TW201730190A - Ｔｄｏ２抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文提供細胞表現之TDO2之抑制劑及其醫藥組合物，其可用於調節色胺酸2,3雙加氧酶之活性；治療免疫抑制；治療得益於抑制色胺酸降解之醫學病狀；增強包含投與抗癌劑之抗癌治療的有效性；及治療與癌症相關之腫瘤特異性免疫抑制。

Description

TDO2抑制劑
本發明係關於抑制色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO2)之化合物及方法；本發明亦係關於治療由色胺酸缺乏介導之疾病及病症的方法。
色胺酸(Trp)係蛋白質、菸鹼酸及神經傳遞素5-羥色胺(血清素)之生物合成所需的基本胺基酸。酶吲哚胺2,3-雙加氧酶1(又稱INDO1或IDO1)、吲哚胺-2,3-雙加氧酶2(INDOL1或IDO2)及色胺酸-2,3-雙加氧酶(TDO2)催化L-色胺酸降解成N-甲醯基-犬尿胺酸中之第一步驟且為限速步驟。儘管該等酶催化同一反應，但認為IDO1及TDO2在不同組織中之差異表現及區域化作用介導其不同生物作用。IDO1通常在胃腸細胞及肺上皮細胞、附睪細胞、胎盤細胞、引流淋巴結中之pDC及癌細胞中表現。IDO2主要在腦和胎盤中表現，但在肝、小腸、脾、胎盤、胸腺、肺、腦、腎及結腸中亦偵測到某些剪接變異體。TDO2主要在肝中表現，且控制膳食Trp轉化成血清素及犬尿胺酸之路徑，且亦在腫瘤及腫瘤細胞株中表現。
若干證據表明，IDO1及TDO2涉及免疫耐受性之誘導。有關哺乳動物妊娠、腫瘤抗性、慢性感染及自身免疫疾病之研究顯示，表現IDO1之細胞可抑制T細胞反應且促進耐受性。在與細胞免疫活化相關之疾病及病症(諸如感染、惡性疾病、自身免疫疾病及AIDS)中以及在妊娠期間觀察到Trp分解代謝之加速。已提出，IDO1係由HIV感染慢性誘導，並由於機會性感染而進一步增加，且Trp之慢性損失起始引起惡病質、癡呆及腹瀉之機制且可能起始AIDS患者之免疫抑制(Brown等人，1991,Adv.Exp.Med.Biol.,294：425-35)。為此，目前已顯示，在小鼠HIV模型中，IDO1抑制可增加病毒特異性T細胞之含量且伴隨降低病毒感染之巨噬細胞之數 量(Portula等人，2005,Blood,106：2382-90)。
咸信IDO1在預防子宮中胎兒排斥反應之免疫抑制過程中起到作用。40多年前，已觀察到在妊娠期間，在遺傳上完全不同之哺乳動物孕體存活，儘管此點可由組織移植免疫學預測(Medawar,1953,Symp.Soc.Exp.Biol.7：320-38)。母體與胎兒之解剖分離以及胎兒之抗原不成熟性無法完全解釋胎兒同種移植物之存活。近期的焦點集中在母體之免疫耐受性。由於IDO1係由人合體滋養細胞表現且全身色胺酸濃度在正常妊娠期間下降，故提出假說：在母體-胎兒界面處IDO1之表現係防止胎兒同種移植物之免疫排斥反應所必需的。為了測試此假說，將妊娠小鼠(帶有同基因或異基因胎兒)暴露於1MT，且觀察到所有異基因孕體之T細胞誘導之快速排斥反應。因此，藉由分解代謝色胺酸，哺乳動物孕體看來抑制T細胞活性且保護其自身不受排斥反應影響，且在鼠類妊娠期間阻斷色胺酸分解代謝使母體T細胞激發胎兒同種移植物排斥反應(Munn等人，1998,Science 281：1191-3)。
有關基於色胺酸經IDO1降解之腫瘤免疫抗性機制的進一步證據源自於觀察到大多數人腫瘤組成性表現IDO，且免疫原性小鼠腫瘤細胞表現IDO1防止預先免疫接種之小鼠對其產生排斥反應。此效應伴隨腫瘤部位處特異性T細胞積累之缺乏，且可藉由用IDO抑制劑全身治療小鼠而部分恢復，而不存在明顯毒性。因此，提出藉由同時投與IDO1抑制劑可能改善癌症患者之治療性疫苗接種之功效(Uyttenhove等人，2003,Nature Med.,9：1269-74)。亦已顯示，IDO1抑制劑1-MT可與化學治療劑協同作用以減少小鼠體內之腫瘤生長，表明IDO1抑制亦可增強習知細胞毒性療法之抗腫瘤活性(Muller等人，2005,Nature Med.,11：312-9)。
用TDO2觀察到類似情形。經顯示，相當大比例之原發性人類腫瘤表現較高量之TDO2或TDO2加IDO1(Pilotte等人，2012,P.N.A.S)。此外，用TDO2抑制劑藥理學抑制TDO2活性引起過表現TDO2之腫瘤的免疫介導之排斥反應，意味著正如在IDO1所見，TDO2可介導腫瘤促進性免疫抑制作用。
正開發IDO1之小分子抑制劑來治療或預防IDO1相關疾病， 諸如以上所描述之疾病。舉例而言，PCT公開案WO 99/29310報導用於改變T細胞介導之免疫性之方法，其包括使用IDO1抑制劑，諸如1-甲基-DL-色胺酸、對-(3-苯并呋喃基)-DL-丙胺酸、對-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙胺酸及6-硝基-L-色胺酸改變色胺酸及色胺酸代謝物之局部細胞外濃度(Munn,1999)。WO 03/087347(另以歐洲專利1501918公開)中報導製備用於增強或減弱T細胞耐受性之抗原呈遞細胞的方法(Munn,2003)。WO 2004/094409；WO 2009/073620；WO 2009/132238；WO 2011/056652及WO 2012/142237中進一步報導具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性之化合物。具體言之，WO 2012/142237之化合物涵蓋具有強效IDO1抑制活性之一系列三環咪唑并異吲哚。
吾人認識到，根據指示IDO1及/或TDO2在免疫抑制、腫瘤抗性及/或排斥反應、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表現，諸如惡病質、癡呆及腹瀉)、自身免疫疾病或病症(諸如類風濕性關節炎)以及免疫耐受性及子宮中胎兒排斥反應之預防中之作用的實驗資料，需要旨在藉由抑制IDO1及/或TDO2活性來抑制色胺酸降解的治療劑。當T細胞因妊娠、惡性疾病或病毒(諸如HIV)而受到抑制時，可使用IDO1及TDO2特異性或雙重抑制劑活化T細胞且因此增進T細胞活化。IDO1及/或TDO2之抑制亦可為神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱症)之患者的重要治療策略。本文之化合物、組合物及方法幫助滿足當前有關IDO1及TDO2調節劑之需求。
在本揭示內容中，描述具有不同電子及血紅素結合特性之咪唑并異吲哚相關性新穎結構，其可特異性抑制IDO1或TDO2，或可引起對該等酶中任一種所介導之色胺酸降解的組合抑制作用。
在一個態樣中，本發明包含根據式(I)之化合物，
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基、C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2；n為0、1、2、3或4；R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR、-NR2或-SR；及R各自獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之化合物，其中R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2；n為0、1、2、3或4；R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR、 -NR2或-SR；及R各自為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一個實施例中，本發明包含式(II)之化合物，
其中環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基；m為0、1、2、3或4；及R4為-NR2或-OR。
在一個實施例中，本發明包含式(II)之化合物，其中R4為-OH。
在另一實施例中，本發明包含式(III)之化合物，
其中係由環A及環B組成之稠合雙環系統；環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
在另一實施例中，本發明包含式(IV)之化合物，
其中係由環A及環B組成之螺環系統，環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
在另一態樣中，提供醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，以及根據式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物。
在另一態樣中，提供醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；根據式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物；及第二治療劑。
在另一態樣中，提供一種套組，其包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；根據式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物；及第二治療劑。
在另一態樣中，提供以下方法：a)用於調節無細胞系統中或細胞中(離體或活體內)IDO1或TDO2之活性的方法，其包括使IDO1或TDO2與調節有效量之根據式(I)之化合物，或包含根據式(I)之化合物之醫藥組成物接觸；b)用於治療有需要之受試者之IDO1或TDO2介導之免疫抑制的方法，其包括投與有效抑制量之根據式(I)之化合物，或包含根據式(I)之化合物之醫藥組成物；c)用於治療得益於抑制由IDO1及/或TDO2介導之色胺酸降解之醫學病狀的方法，其包括投與有效量之根據式(I)之化合物，或包含根據式(I)之化合物之醫藥組成物；d)用於增強抗癌治療之有效性的方法，其包括投與抗癌劑及根據式(I)之化合物，或包含根據式(I)之化合物之醫藥組成物；及e)用於治療與癌症相關之免疫抑制的方法，其包括投與有效量之根據式(I)之化合物，或包含根據式(I)之化合物之醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明包含本文所定義之任一種化合物或物質之用途，其係用於製造供治療得益於抑制IDO1或TDO2之酶活性之醫學 病狀的藥物。
在另一態樣中，本發明包含本文所定義之任一種化合物或物質，其係用於抑制IDO1或TDO2之酶活性及治療得益於抑制IDO1或TDO2之酶活性的醫學病狀。
在另一態樣中，本發明包含本文所定義之任一種化合物或物質的用途，其係用於治療與癌症、感染性疾病或病毒感染相關之免疫抑制。
本發明之目的係開發抑制TDO2酶活性之小分子。IDO1與IDO2胺基酸序列之間之比對揭露介導血色素及受質結合之高度保守特徵。即使IDO1與IDO2或IDO1與TDO2之間之胺基酸序列一致性並不特別高，但藉由IDO1及TDO2突變誘發及藉由結晶學分析確定對於催化活性很重要之重要殘基在IDO1、IDO2與TDO2之間高度保守，表明在色胺酸雙加氧機制中結構及功能之類似性。儘管在活性位點存在此等結構相似性，但IDO1及TDO2具有不同受質特異性，其中TDO2幾乎僅對L-Trp及在吲哚基之5位及6位經取代之L-Trp衍生物具有特異性，而IDO1可接受諸如D-Trp、色胺、血清素及1-甲基-L-Trp之多種受質並加氧。在IDO1及TDO2活性位點中之此等微小結構差異確定，該兩種蛋白質對相同酶抑制劑分子顯示不同反應，其中一些抑制劑顯示TDO2特異性反應，其他顯示IDO1特異性反應，而一些現實IDO1及TDO2之雙重抑制。此外，特定類別之小分子抑制劑對IDO1及TDO2之特異性抑制作用取決於IDO1及TDO2活性是否使用了採用重組純化之IDO1或TDO2蛋白質或者細胞內表現之IDO1或TDO2蛋白質之生物分析進行量測。舉例而言，當針對純化之重組蛋白及細胞表現之IDO1，或針對重組純化之TDO2蛋白質進行測試時，專利申請案WO2012142237及WO2014159248中描述之化合物顯示出強效IDO1抑制作用。然而，當針對細胞內表現之TDO2進行測試時，該類別之化合物顯示效力之10-100倍之明顯降低。因此，該等化合物不太可能在活體內促成TDO2之顯著抑制。為此，本發明描述在細胞生物分析及活體內顯示 強效TDO2抑制作用之一類新穎分子。
在一個態樣中，本發明提供式(I)之化合物，
或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基、C3-1環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2；n為0、1、2、3或4；R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR、-NR2或-SR；及R各自為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；其限制條件為：(a)當R1為3-7員雜環基時，該3-7員雜環基中不含-NH-；及(b)當R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基時，R1在鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子上，或在與該鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子相鄰之碳原子上經-NR2或-OH取代。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之化合物，其中R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基， 其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2；n為0、1、2、3或4；R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR、-NR2或-SR；及R各自為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；其限制條件為：(a)當R1為3-7員雜環基時，該3-7員雜環基中不含-NH-，及(b)當R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基時，R1在鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子上，或在與該鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子相鄰之碳原子上經-NR2或-OH取代。
本發明另外包含式(I)之亞屬及種類，其為具有結構式(I)之種類及種屬之任何組合，n、R1及R2如以下所定義。因此，舉例而言，本發明亦包含結構式(I)之化合物之亞屬，其中n係如以下(1c)中所定義，R1係如以下(2h)中所定義，且R2係如以下(3k)中所定義。
n係選自以下群組(1a)-(1k)之一：
(1a)n為1、2、3或4。
(1b)n為0、1、2或3。
(1c)n為0、1或2。
(1d)n為0或1。
(1e)n為1或2。
(1f)n為2或3。
(1g)n為1。
(1h)n為2。
(1i)n為3。
(1j)n為4。
(1k)n為0。
R 2 係選自以下群組(2a)-(2t)之一：
(2a)R2獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR或-NR2。
(2b)R2獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-OR或-NR2。
(2c)R2獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基或-OR。
(2d)R2獨立地為鹵素、C1-6烷基、C3環烷基或-OR。
(2e)R2獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基或-OR。
(2f)R2獨立地為鹵素、C1-6烷基或-OR。
(2g)R2獨立地為鹵素或-OR。
(2h)R2獨立地為C1-6烷基或-OR。
(2i)R2獨立地為-OR。
(2j)R2獨立地為鹵素、甲基或-OR。
(2k)R2獨立地為鹵素、甲基、-OH或-OMe。
(2l)R2獨立地為氯、氟、甲基或-OR。
(2m)R2獨立地為氯、氟、甲基、-OH或-OMe。
(2n)R2獨立地為氯、氟、甲基或-OH。
(2o)R2獨立地為氟、甲基或-OH。
(2p)R2獨立地為氟或-OH。
(2q)R2獨立地為氟或甲基。
(2r)R2為氟。
(2s)R2為甲基。
(2t)R2為-OH。
R 1 係選自以下群組(3a)-(3cccc)之一：
(3a)R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基， 其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
(3b)群組(3a)，其中R1為C4-6環烷基或5-6員雜環基，其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況與芳基或雜芳基稠合；或其中該C4-6環烷基視情況經=(螺-C4環烷基)或=(螺-(4員雜環基))取代。
(3c)群組(3a)，其中R1為C4-6環烷基或5-6員雜環基，其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況與芳基或雜芳基稠合；或其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況經=(螺-C4環烷基)或=(螺-(4員雜環基))取代。
(3d)群組(3a)，其中R1為環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基或哌啶基，其中該環戊基視情況與苯基稠合，該環己基視情況與吡啶基或苯基稠合，且該哌啶基視情況與吡咯啶基或苯基稠合；或其中該環丁基視情況經=(螺-環丁基)或=(螺-氮雜環丁烷基)取代。
(3e)群組(3a)，其中R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基。
(3f)群組(3a)，其中R1為C3-10環烷基。
(3g)群組(3a)，其中R1為C5-8橋接雙環。
(3h)群組(3a)，其中R1為環丁基或環戊基。
(3i)群組(3a)，其中R1為環丁基。
(3j)群組(3a)，其中R1為環戊基。
(3k)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基。
(3l)群組(3a)，其中R1為吡咯啶基或哌啶基。
(3m)群組(3a)，其中R1為吡咯啶基。
(3n)群組(3a)，其中R1為哌啶基。
(3o)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-8環烷基或3-7員雜環基係與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3p)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3q)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3r)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3s)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與芳基、雜芳基或3-7員雜環基稠合。
(3t)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與芳基、雜芳基或C3-7環烷基稠合。
(3u)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與芳基稠合。
(3v)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與雜芳基稠合。
(3w)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與C3-7環烷基稠合。
(3x)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基與3-7員雜環基稠合。
(3y)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3z)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3aa)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合。
(3bb)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與芳基、雜芳基或3-7員雜環基稠合。
(3cc)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與芳基、雜芳基或C3-7環烷基稠合。
(3dd)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與芳基稠合。
(3ee)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與雜芳基稠合。
(3ff)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與C3-7環烷基稠合。
(3gg)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基與3-7員雜環基稠合。
(3hh)群組(3a)，其中R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-7環烷基或3-7員雜環基經=(螺-C3-8環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代。
(3ii)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基經=(螺-C3-7環烷基)取代。
(3jj)群組(3a)，其中R1為C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基經=(螺-(3-7員雜環基))取代。
(3kk)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基經=(螺-C3-7環烷基)取代。
(3ll)群組(3a)，其中R1為3-7員雜環基，其中該3-7員雜環基經=(螺-(3-7員雜環基))取代。
(3mm)群組(3b)-(3ll)中之任一者，其中R1經至少一個選自-OR及-NR2之Ra基團取代。
(3nn)群組(3b)-(3ll)中之任一者，其中R1經至少一個選自-OR之Ra基團取代。
(3oo)群組(3b)-(3ll)中之任一者，其中R1經至少一個選自-NR2之Ra基團取代。
(3pp)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
(3qq)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
(3rr)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR及-OC(O)N(R)2。
(3ss)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
(3tt)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-S(O)2R、-S(O)2OR及-S(O)2N(R)2。
(3uu)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-S(O)2R、-S(O)2OR及-S(O)2N(R)2。
(3vv)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、C3環烷基、-OR、-S(O)2R、-S(O)2OR及-S(O)2N(R)2。
(3ww)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R、-S(O)2OR 及-S(O)2N(R)2。
(3xx)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(3yy)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個、兩個或三個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(3zz)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(3aaa)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
(3bbb)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
(3ccc)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基及-OR。
(3ddd)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：甲基、乙基、丙基、-異丙基、-OMe及-OH。
(3eee)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：甲基及乙基。
(3fff)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(3ggg)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
(3hhh)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
(3iii)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之Ra基團取代：C1-6烷基及-OR。
(3jjj)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之Ra基團取代：甲基、乙基、丙基、-異丙基、-OMe及-OH。
(3kkk)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個獨立地選自以下之 Ra基團取代：甲基及乙基。
(3lll)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個甲基取代。
(3mmm)群組(3b)-(3oo)中之任一者，其中R1經一個乙基取代。
(3nnn)R1為C1-6烷基、C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
(3ooo)群組(3nnn)，其中R1為C1-6烷基、C4-6環烷基或5-6員雜環基，其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況與芳基或雜芳基稠合；或其中該C4環烷基視情況經=(螺-C4環烷基)或=(螺-(4員雜環基))取代。
(3ppp)群組(3nnn)，其中R1為C1-6烷基、C4-6環烷基或5-6員雜環基，其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況與芳基或雜芳基稠合；或其中該C4-6環烷基或5-6員雜環基視情況經=(螺-C4環烷基)或=(螺-(4員雜環基))取代。
(3qqq)群組(3nnn)，其中R1為C1-6烷基。
(3rrr)群組(3nnn)，其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
(3sss)群組(3nnn)，其中R1為甲基、乙基、丙基或丁基。
(3ttt)群組(3nnn)，其中R1為甲基、乙基或丁基。
(3uuu)群組(3nnn)，其中R1為甲基或乙基。
(3vvv)群組(3nnn)，其中R1為甲基。
(3www)群組(3nnn)，其中R1為乙基。
(3xxx)群組(3nnn)，其中R1為丁基。
(3yyy)群組(3nnn)-(3xxx)中之任一者，其中R1經一個或兩個獨立地選 自以下之Ra基團取代：鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C3環烷基或-OR。
(3zzz)群組(3nnn)-(3xxx)中之任一者，其中R1經C3環烷基及-OH取代。
(3aaaa)群組(3nnn)-(3xxx)中之任一者，其中R1經一個或兩個-OH取代。
(3bbbb)群組(3nnn)-(3xxx)中之任一者，其中R1經一個-OH取代。
(3cccc)群組(3nnn)-(3xxx)中之任一者，其中R1經兩個-OH取代。
本發明另外包含式(I)之亞屬及種類，其為具有結構式(I)之種類及種屬之任何組合，該結構式(I)可為式(Ia)-(Ii)中之任一種，其中n、R2及R1如以下所定義。因此，舉例而言，本發明亦包含結構式(Ie)之化合物之亞屬，其中n係如以上(1g)中所定義，且R2係如以上(2r)中所定義。
結構式I係式(Ia)-(Ii)之一：
本發明此態樣之特定實施例包括具有式(I)及(Ia)-(Ii)中之任一種之化合物，其各自如以下各列中所定義，其中每一條目係如以上所定義之群組編號(例如(2r)係指R2為氟)，「X」指示該變數係由實施例中之另一基團定義(例如，在以下實施例(1)-X中，R1在式(X)中定義)且虛線「-」 指示該變數係如關於式(I)或(Ia)-(Ii)所定義或根據適用變數定義(1a)-(3cccc)中任一種定義[例如，當關於R 2 之條目為虛線時，其可如關於式(I)-(IVi)所定義，或為定義(2a)-(2t)中之任一種]：
在一個實施例中，本發明包含式(II)之化合物，
其中環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基；m為0、1、2、3或4；及R4為-NR2或-OR。
在一個實施例中，本發明包含式(II)之化合物，其中R4為-OH。
本發明另外包含式(II)之亞屬，其中所選取代基為一或多個結構式(II)之任何及全部組合，R2、Ra、m及環A如本文所定義，包括(但不 限於)以下各式：結構式I係式(IIa)-(IIi)之一：
環A係選自以下群組(4a)-(4ccc)之一：
(4a)環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中m為0、1、2或3，Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2，且R各自獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
(4b)環A為： 其中R各自獨立地為氫或C1-6烷基；R3為甲基、乙基或-O-丁基。
(4c)群組(4a)，其中環A為C4-6環烷基或4-6員雜環基。
(4d)群組(4a)，其中環A為C3-8環烷基。
(4e)群組(4b)，其中環A為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
(4f)群組(4b)，其中環A為環丁基、環戊基或環己基。
(4g)群組(4b)，其中環A為環丁基或環己基。
(4h)群組(4b)，其中環A為環丁基或環戊基。
(4i)群組(4b)，其中環A為環戊基或環己基。
(4j)群組(4b)，其中環A為環丙基。
(4k)群組(4b)，其中環A為環丁基。
(4l)群組(4b)，其中環A為環戊基。
(4m)群組(4b)，其中環A為環己基。
(4n)環A為：
(4o)環A為：
(4p)環A為：
(4q)環A為：
(4r)群組(4a)，其中環A為3-7員雜環基。
(4s)群組(4p)，其中環A為氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。
(4t)群組(4p)，其中環A為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。
(4u)群組(4p)，其中環A為氮雜環丁烷基或吡咯啶基。
(4v)群組(4p)，其中環A為氮雜環丁烷基或哌啶基。
(4w)群組(4p)，其中環A為吡咯啶基或哌啶基。
(4x)群組(4p)，其中環A為吡咯啶基。
(4y)群組(4p)，其中環A為哌啶基。
(4z)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4aa)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基或丁基。
(4bb)環A為：
(4cc)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基或丁基。
(4dd)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4ee)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4ff)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4gg)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4hh)環A為： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(4ii)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(4jj)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自氯、氟、甲基、-OH、-S(O)2乙基、-S(O)2NMe2及-S(O)2NH2。
(4kk)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1或2，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(4ll)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基及-OR。
(4mm)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自氟、甲基及-OH。
(4nn)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基及-OR。
(4oo)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為2，且兩個Ra均為甲基。
(4pp)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為2，且兩個Ra均為氟。
(4qq)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自甲基及-OH。
(4rr)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(4ss)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
(4tt)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
(4uu)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基及-OR。
(4vv)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自甲基及-OH。
(4ww)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(4xx)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra為C1-6烷基。
(4yy)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基或乙基。
(4zz)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基。
(4aaa)群組(4c)-(4m)或(4r)-(4y)中之任一者，其中m為1，且Ra為-OMe或-OH。
(4bbb)環A為： 其中R各自獨立地為氫或C1-6烷基；R3為甲基、乙基或-O-丁基。
(4ccc)環A為：
在另一實施例中，本發明包含式(III)之化合物，
其中係由環A及環B組成之稠合雙環系統；環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
本發明另外包含式(III)之亞屬，其中所選取代基為一或多個結構式(III)之任何及全部組合，R2、Ra、m、環A及環B如本文所定義，包括(但不限於)以下各式：結構式I係式(IIIa)-(IIIi)之一：
環A/B係選自以下群組(5a)-(5vv)之一：
(5a)環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基，且環B為芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基，其中m為0、1、2或3，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(5b)群組(5a)，其中環A為C5-6環烷基，且環B為芳基或雜芳基。
(5c)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為芳基或雜芳基。
(5d)群組(5a)，其中環A為C5-6環烷基，且環B為苯基或吡啶基。
(5e)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為苯基或吡啶基。
(5f)群組(5a)，其中環A為C3-8環烷基，且環B為芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(5g)群組(5a)，其中環A為環丙基，且環B為芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基。
(5h)群組(5a)，其中環A為環丁基，且環B為芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(5i)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(5j)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為芳基或雜芳基。
(5k)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為芳基。
(5l)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為苯基。
(5m)群組(5a)，其中環A為環戊基，且環B為雜芳基。
(5n)群組(5a)，其中環A為環戊基或環己基，且環B為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或嗒嗪基。
(5o)群組(5a)，其中環A為環戊基，且環B為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或嗒嗪基。
(5p)群組(5a)，其中環A為環己基，且環B為雜芳基。
(5q)群組(5a)，其中環A為環己基，且環B為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或嗒嗪基。
(5r)群組(5a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為芳基、雜芳基、C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(5s)群組(5a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為芳基或雜芳基。
(5t)群組(5a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為芳基。
(5u)群組(5a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為雜芳基。
(5v)群組(5a)，其中環A為哌啶基，且環B為芳基。
(5w)群組(5a)，其中環A為哌啶基，且環B為雜芳基。
(5x)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(5y)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自甲基、-OH、-S(O)2乙基、-S(O)2NMe2及-S(O)2NH2。
(5z)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1或2，且Ra各自獨立地選 自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(5aa)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基及-OR。
(5bb)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自甲基及-OH。
(5cc)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基及-OR。
(5dd)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自甲基及-OH。
(5ee)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(5ff)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
(5gg)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
(5hh)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基及-OR。
(5ii)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自甲基及-OH。
(5jj)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(5kk)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra為C1-6烷基。
(5ll)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基或乙基。
(5mm)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基。
(5nn)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為1，且Ra為-OMe或-OH。
(5oo)群組(5b)-(5w)中之任一者，其中m為0。
(5pp)環A與B組合形成：
(5qq)環A與B組合形成：
(5rr)環A與B組合形成：
(5ss)環A與B組合形成：
(5tt)環A與B組合形成：
(5uu)環A與B組合形成：
(5vv)環A與B組合形成：
(5ww)環A與B組合形成：
在另一實施例中，本發明包含式(IV)之化合物，
其中係由環A及環B組成之螺環系統，環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
本發明另外包含式(IV)之亞屬，其中所選取代基為一或多個結構式(IV)之任何及全部組合，R2、Ra、m、環A及環B如本文所定義，包括(但不限於)以下各式：結構式I係式(IVa)-(IVi)之一：
環A/B係選自以下群組(6a)-(6yy)之一：
(6a)環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基，且環B為C3-8環烷基或3-7員雜環基，其中m為0、1、2或3，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(6b)群組(6a)，其中環A為C4-5環烷基或4-6員雜環基，且環B為C4-6環烷基或4-6員雜環基。
(6c)群組(6a)，其中環A為C3-8環烷基，且環B為C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(6d)群組(6a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(6e)群組(6a)，其中環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基，且環B為C3-7環烷基。
(6f)群組(6a)，其中環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基，且環B為3-7員雜環基。
(6g)群組(6a)，其中環A為C3-8環烷基，且環B為C3-8環烷基。
(6h)群組(6a)，其中環A為C3-8環烷基，且環B為3-7員雜環基。
(6i)群組(6a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為C3-8環烷基。
(6j)群組(6a)，其中環A為3-7員雜環基，且環B為3-7員雜環基。
(6k)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為C3-8環烷基或3-7員雜環基。
(6l)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為C3-8環烷基。
(6m)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為環丁基。
(6n)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為3-7員雜環基。
(6o)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為4-6員雜環基。
(6p)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為4員雜環基。
(6q)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為5員雜環基。
(6r)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為6員雜環基。
(6s)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基或四氫哌喃基。
(6t)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基或四氫哌喃基。
(6u)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基。
(6v)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為哌啶基或四氫哌喃基。
(6w)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為氮雜環丁烷基或哌啶基。
(6x)群組(6a)，其中環A為環丁基，且環B為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
(6y)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(6z)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1、2或3，且Ra各自獨立地選自氯、氟、甲基、-OH、-S(O)2乙基、-S(O)2NMe2及-S(O)2NH2。
(6aa)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1或2，且Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(6bb)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自 鹵素、C1-6烷基及-OR。
(6cc)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為3，且Ra各自獨立地選自氟、甲基及-OH。
(6dd)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自C1-6烷基及-OR。
(6ee)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為2，且Ra各自獨立地選自甲基及-OH。
(6ff)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為2，且兩個Ra均為甲基。
(6gg)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為2，且兩個Ra均為氟。
(6hh)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(6ii)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
(6jj)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
(6kk)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基及-OR。
(6ll)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自甲基及-OH。
(6mm)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra係選自C1-6烷基、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
(6nn)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra為C1-6烷基。
(6oo)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基或乙基。
(6pp)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra為甲基。
(6qq)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為1，且Ra為-OMe或-OH。
(6rr)群組(6b)-(6x)中之任一者，其中m為0。
(6ss)環A與B組合形成： 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
(6tt)環A與B組合形成： 其中R3為-O-丁基。
(6uu)環A與B組合形成：
(6vv)環A與B組合形成：
(6ww)環A與B組合形成：
(6xx)環A與B組合形成：
(6yy)環A與B組合形成：
本發明此態樣之特定實施例包括具有式(II)、(IIa)-(IIi)、(III)、(IIIa)-(IIIi)、(IV)及(IVa)-(IVi)中之任一種之化合物，其各自如以下各列中所定義，其中每一條目係如以上所定義之群組編號(例如(2r)係指R2為氟)，「X」指示該變數係由實施例中之另一基團定義(例如，在以下實施例(2)-X中，環A在式(X)中定義)且虛線「-」指示該變數係如關於式(I)-(IVi)所定義或根據適用變數定義(1a)-(6xx)中任一種定義[例如，當關於R 2 之條目為虛線時，其可如關於式(II)-(IVi)所定義，或為定義(2a)-(2t)中之任一種]：
本發明另外包含式(I)之亞屬，其中式(I)、(Ia)-(Ii)、(II)、(IIa)-(IIi)、(III)、(IIIa)-(IIIi)、(IV)或(IVa)-(IVi)中之任一結構具有以下構形1-27中之任一者之立體異構體構形，其中每一立體異構碳原子之立體化學係指定為外消旋(「-」)「S」或「R」：結構式I係立體異構體構形(1)-(27)之一：
在一個實施例中，本揭示內容之化合物在以上標為「a」之位置處呈S立體構形。舉例而言，該等化合物具有構形1、7、8、15、16或19-22之立體構形。
在另一實施例中，本揭示內容之化合物在以上標為「a」之位置處呈R立體構形。舉例而言，該等化合物具有構形2、9、10、17、18或23-26之立體構形。
在一個實施例中，本揭示內容之化合物係呈構形20之立體構形。
在另一實施例中，本揭示內容之化合物係呈構形19之立體構形。
在另一實施例中，R各自獨立地為氫或C1-6烷基。在其它實施例中，R獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基。
在另一態樣中，本揭示內容提供以下化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或其對映異構體或非對映異構體，或其外消旋混合物。
在另一態樣中，本揭示內容提供呈立體異構體構形1-27中每一者之化合物1-41及56：
本發明另外包含式(I)之亞屬，其中式(I)、(I)或(IIj)-(IIo)中之任一結構具有以下構形28-36中之任一者之立體異構體構形，其中每一立體異構碳原子之立體化學係指定為外消旋(「-」)「S」或「R」：結構式I係立體異構體構形(28)-(36)之一：
在另一態樣中，本揭示內容提供呈立體異構體構形28-36中每一者之化合物42-55：
在另一態樣中，本揭示內容提供一種根據前述態樣中之任一個之化合物，該化合物包括一或多種穩定同位素。穩定同位素可代替任何原子，例如氫，且可包括任何穩定同位素，例如氘。
在另一態樣中，本揭示內容提供根據本發明前述態樣中之任一者或其任何實施例之化合物及包含該等化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之受試者的色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO2)介導之免疫抑制的方法，其包括投與有效色胺酸2,3-雙加氧酶抑制量之根據本發明前述態樣中任一者或其任何實施例之化合物或醫藥組成物。
在一個實施例中，該免疫抑制與癌症相關。
在一個實施例中，該免疫抑制係與癌症相關之腫瘤特異性免疫抑制。
在另一實施例中，該免疫抑制為與癌症相關，其中該癌症為結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、直腸癌、頭癌或頸癌，或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
在另一態樣中，本發明提供如以上所定義的前述態樣中之任一者(及其任何實施例)所描述之化合物的用途，其係用於製備供治療得益於IDO1或TDO2酶活性抑制之醫學病狀的藥物。此態樣中涵蓋之醫學病狀包括本文所述之所有病狀。
在另一態樣中，本發明提供如以上所定義的前述態樣中之任一者(及其任何實施例)所描述之化合物的用途，其係用於製備刺激T細胞增殖或逆轉無反應性或免疫抑制之免疫狀態的藥物。
在另一態樣中，本發明提供如以上所定義的前述態樣中之任一者(及其任何實施例)所描述之化合物的用途，其係用於製備供治療與癌症 或病毒感染有關之免疫抑制的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如以上所定義的前述態樣中之任一者(及其任何實施例)所描述之化合物的用途，其係用於製備供治療與癌症有關之腫瘤特異性免疫抑制的藥物。較佳地，該癌症為結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、直腸癌或頭頸癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤及類似癌症。
定義
本文使用之術語可在之前及/之後加單一虛線「-」或雙虛線「=」，用以指示所述取代基與其母體部分之間之鍵的鍵級；單一虛線指示單鍵且雙虛線指示雙鍵或在螺-取代基情況下指示一對單鍵。在無單一虛線或雙虛線存在之情況下，應瞭解，單鍵係在取代基與其母體部分之間形成；另外，除非虛線另外指示，否則預期取代基係「自左至右」閱讀。舉例而言，C1-C6烷氧基羰基氧基及-OC(O)C1-C6烷基指示相同官能基；類似地，芳基烷基、芳基烷基-及-烷基芳基指示相同官能基。
另外，熟習此項技術者應熟悉且根據其在兩個其他部分之間呈現之連接，本文中之某些術語可用作單價及二價連接基團。舉例而言，烷基可為單價基團或二價基團；在後一情形中，熟習此項技術者將顯而易見，額外氫原子自單價烷基移除以提供適合二價部分。
如本文所使用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳(除非另外說明)且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基及3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
如本文所使用，術語「烷氧基」意謂經由氧原子附接至母體分子部分的如本文所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
除非另外說明，否則如本文所使用，術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。當「烷基」為兩個其他部分之間之連接基團時，則其亦可為直鏈或分支鏈的；實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
如本文所使用，術語「芳基」意謂苯基(亦即，單環芳基)或含有至少一個苯環之雙環系統，或在芳族雙環系統中僅含有碳原子之芳族雙環。雙環芳基可為薁基、萘基，或與單環環烷基、單環環烯基或單環雜環基稠合之苯基。雙環芳基係經由雙環系統之苯基部分內所含之任何碳原子或者萘環或薁環內之任何碳原子附接至母體分子部分。雙環芳基之稠合單環環烷基或單環雜環基視情況經一個或兩個側氧基及/或硫雜基團取代。雙環芳基之代表性實例包括(但不限於)薁基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2,3-二氫吲哚-4-基、2,3-二氫吲哚-5-基、2,3-二氫吲哚-6-基、2,3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、異吲哚啉-1,3-二酮-4-基、異吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喏啉-2(1H)-酮-5-基、喹喏啉-2(1H)-酮-6-基、喹喏啉-2(1H)-酮-7-基、喹喏啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基及苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些實施例中，雙環芳基為(i)萘基或(ii)與5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基或5或6員單環雜環基稠合之 苯環，其中該稠合之環烷基、環烯基及雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。
如本文所使用，術語「芳基烷基」、「-烷基芳基」及「芳基烷基-」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分的如本文所定義之芳基。芳基烷基之代表性實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
如本文所使用，術語「氰基」及「腈」意謂-CN基團。
如本文所使用，術語「環烷基」意謂單環或雙環環烷基環系統。單環系統為含有3至10個碳原子之環狀烴基，其中此類基團可為飽和或不飽和的，但不為芳族基團。在某些實施例中，環烷基為完全飽和的。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。雙環環烷基換系統為橋接單環或稠合雙環。橋接單環含有單環環烷基環，其中該單環之兩個不相鄰碳原子藉由一個碳原子與另外三個碳原子之間之伸烷基橋(亦即，形式-(CH2)w-之橋接基團，其中w為1、2、3或4)連接。雙環系統之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷及金剛烷。稠合雙環環烷基環系統含有與苯基、單環環烷基、單環環烯基、單環雜環基或單環雜芳基稠合之單環環烷基環。橋接或稠合雙環環烷基經由單環環烷基環內所含任何碳原子附接至母體分子部分。環烷基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。在某些實施例中，稠合雙環環烷基為與苯環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、5或6員單環雜環基或5或6員單環雜芳基稠合之5或6員單環環烷基環，其中該稠合雙環環烷基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。
如本文所使用，「環烯基」係指單環或雙環環烯基環系統。單環系統為含有3至10個碳原子之環狀烴基，其中此類基團為不飽和的(亦即，含有至少一個環形碳-碳雙鍵)，但不為芳族基團。單環系統之實例包括環戊烯基及環己烯基。雙環環烯基環為橋接單環或稠合雙環。橋接單環含有單環環烯基環，其中該單環之兩個不相鄰碳原子藉由一個碳原子與另外 三個碳原子之間之伸烷基橋(亦即，形式-(CH2)w-之橋接基團，其中w為1、2、3或4)連接。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)降冰片烯基及雙環[2.2.2]辛-2-烯基。稠合雙環環烯基環系統含有與苯基、單環環烷基、單環環烯基、單環雜環基或單環雜芳基稠合之單環環烯基環。橋接或稠合雙環環烯基經由單環環烯基環內所含任何碳原子附接至母體分子部分。環烯基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。
如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂-Cl、-Br、-I或-F。
如本文所使用，術語「鹵烷基」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分的至少一個如本文所定義之鹵素。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
如本文所使用，術語「雜芳基」意謂含有至少一個雜芳族環之單環雜芳基或雙環系統。單環雜芳基可為5或6員環。5員環由兩個雙鍵及一個、兩個、三個或四個氮原子及視情況存在之一個氧原子或硫原子組成。6員環由三個雙鍵及一個、兩個、三個或四個氮原子組成。5或6員雜芳基經由雜芳基內所含任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基、單環環烷基、單環環烯基、單環雜環基或單環雜芳基稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之稠合環烷基或雜環基部分視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。當雙環雜芳基含有稠合環烷基、環烯基或雜環基環時，則該雙環雜芳基經由該雙環系統之單環雜芳基部分內所含任何碳或氮原子連接至母體分子部分。當雙環雜芳基為與苯環或單環雜芳基稠合之單環雜芳基時，則雙環雜芳基經由該雙環系統內之任何碳原子或氮原子連接至母體分子部分。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑 基、苯并氧雜噻二唑基、苯并噻唑基苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]噁二唑基及6,7-二氫苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些實施例中，稠合雙環雜芳基為與苯環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、5或6員單環雜環基或5或6員單環雜芳基稠合之5或6員單環雜芳基環，其中該稠合之環烷基、環烯基及雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。
如本文所使用，術語「雜芳基烷基」及「-烷基雜芳基」意謂經由如本文所定義之烷基附接至母體分子部分的如本文所定義之雜芳基。雜芳基烷基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基及噻吩-3-基甲基。
如本文所使用，術語「雜環基」意謂單環雜環或雙環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子的3、4、5、6或7員環，其中該環為飽和或不飽和的，但不為芳族基團。3或4員環含有1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員環可含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。6或7員環可含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環經由單環雜環內所含任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮呯基、氮雜環丙烷基、二氮呯基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為與苯基、單環環烷基、單 環環烯基、單環雜環或單環雜芳基稠合之單環雜環。經由雜原子稠合之雙環雜環可根據本揭示內容之環A/B慣例歸類為雜原子在環A抑或環B中之情形。舉例而言，6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-4-酮-基：
可歸類為環A=C6環烷基且環B=經側氧基取代之6員雜環基，或A=6員雜環基且環B=經側氧基取代之C6環烯基。雙環雜環經由雙環系統之單環雜環部分內所含任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氫苯并噻吩-2-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-吲哚基及八氫苯并呋喃基。雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。在某些實施例中，雙環雜環基為與苯環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、5或6員單環雜環基或5或6員單環雜芳基稠合之5或6員單環雜環基環，其中該雙環雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該一個或兩個基團獨立地為側氧基或硫雜。
如本文所使用，術語「羥基」意謂-OH基團。
如本文所使用，術語「硝基」意謂-NO2基團。
如本文所使用，術語「側氧基」意謂=O基團。
如本文所使用，術語「飽和」意謂所提及之化學結構不含任何碳-碳多鍵。舉例而言，如本文所定義之飽和環烷基包括環己基、環丙基及類似基團。
如本文所使用，術語「螺」係指由經取代原子及在該原子上之兩個可用可取代位置形成的環狀部分。舉例而言，部分諸如 (其中R為螺-環烷基=基團)包括化合物諸如，其中螺-環戊基係藉由兩個單鍵附接至母體環己基環之R基團。類似地，當R為螺- 雜環基時，此類化合物包括，其中螺-1,3-二氧雜環戊烷基環係藉由兩個單鍵附接至母體環己基環之R基團。
如本文所使用，術語「硫雜」意謂=S基團。
如本文所使用，術語「不飽和」意謂所提及之化學結構含有至少一個碳-碳多鍵，但不為芳族基團。舉例而言，如本文所定義之不飽和環烷基包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基及類似基團。
如本文所使用，術語「細胞」擬指在活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切下之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為在諸如哺乳動物之生物體中存活之細胞。
如本文所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將所述部分集合在一起。舉例而言，使TDO2酶與化合物「接觸」包括向具有TDO2之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將化合物引入包括含TDO2酶之細胞或純化製劑之樣品中。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」可互換使用，指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所使用，短語「治療有效量」係指引起研究人員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫生在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
在某些實施例中，治療有效量可為這樣一種量，其適於(1)預防疾病；例如預防易患上疾病、病狀或病症但尚未經歷或展示該疾病之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如，抑制正經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症；或(3)改善疾病；例如改善正經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病 之嚴重程度。
如此處所使用，術語「治療(treatment/treating)」意謂(i)改善所提及之疾病狀態，例如改善正經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉或改善該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度；或(ii)引起所提及之生物作用(例如，TDO2調節或色胺酸降解抑制)。
具有潛在TDO2介導之免疫抑制之疾病改善的表現可能需要同時或依序投與另外的治療劑，諸如在癌症之情況下的抗腫瘤劑，或在病毒性疾病之情況下的抗逆轉錄病毒劑。舉例而言，當以單一藥劑使用時，投與TDO2抑制劑治療癌症並不總是會產生直接抗腫瘤作用。然而，當與化學治療藥物(抗腫瘤劑)組合時，所觀察到的抗腫瘤作用高於每一單獨藥劑之作用的總和。
如本文所使用，術語「催化袋」、「催化位點」、「活性位點」共同且不易區分地指酶中含有負責受質結合(電荷、疏水性、空間位阻)之胺基酸殘基及充當質子供體或受體或者負責結合輔因子且參與化學反應催化之催化性胺基酸殘基的區域。
如本文所使用，短語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之酸及鹼加成鹽及溶劑合物。此類醫藥學上可接受之鹽包括酸鹽，酸諸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、氫碘酸，烷酸，諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)及類似酸。無毒醫藥鹼加成鹽包括諸如鈉、鉀、鈣、銨之鹼及類似鹼之鹽。熟習此項技術者將瞭解多種無毒醫藥學上可接受之加成鹽。
使用方法
本文所描述之化合物及醫藥組成物可調節酶色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO2)之活性。術語「調節」擬指降低酶或受體之活性的能力。因此，本文所描述之化合物可用於調節TDO2之方法中，該方法係藉由使該酶與任一種或多種本文所描述之化合物或組成物接觸實現。在一些實施例中，本文所描述之化合物可充當TDO2抑制劑。在其他實施例中，可使用 本文所描述之化合物，藉由投與調節(例如抑制)量之本文所描述之化合物來調節需要調節TDO2之細胞或個體中該酶之活性。
另外提供在含有表現TDO2之細胞之系統(諸如組織、活生物體或細胞培養物)中抑制色胺酸之降解及防止產生N-甲醯基犬尿胺酸之方法。在一些實施例中，改變(例如增加)哺乳動物中細胞外色胺酸含量之方法包括投與有效量的本文所提供之化合物或醫藥組成物。量測色胺酸含量及色胺酸降解之方法係此項技術中之常規方法。
另外提供藉由向患者投與有效量的本文所述之化合物或組成物來抑制該患者之免疫抑制(諸如TDO2介導之免疫抑制)的方法。TDO2介導之免疫抑制與例如癌症、腫瘤生長、轉移、感染性疾病(例如病毒感染)、病毒複製等有關。
另外提供藉由向患者投與有效量的本文所述之化合物或組成物來治療該患者的與癌症相關之腫瘤特異性免疫抑制的方法。可用本文之方法治療的與癌症相關之示例性腫瘤特異性免疫抑制包括與結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤及類似癌症有關之免疫抑制。
舉例而言，正經歷或已完成化學療法及/或放射療法過程以治療疾病狀態，諸如癌症之患者可得益於向該患者投與治療有效量的本文所述之化合物或組成物用於抑制由該疾病狀態及/或其治療引起之免疫抑制。
另外提供治療與個體(例如患者)中TDO2活性或表現(包括異常活性及/或過表現)有關之疾病的方法，其係藉由向需要此治療之個體投與治療有效量或劑量的本文所描述之化合物或其醫藥組成物。示例性疾病可包括與TDO2酶之表現或活性(諸如過表現或異常活性)直接或間接有關的任何疾病、病症或病狀。TDO2相關性疾病亦可包括可藉由調節酶活性預防、改善或治癒的任何疾病、病症或病狀。
TDO2相關性疾病之實例包括癌症、病毒感染(諸如HIV感染)、抑鬱、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease))、外傷、年齡相關白內障、器官移植(例如器官 移植物排斥反應)及自身免疫疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑狼瘡。可用本文之方法治療的示例性癌症包括結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤及類似癌症。
組合療法
一或多種用於治療方法中之另外的醫藥劑，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤疫苗及抗病毒疫苗、細胞因子療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑可與本文所描述之化合物及醫藥組成物組合用於治療TDO2相關性疾病、病症或病狀(如上文所述)或用於增強諸如癌症之疾病狀態或病狀之治療的有效性。該等藥劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等藥劑可作為獨立劑型同時或依序投與。
當與本發明之TDO2抑制劑組合時，預期構成針對特定癌症類型或感染性疾病之標準護理的治療劑將有益。舉例而言，對於腫瘤之情形，較佳該腫瘤對化學治療劑之細胞毒性作用敏感以便刺激抗原之釋放，從而最終介導免疫反應，藉由向組合治療中添加TDO2抑制劑將增強此免疫反應。熟習此項技術者將瞭解如何基於每一腫瘤之臨床特徵及其對不同抗腫瘤劑之已知敏感性來選擇此類化學治療劑。
預期適於與本文所述之化合物組合使用的抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
示例性適合NRTI包括齊多夫定(zidovudine，AZT)；去羥肌苷(didanosine，ddI)；紮西他濱(zalcitabine，ddC)；司他夫定(stavudine，d4T)；拉米夫定(lamivudine，3TC)；阿巴卡韋(abacavir，1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir，BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(又稱β-L-D4C及β-L-2',3'-雙脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及羅德喏辛(lodenosine，FddA)。典型的適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine；BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine；BHAP,U-90152)；依法韋侖(efavirenz； DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-酮內酯類香豆素A(NSC-675451)及B。典型的適合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir；Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir；ABT-538)；茚地那韋(indinavir；MK-639)；奈非那韋(nelfnavir；AG-1343)；安普那韋(amprenavir；141W94)；拉西那韋(lasinavir；BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)及Yissum計劃號11607。
適合化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限於)氮芥、伸乙基亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM))、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺(triethylene-melamine)、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫斯汀(carmustine)、洛莫斯汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
適合化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)及吉西他濱(gemcitabine)。
適合化學治療劑或其他抗癌劑另外包括例如某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloids)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、ara-C、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TaxolTM)、多西他賽(docetaxel)、米拉黴素(mithramycin)、脫氧柯福黴素(deoxyco-formycin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a))、依託泊苷 (etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括諾維本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、環磷醯胺、異環磷醯胺及屈洛昔芬(droloxafine)。
細胞毒性劑亦適合，諸如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴嗪(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)；針對諸如CTLA-4、4-1BB及PD-1之共刺激分子之抗體；或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移者，諸如針對趨化因子受體(包括CCR2、CCR4及CCR6)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統者，諸如過繼T細胞療法。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
用於安全且有效地投與該等化學治療劑之大部分的方法係熟習此項技術者已知的。此外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,N.J.)中，其揭示內容以引用之方法整體併入本文中。
醫藥調配物及劑型
本文所描述之醫藥組成物一般包含本文所述之化合物與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。此類組成物實質上不含非醫藥學上可接受之組分，亦即，含有的非醫藥學上可接受之組分之量低於美國法規要求在本申請提交之時所允許的量。在此態樣之一些實施例中，若將化合物溶解或懸浮於水中，則該組成物另外視情況包含另外的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在其他實施例中，本文所述之醫藥組成物為固體醫藥組成物(例如錠劑、膠囊等)。
該等組成物可以醫藥領域熟知之方式製備，且取決於需要局 部抑或全身治療及有待治療之區域，可藉由多種途徑投與。投與可為表面(包括眼部及黏膜，包括鼻內、引導及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括利用噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、眼、口或非經腸投與。用於經眼遞送之方法可包括表面投與(滴眼液)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由球囊導管或經手術置放於結膜囊中之眼用插入物引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顧內，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可為單一推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於表面投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠、滴液、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末狀或油性基劑、增稠劑及類似物可為必要或所需的。
