmol,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.10(d,J＝8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(t,J＝6Hz,1H),4.59-4.51(q,J＝21.6Hz,J＝11.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.99-2.97(m,1H),2.74-2.73(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.11-2.04(m,1H)。
中间体3
6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在0℃下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(30g,142mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中分批加入NaBH4(10.76g,284mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并用饱和的NaHCO3溶液猝灭，然后用EtOAc(2X)萃取，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过使用(2:8)EtOAc:己烷的快速色谱纯化。将产物级分浓缩，得到标题化合物(23g,76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.54(s,1H),7.37(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.22(q,J＝5.8Hz,1H),2.99(ddd,J＝4.5,8.6,16.1Hz,1H),2.76(td,J＝7.7,15.9Hz,1H),2.51(dddd,J＝4.6,7.0,8.3,13.2Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.73(br d,J＝6.4Hz,1H),0.51-0.51(m,1H)。
中间体4
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(12g,56.3mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(18.59g,73.2mmol)、乙酸钾(13.82g,141mmol)，将混合物用氩气在密封管中脱气20分钟。加入PdCl2(dppf)(2.060g,2.82mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，得到粗残余物。通过使用20％乙酸乙酯的正己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗残余物。将洗脱的级分减压浓缩，得到标题化合物(12g,82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.88(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(s,1H),5.25(br t,J＝5.8Hz,1H),3.08(ddd,J＝5.0,8.4,16.4Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.68(br s,1H),1.37-1.27(m,12H)。
中间体5
3-甲基-2-硝基苯胺
在0℃下，向NaOH(2.220g,55.5mmol)在水(12mL)中的混合物中加入Br2(0.322mL,6.26mmol)。然后一次性加入3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1g,5.55mmol)，并将混合物在水浴中缓慢加热。该物质颜色很快变暗，并在50-55℃(内部温度)，油滴开始分离。将温度逐渐升高至70°并在此温度保持1小时。缓慢加入0.7g的NaOH在4mL水中的溶液，并将温度升至80℃又一小时。将该反应冷却至环境温度并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(0.7g,90％)。LC-MS m/z 153.1(M+H)+,1.65分钟(保留时间)。
中间体6
4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺
将NBS(51.5g,289mmol)、3-甲基-2-硝基苯胺(44g,289mmol)和乙酸(450mL)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物冷却至环境温度并倒入到水(100mL)中。收集固体，得到标题化合物(55g,78％)。LC-MS m/z 230.9(M+H)+,1.78分钟(保留时间)。
中间体7
4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
在25℃下，向4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(20g,87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入NaH(3.81g,95mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(12.90g,91mmol)。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，收集固体，得到标题化合物(18g,59.4％)。LC-MS m/z 247.0(M+H)+,1.90分钟(保留时间)。
中间体8
4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺
在环境温度下，向4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(65g,265mmol)在乙醇(600mL)和水(300mL)中的溶液中加入氯化铵(142g,2652mmol)，接着加入铁(59.2g,1061mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，真空蒸发滤液。将残余物用NaHCO3溶液(500mL)稀释，并用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(500mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过使用EtOAc:己烷(3:7)的柱色谱法纯化粗残余物。将洗脱的部分真空蒸发得到4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(46g,61.7％产率)。LC-MS m/z 214.9(M+H)+,2.54分钟(保留时间)。
中间体9
5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃向4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(30g，139mmol)在17ml的10％H2SO4中的溶液中经20分钟以小份添加亚硝酸钠(13.47g，195mmol)。将反应混合物再搅拌30分钟后，添加200mL水。所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤且干燥。将母液静置16小时，形成第二批次的沉淀，将其按之前收集。合并的固体以EtOAc过柱以去除无机盐，得到标题化合物(10g,21.57％)。LC-MS m/z 226.0(M+H)+,1.71分钟(保留时间)。
中间体10
(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(10g,44.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入三邻甲苯基膦(2.69g,8.85mmol)、丙烯酸甲酯(7.62g，88mmol)和DIPEA(23.18mL，133mmol)。然后添加Pd(OAc)2(0.993g，4.42mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。将混合物倒入水中且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层干燥且浓缩以得到粗产物。其通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题化合物(8.2g,76％)。LC-MSm/z 246.1(M+H)+,1.68分钟(保留时间)。
中间体11
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
在密封管中，向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(3.5g,14.27mmol)在1,4-二噁烷(10mL)/水(10.00mL)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4.83g,18.55mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4.83g,18.55mmol)。用氩气冲洗混合物20分钟，接着加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(0.704g,1.427mmol)。将反应混合物在95℃搅拌16小时。将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc(2X)和盐水萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并与在另一个实验中以3.5g规模制备的相同粗品化合物合并。将合并的粗品化合物通过使用EtOAc:己烷(40:60)的柱色谱法纯化，得到标题化合物(3g,55.4％产率)。LC-MS m/z 380(M+H)+,2.09分钟(保留时间)。
中间体12
4-乙基环己烷甲酸乙酯
在氮气氛下，在环境温度下，向4-乙基环己烷甲酸(15g,96mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中缓慢加入H2SO4(1mL,18.76mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后用水(100mL)稀释反应并用EtOAc(3x 200mL)萃取。将混合物在氮气流下于50℃浓缩，得到标题化合物(15g,76％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 185(M+H)+,2.32分钟(保留时间)。
中间体13
(4-乙基环己基)甲醇
在氮气下，在0℃向4-乙基环己烷甲酸乙酯(15g,81mmol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(5g,132mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。然后将反应冷却至0℃，并依次用水(5mL)、10％NaOH(5mL)和水(15mL)淬灭反应。将反应过滤并浓缩，得到标题化合物(11.5g,94％产率)。LC-MS m/z 125(M-OH)+,1.94分钟(保留时间)。
中间体14
4-甲基苯磺酸(4-乙基环己基)甲基酯
在氮气下，在10℃下，向(4-乙基环己基)甲醇(11.5g,81mmol)在DCM(500mL)中的溶液中缓慢加入4-甲基苯-1-磺酰氯(15.41g,81mmol)、TEA(22.54mL,162mmol)和DMAP(0.988g,8.09mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3X 30mL)萃取，将Isolute加入到合并的有机层中，并将混合物在氮气气氛下在50℃下浓缩。将经Isolute吸附的粗产物通过快速色谱纯化，并用(己烷:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，得到标题化合物4-甲基苯磺酸(4-乙基环己基)甲基酯(18g,71.4％产率)，为固体。LC-MSm/z 319(M+23)+,2.38分钟(保留时间)。
中间体15
2-(6-溴-1-氧代-1H-茚-2(3H)-亚基)乙酸
在氮气下，在环境温度下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5g,23.69mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中缓慢地加入2-氧代乙酸(35.1g,237mmol)、H2SO4(5mL,94mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将该反应冷却至环境温度，并将水(100mL)加入到该反应中。过滤反应并在高真空下干燥白色固体，得到标题化合物(5.6g,84％产率)。LC-MS m/z268(M+H)+,1.56分钟(保留时间)。
中间体16
2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
在氮气下，在环境温度下，向2-(6-溴-1-氧代-1H-茚-2(3H)-亚基)乙酸(5.6g,20.97mmol)在乙酸(50mL)和水(15mL)中的溶液中缓慢地加入锌(3.43g,52.4mmol)。将反应混合物在100℃搅拌0.5小时，将水(50mL)加入到反应中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将混合物在氮气流下于50℃浓缩，得到标题化合物(5g,84％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 269(M+H)+,1.47分钟(保留时间)。
中间体17
2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
在氮气下，在20℃下，向2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(24g,89mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中缓慢地加入草酰氯(78mL,892mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将反应浓缩并用DCM(300mL)稀释。将反应混合物冷却至0℃，滴加氨水(50mL，647mmol)，并在环境温度下搅拌4小时。然后用DCM(3×200mL)萃取反应，浓缩有机溶剂。将残余物用乙酸乙酯和己烷(1:1)研磨，得到为白色固体的标题化合物(14g,54.4％产率)。LC-MS m/z 268(M+H)+,1.63分钟(保留时间)。
中间体18
7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
在氮气下，在环境温度下，向2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺(14g,52.2mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(20.12mL,261mmol)和三乙基硅烷(78mL,522mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将溶剂浓缩并将残余物用己烷研磨，得到标题化合物(9.8g,63.3％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 252(M+H)+,1.60分钟(保留时间)。
中间体19
7-溴-1-((4-乙基环己基)甲基)-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
在氮气下，在10℃下，向7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮(4g,15.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中缓慢地加入NaH(2.54g,63.5mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌1小时。之后，将4-甲基苯磺酸(4-乙基环己基)甲基酯(9.41g,31.7mmol)加入到在50mL DMF中的溶液中，并在80℃下搅拌4小时。将反应用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3X100mL)萃取。将Isolute加入到合并的有机层中，并将混合物在氮气流下于50℃浓缩。将经Isolute吸附的粗产物通过快速色谱纯化，并用(己烷:乙酸乙酯＝4:1)洗脱，得到标题化合物(2.6g,31.8％产率)。LC-MS m/z 376(M+H)+,2.00分钟(保留时间)。
中间体20
1-((4-乙基环己基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
向5-溴-3-((4-乙基环己基)甲基)-3,3a,8,8a-四氢环戊二烯并[a]茚-2(1H)-酮(4.3g,11.46mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入乙酸钾(3.37g,34.4mmol)和二(频哪醇合)二硼(3.78g,14.89mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.936g,1.146mmol)，并在100℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(1:2)作为洗脱液的快速柱色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物(3.1g,59.4％产率)。LC-MS m/z 424(M+H)+,2.04分钟(保留时间)。
中间体21
4-丙基环己烷甲酸甲酯
在氮气下，在环境温度下，向4-丙基环己烷甲酸(15g,88mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中缓慢地加入H2SO4(1mL,18.76mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。加入水(30mL)，将反应用EtOAc(3×50mL)萃取。将混合物在氮气流下于50℃浓缩，得到标题化合物(15.2g,94％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z 185(M+H)+,2.32分钟(保留时间)。
中间体22
(4-丙基环己基)甲醇
在氮气下，在0℃下，向4-丙基环己烷甲酸甲酯(15g,81mmol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢地加入LiAlH4(5g,132mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应冷却至0℃，依次用水(5mL)、10％NaOH(5mL)和水(15mL)淬灭该反应。将反应过滤并浓缩，得到标题化合物(12g,90％产率)，为油状物。LC-MS m/z 139(M+H)+,2.07分钟(保留时间)。
中间体23
4-甲基苯磺酸(4-丙基环己基)甲基酯
在氮气下，在10℃下，向(4-丙基环己基)甲醇(12g,77mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢地加入4-甲基苯-1-磺酰氯(14.64g,77mmol)、TEA(21.41mL,154mmol)和DMAP(0.938g,7.68mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌16小时。加入水(200mL)，并将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将Isolute加入到合并的有机层中，并将混合物在氮气流下于50℃浓缩。将经Isolute吸附的粗产物通过快速色谱纯化，并用(己烷:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，得到标题化合物(15g,57.9％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 333(M+23)+,2.02分钟(保留时间)。
中间体24
7-溴-1-((4-丙基环己基)甲基)-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
在氮气下，在20℃下，向7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮(5g,19.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中缓慢地加入60％NaH(3.17g,79mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入4-甲基苯磺酸(4-丙基环己基)甲基酯(12.31g,39.7mmol)的DMF(2mL)溶液，并在80℃下搅拌4小时。加入水(100mL)，并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将Isolute加入到合并的有机层中，并将混合物在氮气流下于50℃浓缩。将经Isolute吸附的粗产物通过快速色谱纯化，并用(己烷:乙酸乙酯＝4:1)洗脱，得到标题化合物(3.3g,31.1％产率)。LC-MS m/z 390(M+H)+,2.49分钟(保留时间)。
中间体25
1-((4-丙基环己基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
向5-溴-3-((4-丙基环己基)甲基)-3,3a,8,8a-四氢环戊二烯并[a]茚-2(1H)-酮(3.2g,8.22mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入乙酸钾(2.420g,24.66mmol)和二(频哪醇合)二硼(2.71g,10.68mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.671g,0.822mmol)，并在100℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(1:2)作为洗脱液的快速柱色谱纯化粗品残余物，得到粗产物，然后将其由己烷结晶，得到标题化合物(2.6g,67.3％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 396(M+Na)+,2.11分钟(保留时间)。
中间体26
2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯
在N2气氛下，在-78℃下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g,9.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiHMDS(11.37mL,11.37mmol)。加入后，使反应混合物缓慢升温至0℃并在此温度下搅拌8小时。将混合物再冷却至-78℃，滴加2-溴乙酸苄基酯(1.651mL,10.42mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，并缓慢升温至环境温度。反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用石油醚:EtOAc(10:1)洗脱的快速色谱纯化粗残余物，得到标题化合物(700mg,20.56％产率)。LC-MS m/z 359(M+H)+,1.78分钟(保留时间)。
中间体27
2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯
向2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯(8.51g,23.69mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入乙酸钾(5.81g,59.2mmol)和二(频哪醇合)二硼(7.82g,30.8mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.935g,2.369mmol)，并在100℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(1:3)作为洗脱液的快速柱色谱纯化粗品残余物，得到粗产物，然后将其由己烷结晶，得到标题化合物(5.0g,46.8％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 407(M+H)+,1.94分钟(保留时间)。
中间体28
7-溴-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯
在0℃下，向7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮(3.5g,13.88mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入2M BH3·DMS(48.6mL,97mmol)。将反应混合物回流搅拌过夜，然后冷却至0℃。通过缓慢加入MeOH(2mL)然后用3N HCl淬灭反应混合物。将反应混合物回流搅拌3小时，然后浓缩。向残余物中加入水，用4N NaOH将溶液的pH调节至pH>9。该溶液用乙醚萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.05g,92％产率)。LC-MS m/z 238(M+H)+,1.15分钟(保留时间)。
中间体29
7-溴-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯
向7-溴-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯(3.05g,12.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TEA(3.57mL,25.6mmol)和Boc2O(4.46mL,19.21mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应冷却至环境温度，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(2.5g,57.7％产率)。LC-MS m/z 360(M+H)+,2.04分钟(保留时间)。
中间体30
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯
向7-溴-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(2.9g,8.57mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中加入乙酸钾(2.104g,21.43mmol)和二(频哪醇合)二硼(2.83g,11.15mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.350g,0.429mmol)，并在100℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(15:1)作为洗脱液的快速柱色谱纯化粗品残余物，得到粗产物，然后将其由己烷结晶，得到标题化合物(2.05g,56.1％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 408(M+H)+,1.99分钟(保留时间)。
中间体31
4-溴-5-氟-2-甲基苯胺
将NBS(14.22g,80mmol)、5-氟-2-甲基苯胺(10g,80mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物在25℃下搅拌12小时。然后将混合物倒入水中并过滤固体，得到标题化合物(13g,71％产率)，为黄色固体。LC-MS m/z204(M+H)+,1.68分钟(保留时间)。
中间体32
N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
在N2气氛下，在25℃下，向纯乙酸酐(4.62mL,49.0mmol)中加入4-溴-5-氟-2-甲基苯胺(1g,4.90mmol)。将反应在25℃下搅拌30分钟。将混合物倒入水中并过滤固体，得到标题化合物(1.1g,4.02mmol)，为黄色固体。LC-MS m/z 246(M+H)+,1.57分钟(保留时间)。
中间体33
N-(4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺
将硝酸(200mL,4475mmol)、N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(30g,122mmol)和H2SO4(200mL,3752mmol)的混合物在0℃下，在N2气氛下搅拌，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应倒入水中，滤出固体，得到标题化合物，为淡黄色固体(30.1g,72％产率)。LC-MSm/z 291(M+H)+,1.53分钟(保留时间)。
中间体34
4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯胺
将HCl(10.44mL,344mmol)加入到N-(4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(20g,68.7mmol)中。将生成的混合物在100℃搅拌4小时。然后除去溶剂，并用NaHCO3水溶液将残余物调节至pH～8。将含水混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并将溶剂真空浓缩。将残余物经用(石油醚:EtOAc＝10:1)洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(5g,20％产率)。LC-MS m/z 249(M+H)+,1.71分钟(保留时间)。
中间体35
4-溴-3-氟-N,6-二甲基-2-硝基苯胺
在0℃下，向4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯胺(15g,60.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氢化钠(2.168g,90mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后将碘甲烷(4.52mL，72.3mmol)加入到反应中。将生成的混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入NH4Cl(水溶液)以消耗过量的NaH，并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取，并将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(16g,31％产率)。LC-MS m/z 263(M+H)+,1.84分钟(保留时间)。
中间体36
4-溴-3-氟-N1,6-二甲基苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-N,6-二甲基-2-硝基苯胺(16g,60.8mmol)在酸(4mL)中的溶液中加入锌(150mg,2.294mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时。然后过滤反应并真空浓缩。将残余物经用(石油醚:EtOAc＝10:1)洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(5.3g,36％产率)。LC-MS m/z 233(M+H)+,1.45分钟(保留时间)。
中间体37
5-溴-4-氟-1,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将4-溴-3-氟-N1,6-二甲基苯-1,2-二胺(5g,21.45mmol)在硫酸(4.57mL,85.8mmol)中的搅拌悬浮液用亚硝酸钠溶液(1.480g,21.45mmol)的水(30mL)溶液处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤，得到标题化合物(2g,36.7％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.28(m,1H),4.49(s,3H),2.71(q,J＝1.2,3H)。
中间体38
(E)-3-(4-氟-1,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向5-溴-4-氟-1,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2g,8.19mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-鎓(1.624g,16.39mmol)、三苯基膦(0.430g,1.639mmol)和TEA(2.284mL,16.39mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(20mL)中的混合物中加入二乙酰氧基钯(0.368g,1.639mmol)。将生成的混合物在135℃搅拌过夜。然后将反应冷却至环境温度，过滤并用EtOAc(3×50mL)萃取，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(1g,38.7％产率)。LC-MS m/z 234(M+H)+,1.66分钟(保留时间)。
中间体39
1-((2,3-二氟苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向2,3-二氟苯甲醛(10g,70.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(6.27g,70.4mmol)和NaOH(7.04mL,7.04mmol)。将其在氮气气氛下搅拌1小时，然后在10分钟内分批加入NaBH4(1.065g,28.1mmol)。将反应在环境温度下搅拌24小时。将粗产物用硅胶色谱纯化。将级分浓缩，得到标题化合物(10g,44.0mmol,62.5％产率)，为灰白色固体。LC-MS：m/z：216.13(M+H)+,1.915分钟(保留时间)。
中间体40
9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向1-((2,3-二氟苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(2g,9.29mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(2.085g,18.58mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将其过滤并浓缩。将粗品残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2g,5.77mmol,62.1％产率)，为树胶状液体。LC-MS：m/z：196.09(M+H)+,1.875分钟(保留时间)。
中间体41
9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(5g,25.6mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的溶液中加入TEA(7.14mL,51.2mmol)和Boc-酸酐(7.73mL,33.3mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.5g,21.47mmol,84％产率)，为灰白色固体。LC-MS：m/z：239.94(M-56)+,6.256分钟(保留时间)。
中间体42
9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐
在10℃下，向9-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(6.5g,22.01mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(16.51mL,66.0mmol)。将其搅拌1小时。过滤得到的沉淀，用己烷研磨，充分干燥得到标题化合物(4.47g,18.99mmol,86％产率)，为灰白色固体。LC-MS m/z：196.0(M-HCl)+,3.335分钟(保留时间)。
下表1中的化合物是通过类似于制备9-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表1
实施例1
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯
在-78℃下，在N2气氛下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g,9.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiHMDS(11.37mL,11.37mmol)。加入后，使反应混合物缓慢升温至0℃并在此温度下搅拌8小时。将该混合物再冷却至-78℃，滴加2-溴乙酸苄基酯(1.651mL，10.42mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，并缓慢升温至环境温度。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用石油醚:EtOAc(10:1)洗脱的快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物(700mg,20.56％产率)。LC-MS m/z 359(M+H)+,1.78分钟(保留时间)。
2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯
向2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯(8.51g,23.69mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入乙酸钾(5.81g,59.2mmol)和二(频哪醇合)二硼(7.82g,30.8mmol)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.935g,2.369mmol)，并在100℃下搅拌16小时。然后将反应冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(1:3)作为洗脱液的快速柱色谱纯化粗品残余物，得到粗产物，然后将其由己烷结晶，得到标题化合物(5.0g,46.8％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 407(M+H)+,1.94分钟(保留时间)。
3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.0g,4.08mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中加入2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯(1.656g,4.08mmol)、TEA(1.705mL,12.23mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.101g,0.204mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌18小时。用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(2.1099g,2.128mmol,52.2％产率)。LC-MS m/z 526.5(M+H)+,1.12分钟(保留时间)。