另外，醫藥組成物可含有作為活性成分之一或多種上文所述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在製備本文所述之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉在諸如呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式的載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組成物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、含有例如以重量計至多10%之活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之散劑。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨成小於200目之粒度。若活性化合物為實質上溶於水的，則粒度可藉由研磨加以調整以提供在調配物中實質上均一地分佈，例如約40目。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑； 及調味劑。本文所述之組成物可經調配以在藉由此項技術中已知之程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲的釋放。
該等組成物可調配成單位劑型，每一劑量含有約5至約100mg，更通常約10至約30mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單一劑量用於人類受試者及其他哺乳動物的物理離散單元，每一單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量的活性材料以及適合醫藥賦形劑。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以醫藥有效量投與。然而，應瞭解，實際投與之化合物量通常將由醫師根據相關情況決定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似情況。
對於製備固體組成物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述化合物之均質混合物的固體預配製物組成物。當提及此等預配製物組成物為均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，由此使該組成物能容易地再分成相等的有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預配製物接著再分成含有例如0.1至約500mg本文所述化合物活性成分之上述類型的單位劑型。
錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以提供一種提供較長作用之益處的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者為在前者之上之封裝之形式。兩種組分可藉由腸衣層隔開，該腸衣層用於阻止在胃中崩解且允許內部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸衣層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併入化合物及組成物以經口或經注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所述的適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物係經口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身作用。組成物可使用惰性 氣體霧化。霧化溶液可自噴霧裝置直接吸入或可將噴霧裝置附接至面罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
投與患者之化合物或組成物的量將取決於投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及類似因素而變化。就治療應用而言，可將組成物以足以治癒或至少部分停滯疾病及其併發症之症狀的量投與已患上疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之病狀以及主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及類似因素之判斷。
投與患者之組成物可為上述醫藥組成物之形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術滅菌或可經無菌過濾。水溶液可經包裝而以原樣使用或經凍乾，凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，前述某些賦形劑、載劑或穩定劑之使用將使得引起醫藥鹽。
化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及病狀以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本文所述化合物之比例或濃度可取決於包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑在內的多種因素而變化。舉例而言，本文所述之化合物可以含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相關生物功效、賦形劑之調配物及其投藥途徑之變數。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量-反應曲線外推。
本文所述之化合物亦可與一或多種另外之活性成分組合調配，該等活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強及、免疫抑制劑、消炎劑及類似藥劑。
提供以下實例用於說明目的，且不意欲以任何方式限制本揭示內容。熟習此項技術者將易於認識到，多種非關鍵參數可經改變或修改 以得到基本上相同之結果。根據一或多種本文所述之分析發現以下示例性化合物為TDO2抑制劑。
套組
亦包括例如可用於治療或預防TDO2相關疾病或病症、肥胖症、糖尿病及本文提及之其他疾病之醫藥套組，其包括含有醫藥組成物之一或多個容器，該醫藥組成物包含治療有效量的本文所述之化合物。熟習此項技術者將易於瞭解，此類套組必要時可進一步包括一或多種不同的習知醫藥套組組分，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外的容器等。該套組中亦可包括指示待投與之組分之量、有關投藥之指南及/或有關混合各組分之指南的呈插頁或標籤形式之說明書。
提供以下實例用於說明目的，且不意欲以任何方式限制本揭示內容。熟習此項技術者將易於認識到，多種非關鍵參數可經改變或修改以得到基本上相同之結果。根據一或多種本文所述之分析發現以下示例性化合物為TDO2抑制劑。
實例
所有試劑及溶劑均購自商業來源。所有市售試劑及溶劑均以所接收形式使用，無需進一步純化。反應係使用分析型薄層層析法(TLC)，用0.25mm EM Science矽膠板(60F-254)監測。展開之TLC板藉由短波UV光(254nm)或浸入高錳酸鉀溶液中隨後在熱板上加熱進行觀測。急驟層析法係用32-63μm粒度之Selecto Scientific矽膠進行。所有反應均在火焰或烘箱乾燥之玻璃器具中在氮氣氛圍下進行。除非另外指示，否則所有反應均在環境溫度下以磁力攪拌。1H NMR譜圖係用Bruker DRX400、Varian VXR400或VXR300獲得。1H NMR譜圖係相對於作為內標之TMS(0.0)、DMSO-d6(2.50)或CD3OD(4.80)以百萬分率(δ)報導。除非另外指示，否則所有1H NMR譜圖均於CDCl3中取得。膦酸鹽係根據文獻程序：(專利：US5807892 A1,1998；專利：US2012/033245；專利：US2008/306084 A1,2008)製備。1-(疊氮基甲基)-2,4-而甲氧基苯係根據ChemMedChem,2011，第6卷，第5號，840-847合成。
合成途徑IA
合成Int-2之通用程序：
將鹼(1當量)添加至酮(1當量)及2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1當量)於MeOH(15mL)中之經攪拌混合物中。反應混合物在50℃下加熱2小時，直至TLC顯示SM消失。在冷卻至室溫後，反應混合物用DCM(50mL)稀釋並用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由combi-flash，使用EtOAc/己烷作為溶離劑進行純化。
合成Int-3及Int-4之通用程序：
在80℃下，將Int-2(1當量)於MeOH及AcOH(5：1)中攪拌2h。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3添加至殘餘物中，直至其呈中性。用DCM萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗品藉由combi-flash，使用EtOAc/DCM作為溶離劑進行純化以將四種非對映異構體之混合物分離成以Int-3及Int-4表示之兩種對映異構體混合物。
合成5及6之通用程序：
將Int-3或Int-4(1當量)添加至MeOH(6mL)中並添加NaBH4(3當量)，將反應混合物攪拌2h。向反應混合物中添加NH4Cl(5mL)並攪拌5min。將溶液傾入含有水(10mL)之分液漏斗中。水層用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其藉由Combi-Flash，使用甲醇/dcm梯度進行純化。
C10-OH類似物之合成途徑
醛或酮加成之通用程序
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(650mg，4.16mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.66mL，4.16mmol)，並將溶液在-40℃攪拌1h。添加醛或酮(6.24mmol)並使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。藉由添加飽和氯化銨(10mL)溶液及水(15mL)淬滅反應，產物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。減壓蒸餾溶劑，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化，得到所需產物。
對掌性分離立體異構體及分析之通用程序
終產物之立體異構體係藉由層析法分離。除非另外說明，否則使用以下通用條件：
A. 14個對掌性管柱之展開/連續篩選方法
在Waters UPC2 HPLC系統上，在以下條件下常規地篩選十四個對掌性管柱：移動相A：二氧化碳，移動相B：含0.1% NH4OH之甲醇或乙醇、IPA或混合物，5-60% B，在1.8分鐘內；流速：4ml/min；操作時間：2.5min，壓力：120巴，溫度：40℃。常規篩選之14個管柱(4.6×50mm，3μm)為：來自Chiral Technologies之Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralpak ID、Chiralpak IE、Chiralpak OJ、ChiralpakOX；來自Phenomenex之Lux Cellulose-1、Lux Cellulose-2、Lux Cellulose-3、Lux Cellulose-4；及來自Regis之Whelk O-1(s,s)。
B. 在製備型SFC上純化
選取解析度值Rs>0.5之管柱進行製備型分離。製備型操作係在PIC 100 SFC儀器上進行，使用步驟A中展示最佳對映異構體解析度之相應管柱(150×20mm，5μm)及在步驟A中鑑別之等度移動相B，移動相A：二氧化碳，移動相B：含0.1% NH4OH之甲醇，流速：70ml/min，壓力：100巴，溫度：40℃。
C. 分離具有2個對掌性中心之化合物的典型條件為：
管柱：Chiralpak AD(250×20mm，5μm)
方法：等度於25% B
MP A：二氧化碳
MP B：含0.1% NH4OH之乙醇
流量：70ml/min
壓力：100巴
溫度：40 40℃
D. 分離具有3個對掌性中心之化合物的典型條件為：
第1級
管柱：Chiralpak OX(250×20mm,5μm)
方法：等度於20% B
MP A：二氧化碳
MP B：含0.1% NH4OH之乙醇
流量：70ml/min
壓力：100巴
溫度：40 40℃
第2級：
管柱：Cellulose-1(250×20mm，5μm)
方法：等度於15% B
MP A：二氧化碳
MP B：含0.1% NH4OH之甲醇
流量：70ml/min
壓力：100巴
溫度：40℃
第3級：
管柱：Chiralcel OX(250×20mm，5μm)
方法：等度於15% B
MP A：二氧化碳
MP B：含0.1% NH4OH之甲醇
流量：70ml/min
壓力：100巴
溫度：40℃
E. 獲得% ee之終產物之QC
在以上步驟B中分離之每一異構體之純度係用對掌性分析型SFC如下進行分析：儀器Waters UPC2；管柱：用於純化之管柱(50×4.6mm，3μm)；方法：移動相A：二氧化碳，與步驟B中所用移動相B具有相同百分含量之等度移動相B；流速：4ml/min；操作時間：2.5min，壓力：120巴，溫度：40℃。
實例1：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮
向2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(2.0g，4.82mmol，1.00當量)及環丁酮(0.72mL，9.65mmol，2.00當量)於無水乙醇(100mL)中之溶液中添加NaOH(0.192g，4.82mmol，1.00當量)且所得混合物在50℃ 下攪拌1小時。藉由30mL水淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。產物藉由CombiFlash純化，得到呈黃色油狀之(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：466[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(順式)
向(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮中添加MeOH(16mL)及AcOH(4mL)。所得混合物在90℃下攪拌2小時。藉由30mL飽和NaHCO3溶液淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。在CombiFlash上分離非對映異構體混合物，得到呈淺黃色油狀之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-(順式)。LCMS(ESI,m/z)：225[M+H]+。
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(反式)
向(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮中添加MeOH(16mL)及AcOH(4mL)。所得混合物在90℃下攪拌2小時。藉由30mL飽和NaHCO3溶液淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。在CombiFlash上分離非對映異構體混合物，得到呈淺黃色固體狀之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-(反式)。LCMS(ESI,m/z)：225[M+H]+。
步驟3：
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(順式)(275mg，1.23mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(93mg，2.45mmol)且該溶液在0℃下攪拌30min。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨(10mL)。水層用含5% CF3CH2OH之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。異構體1a、1b、1c、1d、1e之絕對構形藉由X射線結晶法測定。其餘異構體之構形係任意地指定。
實例1a：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.57(dd,J=13.5,7.7Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.4,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.74(d,J=4.5Hz,1H),5.49(d,J=6.2Hz,1H),4.59-4.48(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.85-1.52(m,3H)。
實例1b：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.57(dd,J=13.3,7.6Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.14(s,1H),5.74(d,J=4.0Hz,1H),5.49(d,J=6.3Hz,1H),4.52(d,J=11.3Hz,1H),2.82(p,J=6.3Hz,1H),2.24-2.09(m,1H),1.85-1.52(m,3H)。
實例1c：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.13(s,1H),5.34(dd,J=15.3,7.4Hz,2H),4.25(p,J=7.8Hz,1H),3.44-3.21(m,2H),2.41(dq,J=9.7,7.8Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.73-1.50(m,2H), 1.12(qd,J=10.2,8.1Hz,1H)。
實例1d：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.13(s,1H),5.34(dd,J=15.4,6.8Hz,2H),4.25(p,J=7.5Hz,1H),2.41(dq,J=9.6,7.7Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.73-1.50(m,2H),1.12(qd,J=10.2,8.1Hz,1H)。
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(反式)(178mg，0.79mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(60mg，1.59mmol)且該溶液在0℃下攪拌30min。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨(10mL)。水層用含5% CF3CH2OH之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。
實例1e：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.10(s,1H),5.72(d,J=3.7Hz,1H),5.45(d,J=9.6Hz,1H),4.42(s,1H),2.39(tt,J=10.2,7.7Hz,2H),2.24(ddt,J=14.9,12.1,7.4Hz,1H),2.01-1.81(m,2H)。
實例1f：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.10(s,1H),5.30(dd,J=25.5,8.2Hz,2H),4.14(p,J=7.6Hz,1H),2.33-2.05(m,2H),1.84-1.50(m,3H)。
實例1g：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84 (s,1H),7.63-7.45(m,2H),7.37(q,J=7.4Hz,1H),7.24(q,J=7.1Hz,1H),7.12(d,J=13.9Hz,1H),5.73(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),5.47(dd,J=14.1,7.9Hz,1H),4.42(tp,J=5.6,2.5Hz,1H),2.48-2.12(m,3H),2.01-1.81(m,2H)。
實例1h：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：227.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),7.10(s,1H),5.72(d,J=3.7Hz,1H),5.45(d,J=9.6Hz,1H),4.42(s,1H),2.39(tt,J=10.2,7.7Hz,2H),2.24(ddt,J=14.9,12.1,7.4Hz,1H),2.01-1.81(m,2H)。
實例2：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環戊-1-酮
將吡咯啶(0.22mL，2.65mmol)添加至環戊酮(0.24mL，2.65mmol)及2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.1g，2.65mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在50℃下加熱2小時，直至TLC顯示SM消失。在冷卻至室溫後，反應混合物用DCM(50mL)稀釋且用水洗滌，並經Na2SO4乾燥。粗產物直接用於下一步驟中。LCMS(ESI,m/z)：481.4[M+H]+。
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。
兩個非對映異構體對係藉由combin-flasl，使用EtOAc/DCM作為溶離劑分離。LCMS(ESI,m/z)：+239.2
步驟3a：
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈四種非對映異構體之混合物形式之產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：241.3
異構體2a、2b、2c、2d之絕對構形藉由X射線結晶法測定。其餘異構體之構形係任意地指定。
實例2a：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.61(dd,J=22.5,7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),5.39(d,J=6.8Hz,1H),5.16(d,J=3.8Hz,1H),4.37(q,J=4.7Hz,1H),2.14-2.01(m,1H),1.84-1.39(m,7H)。
實例2b：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.67-7.54(m,2H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),5.39(d,J=6.9Hz,1H),5.16(d,J=3.9Hz,1H),4.38(qd,J=4.6,2.6Hz,1H),2.08(p,J=8.4Hz,1H),1.84-1.37(m,7H)。
實例2f：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR由於樣品量少而未獲得。
實例2h：-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+：1HNMR由於樣品量少而未獲得。
步驟3b：
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈四種非對映異構體之混合物形式之產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：241.3
實例2c：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.12(s,1H),5.26(d,J=10.2Hz,1H),5.07(d,J=4.1Hz,1H),4.30(p,J=3.7Hz,1H),2.03-1.82(m,3H),1.76-1.55(m,4H)。
實例2d：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.26(d,J=10.2Hz,1H),5.06(d,J=4.2Hz,1H),4.30(q,J=3.5Hz,1H),2.02-1.82(m,3H),1.76-1.58(m,4H)。
實例2e：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR由於樣品量少而未獲得。
實例2g：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+；1HNMR由於樣品量少而未獲得。
實例3：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。
LCMS(ESI,m/z)：495.4[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。
兩個非對映異構體對係藉由combin-flash，使用EtOAc/DCM作為溶離劑分離。LCMS(ESI,m/z)：253.2
步驟3a：
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈四種對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：255.3。異構體3a、3b、3g及3h之絕對構形藉由X射線結晶法測定。 其餘異構體之構形係任意地指定。
實例3a：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.08(s,1H),5.23(d,J=2.7Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.27-4.22(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.65-1.43(m,3H),1.39-1.30(m,1H),1.22-0.98(m,2H),0.79-0.71(m,1H)。
實例3b：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.10(s,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),4.69(d,J=4.0Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),1.82-1.30(m,7H),1.18-1.10(m,1H)。
實例3c：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.51(d,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.11(s,1H),5.73(d,J=3.9Hz,1H),5.20(d,J=5.2Hz,1H),3.69-3.57(m,1H),2.20-1.92(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.42-1.20(m,2H),1.12-0.89(m,1H),0.62-0.51(m,1H),0.26-0.12(m,1H)。
實例3d：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.14(s,1H),5.73(d,J=2.2Hz,1H),5.24(d,J=5.7Hz,1H),3.70-3.58(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.41-1.21(m,2H),1.20-0.89(m,2H),0.75-0.64(m,1H),0.26-0.10(m,1H)。
步驟3b：
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。
分離出呈四種對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：255.3
實例3e：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.14(s,1H),5.73(d,J=2.3Hz,1H),5.25(d,J=5.7Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.41-1.26(m,2H),1.20-0.89(m,2H),0.74-0.66(m,1H),0.26-0.10(m,1H)。
實例3f：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.7,1.1Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.11(s,1H),5.73(d,J=3.7Hz,1H),5.20(d,J=5.2Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.42-1.21(m,2H),1.12-0.89(m,1H),0.60-0.52(m,1H),0.27-0.12(m,1H)。
實例3g：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.66(d,J=7.7,0.9Hz,1H),7.57(d,1H),7.40-7.31(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.10(s,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),4.69(d,J=3.9Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),1.79-1.31(m,7H),1.21-1.08(m,1H)
實例3h：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.08(s,1H),5.23(d,J=2.7Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.27-4.22(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.61-1.46(m,2H),1.39-1.30(m,1H), 1.21-1.02(m,2H),0.79-0.71(m,1H)。
實例4：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6，7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
合成途徑IC[修改之方案]
步驟1：7-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮
向5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮鹽酸鹽(2.01g，10.946mmol，1.000當量)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(9.07g，21.88mmol)及氫氧化鈉(1.74g，43.50mmol)。在室溫下攪拌反應6h且所得混合物用水(50mL)稀釋。所得溶液用二氯甲烷(3×200mL)萃取且合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷(30mL)稀釋且藉由過濾收集固體，得到呈淺黃色固體狀之7-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮(2.55g，39%)。LCMS(ESI,m/z)：544[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 9.27(s,1H),8.68(s,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(s,1H),7.56-7.09(m,18H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),6.85(s,1H),2.89(t,J=3.0Hz,2H),2.73(t,J=3.0Hz,2H)。
步驟2：7-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮
向(2E)-2-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(2.4g，4.42mmol)於甲醇(60mL)中之溶液中添加乙酸(2.6mL，45.37mmol)。在80℃下攪拌反應16h且接著在真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀之7-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮(2.0g，粗品)。LCMS(ESI,m/z)：302[M+H]+
步驟3：
(7S,8S)-7-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8R)-7-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8S)-7-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
向7-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮(2.0g，6.64mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2.5g，67.89mmol)。在室溫下攪拌反應6h。在真空下濃縮所得混合物且接著用二氯甲烷(200mL)稀釋。濾出固體且在真空下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
1. 管柱：Chiralpak IB，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：40 B至40 B，在12min內；254/220nm；2. 管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：40 B至40 B，在32min內；254/220nm；3. 管柱：lux-4，2.12×20cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：50 B至50 B，在20min內；254/220nm；所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例4a：5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(47.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.11(s,1H),7.10(d,J=5.4Hz,1H),5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.09(d,J=10,5Hz,1H),2.71-2.62(m,3H),1.09-1.04(m,2H)；tR=1.309min(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。4b與4a為對映異構體。
實例4b：5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(28.5mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.11(s,1H),7.10(d,J=5.4Hz,1H),5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.09(d,J=10.5Hz,1H),2.71-2.62(m,3H),1.09-1.04(m,2H)；tR=2.147min(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。
實例4c：5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(47.2mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.18(d,J=5.1Hz,1H),7.15(s,1H),5.50(d,J=3.0Hz,1H),4.88(d,J=10.5Hz,1H),3.06-2.93(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.26-1.97(m,3H)；tR=1.505min,(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。4d與4c為對映異構體。
實例4d： 5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(32.1mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.18(d,J=5.1Hz,1H),7.15(s,1H),5.50(d,J=3.0Hz,1H),4.88(d,J=10.5Hz,1H),3.06-2.93(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.26-1.97(m,3H)；tR=2.147min,(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。
實例4e：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(30.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.50-7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.18(d,J=5.1Hz,1H),5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.10(d,J=10.5Hz,1H),2.70-2.68(m,2H),2.50-2.42(m,1H),1.14-0.98(m,2H)；tR=2.893min,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。4e與4f為對映異構體。
實例4f：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉 -8-醇(79.2mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.50-7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.18(d,J=5.6Hz,1H),5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.10(d,J=10.4Hz,1H),2.70-2.68(m,2H),2.50-2.42(m,1H),1.14-0.98(m,2H)；tR=5.24omin,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。
實例4g：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(35.9mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.16(d,J=5.6Hz,1H),7.14(s,1H),5.92(d,J=4.0Hz,1H),5.12(d,J=10.4Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.66-2.54(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.10-1.05(m,1H)；tR=4.569min,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。4h與4g為對映異構體。
實例4h： 5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(74.7mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8,56(s,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.16(d,J=5.4Hz,1H),7.14(s,1H),5.92(d,J=3.0Hz,1H),5.12(d,J=10.5Hz,1H),2.84-2.78(m,1H),2.66-2.54(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.10-1.05(m,1H)；tR=6.44min,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm，乙醇：己烷(0.1% DEA)=40：60,1.0mL/min)。
實例5及6：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇及5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
合成途徑IIA
步驟1：1-(2-溴代苯甲基)-1H-咪唑
在0℃下，向1H-咪唑(40g，0.587mol)於四氫呋喃(1L)中之溶液中添加氫化鈉(20g，0.833mol)，且混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加1-溴-2-(溴代甲基)苯(90g，0.36mol)且在室溫下再攪拌1小時。接著且藉由飽和氯化銨(200mL)淬滅反應且所得溶液用乙酸乙酯(3×500mL) 萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化且用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)溶離，得到呈黃色油狀之1-[(2-溴代苯基)甲基]-1H-咪唑(90g，65%)。LCMS(ESI,m/z)：237,239[M+H]+；
步驟2：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚
在130℃下，將1-[(2-溴代苯基)甲基]-1H-咪唑(90g，0.379mol)、乙酸鈀(II)(3.5g，0.015mol)、三苯基膦(8.1g，0.030mol)及碳酸鉀(81g，0.586mol)於DMSO(1L)中之溶液攪拌1h且接著用水(100mL)稀釋。所得溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化且用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)溶離，得到呈黃色固體狀之5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚(20g，34%)。LCMS(ESI,m/z)：157[M+H]+。
步驟3：(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚(1.6g，10.25mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(6.5mL，2.5M之正己烷溶液)。在-30℃下攪拌反應1小時後，在-40℃下逐滴添加於四氫呋喃(3mL)中之3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(1.4g，13mmol)且接著使其緩慢升溫至室溫並在室溫下再攪拌1小時。接著藉由飽和氯化銨(20mL)淬滅反應且所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。異構體5a-5d之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。異構體6a-6d之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。
實例5a：(3R,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇(65.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.24(m,3H),7.17(s,1H),5.82(d,J=2.1Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.31-3.21(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.90-1.77(m,1H)；tR=3.537min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1% DEA)：EtOH=85：15,1.0ml/min)。
實例5b：(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇(70.5mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.41-7.29(m,3H),7.20(s,1H),5.82(d,J=2.1Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.32-3.21(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.88-1.79(m,1H)；tR=4.966min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH= 85：15,1.0ml/min)。
實例5c：(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇(62.7mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.20(s,1H),5.70(d,J=3.3Hz,1H),4.07-3.90(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.81-2.73(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.77-1.72(m,1H)；tR=4.866min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.0ml/min)。
實例5d：(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇(63.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.20(s,1H),5.73(d,J=2.7Hz,1H),4.07-3.90(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.78(t,J=11.1Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.82-1.73(m,1H)；tR=7.967min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.0ml/min)。
實例6a：(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(53.6mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.40-7.28(m,3H),7.20(s,1H),5.85(d,J=2.1Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.27-3.12(m,2H),2.40-2.30(m,1H),0.92-0.72(m,2H)；tR=2.442min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.5ml/min)。
實例6b：(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(52.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.39-7.25(m,3H),7.19(s,1H),5.83(d,J=1.8Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.29-2.19(m,1H),0.91-0.72(m,2H)；tR=3.200min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.5ml/min)。
實例6c：(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(120.7mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.27-7.19(m,2H),5.79(d,J=3.3Hz,1H),4.13-3.96(m,2H),3.78-3.73(m,1H),3.28-3.15(m,2H),2.39-2.29(m,1H),0.94-0.85(m,2H)；tR=4.117min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.5ml/min)。
實例6d：(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(23.9mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：257[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.27-7.18(m,2H),5.80(d,J=3.0Hz,1H),4.11-3.97(m,2H),3.76-3.72(m,1H),3.28-3.15(m,2H),2.40-2.30(m,1H),0.97-0.84(m,2H)；tR=9.372min(CHIRALCEL OJ-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=85：15,1.5ml/min)。
實例6a：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
步驟1：4-硝基苯甲酸(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-基酯
在氮氣下，在0℃下向(3R,4R)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]噁烷-3-醇(256mg，1.00mmol)及4-硝基苯甲酸(200mg，1.20mmol) 於THF(50mL)中之溶液中添加PPh3(801mg，3.05mmol)及DIAD(606mg，3.00mmol)。所得溶液在室溫下攪拌4h。接著藉由添加水淬滅反應。所得溶液用EtOAc萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物藉由Combi-Flash，用DCM/MeOH(20：1)溶離進行純化，得到300mg(74%)呈黃色固體狀之4-硝基苯甲酸(3S,4R)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]噁烷-3-基酯。LCMS(ESI,m/z)：406[M+H]+。
步驟2：(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
在室溫下，將4-硝基苯甲酸(3S,4R)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]噁烷-3-基酯(300mg，0.74mmol)、LiOH(88mg，3.68mmol)於THF(10mL)及水(10mL)中之混合物攪拌4h。接著藉由添加水淬滅反應。所得溶液用EtOAc萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物藉由Combi-Flash，用DCM/MeOH(10：1)溶離進行純化。
實例006e：呈白色固體狀之(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(73.1mg，39%)。LCMS(ESI,m/z)：257.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.58-7.15(m,5H),5.27(d,J=4.3Hz,1H),4.16(s,1H),4.10-3.90(m,2H),3.58(dd,J=12.2,1.2Hz,1H),3.42-3.26(m,2H),2.16-1.98(m,1H),1.79-1.60(m,1H),1.19(d,J=12.6Hz,1H)。
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例006e相同之方法合成。
實例006f：呈白色固體狀之(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(77.5mg，41%)。LCMS(ESI,m/z)：257.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.23(m,4H),5.42(d,J=3.6Hz,1H),4.23(s,1H),4.07(d,J=12.1Hz,1H),3.94(dd,J=11.5,4.8Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.32(td,J=12.1,2.3Hz,1H),2.19(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),1.66(td,J=12.9,4.9Hz,1H),1.26(s,1H),1.09(d,J=13.1Hz,1H)。
4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例006e相同之方法合成。006g及006h之絕對構形係任意指定。
實例006g：呈白色固體狀之(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(25.3mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)：257.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.31-7.29(m,2H),5.30(d,J=9.0Hz,1H),4.14-4.03(m,3H),3.49-3.31(m,2H),2.19(qd,J=12.6,4.7Hz,1H),1.90(d,J=13.3Hz,1H),1.80-1.71(m,1H)。
實例006h：呈白色固體狀之(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇(24.0mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)：257.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.37(m,2H),7.26-7.24(m,2H),5.20(d,J=8.9Hz,1H),4.12-4.01(m,3H),3.47-3.31(m,2H),2.15(qd,J=12.7,4.9Hz,1H),1.89(d,d,J=13.3Hz,1H),1.78-1.69(m,1H)。
實例7：5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
標題化合物係藉由與實例4相同之方法合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. 管柱：CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC，20×250mm，5μm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：25 B至25 B，在34min內；254/220nm；2. 管柱：CHIRALPAK ID，2.0cm I.D×25cm L；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：40 B至40 B，在23min內；254/220nm；3. 管柱：CHIRALPAK ID，2.0cm I.D×25cmL；移動相A：CO2：60，移動相B：IPA(0.2%DEA)：40；流速：40mL/min；220nm；異構體7c、7d、7g及7h之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例7a：呈白色固體狀之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(38.3mg，4%)；LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.62(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),6.06(d,J=6.6Hz,1H),5.76(d,J=3.0Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.67-2.57(m,1H),1.16-0.92(m,2H)；tR=2.538min, (Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=75：25；1.0mL/min)。7a與7b為對映異構體。
實例7b：呈白色固體狀之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(41.0mg，4%)；LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；tR=3.257min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=75：25；1.0mL/min)。7a與7b為對映異構體。
實例7c：呈白色固體狀之(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(35.8mg，4%)；LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.35-7.29(m,1H),7.18(s,1H),6.93(s,1H),7.78-7.75(m,1H),5.05-4.99(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.58-3.68(m,1H),2.49-2.40(m,1H),1.04-0.95(m,2H)；tR=4.012min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=75：25；1.0mL/min)。7c與7d為對映異構體。
實例7d：呈白色固體狀之(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(35.6mg，4%)：LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；tR=5.054min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=75：25；1.0mL/min)。7c與7d為對映異構體。
實例7e：呈白色固體狀之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(37.7mg，4%)：LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.42-7.37(t,1H),7.27-7.21(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),5.62-5.60(m,1H),5.45-5.44(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.77-3.68(m,1H),2.23-2.17(m,2H),1.82-1.78(m,1H)；tR=4.468min,(Chiralpak ID-3,0.46×10cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=60：40；1.0mL/min)。7e與7f為對映異構體。
實例7f：呈白色固體狀之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(29.3mg，3%)：LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；tR=6.020min,(Chiralpak ID-3,0.46×10cm,3μm； Hex(0.1%DEA)：IPA=60：40；1.0mL/min)。7e與7f為對映異構體。
實例7g：呈白色固體狀之(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(30.5mg，4%)：LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.49(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.12(s,1H),6.92(s,1H),5.90-5.86(m,1H),5.53-5.50(m,1H),5.21-5.18(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.67-3.57(m,1H),2.56-2.51(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.15-1.07(m,1H)。tR=2.18min,(Chiralpak ID,4.6×100mm,3μm；IPA(0.1%DEA)=40%；4mL/min)。7g與7h為對映異構體。
實例7h：呈白色固體狀之(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(30.6mg，4%)：LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+；tR=2.92min,(Chiralpak ID,4.6×100mm,3μm；IPA(0.1%DEA)=40%；4mL/min)。7g與7h為對映異構體。
實例8：5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇
標題化合物係藉由與實例4相同之方法合成：
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌 性分離進一步分離：1. 管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：CO2：50，移動相B：MeOH：50；流速：40mL/min；220nm；2. 管柱：CHIRALCEL OD-H，20×250mm；移動相A：CO2：70，移動相B：MeOH：30；流速：40mL/min；260nm；3. 管柱：CHIRALPAK AD-H，20×250mm；移動相A：CO2：60，移動相B：MeOH：40；流速：40mL/min；220nm； 所有異構體之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。
實例8a：呈灰白色固體狀之(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(23.9mg，1%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.39-8.37(m,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.51-7.35(m,3H),7.24(s,1H),5.91(s,1H),5.04(d,J=5.4Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.53-2.46(m,1H),1.20-1.17(m,1H),1.08-0.94(m,1H)。tR=1.393min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm；CO2：MeOH(20mM NH3),梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm；2mL/min)。8a與8b為對映異構體。
實例8b：呈灰白色固體狀之(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(22.1mg，1%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.39-8.37(m,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.51-7.35(m,3H),7.24(s,1H),5.91(s,1H),5.04(d,J=5.4Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.53-2.46(m,1H),1.20-1.17(m,1H),1.08-0.94(m,1H)；tR=1.524min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm；CO2：MeOH(20mM NH3),梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm；2mL/min)。8a與8b為對映異構體。
實例8c：呈灰白色固體狀之(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(101.8mg，3%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.31(s,2H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.43-7.24(m,3H),7.17(s,1H),5.54-5.52(m,1H),4.79-4.78(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.10-1.99(m,2H)； tR=1.632min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm；CO2：MeOH(20mM NH3)，梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm；2mL/min)。8c與8d為對映異構體。
實例8d：呈灰白色固體狀之(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(75.7mg，3%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.31(s,2H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.43-7.24(m,3H),7.17(s,1H),5.54-5.52(m,1H),4.79-4.78(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.10-1.99(m,2H)；tR=1.914min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm；CO2：MeOH(20mM NH3)，梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm；2mL/min)。8c與8d為對映異構體。
實例8e：呈灰白色固體狀之(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(18.8mg，1%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s,1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H)；tR=1.403min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm移動相：CO2：MeOH(20mMNH3)，梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；2ml/min；220nm)。8e與8f為對映異構體。
實例8f：呈灰白色固體狀之(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(19.9mg，1%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s,1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H)；tR=1.701min,(CHIRALPAK AS-3 100×3mm,3μm移動相：CO2：MeOH(20mMNH3)，梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；2ml/min；220nm)。8e與8f為對映異構體。
實例8g：呈灰白色固體狀之(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(239.8mg，6%)；LCMS(ESI,m/z)： 304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H)；tR=2.563min,(CHIRALPAK AD-3 100×3mm,3μm；移動相：CO2：MeOH(20mM NH3),MeOH(20mMNH3)；梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm)。8g與8h為對映異構體。
實例8h：呈灰白色固體狀之(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-5-醇(70.3mg，2%)；LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H)；tR=2.776min,(CHIRALPAK AD-3 100×3mm,3μm；移動相：CO2：MeOH(20mM NH3),MeOH(20mMNH3)；梯度(B%)：在4.0min內10%至50%，在50%保持2.0min；220nm)。8g與8h為對映異構體。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例9：1-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
標題化合物係藉由與實例27相同之方法合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. CHIRALCEL OD-H，20×250mm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在24min內10B至10B；254/220nm；2. CHIRALPAK-AD-H-SL002，20×250mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在15min內30B至30B；254/220nm；
實例9a：呈白色固體狀之1-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(10.0mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.95-7.90(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.52-7.36(m,3H),7.20(s,1H),5.84-5.83(m,1H),4.88-3.67(m,3H),3.06-2.85(m,1H),2.55-2.28(m,2H),2.14-1.98(m,3H),1.00-0.85(m,1H),0.59-0.58(m,1H)；tR=9.351min,(ChiralCELOD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=7：93；1.0mL/min)。9a與9b為對映異構體。
實例9b：呈白色固體狀之1-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(31.5mg，33%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=10.852min,(ChiralCELOD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=7：93；1.0mL/min)。9a與9b為對映異構體。
實例9c：呈白色固體狀之1-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(3.2mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.91(s,1H),7.63-7.62(m,1H),7.53-7.50(m, 1H),7.43-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.15(s,1H),5.82-5.80(m,1H),4.86-3.65(m,3H),3.00-2.93(m,1H),2.49-2.35(m,2H),2.09-1.94(m,3H),0.84-0.71(m,1H),0.63-0.42(m,1H)；tR=13.717min,(ChiralCELOD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=7：93；1.0mL/min)。9c與9d為對映異構體。
實例9d：呈白色固體狀之1-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(7.0mg，7%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=16.140min,(ChiralCELOD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=7：93；1.0mL/min)。9c與9d為對映異構體。
實例10及11：3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
以下異構體係利用inter-6，藉由對掌性HPLC分離。
inter-6之混合物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. Chiralpak IA，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B： EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在10min內30 B至30 B；254/220nm；2. Phenomenex Lux 5u Cellulose-4,AXIA填裝，250×21.2mm,5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在26min內30 B至30 B；254/220nm；3. CHIRALPAK ID，2.0cm I.D×25cm L；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在18min內15 B至15 B；254/220nm；4. CHIRALPAK ID，2.0cm I.D×25cm L；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在13min內30 B至30 B；254/220nm；5. 所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例10a：呈白色固體狀之3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(38.7mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.20(s,1H),5.82(d,J=4.0Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),3.86-3.71(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.43(s,9H),0.87-0.83(m,1H),0.47-0.42(m,1H)；tR=1.323min,(Chiralpak IA,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。10a與10b為對映異構體。
實例10b：呈白色固體狀之3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(39.9mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+；tR=1.866min。(Chiralpak IA,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。10a與10b為對映異構體。
實例10c：呈白色固體狀之3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(16.1mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.17(s,1H),5.82(d,J=4.0Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.87-3.74(m,2H),2.61-2.50(m,2H),2.40-2.34(m, 1H),1.41(s,9H),0.73-0.70(m,1H),0.56-0.46(m,1H)。tR=2.348min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。10c與10d為對映異構體。
實例10d：呈白色固體狀之3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(16.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+；tR=2.841min,(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。10c與10d為對映異構體。
異構體11a及11b之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例11a：呈白色固體狀之(3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(36.1mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.21(s,1H),5.83(d,J=4.0Hz,1H),4.07-4.00(m,2H),3.34-3.32(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.21-2.07(m,2H),1.84-1.77(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.27(s,9H)；tR=2.511min,(Chiralpak ID-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=15：85；1.0mL/min)。11a與11b為對映異構體。
實例11b：呈白色固體狀之(3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.1mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+。tR=3.240min。(Chiralpak ID-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=15：85；1.0mL/min)。11a與11b為對映異構體。
實例11c：呈白色固體狀之4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.6mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.21(s,1H),5.84(d,J=4.0Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.95-1.85(s,1H),1.61-1.49(m,1H),1.37(s,9H)；tR=2.130min(Chiralpak ID-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。11c與11d為對映異構體。
實例11d：呈白色固體狀之4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.4mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：356.3[M+H]+；tR=2.788min,(Chiralpak ID-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。11c與11d為對映異構體。
實例12：1-(4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例12a：呈白色固體狀之1-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(16.4mg，4%)。LCMS(ESI)：M+H+=298.2；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95-7.90(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.50-7.37(m,3H),7.21(s,1H),5.84-5.82(m,1H),4.55-4.45(m,0.5H),4.08-4.07(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.55-2.53(m,0.5H),2.27-2.03(m,4H),1.72-1.48(m,3H)；tR=3.477min,(管柱，Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=25：75；1.0mL/min)。12-a與12b為對映異構體。
實例12b：呈白色固體狀之1-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(13.8mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=4.190min(管柱，Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=25：75；1.0mL/min)。12a與12b為對映異構體。
實例12c：呈白色固體狀之1-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(8.6mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05-7.92(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.20(m,1H),5.87-5.82(m,1H),4.55-4.45(m, 0.5H),4.12-4.05(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.55-3.53(m,0.5H),3.01-2.75(m,1H),2.51-2.04(m,4H),1.82-1.75(m,3H)；tR=5121min,(管柱，Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=25：75；1.0mL/min)。12c與12d為對映異構體。
實例12d：呈白色固體狀之1-((3S,4R)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(10.2mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=10.013min(管柱，Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=25：75；1.0mL/min)。12c與12d為對映異構體。
實例13：2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
標題化合物係藉由與實例3相同之方法合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，ChiralpakOJ-H，2×25cm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=12：12；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min。
2. 管柱，ChiralpakChiralpak IA，2×25cm，5μm；；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=30：30；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min
3. 管柱，ChiralpakOJ-H，2×25cm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=15：15；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min
4. 管柱，ChiralpakIA，2×25cm，5μm，3μm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=10：10；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min。
異構體13c及13d之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例13a：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：245.2。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.23(s,1H),7.08-7.02(m,1H),5.37(d,J=9Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),2.62-2.46(m,1H),2.32-2.14(m,1H),1.88-1.67(m,2H),1.38-1.20(m,2H)。tR=6.997min(Chiralpak OJ-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=88：12；1.0mL/min)。13-a與13b為對映異構體。
實例13b：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：245.2；tR=8.947min(Chiralpak OJ-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=88：12；1.0mL/min)。13a與13b為對映異構體。
實例13c：(1R,2S)-2-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：245.2。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.10-6.95(m,1H),5.33(d,J=6Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),2.52-2.34(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.01-1.79(m,2H),1.78-1.59(m,1H)。tR=1.347min(Chiralpak IA-3,0.46×5cm,3μm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30；偵測器，uv 254nm；流速，1.0mL/min)。13c與13d為對映異構體。
實例13d：(1S,2R)-2-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：245.2[M+H]+；tR=2.379min(Chiralpak IA-3,0.46×5cm,3μm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30；偵測器，uv 254nm；流速，1.0mL/min)。13c與13d為對映異構體。
實例13e：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：245.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.23(s,1H),7.09-6.96(m,1H),5.55(d,J=5.9Hz,1H),4.68-4.64(m,1H),3.05-2.87(m,1H),2.41-2.20(m,1H),1.97-1.76(m,2H),1.59-1.50(m,1H)。tR=4.185min(Chiralpak OJ-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=85：15；1.0mL/min)。
實例13f：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：245.2[M+H]+；tR=5.659min(Chiralpak OJ-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=85：15；1.0mL/min)。13e與13f為對映異構體。
實例13g：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：245.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.19(s,1H),7.01-6.93(m,1H),5.51(d,J=9.0Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),2.60-2.31(m,3H),2.21-1.90(m,2H)。tR=2.293min(Chiralpak IA-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=90：10；1.0mL/min)。13g與13h為對映異構體。
實例13h：8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：245.2[M+H]+；tR=3.120min(Chiralpak IA-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=90：10；1.0mL/min)。13g與13h為對映異構體。
實例15及16：1-(乙基磺醯基)-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇及1-(乙基磺醯基)-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例27相同之方法合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：15mL/min；梯度：在18min內50 B至50 B；254/220nm；2. Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA填裝，250×21.2mm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在38min內40 B至40 B；254/220nm；3. CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在20min內30 B至30 B；254/220nm；異構體16a-16d之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。
實例16a：(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.32(m,2H),7.17(s,1H),5.83(d,J=3.6Hz,1H),4.01-3.90(m,2H),3.53-4.90(m,1H),3.00(q,J=7.2Hz,2H),2.74-2.65(m,2H),2.42-2.30(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.79(m,1H),0.75-0.60(m,1H)；tR=2.844min,(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.5mL/min)。16a與16b為對映異構體。
實例16b：(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；tR=6.072min,(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.5mL/min)。 16a與16b為對映異構體。
實例16c：(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.21(s,1H),5.84(d,J=3.6Hz,1H),4.03-3.83(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.03(q,J=7.2Hz,2H),2.78-2.67(m,2H),2.25-2.19(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),0.98-0.94(m,1H),0.69-0.55(m,1H)；tR=1.519min(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。16c與16d為對映異構體。
實例16d：(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；tR=2.357min(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。16c與16d為對映異構體。
所有異構體15a-d之絕對構形係任意指定。
實例15a：(3S,4R)-1-(乙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.21(s,1H),5.85(d,J=4.0Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.90-2.76(m,4H),2.55-2.45(m,1H),2.13-2.05(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)；tR=2.495(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。15a與15b為對映異構體。
實例15b：(3R,4S)-1-(乙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；tR=3.738,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。15a與15b為對映異構體。
實例15c：(3R,4S)-1-(乙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H), 7.45-7.37(m,2H),7.19(s,1H),5.83(d,J=3.6Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.85-2.70(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)；tR=2.240min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.5mL/min)。15c與15d為對映異構體。
實例15d：(3S,4R)-1-(乙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：348.2[M+H]+；tR=3.661min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.5mL/min)。15c與15d為對映異構體。
實例17：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-1-醇
實例17a-e均係使用關於製備實例1 a-h之反應條件合成，其中試劑環丁酮經螺[3.3]庚-1-酮取代。每一實例為絕對構形未測定之單一非對映異構體。
所有異構體17a-e之絕對構形係任意指定。
實例17a：2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：267[M+H]+；1HNMR：無NMR；tR=0.45min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例17b：2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：267[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.65-7.46(m,1H),7.44-7.29(m,2H),7.23(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.09(s,1H),5.30(d,J=7.6Hz,2H),3.86(t,J=7.5Hz,1H),2.42-2.23(m,1H),2.09-1.69(m,5H),1.69-1.45(m,2H)；tR=0.89min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例17c：2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：267[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H), δ 7.59(t,J=8.0Hz,2H),7.36(dd,J=7.9,6.8Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.09(s,1H),5.75(d,J=4.9Hz,1H),5.35(d,J=8.3Hz,1H),4.18(s,1H),2.42(d,J=8.3Hz,1H),2.35-2.18(m,1H),2.04(t,J=9.9Hz,1H),1.90(q,J=6.6Hz,3H),1.76(q,J=7.3Hz,2H),1.56(d,J=10.0Hz,1H)；tR=0.79min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例17d：2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：267[M+H]+；1HNMR：無NMR；tR=1.15min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例17e(實例17b之對映異構體)：2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：267[M+H]+；非分析型SFC,Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例18：4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
步驟1：
(E)-4,4-二氟-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：531.3[M+H]+
步驟2：
4,4-二氟-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：289.27[M+H]+
步驟3：
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2R)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,2R)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：291.26
異構體18a與18e之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例18a：(1S,2S)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；(1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.39(d,J=1.1Hz,1H),7.32-7.32(m,1H),5.45(s,1H),7.11(s,1H),5.32(d,J=3.1Hz,1H),4.29(s,1H),2.38-2.31(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-1.46(m,1H),1.15-1.03(m,1H)
實例18b：(1R,2R)-4,4-二氟-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；(1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.33(d,J=6.2Hz,1H),5.09-5.05(s,1H),4.07(s,1H),2.22-1.96(m,3H),1.91-1.79(m,3H),1.65-1.54(m,1H)
實例18c：4,4-二氟-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=1.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.15(s,1H),5.72(t,J=3.2Hz,1H)5.52(s,1H),3.87-3.76(m,1H),2.04-1.70(m,3H),1.58-1.45(m,1H),0.90-0.73(m,2H)
實例18d：4,4-二氟-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1- 醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=1.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.15(s,1H),5.72(t,J=3.2Hz,1H)5.52(s,1H),3.87-3.76(m,1H),2.04-1.70(m,3H),1.58-1.45(m,1H),0.9-0.73(m,2H)。
實例18e：(1R,2R)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；(1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.39(d,J=1.1Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),5.45(s,1H),7.11(s,1H),5.32(d,J=3.1Hz,1H),4.29(s,1H),2.38-2.31(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-1.46(m,1H),1.15-1.03(m,1H)
實例18f：(1S,2S)-4,4-二氟-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；(1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.33(d,J=6.2Hz,1H),5.09-5.05(s,1H),4.07(s,1H),2.22-1.96(m,3H),1.91-1.79(m,3H),1.65-1.54(m,1H)
實例18g：4,4-二氟-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.18(s,1H),5.74(s,1H),5.55(d,J=5.8Hz,1H),3.86(dt,J=10.8,5.8Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),2.08-1.77(m,2H),1.48-1.61(m,1H),0.99(d,J=5.4Hz,1H),0.90-0.70(m,1H)。
實例18h：4,4-二氟-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：291.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.18(s,1H),5.74(s,1H),5.55(d,J=5.8Hz,1H),3.86(dt,J=10.8,5.8Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),2.08-1.77(m,2H),1.48-1.61(m,1H),0.99(d,J=5.4Hz,1H),0.90-0.70(m,1H)。
實例19：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(2.0g，4.82mmol)及1-茚酮(1.28g，9.65mmol)於無水甲醇(40mL)中之溶液中添加哌啶(0.48mL，4.82mmol)且所得混合物在90℃下攪拌6小時。產物自溶液沈澱析出。混合物在冰浴上冷卻且過濾沈澱並用冷甲醇(15mL)洗滌，得到呈淺黃色固體狀之粗品(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。產物不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：529.3[M+H]+。
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.20g，4.16mmol)中添加MeOH(56mL)及AcOH(14mL)。所得混合物在90℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。藉由30mL飽和NaHCO3溶液(30mL)淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。產物藉由CombiFlash分離，得到呈淺黃色固體狀之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：287.3[M+H]+。
步驟3：
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.06g，3.70mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(280mg，7.40mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和 氯化銨(20mL)。水層用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例19a：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,2H),7.12(s,2H),5.70(d,J=4.9Hz,1H),5.57(d,J=6.5Hz,1H),5.09(s,1H),2.95(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),2.78(dd,J=15.9,8.6Hz,1H)。
實例19b：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,2H),7.11(d,J=6.1Hz,2H),5.70(d,J=4.9Hz,1H),5.57(d,J=6.5Hz,1H),5.09(t,J=6.7Hz,1H),2.95(tdd,J=8.6,7.0,5.0Hz,1H),2.78(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),2.48-2.39(m,1H)。
實例19c：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.26-7.18(m,4H),7.16(s,1H),5.77(d,J=6.2Hz,1H),5.53(d,J=9.8Hz,1H),5.17(t,J=6.0Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),2.97(dd,J=15.5,7.8Hz,1H),2.40(tdd,J=9.5,7.7,5.9Hz,1H)。
實例19d：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.17(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.04(d,J=5.1Hz,1H),5.63(d, J=5.4Hz,1H),5.39(dd,J=7.1,5.2Hz,1H),2.99(dtd,J=8.3,6.6,5.1Hz,1H),2.73(dd,J=16.1,8.4Hz,1H),2.45(dd,J=16.0,6.4Hz,1H)。
實例19e：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(q,J=7.2Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16(td,J=7.3,1.4Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.04(d,J=5.1Hz,1H),5.63(d,J=5.4Hz,1H),5.39(dd,J=7.0,5.2Hz,1H),3.04-2.92(m,1H),2.73(dd,J=16.1,8.3Hz,1H),2.45(dd,J=16.1,6.5Hz,1H)。
實例19f：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：289.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.19(m,4H),7.16(s,1H),5.77(d,J=6.1Hz,1H),5.53(d,J=10.0Hz,1H),5.17(t,J=6.1Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.97(dd,J=15.5,7.7Hz,1H),2.40(tdd,J=9.5,7.9,6.0Hz,1H)。
實例20：2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
標題化合物係藉由實例5及6合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由SFC分離進一步分離：條件1：管柱：CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC，20×250mm，5μm；移動相A：CO2：50，移動相B：IPA(0.2%DEA)：50；流速：40mL/min；220nm； 條件2：管柱：Chiralpak AD-H，2×25cm；移動相A：CO2：60，移動相B：IPA(0.2%DEA)：40；流速：40mL/min；220nm；所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例20a：(1S,2R)-2-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：259.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.11(s,1H),7.45(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.01-6.95(m,1H),5.46(d,J=4.4Hz,1H),3.97-3.94(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.67-1.56(m,3H),1.54-1.42(m,2H),1.16-1.10(m,1H)。tR=1.11min(Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；IPA(0.1%DEA)=35%；4mL/min)。20a與20b為對映異構體。
實例20b：(1S,2R)-2-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：259.2[M+H]+；tR=2.17min(Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；IPA(0.1%DEA)=35%；4mL/min)。20a與20b為對映異構體。
實例20c：(1R,2S)-2-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：259.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.83(s,1H),7.37(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.98-6.91(m,1H),5.45-5.44(m,1H),4.16(q,J=7.0Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.55-1.48(m,2H),1.34-1.18(m,2H),0.62-0.55(m,1H)。tR=1.002min(Chiralpak AD-3,3×100mm,3μm；MEOH(0.1%DEA)=15%；2mL/min)。20c與20d為對映異構體。
實例20d：(1R,2S)-2-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：259.2[M+H]+；tR=1.186min(Chiralpak AD-3,3×100mm,3μm；MEOH(0.1%DEA)=15%；2mL/min)。20c與20d為對映異構體。
實例21：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環丁-1-醇
實例21a-f均係使用關於製備實例1 a-h之反應條件合成，其中試劑環丁酮經2,2-二甲基環丁-1-酮取代。每一實例為立體化學構形未測定之單一非對映異構體。
實例21a：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.68-7.52(m,2H),7.36(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.62(d,J=5.0Hz,1H),5.42(d,J=9.2Hz,1H),3.94(ddd,J=8.9,4.8,2.1Hz,1H),2.06-1.92(m,1H),1.70(ddd,J=10.7,8.3,3.4Hz,1H),1.04(d,J=7.6Hz,6H)；tR=1.61min(Whelk0-1 s,s(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例21b：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.58(ddt,J=9.6,7.5,0.9Hz,2H),7.36(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.36(d,J=7.6Hz,1H),5.14(d,J=6.9Hz,1H),4.03-3.81(m,1H),2.45-2.21(m,1H),1.46(dd,J=10.7,9.0Hz,1H),1.19-1.05(m,1H),1.01(s,3H),0.95(s,3H)；tR=0.54min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例21c：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.58(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,2H),7.23(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.09(s,1H),5.34(d,J=8.9Hz,1H),5.09(d,J=7.1Hz,1H),3.85(t,J=7.6Hz,1H),2.31-2.07(m,1H),1.65(td,J=9.7,9.3,1.0Hz,1H),1.52(t,J=10.3Hz,1H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)；tR=0.67min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例21d(實例21b之對映異構體)：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異 吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；tR=0.74min(Cellulose-1(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例21e(實例21a之對映異構體)：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；；tR=0.99min(Whelk0-1 s,s(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例21f(實例21c之對映異構體)：4-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基-環丁醇。LCMS(ESI,m/z)：255[M+H]+；tR=2.19min(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例22：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
步驟1：
(E)-3,3-二甲基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮
向2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及3,3-二甲基環丁-1-酮(888mg，9.05mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中逐 滴添加哌啶(0.595mL，6.03mmol)。使該溶液回流隔夜。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離，得到呈淺黃色固體狀之(E)-3,3-二甲基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：495.3[M+H]+。
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-酮
在90℃下，將(E)-3,3-二甲基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮於含20% AcOH之MeOH(20mL)中攪拌2h。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物。產物藉由CombiFlash純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：253.3[M+H]+。
步驟3：
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-酮(1.04g，4.12mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(467mg，12.37mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用5%三氟乙醇之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。
異構體22a、22b、22c及22e之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例22a：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=0.7Hz,1H),7.70(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.14(s,1H),5.58(d,J=3.2Hz,1H),5.48(d,J=8.7Hz,1H),4.45(dq,J=6.5,3.1Hz,1H),2.28-2.17(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.18(s,3H),1.04(s,3H)。
實例22b：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=0.8Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.25(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.47-5.39(m,1H),5.11(d,J=7.5 Hz,1H),4.45-4.32(m,1H),2.11(t,J=8.1Hz,1H),1.99(dd,J=10.4,7.8Hz,1H),1.53(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),0.95(s,3H),0.84(s,3H)。
實例22c：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(t,J=0.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.23(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.42(d,J=8.0Hz,1H),5.11(d,J=7.4Hz,1H),4.39(p,J=7.9Hz,1H),2.11(t,J=8.1Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.53(dd,J=10.4,8.1Hz,1H),0.94(s,3H),0.84(s,3H)。
實例22d：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.43(d,J=9.9Hz,1H),5.08(d,J=7.9Hz,1H),4.44(p,J=7.9Hz,1H),2.07(dd,J=10.5,7.7Hz,1H),1.91(dd,J=9.9,7.9Hz,1H),1.53(dd,J=10.5,8.2Hz,1H),1.19(s,3H),1.10(s,3H)。
實例22e：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(t,J=0.6Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.59(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.59(d,J=3.2Hz,1H),5.48(d,J=8.7Hz,1H),4.44(tt,J=6.3,2.9Hz,1H),2.26-2.15(m,1H),1.94(ddd,J=11.6,5.9,1.0Hz,1H),1.67(ddd,J=11.9,2.7,0.8Hz,1H),1.18(s,3H),1.04(s,3H)。
實例22f：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=0.7Hz,1H),7.61(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.27(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.62(d,J=3.2Hz,1H),5.47(d,J=11.2Hz,1H),4.33(td,J=5.8,2.8Hz,1H),1.99-1.89(m,2H),1.68(dt,J=12.0,0.9Hz,1H),1.61(s,3H),1.08(s,3H)。
實例22g：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3- 二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(t,J=0.7Hz,1H),7.61(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.62(d,J=3.0Hz,1H),5.47(d,J=11.2Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.74-1.64(m,1H),1.61(s,3H),1.08(s,3H)。
實例22h：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.45(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.43(d,J=10.0Hz,1H),5.08(d,J=7.9Hz,1H),4.44(p,J=7.9Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.91(dd,J=9.9,8.0Hz,1H),1.53(dd,J=10.5,8.2Hz,1H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。
實例23：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
步驟1：
(E)-2,2-二甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環戊-1-酮
將10%氫氧化鈉水溶液(1.93mL，4.82mmol)添加至2,2-二 甲基環戊-1-酮(281mg，2.51mmol)及2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(800mg，1.93mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在65℃下加熱6小時，直至TLC顯示SM消失。反應混合物用DCM(30mL)稀釋且有機物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗品直接用於下一步驟。LCMS(ESI,m/z)：509.4[M+H]+
步驟2：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：267.4
步驟3：
(1R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
(1S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈八種非對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC純化。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例23a：(1R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.43(d,J=4.4Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),3.56(d,J=9.6Hz,1H),2.64(m,1H),1.39-1.20(m,3H),1.14-1.00(m,1H),0.90(s,3H),0.84(s,3H)。
實例23b：(1R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.11(s,1H),5.25(dd,J=15.3,7.6Hz,2H),3.61(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),2.07(dd,J=13.3,4.4Hz,2H),2.00-1.87(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.06(s,3H),0.79(s,3H)。
實例23c：(1R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.67(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.37(d,J=7.6Hz,1H),5.28(d,J=5.2Hz,1H),3.72(t,J=5.1Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),1.80-1.55(m,3H),1.35-1.26(m,1H),1.02(s,3H),0.82(s,3H)。
實例23d：(1S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR實例23a之對映異構體。
實例23e：(1S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR實例23c之對映異構體。
實例23f：(1S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR實例23b之對映異構體。
實例24：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
步驟1：
(E)-2,2-二甲基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：533.2[M+H]+
步驟2：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。
兩個非對映異構體對未經分離且以混合物形式用於步驟3。LCMS(ESI,m/z)：281.2
步驟3：
(1R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
(1S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈八種對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC分離。對於所有異構體，LCMS(ESI,m/z)：283.2。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例24a：(1R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR與實例24h相同。
實例24b：(1S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(t,J=0.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.10(d,J=0.5Hz,1H),5.15(d,J=7.3Hz,1H),4.83(d,J=5.8Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.66-1.46(m,4H),1.37(dtd,J=13.7,10.0,8.8,3.5Hz,1H),1.08-1.00(m,1H),0.91(s, 3H),0.76(s,3H)。
實例24c：(1R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.58(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.47(dq,J=7.5,0.9Hz,1H),7.36(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.28(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.68(d,J=2.4Hz,1H),5.18(d,J=6.5Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),1.33(dd,J=13.0,2.6Hz,1H),1.26-1.12(m,2H),1.09-1.03(m,1H),1.02(s,3H),0.92(s,3H),0.68(d,J=13.2Hz,1H),0.21-0.05(m,1H)。
實例24d：(1S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR與實例24e相同。
實例24e：(1R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.58(ddt,J=12.8,8.3,0.8Hz,2H),7.42-7.32(m,1H),7.27(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(d,J=3.9Hz,1H),5.12(d,J=6.3Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),1.31(dd,J=13.0,2.5Hz,1H),1.20-1.13(m,2H),0.98(s,3H),0.92(s,3H),0.52(d,J=13.1Hz,1H),0.23-0.04(m,1H)。
實例24f：(1S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR與實例24c相同。
實例24g：(1R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR與實例24b相同。
實例24h：(1S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(t,J=0.7Hz,1H),7.56(dt,J=3.0,0.8Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.41-7.31(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.08(s,1H),5.19(d,J=3.1Hz,1H),5.06(dd,J=6.0,0.7Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),2.23-2.14 (m,1H),1.48(td,J=13.2,4.3Hz,1H),1.40-1.19(m,2H),1.18-0.99(m,2H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.77(dd,J=12.3,3.4Hz,1H)。
實例25：2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
標題化合物係藉由與實例5及6相同之方法合成
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，ChiralpakID，2.0cm I.D×25cm；移動相：Hex：IPA=10：10；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min。
2. 管柱，ChiralpakIC，2×25cm，5μm；移動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=30：30；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例25a：(1R,2S)-2-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環己-1-醇。
LCMS(ESI,m/z)：273.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.20(s,1H),7.09-7.02(m,1H),5.80(d,J=3.0Hz,1H),3.78-3.72(m,1H),2.26-2.03(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.39-1.31(m,2H),1.14-1.00(m,2H),0.75-0.60(m,1H),0.39-0.24(m,1H)；tR=1.044min(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30；1.5ml/min)。25a與25b為對映異構體。
實例25b：(1S,2R)-2-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：273.2[M+H]+；tR=1.438min(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30；1.5ml/min)。25a與25b為對 映異構體。
實例25c：(1S,2R)-2-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：273.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.50-7.34(m,2H),7.22(s,1H),7.07-7.04(m,1H),5.80(d,J=3.0Hz,1H),3.75-3.72(m,1H),2.22-1.96(m,2H),1.84-1.67(m,1H),1.45-1.39(m 2H),1.34-1.02(m,2H),0.96-0.83(m,1H),0.45-0.23(m,1H)。tR=3.432min(Chiralpak ID-3,0.46×10cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=90：10；1mL/min)。25c與25d為對映異構體。
實例25d：(1R,2S)-2-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：273.2[M+H]+；tR=4.010min(Chiralpak ID-3,0.46×10cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=90：10；1mL/min)。25c與25d為對映異構體。
實例26：2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
將正丁基鋰(2.5M之己烷溶液；1.13mL，2.83mmol)逐滴添加至已冷卻至-78℃之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(442mg，2.83mmol)於6ml THF中之溶液中且將混合物攪拌45分鐘。緩慢添加3,4-環氧基四氫呋喃(292mg，3.40mmol)於THF(3mL)中之溶液，隨後添加醚合三氟化硼(0.42mL，3.40mmol)。使反應溶液升溫至0℃且再攪拌5小時。其隨後用飽和氯化銨溶液水解且水相用DCM(30mL)萃取兩次。乾燥之後，減壓移除溶劑且粗產物藉由Combi-Flash層析法純化。獲得呈四種非對映異構體之混合物之形式的產物(501mg，73%)。在藉由對掌性SFC純化之後，獲得純立體異構體。所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例26a：(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。
LCMS(ESI,m/z)：243.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.54(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.58(d,J=4.1Hz,1H),5.26(d,J=4.6Hz,1H),4.31(dt,J=8.5,4.2Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.58(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),3.43(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),3.14(dd,J=9.1,6.5Hz,1H),2.86-2.79(m,1H)。
實例26b：(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。
LCMS(ESI,m/z)：243.2[M+H]+；1HNMR實例26a之對映異構體。
實例26c：(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。
LCMS(ESI,m/z)：243.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.52(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.50(d,J=4.6Hz,1H),5.00(d,J=4.7Hz,1H),4.02(dd,J=9.2,7.8Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.38(d,J=4.4Hz,2H),2.81-2.72(m,1H)。
實例26d：(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。
LCMS(ESI,m/z)：243.2[M+H]+；1HNMR實例26c之對映異 構體。
實例14及27：2-(3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
實例14：2-(4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
合成途徑IIB
步驟1：3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-60℃下，向5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚(3.0g，19.21mmol)及四氫呋喃(40mL)之溶液中逐滴添加正丁基鋰(10mL於己烷中，2.5mol/L，25mmol)。所得溶液在-40℃下攪拌1小時。在-40℃下，逐滴添加溶於四氫呋喃(10mL)中之7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(4.8g，24.09mmol)。反應物緩慢升溫至室溫且接著再攪拌1.5h。接著藉由飽和氯化銨(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化且用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，得到混合物(2.5g，37%)。
步驟2：3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-4-醇及4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇
向3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，9.80mmol)之混合物於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在室溫下攪拌溶液2h。在真空下濃縮溶液，得到呈褐色油狀的3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-4-醇及4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇之混合物(2.8g，粗品)。LCMS(ESI,m/z)：256.0[M+H]+；
步驟3：
2-((3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
向3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-4-醇及4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇之混合物(2.8g，粗品)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三乙胺(50mL)及2-氯乙腈(1.4mL，22.06mmol)。所得溶液在室溫下攪拌6h。所得溶液用水(50mL)稀釋，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到呈淺褐色固體狀之粗產物(3.0g，粗品)。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. CHIRALCEL OD-H，20×250mm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在24min內10 B至10 B；2. CHIRALPAK-AD-H-SL002，20×250mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在15min內30 B至30 B；254/220nm；所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例27a：呈灰白色固體狀之2-((3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(20.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz, 1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.18(s,1H),5.81(d,J=3.0Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.64(s,2H),3.13-3.08(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.31-2.12(m,3H),0.82-0.70(m,2H)。tR=3.169min,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。27a與27b為對呋異構體。
實例27b：呈灰白色固體狀之2-((3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(29.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+；tR=5.009min,(Chiralpak IC-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。27a與27b為對映異構體。
實例27c：呈白色固體狀之2-((3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(75.3mg，1%)。LCMS(ESI)：348.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.20(s,1H),5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.65(s,2H),3.19-3.14(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.31-2.03(m,3H),0.94-0.89(m,1H),0.72-0.58(m,1H)；tR=1.519min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。27c與27d為對映異構體。
實例27d：呈白色固體狀之2-((3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(94.8mg，1%)。LCMS(ESI)：348.2[M+H]+；tR=2.357min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。27c與27d為對映異構體。
所有異構體14a-d之絕對構形係任意指定。
實例14a：2-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(249.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.22(s,1H),5.82(d,J=3.0Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),3.52-3.33(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.47-2.05(m,4H),1.85-1.73(m,1H),1.48-1.41(m,1H)；tR=1.156min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。實例14a 與實例14b為對映異構體。
實例14b：呈灰白色固體狀之2-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(241.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.2[M+H]+；tR=2.086min,(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。實例14a與實例14b為對映異構體。
實例14c：呈灰白色固體狀之2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(61.9mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.20(s,1H),5.82(d,J=4.0Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),3.86-3.71(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.43(s,9H),0.87-0.83(m,1H),0.47-0.42(m,1H)；tR=4.384min(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。實例14c與實例14d為對映異構體。
實例14d：呈灰白色固體狀之2-((3S,4R)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(52.4mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+；tR=6.297min。(Chiralpak AD-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；1.0mL/min)。實例14c與實例14d為對映異構體。
實例28：3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-1-磺醯胺
步驟1：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
向3-羥基-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.86mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL，67.32mmol)。所得溶液在25℃下攪拌1h且接著在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇(3.4g，粗品)。LCMS (ESI,m/z)：242.2[M+H]+
步驟2：N-(3-羥基-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-3-醇(1.8g，7.46mmol)於二氯甲烷(120mL)中之溶液中添加TEA(2.2g，21.74mmol)、2-甲基丙-2-醇(2.8g，37.776mmol)及[(氯磺醯基)亞胺基]甲酮(1.6g，11.31mmol)。所得溶液在25℃下攪拌40min。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物在矽膠管柱上用二氯甲烷/甲醇(15/1)進行純化，得到呈黃色油狀之N-(3-羥基-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(1.45g，46%)。LCMS(ESI,m/z)：421.1[M+H]+
步驟3：
(3R,4R)-3羥基-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺
(3R,4R)-3-羥基-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺
(3S,4S)-3-羥基-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺
(3S,4S)-3-羥基-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺
向N-(3-羥基-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，0.951mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加氯化氫(2mL，65.82mmol)。所得溶液在25℃下攪拌1.5h且接著在真空下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種產物。該兩種產物在以下條件下藉由對掌性分離進行分離：
1. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相：乙醇：己烷=40：40；偵測器，uv 254/220nm；流速，20mL/min
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷：乙醇：甲醇=50：25：25；偵測器，uv 254/220nm；流速，20mL/min
所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例28a：(3R,4R)-3-羥基-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺(32.1mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：321[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO)δ 7.98(s,1H),7.62(d,J=3.7Hz,1H),7.57(d,J=3.7Hz，1H),7.41(t,J=3.6Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.19(s,1H),6.72(s,2H),5.68(d,J=2.5Hz，1H),5.60(d,J=0.6Hz，1H),4.48-4.35(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.95-2.80(m,3H),2.18-2.08(m,1H)；tR=3.129min,(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。28a與28b為對映異構體。
實例28b：(3R,4R)-3-羥基-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺(31.7mg，10%)。LCMS(ESI,m/z)：321[M+H]+；tR=4.425min,(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。28a與28b為對映異構體。
實例28c：(3S,4S)-3-羥基-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺(15.4mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：321[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.64(d,J=3.7Hz,1H),7.57(d,J=3.9Hz，1H),7.45(t,J=3.6Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.17(s,1H),5.57(d,J=2.1Hz，1H),4.05(d,J=2.7Hz，1H),3.52(dd,J=4.3Hz，1H),3.25-3.16(m,2H)，3.06-2.95(m,2H)；tR=2.173min,(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH：MeOH(0.2%IPA)=50：30：20,1.0mL/min)。28c與28d為對映異構體。
實例28d：(3S,4S)-3-羥基-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]吡咯啶-1-磺醯胺(22.9mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：321[M+H]+；tR=4.073min(Chiralpak IB-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH：MeOH(0.2%IPA)=50：30：20,1.0mL/min)。28c與28d為對映異構體。
實例29：9-羥基-8-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-4-酮
實例29a-f係由3,4-二氫-1H-喹嗪-1,6(2H)-二酮，使用關於製備實例1所述之反應條件合成。每一實例為單一非對映異構體。所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例29a：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.57-6.50(m,2H),6.27(dt,J=9.0,1.0Hz,1H),5.74(d,J=2.2Hz,1H),4.90(d,J=10.9Hz,1H),4.04(dt,J=14.1,6.2Hz,1H),3.43-3.29(m,1H),2.62-2.48(m,1H),1.29-1.18(m,1H),0.88-0.76(m,1H)；製備型SFC：Chiralpak AD(250×20mm,5μm)，等度70：30-CO2：含0.1% NH4OH之甲醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50×4.6mm,3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間0.999min。
實例29b(實例29a之對映異構體)：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+；製備型SFC：Chiralpak AD(250×20mm,5μm)，等度70：30-CO2：含0.1% NH4OH之甲醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50×4.6mm,3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間1.177min。
實例29c：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.2[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.22(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.35-6.27(m,2H),6.21(d,J=4.9Hz,1H),5.49(d,J=6.4Hz,1H),4.79(t,J=4.4Hz,1H),4.09(dt,J=14.5,5.2Hz,1H),3.61(ddd,J=15.2,9.0,6.8Hz,1H),2.39(dtd,J=10.3,6.7,3.8Hz,1H),2.03-1.89(m,2H)；製備型SFC：Chiralpak AD(250×20mm,5μm)，等度65：35-CO2：含0.1% NH4OH之甲醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50×4.6mm,3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間1.235min。