3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(298mg,0.3mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(63.9mg,0.060mmol)。将所得悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌90分钟。过滤反应混合物，滤饼用MeOH(2x 5mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液，然后将其溶于DCM(6mL)中，然后加入环己基甲胺(0.078mL,0.600mmol)、TEA(0.084mL,0.600mmol)和T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物减压浓缩，经硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(103.5mg,0.195mmol,65.0％产率)。LC-MS m/z 531.3(M+H)+,1.06分钟(保留时间)。
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg,0.283mmol)在乙腈(2.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.226mL,1.413mmol)和TFA(0.065mL,0.848mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时，再次在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3.0N)(0.754mL,2.261mmol)。将反应混合物在80℃微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1-(环己基甲基)-2-氧代-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(64.5mg,0.133mmol,46.9％产率)。LC-MS m/z 487.4(M+H)+,0.89分钟(保留时间)
实施例2
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{1-[(4-乙基环己基)甲基]-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(2-(2-(((4-乙基环己基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(298mg,0.3mmol)在甲醇(15mL)和THF(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(63.9mg,0.060mmol)。将所得悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌30分钟。过滤反应混合物，滤饼用MeOH(2x 5mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液，得到粗品中间体。将该中间体溶于DCM(6mL)中，然后加入(4-乙基环己基)甲胺(85mg,0.600mmol)、TEA(0.084mL,0.600mmol)，然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌43小时，然后加入TEA(0.042mL,0.300mmol)和T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.089mL,0.300mmol)，并在环境温度下搅拌另外94小时。将反应混合物减压浓缩，经硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(2-(2-(((4-乙基环己基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(136.7mg,0.245mmol,82％产率)。LC-MS m/z 559.3(M+H)+,1.08分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{1-[(4-乙基环己基)甲基]-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(2-(2-(((4-乙基环己基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(130mg,0.233mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.186mL,1.163mmol)和TFA(0.054mL,0.698mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3.0N)(0.620mL，1.861mmol)，将混合物在80℃用微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1-((4-乙基环己基)甲基)-2-氧代-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸(64.5mg,0.125mmol,53.9％产率)。LC-MS m/z 515.4(M+H)+,0.99分钟(保留时间)。
实施例3
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯
将氢化钠(1.056g,26.4mmol)分小批加入到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.03mL,14.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物在23℃下搅拌5分钟，缓慢加入在DCM(10mL)中的粗品戊-4-炔醛(～1mL,12mmol)，并将混合物在23℃下搅拌30分钟。加入NH4Cl(饱和水溶液)，并将溶液用DCM萃取。然后将粗产物用快速色谱在二氧化硅柱(12g)上纯化，以30mL/min速度用0-60％EtOAc/己烷梯度洗脱20分钟。将含产物的级分合并，减压除去溶剂，得到1.32g(72％)的标题化合物。LC-MS m/z 153.0(M+H)+,0.82(保留时间)。
(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯
将NaN3(0.085g,1.31mmol)、CuI(0.25mg,1.31umol)和碘乙烷(0.090mL,1.31mmol)加入到(E)-庚-2-烯-6-炔酸乙酯(0.2g,1.31mmol)在水(5mL)中的溶液中，将混合物在70℃下搅拌14小时。将混合物浓缩并在硅胶(12g)上经快速色谱纯化，以30mL/min速度用0-30％MeOH/DCM梯度洗脱20分钟，得到标题化合物(100mg,34％)。LC-MS m/z 224.1(M+H)+,0.65分钟(保留时间)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)戊酸乙酯
将(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)硼酸(0.11g,0.67mmol)、TEA(0.094mL,0.67mmol)和[RhCl(cod)]2(11mg,0.022mmol)加入到(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(0.1g,0.45mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将反应在140℃(高吸收)的微波中加热4小时。将混合物浓缩，并在硅胶(12g)上经快速色谱纯化，以30mL/min速度用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱20分钟，得到64mg(41％)的标题化合物和50mg回收的(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯。LC-MS m/z 346.2(M+H)+,0.81分钟(保留时间)。
3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
向(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(0.3g,1.344mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄基酯(0.819g,2.015mmol)、TEA(0.562mL,4.03mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.033g,0.067mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌17小时。用EtOAc(3×30mL)萃取反应混合物。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(403.9mg,0.802mmol,59.7％产率)。LC-MS m/z 504.1(M+H)+,1.05分钟(保留时间)。
3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯
向3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(0.20g,0.397mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.085g,0.079mmol)。将所得悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌66小时。过滤反应混合物。向滤液中加入10％Pd/C(0.085g,0.079mmol)，将悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌90分钟。过滤反应混合物，滤饼用MeOH(2x 5mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将该中间体溶于DCM(6mL)中，然后加入环己基甲胺(0.103mL,0.794mmol)、TEA(0.111mL,0.794mmol)，然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.236mL,0.794mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入更多的环己基甲胺(0.052mL,0.397mmol)、TEA(0.055mL,0.397mmol)和T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.236mL,0.397mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌5小时。将反应混合物经硅胶色谱纯化，得到所需产物3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(119.8mg,0.236mmol,59.3％产率)。LC-MS m/z 509.3(M+H)+,0.99分钟(保留时间)。
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
向3-(2-(2-((环己基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯(119mg,0.234mmol)在乙腈(2.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.187mL,1.170mmol)和TFA(0.054mL,0.702mmol)。将所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时；再次在120℃下用微波加热2小时；在130℃下再次用微波加热1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3.0N)(0.624mL,1.872mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物在真空下减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需产物3-(1-(环己基甲基)-2-氧代-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(57.5mg,0.124mmol,52.9％产率)。LC-MS m/z 465.2(M+H)+,0.86分钟(保留时间)。
实施例4
3-[1-(十氢萘-2-基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
十氢萘-2-甲腈
在0℃下，向2-萘烷酮(2.332mL,15mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(3.51g,18.00mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢地加入KOtBu(3.37g,30.0mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加入水(150mL)，然后用己烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到所需的产物十氢萘-2-甲腈(1.9881g,12.18mmol,81％产率)。LC-MS m/z 164.3(M+H)+,1.05分钟(保留时间)。
(十氢萘-2-基)甲胺
在环境温度下，向LAH(0.690g,18.19mmol)在THF(40mL)中的悬浮液中缓慢加入十氢萘-2-甲腈(1.98g,12.13mmol)的THF(5mL)溶液。所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用Na2SO4(饱和水溶液)缓慢淬灭，过滤，减压浓缩，得到所需产物(十氢萘-2-基)甲胺(1.9205g,11.48mmol,95％产率)。LC-MS m/z 168.1(M+H)+,0.69分钟(保留时间)。
3-(2-(2-(((十氢萘-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(298mg,0.3mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(63.9mg,0.060mmol)。将所得悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并将滤饼用MeOH(2x 5mL)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发。将该中间体溶于DCM(6mL)中，随后加入(十氢萘-2-基)甲胺(100mg,0.600mmol)、TEA(0.084mL,0.600mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.357mL,0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时，随后加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.300mmol)和TEA(0.042mL,0.300mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到所需的产物3-(2-(2-(((十氢萘-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(156.4mg,0.267mmol,89％产率)。LC-MS m/z 585.4(M+H)+,1.26分钟(保留时间)。
3-[1-(十氢萘-2-基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(2-(2-(((十氢萘-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(150mg,0.257mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.205mL,1.283mmol)和TFA(0.059mL,0.770mmol)。将所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(3mL)中，并然后加入NaOH(3.0N)(0.684mL,2.052mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-((十氢萘-2-基)甲基)-2-氧代-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(85.2mg,0.158mmol,61.4％产率)。LC-MS m/z 541.4(M+H)+,1.04分钟(保留时间)。
实施例5
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{2-氧代-1-[(4-丙基环己基)甲基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸
4-丙基环己烷甲腈
在0℃下，向4-丙基环己酮(2.319mL,15mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(3.51g,18.00mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢地加入KOtBu(3.37g,30.0mmol)。将生成的反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用水(100mL)稀释，然后用己烷(3x 80mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到所需的产物4-丙基环己烷甲腈(1.2419g,8.21mmol,54.7％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.84-0.94(m,4H),1.13-1.39(m,6H),1.49-1.56(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.67-1.87(m,2H),1.93-2.15(m,2H),2.29-2.94(m,1H)。
(4-丙基环己基)甲胺
在环境温度下，向LAH(0.452g,11.90mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中缓慢地加入4-丙基环己烷甲腈(1.2g,7.93mmol)的THF(5mL)溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用Na2SO4(饱和的水溶液)缓慢地淬灭，过滤，并在减压下浓缩，得到所需的产物(4-丙基环己基)甲胺(1.1512g,7.41mmol,93％产率)。LC-MS m/z 156.0(M+H)+,0.69分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2-(2-氧代-2-(((4-丙基环己基)甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向3-(2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(298mg,0.3mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(63.9mg,0.060mmol)。将所得悬浮液在环境温度下在H2气氛下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并将滤饼用MeOH(2x 5mL)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发。将该中间体溶于DCM(6mL)中，随后加入(4-丙基环己基)甲胺(93mg,0.600mmol)、TEA(0.084mL,0.600mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.357mL,0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时，随后加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.300mmol)和TEA(0.042mL,0.300mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌68小时。向该反应混合物中加入更多的(4-丙基环己基)甲胺(46.6mg,0.300mmol)、T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.300mmol)和TEA(0.042mL,0.300mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌6小时，随后加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.179mL,0.300mmol)和TEA(0.042mL,0.300mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌19小时。将反应混合物通过硅胶色谱纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2-(2-氧代-2-(((4-丙基环己基)甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(146.2mg,0.255mmol,85％产率)。LC-MS m/z 573.4(M+H)+,1.25分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(2-氧代-1-((4-丙基环己基)甲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2-(2-氧代-2-(((4-丙基环己基)甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(145mg,0.253mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.202mL,1.266mmol)和TFA(0.059mL,0.760mmol)。将所得反应混合物在120℃下用微波加热1小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(3mL)中，随后加入NaOH(3.0N)(0.675mL,2.025mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(2-氧代-1-((4-丙基环己基)甲基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸(83.2mg,0.157mmol,62.2％产率)。LC-MS m/z 529.3(M+H)+,1.06分钟(保留时间)。
实施例6
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯
在-78℃下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(15g,71.1mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加LiHMDS(85mL,85mmol)。然后将反应混合物温热至0℃，并再次冷却至-78℃。在-78℃下滴加2-溴乙酸甲酯(7.38mL,78mmol)。将反应混合物温热至环境温度。加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到产物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯(8.1g,28.6mmol,40.3％产率)。LC-MS m/z 285.0(M+H)+,1.68分钟(保留时间)。
(Z)-2-(6-溴-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯
向2-(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯(8.1g,28.6mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(2.98g,42.9mmol)和乙酸钠(3.52g,42.9mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌6小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(Z)-2-(6-溴-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯(7.6g,25.5mmol,89％产率)。LC-MS m/z 300.0(M+H)+,1.59分钟(保留时间)。
7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮
在环境温度下，向(Z)-2-(6-溴-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸甲酯(7.6g,25.5mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中加入锌(8.3g,127mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1小时，随后将其冷却至环境温度，过滤，并浓缩。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮(3.5g,13.88mmol,54.5％产率)。LC-MS m/z 253.9(M+H)+,1.09分钟(保留时间)。
7-溴-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯
在0℃下，向7-溴-1,3a,4,8b-四氢茚并[1,2-b]吡咯-2(3H)-酮(3.5g,13.88mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入BH3.DMS(48.6mL,97mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，并然后冷却至0℃。将反应混合物通过缓慢加入MeOH(2mL)，然后加入3N HCl来淬灭。将反应混合物在回流下再搅拌3小时，然后浓缩。将水加入到残余物中，并用4N NaOH将溶液的pH调节至>9。将该溶液用乙醚萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到7-溴-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯(3.05g,12.81mmol,92％产率)。LC-MS m/z 238.0(M+H)+,1.12分钟(保留时间)。
7-溴-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯
向7-溴-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯(3.05g,12.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TEA(3.57mL,25.6mmol)和Boc2O(4.46mL,19.21mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到7-溴-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(2.5g,7.39mmol,57.7％产率)。LC-MS m/z 260.0(M+H)+,2.04分钟(保留时间)。
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯
向7-溴-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(2.9g,8.57mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中加入乙酸钾(2.104g,21.43mmol)、二(频哪醇合)二硼(2.83g,11.15mmol)，并将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.350g,0.429mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌16小时，冷却至环境温度，并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。通过使用EtOAc:己烷(15:1)的硅胶色谱纯化粗品残余物，得到粗产物，将其由己烷结晶，得到7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(2.05g,4.81mmol,56.1％产率)。LC-MS m/z 408.2(M+H)+,1.99分钟(保留时间)。
7-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.491g,2mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(1.156g,3.00mmol)、TEA(1.115mL,8.00mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.049g,0.100mmol)。将生成的反应混合物在90℃搅拌65小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到所需的产物7-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(1.0056g,1.993mmol,100％产率)。LC-MSm/z 505.3(M+H)+,1.19分钟(保留时间)。
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向7-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(30mg,0.059mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入NaOH(3.0N)(0.099mL,0.297mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)缓慢地酸化至pH～3，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(24.6mg,0.052mmol,87％产率)。LC-MS m/z 421.2(M+H)+,0.98分钟(保留时间)。
实施例7
3-[1-(2-环己基乙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐
向7-(1-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(970mg,1.922mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(2.403mL,9.61mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(971.6mg,2.203mmol,115％产率)。LC-MS m/z 405.4(M+H)+,0.73分钟(保留时间)。
3-[1-(2-环己基乙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-环己基乙酸(17.74mg,0.125mmol)、TEA(0.047mL,0.340mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌70分钟，随后加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.034mL,0.113mmol)和TEA(0.016mL,0.113mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌3小时。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.034mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌50多分钟，随后加入更多的2-环己基乙酸(17.74mg,0.125mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(2.000mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。向该反应混合物中加入更多的NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波再加热20分钟。向该反应混合物中加入更多的NaOH(3N)(0.113mL,0.340mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，用微波在80℃再次加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(2-环己基乙酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(20.7mg,0.041mmol,36.5％产率)。LC-MS m/z 501.4(M+H)+,1.03分钟(保留时间)。
实施例8
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-苯基丙酸(0.017mL,0.125mmol)、TEA(0.047mL,0.340mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌50分钟。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.016mL,0.113mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌3小时。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌50分钟。向该反应混合物中加入更多的2-苯基丙酸(0.017mL,0.125mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌18小时。然后将反应混合物在80℃用微波加热30分钟。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌71小时。然后将反应混合物在80℃用微波加热30分钟。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(2.000mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.756mL,2.268mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。向该反应混合物中加入更多的NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸(异构体1)(8.4mg,0.017mmol,14.57％产率)。LC-MS m/z 509.3(M+H)+,0.96分钟(保留时间)。
实施例9
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-苯基丙酸(0.017mL,0.125mmol)、TEA(0.047mL,0.340mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌50分钟。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.016mL,0.113mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌3小时。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌50分钟。向该反应混合物中加入更多的2-苯基丙酸(0.017mL,0.125mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌18小时。然后将反应混合物在80℃用微波加热30分钟。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下再搅拌71小时。然后将反应混合物在80℃用微波加热30分钟。将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(2.000mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.756mL,2.268mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。向该反应混合物中加入更多的NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸(异构体2)(15.1mg,0.030mmol,26.2％产率)。LC-MS m/z 509.3(M+H)+,1.01分钟(保留时间)。
实施例10
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-甲基戊酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-甲基戊酸(0.016mL,0.125mmol)、TEA(0.047mL,0.340mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌70分钟。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.016mL,0.113mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)和TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌50分钟。向该反应混合物中加入更多的2-甲基戊酸(0.016mL,0.125mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将反应混合物在80℃用微波加热30分钟(33-8)。向该反应混合物中加入更多的T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.067mL,0.113mmol)、TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌71小时。将反应混合物在减压下浓缩，随后溶于甲醇(2.000mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.756mL,2.268mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后加入更多的NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)，然后在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1-(2-甲基戊酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸(16.6mg,0.035mmol,30.8％产率)。LC-MS m/z 475.3(M+H)+,0.96/0.98分钟(保留时间)。