實例29d(實例29c之對映異構體)：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+；製備型SFC：Chiralcel OX(150×20mm，5μm)，等度60：40-CO2：含0.1% NH4OH之甲醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50×4.6mm，3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間1.458min。
實例29e：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.58(s,1H),7.45(dd,J=9.1,6.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.51(s,1H),6.42(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),6.31(dd,J=9.1,1.3Hz,1H),5.62(d,J=2.8Hz,1H),5.01(d,J=5.2Hz,1H),4.11(ddd,J=14.3,5.7,3.6Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),2.85-2.74(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.23(dtd,J=13.6,10.7,5.7Hz,1H)；製備型SFC：Chiralcel OX(150×20mm,5μm)，等度60：40-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50×4.6mm,3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間1.595min。
實例29f(實例29e之對映異構體)：1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H-喹嗪-6(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+；製備型SFC：Chiralcel OX(150×20mm,5μm)，等度60：40-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，70ml/min；分析型SFC：Chiralpak AD(50× 4.6mm,3μm)，等度25：75-CO2：含0.1% NH4OH之乙醇，40℃，4.0ml/min，滯留時間1.771min。
實例30：4-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例5及6相同之方法合成。
混合物在以下條件下藉由對掌性分離進行分離：管柱，ChiralpakAD-H-SL002，20×250mm；移動相：Hex：IPA=20：20；偵測器，uv 254nm；流速，20mL/min。
實例30a：(3R,4S)-4-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.25(s,1H),7.07-7.05(m,1H),5.59(d,J=6Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.00-2.89(m,1H)。tR=5.312min(Chiralpak AD-3,0.46×25cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=80：20；1mL/min)。30a與30b為對映異構體。
實例30b：(3S,4R)-4-[(5S)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇。
LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；tR=6.457min(Chiralpak AD-3,0.46×25cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=80：20；1mL/min)。30a與30b為對映異構體。
實例30c：(3S,4R)-4-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1HNMR(300MHz, CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.22(s,1H),7.10-7.03(m,1H),5.52(d,J=3.0Hz,1H),4.26-4.20(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.53-3.51(m,2H),2.90-2.84(m,1H)。tR=10.558min(Chiralpak AD-3,0.46×25cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=80：20；1mL/min)。30c與30d為對映異構體。
實例30d：(3R,4S)-4-[(5R)-8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；tR=15.264min(Chiralpak AD-3,0.46×25cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：IPA=80：20；1mL/min)。30c與30d為對映異構體。
實例31：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
步驟1：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：544.2[M+H]+
步驟2：
(S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。兩個非對映異構體對未經分離且以混合物形式用於步驟3。LCMS(ESI,m/z)：302.1
步驟3：
(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈八種對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：303.1。
異構體31a、31b、31g及31h之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例31a：(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.56(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.49(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.25(ddd,J=7.6,6.2,1.2Hz,2H),6.51(s,1H),5.50(s,1H),5.15-5.10(m,1H),4.94(s,1H),2.86(dd,J=17.7,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J=18.2,12.6,6.2Hz,1H),2.41(dd,J=12.8,2.6Hz,1H),1.34(qd,J=12.9,5.6Hz,1H),1.11-1.03(m,1H)。
實例31b：(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.42(ddd,J=4.8,1.8,0.7Hz,1H),7.91(ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.63-7.52(m,1H),7.50(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.31-7.21(m,1H),7.23(s,1H),7.18(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),5.77(d,J=2.9Hz,1H),4.96(d,J=10.4Hz,1H),2.89(dd,J=8.9,4.0Hz,2H),2.59-2.49(m,1H),1.48-1.28(m,2H)。
實例31c：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.48-8.43(m,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.21(dd,J=7.9,4.7Hz,2H),5.84(s,1H),5.03(d,J=10.5Hz,1H),2.84(dd,J=10.1,6.2Hz,1H),2.40(dd,J=13.8,9.3Hz,1H),1.36-1.09(m,3H)。
實例31d：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.49(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.64-7.54(m,3H),7.41(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.16(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),5.37(d,J=7.6Hz,1H),4.89(s,1H),3.18(ddd,J=18.0,5.3,2.1Hz,1H),2.91(ddd,J=18.4,12.0,6.9Hz,1H),2.41-2.27(m,1H),2.13-2.04(m,1H)。
實例31e：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.48(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.65-7.52(m,3H),7.45-7.34(m,1H),7.27 (td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),5.37(d,J=7.6Hz,1H),4.89(d,J=3.0Hz,1H),3.18(ddd,J=17.9,5.4,2.1Hz,1H),2.91(ddd,J=18.3,12.0,6.8Hz,2H),2.42-2.28(m,1H),2.31(s,1H),2.08(ddt,J=9.1,7.7,3.7Hz,1H)。
實例31f：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.43(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.41(td,J=7.4,1.1Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,4.7Hz,2H),5.85(s,1H),5.02(d,J=10.6Hz,1H),2.84(dt,J=9.7,4.4Hz,1H),2.41(t,J=11.5Hz,1H),1.34-1.24(m,2H),1.23-1.07(m,1H)。
實例31g：(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.56(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.49(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.25(ddd,J=7.6,6.2,1.2Hz,2H),6.51(s,1H),5.50(s,1H),5.15-5.10(m,1H),4.94(s,1H),2.86(dd,J=17.7,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J=18.2,12.6,6.2Hz,1H),2.41(dd,J=12.8,2.6Hz,1H),1.34(qd,J=12.9,5.6Hz,1H),1.11-1.03(m,1H)。
實例31h：(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.55(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.49(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.30-7.18(m,2H),6.52(s,1H),5.50(d,J=1.7Hz,1H),5.12(dt,J=4.0,2.0Hz,1H),2.86(dd,J=17.7,5.3Hz,1H),2.68(ddd,J=18.2,12.6,6.2Hz,1H),2.42(dd,J=12.7,2.6Hz,1H),1.41-1.24(m,1H),1.06(dd,J=13.4,6.0Hz,1H)。
實例32：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-胺
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
Inter-4係藉由與實例30相同之方法合成。
步驟1：4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇
在氮氣下，向4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-醇(2g，8.255mmol)於四氫呋喃/二氯甲烷(100/10mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.94mL，9.786mmol)、三苯基膦(2.5g，9.532mmol)及2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.45g，9.855mmol)，且接著在室溫下攪拌5h。在真空下濃縮所得混合物且殘餘物藉由矽膠管柱，利用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)進行純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.2g，39%)。LCMS(ES,m/z)： 372[M+H]+。
步驟2：(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫呋喃-3-胺
在80℃下，將2-(4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(1.2g，3.231mmol)及水合肼(5mL，102.876mmol，31.839當量)於乙醇(50mL)中之溶液攪拌5h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物在矽膠管柱上，利用二氯甲烷/甲醇(20：1)進行純化。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. 管柱：Lux 5u Celluloes-3，AXIA填裝，250×21.2mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在22min內30 B至30 B；254/220nm；2. 管柱：Lux 5u Celluloes-3，AXIA填裝，250×21.2mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在17min內30 B至30 B；254/220nm。
所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例32a：(3S,4S)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-胺(86.7mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：242[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.70(s,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.19(s,1H),5.50(d,J=9.0Hz,1H),4.14(t,J=8.3Hz,1H),4.02(dd,J=9.6,8.2Hz,1H),3.93(dd,J=8.9,4.0Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),2.49(qd,J=9.1,5.7Hz,1H)；tR=3.249min(Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。 32a與32b為對映異構體。
實例32b：(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-胺(78.8mg，10%)。LCMS(ESI,m/z)：242[M+H]+；tR=5.074min(Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。32a與32b為對映異構體。
實例32c：(3R,4R)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-胺(61.4mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：242[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.10(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),5.43(d,J=10.8Hz,1H),4.20(dd,J=9.5,4.7Hz,2H),3.93-3.76(m,2H),3.71(dd,J=5.4,3.2Hz,1H),2.47-2.28(m,1H)；tR=3.584min(Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。32c與32d為對映異構體。
實例32d：(3S,4S)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]氧雜環戊烷-3-胺(70.8mg，9%)。LCMS(ESI,m/z)：242[M+H]+；tR=4.409min(Lux Cellulose-3,0.46×5cm,3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)。32c與32d為對映異構體。
實例33及34：8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇及8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇
標題化合物係藉由與實例5及6相同之方法合成
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. 管柱：CHIRALPAK-AD-H-SL002，20×250mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在13.5min內30 B至30 B；254/220nm；2. 管柱：Lux 5u Celluloes-3,AXIA填裝，250×21.2mm；移動相A：EtOH(0.1%DEA)----HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在16min內30 B至30 B；254/220nm；3. 管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在16min內20 B至20 B；254/220nm。
所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例33a：(3R,4R)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.49(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.12-7.07(m,1H),5.80(s,1H),4.05(dd,J=10.8Hz,4.8Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.70(dd,J=11.2Hz,4.8Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.27(t,J=2.0Hz,1H),0.86(d,J=7.6Hz,1H),0.71-0.60(m,1H)。.tR=5.772min(CHIRALCEL AD-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。33a與33b為對映異構體。
實例33b：(3S,4S)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；tR=6.618min(CHIRALCEL AD-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。33a與33b為對映異構體。
實例33c：(3S,4S)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.56(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.11-7.06(m,1H),5.79(s,1H),3.99(dd,J=10.4Hz,4.8Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.72(d,J=6.8Hz,1H), 3.29-3.22(m,1H),3.15(t,J=10.4Hz,1H),2.43-2.40(m,1H),0.77-0.73(m,2H)。tR=2.288min(CHIRALCEL Lux Cellulose-3,0.46×10cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。33c與33d為對映異構體。
實例33d：(3S,4S)-4-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)。tR=4.721min(CHIRALCEL Lux Cellulose-3,0.46×10cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。33c與33d為對映異構體。
實例34a：(3R,4R)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.0(s,1H),7.59(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.11-7.06(m,1H),5.76(s,1H),3.98-3.91(m,1H),3.88(dd,J=11.6Hz,4.8Hz,1H),3.34-3.26(m 1H),3.08(dd,J=11.6Hz,4.0Hz,1H),2.71(t,J=11.2Hz,1H),2.47-2.43(m,1H),1.97(dd,J=12.8Hz,2.4Hz,1H),.1.71-1.67(m,1H)。tR=2.133min(CHIRALCEL AD-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。34a與34b為對映異構體。
實例34b：(3S,4S)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；tR=3.330min(CHIRALCEL AD-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。34a與34b為對映異構體。
實例34c：(3R,4R)-4-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.9(s,1H),7.53(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.14-7.09(m,1H),5.80(s,1H),4.07-4.03(m,1H),3.90(dd,J=12.0Hz,4.8Hz,1H),3.33-3.29(m1H),3.16(dd,J=12.0Hz,4.4Hz,1H),2.51(t,J=11.2Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),2.06(dd,J=10.4Hz,2.4Hz,1H),.1.75-1.71(m,1H)。tR=4.004min(CHIRALCEL AD-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。34c與34d為對映異構體。
實例34d：(3R,4R)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：274.0[M+H]+；1HNMR(300MHz, CD3OD)。tR=3.340min tR=4.489min(CHIRALCEL AD-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。34c與34d為對映異構體。
實例35：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
步驟1：(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮
向2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(3.0g，7.24mmol)及環丁酮(1.01g，14.47mmol)於無水乙醇(30mL)中之溶液中添加哌啶(0.72mL，7.24mmol)且所得混合物在90℃下攪拌6小時。混合物在冰浴上冷卻且藉由飽和NH4Cl(30mL)淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離，得到呈黃色油狀之(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：466[M+H]+。
步驟2：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮
向(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮中添加MeOH(20mL)及AcOH(5mL)。所得混合物在90℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。藉由30mL飽和NaHCO3溶液(30mL)淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。粗產物藉由CombiFlash分離，得到呈淺黃色油狀之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：225.3[M+H]+。
步驟3：
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(0.41g，1.83mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(0.73mL，2.19mmol)且該溶液在0℃下再攪拌1小時。藉由30mL飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例35a：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.02(t,J=0.7Hz,1H),7.52(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.34(tdd,J=7.6,1.1,0.6Hz,1H),7.22(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.19(s,1H),5.46(d,J=5.9Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.82(dtd,J=11.9,8.8,6.2Hz,1H),1.70-1.63(m,1H),1.51(d,J=0.5Hz,3H)。
實例35b：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.02(t,J=0.7Hz,1H),7.52(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.34(tdd,J=7.6,1.1,0.6Hz,1H),7.22(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.19(s,1H),5.46(d,J=5.9Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.11-1.97(m,2H), 1.82(dtd,J=11.9,8.8,6.2Hz,1H),1.66(ddt,J=11.9,10.4,6.7Hz,1H),1.51(d,J=0.5Hz,3H)。
實例35c：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.00(s,1H),7.52(dt,J=7.4,1.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.18(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.43(d,J=10.2Hz,1H),2.46-2.26(m,2H),2.19-2.03(m,3H),1.40(s,3H)。
實例35d：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：241.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.00(s,1H),7.52(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.18(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.43(d,J=10.2Hz,1H),2.46-2.26(m,2H),2.21-2.02(m,3H),1.40(s,3H)。
實例36：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
步驟1：(E)-6-(甲硫基)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：589.3[M+H]
步驟2：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：347.19[M+H]+
步驟3：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：349.1
步驟4：
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.5g,4.3mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加過氧化氫(30%於水中之溶液，4.88g，4.28mL，43.05mmol)且在室溫下攪拌反應48小時。接著使用旋轉蒸發器移除乙酸，殘留乙酸使用飽和碳酸鈉溶液淬滅。濾出固體且在真空下濃縮濾液。組產物藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。所有異構體之絕對構形均任 意地指定。
實例36a：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.50(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.29-7.21(m,2H),5.78(d,J=2.9Hz,1H),4.96(d,J=10.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.80(dd,J=11.5,5.5Hz,2H),2.55(s,1H),1.27-1.40(m,1H),1.26(s,1H)
實例36b：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.31(dd,J=20.3,7.6Hz,2H),7.19(s,1H),5.86(s,1H),4.98(d,J=10.7Hz,1H),3.04(s,3H),2.80-2.69(m,2H),2.42(t,J=11.6Hz,1H),1.25(d,J=14.1Hz,1H),1.04(dd,J=12.4,6.9Hz,1H)
實例36c：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.98(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.57-7.47(m,1H),7.42(tt,J=7.6,7.6,0.8Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19(s,1H),5.39(d,J=7.4Hz,1H),4.91(d,J=3.0Hz,1H),3.15-3.02(m,1H),3.03(s,3H),2.85(ddd,J=17.8,11.6,6.8Hz,1H),2.69(s,1H),2.34-2.21(m,1H),2.25(s,1H),2.08(ddt,J=11.5,7.3,3.4Hz,1H)
實例36d：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.31(dd,J=20.3,7.6Hz,2H),7.19(s,1H),5.86(s,1H),4.98(d,J=10.7Hz,1H),3.04(s,3H),2.80-2.69(m,2H),2.42(t,J=11.6Hz,1H),1.25(d,J=14.1Hz,1H),1.04(dd,J=12.4,6.9Hz,1H)
實例36e：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.91(s,1H),7.81(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.36-7.21(m,1H),6.91(s,1H),5.47(d,J=1.9Hz,1H),5.15(d,J=3.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.81(dd,J=17.1,5.2Hz,1H),2.64(ddd,J=17.8,12.4,6.0Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),1.66-1.47(m,1H),1.16(dd,J=11.3,3.6Hz,1H)
實例36f：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.91(s,1H),7.81(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.36-7.21(m,1H),6.91(s,1H),5.47(d,J=1.9Hz,1H),5.15(d,J=3.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.81(dd,J=17.1,5.2Hz,1H),2.64(ddd,J=17.8,12.4,6.0Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),1.66-1.47(m,1H),1.16(dd,J=11.3,3.6Hz,1H)
實例36g：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.50(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.29-7.21(m,2H),5.78(d,J=2.9Hz,1H),4.96(d,J=10.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.80(dd,J=11.5,5.5Hz,2H),2.55(s,1H),1.27-1.40(m,1H),1.26(s,1H)
實例36h：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.98(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.57-7.47(m,1H),7.42(tt,J=7.6,7.6,0.8Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19(s,1H),5.39(d,J=7.4Hz,1H),4.91(d,J=3.0Hz,1H),3.15-3.02(m,1H),3.03(s,3H),2.85(ddd,J=17.8,11.6,6.8Hz,1H),2.69(s,1H),2.34-2.21(m,1H),2.25(s,1H),2.08(ddt,J=11.5,7.3,3.4Hz,1H)
實例37：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2S,3S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2S,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2S,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
步驟1：(E)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)雙環[2.2.2]辛-2-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：521.2[M+H]+
步驟2：(S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。兩個非對映異構體對未經分離且以混合物形式用於步驟3。LCMS(ESI,m/z)：279.1。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
步驟3：
(2S,3S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2S,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2S,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
(2R,3R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。分離出呈六種對映異構體及一種非對映異構體之混合物之形式的產物，其藉由對掌性SFC分離。LCMS(ESI,m/z)：281.4。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例37a：(2S,3S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；因樣品量少而無1H NMR資料。
實例37b：(2S,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.59(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.53(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.34(tt,J=7.4,0.9Hz,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),5.64(d,J=6.6Hz,1H),4.35(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),2.06(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.49-1.34(m,4H),1.33-1.24(m,2H)。
實例37c：(2R,3R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d) δ 8.11(s,1H),7.54(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.35(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.29(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.19(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.64(d,J=10.5Hz,1H),4.24(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),2.11-1.92(m,2H),1.89(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),1.70-1.56(m,5H),1.56-1.46(m,1H),1.45-1.24(m,2H)。
實例37d：(2S,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.11(s,1H),7.54(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.35(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.19(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.64(d,J=10.5Hz,1H),4.25(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),2.11-1.92(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.69-1.56(m,5H),1.56-1.47(m,1H),1.39-1.24(m,2H)。
實例37e：(2R,3S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95(s,1H),7.59(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.53(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),5.64(d,J=6.6Hz,1H),4.35(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),2.07(t,J=7.7Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.51(s,1H),1.49-1.33(m,3H),1.31-1.24(m,2H)。
實例37f：(2R,3R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；因樣品量少而無NMR資料。
實例37g：3-(-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)雙環[2.2.2]辛-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：281.4[M+H]+；因樣品量少而無NMR資料。
實例38：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧 化物
(3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
步驟1：
(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(600mg，3.84mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(1.54mL，3.84mmol)並攪拌1小時。將6-氧雜-3-硫雜雙環[3.1.0]己烷3,3-二氧化物(618mg，4.61mmol)溶解於無水THF(40mL)中且將溶液逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。再保持反應16小時且用飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅。混合物用DCM(3×10mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例38a：(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)四氫噻吩1,1-二氧化物。LCMS(ESI,m/z)：291.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.01(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.43(dd,J=15.8,7.8Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.24(s,1H),5.78(d,J=2.8Hz,1H),4.76(q,J=8.9Hz,1H),3.62(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),3.28-3.21(m,1H),2.74(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.22(t,J=13.1Hz,1H)。
實例38b：(3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物。LCMS(ESI,m/z)：291.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.17(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),5.80(s,1H),4.78(q,J=8.9Hz,1H),3.63(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.25(dd,J=12.9,9.0Hz,1H),2.74(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),2.21(t,J=13.1Hz,2H)。
實例38c：(3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物。LCMS(ESI,m/z)：291.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.76(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.22(s,1H),5.64(d,J=3.7Hz,1H),4.62(q,J=7.7Hz,1H),3.46(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.27(ddd,J=12.0,8.1,3.6Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.96(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.58-2.50(m,1H)。
實例38d：(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫噻吩1,1-二氧化物。LCMS(ESI,m/z)：291.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.75(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.32(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.23(s,1H),5.63(d,J=3.7Hz,1H),4.62(q,J=7.7Hz,1H),3.45(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),3.27(dp,J=11.9,4.1Hz,1H),3.18(ddd,J=13.3,7.4,1.5Hz,1H),2.97(dd,J=12.5,7.9Hz,1H),2.59-2.51(m,1H)。
實例39：3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-磺醯胺
標題化合物係藉由與實例28相同之方法合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. CHIRALPAK ID，2.0cm I.D×25cm L；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：17mL/min；梯度：在33min內40 B至40 B；254/220nm；2. Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：15mL/min；梯度：在35min內50 B至50 B；254/220nm。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例39a：(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(s,1H),6.78(s,2H),5.73-5.71(m,2H),3.78-3.65(m,2H),3.25-3.20(m,1H),2.32-2.20(m,3H),0.71-0.65(m,1H),0.58-0.40(m,1H)；tR=2.772min,(CHIRALPAKID-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=40：60；1.0mL/min)。39a與39b為對映異構體。
實例39b：(3R,4R)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=3.522min,(CHIRALPAKID-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=40：60；1.0mL/min)。39a與39b為對映異構體。
實例39c：(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)哌啶-1-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.20(s,1H),5.82(d,J=1.5Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),3.46-3.45(m,1H),2.58-2.41(m,2H),2.20-2.10(m,1H),0.99-0.93(m,1H),0.71-0.65(m,1H)；tR=3.106min,(CHIRALPAKID-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=40：60；1.0mL/min)。39c與39d為對映異構體
實例39d：(3S,4S)-3-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.2[M+H]+；tR=7.043min,(CHIRALPAKID-3,0.46×5cm,3μm；異丙醇：己烷(0.1%DEA)=40：60；1.0mL/min)。39c與39d為對映異構體
實例40：1-(乙基磺醯基)-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
步驟1：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
在室溫下，向3-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.46mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中逐 滴添加三氟乙酸(5mL)且攪拌30min。減壓移除溶劑及額外之TFA且粗產物在真空泵上保持隔夜。產物未經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：242.2[M+H]+。
步驟2：
(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
向4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇(0.353g，1.46mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.41mL，2.93mmol)及乙基磺醯氯(0.153mL，1.61mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。TLC指示起始物質未耗盡且再添加三乙胺(0.20mL，1.47mmol)。再在室溫下保持反應1小時且用飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅。所得溶液用DCM(3×10mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例40a：(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.71(d,J=4.9Hz,1H),5.60(d,J=3.3Hz,1H),4.37(dd,J=7.0,5.1Hz,1H), 3.40(dd,J=9.7,6.6Hz,1H),3.08-3.00(m,2H),2.96(p,J=7.1Hz,3H),2.36(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。
實例40b：(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.18(s,1H),5.71(d,J=4.9Hz,1H),5.60(d,J=3.3Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),3.40(dd,J=9.7,6.6Hz,1H),3.08-3.00(m,2H),2.96(p,J=7.2Hz,3H),2.40-2.33(m,1H),1.08(t,J=7.4Hz,3H)。
實例40c：(3R,4R)-1-(乙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(s,1H),5.55(d,J=4.5Hz,1H),5.38(d,J=4.6Hz,1H),4.00(t,J=5.3Hz,1H),3.45(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),3.11(dd,J=10.2,6.4Hz,2H),3.08-2.99(m,3H),2.98-2.89(m,1H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
實例40d：(3S,4S)-1-(乙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.31(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.55(d,J=4.5Hz,1H),5.38(d,J=4.7Hz,1H),4.00(p,J=5.3Hz,1H),3.45(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),3.11(dd,J=10.1,6.4Hz,2H),3.08-2.99(m,3H),2.94(td,J=7.5,3.6Hz,1H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
實例41：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯
實例41a-h均係使用關於製備實例1 a-h之反應條件合成，其中試劑環丁酮經5-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯取代。每一 實例為絕對構形未測定之單一立體異構體。
實例41a：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(t,J=0.6Hz,1H),7.65-7.51(m,1H),7.47-7.30(m,2H),7.24(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.63(d,J=7.1Hz,1H),5.33(d,J=8.0Hz,1H),4.22-3.97(m,2H),3.73(s,2H),3.57(s,1H),2.05(dq,J=17.0,8.7Hz,1H),1.86(t,J=9.5Hz,1H),1.36(s,9H)；tR=1.4min(Chiralcel OX(150×30mm,5μM)含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41b(實例41a之對映異構體)：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；tR=2.00min。(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41c：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94-7.82(m,1H),7.64-7.51(m,2H),7.36(tdd,J=7.4,1.5,0.7Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.12(d,J=4.7Hz,1H),5.38(d,J=7.6Hz,1H),4.39(t,J=5.8Hz,1H),4.13(d,J=8.9Hz,1H),3.89-3.56(m,2H),2.60(p,J=7.9Hz,1H),2.03(d,J=8.5Hz,2H),1.36(s,9H)；tR=1.56min。(Chiralpak AD(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41d：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.59(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.51-7.30(m,2H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.11(d,J=5.2Hz,1H),5.31(d,J=10.1Hz,1H),4.33(q,J=5.0Hz,1H),4.14(d,J=9.0Hz,1H),3.81(d,J=11.4Hz,1H),3.63(s,1H),2.71-2.54(m,1H),2.23(dqd,J=11.5,8.3,4.6Hz,2H),1.38(s,9H)；tR=1.18min。(Chiralpak AD(250×30mm,5μm，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41e(實例41c之對映異構體)：7-羥基-6-(5H-咪唑并 [1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；tR=1.15min.(Chiralcel OX(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41f(實例41d之對映異構體)：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；tR=0.89min(Chiralcel OX(250×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41g：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.66-7.48(m,2H),7.46-7.32(m,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.69(d,J=6.8Hz,1H),5.36(d,J=7.4Hz,1H),4.16(t,J=7.3Hz,2H),3.75(d,J=9.0Hz,1H),3.66(s,1H),3.55(s,1H),2.14(p,J=8.6Hz,1H),1.89(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),1.44(t,J=10.7Hz,1H),1.36(s,9H)；tR=0.87min。Chiralpak IC(150×21.1mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例41h(實例41g之對映異構體)：7-羥基-6-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：368[M+H]+；tR=1.13min。Chiralpak AD(150×30mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)
實例42：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1-醇。
(42%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：201.44[M+H]+。立體異構體係藉由對掌性SFC分離。
實例42a：(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：201.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)7.79(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),7.8(t,J=7.1Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.48(d,J=3.7Hz,1H),5.36(d,J=3.3Hz,1H),4.38(tdd,J=6.3,3.6,2.6Hz,1H),0.48(d,J=6.3Hz,3H)。
實例42b：(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：201.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)0.93(d,J=6.3Hz,3H),4.00-4.16(m,1H),5.20(d,J=5.2Hz,1H),5.35(d,J=4.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.35-7.43(m,1H),7.55-7.67(m,2H),7.87(s,1H)。
實例42c：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：201.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：與42a相同
實例42d：(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：201.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：與42b相同
實例43：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。
(57%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：257.3[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)7.98(s,1H),7.50(dd,J=12.4,7.6Hz,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),5.08(s,1H),3.76-3.95(m,2H),3.51-3.72(m,2H),3.31(d,J=36.2Hz,2H),2.15(ddd,J=13.0,10.3,7.0Hz,1H),1.68(d,J=12.7Hz,1H),1.05-1.28(m,1H),0.78(d,J=12.9Hz,1H)。
實例44：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-2-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(200mg，1.28mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(2.2M之環己烷溶液，0.58mL，1.28mmol)且攪拌1小時。添加無水丙酮(0.18mL，2.56mmol)且使反應物緩慢升溫至室溫。2小時後，用飽和NH4Cl溶液(5mL)淬滅反應。混合物用DCM(3×10mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到粗品2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-2-醇，藉由CombiFlash進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：215[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.89(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.09(s,1H),1.49(s,3H),0.83(s,3H)。
實例45：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫雜環丁-3-醇
步驟1：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫雜環丁-3-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(200mg，1.28mmol，1.000當量)於無水THF(3mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(0.57mL，1.41mmol，1.200當量)且攪拌1小時。將硫雜環丁-3-酮(94mg，0.70mmol，1.5當量)溶解於無水THF(3mL)中且將溶液逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。在室溫下保持反應隔夜且用飽和NH4Cl溶液(5mL)淬滅。混合物用DCM(3×10mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=96：4溶離。分離出呈褐色固體狀之所需產物。
實例45：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫雜環丁-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：245[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.14(s,1H),6.61(s,1H),5.40(s,1H),3.45(d,J=10.4Hz,1H),3.27(d,J=10.5Hz,1H),3.14(s,2H)。
實例46：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。
(45%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：255.3[M+H]+。立體異構體係藉由對掌性SFC分離。
實例46a：(R)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)8.00(s,1H),7.52(t,J=7.9Hz,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.13(s,1H),5.05(s,1H),2.94(br s,1H),1.68(dt,J=39.3,11.9Hz,5H),1.34-1.53(m,2H),0.89-1.06(m,2H),0.81(dt,J=13.3,6.6Hz,1H)
實例46b：(S)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與46b相同
實例47：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。
(39%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：227.5[M+H]+。立體異構體係藉由對掌性SFC分離。
實例47a：(R)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)7.95(s,1H),7.57(t,J=6.7Hz,2H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.22-7.36(m,1H),2.87(br s,H),5.22(s,1H),2.57(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),2.28(p,J=8.7,8.2Hz,1H),1.78-2.04(m,3H),1.27-1.44(m,1H)
實例47b：(S)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與47a相同。
實例48：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環丁-3-醇。
(61%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：229.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)7.92(s,1H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.51(s,1H),5.61(s,1H),4.71(d,J=7.1Hz,1H),4.60(d,J=7.0Hz,1H),4.52(d,J=7.1Hz,1H),4.47(d,J=7.1Hz,1H)。
實例49：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇。
步驟1：
將5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(1.0g，6.4mmol)於50mL THF 中之溶液冷卻至-78℃並裝入2.5M正丁基鋰之庚烷溶液(2.6mL，6.4mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，向該溶液中裝入含50%乙醛酸乙酯之甲苯(3.3g，16mmol)且使其升溫至-45℃且在-45℃下攪拌一小時。溶液接著用300mLEtOAc及100mL飽和氯化銨稀釋。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到呈粗殘餘物之2-羥基-2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)乙酸乙酯(1.5g，5.8mmol，90%產率)。LCMS(ESI,m/z)：259.1(M+H)。
步驟2：
將來自步驟1的呈粗殘餘物之2-羥基-2-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)乙酸乙酯(500mg，1.9mmol)溶解於8mL乙醇中並冷卻至0℃。接著向混合物中裝入預先溶解於10mL乙醇中之硼氫化鋰(1.7g，3.9mmol)且使其升溫至室溫。在室溫下2小時後，向溶液中裝入4mL 1M氯化銨。混合物接著藉由反相HPLC純化，得到呈4種非對映異構體之混合物之形式的1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(100mg，23%產率)。混合物接著在所述條件下藉由對掌性超臨界流體層析法分離，得到該4種非對映異構體，即實例49a-d。每一實例為絕對構形未知之單一非對映異構體。
實例49a：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(3mg，3%產率)。LCMS(ESI,m/z)：217.1[M+H]+；無NMR；tR=0.82min(Chiralpak IC(150×21.1mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例49b：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(3mg，3%產率)。LCMS(ESI,m/z)：217.1[M+H]+；無NMR；tR=1.03min(Chiralpak IC(150×21.1mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例49c：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(7mg，7%產率)。LCMS(ESI,m/z)：217.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.68(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.59(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.35(td,J=7.5,1.2Hz,1H),5.56(d,J=4.0Hz,1H),5.46(d,J=4.9Hz,1H),4.84(t,J=5.2Hz,1H),4.20(p,J=5.2Hz,1H)。tR=1.03min(Chiralpak OX(150×21.1mm,5μm)，含0.1%NH4OH之甲醇，1.5ml/min)。
實例49d：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(5mg， 5%產率)。LCMS(ESI,m/z)：217.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=0.7Hz,1H),7.56(ddt,J=13.4,7.6,0.9Hz,2H),7.38(tdd,J=7.6,1.2,0.7Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.42(d,J=4.9Hz,1H),5.38(d,J=4.3Hz,1H),4.75(t,J=5.4Hz,1H),4.15-3.98(m,1H),3.22-3.06(m,2H)。tR=1.38min(Chiralpak IC(150×21.1mm,5μm)，含0.1%NH4OH之乙醇，1.5ml/min)。
實例50：3,3-二氟-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
向在-78℃下攪拌之5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(190mg，1.22mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M之己烷溶液，0.535mL，1.34mmol)且攪拌1小時。將3,3-二氟環丁-1-酮(193.55mg，1.82mmol)於無水THF(1mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在-78℃下攪拌90min。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2小時，且用飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅。有機層先用EtOAc(10mL)萃取，接著用DCM(10mL)萃取且最後用含5% CF3CH2OH之DCM(10mL)萃取。彙集有機層，用無水Na2SO4乾燥且藉由CombiFlash純化，得到呈褐色粉末狀之3,3-二氟-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：263[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.57(ddt,J=12.0,7.6,0.9Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.24(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.85(s,1H),5.46(s,1H),3.17(m,2H),2.68-2.54(m,2H)。
實例51：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。
(25%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：229.4[M+H]+。立體異構體係藉由對掌性SFC分離。
實例51a：(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)7.82(t,J=0.7Hz,1H),7.58(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.37(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.32(d,J=5.2Hz,1H),5.13(d,J=6.5Hz,1H),3.47(td,J=6.3,5.2Hz,1H),1.93(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
實例51b：(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)7.81(t,J=0.7Hz,1H),7.59(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.51(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.37(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.39(d,J=4.5Hz,1H),5.27(d,J=5.6Hz,1H),3.80(td,J=5.5,4.5Hz,1H),1.52-1.67(m,1H),0.81(d,J=6.8Hz,3H),0.66(d,J=6.7Hz,3H)。
實例51c：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與51b相同。
實例51d：(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與51a相同。
實例52：環丙基(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。
(58%)產率；根據通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：227.4[M+H]+。立體異構體係藉由對掌性SFC分離。
實例52a：(S)-環丙基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)-0.16--0.06(m,1H),-0.04-0.07(m,1H),0.16(dddd,J=9.2,7.9,5.6,1.7Hz,2H),0.26-0.39(m,1H),3.63(dt,J=7.4,4.1Hz,1H),5.39(d,J=3.8Hz,1H),5.43(d,J=4.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.37(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.56(ddt,J=15.1,7.6,0.9Hz,2H),7.82(t,J=0.6Hz,1H)
實例52b：(S)-環丙基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與52a相同。
實例52c：(R)-環丙基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.06-0.13(m,1H),0.26-0.41(m,3H),0.84(qt,J=7.8,5.0Hz,1H),3.32-3.38(m,1H),5.29(d,J=5.2Hz,1H),5.32(d,J=5.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.24(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.37(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.58(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),7.87(t,J=0.6Hz,1H)。
實例52d：(R)-環丙基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：與52d相同。
實例53：4,4-二氟-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(400mg，2.56mmol，1.0當量)於無水THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.54mL，3.84mmol，2.5M己烷溶液，1.5當量)。在-78℃下攪拌1.5小時之後，添加4,4-二氟環己-1-酮之混合物(550mg，4.1mmol，1.6當量)且使反應物經2小時時間升溫至室溫。藉由添加NH4Cl(5mL)飽和水溶液淬滅反應且用水(20mL)稀釋，產物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥。產物藉由CombiFlash純化，得到呈米色固體狀之4,4-二氟-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291[M+H]+
實例54：3,3-雙(氟甲基)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(100mg，0.64mmol，1.0當量)於無水THF(5mL)中之溶液中添加n-BuLi(0.38mL，0.96mmol，2.5M己烷溶液，1.5當量)。在-78℃下攪拌1.5小時之後，添加3,3-雙(氟甲基)環丁-1-酮之混合物(137mg，1.02mmol，1.6當量)且使反應物經2小時時間升溫至室溫。藉由添加飽和水溶液NH4Cl(2mL)淬滅反應且用水(10mL)稀釋，產物用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥。產物藉由CombiFlash純化，得到呈米色固體狀之3,3-雙(氟甲基)-1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291[M+H]+
實例55：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
步驟1：
1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇
在-78℃下向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(300mg，1.92mmol，1.000當量)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(0.92mL，2.30mmol，1.200當量)且攪拌1小時。將環戊酮(0.26mL，2.9mmol，1.500當量)逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。再在室溫下保持反應2小時，且用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。分離出呈淺褐色固 體狀之所需產物。
實例55：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環戊-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：241[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=0.7Hz,1H),7.59(d,J=1.0Hz,1H),7.57(d,J=1.1Hz,1H),7.37(ddd,J=8.0,6.9,0.8Hz,1H),7.23(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),5.30-5.34(m,1H),4.97(s,1H),1.60-1.80(m,4H),1.35-1.51(m,4H)。
實例56：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
實例56a-h均係使用關於製備實例1 a-h之反應條件合成，其中試劑環丁酮經6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮取代。每一實例為絕對構形未測定之單一非對映異構體。56a、56c、56d及56e之絕對構形係藉由X射線結晶法指定，而其他立體異構體係任意指定。
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
實例56a：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.01-1.16(m,2H),2.51-2.59(m,1H),3.73-3.84(m,1H),3.93-4.01(m,1H),5.03(dd,J=10.5,7.2Hz,1H),5.76(d,J=1.9Hz,1H),6.18(d,J=7.2Hz,1H),6.31(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.34(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.51(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.98(s,1H)。
實例56b：(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.88(d,J=12.3Hz,1H),2.28(qd,J=12.2,5.5Hz,1H),2.32-2.38(m,1H),3.80-3.91(m,1H),4.16(ddd,J=12.7,5.5,1.9Hz,1H),4.99(s,1H),5.48(d,J=5.7Hz,1H),5.83(d,J=5.4Hz,1H),6.22(d,J=1.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.39(dd,J=6.3,1.4Hz,2H),7.62(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.71(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.97(s,1H)。
實例56c：(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.19(d,J=13.6Hz,1H),1.86(qd,J=12.6,5.8Hz,1H),2.55-2.66(m,1H),3.77(td,J=12.5,4.9Hz,1H),4.05(ddd,J=12.8,5.8,2.0Hz,1H),5.19(t,J=4.6Hz,1H),5.54(d,J=2.5Hz,1H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),6.27(d,J=1.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.30(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.60(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.64(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.92(s,1H)。
實例56d：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.01-1.16(m,2H),2.52(d,J=2.3Hz,1H), 3.78(td,J=12.2,5.1Hz,1H),3.90-4.00(m,1H),5.03(dd,J=10.6,7.2Hz,1H),5.76(d,J=1.8Hz,1H),6.18(d,J=7.2Hz,1H),6.27-6.34(m,1H),7.19(s,1H),7.33(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.37-7.46(m,2H),7.51(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.98(s,1H)。
實例56e：(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.19(d,J=13.5Hz,1H),1.77-1.95(m,1H),2.57-2.70(m,1H),3.76(td,J=12.2,4.7Hz,1H),3.99-4.12(m,1H),5.15-5.26(m,1H),5.54(d,J=2.6Hz,1H),6.09(d,J=5.6Hz,1H),6.27(d,J=2.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.29(ddd,J=8.8,7.0,1.3Hz,1H),7.35-7.46(m,2H),7.62(dd,J=19.0,7.6Hz,2H),7.92(s,1H)。
實例56f：(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.03(s,1H),1.11-1.30(m,1H),2.71(s,1H),3.82(s,1H),3.97(s,1H),4.97(s,1H),5.77(s,1H),6.10-6.24(m,1H),6.28(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,1H),7.23-7.35(m,1H),7.40(d,J=16.2Hz,2H),7.63(m,2H),7.94(t,J=10.8Hz,1H)。
實例56g：(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.88(d,J=10.6Hz,1H),2.28(tt,J=12.5,6.0Hz,1H),2.32-2.39(m,1H),3.86(td,J=12.3,4.8Hz,1H),4.16(ddd,J=12.7,5.5,1.8Hz,1H),4.99(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),5.48(d,J=5.7Hz,1H),5.83(d,J=5.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.25(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.62(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.71(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.97(s,1H)。
實例057：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：537.3[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+
步驟3：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
實例057a：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.85(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.13(s,1H),5.17(d,J=7.9Hz,1H),3.88(dt,J=11.5,4.2Hz,1H),3.84(d,J=8.0Hz,1H),3.77(dd,J=7.9,3.6Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),3.51-3.41(m,1H),2.55(ddd,J=17.5,9.6,8.0Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.79(ddd,J=13.7,10.1,4.1Hz,1H),1.54-1.49(m,2H),1.42(d,J=13.3Hz,1H)。
實例057b：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.78(s,1H),7.54(dd,J=11.9,7.6Hz,2H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.46(d,J=8.8Hz,1H),4.30(dd,J=6.5,2.8Hz,1H),3.70(dq,J=9.3,5.1,4.1Hz,2H),3.59-3.51(m,2H),2.67 -2.57(m,1H),2.07-2.02(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.67(s,1H),1.59(d,J=3.8Hz,1H),1.55(s,1H)。
實例057c：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=5.5Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.16(s,1H),5.44(d,J=11.0Hz,1H),4.25(dd,J=6.1,3.3Hz,1H),3.79-3.76(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.60(dddd,J=19.9,11.6,8.2,3.4Hz,2H),2.49-2.40(m,1H),2.30(t,J=10.4Hz,1H),2.15(ddd,J=11.3,8.5,3.4Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.76-1.67(m,2H),1.53(s,1H)。
實例057d：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.97(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.4Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),5.44(d,J=11.0Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),3.80-3.76(m,1H),3.70(dd,J=10.6,6.1Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.30(t,J=10.4Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),1.84(td,J=8.7,8.2,4.1Hz,1H),1.72(s,1H),1.61-1.55(m,2H)。
實例057e：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.78(s,1H),7.54(dd,J=11.1,7.6Hz,2H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),5.46(d,J=8.8Hz,1H),4.30(dd,J=6.5,2.8Hz,1H),3.75-3.68(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.62(qd,J=8.7,6.5Hz,1H),2.10-1.99(m,2H),1.76(ddd,J=12.8,8.7,3.8Hz,1H),1.63(ddd,J=18.6,10.4,4.4Hz,3H)。
實例057f：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.86(s,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.23(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.11(s,1H),5.17(d,J=7.9Hz, 1H),3.89(dt,J=11.4,4.3Hz,1H),3.76(dt,J=11.4,4.2Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.55(ddd,J=17.5,9.5,8.0Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.90(ddd,J=13.6,10.3,3.9Hz,1H),1.79(ddd,J=13.9,10.2,4.2Hz,1H),1.54-1.49(m,2H),1.42(d,J=13.2Hz,1H)。
實例057g：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.69(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.19(s,1H),5.25(d,J=6.8Hz,1H),4.07(d,J=8.1Hz,1H),3.87(dt,J=11.5,4.1Hz,1H),3.74(dt,J=11.8,4.1Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.36(td,J=11.4,2.7Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.45(d,J=13.5Hz,1H),1.35(d,J=13.2Hz,1H),1.07(t,J=10.1Hz,1H)。
實例057h：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.69(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=1.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.25(d,J=6.8Hz,1H),4.08(d,J=8.1Hz,1H),3.87(dt,J=11.4,4.1Hz,1H),3.74(dt,J=11.5,4.0Hz,1H),3.51(td,J=10.9,10.5,2.3Hz,1H),3.36(td,J=11.4,2.7Hz,1H),2.69-2.54(m,1H),1.97-1.75(m,3H),1.46(d,J=13.4Hz,1H),1.36(d,J=13.2Hz,1H),1.07(t,J=10.5Hz,1H)。
實例058：2-(4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
步驟1：
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
2-((3S,4R)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈
向3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-4-醇及4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(2.8g，5.48mmol)及TEA(1.4mL，16.46mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加2-氯乙腈(0.42mL，6.58mmol)。所得溶液在室溫下攪拌6h。所得溶液用水稀釋。所得溶液用DCM萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物係在以下條件下藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離：1. 管柱：CHIRALPAK-AD-H-SL002，20×250mm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在22mn內30 B至30 B；偵測器，uv 254/220nm；2. 管柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex(0.1%DEA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在20min內35 B至35 B；偵測器，uv 254/220nm。
所有異構體058a-d之絕對構形係任意指定。
實例058b：呈白色固體狀之2-((3S,4R)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(249.8mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：295.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.22(s,1H),5.82(d,J=3.0Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.46-2.05(m,4H),1.83-1.65(m,1H),1.48-1.41(m,1H)。tR=1.156min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30,1.0ml/min)。058a與058b為對映異構體。
實例058b：呈白色固體狀之2-((3R,4S)-4-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(241mg，24%)。LCMS(ESI,m/z)： 295.2[M+H]+。tR=2.086min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm；3μm，Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30,1.0ml/min)。058a與058b為對映異構體。
實例058c：呈白色固體狀之2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(61.9mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.29(m,2H),7.16(s,1H),5.78(d,J=3.6Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.49-3.32(m,2H),2.80-2.76(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.22-1.87(m,3H),1.76-1.67(m,1H),1.55-1.48(m,1H)。tR=4.384min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm；3μm，Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30,1.0ml/min)。058c與058d為對映異構體。
實例058d：呈白色固體狀之2-((3R,4S)-4-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙腈(52.4mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：295.1[M+H]+。tR=6.297min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：IPA=70：30,1.0ml/min)。058c與058d為對映異構體。
實例059：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
步驟1：
(E)-3-甲基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6-二氫-7H-環 戊并[c]吡啶-7-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.0g，4.82mmol)及3-甲基-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮(780mg，5.31mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中逐滴添加哌啶(0.52mL，5.31mmol)。混合物在80℃下再攪拌3小時。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc：Hex=70：30溶離。LCMS(ESI,m/z)：544.3[M+H]+。
步驟2：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮
在90℃下，將(E)-3-甲基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮(1.46g，2.69mmol)於含20% AcOH之MeOH(20mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含5%三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash進行純化。產物用DCM：MeOH=96：4溶離。LCMS(ESI,m/z)：302.2[M+H]+。
步驟3：
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 并[c]吡啶-7-醇
(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
在0℃下，向6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮(0.636g，2.11mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(160mg，4.22mmol)且該溶液在0℃下再攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用含5%三氟乙醇之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=90：10溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例059a：(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.60(s,1H),8.19(s,1H),7.58(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.25(d,J=1.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),5.61(d,J=10.5Hz,1H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),3.43-3.33(m,1H),3.12(dd,J=16.0,7.7Hz,1H),2.56(s,3H),2.48-2.37(m,1H)。
實例059b：(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.58-8.52(m,1H),8.30(s,1H),7.55(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.07(s,1H),5.63(d,J=10.4Hz,1H),5.41(d, J=5.6Hz,1H),3.42-3.32(m,1H),3.08(dd,J=16.0,7.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.45-2.34(m,1H)。
實例059c：(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.49(s,1H),7.79(s,1H),7.56(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.52(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.85(s,1H),5.70(d,J=4.8Hz,1H),5.58(d,J=6.7Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.69(dd,J=16.9,8.2Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),2.44(s,3H)。
實例059d：(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.54(s,1H),7.75(s,1H),7.61(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.55(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(s,1H),5.69(d,J=5.5Hz,1H),5.57(d,J=6.3Hz,1H),2.94-2.87(m,1H),2.79(dd,J=16.7,7.9Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.50(s,3H)。
實例60：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2- 甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
步驟1：
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(400mg，1.22mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(488mg，12.22mmol)及過氧化氫(0.367mL，12.22mmol)且在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且粗產物用含5% 2,2,2-三氟乙醇之DCM萃取。合併之有機層用水、 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到標題化合物，其藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。異構體60c、60e及60f之絕對構形藉由X射線結晶法測定。其餘異構體之構形係任意地指定。
實例60a：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.39(dt,J=7.4,3.5Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),7.14(s,1H),5.61(d,J=6.1Hz,1H),5.45(d,J=6.0Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),2.90-2,81(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.76-1.68(m,1H)。
實例60b：(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=0.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.71(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.29(td,J=8.0,1.4Hz,2H),7.11(s,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.02(d,J=3.7Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.59-2.54(s,1H),2.50-2.46(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.03-0.95(m,1H)。
實例60c：(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,0.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),6.12(d,J=7.6Hz,1H),5.81(d,J=1.9Hz,1H),4.94(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.44-2.34(m,1H),0.99-0.86(m,1H),0.89-0.76(m,1H)。
實例60d：(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.39(dt,J=7.4,3.5Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),7.14(s,1H),5.61(d,J=6.1Hz,1H),5.45(d,J=6.0Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),2.90- 2,81(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.76-1.68(m,1H)。
實例60e：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,0.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),6.12(d,J=7.6Hz,1H),5.81(d,J=1.9Hz,1H),4.94(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.44-2.34(m,1H),0.99-0.86(m,1H),0.89-0.76(m,1H)。
實例60f：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,0.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),6.12(d,J=7.6Hz,1H),5.81(d,J=1.9Hz,1H),4.94(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.44-2.34(m,1H),0.99-0.86(m,1H),0.89-0.76(m,1H)。
實例61：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
標題化合物係藉由與實例35相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例61a：(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.15(s,1H),7.50(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.36(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.33(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14(s,1H),5.49(s,1H),3.80-3.69(m,2H),3.25(t,J=11.4Hz,1H),3.02(dd,J=11.6,4.5Hz,1H),2.29(ddd,J=11.1,4.5,1.1Hz,1H),1.99(ddd,J=14.3,11.7,6.3Hz,2H),1.61(s,3H)。61a與61d為對映異構體。
實例61b：(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.81(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.22(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.44(s,1H),3.78-3.73(m,2H),3.55(t,J=11.2Hz,1H),3.17(dd,J=11.5,4.4Hz,1H),2.29(ddd,J=10.8,4.4,1.7Hz,1H),1.93(ddd,J=14.2,10.5,6.6Hz,1H),1.58(m,1H),1.50(s,3H)。61b與61c為對映異構體。
實例61c：(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.81(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.35(tt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.22(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.44(d,J=1.6Hz,1H),3.81-3.72(m,2H),3.55(dd,J=11.6,10.8Hz,1H),3.17(dd,J=11.5,4.4Hz,1H),2.29(ddd,J=10.8,4.4,1.8Hz,1H),1.93(ddd,J=14.2,10.5,6.6Hz,1H),1.58(m,1H),1.50(s,3H)。61b與61c為對映異構體。
實例61d：(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1H NMR(500MHz, 氯仿-d)δ 8.15(s,1H),7.50(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.36(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.33(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.49(s,1H),3.79-3.70(m,2H),3.25(t,J=11.4Hz,1H),3.02(dd,J=11.6,4.5Hz,1H),2.29(ddd,J=11.1,4.5,1.1Hz,1H),1.99(ddd,J=14.3,11.8,6.3Hz,1H),1.61-1.58(m,4H)。61a與61d為對映異構體。
實例62：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
步驟1：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2g，4.83mmol)及5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(1.24g，7.24mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加乙醇鈉(21%之乙醇溶液2.7mL，7.24mmol)。使該溶液回流。6h後，TLC指示反應完成。將乙酸(7mL)添加至反應混合物中且使其回流2小時。在旋轉蒸發器上蒸發甲醇及乙酸且粗品溶解於水中，一次性添加固體碳酸鈉以中和殘留乙酸。粗品接著使用DCM(2×30mL)萃取，使其經Combi-Flash進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：326.2[M+H]+
步驟2：
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
將6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(1.6gmL，4.62mmol)於甲醇(15mL)中之溶液冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(0.524g，13.85mmol)且將反應混合物自冰浴移開。使反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用飽和NH4Cl溶液(15mL)淬滅反應。粗品使用含5% 2,2,2-三氟乙醇之DCM萃取，將其裝入Combi-Flash上且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之7種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例62a：(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.99(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.55(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=1.3Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.24-7.28(s,1H),7.17(s,1H),5.38(d,J=7.3Hz,1H),4.88(d,J=3.1Hz,1H),3.02(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),2.80(s,1H),2.22(dd,J=11.2,5.4Hz,2H),2.08(dd,J=7.6,3.7Hz,1H)。
實例62b：(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,2H),7.41(d,J=0.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.21-7.25(m,2H),5.76(d,J=3.0Hz,1H),4.93(d,J=10.5Hz,1H),2.82-2.66(m,2H),2.52(d,J=11.1Hz,1H),1.41-1.33(m,1H),1.27(dd,J=12.6,5.5Hz,2H)。
實例62c：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.09(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H), 7.53-7.49(m,1H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.24-7.29(s,1H),6.67(s,1H),5.48(s,1H),5.14-5.08(m,1H),2.73(dd,J=17.2,5.3Hz,1H),2.61(dd,J=12.3,5.8Hz,1H),2.42-2.35(m,1H),1.39(dd,J=12.9,5.5Hz,1H),1.09(dd,J=10.5,3.0Hz,1H)。
實例62d：(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.09(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.24-7.29(s,1H),6.67(s,1H),5.48(s,1H),5.14-5.08(m,1H),2.73(dd,J=17.2,5.3Hz,1H),2.61(dd,J=12.3,5.8Hz,1H),2.42-2.35(m,1H),1.39(dd,J=12.9,5.5Hz,1H),1.09(dd,J=10.5,3.0Hz,1H)。
實例62e：(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR未報告。
實例62f：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR未報告。
實例62g：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,2H),7.41(d,J=0.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.21-7.25(m,2H),5.76(d,J=3.0Hz,1H),4.93(d,J=10.5Hz,1H),2.82-2.66(m,2H),2.52(d,J=11.1Hz,1H),1.41-1.33(m,1H),1.27(dd,J=12.6,5.5Hz,2H)。
實例063：7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
步驟1：
(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(888mg，9.05mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中逐滴添加乙醇鈉之乙醇溶液(2.25mL，6.03mmol)。混合物在90℃下再攪拌1h。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由DCM：MeOH=97：3溶離。
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮
在90℃下，將(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(3.28g，6.03mmol)於含20% AcOH之MeOH(20mL)中攪拌2h。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由CombiFlash純化。LCMS(ESI,m/z)：302.2[M+H]+。
步驟3：
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
在0℃下，向(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(0.703g，2.33mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(265mg，7.0mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例063a：(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.47(ddt,J=4.7,1.6,0.8Hz,1H),7.74(d,J=0.7Hz,1H),7.54(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.47(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.28(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.63(d,J=2.8Hz,1H),5.17(d,J=5.0Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.58(dd,J=10.4,4.9Hz,2H),1.64-1.56(m,2H),1.43-1.34(m,1H)。
實例063b：(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.52-8.47(m,1H),7.80(t,J=0.7Hz,1H),7.58(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.21(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),5.67(d,J=2.8Hz,1H),5.21(d,J=5.0Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.66-2.57(m,2H),1.77-1.56(m,2H),1.46-1.38(m,1H)。
實例063c：(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.47-8.42(m,1H),7.96(s,1H),7.53(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.47(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.33(tt,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.20(s,1H),7.16(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),7.12(td,J=7.6,1.1Hz,1H),5.55(d,J=6.7Hz,1H),5.03(d,J=4.3Hz,1H),2.78-2.60(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.61(s,1H)。
實例063d：(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.44(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.48(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.33(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),7.12(td,J=7.7,1.2Hz,1H),5.54(d,J=6.7Hz,1H),5.03(d,J=4.3Hz,1H),2.78-2.60(m,2H),2.36(dd,J=7.9,4.4Hz,1H),2.04-1.94(m,2H),1.65(s,1H)。
實例064及065：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
步驟1：
4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
向3-羥基-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.28mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中添加氯化氫(1mL)。所得溶液在室溫下攪拌4h。在真空下濃縮混合物。由此得到50mg(70%)呈黃色油狀之4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：256.0[M+H]+。
步驟2：
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
向4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(50mg，0.20mmol)及TEA(1g，9.88mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(100mg，0.873mmol)。所得溶液在室溫下攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離。所有異構體064a-b及065a-b之絕對構形係任意指定。
實例064a：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(9.9mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)7.91(s,1H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.50(d,J=3.6Hz,1H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.36(t,J=7.2Hz,1H),7.21(s,1H),5.84(s,1H),4.02-3.91(m,2H),3.51(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),2.84(s,3H),2.68-2.57(m,2H),2.23(t,J=5.6Hz,1H),0.98(dd,J=13.6Hz,3.2Hz,1H)。0.68-0.64(m,1H)。tR=1.573min(CHIRALCEL PAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。064a與064b為對映異構體。
實例064b：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(16.2mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。tR=2.048min(CHIRALCEL PAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。064a與064b為對映異構體。
實例065a：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(4.4mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)7.95(s,1H),7.66(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=3.6Hz,1H),7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.22(s,1H),5.86(s,1H),4.02-3.91(m,2H),3.73(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),3.01(dd,J=4.8Hz,2.4Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),2.63(s,3H),2.41-2.39(m,1H)。2.20(dd,J=10.4Hz,2.0Hz,1H),1.91(t,J=11.6Hz,1H),1.88-1.74(m,1H)。 tR=2.268min(CHIRALCEL PAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1 DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。065a與065b為對映異構體。
實例065b：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(6.7mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。tR=3.284min(CHIRALCEL PAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。065a與065b為對映異構體。
實例066：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
步驟1：
(E)-3,3-二甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)四氫-4H-哌喃-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：524.4[M+H]+
步驟2：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-4H-哌喃-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：283.2[M+H]+
步驟3：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+。混合物係藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃 -4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
實例066a：(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.65(d,J=2.3Hz,1H),5.43(d,J=6.3Hz,1H),3.60(dd,J=10.9,6.3Hz,1H),2.93(dd,J=11.2,3.9Hz,1H),2.89(d,J=11.4Hz,1H),2.44(ddt,J=15.1,7.0,4.1Hz,1H),2.29(t,J=11.3Hz,1H),0.99(s,3H),0.90(s,3H)。
實例066b：(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.16(s,1H),5.66(d,J=2.4Hz,1H),5.43(d,J=6.3Hz,1H),3.60(dd,J=10.9,6.3Hz,1H),2.94(dd,J=11.1,3.7Hz,1H),2.89(d,J=11.5Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29(t,J=11.3Hz,1H),0.99(s,3H),0.91(s,3H)。
實例066c：(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.13(s,1H),5.64(d,J=3.7Hz,1H),5.33(d, J=6.1Hz,1H),3.56(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),2.90-2.74(m,2H),2.61(dq,J=11.2,3.7Hz,1H),2.41(t,J=11.4Hz,1H),0.98(s,3H),0.85(s,3H)。
實例066d：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.19(td,J=7.4,1.3Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.72(s,1H),5.25(d,J=4.8Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.02-3.85(m,2H),3.46(d,J=11.0Hz,1H),3.29-3.23(m,2H),0.95(s,3H),0.91(s,3H)。
實例066e：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.53-5.44(m,1H),5.23(d,J=4.9Hz,1H),3.80-3.61(m,1H),3.38(d,J=10.8Hz,1H),3.34(d,J=11.2Hz,1H),3.10(d,J=10.8Hz,1H),2.28(dq,J=8.2,3.7,2.4Hz,1H),0.94(s,3H),0.83(s,3H)。
實例066f：(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.64(d,J=3.7Hz,1H),5.34(d,J=6.1Hz,1H),3.56(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),2.88-2.78(m,2H),2.61(ddt,J=11.2,8.0,4.0Hz,1H),2.41(t,J=11.4Hz,1H),0.98(s,3H),0.85(s,3H)。
實例066g：(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
LCMS(ESI,m/z)：285.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.73-7.60(m,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.48(d,J=4.9Hz,1H),5.23(d,J=4.9Hz,1H),3.70(d,J=3.2Hz,1H),3.38(d,J=10.8Hz,1H),3.34(d,J=11.2Hz,1H),3.10(d,J=10.8Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),0.94(s,3H),0.82(s,3H)。
實例067：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
步驟1：
(E)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)螺[3.3]庚-2-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及螺[3.3]庚-2-酮(863mg，7.84mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中逐滴添加哌啶(0.595mL，6.03mmol)。使該溶液回流2小時。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由EtOAc：己烷=25：75溶離。LCMS(ESI,m/z)：507.4[M+H]+。
步驟2：
1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-酮
在90℃下，將(E)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)螺[3.3]庚-2-酮(2.38g，4.70mmol)於含20% AcOH之MeOH(20mL)中攪拌2h。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash進行純化。產物用DCM：MeOH=98：2溶離。LCMS(ESI,m/z)：265.4[M+H]+。
步驟3：
(1R,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1S,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
(1R,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇
在0℃下，向1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-酮(1.05g，3.98mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(301mg，7.97mmol)且該溶液在0℃下再攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用含5%三氟乙醇之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash 純化且產物用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例067a：(1R,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.28(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),5.47(d,J=5.8Hz,1H),5.25(d,J=6.8Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),2.32(s,2H),1.71(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),1.64-1.55(m,3H),1.42(d,J=8.0Hz,1H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=7.4Hz,1H)。
實例067b：(1R,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.38(t,J=0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.68(d,J=3.9Hz,1H),5.40(d,J=3.9Hz,1H),4.52(dd,J=6.3,3.9Hz,1H),2.92-2.86(m,1H),2.32(ddd,J=11.7,7.3,2.4Hz,1H),1.97(ddd,J=11.8,6.2,1.1Hz,1H),1.80-1.71(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.38-1.28(m,2H),0.96-0.88(m,1H)。
實例067c：(1S,2S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.83(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.61(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.55(d,J=3.8Hz,1H),5.47(d,J=8.4Hz,1H),4.38(tt,J=6.5,3.4Hz,1H),2.33(t,J=7.5Hz,1H),2.21-2.14(m,2H),2.07(dd,J=11.6,3.3Hz,1H),2.02(d,J=9.8Hz,1H),1.89(dt,J=11.2,8.8Hz,1H),1.75(tt,J=9.2,4.6Hz,2H),1.65(dd,J=7.7,3.8Hz,1H)。
實例067d：(1S,2R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.40(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(d,J=7.9Hz,1H),5.14(d,J=7.3Hz,1H),4.13(p,J=7.8Hz,1H),2.44(dd,J=10.5,7.5Hz,1H),2.15(t,J=7.5Hz,2H), 2.06-1.95(m,1H),1.87(dt,J=11.0,8.6Hz,1H),1.77-1.59(m,4H)。
實例067e：(1S,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.38(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.68(d,J=3.8Hz,1H),5.40(d,J=4.0Hz,1H),4.52(tdd,J=7.5,6.2,3.8Hz,1H),2.91-2.85(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.97(ddd,J=11.8,6.2,1.1Hz,1H),1.81-1.71(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.37-1.27(m,2H),0.96-0.87(m,1H)。
實例067f：(1S,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.39(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.47(d,J=5.8Hz,1H),5.24(d,J=6.8Hz,1H),4.21(p,J=7.9Hz,1H),2.38-2.25(m,2H),1.71(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),1.61(dt,J=4.4,2.3Hz,3H),1.49-1.38(m,1H),1.35(s,1H),1.23(d,J=7.5Hz,1H)。
實例067g：(1R,2R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.82(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.60(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.55(d,J=3.8Hz,1H),5.47(d,J=8.5Hz,1H),4.38(tt,J=6.5,3.4Hz,1H),2.33(t,J=7.5Hz,1H),2.19(ddt,J=9.5,5.1,2.8Hz,2H),2.07(dd,J=11.6,3.2Hz,1H),2.02(d,J=10.2Hz,1H),1.89(dt,J=11.4,8.8Hz,1H),1.75(ddd,J=9.8,6.0,3.4Hz,2H),1.65(dd,J=7.7,3.8Hz,1H)。
實例067h：(1R,2S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[3.3]庚-2-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.64-7.54(m,2H),7.40(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(d,J=7.9Hz,1H),5.14(d,J=7.4Hz,1H),4.13(p,J=7.8Hz,1H),2.44(dd,J=10.4,7.5Hz,1H),2.15(t,J=7.6Hz,2H),2.02(d,J=9.9Hz,1H),1.87(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),1.76-1.60(m,4H)。
實例068：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
步驟1：
(E)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：551.6[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：309.4[M+H]+
步驟3：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
實例068a：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.9,1.2Hz,1H),7.22(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.17(td,J=7.4,1.4Hz,1H),6.66(d,J=2.0Hz,1H),5.22(d,J=5.4Hz,1H),4.04(d,J=5.3Hz,1H),3.70(ddt,J=19.2,11.1,3.9Hz,3H),3.42(dtd,J=16.8,11.3,2.5Hz,3H),2.48-2.43(m,1H),2.30(dt,J=17.4,9.4Hz,1H),1.94(ddd,J=13.1,9.5,3.8Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.43-1.34(m,1H), 1.19(d,J=11.4Hz,1H),0.97(d,J=13.5Hz,1H)。
實例068b：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99-7.92(m,1H),7.72(s,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(t,J=6.9Hz,1H),7.17(t,J=6.8Hz,1H),6.69-6.64(m,1H),5.22(d,J=5.4Hz,1H),4.04(d,J=5.1Hz,1H),3.78-3.65(m,3H),3.49-3.37(m,3H),2.46(d,J=9.5Hz,1H),2.30(dt,J=17.3,8.3Hz,1H),1.95(ddd,J=12.9,9.5,3.7Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.19(d,J=13.4Hz,1H),0.97(d,J=13.7Hz,1H)。
實例068c：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.17(td,J=7.4,1.4Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),5.22(d,J=5.4Hz,1H),4.04(d,J=5.3Hz,1H),3.70(dtd,J=15.2,7.7,3.8Hz,3H),3.43(dtd,J=16.8,11.4,2.5Hz,3H),2.48-2.44(m,1H),2.30(dt,J=17.3,8.4Hz,1H),1.95(ddd,J=13.0,9.5,3.8Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.22(d,J=16.6Hz,1H),0.97(d,J=13.7Hz,1H)。
實例068d：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.44(d,J=4.4Hz,1H),5.02(d,J=5.8Hz,1H),3.73(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.51(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.38(td,J=11.7,2.4Hz,1H),3.27(td,J=11.9,2.6Hz,1H),2.63(qd,J=9.4,4.5Hz,1H),1.76-1.62(m,3H),1.36-1.20(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.98(dd,J=13.2,2.1Hz,1H),0.89-0.78 (m,1H)。
實例068e：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.44(d,J=4.4Hz,1H),5.01(d,J=5.8Hz,1H),3.73(dt,J=11.3,4.2Hz,1H),3.69-3.62(m,1H),3.51(dd,J=9.6,5.8Hz,1H),3.38(td,J=11.7,2.4Hz,1H),3.26(td,J=11.7,2.4Hz,1H),2.63(qd,J=9.4,4.5Hz,1H),1.77-1.62(m,3H),1.27(tdd,J=13.9,10.0,5.5Hz,1H),1.09(dd,J=13.2,2.7Hz,2H),0.98(dd,J=13.2,2.1Hz,1H),0.84(dtd,J=13.2,9.6,5.9Hz,1H)。
實例068f：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.40(d,J=7.8Hz,1H),5.29(d,J=5.3Hz,1H),3.90(t,J=5.1Hz,1H),3.71(dt,J=11.3,4.4Hz,1H),3.57(dt,J=11.5,4.3Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),2.24(qd,J=8.9,4.6Hz,1H),1.73(dddt,J=23.1,13.7,9.9,4.5Hz,3H),1.64-1.55(m,2H),1.45(d,J=13.5Hz,1H),1.29(ddd,J=13.5,9.5,4.2Hz,1H),1.17(d,J=13.4Hz,1H)。
實例068g：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),5.29(d,J=9.7Hz,1H),5.22(d,J=5.8Hz,1H),3.84-3.78(m,1H),3.73(dt,J=11.3,4.2Hz,1H),3.54(dt,J=11.5,4.3Hz,1H),3.44-3.34(m,2H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.70(ddd,J=13.8,9.9,3.8Hz,3H),1.49(d,J=13.5Hz, 1H),1.25(ddd,J=13.6,9.7,4.2Hz,1H),1.12(d,J=13.4Hz,1H)。
實例068h：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氧雜螺[4.5]癸-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：311.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.39(d,J=7.7Hz,1H),5.29(d,J=5.4Hz,1H),3.90(t,J=5.1Hz,1H),3.71(dt,J=11.4,4.4Hz,1H),3.57(dt,J=11.6,4.5Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.81-1.66(m,3H),1.65-1.54(m,2H),1.45(d,J=13.5Hz,1H),1.29(ddd,J=13.5,9.4,4.1Hz,1H),1.17(d,J=13.4Hz,1H)。
實例069：4-(6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇及3-(6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
合成途徑
步驟1：
1-溴-2-(溴代甲基)-3-氯苯
在90℃下，向1-溴-3-氯-2-甲基苯(5g，24.33mmol)於四氯甲烷(60mL)中之溶液中添加1-溴代吡咯啶-2,5-二酮(2.33g)，隨後添加過氧化苯甲醯(147mg)，將混合物加熱至回流，保持2h。再添加一份1-溴代吡咯啶-2,5-二酮(2.0g)及過氧化苯甲醯(148mg)且再繼續反應3h。在冷卻至室溫後，反應物用二氯甲烷(60mL)稀釋且有機層用冰冷的20% NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(2mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到粗品，以原樣用於下一步驟(6.85g，99%)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),4.79(s,2H)。
步驟2：
6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚
在室溫下，向NaH(23.91mmol)於無水DSMO(50mL)中之懸浮液中添加咪唑(1.63g，23.91mmol)於DMSO(10mL)中之溶液。該懸浮液在室溫下攪拌2小時。添加1-溴-2-(溴代甲基)-3-氯苯(6.8g，23.91mmol)於DMSO(10mL)中之溶液且在室溫下繼續攪拌隔夜。將無水K2CO3(6.6g，47.82mmol)、Pd(OAc)2(429.5mg，1.91mmol)及PPh3(1.0g，3.83mmol)添加至混合物中。用氬氣淨化溶液5分鐘且混合物在130℃下攪拌18小時。使溶液冷卻至室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋且經矽藻土過濾。減壓移除溶劑，得到粗產物，藉由CombiFlash純化(2.6g，57%)。LCMS(ESI,m/z)：191.19[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)7.76(s,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.02(s,2H)。
步驟3：
(3R,4R)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在-40℃下，向6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(1.0g，5.25mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.3mL，5.77mmol，2.5 M之己烷溶液)。在-40℃下攪拌1.5小時後，添加3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷(577mg，5.77mmol)且使反應物經2小時時間升溫至室溫並繼續攪拌隔夜(18小時)。藉由添加飽和NH4Cl(5mL)淬滅反應且反應物用水(30mL)稀釋，產物用CH2Cl2(3×40mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由CombiFlash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。異構體之構形係任意指定。
實例069a：(3R,4R)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.45(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.88(d,J=2.9Hz,1H),5.56(d,J=5.6Hz,1H),3.91(tt,J=10.4,5.1Hz,1H),3.75(dd,J=11.7,4.9Hz,1H),3.20-3.07(m,1H),2.92(dd,J=11.4,3.9Hz,1H),2.63(tt,J=10.9,3.5Hz,1H),2.22(t,J=11.3Hz,1H),1.92(ddt,J=12.7,4.2,1.9Hz,1H),1.58(tdd,J=12.7,10.5,4.8Hz,1H)。