实施例11
3-{1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2-(2-氯苯基)乙酸(23.21mg,0.136mmol)、TEA(0.063mL,0.454mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(2-(2-氯苯基)乙酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(31.8mg,0.060mmol,53.0％产率)。LC-MS m/z 529.2(M+H)+,0.97分钟(保留时间)。
实施例12
3-{1-[2-(2-氰基苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2-(2-氰基苯基)乙酸(21.93mg,0.136mmol)、TEA(0.063mL,0.454mmol)，然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(2-(2-氰基苯基)乙酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(32.4mg,0.062mmol,55.0％产率)。LC-MS m/z 520.3(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。
实施例13
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(3,3-二甲基丁酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入3,3-二甲基丁酸(0.017mL,0.136mmol),TEA(0.063mL,0.454mmol)，并然后加入T3P(50％wt的EtOAc溶液)(0.101mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.378mL,1.134mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1-(3,3-二甲基丁酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸(26.0mg,0.055mmol,48.3％产率)。LC-MS m/z 475.2(M+H)+,0.94分钟(保留时间)。
实施例14
3-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(50mg,0.113mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入CDI(22.06mg,0.136mmol)、TEA(0.032mL,0.227mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后加入N-甲基丁-1-胺(0.020mL,0.170mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌100分钟，然后在80℃用微波加热30分钟。向该反应混合物中加入更多的N-甲基丁-1-胺(0.027mL,0.227mmol)，然后在80℃用微波加热30分钟。将反应混合物减压浓缩，溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中，然后加入更多的N-甲基丁-1-胺(0.5mL,4.22mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热30分钟；在100℃用微波再次加热30分钟；在120℃用微波再次加热60分钟；在130℃用微波再次加热60分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.227mL,0.680mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后加入更多的NaOH(3N)(0.227mL,0.680mmol)，然后在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(丁基(甲基)氨基甲酰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(23.3mg,0.048mmol,42.0％产率)。LC-MSm/z 490.4(M+H)+,0.97分钟(保留时间)。
实施例15
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
2-甲氧基-6-硝基苯胺
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)的2-氨基-3-硝基苯酚(2.55g,16.55mmol)溶液中加入碳酸钾(2.52g,18.20mmol)。将混合物搅拌5分钟，随后加入碘甲烷(1.138mL,18.20mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌2小时。加入水(75mL)以淬灭该反应，过滤收集沉淀产物，用水洗涤，得到标题化合物2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.26g,81％)。LC-MS m/z168.9(M+H)+,0.74分钟(保留时间)
4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
向溶于乙酸(50mL)中的2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.26g,13.44mmol)溶液中加入乙酸钠(1.654g,20.16mmol)和溴(0.762mL,14.78mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入水(75mL)以淬灭该反应，并将沉淀的产物过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到2.78g的4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(84％)。LC-MS m/z 246.9/248.9(M+H)+,0.93分钟(保留时间)。
4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺
在0℃下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.76g,11.17mmol)溶液中缓慢地加入氢化钠(300mg,12.50mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.768mL,12.29mmol)。加入水(60mL)以淬灭该反应，并将沉淀的产物过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(2.82g,97％)。LC-MS m/z260.9/263(M+H)+,1.03分钟(保留时间)。
5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
向溶于冰醋酸(100ml,1747mmol)中的4-溴-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(2.82g,10.80mmol)溶液中加入锌(4.94g,76mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时30分钟。将锌(150mg,2.294mmol)加入到该混合物中，并将该溶液搅拌直到橙色消失(大约30分钟)。将混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩滤液。将粗产物溶于硫酸(10％)(50mL,10.80mmol)中，在0℃下以小批量加入亚硝酸钠(0.745g,10.80mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时45分钟。加入水(100mL)以淬灭该反应，并将沉淀的产物过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.28g,49％)。LC-MS m/z 241.9/243.9(M+H)+,0.83分钟(保留时间)。
(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向溶于DMF(15mL)中的5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(974mg,4.02mmol)溶液中加入DIPEA(2.108mL,12.07mmol)、丙烯酸乙酯(4.29mL,40.2mmol)、二乙酰氧基钯(271mg,1.207mmol)和三邻甲苯基膦(980mg,3.22mmol)，并将反应混合物置于150℃微波中保持2小时。加入水(50mL)以淬灭该反应。加入乙酸乙酯并分离各层。然后将水层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，得到(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(820mg,78％)。LC-MS m/z 262(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(66.4mg,0.172mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(30mg,0.115mmol)、TEA(0.048mL,0.344mmol)和[RhCl(cod)]2(2.83mg,5.74μmol)。将生成的反应混合物于90℃加热100分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.306mL,0.919mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(35.8mg,0.073mmol,63.3％产率)。LC-MSm/z 493.3(M+H)+,1.00分钟(保留时间)。
实施例16
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(66.9mg,0.174mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(30mg,0.116mmol)、TEA(0.048mL,0.347mmol)和[RhCl(cod)]2(2.85mg,5.78μmol)。将生成的反应混合物于90℃加热100分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.309mL,0.926mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(25.3mg,0.052mmol,44.6％产率)。LC-MS m/z 435.3(M+H)+,1.02分钟(保留时间)。
实施例17
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(78mg,0.202mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入(E)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-2-烯酸乙酯(30mg,0.134mmol)、TEA(0.056mL,0.403mmol)和[RhCl(cod)]2(3.31mg,6.72μmol)。将生成的反应混合物于90℃加热100分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.358mL,1.075mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(32.4mg,0.071mmol,53.0％产率)。LC-MS m/z 455.2(M+H)+,0.94分钟(保留时间)。
实施例18
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,3a,4-四氢茚并[1,2-b]吡咯-1(8bH)-甲酸叔丁基酯(66.4mg,0.172mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(30mg,0.115mmol)、TEA(0.048mL,0.344mmol)和[RhCl(cod)]2(2.83mg,5.74μmol)。将生成的反应混合物于90℃加热66小时。将反应混合物在减压下浓缩，并溶于甲醇(2.000mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.306mL,0.919mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，然后在减压下浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,3a,4,8b-六氢茚并[1,2-b]吡咯-7-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸(35.9mg,0.071mmol,61.7％产率)。LC-MS m/z 507.2(M+H)+,1.01分钟(保留时间)。
实施例19
3-(1-(环己基甲基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[g]吲哚-8-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯
在-78℃下，将LiHMDS(1.0M的THF溶液)(11.00mL,11.00mmol)缓慢地加入到7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.251g,10mmol)在THF(10mL)中的溶液中(用10分钟的时间)。将生成的反应混合物温热至0℃，并在该温度下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃下，向该反应混合物中缓慢地加入2-溴乙酸乙酯(1.391mL,11.00mmol)的THF(2mL)溶液。将生成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至环境温度，并搅拌18小时。将反应混合物用10mL饱和的NH4Cl溶液淬灭，并用H2O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.6881g,2.170mmol,21.70％产率)，为无色油状物。LC-MS m/z 310.9(M+H)+,1.09分钟(保留时间)。
2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸
向2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(1.6881g,5.42mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10mL的2M NaOH(20.0mmol)。将生成的溶液通过微波照射在80℃加热30分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，并用EtOAc(3x 40mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，得到标题化合物2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(1.4661g,3.26mmol,60.1％产率)，为固体。LC-MS m/z 282.9(M+H)+,0.86分钟(保留时间)。
2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-(环己基甲基)乙酰胺
向2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(0.400g,1.413mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(0.788ml,5.65mmol)、T3P(50％wt的EtOAc溶液)(1.682ml,2.826mmol)和环己基甲胺(0.552ml,4.245mmol)。将生成的混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.2483g,0.446mmol,31.6％产率)，为固体。LC-MS m/z 378.1(M+H)+,1.14分钟(保留时间)。
8-溴-1-(环己基甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2(9bH)-酮
向2-(7-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-(环己基甲基)乙酰胺(0.2483g,0.656mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.524ml,3.28mmol)和TFA(0.152ml,1.969mmol)。将生成的溶液通过微波照射在100℃加热2小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.1449g,0.400mmol,60.9％产率)，为无色油状物。LC-MS m/z 362.0(M+H)+,1.24分钟(保留时间)。
1-(环己基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2(9bH)-酮
向8-溴-1-(环己基甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2(9bH)-酮(0.1449g,0.400mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(0.152g,0.600mmol)、KOAc(0.079g,0.800mmol)和PdCl2(dppf)(0.015g,0.020mmol)。将生成的溶液通过微波照射在100℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.1287g,0.314mmol,79％产率)，为油状物。LC-MS m/z 410.3(M+H)+,1.32分钟(保留时间)。
3-(1-(环己基甲基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[g]吲哚-8-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.049g,0.2mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入1-(环己基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2(9bH)-酮(0.1287g,0.314mmol)、TEA(0.084ml,0.600mmol)和[Rh(cod)Cl]2(4.93mg,10.00μmol)。将生成的溶液在90℃搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到中间体3-(1-(环己基甲基)-2-氧代-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[g]吲哚-8-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。将该中间体再溶于甲醇(2mL)中。向所得溶液中加入2M NaOH(0.5mL,1.000mmol)。通过微波辐射在80℃加热30分钟后，将反应混合物用HCl(1N)酸化成pH～5，在减压下浓缩，并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,0.040mmol,19.97％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 501.3(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝0.53-0.74(m,2H),0.89-1.33(m,6H),1.44-1.60(m,3H),1.73(br.s.,2H),2.19-2.96(m,10H),3.05-3.23(m,3H),4.27(d,J＝2.76Hz,3H),4.58(t,J＝7.78Hz,1H),4.95-5.07(m,1H),6.94-7.06(m,1H),7.12(dd,J＝13.30,7.78Hz,1H),7.21(dd,J＝19.07,7.78Hz,1H),7.31(s,1H),7.33-7.45(m,1H)。
实施例20
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
6-溴-1,1-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
将6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.055g,5mmol)和KOH(3.09g,55.0mmol)在甲醇(25mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，随后加入(二乙酰氧基碘)苯(1.933g,6.00mmol)。将生成的溶液在0℃下搅拌1小时，并在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.7734g,2.61mmol,52.1％产率)，为暗红色树胶状物质。LC-MS m/z 273.0(M+H)+,0.84分钟(保留时间)。
(环己基甲基)氨基甲酸6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基酯
向6-溴-1,1-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(0.3385g,1.239mmol)和DMAP(0.227g,1.859mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中滴加(异氰酰基甲基)环己烷(0.443mL,3.10mmol)。将生成的溶液通过微波照射在100℃下加热5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗品中间体(环己基甲基)氨基甲酸6-溴-1,1-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基酯。将该粗品中间体再溶于10mL的10％HCl溶液中。将生成的混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.5234g,1.429mmol,115％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 366.0(M+H)+,1.17分钟(保留时间)。
5-溴-3-(环己基甲基)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-酮
向(环己基甲基)氨基甲酸6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基酯(0.5234g,1.429mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.283ml,14.29mmol)和TFA(0.330ml,4.29mmol)。将生成的溶液通过微波照射在120℃加热4小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.3618g,1.033mmol,72.3％产率)，为无色油状物。LC-MS m/z 349.9(M+H)+,1.16分钟(保留时间)。
3-(环己基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-酮.
向5-溴-3-(环己基甲基)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-酮(0.3618g,1.033mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(0.393g,1.549mmol)、KOAc(0.203g,2.066mmol)和PdCl2(dppf)(0.038g,0.052mmol)。将生成的溶液通过微波照射在100℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.298g,0.750mmol,72.6％产率)，为无色油状物。LC-MS m/z 398.2(M+H)+,1.30分钟(保留时间)。
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.120g,0.489mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入3-(环己基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-酮(0.298g,0.750mmol)、TEA(0.205ml,1.468mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.012g,0.024mmol)。将生成的溶液于90℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱纯化，得到中间体3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。将该中间体溶于甲醇(4mL)中，随后加入1.0mL的2M NaOH溶液(2.00mmol)。通过微波辐射在80℃加热30分钟后，将反应混合物用HCl(1N)酸化成pH～5，在减压下浓缩，并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(58.1mg,0.119mmol,24.31％产率)，为固体。LC-MS m/z 489.2(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝0.90(q,J＝11.80Hz,2H),1.09-1.27(m,3H),1.48(d,J＝12.55Hz,1H),1.61-1.76(m,5H),2.76-2.87(m,4H),3.03-3.29(m,4H),3.34-3.46(m,1H),4.23-4.30(m,3H),4.96-5.07(m,2H),5.29(td,J＝7.47,2.64Hz,1H),7.03-7.15(m,1H),7.18-7.28(m,2H),7.29-7.42(m,2H)。
实施例21
3-(3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚
在0℃下，向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(3g,14.08mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入PBr3(1.726mL,18.30mmol)。将该反应在环境温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3淬灭，用DCM(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液减压蒸发，得到标题化合物(3g,77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),5.48(dd,J＝2.4,6.6Hz,1H),3.12(td,J＝7.8,16.0Hz,1H),2.83(ddd,J＝2.7,7.7,16.1Hz,1H),2.67-2.45(m,2H)。
1-((2-溴-5-氯苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在氮气下，向2-溴-5-氯苯甲醛(1g,4.56mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.406g,4.56mmol)和1N NaOH(0.5mL,0.500mmol)。在0℃下用10分钟的时间分批加入NaBH4(0.345g,9.11mmol)，并在环境温度下搅拌72小时。将反应混合物减压蒸发，随后用快速色谱纯化，得到1-((2-溴-5-氯苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(1g,3.39mmol,74.4％产率)。LC-MS m/z 291.9(M+H)+,1.62分钟(保留时间)。
7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向1-((2-溴-5-氯苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(500mg,1.709mmol)在异丙醇(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(472mg,3.42mmol)和碘化亚铜(I)(32.5mg,0.171mmol)，并将反应混合物在130℃下在微波反应器中搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取两次并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并用快速色谱纯化，得到所需的产物7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(450mg,1.213mmol,71.0％产率)。LC-MS m/z 212.0(M+H)+,3.49分钟(保留时间)。
下表2中的化合物是通过类似于制备7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表2
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在环境温度下，向1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(500mg,1.812mmol)和7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(384mg,1.812mmol)的溶液中加入DIPEA(0.633mL,3.62mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将粗品残余物通过用EtOAc:己烷(4:96)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(500mg,67.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.39(s,1H),7.34(br d,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.48(br t,J＝7.9Hz,1H),3.58(s,2H),2.94-2.86(m,1H),2.81-2.67(m,3H),2.22-2.12(m,1H),2.04(qd,J＝8.8,12.9Hz,1H),1.24(d,J＝5.7Hz,6H)。
7-氯-2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(500mg,1.229mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(375mg,1.475mmol)和乙酸钾(241mg,2.459mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50.2mg,0.061mmol)，并将反应混合物于90℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将粗品残余物通过用EtOAc:己烷(5:95)洗脱的快速色谱纯化，得到标题化合物(350mg,62.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(br dd,J＝7.2,19.3Hz,1H),7.08(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(brt,J＝7.7Hz,1H),3.65-3.54(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.88-2.71(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.35-1.27(m,12H),1.24(d,J＝11.0Hz,6H)。
3-(3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
在密封管中，向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(200mg,0.815mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中加入TEA(0.334mL,2.446mmol)。将该反应用氮气脱气20分钟，随后加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(40.2mg,0.082mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物用冷水淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，得到标题化合物(250mg,53.5％产率)。LC-MS m/z 573(M+H)+,4.52分钟(保留时间)。
3-(3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
在0℃下，向3-(3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(250mg,0.436mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％NaOH(10mL,0.436mmol)。将该反应在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，用2N HCl中和，并用DCM(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23mg,9.56％产率)。LC-MS m/z 545(M+H)+,3.27分钟(保留时间)。
实施例22
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
1-((2-溴-5-甲基苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向2-溴-5-甲基苯甲醛(2g,10.05mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.896g,10.05mmol)和NaOH(1.005mL,1.005mmol)。将生成的反应混合物在氮气气氛下搅拌1小时，然后缓慢地加入NaBH4(0.266g,7.03mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌72小时。将该反应在真空下蒸发，用水(30mL)稀释，并用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到所需的产物1-((2-溴-5-甲基苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(2.4g,5.84mmol,58.2％产率)。LC-MS m/z 272.2(M+H)+,1.28分钟(保留时间)。
2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向1-((2-溴-5-甲基苄基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(1.2g,4.41mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.011g,6.17mmol)和碘化亚铜(I)(0.084g,0.441mmol)，并将反应混合物在130℃下在微波反应器中搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用异丙醇(10mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，然后经快速色谱纯化，得到所需的产物2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(500mg,1.354mmol,30.7％产率)。LC-MSm/z 192.1(M+H)+,3.39分钟(保留时间)。
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(832mg,4.35mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(600mg,2.174mmol)，随后加入DIPEA(1.139mL,6.52mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃下搅拌1小时。然后将该反应用冰水稀释，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。将粗品残余物通过用EtOAc:己烷(1:9)洗脱的快速柱色谱纯化。将洗脱的级分真空浓缩，得到标题化合物(600mg,68.8％产率)。LC-MS m/z386(M+H)+,2.41分钟(保留时间)。
2,2,7-三甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(600mg,1.553mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(473mg,1.864mmol)和乙酸钾(305mg,3.11mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(127mg,0.155mmol)，并将反应混合物于90℃加热3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗品残余物。将粗品残余物通过柱色谱法纯化，并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将洗脱的级分减压浓缩，得到标题化合物(500mg,62.9％产率)。LC-MS m/z 434(M+H)+,2.33分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(250mg,1.019mmol)和2,2,7-三甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(574mg,1.325mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5.00mL)中的溶液中加入TEA(0.426mL,3.06mmol)和(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(50.3mg,0.102mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(5:5)作为洗脱液的快速柱色谱纯化，得到标题化合物(200mg,29.3％产率)。LC-MS m/z 553(M+H)+,2.09分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