實例069b：(3S,4S)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.60(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.44(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.87(d,J=2.6Hz,1H),5.58(d,J=5.7Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.71(tt,J=10.3,5.3Hz,1H),3.58(dd,J=11.3,4.5Hz,1H),3.15-2.99(m,2H),2.68-2.56(m,1H),0.64(ddd,J=11.6,3.9,2.0Hz,1H),0.35(qd,J=12.6,4.9Hz,1H)。
實例069c：(3S,4S)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.60(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.45(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.88(d,J=2.9Hz,1H),5.56(d,J=5.6Hz,1H),3.91(tt,J=10.4,5.1Hz,1H),3.75(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.22(t,J=11.3Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.64-1.51(m,1H)。
實例069d：(3R,4R)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.60(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.44(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.23(s,1H),5.87(d,J=2.6Hz,1H),5.58(d,J=5.7Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.71(tt,J=10.3,5.2Hz,1H),3.58(dd,J=11.3,4.6Hz,1H),3.14-3.01(m,2H),2.65-2.55(m,1H),0.68-0.60(m,1H),0.35(qd,J=12.7,4.9Hz,1H)。
實例069e：(3R,4R)-3-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.53(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.36(ddd,J=8.1,7.5,0.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.19(s,1H),5.54(s,1H),4.45(d,J=5.5Hz,1H),3.79(dd,J=11.3,4.4Hz,1H),3.61(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),3.23(td,J=11.6,2.2Hz,1H),3.17(dq,J=10.3,5.1Hz,1H),2.83(t,J=10.3Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),1.62(qd,J=12.8,4.7Hz,1H),1.52(d,J=12.7Hz,1H)。
實例069f：(3S,4S)-4-((R)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.51(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.38(s,1H),4.25(d,J=5.3Hz,1H),3.92(dd,J=11.3,4.4Hz,1H),3.76(d,J=10.9Hz,1H),3.56(t,J=11.4Hz,1H),3.27(td,J=11.7,2.3Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.69-2.56(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.40-1.28(m,1H)。
實例069g：(3R,4R)-4-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.51(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.38(s,1H),4.25(d,J=5.4Hz,1H),3.92(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.76(d,J=10.5Hz,1H),3.56(t,J=11.4Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.64(s,1H),1.59-1.51(m,1H),1.40-1.28(m,1H)。
實例069h：(3S,4S)-3-((S)-6-氯-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.53(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.19(s,1H),5.54(d,J=1.4Hz,1H),4.45(d,J=5.5Hz,1H),3.79(dd,J=11.3,4.3Hz,1H),3.61(dd,J=10.7,5.0Hz,1H),3.23(td,J=11.6,2.2Hz,1H),3.16(p,J=5.1Hz,1H),2.83(t,J=10.3Hz,1H),2.56(s,1H),1.62(qd,J=12.7,4.7Hz,1H),1.56-1.49(m,1H)。
實例070：1-(環丙基磺醯基)-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
步驟1：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
標題化合物係藉由與實例064相同之方法合成。
步驟2：
(3S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
(3R,4S)-1-(環丙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
(3S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
(3R,4S)-1-(環丙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇
向3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-4-醇(100mg，0.39mmol)及TEA(2g，20.00mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加環丙烷磺醯氯(50mg，0.37mmol)。所得溶液攪拌在室溫下2h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離。所有異構體070a-d之絕對構形係任意指定。
實例070a：呈白色固體狀之(3S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇(10.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)7.98(s,1H),7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=3.6Hz,1H),7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.22(s,1H),5.87(s,1H),3.99-3.98(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.01(dd,J=5.6Hz,2.8Hz,1H),2.88(t,J=12.8Hz,1H),2.40-2.39(m,1H),2.26-2.17(m,1H)。1.99(t,J=12Hz,1H),1.77-1.76(m,1H),0.91-0.84(m,2H),0.77-0.74(m,1H)。tR=2.056min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。070a與070b為對映異構體。
實例070b：呈白色固體狀之(3R,4S)-1-(環丙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇(11.8mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：360.0[M+H]+。tR=3.268min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。070a與070b為對映異構體。
實例070c：呈白色固體狀之(3S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇(12.0mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：360.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)8.00(s,1H),7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.22(s,1H),5.86(s,1H),3.98-3.97(m,1H),3.77-3.73(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.62-2.49(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.13-2.07(m,2H)。 1.75-1.68(m,1H),1.77-1.76(m,1H),0.93-0.79(m,3H)。tR=1.740min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。070c與070d為對映異構體。
實例070d：呈白色固體狀之(3R,4S)-1-(環丙基磺醯基)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-4-醇(13.8mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：360.1[M+H]+。tR=3.058min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。070c與070d為對映異構體。
實例071：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
步驟1：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：530.6[M+H]+
步驟2：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6-二氫-7H-環戊并[c]吡啶-7-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：288.3[M+H]+
步驟3：
(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
向6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5H,6H,7H-環戊并[c]吡啶-7-酮(700mg，2.44mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(278mg，7.35mmol)。所得溶液在室溫下攪拌0.5h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離。所有異構體071a-f之絕對構形係任意指定。
實例071a：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(3.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)8.63(s,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.73-7.59(m,3H),7.53-7.32(m,2H),7.17-7.03(m,2H),5.79(d,J=4.1Hz,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),3.29(t,J=6.4Hz,1H),2.83(dd,J=17.3, 8.4Hz,1H),2.43(dd,J=17.2,5.4Hz,1H),1.40-1.28(m,1H)。tR=3.265min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071a與071b為對映異構體。
實例071b：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(4.2mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。tR=3.871min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071a與071b為對映異構體。
實例071c：呈白色固體狀之(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(6.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)8.66(d,J=1.3Hz,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.63(dd,J=18.3,7.7Hz,2H),7.48-7.18(m,4H),5.74-5.64(m,1H),5.44(d,J=6.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.18(dd,J=16.6,7.9Hz,1H),2.62(s,1H),1.32(s,1H)。tR=3.877min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071c與071d為對映異構體。
實例071d：呈白色固體狀之(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(3.1mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。tR=4.877min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071c與071d為對映異構體。
實例071e：呈白色固體狀之(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(1.6mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)8.47(s,1H),8.37(d,J=4.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.61-7.40(m,2H),7.38-7.21(m,3H),5.80(d,J=4.0Hz,1H),5.25(d,J=5.5Hz,1H),3.44(s,4H),3.33(s,4H),3.17(dd,J=12.6,7.3Hz,2H),2.83-2.67(m,1H),1.40-1.29(m,1H)。tR=3.711min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071e與071f為對映異構體。
實例071f：呈白色固體狀之(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(1.2mg，1%)。LCMS(ESI, m/z)：290.0[M+H]+。tR=4.911min(CHIRALCEL PAK AD-3,0.46×15cm；3μm,100%MeOH(0.1%DEA),1.0ml/min)。071e與071f為對映異構體。
步驟4：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
在氮氣下，在-65℃下在乾冰浴中向6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5H,6H,7H-環戊并[c]吡啶-7-酮(260mg，0.91mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加L-selectride(6mL，6.00mmol，1mol/L於THF中)。所得溶液在-65℃攪拌1h。接著藉由MeOH(10mL)淬滅反應。所得溶液用水(20mL)稀釋。濾出固體且藉由DCM洗滌。所得溶液用DCM(3×200mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(13：1)溶離進行純化。由此得到60mg(23%)呈淺黃色固體狀之6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5H,6H,7H-環戊并[c]吡啶-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。
步驟5：
4-硝基苯甲酸6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基酯
向6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(200mg，0.69mmol)、4-硝基苯甲酸(150mg，0.90mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(800mg，3.47mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加三正丁基膦(0.9mL，3.60mmol)。所得溶液在室溫下攪拌16h。所得溶液用DCM(300mL)稀釋。所得混合物用水(2×50mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥 且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(20：1)溶離進行純化。由此得到500mg(粗品)呈褐色固體狀之4-硝基苯甲酸6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基酯。LCMS(ESI,m/z)：439.1[M+H]+。
步驟6：
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
向4-硝基苯甲酸6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基酯(500mg，1.14mmol)於THF(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(250mg，10.44mmol)。所得溶液在室溫下攪拌30min。混合物用DCM(200mL)稀釋且用水(1×20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC純化：
1. 柱，XBridge製備型C18 OBD管柱19×150mm5μm；移動相，水(0.05%NH4OH)：乙腈=20%-35%；偵測器，uv 254/220nm；流速，20.0mL/min，得到50mg。
2. 柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在18min內50 B至50 B；220/254nm
實例071aa：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(1.6mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H), 7.43-7.41(m,1H),7.40-7.27(m,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),6.00(d,J=4.0Hz,1H),5.78(d,J=2.8Hz,1H),5.49(d,J=4.8Hz,1H),3.05-3.02(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.91-1.84(m,1H)。tR=2.243min(CHIRALPAK IC-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。071aa與071bb為對映異構體。
實例071bb：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(13.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：290.2[M+H]+。tR=3.152min(CHIRALPAK IC-3,0.46×15cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。071aa與071bb為對映異構體。
實例72：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4R,5R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4R,5S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4S,5S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4S,5R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4R,5S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4R,5R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4S,5R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
(4S,5S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇
標題化合物係藉由與實例67相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例72a：(4R,5R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.77(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.56(d,J=4.4Hz,1H),5.43(d,J=5.3Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),3.00(t,J=6.4Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),0.30(dddd,J=24.2,10.3,6.1,4.3Hz,2H),0.13(dt,J=9.9,5.6Hz,1H)。72a與72h為對映異構體。
實例72b：(4R,5S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.26(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.16(s,1H),5.21(d,J=3.8Hz,1H),5.01(d,J=6.7Hz,1H),3.67(p,J=6.3Hz,1H),2.98(s,1H),2.11-2.03(m,1H),1.97(dd,J=11.6,5.9Hz,1H),0.87-0.79(m,1H),0.60-0.47(m,3H)。72b與72g為對映異構體。
實例72c：(4S,5S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(s,1H),7.71(d,J=1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.17(s,3H),6.26(s,1H),5.51(s,1H),5.06(s,1H),2.45(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),2.22(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),0.87-0.71(m,4H)。72c與72f為對映異構體。
實例72d：(4S,5R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(s,1H),7.56(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.18(d,J=9.3Hz,1H),5.89(d,J=4.0Hz,1H),5.43-5.38(m,1H),4.87-4.78(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.15-2.02(m,2H),0.20(ddd,J=10.0,6.1,4.2Hz,1H),-0.03--0.10(m,1H),-0.40(ddd,J=9.6,6.4,5.0Hz,1H),-0.50(ddd,J=9.7,6.1,5.0Hz,1H)。72d與72e為對映異構體。
實例72e：(4R,5S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),7.57(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.39(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.37- 7.31(m,1H),7.26-7.15(m,2H),5.90(d,J=4.1Hz,1H),5.41(d,J=2.3Hz,1H),4.83(qd,J=7.8,4.0Hz,1H),3.25-3.20(m,1H),2.15-2.02(m,2H),0.20(ddd,J=10.0,6.1,4.2Hz,1H),-0.07(dd,J=6.3,4.0Hz,1H),-0.40(ddd,J=9.7,6.5,5.0Hz,1H),-0.47--0.54(m,1H)。72d與72e為對映異構體。
實例72f：(4R,5R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),7.71(d,J=1.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.18(s,3H),6.23(s,1H),5.52(d,J=8.1Hz,1H),5.05(tdd,J=7.7,5.1,2.1Hz,1H),2.45(dd,J=11.2,7.7Hz,1H),2.22(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),0.87-0.71(m,4H)。72c與72f為對映異構體。
實例72g：(4S,5R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.59(dt,J=7.4,1.0Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.21(d,J=3.9Hz,1H),5.02(d,J=6.7Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.12-1.92(m,2H),0.86-0.78(m,1H),0.60-0.48(m,3H)。72b與72g為對映異構體。
實例72h：(4S,5S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)螺[2.3]己-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：253.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.77(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.58(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.36(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.56(d,J=4.5Hz,1H),5.43(d,J=5.3Hz,1H),4.66(tdd,J=7.4,6.0,4.6Hz,1H),3.03-2.97(m,1H),2.12(ddd,J=11.4,7.3,1.8Hz,1H),2.06(dd,J=11.2,6.2Hz,1H),0.30(dddd,J=24.2,10.4,6.2,4.3Hz,2H),0.13(dt,J=9.7,5.6Hz,1H)。72a與72h為對映異構體。
實例73：3-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例73a：(3R,4R)-3-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(t,J=0.6Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.19(s,1H),7.14-7.05(m,1H),5.77(d,J=2.0Hz,1H),4.90(d,J=5.3Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.4Hz,1H),3.66-3.55(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.22(td,J=12.0,2.3Hz,1H),2.96(t,J=11.3Hz,1H),2.34(s,1H),1.84-1.71(m,1H),1.44(qd,J=12.2,4.7Hz,1H)。73a與73c為對映異構體。
實例73b：(3R,4R)-3-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.21(s,1H),7.17-7.10(m,1H),5.95(d,J=2.5Hz,1H),5.52(d,J=5.8Hz,1H),3.91(tt,J=10.4,5.2Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.17(td,J=12.1,11.7,2.1Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.35(t,J=10.9Hz,1H),2.32-2.23(m,1H),1.92(ddd,J=10.9,4.7,2.4Hz,1H),1.63-1.49(m,1H)。73b與73d為對映異構體。
實例73c：(3S,4S)-3-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.10(ddd,J=10.4,6.3,2.8Hz,1H),5.76(d,J=2.1Hz,1H),4.90(d,J=5.3Hz,1H),3.77(dd,J=11.8，4.4Hz,1H),3.60(tt,J=10.1,5.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.6,4.1Hz,1H),3.22(td,J=12.0,2.3Hz,1H),2.96(t,J=11.3Hz,1H),2.34(s,1H),1.76(ddd, J=12.8,4.7,2.3Hz,1H),1.44(qd,J=12.2,4.8Hz,1H)。73a與73c為對映異構體。
實例73d：(3S,4S)-3-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.21(s,1H),7.18-7.10(m,1H),5.95(d,J=2.4Hz,1H),5.52(d,J=5.8Hz,1H),3.91(tt,J=10.3,5.2Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.22-3.12(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.35(t,J=10.9Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.56(tdd,J=12.6,10.5,4.8Hz,1H)。73b與73d為對映異構體。
實例074：(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺及(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
步驟1：
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例064相同之方法合成。
步驟2：
(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
在0℃下，向(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基] 哌啶-3-醇(81mg，0.32mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TEA(0.26mL，1.871mmol)及N-甲基胺磺醯氯(80mg，0.617mmol)。所得溶液在室溫下攪拌12h。接著藉由添加水(10mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取且合併有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由Combi-Flash，用(DCM/MeOH=10：1)純化。
實例074a：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(61.9mg，56%)。LCMS(ESI,m/z)：349.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.63(d,J=7.6,1H),7.51(d,J=7.6,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.06(q,J=7.6,1H),5.72(d,J=3.3,2H),3.81-3.68(m,2H),3.30-3.27(m,1H),2.51-2.46(m,2H),2.43(s,3H),2.33-2.26(m,1H),0.70-0.64(m,1H),0.54-0.40(m,1H)。
(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
標題化合物係藉由與實例074b相同之方法合成。
實例074b：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(31.7mg，32%)。LCMS(ESI,m/z)：349.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.64(d,J=7.5,1H),7.49(d,J=7.5,1H),7.46-7.36(m,2H),7.20(s,1H),5.82(d,J=3.3,1H),3.97-3.91(m,2H),3.50-3.34(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.56(s,3H),2.27-2.12(m,1H),0.96-0.91(m,1H),0.67-0.63(m,1H)。
實例075：4-(7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇及3-(7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。
(3R,4R)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
步驟1：
8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚
標題化合物係藉由與實例065相同之方法合成。
步驟2：
(3R,4R)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例065相同之方法合成。
實例075a：(3R,4R)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.24(ddd,J=9.0,8.1,2.4Hz,1H),7.10(s,1H),5.64(d,J=3.6Hz,1H),5.27(d,J=5.4Hz,1H),3.83-3.72(m,2H),3.20(td,J=12.1,2.3Hz,1H),2.97(dd,J=11.3,3.9Hz,1H),2.63(t,J=11.2Hz,1H),2.39(ddt,J=10.6,6.8,3.8Hz,1H),1.81(ddt,J=12.7,4.4,2.1Hz,1H),1.50(tdd,J=12.4,10.3,4.8Hz,1H)。
實例075b：(3R,4R)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.41(ddd,J=9.1,2.4,1.0Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.13(s,1H),5.74-5.69(m,1H),5.52(d,J=5.7Hz,1H),3.91(dd,J=10.6,4.8Hz,1H),3.73(tt,J=10.4,5.3Hz,1H),3.58(dd,J=11.1,4.7Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),3.04(dd,J=10.6,9.9Hz,1H),2.29-2.19(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.45(qd,J=12.6,4.8Hz,1H)。
實例075c：(3R,4R)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.49(ddd,J=9.0,2.5, 1.0Hz,1H),7.24(dddd,J=9.3,8.5,2.5,0.7Hz,1H),7.12(s,1H),5.72(d,J=2.6Hz,1H),5.49(d,J=5.5Hz,1H),3.93(tt,J=10.3,5.0Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.36(t,J=11.2Hz,1H),2.30-2.21(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.56(tdd,J=12.7,10.6,4.8Hz,1H)。
實例075d：(3S,4S)-3-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.49(ddd,J=9.1,2.4,1.0Hz,1H),7.24(dddd,J=9.3,8.4,2.4,0.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.72(d,J=2.5Hz,1H),5.49(d,J=5.4Hz,1H),3.94(tt,J=10.3,5.0Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.25-3.14(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.36(t,J=11.2Hz,1H),2.26(ddt,J=14.0,10.8,3.1Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.62-1.50(m,1H)。
實例075e：(3R,4R)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(t,J=0.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.26(ddt,J=10.4,8.1,1.4Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(d,J=3.8Hz,1H),5.44(d,J=5.6Hz,1H),3.84(dd,J=10.5,4.8Hz,1H),3.71-3.57(m,2H),3.11(td,J=11.3,3.2Hz,1H),2.98(dd,J=10.6,9.8Hz,1H),2.43-2.34(m,1H),0.64-0.52(m,2H)。
實例075f：(3S,4S)-4-((R)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.65(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.10(s,1H),5.69(d,J=3.8Hz,1H),5.44(d,J=5.6Hz,1H),3.84(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.71-3.57(m,2H),3.11(td,J=11.3,3.2Hz,1H),2.98(t,J=10.2Hz,1H),2.38(ddd,J=15.2,11.0,4.3Hz,1H),0.65-0.51(m,2H)。
實例075g：(3S,4S)-3-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.4[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 7.97(d,J=0.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.40(ddd,J=9.2,2.5,0.8Hz,1H),7.24(dddd,J=9.2,8.4,2.5,0.6Hz,1H),7.10(s,1H),5.64(d,J=3.6Hz,1H),5.27(d,J=5.4Hz,1H),3.77(ddd,J=14.0,10.1,4.7Hz,2H),3.20(td,J=12.1,2.3Hz,1H),3.00-2.94(m,1H),2.63(t,J=11.2Hz,1H),2.39(tt,J=10.2,3.6Hz,1H),1.81(ddd,J=10.6,4.7,2.4Hz,1H),1.55-1.44(m,1H)。
實例075h：(3S,4S)-4-((S)-7-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.41(ddd,J=9.0,2.6,1.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.13(s,1H),5.73-5.70(m,1H),5.52(d,J=5.8Hz,1H),3.91(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.73(tt,J=10.4,5.3Hz,1H),3.58(dd,J=11.2,4.7Hz,1H),3.13(td,J=11.7,2.3Hz,1H),3.04(dd,J=10.6,9.9Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.45(qd,J=12.6,4.9Hz,1H)。
實例076：8-(乙基磺醯基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
步驟1：
(E)-1-側氧基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-8-氮雜螺[4.5] 癸烷-8-甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：650.4[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：408.4[M+H]+
步驟3：
8-(乙基磺醯基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
在0℃下，向溶解於無水MeOH(15mL)中之2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物(600mg，1.47mmol)中分四份添加硼氫化鈉(170mg，4.42mmol)。在室溫下攪拌反應2h。TLC顯示無SM殘留。藉由添加NH4Cl(5mL)淬滅反應並用DCM(3×25mL)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。之後移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法進行純化。在室溫下，向醇混合物(400mg，0.97mmol)中添加8mL無水DCM，隨後添加三氟乙 酸(1.5mL，20mmol)且反應混合物攪拌半小時。TLC指示無SM且減壓濃縮反應混合物並在高真空下乾燥殘餘物隔夜。此粗混合物不經純化即用於下一步驟。在室溫下，向於8mL無水DCM中之化合物(0.25g，0.81mmol)中添加三乙胺(0.22mL，1.62mmol)，隨後添加乙基磺醯氯(0.08mL，0.89mmol)且攪拌半小時。半小時後，TLC指示起始物質。因此添加0.2mL三乙胺且反應混合物再攪拌半小時。TLC指示無SM且用水(2mL)淬滅反應混合物並使用DCM(3×5mL)處理反應物。合併之殘餘物經Na2SO4乾燥並減壓濃縮且使用急驟矽膠層析法純化。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(1S,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1S,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇
實例076a：(1S,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J =7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.45(d,J=4.4Hz,1H),5.07(d,J=5.7Hz,1H),3.57(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.47(d,J=12.2Hz,1H),3.41(d,J=12.4Hz,1H),2.99(q,J=7.3Hz,2H),2.87(td,J=12.0,2.7Hz,1H),2.75(td,J=12.0,2.7Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),1.75-1.56(m,3H),1.30(td,J=9.7,4.5Hz,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.10-1.00(m,1H),0.85(ddt,J=13.2,9.5,4.8Hz,1H)。
實例076b：(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.32-5.27(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.99(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.12(dd,J=18.9,8.8Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.77-1.69(m,1H),1.65(dt,J=13.2,6.1Hz,3H),1.32-1.24(m,2H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)。
實例076c：(1R,2R)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.39(dd,J=11.3,6.6Hz,2H),3.91(t,J=5.2Hz,1H),3.39(dt,J=10.0,4.5Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),3.02(q,J=7.4Hz,2H),2.99-2.88(m,2H),2.34-2.25(m,1H),1.72(ddq,J=14.7,8.6,4.8Hz,3H),1.62-1.52(m,3H),1.35-1.30(m,2H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)。
實例076d：(1S,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.38(dd,J=11.4,6.5Hz,2H),3.91(t,J=5.2Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.04-2.99(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.33-2.25(m,1H),1.71(dtt,J=13.1,9.2,5.4Hz,3H),1.62-1.51(m,3H),1.34-1.30 (m,2H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)。
實例076e：(1R,2S)-8-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：402.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=7.1Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.11(s,1H),5.45(d,J=4.4Hz,1H),5.08(d,J=5.7Hz,1H),3.57(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.47(d,J=12.3Hz,1H),3.41(d,J=12.4Hz,1H),3.00(q,J=7.3Hz,2H),2.87(td,J=12.1,2.8Hz,1H),2.75(td,J=11.9,2.6Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),1.73-1.56(m,3H),1.30(td,J=9.7,4.5Hz,2H),1.19(d,J=7.4Hz,3H),1.10-1.00(m,1H),0.85(ddt,J=19.1,9.6,5.4Hz,1H)。
實例077：1-(環丙基磺醯基)-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-1-(環丙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-1-(環丙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例070a-d相同之方法合成。兩種異構體之構形係任意指定。
實例077a：呈白色固體狀之(3R,4R)-1-(環丙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇(34.6mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),7.41-7.35(m, 1H),7.21(s,1H),5.92(s,1H),4.08-3.86(m,2H),3.55-3.48(m,1H),2.85-2.68(m,2H),2.47(tt,J=7.6,5.1Hz,1H),2.31-2.14(m,1H),1.32(d,J=6.5Hz,1H),1.09-0.88(m,5H),0.65(qd,J=12.7,4.6Hz,1H)。tR=1.478min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。077a與077b為對映異構體。
實例077b：呈白色固體狀之(3S,4SR)-1-(環丙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇(23.4mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：360.2[M+H]+。tR=2.199min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。077a與077b為對映異構體。
實例078：(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺醯胺及(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺醯胺
步驟1：
(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺醯胺
在0℃下，向(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(78mg，0.31mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TEA(0.4mL，2.878mmol)。所得溶液在0℃下攪拌20min。接著在0℃下添加N,N-二甲基胺磺醯氯(58mg，0.41mmol)。在攪拌下，使所得溶液在室溫下再反應16h。接著藉由水(5mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取且合併有機層。在真空下濃縮後，粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC純化：管柱，Xbridge C18；移動相，MeCN/H2O=1/30在40min內遞增至 MeCN/H2O=1/38；偵測器，UV 254nm。
實例078a：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺醯胺(27.7mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：363.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.65(d,J=7.5,1H),7.56(d,J=7.5,1H),7.48-7.33(m,2H),7.18(s,1H),5.83(d,J=3.3,1H),3.95-3.82(m,2H),3.48-3.44(m,1H),2.76(s,6H),2.77-2.63(m,2H),2.41-2.25(m,1H),0.82-0.61(m,2H)。
(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
標題化合物係藉由與實例078a相同之方法合成。
實例078b：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(46.2mg，38%)。LCMS(ESI,m/z)：363.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.64(d,J=7.5,1H),7.49(d,J=7.5,1H),7.46-7.36(m,2H),7.20(s,1H),5.82(d,J=3.3,1H),3.95-3.90(m,2H),3.50-3.42(m,1H),2.79(s,6H),2.77-2.65(m,2H),2.21-2.12(m,1H),0.95-0.90(m,1H),0.67-0.63(m,1H)。
實例079：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例064a-b相同之方法合成。兩種異構體之構形係任意指定。
實例079a：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(34.6mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.27(m,2H),7.15(s,1H),5.81(d,J=3.6Hz,1H),5.79(d,J=3.6Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.34-3.29(m,1H),2.84(s,3H),2.55-2.51(m,1H),2.49-2.48(m,1H),2.34-2.21(m,1H),0.71-0.66(m,1H),0.55-0.54(m,1H)。tR=1.717min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。079a與079b為對映異構體。
實例079b：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(23.4mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+。tR=2.291min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。079a與079b為對映異構體。
實例080：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
步驟1：
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
在0℃下，3S,4S)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶 -3-醇及(3R,4R)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(99mg，0.39mmol)及TEA(0.45mL，3.24mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中加丙烷-2-磺醯氯(100mg，0.70mmol)。所得溶液在室溫下攪拌20h。接著藉由添加水(10mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物係在以下條件下藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離： 管柱，CHIRALPAK IA，21.2×250mm，5微米；移動相：乙醇：己烷(0.1%DEA)=30：70；偵測器，uv 254/220nm；流速，20mL/min。
所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例080a：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇(4.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：362.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.88(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.18(s,1H),5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.28-2.13(m,1H),1.26(d,J=2.1Hz,6H),0.94-0.88(m,1H),0.62-0.58(m,1H)。080a與080b為對映異構體。
實例080b：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇(10.8mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：362.3[M+H]+。080a與080b為對映異構體。
實例081：1-(環丙基磺醯基)-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
步驟1：
(3R,4R)-1-(環丙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-1-(環丙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇
在0℃下，向(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇及(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇(158mg，0.62mmol)及TEA(0.6mL，4.32mmol)於DCM(5.0mL)中之混合物中添加環丙烷磺醯氯(260mg，1.849mmol)。所得溶液在室溫下攪拌1h。接著藉由添加水(10mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物係在以下條件下藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離：管柱，Lux 5u Cellulose-4，AXIA填裝，250×21.2mm；移動相：乙醇：己烷(0.1%DEA)=50：50；偵測器，uv 254/220nm；流速，20mL/min。
所有異構體081a-b之絕對構形係任意指定。
實例081a：呈白色固體狀之(3R,4R)-1-(環丙基磺醯基)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇(13.3mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.91(s,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),7.19(s,1H),5.84(d,J=3.6Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.78-2.70(m,2H),2.47-2.28(m,2H),1.04-0.96(m,4H),0.82-0.72(m,2H)。081a與081b為對映異構體。
實例081b：呈白色固體狀之(3S,4S)-1-(環丙基磺醯基)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-3-醇(18.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：360.2[M+H]+。081a與081b為對映異構體。
實例082：(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇及(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇
在0℃下，向(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(70mg，0.27mmol)及TEA(0.27mL，1.94mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟甲烷磺酸三氟乙酯(100mg，0.43mmol)。所得溶液在室溫下攪拌30h。接著藉由添加水(10mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物用Combi-flash純化。
實例082a：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇(19.2mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)：338.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.91(s,1H),7.63(d,J=7.5,1H),7.55(d,J=7.5,1H),7.45-7.31(m,2H),7.16(s,1H),5.78(d,J=3.3,1H),3.93-3.81(m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.16-2.05(m,3H),0.72-0.60(m,2H)。
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例082a相同之方法合成。
實例082b：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-醇(27.3mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)： 338.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=7.5,1H),7.46(d,J=7.5,1H),7.42-7.33(m,2H),7.19(s,1H),5.78(d,J=3.3,1H),3.93-3.86(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.40-2.15(m,2H),2.04-2.02(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.65-0.59(m,1H)。
實例083：(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基哌啶-3-醇及(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基哌啶-3-醇
向(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]哌啶-3-醇(107mg，0.42mmol)於水(4mL)中之溶液中添加乙酸(0.5mL，17.452mmol)及福爾馬林(1mL，54.62mmol)。混合物在室溫下攪拌4h。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(200mg，3.18mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2h。接著藉由添加飽和硫酸氫鈉(20mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×30mL)萃取且合併有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物用Combi-flash純化。
實例083a：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-[(5S)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-1-甲基哌啶-3-醇(1.7mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.61(d,J=7.5,1H),7.51(d,J=7.5,1H),7.40-7.26(m,2H),7.13(s,1H),5.30(d,J=3.2,1H),5.37(d,J=3.2,1H),3.82-3.73(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.08(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.76-1.58(m,2H),0.52-0.41(m,2H)。
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例083a相同之方法合成。
實例083b：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基哌啶-3-醇(76.8mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=7.5,1H),7.47(d,J=7.5,1H),7.42-7.33(m,2H),7.19(s,1H),5.80(d,J=3.3,1H),3.97-3.90(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.63(s,3H),2.06-1.83(m,3H),0.91-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例84：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
步驟1：
(E)-2,2,5,5-四甲基-4-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)二氫呋喃-3(2H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：539.4[M+H]+
步驟2：
4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基二氫呋喃-3(2H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：297.4[M+H]+
步驟3：
4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃 -3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇
實例084a：(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),5.74(d,J=5.0Hz,1H),4.37(dd,J=4.9,2.3Hz,1H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),1.00(s,3H),0.83(s,3H)。
實例084b：(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.78-5.59(m,2H),4.09(tt,J=5.2,3.1Hz,1H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),0.82(s,3H)。
實例084c：(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.81(s,3H),1.05(s,3H),1.07(s,3H),1.20(s,3H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),4.08(td,J=5.1,2.7Hz,1H),5.61-5.74(m,2H),7.11(s,1H),7.26(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),8.00(s,1H)。
實例084d：(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88-7.79(m,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J=7.4Hz,1H),7.29(t,J=6.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16(s,1H),6.62(s,1H),5.23(d,J=5.0Hz,1H),4.08(d,J=4.7Hz,1H),1.39(d,J=12.3Hz,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),0.99(d,J=5.9Hz,3H)。
實例084e：(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.23(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.63(s,1H),5.24(d,J=5.0Hz,1H),4.10(dd,J=9.8,4.8Hz,1H),1.40(d,J=12.6Hz,3H),1.36(d,J=7.4Hz,3H),1.19(s,3H),1.00(d,J=6.0Hz,3H)。
實例084f：(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2,5,5-四甲基四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：299.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.51(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.59(d,J=2.3Hz,1H),5.74(d,J=5.0Hz,1H),4.37(dd,J=5.0,2.4Hz,1H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),1.00(s,3H),0.83(s,3H)。
實例85：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
步驟1：
(E)-2,2-二甲基-4-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)二氫呋喃-3(2H)-酮
將10%氫氧化鈉水溶液(2.41mL，6.03mmol)添加至2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(330mg，2.89mmol)及2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.00g，2.41mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在65℃下加熱6小時，直至LC-MS顯示SM消失。反應混合物用DCM(60mL)稀釋且有機物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗品直接用於下一步驟。
步驟2：
4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-酮
將粗品(1.5g，2.94mmol)溶解於MeOH(30mL)中且添加AcOH(3.36mL，58.8mmol)並回流6h。濃縮反應混合物。將粗品溶解於DCM(60mL)中並用NaHCO3飽和水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由combi-flash，使用MeOH/DCM作為溶離劑純化。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+。
步驟3：
(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋n喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
將4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(900mg，3.35mmol)溶解於MeOH(20mL)中並冷卻至0℃。將NaBH4(381mg，10.1mmol)添加至反應混合物中，在室溫下攪拌2h。將NH4Cl(10mL)添加至反應混合物中且攪拌10min。將溶液傾入含有水(20mL)之分液漏斗中。水層用DCM(2×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例85a：(3S,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.52(d,J=4.5Hz,1H),5.06(d,J=5.5Hz,1H),3.77(t,J=9.0Hz,1H),3.59(t,J=6.5Hz,1H),3.52(t, J=8.4Hz,1H),2.82(dq,J=12.6,7.6,6.3Hz,1H),1.01(d,J=7.7Hz,6H)。
實例85b：(3S,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.79(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.67(d,J=5.6Hz,1H),5.47(d,J=8.3Hz,1H),3.99(t,J=5.6Hz,1H),3.85(d,J=9.5Hz,2H),2.73-2.61(m,1H),1.22(s,3H),1.03(s,3H)。
實例85c：(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.79(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.67(d,J=5.6Hz,1H),5.47(d,J=8.3Hz,1H),3.99(t,J=5.6Hz,1H),3.85(d,J=9.5Hz,2H),2.73-2.61(m,1H),1.22(s,3H),1.03(s,3H)。
實例85d：(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.52(d,J=4.5Hz,1H),5.06(d,J=5.5Hz,1H),3.77(t,J=9.0Hz,1H),3.59(t,J=6.5Hz,1H),3.52(t,J=8.4Hz,1H),2.82(dq,J=12.6,7.6,6.3Hz,1H),1.01(d,J=7.7Hz,6H)。
實例85e：(3R,4R)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.55(d,J=3.5Hz,1H),5.45(d,J=5.3Hz,1H),3.92(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),3.38(t,J=9.0Hz,1H),2.94(qd,J=8.6,3.7Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。
實例85f：(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.15(s,1H),5.66(d,J=5.8Hz,1H),5.40(d,J=10.6Hz,1H),4.18(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),3.96(t,J=8.2Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
實例85g：(3R,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.55(d,J=3.5Hz,1H),5.45(d,J=5.3Hz,1H),3.92(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),3.38(t,J=9.0Hz,1H),2.94(qd,J=8.6,3.7Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。
實例85h：(3R,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基四氫呋喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.15(s,1H),5.66(d,J=5.8Hz,1H),5.40(d,J=10.6Hz,1H),4.18(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),3.96(t,J=8.2Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
實例086：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
步驟1：
氧雜環庚-4-酮
在-25℃下，向噁烷-4-酮(7mL，83.90mmol，1.000當量)及(重氮甲基)三甲基矽烷(27.6mL，193.31mmol)於DCM(400mL)中之溶液中添加醚合三氟化硼(14mL，128.23mmol)。所得溶液在-25℃下攪拌2.5h。接著用水(400mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(2×200mL)萃取且合併有機層。所得混合物用水(1×200mL)洗滌。在真空下濃縮所得混合物。由此得到250mg(3%)呈黃色油狀之氧雜環庚-4-酮。
步驟2：
(E)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)氧雜環庚-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：511.6[M+H]+。
步驟3：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：269.0[M+H]+。
步驟4：
(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3S,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇
標題化合物係藉由與實例071相同之方法合成。
標題化合物係藉由與實例086a-g相同之方法合成。
實例086a：呈白色固體狀之(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(3.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.69-7.57(m,1H),7.48-7.25(m,2H),7.14(s,1H),5.42(s,1H),4.88(d,J=2.1Hz,17H),4.04(s,1H),3.88-3.65(m,4H),3.42(s,1H),2.57(d,J=11.5Hz,1H),2.42-2.22(m,1H),1.86-1.66(m,2H),0.70-0.66(m,1H)。086a與086b為對映異構體。
實例086b：呈白色固體狀之(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(3.3mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。086a與086b為對映異構體。
實例086c：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(8.4mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.22(s,2H),7.57-7.49(m,4H),7.47-7.27(m,4H),7.12(s,2H),5.46(s,2H),4.55(q,J=3.6,2.7Hz,2H),3.88-3.85(m,2H),3.77-3.57(m,4H),3.35-3.31(m,1H),2.65-2.61(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.67(m,4H),0.70-0.66(m,2H)。086c與086f為對映異構體。
實例086d：呈白色固體狀之(3S,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(25.2mg，5.6%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.58(dd,J=11.1,7.6Hz,2H),7.49-7.29(m,2H),7.17-7.09(m,1H),5.47(s,1H),4.57-4.47(m,1H),3.75-3.56(m,2H),3.36-3.23(m,1H),2.81(dt,J=12.6,2.6Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.64-1.62(m,1H)。
實例086e：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(4.5mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.47-7.25(m,2H),7.17(s,1H),5.45(d,J=3.4Hz,1H),4.23(dd,J=5.5,2.9Hz,1H),3.85-3.68(m,3H),3.42(dt,J=14.6,4.8Hz,2H),2.54-2.52(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.03-1.72(m,2H),1.71-1.53(m,1H)。086e與086g為對映異構體。
實例086f：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(10.7mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。086c與086f為對映異構體。
實例086g：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氧雜環庚-4-醇(5.5mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：271.2[M+H]+。086e與086g為對映異構體。
實例087：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
步驟1：
(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(879mg，7.84mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中逐滴添加哌啶(0.595mL，6.03mmol)。使該溶液回流隔夜。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由EtOAc：己烷=25：75溶離。LCMS(ESI,m/z)：509.2[M+H]+。
步驟2：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮
在90℃下，將(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(0.78g，1.53mmol)於含20% AcOH之MeOH(10mL)中攪拌2h。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化。LCMS(ESI,m/z)：267.2[M+H]+。
步驟3：
(5R,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5R,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
(5S,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇
在0℃下，向5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(0.3g，1.13mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(86mg，2.25mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用含5%三氟乙醇之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例087a：(5R,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+。
實例087b：(5S,6R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.19(s,1H),5.67(d,J=3.4Hz,1H),5.61(d,J=8.3Hz,1H),4.78(d,J=7.2Hz,1H),4.50(d,J=6.7Hz,1H),4.40(d,J=7.2Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),4.32(d,J=6.8Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.38(ddd,J= 12.2,5.9,1.4Hz,1H),2.06(dd,J=12.4,2.5Hz,1H)。
實例087c：(5S,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.67(d,J=9.6Hz,1H),5.29(d,J=7.7Hz,1H),5.03(d,J=6.9Hz,1H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.52(d,J=6.8Hz,1H),4.43(d,J=6.7Hz,1H),4.18(p,J=7.8Hz,1H),2.60(dd,J=11.3,7.5Hz,1H),2.17(dd,J=9.7,7.7Hz,1H),1.91(dd,J=11.3,8.3Hz,1H)。
實例087d：(5R,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.67(d,J=9.7Hz,1H),5.29(d,J=7.7Hz,1H),5.03(d,J=7.0Hz,1H),4.64(d,J=7.0Hz,1H),4.52(d,J=6.8Hz,1H),4.43(d,J=6.8Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),2.60(dd,J=11.2,7.5Hz,1H),2.17(dd,J=9.7,7.7Hz,1H),1.91(dd,J=11.3,8.3Hz,1H)。
實例087e：(5R,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),5.67(t,J=2.8Hz,1H),5.61(d,J=8.1Hz,1H),4.78(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),4.51(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),4.40(dd,J=7.1,2.0Hz,1H),4.35(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),4.32(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),2.62(t,J=7.6Hz,1H),2.38(dd,J=12.4,5.8Hz,1H),2.06(dt,J=12.3,2.4Hz,1H)。
實例087f：(5S,6S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.82(d,J=13.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.51-7.26(m,3H),7.16(s,2H),5.67(s,2H),5.19(s,1H),5.02(s,1H),4.72(s,1H),4.53(s, 1H),4.40(s,2H),4.27(s,1H),2.32(s,4H),2.07(s,2H),1.25(s,7H),0.86(s,3H)。
實例087g：(5R,6S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.40(s,1H),7.26(d,J=1.2Hz,1H),7.20(s,1H),5.62(d,J=8.8Hz,1H),5.30(d,J=7.5Hz,1H),4.66(d,J=7.1Hz,1H),4.48(dd,J=12.2,6.9Hz,2H),4.21(dd,J=15.3,7.3Hz,2H),2.56(dd,J=11.3,7.7Hz,1H),2.30(t,J=8.3Hz,1H),1.91(dd,J=11.3,8.4Hz,1H)。
實例087h：(5S,6R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇。LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.40(tt,J=7.7,0.8Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.20(s,1H),5.62(d,J=8.7Hz,1H),5.30(d,J=7.6Hz,1H),4.66(d,J=7.0Hz,1H),4.48(dd,J=12.4,6.9Hz,2H),4.26-4.17(m,2H),2.56(dd,J=11.3,7.6Hz,1H),2.30(t,J=8.4Hz,1H),1.91(dd,J=11.3,8.4Hz,1H)。
實例88：7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
步驟1：
(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：533.3[M+H]+
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：291.4[M+H]+
步驟3：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
實例88a：(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J =7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(d,J=1.0Hz,1H),6.90(d,J=1.0Hz,1H),6.11(d,J=6.1Hz,1H),5.75(d,J=3.3Hz,1H),4.90(dd,J=10.1,6.1Hz,1H),3.85-3.62(m,2H),2.83-2.68(m,1H),1.11-1.07(m,1H),1.04-0.99(m,1H)。
實例88b：(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J=1.1Hz,1H),6.93(d,J=1.1Hz,1H),6.22(d,J=4.9Hz,1H),5.51(d,J=2.2Hz,1H),5.18-4.84(m,1H),4.08-3.87(m,1H),3.64(td,J=12.5,4.8Hz,1H),2.62(dd,J=12.6,2.6Hz,1H),1.81(qd,J=12.8,5.9Hz,1H),1.16-1.00(m,1H)。
實例88c：(7S,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.33(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=0.9Hz,1H),6.92(d,J=0.9Hz,1H),6.07(d,J=6.6Hz,1H),5.75(s,1H),4.97(dd,J=10.1,6.6Hz,1H),3.89-3.64(m,2H),2.59(dd,J=12.4,4.4Hz,1H),1.08-1.05(m,2H)。
實例88d：(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.96(s,1H),6.90(s,1H),6.13(d,J=6.1Hz,1H),5.75(d,J=3.2Hz,1H),4.90(dd,J=10.1,6.1Hz,1H),3.87-3.64(m,2H),2.85-2.71(m,1H),1.11-1.07(m,1H),1.05-0.99(m,1H)。
實例88e：(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J =7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,1H),6.08(d,J=6.6Hz,1H),5.76(s,1H),4.97(dd,J=10.0,6.6Hz,1H),3.82-3.65(m,2H),2.63(s,1H),1.11-1.05(m,2H)。
實例88f：(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J=1.0Hz,1H),6.92(d,J=1.1Hz,1H),6.01(d,J=5.1Hz,1H),5.47(d,J=6.0Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.08(dd,J=12.8,4.6Hz,1H),3.74(td,J=12.4,4.8Hz,1H),2.34(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),2.21(qd,J=12.8,5.9Hz,1H),1.81(d,J=12.6Hz,1H)。
實例88g：(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J=1.1Hz,1H),6.93(d,J=1.1Hz,1H),6.22(d,J=4.9Hz,1H),5.51(d,J=2.2Hz,1H),5.25-4.88(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.64(td,J=12.5,4.8Hz,1H),2.62(dd,J=12.6,2.6Hz,1H),1.81(qd,J=12.7,5.9Hz,1H),1.12(dd,J=16.3,2.1Hz,1H)。
實例88h：(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：293.2[M+H1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J=1.1Hz,1H),6.91(d,J=1.1Hz,1H),6.01(d,J=5.1Hz,1H),5.46(d,J=6.0Hz,1H),5.08-4.70(m,1H),4.07(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),3.73(td,J=12.5,4.8Hz,1H),2.33(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),2.20(qd,J=12.8,5.9Hz,1H),1.80(d,J=13.2Hz,1H)。
實例089：4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例089a-b相同之方法合成。兩種異構體之構形係任意指定。
(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇
實例089a：呈白色固體狀之(3R,4R)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇(36.0mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：362.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.91(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.17(s,1H),5.83(d,J=3.6Hz,1H),4.01-3.85(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.42-2.28(m,1H),1.27(d,J=2.1Hz,6H),0.82-0.58(m,2H)。089a與089b為對映異構體。
實例089b：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-醇(29.7mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：362.2[M+H]+。089a與089b為對映異構體。
實例090：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
步驟1：
2-(羥基(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮
在-78℃下，向二異丙基胺基鋰(2M,4.8mL，9.6mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加2,2,6-三甲基環己-1-酮(1.35g，9.6mmol)。反應混合物接著升溫至室溫且攪拌40min。添加ZnCl2溶液(0.5M，19.3mL)且再攪拌混合物10min，隨後冷卻至-78℃。在-78℃下添加2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(2g，4.8mmol)於THF(10mL)中之溶液。之後，反應混合物攪拌0.5小時。在-78℃下藉由添加10mL水，隨後添加30mLNH4Cl溶液淬滅反應。用EtOAc(30mL×3)萃取反應物。合併之有機相用鹽水洗滌並羥Na2SO4乾燥。產物在combi-flash上，使用20%-30% EtOAc/Hex進行純化。LCMS(ESI,m/z)：555.7[M+H]+。
步驟2：
2-((2-(1H-咪唑-4-基)苯基)(羥基)甲基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮
向2-(羥基(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮於MeOH中之溶液(15mL)中添加乙酸(6mL)且該溶液在90℃下加熱3小時。減壓移除溶劑。產物在combiflash上，使用4%-5% MeOH/DCM進行純化。LCMS(ESI,m/z)：313.3[M+H]+。
步驟3：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮(1.1g，3.52mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加三苯基膦(1.85g，7.04mmol)，隨後添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(1.38mL，7.04mmol)且使該溶液升溫至25℃。在25℃下攪拌2小時後，藉由添加飽和NaHCO3溶液淬滅反應。產物用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物且經矽膠管柱層析法(MeOH/DCM=1%-2%)進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：296.3[M+H]+。
步驟4：
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
在0℃下，向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-酮(1.06g，3.50mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中分數份添加 NaBH4(280mg，7.40mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨(20mL)。水層用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例090a：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。1H NMR與實例090b相同。
實例090b：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.36(ddd,J=7.6,7.0,0.9Hz,1H),7.21(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.12(s,1H),5.30(s,1H),5.03(d,J=6.2Hz,1H),3.36(d,J=6.1Hz,1H),1.31(s,5H),1.08(dt,J=13.8,3.5Hz,1H),0.97(d,J=7.2Hz,6H),0.82(td,J=13.8,3.7Hz,1H),0.59(dd,J=13.2,2.7Hz,1H),0.24(td,J=13.3,4.0Hz,1H)。
實例090c：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.31(s,1H),4.90(d,J=6.1Hz,1H),3.41(d,J=6.0Hz,1H),1.28(s,6H),1.14-1.07(m,1H),0.93(d,J=18.0Hz,6H),0.78(td,J=13.5,3.8Hz,1H),0.53(dd,J=13.0,2.7Hz,1H),0.39(td,J=13.3,4.0Hz,1H)。
實例090d：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。1H NMR與實例090c相同
實例090e：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。無1H NMR資料
實例090f：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,6,6-三甲基環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：297.5[M+H]+。無1H NMR資料
實例091：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
步驟1：
7-(甲硫基)色滿-4-酮
在氮氣下，在油浴中將7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-醇(3g，13.10mmol)、DIPEA(5.1g，39.460mmol，3.013當量)、Pd2(dba)3CHCl3(1.35g，1.30mmol)、XantPhos(760mg，1.31mmol)及(甲硫基)鈉(1.39g，19.86mmol)於甲苯(100mL)中之混合物在110℃攪拌3h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(1：9)溶離進行純化。由此得到1.8g(70%)呈黃色油狀之7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-醇。
步驟2：
(E)-7-(甲硫基)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)色滿-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：591.0[M+H]+。
步驟3：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)色滿-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：349.3[M+H]+。
步驟4：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)色滿-4-醇
標題化合物係藉由合成Int-6之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：351.3[M+H]+。
(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3R,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3S,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇
向3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-醇(1.2g，3.42mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加MCPBA(1.2g，6.95mmol)。所得溶液在室溫下攪拌3h。溶液之pH值用 飽和碳酸氫鈉調至7。所得溶液用EtOAc萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗產物用DCM/MeOH(90：10)溶離進行純化。且接著在以下條件下藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步分離：
1.管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在12min內15.0% ACN至40.0%)；偵測器，UV 220nm。
2.管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB，250×20mmI.D.；移動相，Hex-及乙醇-(保持35.0%乙醇，21min)；偵測器，UV 254/220nm。
所有異構體091a-h之絕對構形係任意指定。
實例091a：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(14.2mg，9%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.42(m,3H),7.36-7.27(m,2H)7.18(s,1H),5.60(d,J=4.2Hz,1H),5.03(d,J=8.0Hz,1H),4.01-3.89(m,2H),3.02(s,3H),2.83-2.75(m,1H)。tR=8.606min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。091a與091b為對映異構體。
實例091b：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(13.9mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。tR=10.172min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0ml/min)。091a與091b為對映異構體。
實例091c：呈白色固體狀之(3R,4S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(5.2mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.59-7.43(m,3H),7.37-7.24(m,3H),5.87(d,J=3.0Hz,1H),5.19(d,J=9.9Hz,1H),3.82-3.77(m,1H),3.55(t,J=11.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.85-2.76(m,1H)。tR=8.606min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm；3μm；Hex(0.1%DE)A)：EtOH=65：35,1.0ml/min)。091a與091b為對映異構體。
實例091d：呈白色固體狀之(3S,4R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(2.9mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0 [M+H]+。tR=3.482min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm；3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=65：35,1.0ml/min)。091c與091d為對映異構體。
實例091e：呈白色固體狀之(3R,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(26.9mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.68-7.57(m,3H),7.46-7.38(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.16(s,1H),6.13(d,J=5.5Hz,1H),5.53(d,J=6.4Hz,1H),4.84(dd,J=5.4,3.6Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),3.19(s,3H),2.54(dd,J=7.0,3.5Hz,1H)。tR=5.875min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。091e與091f為對映異構體。
實例091f：呈白色固體狀之(3S,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(24.3mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。tR=6.560min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。091e與091f為對映異構體。
實例091g：呈白色固體狀之(3S,4R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(45.7mg，28%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.33-7.28(m,1H),6.91(s,1H),5.58(s,1H),5.17(d,J=3.0Hz,1H),3.76(t,J=11.2Hz,1H),3.60(dd,J=10.9,3.4Hz,1H),3.04(s,3H),2.73-2.68(m,1H)。tR=2.241min(CHIRALPAK IA-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。091g與091h為對映異構體。
實例091h：呈白色固體狀之(3R,4S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)色滿-4-醇(51.8mg，32%)。LCMS(ESI,m/z)：383.0[M+H]+。tR=2.971min(CHIRALPAK IA-3,0.46×15cm,3μm；Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。091g與091h為對映異構體。
實例92：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4- 醇
合成途徑
步驟1：8-氧雜-4-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-4-甲酸第三丁酯
在氮氣下，在-70℃下向2,3,6,7-四氫氮呯-1-甲酸第三丁酯(1，4.23g，21.4mmol，100質量%)於二氯甲烷(100mL，1560mmol，100質量%)中之溶液中添加固體3-氯過氧苯甲酸(9.7g，43mmol，77質量%)。在氮氣下，將其攪拌隔夜，在此過程中使其升溫至室溫。過濾反應物以移除固體且減壓濃縮濾液，得到蠟狀白色固體。接著將其溶解於150mL二氯甲烷中並用200mL 1N碳酸鈉溶液洗滌。有機層接著用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到淡黃色油狀物。接著對其進行濃縮，將其溶解於35mL二氯甲烷中且藉由急驟管柱純化，得到呈透明油狀之8-氧雜-4-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-4-甲酸第三丁酯(3.87g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.78(dd,J=57.6,14.2Hz,2H),3.22-3.15(m,2H),2.81-2.65(m,2H),2.23-2.04(m,4H), 1.45(s,9H)。
步驟2：
4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，在-78℃下經3-4分鐘向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(3，1.9g，12mmol，100質量%)於四氫呋喃(40mL，491mmol，100質量%)中之溶液中逐滴添加於己烷(5.0mL，13mmol，2.5mol/L)中之n-BuLi(2.5mol/L)。接著在氮氣下，將其攪拌在-78℃下60分鐘。在氮氣下，在-78℃下經3分鐘向其中逐滴添加於四氫呋喃(6mL，73.7mmol，100質量%)中之8-氧雜-4-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-4-甲酸第三丁酯(2，2.495g，11.70mmol，100質量%)。接著在氮氣下，將其在-78℃下攪拌30分鐘。接著在氮氣下，使反應升溫至室溫。2小時後，用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用硫酸鎂乾燥，過濾。接著對其進行減壓濃縮且殘餘物藉由急驟管柱純化，得到呈灰白色泡沫狀固體狀之4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(2.96g)。LCMS(ESI,m/z)：370[M+H]+。
步驟3：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚-4-醇
向4-羥基-5-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(4，822mg，2.225mmol，100質量%)於二氯甲烷(20mL，312.0mmol，100質量%)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL，66.13mmol，100質量%)且在室溫下攪拌45分鐘。接著減壓濃縮反應物並以TFA鹽形式用於下一步驟。LCMS(ESI,m/z)：270[M+H]+。
步驟4：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-醇
向5-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)氮雜環庚-4-醇2,2,2-三氟過氧乙酸(5，2.22mmol，2.22mmol，100質量%)於乙腈(30mL，572mmol，100質量%)中之溶液中添加三乙胺(5mL，35.9mmol，100質量%)。接著將其攪拌5分鐘。在攪拌下，向其中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.26mL，3.3mmol，100質量%)。接著將其在室溫下攪拌72h。減壓濃縮反應物且藉由急驟管柱純化，得到5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環庚-4-醇。接著對其進行純化且個別異構體藉由對掌性分離進行分離(SFC，管柱，Whelko-01,150×21.2mm；移動相：CO2：甲醇=70：30；等度，偵測器，uv 270nm；流速70mL/min，40℃)，得到4種異構體。
實例92a：LCMS(ESI,m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.77-5.74(m,1H),5.45(d,J=5.8Hz,1H),3.86(tdd,J=9.9,5.8,3.9Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.87(ddd,J=12.9,10.5,4.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.34-2.28(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.85-1.75(m,1H),0.78-0.65(m,2H)。
實例92b：LCMS(ESI,m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16(s,1H),5.76-5.74(m,1H),5.45(d,J=5.8Hz,1H),3.86(dt,J=9.9,5.9Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.78(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.18(ddd,J=11.1,5.7,3.2Hz,1H),1.85-1.76(m,1H),0.77-0.67(m,2H)。
實例92c：LCMS(ESI,m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.76(d,J=3.6Hz,1H),5.40(d,J=5.2Hz,1H),3.83(dt,J=9.9,4.9Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.11-3.02(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.77(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.82-1.73(m,1H),0.77-0.68(m,1H),0.62-0.56(m,1H)。
實例92d：LCMS(ESI,m/z)：348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.76(d,J=3.8Hz,1H),5.40(d,J=5.3Hz,1H),3.83(dt,J=9.9,5.1Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.11-3.02(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.77(s,3H),2.14(ddt,J=12.1,6.3,3.3Hz,1H),1.82-1.74(m,1H),0.76-0.67(m,1H),0.62-0.55(m,1H)。
實例93：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇
標題化合物係藉由與實例88相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例93a：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.17(s,1H),5.76(s,1H),5.62(d,J=7.1Hz,1H),4.92(d,J=8.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.44(dd,J=16.2,5.4Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),2.20(td,J=11.9,2.5Hz,1H),0.96-0.79(m,2H)。93a與93e為對映異構體。
實例93b：(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.77(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.60(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.38(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.42(d,J=5.5Hz,1H),5.19(d,J=5.8Hz,1H),4.82(s, 1H),3.62(s,3H),2.69(ddd,J=16.3,5.7,1.7Hz,1H),2.43-2.32(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.90(qd,J=12.5,5.6Hz,1H),1.65(dd,J=12.4,5.8Hz,1H)。93b與93d為對映異構體。
實例93c：(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.38(d,J=4.9Hz,2H),7.28(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.50-5.42(m,2H),4.99(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.58(dd,J=16.7,5.0Hz,1H),2.33(dd,J=12.6,3.1Hz,1H),2.26(ddd,J=16.8,12.0,6.0Hz,1H),1.49(qd,J=12.6,5.7Hz,1H),0.94(m 1H)。93c與93f為對映異構體。
實例93d：(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：306.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.77(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,7.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.42(d,J=5.6Hz,1H),5.18(d,J=5.8Hz,1H),4.82(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),3.62(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90(qd,J=12.5,5.7Hz,1H),1.65(dd,J=12.6,5.8Hz,1H)。93b與93d為對映異構體。
實例93e：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：306.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.63(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.76(d,J=1.2Hz,1H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),3.58(s,3H),2.44(dd,J=16.2,5.3Hz,1H),2.31(ddd,J=16.5,11.4,5.8Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),0.96-0.76(m,2H)。93a與93e為對映異構體。
實例93f：(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(d,J=3.9Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.28(td,J=7.7,7.3,4.8Hz,1H),7.11(d,J=3.9Hz,1H),5.50- 5.42(m,2H),4.98(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),3.60(d,J=3.1Hz,3H),2.58(dd,J=16.2,5.3Hz,1H),2.36-2.20(m,2H),1.48(tt,J=12.0,6.0Hz,1H),0.94(d,J=13.7Hz,1H)。93c與93f為對映異構體。
實例93g：(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.56(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.76(d,J=3.1Hz,1H),5.64(d,J=6.5Hz,1H),4.91(dd,J=9.7,6.4Hz,1H),3.57(s,3H),2.48-2.28(m,3H),0.88(dq,J=9.1,4.9Hz,2H)。
實例094：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
步驟1：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
將7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(715mg，4.8mmol)添加至2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2g.，4.8mmol)及哌啶(205mg，0.12mmol)於乙醇溶液(30mL)中之經攪拌溶液中。接著使反應混合物回流3小時。冷卻至室溫後，用水(100mL)淬滅反應並用DCM(50mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且藉由CombiFlash，使用2-4% MeOH/DCM進行純化。LCMS(ESI,m/z)：545.6[M+H]+
步驟2：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
在80℃下，將(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮於MeOH(15mL)及乙酸(5mL)中攪拌2小時。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(30mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其藉由Combi-flash，使用甲醇/DCM 2%-4%進行純化。LCMS(ESI,m/z)：303.2[M+H]+
步驟3：
(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
在0℃下，將6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(750mg，2.48mmol)溶解於無水MeOH(15mL)中。分四份添加NaBH4(375mg，9.92mmol)。在室溫下攪拌反應0.5小時。藉由水淬滅反應並用DCM(25mL×3)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。所有異構體之絕對構形係任意指定。
實例094a：(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.67(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.79(d,J=5.9Hz,1H),5.47(d,J=6.0Hz,1H),4.93-4.87(m,1H),2.86(ddd,J=18.6,5.7,1.9Hz,1H),2.75(ddd,J=18.5,12.0,6.4Hz,1H),2.24(ddt,J=12.3,6.0,3.0Hz,1H),2.07(qd,J=12.7,5.8Hz,1H),1.86-1.78(m,1H)。
實例094b：(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR與實例094a相同。
實例094c：(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,1H),8.91(d,J=0.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.42(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.39(d,J=7.4Hz,1H),5.80(s,1H), 5.08(dd,J=10.6,7.4Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.48-2.40(m,1H),1.00-0.84(m,2H)。
實例094d：(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=1.2Hz,1H),8.74(d,J=1.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.61(dd,J=8.2,6.9Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.29(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.11(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),5.57(s,1H),5.11(t,J=4.7Hz,1H),2.76(dd,J=18.6,5.4Hz,1H),2.63(ddd,J=18.7,12.3,6.3Hz,1H),2.5--2.50(m,1H，與DMSO合併)，1.62(qd,J=12.6,5.7Hz,1H),1.07(d,J=9.9Hz,1H)。
實例094e：(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=0.7Hz,1H),8.86(d,J=0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.64(ddd,J=9.1,7.7,1.0Hz,2H),7.41(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),5.80(d,J=3.3Hz,1H),5.01(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),2.78-2.57(m,3H),1.01-0.89(m,2H)。
實例094f：(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR與實例094c相同。
實例094g：(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR與實例094e相同。
實例094h：(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1H NMR與實例094d相同。
實例95：2-(氟甲基)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-2-(氟甲基)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-2-(氟甲基)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
合成途徑
步驟1：
6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-甲酸甲酯
將4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(1.4g，7.21mmol)、三甲氧基甲烷(2.3g，22mmol)、乙-1,2-二醇(17.9g，288mmol)及pTSA(124mg，0.72mmol)溶解於無水甲苯(30mL)中。反應混合物加熱至回流，保持3小時。TLC顯示無起始物質殘留。將混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，且用DCM(50mL×3)及NaHCO3溶液萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由管柱純化(Hex/EtOAc20-50%)。LCMS(ESI,m/z)：239.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.79(t,J=1.2Hz,1H),4.28-4.03(m,7H),3.97-3.85(m,3H),2.25(td,J=7.6,7.0,3.2Hz,2H),2.14-2.07(m,2H)。
步驟2：
(6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下將6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-甲酸甲酯(1.45g，6.1mmol)溶解於無水甲苯(30mL)中。在20min內將DIBAL-H(1.2M之甲苯溶液，15mL)緩慢添加至以上溶液中。當TLC顯示反應將完成時，在室溫下再攪拌反應混合物2小時。藉由緩慢添加1mL MeOH，隨後添加20mL水淬滅反應。水性混合物接著用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由管柱純化(EtOAc)。LCMS(ESI,m/z)：211.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.23(d,J=1.7Hz,1H),4.64(d,J=1.7Hz,2H),4.22-4.00(m,6H),2.21(pd,J=6.1,1.9Hz,2H),2.10-2.00(m,2H)。
步驟3：
2-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]
在氮氣氛圍下，在0℃下向(6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-基)甲醇(900mg，4.28mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加三氟化(二乙基胺基)硫(1.5mL，8.56mmol)。使反應升溫至室溫，保持1小時。在添加碳酸氫鈉(50mL飽和水溶液)後，反應混合物用DCM(3×50mL)洗滌，且過濾合併之有機萃取物並在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(溶離劑己烷：EtOAc[0-100%]梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。0.7g，69%產率。LCMS(ESI,m/z)：213.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.34(d,J=1.9Hz,1H),5.34(dd,J=48.4,1.7Hz, 2H),4.24-4.00(m,6H),2.23(pt,J=9.0,4.5Hz,2H),2.13-2.02(m,2H)。
步驟4：
2-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
將2-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-螺[吡唑并[1,5-a]吡啶-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷](700mg，3.30mmol)溶解於30mLTHF中，用HCl溶液(13.2mL，5M)處理。在室溫下隔夜後，反應物用NaHCO3溶液鹼化，反應混合物用DCM(3×50mL)洗滌，且過濾合併之有機萃取物並在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(溶離劑己烷：EtOAc[0-50%]梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。0.52g，95%產率。LCMS(ESI,m/z)：169.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.97-6.92(m,1H),5.38(dd,J=48.3,0.4Hz,2H),4.43-4.37(m,2H),2.75-2.66(m,2H),2.44-2.34(m,2H)。
步驟4：
(E)-2-(氟甲基)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
將2-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(0.45g，2.65mmol)添加至2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.1g，2.65mmol)及乙醇鈉(2.8mL，2.65mmol)於EtOH溶液(25mL)中之經攪拌溶液中。接著使反應混合物回流5小時。TLC顯示起始物質消失且形成新斑點。冷卻至室溫後，用100mL水淬滅反應並用DCM(50mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且藉由CombiFlash，使用2-4% MeOH/DCM純化。LCMS(ESI,m/z)：565.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.33(d,J=6.7Hz,13H),7.19-7.04(m,9H),5.46(d,J=48.2Hz,2H),4.26(s,2H),3.09(t,J=6.3Hz,2H)。
步驟5：
2-(氟甲基)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
在80℃下，將(E)-2-(氟甲基)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮於MeOH(25mL)及AcOH(8mL)中攪拌2小時。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(30mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Combi-flash，使用甲醇/dcm 4%-8%進行純化。LCMS(ESI,m/z)：323.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.65-7.58(m,1H),7.54-7.32(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.11(d,J=1.9Hz,1H),6.36-6.20(m,1H),5.41(dd,J=48.0,2.3Hz,2H),4.44-4.32(m,1H),4.31-4.17(m,1H),3.39(ddd,J=12.9,4.7,2.4Hz,1H),1.75-1.49(m,2H)。
步驟6：
2-(氟甲基)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
在0℃下，將2-(氟甲基)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(400mg，1.24mmol)溶解於無水THF(30mL)中。將LiAl(Ot-Bu)3(THF溶液，1.1M，3.4mL)緩慢添加至以上溶液中，攪拌反應物，使其升溫至室溫且保持1小時。藉由水淬滅反應並用CF3CH2OH/DCM(20%，50mL×3)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑之後且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH：DCM =4：96-10：90)進行純化。LCMS(ESI,m/z)：325.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.30-7.23(m,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),6.46(d,J=2.1Hz,1H),5.49-5.35(m,2H),5.25(d,J=1.9Hz,1H),4.06(dd,J=13.0,5.5Hz,1H),3.92-3.57(m,2H),2.51(d,J=12.6Hz,1H),1.83(qd,J=13.1,5.7Hz,1H),1.13(d,J=13.5Hz,1H)。
步驟7：
4-硝基苯甲酸(4S,5S)-2-(氟甲基)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯
在氬氣下，在0℃下向2-(氟甲基)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(300mg，0.925mmol，1.000當量)、4-硝基苯甲酸(232mg，1.39mmol，1.5當量)於THF(15.0mL)中之溶液中添加n-Bu3P(10mL，4.62mmol，5.000當量，10%於己烷中)。隨後在0℃下添加偶氮二甲酸二第三丁酯(6mL，4.62mol，5.000當量，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌16小時。所得溶液用DCM(20mL)稀釋且接著藉由添加水(20mL)淬滅。所得溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物在甲醇/二氯甲烷/(2-5%)存在下施加至矽膠管柱上。LCMS(ESI,m/z)：474.2[M+H]+；
步驟8：
(4R,5R)-2-(氟甲基)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-2-(氟甲基)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
向4-硝基苯甲酸(4S,5S)-2-(氟甲基)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(435mg，0.96mmol，1.000當量)於THF(20mL)及水(4mL)中之溶液中添加LiOH(402mg，9.6mmol，10當量)。所得溶液在室溫下攪拌16h。所得溶液用水(20mL)稀釋。所得溶液用二氯甲烷萃取併合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。殘餘物在二氯甲烷/甲醇(10：1)存在下施加至矽膠管柱上。由此得到270mg(86%)呈白色固體狀之產物。產物藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
實例95a：(4S,5S)-2-(氟甲基)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：325.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.65(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.51(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.43(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.33(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.46(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),5.28(d,J=48.7Hz,2H),5.05(dd,J=10.5,6.9Hz,1H),3.97(dd,J=12.8,5.5Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),2.56(ddd,J=10.5,3.2,1.9Hz,1H),1.16-0.98(m,2H)。
實例95b：(4R,5R)-2-(氟甲基)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：325.2[M+H]+；1H NMR與實例3a相同。
實例096a：4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫代色滿1,1-二氧化物
步驟1：
硫代色滿-4-酮1,1-二氧化物
向含有硫代色滿-4-酮(1.6g，9.74mmol)之圓底燒瓶中添加12mL冰乙酸及4.6mL 35% w/wH2O2溶液(1.66g，48.7mmol)且溶液在100℃下加熱2小時。在室溫下冷卻反應混合物後，添加30mL水且來自水層之產物用DCM萃取兩次。所得有機相用鹽水洗滌一次且在Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，形成固體，藉由用EtOH(20-30mL)重結晶進行純化。減壓乾燥固體後，得到1.53g(3.31mmol)產物，產率80%。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.15(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.04(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.85(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.49-3.41(m,2H)。
步驟2：
(Z)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)硫代色滿-4-酮1,1-二氧化物
將硫代色滿-4-酮1,1-二氧化物(1.51g.,7.7mmol)添加至2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.9g，7.0mmol)及哌啶(0.34mL，3.5mmol)於甲醇溶液(50mL)中之經攪拌溶液中。接著使反應混合物回流1小時並冷卻至室溫。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaCl溶液(50mL) 添加至殘餘物中，隨後添加DCM(50mL)。收集有機層且水層用DCM(2×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Combi-flash，使用DCM進行純化。LCMS(ESI,m/z)：593.1[M+H]+
步驟3：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫代色滿-4-酮1,1-二氧化物
將(Z)-3-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)硫代色滿-4-酮1,1-二氧化物(3.2g，5.4mmol)溶解於無水甲醇(40mL)及乙酸(16mL，270mmol)中。使反應混合物回流1小時並冷卻至室溫。減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(50mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(50mL)。收集有機層且水層用DCM(2×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Combi-flash，使用MeOH/DCM 3%進行純化。LCMS(ESI,m/z)：351.2[M+H]+
步驟3：4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫代色滿1,1-二氧化物
在氬氣下，在-78℃下向7-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮(30mg，0.086mmol，1.000當量)於THF(7mL)中之溶液中添加L-Selectride(0.51mL，0.51mmol，6當量，1.0M之THF溶液)。所得溶液在室溫下攪拌3小時。接著藉由添加乙醇(1mL)淬滅反應。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用DCM(20mL)稀釋。所得混合物用水及鹽水洗滌。殘餘物施加至combiflash上，用二氯甲烷/甲醇(20：1)進行分離。由此得到26mg(90%)呈淺黃色固體狀之產物。LCMS(ESI,m/z)：353.3[M+H]+
步驟4：
4-硝基苯甲酸3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代色滿-4-基酯
在氬氣下，在0℃下向4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫代色滿1,1-二氧化物(50mg，0.141mmol，1.000當量)、4-硝基苯甲酸(36mg，0.212mmol，1.5當量)於THF(2.0mL)中之溶液中添加n-Bu3P(1.5mL，0.71mol，5.000當量，10%於己烷中)。隨後在0℃下添加偶氮二甲酸二第三丁酯(DBAD，0.85mL，0.71mmol，5.000當量，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌16小時。所得溶液用DCM(20mL)稀釋且接著藉由添加水(20mL)淬滅。所得溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物在甲醇/二氯甲烷/(2%)存在下施加至矽膠管柱上。LCMS(ESI,m/z)：502.5[M+H]+
步驟5：
4-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)硫代色滿1,1-二氧化物
向4-硝基苯甲酸3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代色滿-4-基酯(50mg，0.1mmol，1.000當量)於THF(2mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加LiOH(42mg，1mmol，10當量)。所得溶液在室溫下攪拌40min。所得溶液用水(10mL)稀釋。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。殘餘物在二氯甲烷/甲醇(10：1)存在下施加至矽膠管柱上。由此得到10mg(30%)呈對映異構體混合物形式之產物。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.92 (d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,lH),6.82-6.70(m,1H),5.97(s,1H),5.25(t,J=9.8Hz,1H),3.26(t,J=11.6Hz,1H),2.89(t,J=12.9Hz,1H),2.35(d,J=13.6Hz,1H)。
實例097：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
步驟1：
N-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向含有溶於無水DCM(50mL)中之5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸(2.00g，10.52mmol)之圓底燒瓶中添加三乙胺(4.4mL，31.55mmol)及HATU(4.80g，12.62mmol)。將甲基胺之THF溶液(6.31mL，12.62mmol)添加至以上混合物中。反應混合物在室溫下攪拌18h並濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中且傾入水(30mL)中且水層用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×10mL)、飽和NaHCO3(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由EtOAc：Hex=75：25溶離。LCMS(ESI,m/z)：204.4[M+H]+。
步驟2：
(E)-N-甲基-5-側氧基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.6g，3.86mmol)及N-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(0.95g，4.63mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(143mg，1.93mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由Hex：EtOAc=20：80溶離。LCMS(ESI,m/z)：600.4[M+H]+。
步驟3：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
在90℃下，將(E)-N-甲基-5-側氧基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(1.83g，3.05mmol)於含20% AcOH之MeOH(50mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含10%三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：358.2[M+H]+。
步驟4：
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
在0℃下，向6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(1.03g，2.88mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(272mg，7.20mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(20mL)。水層用含10%三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=90：10溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例097a：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(q,J=4.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.75(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.61(d,J=6.0Hz,1H),5.45(d,J=6.0Hz,1H),4.82(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),2.85(dd,J=17.4,4.7Hz,1H),2.75(d,J=4.5Hz,3H),2.71-2.63(m,1H),2.15(ddd,J=12.4,6.1,3.0Hz,1H),1.95(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.71(d,J=13.3Hz,1H)。
實例097b：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(q,J=4.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.76-7.66(m,2H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41(t,J=7.4Hz, 1H),7.35-7.27(m,1H),7.18(s,1H),6.09(d,J=7.7Hz,1H),5.81(s,1H),4.98-4.90(m,1H),2.75(d,J=4.5Hz,3H),2.68-2.55(m,2H),2.45-2.35(m,1H),0.92(d,J=3.4Hz,1H),0.84(dt,J=17.4,8.3Hz,1H)。
實例097c：(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(q,J=4.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.63(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.59(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.90(d,J=6.1Hz,1H),5.53(d,J=2.3Hz,1H),5.01(dd,J=6.1,3.8Hz,1H),2.76(d,J=4.5Hz,3H),2.74-2.69(m,1H),2.56(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),2.47(dt,J=9.7,3.0Hz,1H),1.49(qd,J=12.7,5.4Hz,1H),0.99(dd,J=10.1,3.0Hz,1H)。
實例097d：(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(q,J=4.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.68-7.59(m,4H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.10(d,J=7.4Hz,1H),5.81(d,J=3.3Hz,1H),4.90(dd,J=10.7,7.5Hz,1H),2.75(d,J=4.5Hz,3H),2.70-2.53(m,3H),0.87(h,J=4.9Hz,2H)。
實例097e：(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(q,J=4.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.10(d,J=7.7Hz,1H),5.81(d,J=1.9Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),2.75(d,J=4.5Hz,3H),2.65-2.55(m,2H),2.40(t,J=11.1Hz,1H),0.97-0.89(m,1H),0.83(dq,J=17.1,6.5Hz,1H)。