在0℃下，向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,7-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(200mg,0.362mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1M NaOH的水溶液(10mL,10.00mmol)。将该反应在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，用1N HCl中和，用DCM萃取，并经Na2SO4干燥。将滤液减压蒸发，并使用反相HPLC纯化，得到标题化合物(120mg,61.0％产率)。LC-MS m/z5253(M+H)+,1.81分钟(保留时间)。
实施例23
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在环境温度下，向1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(500mg,1.812mmol)、7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(376mg,1.812mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.633mL,3.62mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(4:96)作为洗脱液的快速色谱纯化，得到标题化合物(400mg,54.9％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.42(s,1H),7.33(br d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝3.1,8.6Hz,1H),6.48(d,J＝3.1Hz,1H),4.48(br t,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.56(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.82-2.70(m,3H),2.23-2.13(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.24(d,J＝18.2Hz,6H)。
7-甲氧基-2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(400mg,0.994mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(303mg,1.193mmol)和乙酸钾(195mg,1.988mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.6mg,0.050mmol)，并将反应混合物于90℃加热4小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(5:95)作为洗脱液的快速柱色谱纯化，得到标题化合物(300mg,67.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(br dd,J＝7.2,19.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝3.0,8.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.9Hz,1H),4.51(br t,J＝7.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.69-3.58(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.82(td,J＝8.4,16.4Hz,1H),2.69(q,J＝12.6Hz,2H),2.22-2.12(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.32-1.26(m,12H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(200mg,0.815mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中加入TEA(0.334mL,2.446mmol)。将该溶液用氮气脱气20分钟，随后加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(40.2mg,0.082mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用冷水淬灭，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发，得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(300mg,64.7％产率)。LC-MS m/z 569(M+H)+,4.42分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
在0℃下，向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(300mg,0.528mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％NaOH(10mL,0.528mmol)。将该反应在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，用2N HCl中和，并用DCM(2X)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(57mg,19.94％产率)。LC-MS m/z 541(M+H)+,1.78分钟(保留时间)。
实施例24
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在环境温度下，向2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(200mg,1.046mmol)和1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(289mg,1.046mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.365mL,2.091mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，并通过使用(5:95)EtOAc:己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将溶剂浓缩，得到标题化合物(220mg,54.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.41(s,1H),7.32(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.86-6.72(m,3H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,2H),2.93-2.83(m,1H),2.79-2.67(m,3H),2.28(s,3H),2.21-2.04(m,2H),1.25(d,J＝10.7Hz,6H)。
2,2,8-三甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在密封管中，向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(300mg,0.777mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(256mg,1.010mmol)和乙酸钾(191mg,1.941mmol)。将该反应用氩气脱气20分钟，随后加入PdCl2(dppf)(28.4mg,0.039mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将粗品残余物通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱法纯化。将洗脱的级分减压浓缩，得到标题化合物(250mg,69.2％产率)。LC-MS m/z 434(M+H)+,4.97分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
在密封管中，向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(50mg,0.204mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10.00mL)中的溶液中加入2,2,8-三甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(115mg,0.265mmol)。将该反应用氩气脱气20分钟，随后加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(10.05mg,0.020mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗品残余物通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱法纯化。将洗脱的级分减压浓缩，得到标题化合物(120mg,56.2％产率)。LC-MS m/z 553(M+H)+,2.12分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
在0℃下，向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2,8-三甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(120mg,0.217mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1M NaOH(10mL,10.00mmol)。将该反应在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，用1N HCl中和，并用(1:1)MeOH:DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥。将滤液减压蒸发，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(56mg,48％产率)。LC-MS m/z 525(M+H)+,1.85分钟(保留时间)。
实施例25
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在环境温度下，向8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(150mg,0.768mmol)和1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(212mg,0.768mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.268mL,1.537mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发，并通过使用EtOAc:己烷(5:95)作为洗脱液的柱色谱法纯化。将洗脱的级分浓缩，得到标题化合物(200mg,66.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm＝7.40(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.65(dd,J＝2.9,8.6Hz,1H),4.48(t,J＝7.9Hz,1H),3.57(s,2H),2.93-2.85(m,1H),2.81-2.71(m,3H),2.22-2.13(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.30-1.27(m,2H),1.24(dd,J＝2.2,9.9Hz,H)。
8-氟-2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
在密封管中，向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(200mg,0.512mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(169mg,0.666mmol)和乙酸钾(126mg,1.281mmol)。将该反应用氩气脱气20分钟，随后加入PdCl2(dppf)(18.75mg,0.026mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土，并用乙酸乙酯洗涤。将该反应用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过使用(5:95)EtOAc:己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将洗脱的级分蒸发，得到标题化合物(215mg,87％产率)。LC-MS m/z 438(M+H)+,4.80分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
在密封管中，向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(50mg,0.204mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10.00mL)中的溶液中加入8-氟-2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(116mg,0.265mmol)。将该反应用氩气脱气20分钟，随后加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(10.05mg,0.020mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗品残余物通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱法纯化。将洗脱的级分减压浓缩，得到标题化合物(150mg,42.7％产率)。LC-MS m/z 557(M+H)+,4.97分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
在0℃下，向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(150mg,0.269mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入NaOH的水溶液(10.78mg,0.269mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，用1N HCl淬灭，并用MeOH:DCM(1:9)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg,41.6％产率)。LC-MS m/z 529(M+H)+,3.19分钟(保留时间)。
实施例26
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向1,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚(800mg,2.90mmol)和2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(617mg,3.48mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入DIPEA(0.506mL,2.90mmol)，并将反应混合物在90℃下微波搅拌1小时。将反应混合物用冰水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥并过滤。将溶剂真空蒸发，并将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(2:8)作为洗脱液的快速色谱纯化。将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(600mg,54.8％产率)。LC-MS m/z 374(M+H)+,2.50分钟(保留时间)。
(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲醇
在-78℃下，向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(600mg,1.612mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液(1.309mL,2.095mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后加入THF中的4-氟-2-甲基苯甲醛(245mg,1.773mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭，用冰水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(2:8)作为洗脱液的快速色谱纯化。将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(300mg,31.1％产率)。LC-MS m/z432(M+H)+,4.34分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲醇(180mg,0.417mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(218mg,1.251mmol)，随后加入TiCl4(6mL,6.00mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和的NaHCO3稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过使用EtOAc:己烷(2:8)作为洗脱液的快速色谱纯化。将溶剂真空浓缩，得到标题化合物(150mg,67.1％产率)。LC-MS m/z 516(M+H)+,4.83分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(150mg,0.291mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(3mL)中的溶液中加入2N NaOH(3mL,0.291mmol)和甲醇(3mL)，并将反应混合物在100℃加热18小时。反应完成后，真空蒸发溶剂，残留物用冰水稀释，用1N HCl酸化至pH为3。将生成的固体过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(52mg,35.1％产率)。LC-MS m/z 502(M+H)+,3.68分钟(保留时间)。
实施例27
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,2甲酸盐
3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛
在-78℃下，向6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(3.33g,9.99mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入丁基锂(4.80mL,11.99mmol)。在N2气氛下，将混合物在-78℃下搅拌半小时，然后将DMF(3.87mL,50.0mmol)缓慢加入到反应中。将生成的反应混合物在-78℃下搅拌2小时，随后用饱和的NH4Cl溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并通过快速色谱纯化，得到所需的产物3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(2.3g,8.15mmol,82％产率)。LC-MS m/z 305.2(M+H)+,2.07分钟(保留时间)。
(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇
在-78℃下，在N2气氛下，向5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.26g,10.00mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入叔丁基锂(9.23mL,12.00mmol)。将反应混合物在-78℃下在N2气氛下搅拌一小时，随后将3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(2.82g,10.00mmol)的20ml THF溶液缓慢地加入到该反应中。将生成的反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后缓慢升温至环境温度并搅拌8小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物经快速色谱纯化，得到所需的产物(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(3.2g,7.45mmol,74.5％产率)。LC-MS m/z 514.2(M+H)+,2.24分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在N2保护下，向(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(1g,2.328mmol)在无水乙腈(40mL)中的溶液中缓慢地加入DBU(7.02μL,0.047mmol)和2,2,2-三氯乙腈(0.403g,2.79mmol)。将生成的混合物在环境温度下搅拌半小时，随后加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.015g,5.82mmol)，然后加入三氟-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.033g,0.116mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用EtOAc(10ml)萃取三次，并将有机层用盐水洗涤，过滤并蒸发，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.1g,2.14mmol,92％产率)。LC-MS m/z 514.2(M+H)+,2.24分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在0℃下，向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.9g,11.49mmol)在氯仿(64mL)和水(4mL)中的溶液中加入DDQ(2.61g,11.49mmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌2小时，随后加入EtOAc(120mL)和NaHCO3(70mL,饱和的水溶液)。将有机层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用饱和的NaHSO3水溶液和盐水洗涤。将该溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经快速色谱纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.7g,6.70mmol,97.7％产率)。LC-MS m/z 394.2(M+H)+,1.86分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,2甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(79mg,0.2mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，真空蒸发并溶于乙腈(3mL)中。向该溶液中加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(85mg,0.400mmol)、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(83mg,0.600mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热68小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液蒸发，溶于甲醇(3mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在130℃下用微波加热1小时。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,2甲酸盐(21.6mg,0.034mmol,17.12％产率)。LC-MS m/z 539.5(M+H)+,0.80分钟(保留时间)。
实施例28
3-(3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯
在环境温度下，向7-溴-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(700mg,2.73mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(0.381mL,2.73mmol)。在0℃下加入二碳酸叔丁基酯(596mg,2.73mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将其用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物使用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(900mg,2.444mmol,89％产率)，为液体。LC-MS m/z 300.13(M+H)+,4.23分钟(保留时间)
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-甲腈
在环境温度下，向7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(300mg,0.842mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(99mg,0.842mmol)。将反应混合物脱气20分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(97mg,0.084mmol)。将反应混合物在95℃下在微波反应器中加热1小时。将反应混合物浓缩，并使用硅胶色谱纯化，得到标题化合物(90mg,0.101mmol,12.02％产率)，为液体。LC-MS m/z203.21(M+H)+,1.22分钟(保留时间)。
表3中的化合物是通过类似于制备2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-甲腈的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表3
3-(3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-7-甲腈盐酸盐(95mg,0.400mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，真空蒸发。向所得残余物中加入乙腈(3mL)，并在环境温度下搅拌10分钟，随后过滤，得到乙腈溶液A。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(76mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后真空蒸发，随后加入上述乙腈溶液A、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将所得反应混合物在40℃下加热22小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，溶于甲醇(3mL)中。加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐(36.3mg,0.064mmol,32.0％产率)。LC-MS m/z 536.4(M+H)+,0.80分钟(保留时间)。
实施例29
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
5-溴-7-碘-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将高碘酸钠(0.378g,1.769mmol)悬浮于乙酸(2mL)与Ac2O(2.98mL,31.5mmol)的搅拌混合物中，冷却至5-10℃。非常缓慢地滴加浓H2SO4(1.792mL,33.6mmol)。加入5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1g,4.42mmol)，并在环境温度下继续搅拌16小时。将反应混合物倒入含有预先溶解的Na2SO3的冰水中。15分钟后，收集的沉淀用EtOAc和Na2SO3溶液处理。然后用Combiflash Companion在二氧化硅柱(40g)上纯化粗产物，以40mL/min由100％己烷至80％EtOAc/己烷的梯度洗脱35分钟，得到标题化合物(286mg,18.34％)。LC-MSm/z 351.9,353.9(M+H)+,1.03(保留时间)。
5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在环境温度下，向5-溴-7-碘-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(286mg,0.813mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(77mg,0.406mmol)和Cs2CO3(530mg,1.625mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸发。然后用CombiflashCompanion在二氧化硅柱(12g)上纯化粗产物，以20mL/min由100％己烷至80％EtOAc/己烷的梯度洗脱35分钟，得到标题化合物(68mg,32.7％)。LC-MS m/z 256.1,258.0(M+H)+,0.91(保留时间)。
(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯
向5-溴-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(88mg,0.344mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入丙烯酸乙酯(206mg,2.062mmol)、DIPEA(0.240mL,1.374mmol)和乙酸钯(II)(11.57mg,0.052mmol)。将反应混合物在微波110℃加热1小时。加入水以淬灭该反应。加入乙酸乙酯，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤一次。将有机层浓缩。然后用Combiflash Companion在二氧化硅柱(40g)上纯化粗产物，以40mL/min由100％己烷至80％EtOAc/己烷的梯度洗脱35分钟，得到标题化合物(90mg,95％)。LC-MS m/z 276.1(M+H)+,0.93(保留时间)。
3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向(E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(0.653g,2.50mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.976g,3.75mmol),TEA(1.045mL,7.50mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.062g,0.125mmol)。将生成的反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(0.2238g,0.566mmol,22.64％产率)。LC-MS m/z 396.1(M+H)+,0.92分钟(保留时间)。
3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(0.158g,0.4mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.058mL,0.800mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将该反应真空蒸发，得到产物3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(0.1959g,0.473mmol,118％产率)。LC-MS m/z 410.1(M-Cl+MeOH)+,1.07分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(73.6mg,0.344mmol)和K2CO3(127mg,0.918mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碘化钠(17.20mg,0.115mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(95mg,0.230mmol)。将所得溶液在50℃加热16小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，随后用甲醇(2.000mL)稀释，然后加入NaOH(2N)(0.552mL,0.230mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热15分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(51.8mg,0.096mmol,41.7％产率)。LC-MS m/z 541.4(M+H)+,0.79分钟(保留时间)。
实施例30
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(550mg,1.398mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入SOCl2(0.306mL,4.19mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将该反应真空蒸发，得到产物3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(598.6mg,1.453mmol,104％产率)。LC-MS m/z 408.1(M-Cl+MeOH)+,1.11分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(125mg,0.583mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入K2CO3(215mg,1.554mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(160mg,0.388mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将生成的溶液在50℃加热19小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(3mL)洗涤。
(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(78mg,0.364mmol)在乙腈(2.5mL)中的另一个反应加入K2CO3(134mg,0.971mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，并加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将生成的溶液于50℃加热16小时，随后将其过滤。
将合并的滤液真空蒸发。将残余物通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(202.5mg,0.366mmol,39％产率)。LC-MS m/z 553.3(M+H)+,0.96分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(202.5mg,0.366mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(73.3mg,1.832mmol)。将生成的溶液用微波在120℃加热5小时。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸(34mg,0.063mmol,17.23％产率)。LC-MS m/z 539.5(M+H)+,0.85分钟(保留时间)。
实施例31
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
(R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向(R)-1-氨基丙-2-醇(0.394mL,5.00mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入2-溴-5-甲基苯甲醛(995mg,5mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，随后缓慢地加入NaBH4(76mg,2.000mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌67小时，在真空下蒸发，再溶于DCM(20mL)中，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，并溶于异丙醇(20mL)中。加入碘化亚铜(I)(95mg,0.500mmol)和K2CO3(1382mg,10.00mmol)。将所得反应混合物在130℃微波加热60分钟。将反应混合物真空蒸发，再溶于DCM(20mL)中，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到产物(R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(727.0mg,4.10mmol,82％产率)。LC-MS m/z 178.0(M+H)+,0.50分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(79mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，在真空下蒸发，溶于乙腈(2mL)中，然后加入(R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(70.9mg,0.400mmol)、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热92小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，溶于甲醇(2mL)中。加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在120℃下用微波加热2小时。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐(36.8mg,0.065mmol,32.5％产率)。LC-MS m/z 539.5(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
实施例32
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(72.7mg,0.364mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(134mg,0.971mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将所得溶液在50℃加热16小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(98.4mg,0.183mmol,75％产率)。LC-MS m/z 539.2(M+H)+,0.93分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(98mg,0.182mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(36.4mg,0.910mmol)。将生成的溶液用微波在120℃下加热7小时。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(46.2mg,0.088mmol),48.4％产率。LC-MS m/z 525.6(M+H)+,0.78分钟(保留时间)。
实施例33
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(86mg,0.400mmol)的在甲醇(3mL)中的溶液中加入K2CO3(83mg,0.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌50分钟，真空蒸发，随后加入乙腈(3mL)，过滤，得到乙腈溶液A。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(79mg,0.2mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌25分钟，真空蒸发，随后加入上述乙腈溶液A、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(83mg,0.600mmol)。将所得反应混合物在40℃加热20小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后再溶于甲醇(3mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在130℃下用微波加热1小时，然后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐(56.9mg,0.105mmol,52.7％产率)。LC-MS m/z 540.4(M+H)+,0.85分钟(保留时间)。
实施例34
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(79mg,0.2mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，真空蒸发，随后再溶于乙腈(3mL)中，之后加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(71.3mg,0.400mmol)、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热20小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，随后再溶于甲醇(3mL)中，并加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)，然后在140℃用微波加热60分钟，用HCl(3N)酸化至pH 4～5，真空蒸发并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐(9.4mg,0.017mmol,8.42％产率)。LC-MS m/z 540.2(M+H)+,0.80分钟(保留时间)。
实施例35
3-(3-(8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲腈盐酸盐(0.063g,0.264mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入K2CO3(0.036g,0.264mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，真空蒸发，随后加入乙腈(2mL)，并在环境温度下搅拌10分钟，随后过滤，得到乙腈溶液A。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.050g,0.132mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.019mL,0.264mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，蒸发，随后加入上述乙腈溶液A、碘化钠(9.88mg,0.066mmol)和K2CO3(0.036g,0.264mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热19小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，随后再溶于甲醇(2mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.351mL,1.054mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(8-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(8.5mg,0.015mmol,11.55％产率)。LC-MS m/z 536.1(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
实施例36
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(73.9mg,0.344mmol)和K2CO3(127mg,0.918mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碘化钠(17.20mg,0.115mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(95mg,0.230mmol)。将生成的溶液用微波在50℃加热16小时。将反应混合物真空蒸发，并经快速色谱纯化，得到所需的产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(41.9mg,0.075mmol,32.9％产率)。LC-MS m/z 556.2(M+H)+,0.96分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(41.9mg,0.075mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(15.08mg,0.377mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(32.9mg,0.061mmol,81％产率)。LC-MS m/z 542.5(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
实施例37
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(86mg,0.400mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，真空蒸发，随后加入乙腈(3mL)，并在环境温度下搅拌20分钟，随后过滤，得到乙腈溶液A。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(79mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，真空蒸发，随后加入上述乙腈溶液A、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热20小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，随后再溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。
将所得反应混合物在140℃微波加热60分钟，然后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐(53.8mg,0.095mmol,47.4％产率)。LC-MS m/z540.5(M+H)+,0.69,0.73分钟(保留时间)。
实施例38
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(54.3mg,0.364mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(101mg,0.728mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将所得溶液在50℃加热16小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(71mg,0.135mmol,55.7％产率)。LC-MS m/z 525.1(M+H)+,0.90,0.91分钟(保留时间)。
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(71mg,0.135mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(27.1mg,0.677mmol)。将所得溶液在120℃下用微波加热6小时，随后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(56.4mg,0.110mmol,82％产率)。LC-MS m/z 511.5(M+H)+,0.74分钟(保留时间)。
实施例39
3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.050g,0.122mmol)在DCM(0.60mL)中的溶液中加入SOCl2(0.018mL,0.244mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，真空蒸发，并溶于乙腈(1.5mL)中，随后加入(R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.043g,0.244mmol)、碘化钠(9.15mg,0.061mmol)和K2CO3(0.034g,0.244mmol)。将所得反应混合物在40℃加热18小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后再溶于甲醇(1.5mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.204mL,0.611mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(41.2mg,0.072mmol,58.9％产率)。LC-MS m/z 541.4(M+H)+,0.84分钟(保留时间)。
实施例40
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(100mg,0.264mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.038mL,0.527mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌55分钟，真空蒸发，然后溶于乙腈(2.5mL)中，随后加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(113mg,0.527mmol)、K2CO3(109mg,0.791mmol)、碘化钠(7.90mg,0.053mmol)。将生成的反应混合物在40℃搅拌69小时。随后将其过滤，真空蒸发，随后加入NaOH(3N)(0.439mL,1.318mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(3N)酸化至pH～6，在真空下蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(76.1mg,0.149mmol,56.6％产率)。LC-MS m/z 511.5(M+H)+,0.70分钟(保留时间)。
实施例41
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.688g,8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(3.05g,12.00mmol)、KOAc(1.570g,16.00mmol)和PdCl2(dppf)(0.293g,0.400mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物用H2O(20mL)和EtOAc(40mL)稀释，搅拌并过滤。将有机层分离，并将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下蒸发，经快速色谱纯化，得到所需的产物6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.9623g,7.60mmol,95％产率)。LC-MS m/z 259.1(M+H)+,1.03分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(0.564g,2.3mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(4ml)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.891g,3.45mmol)、TEA(1.282mL,9.20mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.057g,0.115mmol)。将生成的反应混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发，经快速色谱纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.6070g,1.608mmol,69.9％产率)。LC-MS m/z 378.3(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
将3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.800g,2.120mmol)通过手性SFC纯化，得到对映体纯的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.3393g,0.899mmol,42.4％产率)。LC-MS m/z 378.3(M+H)+,0.88分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(339mg,0.898mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4(34.0mg,0.898mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌140分钟，随后加入更多的NaBH4(34.0mg,0.898mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，随后加入更多的NaBH4(68.0mg,1.796mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.3120g,0.822mmol,92％产率)。LC-MS m/z 380.2(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(120mg,0.316mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.069mL,0.949mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌5小时，真空蒸发，得到产物3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(125.8mg,0.316mmol,100％产率)。LC-MS m/z 394.2(M-Cl+MeOH)+,1.01分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(101mg,0.474mmol)和K2CO3(175mg,1.265mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入碘化钠(23.70mg,0.158mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(125.8mg,0.316mmol)。将所得溶液在60℃下用微波加热16小时，真空蒸发，然后通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(118.4mg,0.220mmol,69.5％产率)。LC-MS m/z 539.2(M+H)+,0.94分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(118.4mg,0.220mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(44.0mg,1.099mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC、然后用手性SFC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(20mg,0.039mmol,17.82％产率)。LC-MS m/z 511.6(M+H)+,0.70分钟(保留时间)。
实施例42
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇
向2-氯烟醛(0.708g,5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入(R)-1-氨基丙-2-醇(0.488g,6.50mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后缓慢地加入NaBH4(0.378g,10.00mmol)，然后在环境温度下再搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3(饱和的水溶液)(0.5mL)淬灭，然后真空蒸发。将残余物用DCM(50mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到产物(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(1.3176g,6.57mmol,131％产率)。LC-MS m/z 200.9(M+H)+,0.24分钟(保留时间)。
(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(1.2176g,6.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入KOtBu(2.043g,18.20mmol)。将生成的溶液于80℃加热4小时，然后在高真空下蒸发，随后用DCM(50mL)稀释，过滤。将该溶液真空蒸发，得到产物(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.7899g,4.81mmol,79％产率)。LC-MS m/z165.0(M+H)+,0.16分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(80mg,0.486mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(101mg,0.728mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将生成的溶液于50℃加热23小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(73.8mg,0.137mmol,56.3％产率)。LC-MSm/z 540.2(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(73mg,0.135mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(27.1mg,0.676mmol)。将生成的溶液用微波在120℃下加热7小时，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(51.6mg,0.098mmol,72.6％产率)。LC-MS m/z 526.6(M+H)+,0.68分钟(保留时间)。
实施例43
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(653mg,2.50mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(976mg,3.75mmol)、TEA(1.045mL,7.50mmol)和[Rh(cod)Cl]2(61.6mg,0.125mmol)。将生成的反应混合物在90℃搅拌3小时，真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(334.1mg,0.845mmol,33.8％产率)。LC-MS m/z 396.1(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。
3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(280mg,0.708mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入SOCl2(0.103mL,1.416mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时，真空蒸发，得到产物3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(0.3455g,0.835mmol,118％产率)。LC-MS m/z 396.0(M-Cl+H2O)+,0.95分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(69.7mg,0.326mmol)和K2CO3(90mg,0.652mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碘化钠(16.30mg,0.109mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(90mg,0.217mmol)。将生成的溶液用微波在50℃下加热15小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(58.1mg,0.105mmol,48.2％产率)。LC-MS m/z 555.2(M+H)+,0.95分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸，甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(58.1mg,0.105mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(20.95mg,0.524mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(20.86mg,0.037mmol,35.0％产率)。LC-MS m/z 527.2(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
实施例44
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向2-氯烟醛(1.132g,8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.927g,10.40mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将NaBH4(0.605g,16.00mmol)以两批加入到反应溶液中，并将所得溶液在环境温度下再搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3(饱和的)(0.7ml)淬灭，然后真空蒸发。将残余物溶于DCM中，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到所需的产物1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(1.8329g,8.54mmol,107％产率)。LC-MS m/z 214.9(M+H)+,0.30分钟(保留时间)。
2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(1.6575g,7.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液中加入NaH(0.371g,15.44mmol)。将生成的溶液在80℃加热1小时，浓缩，然后用DCM(50ml)稀释，并过滤。将该溶液真空蒸发，得到所需的产物2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(1.3823g,7.76mmol,100％产率)。LC-MS m/z 179.0(M+H)+,0.21分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(134mg,0.750mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(69.1mg,0.500mmol)、碘化钠(18.74mg,0.125mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(103mg,0.25mmol)。将生成的溶液用微波在60℃加热3小时，然后真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(43.1mg,0.078mmol,31.0％产率)。LC-MS m/z 556.2(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(43mg,0.077mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(15.48mg,0.387mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(14.1mg,0.026mmol,33.6％产率)。LC-MS m/z 542.3(M+H)+,0.75分钟(保留时间)。
实施例45
3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(85mg,0.399mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(147mg,1.063mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(19.92mg,0.133mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg,0.266mmol)。将生成的溶液在50℃加热19小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(104.7mg,0.189mmol,71.0％产率)。LC-MS m/z 555.2(M+H)+,0.97分钟(保留时间)。
3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(104mg,0.187mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(37.5mg,0.937mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(36.8mg,0.068mmol,36.3％产率)。LC-MS m/z 541.4(M+H)+,0.80分钟(保留时间)。
实施例46
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(124mg,0.580mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液中加入K2CO3(214mg,1.546mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(29.0mg,0.193mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(160mg,0.387mmol)的乙腈(2.0mL)溶液。将生成的溶液用微波在50℃下加热14小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱纯化，得到所需的产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(17.6mg,0.032mmol,8.19％产率)。LC-MS m/z 556.2(M+H)+,1.02分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(25.6mg,0.046mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(9.21mg,0.230mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(8.4mg,0.016mmol,34.6％产率)。LC-MS m/z 528.2(M+H)+,0.84分钟(保留时间)。
实施例47
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(76mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，真空蒸发并溶于乙腈(2mL)中，随后加入(R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(70.9mg,0.400mmol)、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热92小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并溶于甲醇(2mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.333mL,1.000mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2,7-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(60.4mg,0.113mmol,56.4％产率)。LC-MS m/z 511.5(M+H)+,0.75分钟(保留时间)。
实施例48
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(67.1mg,0.376mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入K2CO3(96mg,0.691mmol)、碘化钠(25.9mg,0.173mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(137.5mg,0.346mmol)。将生成的溶液用微波在60℃加热5小时，然后真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(17mg,0.032mmol,9.12％产率)。LC-MS m/z 540.2(M+H)+,0.89分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(17mg,0.032mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(6.30mg,0.158mmol)。将生成的溶液用微波在80℃下加热15分钟，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(10.5mg,0.021mmol,65.2％产率)。LC-MS m/z 512.2(M+H)+,0.78分钟(保留时间)。
实施例49
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
(S)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇
向2-氯烟醛(0.708g,5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入(S)-1-氨基丙-2-醇(0.488g,6.50mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后缓慢地加入NaBH4(0.378g,10.00mmol)，并将生成的溶液在环境温度下再搅拌1小时，然后用NaHCO3(饱和的)淬灭，用DCM(20mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到产物(S)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(1.0291g,5.13mmol,103％产率)。LC-MS m/z 200.9(M+H)+,0.19分钟(保留时间)。
(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向(S)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(1.026g,5.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入KOtBu(1.721g,15.34mmol)。将生成的溶液在80℃加热4小时，在高真空下蒸发，然后用DCM(50mL)稀释，过滤，真空蒸发，得到产物(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.8617g,5.25mmol,103％产率)。LC-MS m/z164.9(M+H)+,0.10分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(80mg,0.486mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(101mg,0.728mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将生成的溶液在50℃加热21小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，然后通过快速色谱纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(78.9mg,0.146mmol,60.2％产率)。LC-MS m/z 540.2(M+H)+,0.85分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(78mg,0.145mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(28.9mg,0.723mmol)。将生成的溶液用微波在120℃下加热7小时，然后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(54mg,0.103mmol,71.1％产率)。LC-MS m/z 526.5(M+H)+,0.69分钟(保留时间)。
实施例50
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(0.050g,0.132mmol)在DCM(0.50mL)中的溶液中加入SOCl2(0.019mL,0.264mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，在真空下蒸发，溶于乙腈(1.5mL)中，随后加入(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(0.042g,0.198mmol)、碘化钠(9.88mg,0.066mmol)和K2CO3(0.055g,0.395mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热17小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并溶于甲醇(1.5mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.220mL,0.659mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(22.7mg,0.042mmol,32.0％产率)(78.7mg,0.158mmol,67.5％产率)。LC-MS m/z 511.5(M+H)+,0.75分钟(保留时间)。
实施例51
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(76mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，真空蒸发，随后再溶于乙腈(3mL)中，然后加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(71.3mg,0.400mmol)、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热21小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并溶于甲醇(3mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(40.5mg,0.079mmol,39.6％产率)。LC-MS m/z 512.1(M+H)+,0.72分钟(保留时间)。
实施例52
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯
向2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(59.5mg,0.399mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(110mg,0.797mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(19.92mg,0.133mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(110mg,0.266mmol)。将生成的溶液于50℃加热19小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(50.8mg,0.096mmol,36.3％产率)。LC-MS m/z 527.3(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯(50.8mg,0.096mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(19.29mg,0.482mmol)。将生成的溶液在80℃用微波加热15分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到所需的产物3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(39.8mg,0.078mmol,80％产率)。LC-MS m/z 513.6(M+H)+,0.71分钟(保留时间)。
实施例53
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
6-溴-1-氯-2,3-二氢-1H-茚
向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.50g,7.04mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.028mL,14.08mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发，得到产物6-溴-1-氯-2,3-二氢-1H-茚(1.6225g,7.01mmol,100％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.33-2.44(m,1H)2.63(dq,J＝14.24,7.22Hz,1H)2.86(ddd,J＝16.00,7.97,4.14Hz,1H)3.13(dt,J＝15.81,7.65Hz,1H)5.37(dd,J＝6.53,3.51Hz,1H)7.14(d,J＝8.03Hz,1H)7.39(d,J＝8.03Hz,1H)7.57(s,1H)。
((2R)-4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向6-溴-1-氯-2,3-二氢-1H-茚(185mg,0.8mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(261mg,1.600mmol)、K2CO3(221mg,1.600mmol)和碘化钠(23.98mg,0.160mmol)。将生成的反应混合物于60℃加热68小时。将反应混合物真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物(2R)-4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(191.5mg,0.535mmol,66.8％产率)。LC-MS m/z358.1(M+H)+,0.77分钟(保留时间)。
(2R)-2-甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向(2R)-4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(190mg,0.530mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(202mg,0.795mmol)、KOAc(104mg,1.061mmol)和PdCl2(dppf)(19.40mg,0.027mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时。将反应混合物真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物(2R)-2-甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(164.1mg,0.405mmol,76％产率)。LC-MS m/z 406.2(M+H)+,0.94分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
向(2R)-2-甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(165mg,0.408mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(50mg,0.204mmol)、TEA(0.085mL,0.612mmol)和[RhCl(cod)]2(5.03mg,10.19μmol)。将生成的反应混合物于90℃加热90分钟。将反应混合物真空蒸发，随后再溶于甲醇(2mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.340mL,1.019mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 3～4，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(11.0mg,0.022mmol,10.87％产率)。LC-MS m/z 497.2(M+H)+,0.74分钟(保留时间)。
实施例54
3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐,甲酸盐
2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向2-氯烟醛(425mg,3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(476mg,3.90mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入NaBH4(227mg,6.00mmol)。将生成的溶液在环境温度下再搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3(饱和的)(0.5mL)淬灭并蒸发。将残余物用DCM(20mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤，并然后真空蒸发，随后用N,N-二甲基甲酰胺(30.00mL)稀释，随后加入KOtBu(673mg,6.00mmol)。将生成的溶液于80℃加热4小时，随后加入更多的KOtBu(337mg,3.00mmol)，然后于80℃再加热3小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发。将残余物用DCM(30mL)稀释，经MgSO4干燥，蒸发，得到产物2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(679mg,4.52mmol,151％产率)。LC-MS m/z 150.8(M+H)+,0.11分钟(保留时间)。
2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯
在氩气氛下，向二碳酸二叔丁基酯(2.099mL,9.04mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(679mg,4.52mmol)的THF(5.0mL)溶液。将生成的溶液在环境温度下搅拌21小时。然后将该反应真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(390.8mg,1.561mmol,34.5％产率)。LC-MS m/z 250.9(M+H)+,0.69分钟(保留时间)。
2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐
向2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(390mg,1.558mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(1.169mL,4.67mmol)。将生成的溶液在环境温度下搅拌2小时，随后加入更多的HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(2.73mL,10.91mmol)。将生成的溶液在环境温度下再搅拌20小时。将该反应溶液真空蒸发，得到产物2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(290.4mg,1.556mmol,100％产率)。LC-MS m/z 150.8(M+H)+,0.13分钟(保留时间)。
3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(68.0mg,0.364mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(134mg,0.971mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌20分钟，随后加入碘化钠(18.19mg,0.121mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.243mmol)。将所得溶液在50℃加热16小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(64.2mg,0.122mmol,50.3％产率)。LC-MSm/z 526.2(M+H)+,0.79分钟(保留时间)。
3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(64mg,0.122mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(24.35mg,0.609mmol)。将生成的溶液用微波在120℃下加热7小时。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸,甲酸盐(24.5mg,0.048mmol,39.3％产率)。LC-MS m/z 512.6(M+H)+,0.66分钟(保留时间)。
实施例55
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(93mg,0.435mmol)和K2CO3(120mg,0.870mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入碘化钠(21.73mg,0.145mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(120mg,0.290mmol)。将生成的溶液用微波在50℃加热19小时。将反应混合物真空蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(62.6mg,0.113mmol,38.9％产率)。LC-MSm/z 556.3(M+H)+,0.84分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(62.6mg,0.113mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(22.53mg,0.563mmol)。将生成的溶液在80℃用微波加热15分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(38mg,0.072mmol,63.9％产率)。LC-MS m/z 528.3(M+H)+,0.68分钟(保留时间)。
实施例56
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(40mg,0.101mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(32.8mg,0.201mmol)、K2CO3(27.8mg,0.201mmol)和碘化钠(3.01mg,0.020mmol)。将生成的反应混合物在40℃搅拌23小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(1mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，溶于甲醇(1.5mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.168mL,0.503mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(3N)酸化至pH～6，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((S)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(26.5mg,0.049mmol,48.6％产率)(40.5mg,0.079mmol,39.6％产率)。LC-MS m/z 497.2(M+H)+,0.73分钟(保留时间)。
实施例57
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(86mg,0.400mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，真空蒸发。向生成的残余物中加入乙腈(3mL)，并在环境温度下搅拌10分钟，随后过滤作为乙腈溶液A用于后续使用。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(76mg,0.2mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中加入SOCl2(0.029mL,0.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，真空蒸发并溶于乙腈(3mL)中。向该溶液中加入先前的乙腈溶液A、碘化钠(14.99mg,0.100mmol)和K2CO3(55.3mg,0.400mmol)。将生成的反应混合物在40℃加热22小时，随后将其过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，随后溶于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH(3N)(0.533mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟。将反应混合物用HCl(3N)酸化至pH 4～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(33.2mg,0.061mmol,30.5％产率)。LC-MSm/z 512.6(M+H)+,0.69分钟(保留时间)。
实施例58
3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(40mg,0.101mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(30.0mg,0.201mmol)、K2CO3(27.8mg,0.201mmol)和碘化钠(7.53mg,0.050mmol)。将生成的反应混合物在40℃搅拌21小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(1mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，溶于甲醇(1.5mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.168mL,0.503mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，随后用HCl(3N)酸化至pH～6，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸,甲酸盐(15.0mg,0.029mmol,28.7％产率)。LC-MS m/z 483.4(M+H)+,0.66分钟(保留时间)。
实施例59
3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.927g,5.20mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入K2CO3(1.382g,10.00mmol)、碘化钠(0.300g,2.000mmol)和6-溴-1-氯-2,3-二氢-1H-茚(0.926g,4.00mmol)。将生成的溶液于60℃加热21小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到所需的产物4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(1.159g,3.10mmol,78％产率)。LC-MS m/z 373.1(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(1.158g,3.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(1.182g,4.65mmol)、PdCl2(dppf)(0.113g,0.155mmol)和KOAc(0.609g,6.20mmol)。将所得反应混合物在100℃下用微波加热1小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(1.527g,3.63mmol,117％产率)。LC-MS m/z 421.2(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
(E)-3-(4-氰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯
向4-溴-3-甲基苄腈(0.784g,4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入丙烯酸甲酯(1.812mL,20.00mmol)、DIPEA(1.747mL,10.00mmol)、乙酸钯(II)(0.090g,0.400mmol)和三邻甲苯基膦(0.243g,0.800mmol)。然后将反应混合物用微波在150℃下在N2气氛下加热1小时。将反应混合物真空蒸发以除去残余的丙烯酸甲酯，然后用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下蒸发，经快速色谱纯化，得到所需的产物(E)-3-(4-氰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(0.8815g,4.38mmol,110％产率)。1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.47(s,3H)3.84(s,3H)6.43(d,J＝15.81Hz,1H)7.47-7.55(m,2H)7.61(d,J＝8.53Hz,1H)7.92(d,J＝15.81Hz,1H)。
3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向(E)-3-(4-氰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(0.101g,0.5mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.420g,1.000mmol)、TEA(0.209mL,1.500mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.012g,0.025mmol)。将生成的反应混合物于90℃搅拌1小时，真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(0.1297g,0.262mmol,52.3％产率)。LC-MSm/z 496.3(M+H)+,0.92分钟(保留时间)。
3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(129.7mg,0.254mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(50.9mg,1.272mmol)。将生成的溶液在80℃用微波加热15分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(51.5mg,0.107mmol,42.0％产率)。LC-MS m/z 482.2(M+H)+,0.76分钟(保留时间)。
实施例60
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸,甲酸盐
(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯
向1-溴-4-氟-2-甲基苯(0.756g,4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入丙烯酸甲酯(1.812mL,20.00mmol)、DIPEA(1.747mL,10.00mmol)、乙酸钯(II)(0.090g,0.400mmol)和三邻甲苯基膦(0.243g,0.800mmol)。将反应混合物用微波在130℃下在氩气氛下加热6小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(20ml)稀释，用H2O洗涤，并用EtOAc(20mlx 3)萃取。将有机相浓缩，并经快速色谱纯化，得到所需的产物(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(0.5479g,2.82mmol,70.5％产率)。LC-MS m/z 195.0(M+H)+,1.01分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸甲酯
向(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(104mg,0.5mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(420mg,1.000mmol)、TEA(0.209mL,1.500mmol)和[Rh(cod)Cl]2(12.33mg,0.025mmol)。将生成的反应混合物于90℃搅拌1小时，真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸甲酯(52.3mg,0.104mmol,20.81％产率)。LC-MS m/z 489.4(M+H)+,1.00分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸甲酯(52.3mg,0.104mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(20.81mg,0.520mmol)。将生成的溶液用微波在80℃加热15分钟，随后用HCl(1N)酸化成pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸,甲酸盐(34.4mg,0.072mmol,69.7％产率)。LC-MS m/z 475.2(M+H)+,0.81分钟(保留时间)。
实施例61
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇
向2-氯烟醛(0.708g,5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入(R)-1-氨基丙-2-醇(0.488g,6.50mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后加入NaBH4(0.378g,10.00mmol)，然后在环境温度下再搅拌1小时。向该反应混合物中加入NaHCO3(饱和的)(0.5mL)，然后真空蒸发。将残余物用DCM(50mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到产物(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(1.3176g,6.57mmol,131％产率)。LC-MS m/z 200.9(M+H)+,0.18分钟(保留时间)。
(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向(R)-1-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)丙-2-醇(100mg,0.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入KOtBu(168mg,1.500mmol)，并将生成的溶液用微波在80℃加热2小时。然后将反应混合物真空蒸发，用DCM(20mL)稀释并过滤，然后真空蒸发，得到产物(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(71.2mg,0.434mmol,87％产率)。LC-MS m/z164.9(M+H)+,0.10分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(71.2mg,0.434mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入K2CO3(120mg,0.867mmol)、碘化钠(13.00mg,0.087mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(173mg,0.434mmol)。将生成的溶液用微波在60℃加热2小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(57mg,0.108mmol,25.01％产率)。LC-MS m/z 526.1(M+H)+,0.77分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(57mg,0.108mmol)在甲醇(1.500mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(21.69mg,0.542mmol)。将生成的溶液用微波在80℃加热15分钟，随后用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸,甲酸盐(41.6mg,0.084mmol,77％产率)。LC-MS m/z 498.2(M+H)+,0.65分钟(保留时间)。
实施例62
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸,甲酸盐
2-氯-5-氟吡啶1-氧化物
在氮气下，在70℃下向2-氯-5-氟-吡啶(20g,152mmol)在三氟乙酸(150mL)中的溶液中缓慢地加入H2O2(78mL,760mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时并浓缩。将水和DCM加入到残余物中。将其用28％氢氧化铵溶液调节pH至7，并用DCM萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物2-氯-5-氟-吡啶1-氧化物(20.1g,136mmol,90％产率)，其不经进一步纯化就进行下一步。LC-MS m/z 147.6(M+H)+,0.78分钟(保留时间)。
2-氯-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物
在氮气下，在环境温度下，向2-氯-5-氟-吡啶1-氧化物(5g,33.9mol)的H2SO4(50mL,938mmol)溶液中缓慢地加入硝酸钾(13.71g,136mol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。然后将其倒入50毫升冰/水中。将该固体过滤，并在高真空下干燥，得到2-氯-5-氟-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(5.1g,21.99mmol,64.9％产率)，为黄色固体。LC-MS m/z203.9(M+H)+,1.29分钟(保留时间)。
2-氯-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物
将2-氯-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(5.3g,27.5mmol)和甲胺(50mL,425mmol)的混合物于20℃搅拌3小时。溶剂蒸发后，加入50mL水。将该固体过滤，并在高真空下干燥，得到标题化合物2-氯-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(5.1g,18.54mmol,67.3％产率)，为黄色固体。LC-MS m/z 203.9(M+H)+,1.29分钟(保留时间)。
6-氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺
在氮气下，在20℃下，向2-氯-5-(甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(160mg,0.786mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中缓慢地加入镍(46.1mg,0.786mmol)。将其在环境温度下在Parr容器中以40psi氢化16小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物6-氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺(120mg,0.647mmol,82％产率)，为深色固体。LC-MS m/z 158.0(M+H)+,0.68分钟(保留时间)。
6-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶
在氮气下，在0℃下，向6-氯-N3-甲基吡啶-3,4-二胺(3.2g,20.30mmol)在H2SO4(3mL,56.3mmol)的50mL水溶液中的溶液中缓慢地加入亚硝酸钠(2.80g,40.6mmol)的水(30mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，随后用Na2CO3(水溶液)将pH调节至8。将该固体过滤，得到标题化合物6-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(3.2g,18.98mmol,93％产率)，将其不经进一步纯化转入下一步。LC-MS m/z 169.0(M+H)+,1.33分钟(保留时间)。
(E)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯
将6-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(3.000g,17.80mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(9.90mL,89mmol)、TEA(12.40mL,89mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(1.453g,1.780mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在140℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(E)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯(710mg,2.97mmol,16.66％产率)。LC-MS m/z 233.0(M+H)+,1.51分钟(保留时间)。
3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙烯酸乙酯(0.232g,1mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.390g,1.500mmol)、TEA(0.418mL,3.00mmol)和[Rh(cod)Cl]2(0.025g,0.050mmol)。将生成的反应混合物在90℃搅拌3小时，在真空下蒸发，通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(0.1139g,0.311mmol,31.1％产率)。LC-MS m/z367.0(M+H)+,0.79分钟(保留时间)。
3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(0.1139g,0.311mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入SOCl2(0.045mL,0.622mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌3小时，真空蒸发，得到产物3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(0.1349g,0.351mmol,113％产率)。LC-MS m/z381.1(M-Cl+MeOH)+,0.95分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(0.222g,1.247mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入K2CO3(0.086g,0.624mmol)、碘化钠(9.35mg,0.062mmol)和3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(0.12g,0.312mmol)。将生成的溶液在60℃用微波加热2小时。然后将反应混合物真空蒸发，并通过快速色谱纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(0.1253g,0.238mmol,76％产率)。LC-MS m/z 527.3(M+H)+,0.77分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸,甲酸盐
向3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸乙酯(125.3mg,0.238mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入NaOH(2N)(47.6mg,1.190mmol)。将生成的溶液在80℃用微波加热15分钟。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～5，在真空下蒸发，并通过反相HPLC纯化，得到产物3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丙酸,甲酸盐(52.9mg,0.102mmol,42.7％产率)。LC-MS m/z 499.5(M+H)+,0.57分钟(保留时间)。
实施例63
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸，三氟乙酸盐
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇
向含有NaH-60％矿物油分散液(4.4g)的氩气冲洗烧瓶中加入THF(200mL)。将该反应剧烈搅拌，在0℃下缓慢加入丙二醇(7.61g,100mmol)。将该反应在环境温度下搅拌45分钟，最初的灰色悬浮液变成白色。然后，将TBSCl(16.58g,110mmol)以几批添加到烧瓶中，小心避免由于剧烈的气体释放而溢出。然后将反应再搅拌45分钟。将该反应用50mL 10％Na2CO3水溶液缓慢淬灭，形成两层。分离两层，并将水层用Et2O萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩后，粗标题化合物(21g,110％产率)具有足够的纯度。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.10(s,6H)0.87-0.97(m,9H)1.76-1.85(m,2H)3.79-3.94(m,4H)
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛
在22℃下，将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(4.48mL,21.01mmol)和TEA(29.1mL,210mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(10mL)中的溶液用吡啶·三氧化硫(10.03g,63.0mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(10mL)溶液处理，并将该反应在氩气下搅拌4小时。将该反应与1M HCl(1x 100mL)混合，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的EtOAc用水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗制标题化合物(4.13g,104％产率)收集为金黄色油状物，其不经纯化而使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.06(br.s.,6H)0.89(s,9H)2.54-2.59(m,2H)3.94-3.99(m,2H)9.73-9.81(m,1H)。
(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸乙酯
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(2.667g,14.16mmol)的DCM(10mL)溶液与2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(5.30g,15.21mmol)混合，并将混合物回流22小时，并然后冷却至22 ℃。回流25分钟后，反应由金黄色变为浅红色。将该反应用DCM(1x 100mL)稀释，用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物在二氧化硅柱(40g)上使用快速色谱纯化，用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物(1.197g,32.7％产率)，为淡黄色液体。LC-MS m/z 259.1(M+H)+,1.43分钟(保留时间)。
(E)-5-((甲磺酰基)氧基)戊-2-烯酸乙酯
在氩气下，向(E)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-烯酸乙酯(1.391g,5.38mmol)在THF(15.00mL)中的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(5.87mL,5.87mmol)，并搅拌45分钟。将溶剂浓缩，并将粗品残余物溶于DCM(15mL)中。加入TEA(0.970mL,7.00mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.583mL,7.54mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。再加入0.5mL甲磺酰氯，反应搅拌17小时。再加入2.5毫升甲磺酰氯和3毫升TEA，反应搅拌1小时。然后将该反应用DCM(60mL)稀释，用水(4x 50mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.168g,65％产率)，其不经进一步纯化而使用。LC-MS m/z of245.0(M+Na)+,0.71分钟(保留时间)。
(E)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-烯酸乙酯
将粗品(E)-5-((甲磺酰基)氧基)戊-2-烯酸乙酯(2.168g,9.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，并加入叠氮化钠(0.761g,11.71mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至环境温度。将水(25.00mL)加入到反应混合物中，并将混合物置于氮气氛下。向搅拌的反应混合物中加入硫酸铜(II)(1.401g,8.78mmol)、戊炔(1.346mL,13.66mmol)和抗坏血酸钠(1.739g,8.78mmol)。将反应混合物在减压下浓缩。加入EtOAc，并将该反应通过一次性玻璃料过滤以去除盐。将粗品混合物使用反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(120mg,5.18％产率)，为淡黄色液体。LC-MS m/z 238.0(M+H)+,260.1(M+Na)+,0.78(保留时间)。
2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯
向4-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(3.5g,9.40mmol)在1,4-二噁烷(35mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(2.86g,11.28mmol)和乙酸钾(1.845g,18.80mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.384g,0.470mmol)，并于90℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2x 100ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩，然后通过快速色谱纯化，得到2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(2.52g,5.98mmol,63.6％产率)。LC-MSm/z 420.3(M+H)+,4.80分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸乙酯
向(E)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-2-烯酸乙酯(35mg,0.147mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(1.000mL)中的溶液中加入2,2-二甲基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(93mg,0.221mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(3.86mg,7.83μmol)和TEA(0.020mL,0.147mmol)。使Ar气流通过混合物约5分钟，然后将反应在90℃的Ar下加热2.5小时。将混合物在16小时内缓慢冷却至23℃。将残余物与EtOAc(5mL)和水(5mL)混合。将水层再次用EtOAc(10mL)萃取，并将合并的EtOAc层浓缩。将粗产物在反相制备型HPLC上纯化，得到标题化合物(12mg,15.33％产率)，为深橙色油状物。LC-MS m/z 531.4(M+H)+,0.95分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸，三氟乙酸盐
将3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸乙酯(22mg,0.041mmol)溶于THF(1.4mL)中，并加入氢氧化锂(2.98mg,0.124mmol)的水(1.400mL)溶液。加入甲醇(0.5mL)，并将该反应在23℃下搅拌16小时。然后将溶剂浓缩，并将该粗产物在反相制备型HPLC上纯化，得到标题化合物(31mg,121％产率)。LC-MS m/z 503.3(M+H)+,0.91(保留时间)。
实施例64
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,2-二甲基戊酸，三氟乙酸盐
6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在冰浴冷却(10℃)下，将NaBH4(1.344g,35.5mmol)以一批加入到6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g,23.69mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。移除冰浴，并将该反应搅拌3小时。将该反应倒入到水(250mL)中，并用EtOAc(250mL和100mL)萃取。将合并的萃取液用水(100mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，并浓缩成小体积，过滤出沉淀，得到灰白色的固体，将其用几批己烷充分洗涤，得到第一批物质。将滤液浓缩。滤液中形成更多的沉淀，用己烷稀释并再过滤，得到更多的灰白色固体。将两批物质合并，得到标题化合物(4.15g,82％)，为灰白色固体。LC-MS m/z 194(M-OH)+,0.84分钟(保留时间)。
6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚
将6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4.1g,19.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中，并通过冰水浴(10℃)冷却溶液，并以一批加入60％氢化钠(1.539g,38.5mmol)。反应产生气泡并自发温热至15℃。去除冰浴，并将混合物搅拌1小时，在冰水浴中冷却至10℃，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.93mL,28.9mmol)。将生成的混合物在23℃搅拌2小时。通过滴加水(5mL)小心地猝灭过量的NaH，并且将其用EtOAc(200mL)和水(75mL)稀释，将相振荡并分离，用更多的EtOAc(75mL)、然后用饱和的NaCl水溶液(25mL)萃取水，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到黄色油状物。将混合物纯净地注射到己烷平衡的硅胶柱(120g)上，并用快速色谱纯化，以85mL/分钟的速度用己烷至10％EtOAc/己烷梯度洗脱25分钟，得到标题化合物(5.85g,91％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.09-2.20(m,1H)2.33-2.44(m,1H)2.71-2.82(m,1H)2.99-3.09(m,1H)3.84(s,3H)4.56(d,J＝12.0Hz,1H)4.62(d,J＝12.0Hz,1H)4.98(t,J＝5.7Hz,1H)6.93(d,J＝8.4Hz,2H)7.13(d,J＝8.0Hz,1H)7.34(d,J＝8.4Hz,2H)7.38(d,J＝8.0Hz,1H)7.52(s,1H)。
3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛
将6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(5.85g,17.56mmol)溶于无水THF(140mL)中，并在干冰丙酮浴中冷却。加入2M正丁基锂(10.97mL,21.94mmol)，并将该反应用干冰丙酮搅拌冷却0.5小时。加入DMF(6.80mL,88mmol)，并将该反应搅拌2小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)、然后用另外的水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释。将水层用另外一批EtOAc(50mL)萃取，并将合并的EtOAc用水(50mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在二氧化硅柱(120g)上用快速色谱纯化，以85mL/分钟的速度用己烷至50％EtOAc/己烷梯度洗脱30分钟。根据tlc(4:1庚烷/EtOAc)，将洗脱的所需级分收集，并浓缩，得到4.1g(83％)标题化合物，为淡黄色澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.13-2.26(m,1H)2.36-2.49(m,1H)2.82-2.94(m,1H)3.10-3.24(m,1H)3.82(s,3H)4.58(d,J＝12.0Hz,1H)4.64(d,J＝12.0Hz,1H)5.04(dd,J＝5.6Hz,1H)6.91(d,J＝8.4Hz,2H)7.33(d,J＝8.4Hz,2H)7.40(d,J＝7.8Hz,1H)7.79(d,J＝7.8Hz,1H)7.90(s,1H)10.00(s,1H)。
(E)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯
将2-(三苯基膦烯)乙酸甲酯(5.34g,15.97mmol)和3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(4.1g,14.52mmol)溶于DCM(105mL)中，并加热回流16小时。将该反应冷却至23℃并搅拌2天。将粗产物预先吸附在isolute上，并在二氧化硅柱(120g)上用快速色谱纯化，以85mL/分钟的速度用己烷至30％EtOAc/己烷梯度洗脱25分钟。将所需的级分混合并浓缩，得到4.94g(101％)的标题化合物。LC-MS m/z 339(M+H)+,1.20分钟(保留时间)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊二酸二甲酯
向冰水冷却的(E)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(4.9g,14.48mmol)、四丁基苯甲酸铵(0.263g,0.724mmol)和THF(72mL)溶液中加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(5.05g,29.0mmol)。去除冰浴，并将溶液搅拌3小时。将该反应浓缩，并预先吸附在isolute上，并将粗产物在二氧化硅柱(120g)上用快速色谱纯化，以85mL/分钟的速度用己烷至100％EtOAc梯度洗脱30分钟。将所需的级分混合并浓缩，得到6.4g(100％)的标题化合物。LC-MS m/z 463(M+Na)+,1.26分钟(保留时间)。
5-羟基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
在23℃下，向3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊二酸二甲酯(5.2639g,11.95mmol)在THF(72.4mL)、水(18.10mL)和甲醇(36.2mL)中的溶液中加入LiOH(2.86g,119mmol)。搅拌18小时后，将反应用DCM稀释，并用1N HCl洗涤。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。在23℃下，将粗产物溶于THF(72.4mL)和硼酸三甲酯(4.01mL,35.8mmol)中。用60分钟的时间向该溶液中滴加2M BH3·DMS(29.9mL,59.7mmol)。在另外搅拌1小时后，加入甲醇(36.2mL)并将反应再搅拌1小时。将溶剂真空除去，并将残余物溶于EtOAc中。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩。然后将粗产物在二氧化硅柱(40g)上使用快速色谱纯化，以40mL/min的速度用100％己烷至80％EtOAc/己烷梯度洗脱25分钟，得到4.12g(84％)的标题化合物。LC-MS m/z 435(M+Na)+,1.17分钟(保留时间)。
5-溴-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
在冰浴冷却下，将聚合物负载的三苯基膦(2.71g,5.20mmol)和四溴化碳(1.812g,5.47mmol)依次加入到5-羟基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(2.1471g,5.20mmol)在DCM(26.0mL)中的溶液中。18小时后，通过一次性玻璃料过滤反应，真空除去挥发物。然后将粗产物预先吸附在isolute上，并在二氧化硅柱(24g)上用快速色谱纯化，得到标题化合物(1.5299g,3.22mmol,61.8％产率)。LC-MS m/z497(M+Na)+,1.50分钟(保留时间)。
5-氰基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
将NaCN(0.173g,3.54mmol)加入到5-溴-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(1.5299g,3.22mmol)中乙醇(6.03mL)/水(2.011mL)中的溶液中。将该反应温热至75℃保持3天。然后将该反应用水和饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，并真空干燥。然后将粗产物在二氧化硅柱(40g)上使用快速色谱纯化，得到标题化合物(927.2mg,68.4％)。LC-MS m/z 444(M+Na)+,1.26分钟(保留时间)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(2H-四唑-5-基)戊酸甲酯
在密封管中，将TMS-N3(1.168mL,8.80mmol)和TBAF·3H2O(398mg,1.523mmol)加入到纯净的5-氰基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(917.2mg,2.176mmol)中。在23℃下搅拌45分钟后，未发生反应，因此将反应加热至130℃。4小时后反应冷却至23℃，并将反应混合物溶于EtOAc中，并用水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(1.18g,117％)。LC-MS m/z 487(M+Na)+,1.15分钟(保留时间)。
5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
将碘乙烷(261μL,3.26mmol)加入到3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)戊酸甲酯(1011mg,2.176mmol)和TEA(531μL,3.81mmol)的THF(11mL)溶液中。将该反应于50℃加热21小时。将该反应通过加入水来淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩。然后将粗产物在二氧化硅柱(24g)上使用快速色谱纯化，以35mL/min的速度用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱20分钟，得到标题化合物(480.9mg,44.9％)。LC-MS m/z 493(M+H)+,1.27分钟(保留时间)。
5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
在23℃下，向5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(480.9mg,0.976mmol)在DCM(4.768mL)和水(0.238mL)中的溶液中加入DDQ(244mg,1.074mmol)。40分钟后，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用DCM萃取3次。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩。然后将粗产物在二氧化硅柱(12g)上使用快速色谱纯化，以20mL/min的速度用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱20分钟，得到标题化合物(224.9mg,61.9％)。LC-MS m/z 395(M+Na)+,1.00分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2,2-二甲基戊酸，三氟乙酸盐
在-10℃下，将PBr3(0.057mL,0.601mmol)加入到5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(112mg,0.301mmol)在DCM(1.203mL)中的溶液中。将该反应在-10℃下搅拌20分钟。20分钟后，TLC分析没有显示任何起始物质，并将该反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将水层用DCM(3x)萃取，并将有机层合并，并用饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到澄清的黄色油状物。将该粗品残余物溶解于乙腈(1.203mL)中，并转移至Biotage微波小瓶中。将2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐(77mg,0.361mmol)和DIPEA(0.158mL,0.902mmol)加入到该溶液中，并在Biotage微波反应器中在90℃下加热1小时(高吸收)。真空除去挥发物，并将混合物溶于甲醇(0.601mL)中，并转移到Biotage微波小瓶中。加入3M NaOH(0.501mL,1.504mmol)，并将该反应在Biotage微波反应器中以高吸收在120℃加热3小时。加入1mL的DMSO，真空除去挥发物。DMSO溶液用1N HCl酸化至～pH 5。真空除去水，并将混合物通过0.45微米注射器式滤器过滤到干净的小瓶中。将产物在Gilson HPLC(Sunfire C18,5m 19X 100mm)上纯化，以18mL/min的速度用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至55％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱，得到18mg(10％)的标题化合物。LC-MS m/z 518(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
实施例65
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸，三氟乙酸盐
3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛
将6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(3.4g,10.20mmol)溶于无水THF(80mL)中，并在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。加入2M正丁基锂(6.38mL,12.75mmol)，并将该反应在-78℃下搅拌0.5小时。加入DMF(3.95mL,51.0mmol)，并将该反应在-78℃下搅拌2小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)，并然后用另外的水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释。将水层用另一批EtOAc(50mL)萃取，并将合并的EtOAc层用水(50mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物在二氧化硅柱(80g)上使用快速色谱纯化，以65mL/min的速度用己烷至50％EtOAc/己烷梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(2.4g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.13-2.26(m,1H)2.36-2.49(m,1H)2.82-2.94(m,1H)3.10-3.24(m,1H)3.82(s,3H)4.58(d,J＝12.0Hz,1H)4.64(d,J＝12.0Hz,1H)5.04(dd,J＝5.6Hz,1H)6.91(d,J＝8.4Hz,2H)7.33(d,J＝8.4Hz,2H)7.40(d,J＝7.8Hz,1H)7.79(d,J＝7.8Hz,1H)7.90(s,1H)10.00(s,1H)。
(E)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸烯丙基酯
将2-(三苯基膦烯)乙酸烯丙基酯(3.19g,8.84mmol)和3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(2.269g,8.04mmol)溶于DCM(65mL)中，并加热回流23小时。将粗产物预先吸附在isolute上，并在二氧化硅柱(80g)上用快速色谱纯化，以65mL/min的速度用己烷至25％EtOAc/己烷梯度洗脱25分钟，得到标题化合物(2.71g,93％)。LC-MS m/z 430(M+H2O)+,1.17分钟(保留时间)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊二酸5-烯丙基1-甲基酯
在0℃下，向(E)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸烯丙基酯(2.8128g,7.72mmol)和四丁基苯甲酸铵(0.101g,0.278mmol)在THF(31.5mL)中的溶液中加入((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.882mL,9.26mmol)。4小时后，将反应用水稀释，将水层用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3.48g,97％)。LC-MS m/z 489(M+Na)+,1.37分钟(保留时间)。
5-甲氧基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代戊酸
在氩气下，向3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊二酸5-烯丙基1-甲基酯(3.60g,7.72mmol)在THF(386mL)中的溶液中加入0.120g的四(三苯基膦)合钯(0)(0.270g,0.234mmol)。向其中滴加吗啉(6.66mL,77mmol)。3天后反应未完成，加入另外的150mg四(三苯基膦)合钯(0)。5天后，真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用1N HCl洗涤两次，用水洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(3.49g,106％)。LC-MS m/z 444(M+H2O)+449(M+Na)+,1.15分钟(保留时间)。
5-羟基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
在23℃下，向5-甲氧基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4-二甲基-5-氧代戊酸(3.29g,7.72mmol)在THF(18.00mL)中的溶液中加入硼酸三甲酯(2.58mL,23.16mmol)。用60分钟的时间，向该溶液中滴加BH3·DMS(19.30mL,38.6mmol)。搅拌1小时后，加入甲醇(9.00mL)，并将该反应搅拌1小时。将溶剂真空除去，并将残余物溶于EtOAc中。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩。然后将粗产物在二氧化硅柱(40g)上使用快速色谱纯化，以40mL/min的速度用100％己烷至50％EtOAc/己烷梯度洗脱25分钟，得到标题化合物(1.61g,50.6％)。LC-MS m/z 430(M+H2O)+,1.17分钟(保留时间)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-((甲磺酰基)氧基)戊酸甲酯
在0℃下，向5-羟基-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(833.3mg,2.020mmol)在DCM(10.100mL)中的溶液中加入TEA(0.366mL,2.63mmol)和甲磺酰氯(0.173mL,2.222mmol)。将该反应缓慢升温，60分钟后将反应用DCM稀释，用1N HCl、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。将合并的水层用DCM(3x)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，并装载到Isolute上。然后将粗产物在二氧化硅柱(12g)上使用快速色谱纯化，以20mL/min的速度用100％己烷至50％EtOAc/己烷梯度洗脱22分钟，得到标题化合物(752.8mg,76％)。LC-MS m/z 513(M+Na)+,1.22分钟(保留时间)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸甲酯
向3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-((甲磺酰基)氧基)戊酸甲酯(752.8mg,1.534mmol)在DMF(12.787mL)中的溶液中加入叠氮化钠(110mg,1.688mmol)，将反应加热至60℃。2小时后，在真空下除去DMF，并将粗品残余物溶于THF(12.79mL)中。加入戊炔(0.756mL,7.67mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.080mL,0.460mmol)和碘化亚铜(I)(58.4mg,0.307mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌。18小时后，减压除去THF。然后将粗产物在二氧化硅柱(24g)上用快速色谱纯化，以35mL/min的速度用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱20分钟，得到标题化合物(259mg,33.4％)。LC-MS m/z506(M+H)+,1.34分钟(保留时间)。
3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸甲酯
在23℃下，向3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸甲酯(259mg,0.512mmol)在DCM(2.567mL)和水(0.128mL)中的溶液中加入DDQ(128mg,0.563mmol)。45分钟后，将该反应通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，并在真空中减少体积。然后将粗产物在二氧化硅柱(4g)上使用快速色谱纯化，以18mL/min的速度用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱20分钟，得到标题化合物(89.5mg,45.3％)。LC-MS m/z 384(M+H)+,0.99分钟(保留时间)。
3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸，三氟乙酸盐
在-10℃下，将PBr3(0.066ml,0.698mmol)加入到3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸甲酯(134.5mg,0.349mmol)的DCM(1.133mL)溶液中。将该反应在-10℃下搅拌20分钟。20分钟后，TLC分析没有显示任何起始物质，并将该反应用NaHCO3淬灭。将水层用DCM(3x)萃取，并将有机层合并，并用饱和的NaCl洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到澄清的黄色油状物，将其溶于乙腈(1.133mL)中，并转移到微波小瓶中。将2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐(89mg,0.419mmol)和DIPEA(0.183ml,1.047mmol)加入到该溶液中，并在高吸收下在微波中于90℃加热1小时。1小时后，LC-MS显示不再有起始物质和产物形成(LC-MS m/z 545(M+H)+,1.01分钟(保留时间))。将溶剂真空除去，并将混合物溶于甲醇(1.133mL)中，并转移到微波小瓶中。加入3M NaOH(0.581mL,1.744mmol)，并将该反应在微波中于120℃加热3小时。加入1mL的DMSO，并将挥发物真空除去。将DMSO溶液用1N HCl酸化至～pH 5。真空除去水，并将混合物通过0.45微米注射器式滤器过滤到干净的小瓶中。将该产物在Gilson HPLC(Sunfire C18,5m 19X 100mm)上纯化，以18mL/min速度使用20％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至50％CH3CN/H2O(0.1％TFA)线性梯度洗脱，得到标题化合物(18mg,10％)。LC-MS m/z 531(M+H)+,0.81分钟(保留时间)。
实施例66
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸
7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
在25℃下，向7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2000mg,8.89mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入NaBH4(672mg,17.77mmol)。将反应混合物搅拌2小时后，加入1N HCl溶液以淬灭该反应，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩得到标题化合物7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1800mg,7.93mmol,89％产率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.3-7.26(m,1H),6.97(d,J＝7.2Hz1H),4.72(s,1H),2.74(m,2H),2.04-1.87(m,5H)。
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
在氮气下，向7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1000mg,4.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中缓慢地加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1342mg,5.28mmol)、乙酸钾(648mg,6.61mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(180mg,0.220mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。加入水(50mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并在氮气气流下于50℃浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(800mg,2.92mmol,66.3％产率)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz 1H),4.80(t,1H),2.83–2.73(m,2H),1.95–1.76(m,4H),1.34(s,12H)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(300mg,1.223mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(5mL)溶液中加入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(800mg,2.92mmol)和TEA(0.341mL,2.446mmol)。在氮气保护下，将反应混合物搅拌10分钟，随后加入(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(30.2mg,0.061mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯(300mg,0.762mmol,62.3％产率)，为固体。LCMS m/z394.2(M+H)+,1.85分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯
将3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯(250mg,0.635mmol)、DIPEA(0.222mL,1.271mmol)在二氯甲烷(DCM)(10mL)中的混合物于0℃搅拌。加入甲磺酰氯(0.074mL,0.953mmol)，并搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，并加入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯(311mg,1.906mmol)。然后将其于90℃搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰-水中，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯(300mg,0.557mmol,88％产率)，为油状物，其不经进一步纯化就进行下一步。LCMS m/z 539.2(M+H)+,1.70分钟(保留时间)
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸乙酯(200mg,0.371mol)在MeOH(2mol)中的溶液中加入NaOH(59.4mg,1.485mmol)和水(2.0mL)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将混合物浓缩，并溶于水(5mL)中。然后将其用1N HCl水溶液中和至pH 6。将残余物浓缩，并通过反相HPLC(20％MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸(100mg,0.186mmol,50.1％产率)，为固体。LCMS m/z 511.2(M+H)+,1.5分钟(保留时间)。
实施例67
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.060g,0.152mmol)在二氯甲烷(0.50mL)中的混合物中加入SOCl2(0.022mL,0.305mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将该残余物溶于乙腈(1.5mL)和四氢呋喃(0.50mL)中，随后加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(0.049g,0.229mmol)、碘化钠(0.011g,0.076mmol)和K2CO3(0.063g,0.457mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热24小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(1.5mL)中，随后加入NaOH(3N)(0.254mL,0.762mmol)。将所得反应混合物在130℃用微波加热60分钟，随后用HCl(3N)(0.254mL,0.762mmol)酸化。将反应混合物在减压下浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(9.3mg,0.014mmol,9.33％产率)，为固体。LCMS m/z540.5(M+H)+,0.84min(保留时间)。
表4中的化合物是通过类似于制备rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。
本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表4
实施例69
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(344mg,1.600mmol)在甲醇(12mL)中的混合物中加入K2CO3(332mg,2.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌60分钟，然后过滤，浓缩，并溶于乙腈(12mL)中，得到中间体溶液。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(315mg,0.8mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.117mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩，随后加入上述中间体溶液、碘化钠(60.0mg,0.400mmol)和K2CO3(332mg,2.400mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热20小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(6mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，随后通过反相HPLC(TFA改性剂)纯化，然后使用手性SFC(柱：Chiralpak AD 20x250mm,5u；共溶剂：25％EtOH；流速：50g/min；背压：100Bar)进一步纯化，得到标题化合物(42.3mg,0.076mmol,9.55％产率)。LCMS m/z 554.3(M+H)+,0.91分钟(保留时间)。
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(42.3mg,0.076mmol)在甲醇(1.5mL)中的混合物中加入NaOH(3.0N)(0.127mL,0.382mmol)。将生成的反应混合物用微波在120℃下加热4次持续1小时，随后用HCl(3.0N)(0.127mL,0.382mmol)酸化，将反应混合物减压浓缩，并通过反相HPLC(甲酸改性剂)纯化，得到标题化合物(28.6mg,0.049mmol,63.9％产率)。LCMS m/z 540.5(M+H)+,0.82分钟(保留时间)。
表5中的化合物是通过类似于制备rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表5
实施例70
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(650mg,1.652mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1401mg,3.30mmol)和一滴水。将反应混合物在25℃下搅拌8小时，随后过滤该混合物，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(570mg)，为黄色油状物。LC/MS m/z 392.2(M+H)+,1.65(保留时间)。
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯
将3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(0.57g,1.456mmol)通过手性SFC(柱：Chiralpak IA20x250mm,5u；共溶剂：20％EtOH；流速：50g/min；背压：100Bar)纯化，得到标题化合物(177.9mg,0.454mmol,31.2％产率)。LCMS m/z 392.2(M+H)+,0.99分钟(保留时间)。
rel-(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(177mg,0.452mmol)在甲醇(3.5mL)中的溶液中加入NaBH4(17.11mg,0.452mmol)。将该反应在环境温度下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，用DCM(2x 5mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(203.9mg,0.518mmol,115％产率)。LCMS m/z 394.2(M+H)+,0.96分钟(保留时间)。
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向rel-(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg,0.254mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的混合物中加入SOCl2(0.037mL,0.508mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。将该残余物溶于乙腈(3.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)中，随后加入2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(109mg,0.508mmol)、碘化钠(19.05mg,0.127mmol)和K2CO3(140mg,1.017mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热17小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(3mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，并溶于甲醇(3.0mL)中。加入NaOH(3N)(0.678mL,2.033mmol)。将生成的反应混合物用微波在130℃下加热两次持续1小时，然后用HCl(3N)(0.678mL,2.033mmol)酸化，在减压下浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(28.7mg,0.053mmol,20.96％产率)。LCMS m/z 539.4(M+H)+,0.86分钟(保留时间)。
表6中的化合物是通过类似于制备rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表6
实施例71
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(564mg,2.3mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(4ml)中的混合物中加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(891mg,3.45mmol)、三乙胺(1.282mL,9.20mmol)和[Rh(cod)Cl]2(56.7mg,0.115mmol)。将生成的反应混合物于90℃搅拌17小时，然后在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，并然后通过手性SFC纯化(柱：Chiralpak AD,20x250,5u；共溶剂：30％试剂醇(90％EtOH,5％MeOH,5％IPA)；总流速：50g/min；背压：100bar)进一步纯化，得到标题化合物(168.0mg,0.445mmol,19.35％产率)。LCMS m/z378.3(M+H)+,0.88分钟(保留时间)。
rel-(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(168mg,0.445mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液中加入NaBH4(16.84mg,0.445mmol)。将所得反应在环境温度下搅拌2小时，随后加入更多的NaBH4(8.42mg,0.223mmol)。1小时后，将反应混合物在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(127.3mg,0.335mmol,75％产率)。LCMS m/z 380.3(M+H)+,0.90分钟(保留时间)。
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(141mg,0.659mmol)在甲醇(5.0mL)中的混合物中加入K2CO3(91mg,0.659mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得残余物溶于乙腈(5.0mL)中，得到中间体溶液。
向rel-(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(125mg,0.329mmol)的二氯甲烷(1.5mL)混合物中加入SOCl2(0.048mL,0.659mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。加入上述中间体溶液、碘化钠(24.69mg,0.165mmol)、钠和K2CO3(91mg,0.659mmol)。将所得反应混合物在40℃加热18小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(2mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，然后进一步通过手性HPLC纯化，得到标题化合物(48.0mg,0.089mmol,27.0％产率)。LCMS m/z 539.5(M+H)+,0.93分钟(保留时间)。
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
向rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(48mg,0.089mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入NaOH(3.0N)(0.149mL,0.446mmol)。将所得反应混合物在80℃下用微波加热20分钟，然后用HCl(3.0N)(0.149mL,0.446mmol)酸化。将反应混合物减压浓缩，并用DCM(3x 2mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(42.7mg,0.084mmol,94％产率)。LCMS m/z511.5(M+H)+,0.80分钟(保留时间)。
表7中的化合物是通过类似于制备rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸的方法制备的。本领域技术人员应理解，这些类似实施例可包括通常反应条件的变化。
表7
实施例85
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(344mg,1.600mmol)在甲醇(12mL)中的混合物中加入K2CO3(332mg,2.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌60分钟并过滤，将滤液浓缩，并将残余物溶于乙腈(12mL)中，得到中间体溶液。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(315mg,0.8mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的混合物中加入SOCl2(0.117mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌20分钟然后浓缩。加入上述中间体溶液、碘化钠(60.0mg,0.400mmol)和K2CO3(332mg,2.400mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热20小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(6mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并通过快速色谱纯化，随后通过反相HPLC(TFA改性剂)纯化，然后用手性SFC(柱：Chiralpak AD 20x250mm,5u；共溶剂：25％EtOH；流速：50g/min；背压：100Bar)进一步纯化，得到标题化合物(49.1mg,0.089mmol,11.08％产率)。LC/MS：m/z 554.3(M+H)+,0.88分钟(保留时间)。
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(49mg,0.088mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入NaOH(3.0N)(0.147mL,0.442mmol)。将生成的反应混合物通过微波在120℃下加热两次持续1小时，然后用HCl(3.0N)(0.147mL,0.442mmol)酸化，浓缩，并通过反相纯化，得到标题化合物(6.9mg,0.013mmol,14.45％产率)。LC/MS：m/z540.5(M+H)+,0.76分钟(保留时间)。
实施例86
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
向2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯,盐酸盐(0.344g,1.600mmol)在甲醇(12mL)中的混合物中加入K2CO3(0.332g,2.400mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌60分钟并过滤。将滤液浓缩，并将残余物溶于乙腈(12mL)中，得到中间体溶液。
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.315g,0.8mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的混合物中加入SOCl2(0.117mL,1.600mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌40分钟，随后加入上述中间体溶液、碘化钠(0.060g,0.400mmol)和K2CO3(0.332g,2.400mmol)。将生成的反应混合物于40℃加热67小时。将反应混合物过滤。将滤饼用MeCN(6mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并用反相HPLC(TFA改性剂)纯化，并用手性SFC(柱：Chiralpak AD 20x250mm,5u；共溶剂：5％EtOH；流速：50g/min；背压：100Bar)进一步纯化，得到标题化合物(52.9mg,0.096mmol,11.94％产率)。LC/MS：m/z 554.4(M+H)+,0.96分钟(保留时间)。
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(52.9mg,0.096mmol)在甲醇(1.2mL)中的溶液中加入NaOH(3.0N)(0.159mL,0.478mmol)，并将反应在130℃下通过微波加热3次持续1小时。将反应混合物用HCl(3.0N)(0.159mL,0.478mmol)酸化，浓缩，并用反相HPLC(甲酸改性剂)纯化，得到标题化合物(35.8mg,0.061mmol,64.0％产率)。LC/MS：m/z 540.5(M+H)+,0.97分钟(保留时间)。
实施例87
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸
6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚
将6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(8.6g,40.4mmol)溶于DMF(50mL)中，并冷却至4℃，以一批加入60％氢化钠(3.23g,81mmol)。在23℃下搅拌1小时，然后用冰浴再次冷却至～10℃，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.48g,60.5mmol)。在23℃下搅拌14小时。将该反应用水(25mL)淬灭，搅拌3分钟，然后用EtOAc(200mL)和更多的水(25mL)稀释。分离各层，并将水层用另外的2X 75mL EtOAc萃取。将合并的EtOAc用水(75mL)、并然后用饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并将残余的琥珀色的油状物在ISCO二氧化硅柱(120g)上使用Combiflash Companion纯化，以85mL/min速度用己烷至10％EtOAc/己烷梯度洗脱30分钟。将所需的级分收集，得到6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(11.76g,35.3mmol,87％产率)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.46-7.61(m,1H),7.23-7.44(m,3H),7.06-7.18(m,1H),6.81-7.00(m,2H),4.89-5.08(m,1H),4.38-4.74(m,2H),3.84(s,3H),2.95-3.18(m,1H),2.92-3.15(m,1H),2.65-2.89(m,1H),2.30-2.50(m,1H),2.05-2.22(m,1H)。
1-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇
将6-溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚(3.3005g,9.90mmol)溶于THF(66.0ml)中，并冷却至-70℃。滴加1.6M丁基锂(8.05ml,12.88mmol)。将生成的混合物于-65至-75℃搅拌30分钟，然后加入5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔醛(2.978g,19.30mmol)的THF(3mL)溶液(T<-65℃)，并将混合物于-75℃搅拌2小时。将该反应用水和EtOAc稀释。将各相一起振荡，再次用EtOAc萃取水相，将合并的EtOAc用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液浓缩，并在ISCO二氧化硅柱(40g)上使用ISCO CombiflashCompanion纯化，用己烷至30％EtOAc/己烷梯度洗脱20分钟。将所需的级分合并，得到1-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(3.6339g,8.89mmol,90％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.39-7.44(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.15-7.30(m,2H),6.76-6.96(m,2H),4.98-5.08(m,1H),4.76-4.90(m,1H),4.53-4.68(m,2H),3.81-3.88(m,3H),3.02-3.19(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.26-2.47(m,3H),2.08-2.19(m,4H),0.19(s,9H)。
(5-溴-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷
向1-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(3.6339g,8.89mmol)在DCM(44.5ml)中的溶液中连续加入聚合物结合的PPh3(2.39mmol/g)(3.72g,8.89mmol)和四溴化碳(3.54g,10.67mmol)。搅拌3天并加入更多的CBr4(2.95g,8.89mmol)。另外1小时后，将该反应浓缩，并过滤，将粗产物在ISCO二氧化硅柱(40g)上使用快速色谱纯化，以35mL/min速度用己烷至10％EtOAc/己烷梯度洗脱35分钟。将所需的级分收集并浓缩，得到(5-溴-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(1.31g,2.78mmol,31.2％产率)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.17-7.50(m,5H),6.85-7.00(m,2H),5.10-5.21(m,1H),4.92-5.04(m,1H),4.51-4.70(m,2H),3.72-3.92(m,3H),3.01-3.17(m,1H),2.72-2.90(m,1H),2.22-2.60(m,5H),2.06-2.21(m,1H)。
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄基酯
将-70℃的二异丙胺(4.06ml,28.5mmol)的THF(23.75ml)溶液用1.6M正丁基锂(8.91ml,14.25mmol)处理，并在-70℃下搅拌15分钟。将异丁酸苄基酯(4.22ml,23.75mmol)滴加到-70℃的溶液中。在-70℃下搅拌45分钟，然后温热至-45C持续5分钟，并冷却回-70℃。将(5-溴-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊-1-炔-1-基)三甲基硅烷(2.24g,4.75mmol)的THF(3mL)溶液滴加到烯醇化物中，随后加入无水1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(5.06ml,42.0mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将该反应温热至-45℃。在-45℃下2.5小时后，将该反应通过加入NH4Cl淬灭，并将水层用EtOAc萃取3次。将粗的油状物在使用0-20％己烷/(3:1EtOAc:EtOH)的24g二氧化硅柱上纯化20分钟。使用0-20％己烷/EtOAc的第二个24g二氧化硅柱进行再次色谱纯化20分钟，得到纯化的3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄基酯(1.2886g,2.265mmol,47.7％产率)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d7.26-7.45(m,9H),7.12-7.23(m,2H),7.02-7.10(m,1H),6.85-6.96(m,2H),5.02-5.15(m,2H),4.94-5.00(m,1H),4.40-4.66(m,2H),3.74-3.95(m,3H),3.02-3.17(m,2H),2.68-2.90(m,1H),2.28-2.43(m,1H),1.76-2.21(m,5H),1.18-1.25(m,3H),1.06-1.16(m,3H),0.10-0.32(m,9H)；LC/MS(ES+)[M+Na]+＝591.3(1.82min)
3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄基酯
将K2CO3(1.230g,8.90mmol)加入到3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸苄基酯(1.260g,2.215mmol)的甲醇(11.08ml)溶液中。3小时后，将该反应用水稀释，并用DCM萃取3次。将有机层经MgSO4干燥，并浓缩，得到3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄基酯(1.11g,2.235mmol,101％产率)，为无色油状物。LC/MS(ES+)[M+Na]+＝519.3(1.61min)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯
将叠氮化钠(0.363g,5.59mmol)、碘乙烷(0.449ml,5.59mmol)、碘化亚铜(I)(0.064g,0.335mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.078ml,0.447mmol)加入到3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基庚-6-炔酸苄基酯(1.11g,2.235mmol)的叔丁醇(5.6ml)/水(5.6ml)溶液中。将该混合物通过微波于70℃加热1小时，将该反应用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取3次，并将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，并将粗品油状物在ISCO24g硅胶柱上纯化，用0-90％己烷/EtOAc洗脱20分钟。将所需的级分收集，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯(1.0147g,1.787mmol,80％产率)，为黄色油状物。LC/MS(ES+)[M+H]+＝568.4(1.46min)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯
将硝酸铈铵(1.936g,3.53mmol)加入到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯(1.0023g,1.765mmol)的乙腈(7.94ml)和水(0.883ml)溶液中。18小时后，将混合物用DCM和NaHCO3稀释。将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗品油状物在24g ISCO二氧化硅柱(0-100％己烷/EtOAc)上纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯(150mg,0.335mmol,18.98％产率)。LC/MS(ES+)[M-OH]+＝430.2(1.04min)。
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸
将K2CO3(46.3mg,0.335mmol)加入到(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯盐酸盐(39.8mg,0.223mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，并滤出固体。然后将滤液在真空下浓缩。然后将浓缩的游离碱溶于乙腈(2.000mL)中，得到溶液A。将SOCl2(8.15μl,0.112mmol)加入到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯(50mg,0.112mmol)在DCM(1.000mL)中的溶液中。20分钟后，将该溶液真空浓缩，得到中间体3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯。将乙腈(2.000mL)和游离碱(R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯(39.8mg,0.223mmol)溶液(溶液A)加入到3-(3-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基戊酸苄基酯中间体与K2CO3(46.3mg,0.335mmol)和碘化钠(8.37mg,0.056mmol)中。将混合物温热至40℃，并将该反应搅拌18小时，将该反应用水稀释，并将水层用EtOAc萃取3次。将有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗品残余物溶于10mL的MeOH中，加入3M NaOH(0.186mL,0.559mmol)，并将该反应在微波中于100℃加热5小时，加入1mL DMSO，并减压除去挥发物。将DMSO溶液用1N HCl酸化至～pH5。在减压下除去水，并将混合物通过0.45微米注射器式滤器过滤，并使用中性条件通过反相制备型HPLC纯化。将所得纯化的产物用甲酸作为溶剂改性剂的反相制备型HPLC进一步纯化，得到5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸(4mg,7.73μmol,6.92％产率)。LC/MS(ES+)[M+H]+＝518.4(0.78min)。

Claims (18)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，
其中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R4为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；
n为1或2。
2.式(II)化合物、或其药学上可接受的盐，
其中：
B为苯并三唑基、苯基、三唑并吡啶基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、-O-C1-3烷基、CN、-(CH2)2–O–(CH2)2-OR4和卤素；
D为–C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3、–SO2NHC(O)CH3、5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-2-基或四唑基；
R1独立地为氢、C1-3烷基、F、C3-6螺环烷基、环氧丙烷，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为＝O或氢；
R4为氢或C1-3烷基；
连接基为–CH2、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-、–C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；
A为环己基、环戊基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；
n为1或2；
X为CH2或O。
3.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN和-OC1-3烷基；和
n为1或2。
4.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基或苯基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基、卤素和CN；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢咪唑并二氮杂环庚三烯基或四氢-吡啶并氧氮杂环庚三烯基，所有这些基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、卤素、CN、-OC1-3烷基、-CH2-O-CH3、C3-6螺环烷基和OH；和
n为1。
5.根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基，其可为未取代的或被1、2或3个独立地选自–C1-3烷基的取代基所取代；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或C1-3烷基；
A为四氢苯并氧氮杂环庚三烯基，其可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：-C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN和卤素；和
n为1。
6.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和卤素；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢或甲基，或两个R1基团与它们所连接的碳一起形成环丙基；
R2为＝O或氢；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH(CH3)-C(O)-或–N(CH3)-C(O)-；
A为环己基或环戊基，所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
n为1；和
X为CH2或O。
7.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢；
R2为氢；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；
A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可以被-OC1-3烷基所取代；
n为1；和
X为CH2。
8.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
B为苯并三唑基或-(CH2)2三唑基，其各自可为未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：–C1-3烷基和-O-C1-3烷基；
D为–C(O)OH；
R1独立地为氢；
R2为＝O；
连接基为–CH2-、-O-C(O)-、-CH2-C(O)-；
A为环己基、苯基或十氢萘基；所有这些基团可以是未取代的或独立地被选自以下的取代基所取代：C1-3烷基、CN和卤素；
或者A为C4-5烷基，其可被-OC1-3烷基所取代；
n为1；和
X为CH2或O。
9.化合物，其为：
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(3,3-3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{1-[(4-乙基环己基)甲基]-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；
3-[(3aR,8bS)-1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-[1-(十氢萘-2-基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{2-氧代-1-[(4-丙基环己基)甲基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[1-(2-环己基乙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-苯基丙酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[1-(2-甲基戊酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-{1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[2-(2-氰基苯基)乙酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
二甲基丁酰基)-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基]丙酸；
3-{1-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸；
3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H,2H,3H,3aH,4H,8bH-茚并[1,2-b]吡咯-7-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,9bH-苯并[g]吲哚-8-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[3-(环己基甲基)-2-氧代-2H,3H,3aH,8H,8aH-茚并[1,2-d][1,3]噁唑-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-[3-(7-氯-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,7-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2,8-三甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(8-氟-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-[3-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-[3-(8-氰基-2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-2,2-二甲基丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[(3R)-3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2R)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2,7-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-{3-[(2S)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(3-{2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2S)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-乙基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；甲酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-[3-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙酸；甲酸；
3-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-3-{3-[(2R)-2-甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸
3-(3-{2,2-二甲基-2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-{3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基}丙酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸；三氟乙酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-5-(2-乙基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-2,2-二甲基戊酸；甲酸；
3-[3-(2,2-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(8-((R)-2-甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)--2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rac-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rac-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[4,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸，三氟乙酸盐；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(R)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸；
rel-(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(rel-(S)-3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸；或
5-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(3-((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基戊酸；
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.治疗呼吸或非呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病的方法，所述方法包括给予有需要的人权利要求1-10中任一项的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述化合物经口给药。
13.根据权利要求11的方法，其中所述化合物经静脉内给药。
14.根据权利要求11的方法，其中所述化合物通过吸入给药。
15.根据权利要求11的方法，其中所述疾病是COPD。
16.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸和非呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、α1抗胰蛋白酶疾病、囊性纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾移植期间肾病或肾功能不全、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎性肠病、结肠癌、非新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼外伤、富克斯角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其它炎性眼病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、毒素诱导的肝病(例如对乙酰氨基酚诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部效应、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病的药物中的用途。
17.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
18.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其用于治疗。
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