實例097f：(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(q,J=4.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd, J=8.0,1.8Hz,1H),7.63(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.90(d,J=6.1Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.04-4.98(m,1H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),2.72(dd,J=16.7,4.2Hz,1H),2.56(dt,J=10.5,5.4Hz,1H),2.47(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),1.49(qd,J=12.7,5.4Hz,1H),1.04-0.95(m,1H)。
實例097g：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+。
實例097h：(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：360.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(q,J=4.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.75(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.61(d,J=6.0Hz,1H),5.45(d,J=5.9Hz,1H),4.82(dd,J=6.1,3.4Hz,1H),2.85(dd,J=17.3,4.7Hz,1H),2.75(d,J=4.6Hz,3H),2.72-2.61(m,1H),2.15(dq,J=9.4,3.1Hz,1H),1.95(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.71(d,J=11.3Hz,1H)。
實例098：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
步驟1：
N,N-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向含有溶於無水DCM(50mL)中之5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸(2.00g，10.52mmol)之圓底燒瓶中添加三乙胺(4.4mL，31.55mmol)及HATU(4.80g，12.62mmol)。將二甲基胺之THF溶液(6.31mL，12.62mmol)添加至以上混合物中。反應混合物在室溫下攪拌18h並濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中且傾入水(30mL)中，且水層用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×10mL)、飽和NaHCO3(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由DCM：MeOH=97：3溶離。LCMS(ESI,m/z)：102.2[M+H]+。
步驟2：
(E)-N,N-二甲基-5-側氧基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(3.0g，7.24mmol)及 N,N-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(2.04g，9.41mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中逐滴添加哌啶(0.36mL，3.62mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由Hex：EtOAc=20：80溶離。LCMS(ESI,m/z)：614.4[M+H]+。
步驟3：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
在90℃下，將(E)-N,N-二甲基-5-側氧基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(2.35g，3.83mmol)於含20% AcOH之MeOH(20mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：372.3[M+H]+。
步驟4：
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基 -5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
在0℃下，向6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(0.703g，2.33mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(265mg，7.0mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(10mL)。水層用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=92：8溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例098a：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(d,J=1.2Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.08(d,J=7.7 Hz,1H),5.81(s,1H),4.98-4.91(m,1H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.60(dd,J=9.4,5.5Hz,2H),2.40(t,J=11.3Hz,1H),0.92(dd,J=12.9,3.8Hz,1H),0.88-0.76(m,1H)。
實例098b：(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.64(t,J=8.6Hz,3H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(ddd,J=17.9,7.8,1.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.09(d,J=7.4Hz,1H),5.80(d,J=3.3Hz,1H),4.89(dd,J=10.7,7.4Hz,1H),2.95(s,3H),2.89(s,3H),2.60(ddt,J=19.8,15.9,2.9Hz,3H),0.91-0.84(m,2H)。
實例098c：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.62(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.59(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.24(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),5.90(d,J=6.0Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.01(dd,J=6.1,3.7Hz,1H),2.96(s,3H),2.91(s,3H),2.71(dd,J=17.3,4.4Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),1.49(qd,J=12.7,5.4Hz,1H),0.97(dd,J=10.0,3.0Hz,1H)。
實例098d：(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.62(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.28(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.24(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),5.90(d,J=6.0Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.01(dd,J=6.0,3.7Hz,1H),2.96(s,3H),2.91(s,3H),2.71(dd,J=17.3,4.6Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.47(dd,J=6.4,3.3Hz,1H),1.49(qd,J=12.7,5.4Hz,1H),0.97(dd,J=10.1,3.0Hz,1H)。
實例098e：(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.75(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.8,6.4Hz,2H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),5.60(d,J=6.0Hz,1H),5.46(d,J=5.8Hz,1H),4.82(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.83(dd,J=17.4,4.6Hz,1H),2.64(ddd,J=16.2,12.3,6.0Hz,1H),2.17(ddd,J=12.3,6.0,3.1Hz,1H),1.94(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.72-1.64(m,1H)。
實例098f：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.75(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,6.5Hz,2H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.20(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),5.60(d,J=5.9Hz,1H),5.46(d,J=5.8Hz,1H),4.82(dd,J=6.2,3.4Hz,1H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.83(dd,J=17.4,4.5Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.18(dq,J=9.3,3.0Hz,1H),1.94(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.71-1.65(m,1H)。
實例098g：(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.64(t,J=8.6Hz,3H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.17(s,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.08(d,J=7.4Hz,1H),5.80(d,J=3.2Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),2.95(s,3H),2.89(s,3H),2.69-2.53(m,3H),0.92-0.84(m,2H)。
實例098h：(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：374.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.08(d,J=7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.98-4.89(m,1H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.60(q,J=6.3Hz,2H),2.46-2.37(m,1H),0.92(d,J=13.2Hz,1H), 0.88-0.77(m,1H)。
實例99：4-(9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例99a：(3R,4R)-4-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.42-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.11(s,1H),5.78(d,J=3.7Hz,1H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),3.84(dd,J=10.5,4.8Hz,1H),3.73-3.57(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.99(t,J=10.2Hz,1H),2.40(tt,J=10.9,4.1Hz,1H),0.65-0.50(m,2H)。99a與99b為對映異構體。
實例99b：(3S,4S)-4-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.42-7.26(m,3H),7.11(s,1H),5.78(d,J=3.7Hz, 1H),5.47(d,J=5.4Hz,1H),3.84(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.68(tt,J=10.2,5.1Hz,1H),3.63-3.58(m,1H),3.19-3.07(m,1H),2.99(t,J=10.2Hz,1H),2.40(ddd,J=14.6,7.3,4.0Hz,1H),0.65-0.50(m,2H)。99a與99b為對映異構體。
實例99c：(3S,4S)-4-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.27(dq,J=11.7,4.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.82-5.77(m,1H),5.53(d,J=5.9Hz,1H),3.91(dd,J=10.6,4.8Hz,1H),3.74(tt,J=10.4,5.5Hz,1H),3.59(dd,J=11.3,4.5Hz,1H),3.19-3.08(m,1H),3.04(t,J=10.2Hz,1H),2.23(t,J=11.4Hz,1H),0.72-0.65(m,1H),0.47(qd,J=12.5,4.8Hz,1H)。99c與99d為對映異構體。
實例99d：(3R,4R)-4-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.36(td,J=3.9,2.1Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.14(s,1H),5.80(d,J=2.3Hz,1H),5.53(d,J=5.9Hz,1H),3.91(dd,J=10.6,4.8Hz,1H),3.74(tt,J=10.5,5.4Hz,1H),3.58(dd,J=11.3,4.6Hz,1H),3.11(td,J=11.7,2.3Hz,1H),3.04(t,J=10.3Hz,1H),2.23(ddd,J=14.3,9.3,3.3Hz,1H),0.69(d,J=13.3Hz,1H),0.47(qd,J=12.6,4.8Hz,1H)。99c與99d為對映異構體。
實例100：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2- 磺醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
步驟1：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
將甲醇鋰(10%溶液，6.94mL，14.47mmol)逐滴添加至2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.5g，3.62mmol)及5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(815.17mg，3.62mmol)於DMF/甲醇之7：3混合物(15mL)中之溶液中且在室溫下攪拌。TLC指示反應在4小時後完成。將水(30mL)添加至反應混合物中且粗產物用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層用水洗滌多次以移除過量DMF並蒸發。將甲醇(20mL)及乙酸(4mL)添加至粗產物中並回流3小時。蒸發甲醇並添加固體碳酸鈉以中和反應混合物。粗產物用DCM萃取，使其經Combi-Flash進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：380.2[M+H]+
步驟2：
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
在0℃下，將硼氫化鈉(0.358g,9.49mmol)逐份添加至6-(5H- 咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(1.2g，3.16mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中。接著將反應燒瓶自冰浴移出且在室溫下攪拌反應2小時。將飽和氯化銨溶液(10mL)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸發甲醇且粗產物用含10% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(2×20mL)萃取。蒸發合併之有機層，得到粗產物，在Combi-Flash上進一步純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例100a：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.65(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.62(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.30(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.27(m,2H),7.12(s,1H),6.00(d,J=6.1Hz,1H),5.54(d,J=2.2Hz,1H),5.03(dd,J=6.1,3.8Hz,1H),2.76(dd,J=17.2,4.6Hz,1H),2.58(ddd,J=17.5,12.5,5.9Hz,1H),2.47(dd,J=6.5,3.3Hz,1H),1.50(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.25-0.98(m,1H)。
實例100b：(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.25(s,2H),7.17(s,1H),6.21(d,J=7.5Hz,1H),5.81(d,J=3.3Hz,1H),4.90(dd,J=10.7,7.5Hz,1H),2.70-2.54(m,3H),0.89(d,J=4.7Hz,2H)。
實例100c：(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.25(s,2H),7.18(s,1H),6.21(d,J=7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.99-4.88(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.41(t,J=11.2Hz,1H),1.00-0.72(m,2H)。
實例100d：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.77(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.47(d,J=3.0Hz,1H),7.43(td,J=7.6,2.8Hz,1H),7.30(td,J=7.6,2.9Hz,2H),7.25(d,J=3.0Hz,2H),6.24(dd,J=7.5,3.0Hz,1H),5.85(d,J=3.7Hz,1H),4.90(t,J=9.0Hz,1H),2.74-2.54(m,3H),0.96-0.85(m,2H)。
實例100e：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J=11.2Hz,3H),7.14(s,1H),5.70(d,J=6.0Hz,1H),5.46(d,J=6.1Hz,1H),4.84(dd,J=6.1,3.3Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.72(dd,J=12.1,5.9Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),1.96(dd,J=12.5,5.4Hz,1H),1.74(d,J=12.6Hz,1H)。
實例100f：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J=11.2Hz,3H),7.14(s,1H),5.70(d,J=6.0Hz,1H),5.46(d,J=6.1Hz,1H),4.84(dd,J=6.1,3.3Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.72(dd,J=12.1,5.9Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),1.96(dd,J=12.5,5.4Hz,1H),1.74(d,J=12.6Hz,1H)。
實例100g：((5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.25(s,2H),7.18(s,1H),6.21(d,J=7.6Hz,1H),5.81(s,1H),4.99-4.88(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.41(t,J=11.2Hz,1H),1.00-0.72(m,2H)。
實例100h：((5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.65(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.62(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J =1.8Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.30(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.27(m,2H),7.12(s,1H),6.00(d,J=6.1Hz,1H),5.54(d,J=2.2Hz,1H),5.03(dd,J=6.1,3.8Hz,1H),2.76(dd,J=17.2,4.6Hz,1H),2.58(ddd,J=17.5,12.5,5.9Hz,1H),2.47(dd,J=6.5,3.3Hz,1H),1.50(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.25-0.98(m,1H)。
實例101：4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚烷-1-磺醯胺
合成途徑
((4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁酯。
向5-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)氮雜環庚-4-醇；2,2,2-三氟乙酸(5，2.01mmol，2.01mmol，100質量)於乙腈(20mL，38lmmol，100質量%)中之溶液中添加三乙胺(4mL，28.7mmol，100質量%)。接著將其攪拌5分鐘。
向溶於DCM中之氯磺醯基異氰酸酯(1.5當量，3.01mmol，98質量%)中添加第三丁醇(2.4當量，4.82mmol，100質量%)。接著將其逐滴添加至反應物中且接著在室溫下攪拌隔夜。藉由添加2-3mL水淬滅反應。接著減壓濃縮反應物且殘餘物藉由急驟管柱純化，得到呈黃色油狀之((4-羥 基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚-1-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：449[M+H]+。
4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)氮雜環庚烷-1-磺醯胺
向N-[4-羥基-5-(5H-咪唑并[1,5-b]異吲哚-5-基)氮雜環庚-1-基]磺醯基胺基甲酸第三丁酯(6，2.01mmol，2.01mmol，100質量%)於二氯甲烷(3mL，46.80mmol，100質量%)中之溶液中添加三氟乙酸(4.1mL，54mmol，100質量%)且在室溫下攪拌3小時。接著減壓濃縮反應物且接著純化殘餘物且個別異構體藉由對掌性分離進行分離(SFC，管柱，PPU,150×30mm；移動相：CO2：含0.1%氫氧化銨之甲醇=80：20；等度，偵測器，uv 270nm；流速150mL/min，40℃)，得到4種異構體。
實例101a：LCMS(ESI,m/z)：349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.58(s,2H),5.74(d,J=2.2Hz,1H),5.40(d,J=5.7Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.01-2.93(m,2H),2.79(dt,J=12.9,7.5Hz,1H),2.34-2.29(m,1H),2.13(ddq,J=11.0,4.7,2.3,1.8Hz,1H),1.82(dtd,J=14.3,11.1,3.4Hz,1H),0.72(h,J=4.4Hz,2H)。
實例101b：LCMS(ESI,m/z)：349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.54(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,6.9Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.15(s,1H),6.58(s,2H),5.74(d,J=3.6Hz,1H),5.35(d,J=5.2Hz,1H),3.82(dt,J=9.9,4.9Hz,1H),3.06-3.00(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.47(dd,J=4.0,2.4Hz,1H),2.12-2.07(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.77-0.69(m,1H),0.60-0.54(m,1H)。
實例101c：LCMS(ESI,m/z)：349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.58(s,2H),5.74(d,J=3.6Hz,1H),5.35(d,J=5.2Hz,1H),3.82(dt,J=10.0,5.1Hz,1H),3.03(dt,J=12.9,4.3Hz,1H),2.97-2.90(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.78-0.68(m,1H),0.61-0.54(m,1H)。
實例101d：LCMS(ESI,m/z)：349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.45(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.15(s,1H),6.58(s,2H),5.74(d,J=2.3Hz,1H),5.40(d,J=5.7Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.00-2.94(m,2H),2.83-2.76(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.86-1.78(m,1H),0.72(dt,J=8.7,4.6Hz,2H)。
實例102：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
步驟1：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.27g，8.68mmol)添加至2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(3g，7.24mmol)及乙醇鈉(9mL，8.68mmol)於乙醇溶液(50mL)中之經攪拌溶液中。接著使反應混合物回流2小時並冷卻至室溫。接著將乙酸(9mL，145mmol)添加至反應混合物中。在80℃下加熱反應2小時。減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(30mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(30mL)。收集有機層且水層用DCM(2×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，其藉由Combi-flash，使用甲醇/DCM 2%-4%進行純化。LCMS(ESI,m/z)：301.3[M+H]+
步驟2：
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在0℃下，將2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,4-二氫萘 -1(2H)-酮(2.1g，6.99mmol)溶解於無水MeOH(40mL)中。分四份添加NaBH4(1.06mg，28mmol)。在室溫下攪拌反應0.5小時。藉由水淬滅反應並用CF3CH2OH/DCM(15%，40mL×3)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在移除溶劑後且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/DCM 4%-8%.)進行純化。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。LCMS(ESI,m/z)：303.3。異構體102e及102f之絕對構形係藉由X射線結晶法指定。其餘異構體之絕對構形係任意指定。
實例102a：(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.28(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.11(s,1H),7.06(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),5.78(d,J=6.1Hz,1H),5.52(d,J=2.1Hz,1H),4.98(dd,J=6.1,3.8Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.43(q,J=2.9Hz,1H),1.50(qd,J=12.8,5.6Hz,1H)。
實例102b：(1S,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR與實例102a相同。
實例102c：(1S,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.13(s,1H),7.10-7.06(m,1H),5.49(d,J=5.9Hz,1H),5.44(d,J=6.0Hz,1H),4.79(dd,J=6.2,3.3Hz,1H),2.81(ddd,J=17.3,5.6,2.1Hz,1H),2.63(ddd,J=17.4,12.3,5.9Hz,1H),2.12(ddt,J=12.3,6.1,3.0Hz,1H),1.95(qd,J=12.5,5.4Hz,1H),1.74-1.63(m,1H)。
實例102d：(1R,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR與實例102c相同。
實例102e：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.23(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(td,J=7.4,1.4Hz,1H),7.00(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),5.97(d,J=7.7Hz,1H),5.84-5.78(m,1H),4.93(dd,J=10.6,7.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.38(tt,J=11.2,2.9Hz,1H),0.95-0.73(m,2H)。
實例102f：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR與實例102e相同。
實例102g：(1R,2R)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.63(t,J=6.8Hz,2H),7.60(d,J=4.5Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.21(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(td,J=7.4,1.5Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),5.98(d,J=7.4Hz,1H),5.80(d,J=3.3Hz,1H),4.89(dd,J=10.6,7.5Hz,1H),2.68-2.53(m,3H),0.85(h,J=5.3,4.8Hz,2H)。
實例102h：(1S,2S)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：303.3[M+H]+；1H NMR與實例102g相同。
實例103：(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-醇
在室溫下，將(3S,4S)-3-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌錠2,2,2-三氟乙酸鹽(310mg，0.84mmol)及氧雜環丁-3-酮(180mg，2.50mmol)於DCE(5mL)中之溶液攪拌16h。在添加NaBH3CN(210mg，3.34mmol)之後，在攪拌下，在室溫下使所得溶液再反應2h。接著藉由添加飽和碳酸氫鈉(10mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×20mL)萃取且合併有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物用Combi-flash純化。
實例103：呈白色固體狀之(3S,4S)-4-[(5R)-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-醇(66.0mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：312.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=7.5,1H),7.48-7.33(m,3H),7.20(s,1H),5.79(d,J=3.3,1H),4.71-4.47(m,4H),3.97-3.96(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.89-1.65(m,2H),0.92-0.87(m,1H),0.71-0.55(m,1H)。
實例104：5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
步驟1：
5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈
在氮氣下，將2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200mg，1.10mmol)、氰化鋅(211mg，2.31mmol)及肆(三苯基膦)鈀(64mg，0.05mmol)懸浮於2mL無水N,N-二甲基乙醯胺(含水量<0.01%，事先用氮氣脫氣)中，加熱至100℃，且在此溫度下攪拌2小時。完全轉化(藉由TLC監測，移動相石油醚/乙酸乙酯2：1)後，將反應混合物(灰色懸浮液)冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋且用水(3×2mL)洗滌。合併之有機層接著用鹽水(2mL)洗滌且經Na2SO4乾燥並減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用combiflash管柱層析法進行純化。LCMS(ESI,m/z)：173.2[M+H]+
步驟2：
5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
在0℃下，向5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈(200mg，1.16mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加NaOH溶液(0.58mL，6M，3.48mmol)，隨後添加過氧化氫(約0.28mL)且使混合物在室溫下攪拌1小時。一小時後， TLC指示無起始物質。反應混合物用水稀釋且接著使用EtOAc(3×5mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：191.2[M+H]+
步驟3：
(E)-5-側氧基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：587.3[M+H]+
步驟4：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：345.2[M+H]
步驟5：
5-羥基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+。混合物係藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
實例104a：(5R,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(t,J=8.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(t,J=7.4Hz, 1H),7.28(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.34(d,J=7.3Hz,1H),5.82(d,J=3.1Hz,1H),4.96(dd,J=10.7,7.4Hz,1H),2.76(dd,J=8.1,4.7Hz,2H),2.68-2.60(m,1H),1.05-0.90(m,2H)。
實例104b：(5R,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),5.81(s,1H),5.02(dd,J=10.6,7.7Hz,1H),2.82-2.64(m,2H),2.48-2.43(m,1H),1.08-0.84(m,2H)。
實例104c：(5S,6R)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97-7.93(m,2H),7.90(t,J=6.9Hz,2H),7.62(dd,J=14.9,7.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.09(d,J=6.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.15-5.06(m,1H),2.85(dd,J=17.8,3.9Hz,1H),2.68(td,J=12.2,6.3Hz,1H),2.56(d,J=2.7Hz,1H),1.62(qd,J=12.8,5.5Hz,1H),1.04(d,J=6.1Hz,1H)。
實例104d：(5S,6S)-5-羥基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.87(q,J=7.9Hz,2H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.15(s,1H),5.79(d,J=6.1Hz,1H),5.49(d,J=6.0Hz,1H),4.91(dd,J=5.8,3.2Hz,1H),2.96(dd,J=17.9,3.7Hz,1H),2.79(ddd,J=18.1,12.3,6.4Hz,1H),2.27(dq,J=9.2,3.1Hz,1H),2.07(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.81(d,J=10.0Hz,1H)。
實例104e：(5R,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.87(q,J=7.9Hz,2H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(t,J=7.5Hz, 1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.15(s,1H),5.79(d,J=6.1Hz,1H),5.49(d,J=5.9Hz,1H),4.92(dd,J=5.7,3.2Hz,1H),3.04-2.91(m,1H),2.79(ddd,J=18.0,12.4,6.3Hz,1H),2.27(dq,J=9.3,3.0Hz,1H),2.07(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.81(d,J=7.1Hz,1H)。
實例104f：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),5.81(s,1H),5.02(dd,J=10.6,7.7Hz,1H),2.82-2.63(m,2H),2.45(d,J=11.0Hz,1H),1.07-0.87(m,2H)。
實例104g：(5R,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97-7.93(m,2H),7.91(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.09(d,J=3.8Hz,1H),5.57(s,1H),5.10(s,1H),2.85(dd,J=17.7,3.9Hz,1H),2.67(td,J=12.3,6.3Hz,1H),2.55(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),1.62(qd,J=12.9,5.7Hz,1H),1.09(d,J=10.0Hz,1H)。
實例104h：(5S,6R)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(t,J=7.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.33(d,J=7.3Hz,1H),5.81(d,J=2.7Hz,1H),4.96(dd,J=10.5,7.6Hz,1H),2.76(dd,J=8.1,4.6Hz,2H),2.64(t,J=11.2Hz,1H),0.97(dd,J=20.0,6.5Hz,2H)。
實例105：8-羥基-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
步驟1：
(E)-8-側氧基-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(1.63g，7.24mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(223mg，3.02mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜。 混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離且藉由EtOAc溶離。LCMS(ESI,m/z)：622.3[M+H]+。
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
在90℃下，將(E)-8-側氧基-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(3.5g，5.63mmol)於含20% AcOH之MeOH(100mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(50mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(30mL)。收集有機層且水層用含10%三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：380.2[M+H]+。
步驟3：
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2- 磺醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺
在0℃下，向7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺(2.0g，5.27mmol)於MeOH(50mL)中之懸浮液中分數份添加NaBH4(398mg，10.54mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(50mL)。水層用DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=90：10溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例105a：(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.33-7.27(m,3H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.10(d,J=6.5Hz,1H),5.54(d,J=2.4Hz,1H),5.03(dd,J=6.5,3.7Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.55(ddd,J=18.5,12.6,6.3Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),1.49(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.06-0.96(m,1H)。
實例105b：(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.64(ddd,J=7.3,5.7,1.0Hz,2H),7.58(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.41(ddd,J=8.1,7.2,1.1Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.13(m,2H),6.29(d,J=7.6Hz,1H),5.81(d,J=3.3Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),2.70-2.53(m,3H),0.86(t,J=7.1Hz,2H)。
實例105c：(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.2Hz,2H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.10(d,J=6.5Hz,1H),5.57-5.50(m,1H),5.03(dd,J=6.5,3.7Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.56(ddd,J=18.3,12.5,6.2Hz,1H),2.46(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),1.49(qd,J=12.7,5.3Hz,1H),1.05-0.98(m,1H)。
實例105d：(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=2.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),6.26(d,J=7.8Hz,1H),5.82(s,1H),4.99-4.91(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.41(t,J=11.3Hz,1H),0.96-0.88(m,1H),0.88-0.77(m,1H)。
實例105e：(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.64(dd,J=7.6,5.9Hz,2H),7.58(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.13(m,2H),6.29(d,J=7.6Hz,1H),5.81(d,J=3.3Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),2.67-2.54(m,3H),0.85(t,J=7.3Hz,2H)。
實例105f：(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.20(m,4H),7.14(s,1H),5.82(d,J=6.5Hz,1H),5.46(d,J=6.2Hz,1H),4.85(dd,J=6.5,3.4Hz,1H),2.88(dd,J=17.5,5.1Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.14(ddt,J=12.5,6.3,3.1Hz,1H),1.94(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.73(d,J=12.9Hz,1H)。
實例105g：(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,3.2Hz,3H),7.19(d,J=7.7Hz,2H),6.26(d,J=7.8Hz,1H),5.82(d,J=1.9Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.41(t,J=11.1Hz,1H),0.92(dq,J=12.6,4.3Hz,1H),0.89-0.77(m,1H)。
實例105h：(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(s,1H),7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.21(m,4H),7.14(s,1H),5.82(d,J=6.4Hz,1H),5.46(d,J=6.1Hz,1H),4.85(dd,J=6.6,3.3Hz,1H),2.89(dt,J=17.8,3.3Hz,1H),2.67(ddd,J=17.7,12.0,6.1Hz,1H),2.14(ddd,J=12.6,6.3,3.2Hz,1H),1.95(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),1.73(d,J=10.3Hz,1H)。
實例106：2,2-二氟-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,6R)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,6S)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,6S)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,6R)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
步驟1：
(1R,6R)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,6S)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1S,6S)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
(1R,6R)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(800mg，5.12mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(2.05mL，5.12mmol)且攪拌1小時。將2,2-二氟-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(755mg，5.63mmol)溶解於無水THF(10mL)中且將溶液逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。保持反應隔夜且用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅。混合物用含20%三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由製備型HPLC純化。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例106a：(1R,6R)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.04(d,J=7.0Hz,1H),5.65(d,J=2.3Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),2.30(t,J=12.0Hz,1H),1.98(s,1H),1.71(dt,J=32.1,13.8Hz,1H),1.46(d,J=13.8Hz,1H),1.27-1.12(m,1H),0.71(d,J=13.5Hz,1H),0.36(qd,J=13.1,3.9Hz,1H)。
實例106b：(1S,6S)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.49(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.04(d,J=7.0Hz,1H),5.65(d,J=2.4Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),2.30(t,J=12.0Hz,1H),1.98(s,1H),1.81-1.63(m,1H),1.46(d,J=13.8Hz,1H),1.20(q,J= 14.3,13.1Hz,1H),0.71(d,J=13.5Hz,1H),0.36(qd,J=13.1,4.0Hz,1H)。
實例106c：(1S,6S)-2,2-二氟-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,lH),7.29(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.07(d,J=6.2Hz,1H),5.65(d,J=3.8Hz,1H),3.93-3.80(m,1H),1.97(s,1H),1.64(dt,J=32.3,14.0Hz,1H),1.46(d,J=13.8Hz,1H),1.21(q,J=13.7Hz,1H),0.57(d,J=13.5Hz,1H),0.38(td,J=13.1,3.8Hz,1H)。
實例106d：(1R,6R)-2,2-二氟-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.62(dt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.52(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.07(d,J=6.5Hz,1H),5.65(d,J=3.8Hz,1H),3.86(dddd,J=21.6,10.9,6.5,3.9Hz,1H),1.97(s,1H),1.74-1.55(m,1H),1.46(d,J=13.7Hz,1H),1.28-1.14(m,1H),0.57(d,J=13.3Hz,1H),0.38(td,J=13.1,3.8Hz,1H)。
實例107：8-羥基-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
步驟1：
(E)-8-側氧基-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.0g，4.82mmol)及8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈(914mg，5.31mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(178mg，2.41mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc溶離。LCMS(ESI,m/z)：569.1[M+H]+；
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
在90℃下，將(E)-8-側氧基-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈(1.55g，2.73mmol)於含20% AcOH之MeOH(200mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3 (60mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=97：3溶離。LCMS(ESI,m/z)：327.2[M+H]+。
步驟3：
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈
在0℃下，向7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈(0.70g，2.14mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(243mg，6.43mmol)且該溶液在0℃下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(30mL)。水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=90：10溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例107a：(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.37(td,J=7.5,1.1Hz,1H),6.19(d,J=4.6Hz,1H),5.94(d,J=3.5Hz,1H),4.89(dd,J=10.7,3.6Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.73-2.62(m,2H),0.99(dd,J=8.6,4.6Hz,2H)。
實例107b：(7S,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.65(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.41(tt,J=7.6,0.8Hz, 1H),7.31(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.34(d,J=5.5Hz,1H),5.58(s,1H),5.04(dd,J=5.3,3.8Hz,1H),2.78(dd,J=17.5,5.3Hz,1H),2.58(dd,J=12.2,5.7Hz,2H),1.50(qd,J=12.8,5.5Hz,1H),1.07-0.99(m,1H)。
實例107c：(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.75(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.26(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.09(d,J=5.3Hz,1H),5.48(d,J=6.0Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),2.89(dd,J=17.5,5.3Hz,1H),2.69(ddd,J=17.8,12.2,6.1Hz,1H),2.28(dq,J=9.4,3.0Hz,1H),1.93(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.76-1.69(m,1H)。
實例107d：(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.39(td,J=7.5,0.9Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.09(dd,J=5.5,0.7Hz,1H),5.48(d,J=6.0Hz,1H),4.82(dd,J=5.2,3.4Hz,1H),2.89(dd,J=17.5,4.9Hz,1H),2.69(ddd,J=17.8,12.3,6.1Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),1.93(qd,J=12.8,5.5Hz,1H),1.75-1.68(m,1H)。
實例107e：(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.10(d,J=5.2Hz,1H),5.80(d,J=2.2Hz,1H),4.95(dd,J=10.7,5.2Hz,1H),2.66(ddd,J=13.3,10.0,3.7Hz,2H),2.57(t,J=11.3Hz,1H),1.01-0.95(m,1H),0.89(ddt,J=18.2,12.3,6.2Hz,1H)。
實例107f：(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.51(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.42(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.10(d,J=5.1Hz,1H),5.80(d,J=2.2Hz,1H),4.95(dd,J=10.8,5.2Hz,1H),2.71-2.61(m,2H),2.60-2.53(m,1H),1.01-0.94(m,1H),0.94-0.84(m,1H)。
實例107g：(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.13(d,J=4.7Hz,1H),5.78(d,J=3.6Hz,1H),4.87(dd,J=10.7,4.7Hz,1H),2.77-2.64(m,3H),0.92(h,J=4.8Hz,2H)。
實例107h：(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：329.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.64(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.60(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.32(dd,J=5.6,0.7Hz,1H),5.55(d,J=2.5Hz,1H),5.04(dd,J=5.5,3.8Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.60-2.53(m,2H),1.51(qd,J=12.8,5.5Hz,1H),1.03(d,J=13.1Hz,1H)。
實例108：3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-醇
步驟1：
1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-甲酸1,1-二甲基乙酯
向3-亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸1,1-二甲基乙酯(5g，29.72 mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加MCPBA(18g，104.31mmol)。所得溶液在室溫下攪拌48h。濾出固體。接著藉由添加飽和碳酸氫鈉(100mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×50mL)萃取且合併有機層。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由Combi-flash，用DCM/石油醚(1/1)溶離進行純化。由此得到750mg(14%)呈黃色油狀之1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-甲酸1,1-二甲基乙酯。LCMS(ESI,m/z)：186.0[M+H]+。
步驟2：
3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，在-78℃下，向5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚(590mg，3.78mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.27mL，5.67mmol，2.5mol/L於THF中)。所得溶液在-70℃攪拌4h。在添加1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-甲酸第三丁酯(700mg，3.78mmol)後，在攪拌下，在室溫下使所得溶液再反應16h。接著藉由添加5mL水淬滅反應。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由Combi-flash，用DCM/MeOH(5/95)溶離進行純化。由此得到1g(78%)呈黃色固體狀之3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：342.1[M+H]+。
步驟3：
3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)氮雜環丁-3-醇
在室溫下，將3-羥基-3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1g，2.9mmol)及三氟乙酸(2mL)於DCM(20mL)中之溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。由此得到550mg(78%)呈黃色油狀之3-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基甲基]氮雜環丁-3-醇。LCMS (ESI,m/z)：242.1[M+H]+。
步驟4：
(S)-3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-醇
(R)-3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-醇
在氮氣下，向3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)氮雜環丁-3-醇(300mg，1.24mmol)及碳酸鉀(515mg，3.73mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物中添加乙烷磺醯氯(240mg，1.87mmol)。所得溶液在室溫下攪拌4h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離。兩種異構體之構形係任意指定。
實例108a：呈白色固體狀之(S)-3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-醇(5.9mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.66-7.50(m,2H),7.48-7.28(m,2H),7.15(s,1H),5.44(dd,J=8.5,3.6Hz,1H),4.12-3.94(m,3H),3.78-3.68(m,1H),3.09(q,J=7.4Hz,2H),2.67(dd,J=14.9,3.7Hz,1H),2.27(ddd,J=14.9,8.6,1.1Hz,1H),1.33(t,J=7.4Hz,3H)。tR=4.390min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。108a與108b為對映異構體。
實例108b：呈白色固體狀之(R)-3-((5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-醇(6.4mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：334.0[M+H]+。tR=5.525min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。108a與108b為對映異構體。
實例109：2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
步驟1：
(E)-2-(4-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：555.5[M+H]+
步驟2：
2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：313.4[M+H]+
步驟3：
2-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+。混合物係藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(1S,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇
實例109a：(1S,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.48(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(td,J=9.5,2.5Hz,1H),5.72(d,J=5.9Hz,1H),5.38(d,J=10.9Hz,1H),4.06(td,J=5.9,3.2Hz,1H),3.61(ddd,J=10.6,6.7,3.5Hz,1H),3.54(dt,J=10.3,5.0Hz,1H),3.50-3.43(m,2H),2.31(dd,J=16.4,9.2Hz,1H),2.20(t,J=10.4Hz,1H),1.91(ddd,J=11.2,8.4,3.2Hz,1H),1.73(ddd,J=11.2,7.5,3.4Hz,1H),1.50(q,J=5.9,4.9Hz,3H)。
實例109b：(1S,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.46(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(ddd,J=9.5,8.5,2.5Hz,1H),5.36(d,J=8.5Hz,1H),5.16(d,J=7.0Hz,1H),3.84(t,J=7.4Hz,1H),3.71(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.63(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.47-3.39(m,1H),3.36-3.31(m,1H),2.38-2.25(m,1H),1.88(t,J=10.2Hz,1H),1.71-1.56(m,2H),1.50(t,J=10.3Hz,1H),1.36(d,J=13.7Hz,2H),1.06-0.99(m,1H)。
實例109c：(1R,2S)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.58(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(ddd,J=9.6,8.5,2.5Hz,1H),5.39(d,J=7.5Hz,1H),5.24(d,J=6.7Hz,1H),3.99(t,J=7.3Hz,1H),3.71(dt,J=11.1,4.1Hz,1H),3.62(dt,J=11.2,4.2Hz,1H),3.40(td,J=11.1,2.7Hz,1H),3.27(td,J=11.1,2.7Hz,1H),2.40(ddd,J=17.2,9.4,7.9Hz,1H),1.77-1.58(m,3H),1.32(dd,J=36.9,13.3Hz,2H),1.06(t,J=10.3Hz,1H)。
實例109d：(1R,2R)-2-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(ddd,J=9.5,8.5,2.5Hz,1H),5.70(d,J=5.5Hz,1H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),4.08(td,J=6.4,3.1Hz,1H),3.59(ddd,J=10.5,6.7,3.6Hz,1H),3.53(dt,J=10.2,4.8Hz,1H),3.44(ddt,J=16.1,8.0,4.4Hz,2H),1.95-1.88(m,1H),1.82(ddd,J=11.2,8.4,3.0Hz,1H),1.70(ddd,J=11.3,7.7,3.5Hz,1H),1.48(d,J=4.3Hz,2H),1.43(ddd,J=13.1,6.6,3.3Hz,1H)。
實例109e：(1R,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.48(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(ddd,J=9.5,8.5,2.5Hz,1H),5.72(d,J=4.4Hz,1H),5.38(d,J=10.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.60(ddd,J=10.5,6.6,3.5Hz,1H),3.54(dt,J=10.2,4.9Hz,1H),3.46(dq,J=11.1,4.2,3.0Hz,2H),2.37-2.27(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.90(ddd,J=11.2,8.4,3.2Hz,1H),1.73(ddd,J=11.2,7.6,3.5Hz,1H),1.50(q,J=5.9,4.9Hz,3H)。
實例109f：(1R,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(s,1H),7.47(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(ddd,J=9.5,8.5,2.5Hz,1H),5.36(d,J=8.5 Hz,1H),5.17(d,J=7.0Hz,1H),3.84(t,J=7.3Hz,1H),3.71(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.64(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.43(td,J=11.2,2.7Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.88(t,J=10.2Hz,1H),1.72-1.58(m,2H),1.50(t,J=10.3Hz,1H),1.37(d,J=13.6Hz,2H)。
實例109g：(1S,2S)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.63(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(ddd,J=9.6,8.5,2.5Hz,1H),5.70(d,J=5.5Hz,1H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),4.08(td,J=6.4,3.1Hz,1H),3.58(ddd,J=10.5,6.7,3.5Hz,1H),3.53(dt,J=10.2,4.8Hz,1H),3.43(ddt,J=16.1,7.9,4.4Hz,2H),1.96-1.88(m,1H),1.81(ddd,J=11.2,8.4,3.0Hz,1H),1.70(ddd,J=11.4,7.7,3.5Hz,1H),1.48(d,J=4.4Hz,2H),1.43(ddd,J=13.2,6.7,3.4Hz,1H)。
實例109h：(1S,2R)-2-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氧雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：315.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.60(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.49(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.11(ddd,J=9.5,8.5,2.5Hz,1H),5.44(d,J=7.6Hz,1H),5.24(d,J=6.7Hz,1H),3.98(t,J=7.2Hz,1H),3.70(dt,J=11.2,4.2Hz,1H),3.62(dt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.39(td,J=11.2,2.7Hz,1H),3.29-3.24(m,2H),2.44-2.36(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.69-1.58(m,2H),1.36(d,J=13.6Hz,1H),1.29(d,J=13.2Hz,1H),1.13-0.98(m,2H)。
實例110：4-(7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例110a：(3S,4R)-4-((S)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.36(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.20(ddt,J=7.7,1.5,0.7Hz,1H),7.11(s,1H),5.54(d,J=4.0Hz,1H),5.26(d,J=4.6Hz,1H),4.33(dq,J=5.7,4.2Hz,1H),3.69(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),3.61(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.10(dd,J=9.2,6.5Hz,1H),2.80(ddt,J=8.0,6.4,4.0Hz,1H),2.35(s,3H)。110a與110b為對映異構體。
實例110b：(3R,4S)-4-((R)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.20(ddt,J=7.8,1.6,0.7Hz,1H),7.10(s,1H),5.54(d,J=4.0Hz,1H),5.26(d,J=4.5Hz,1H),4.33(dq,J=5.7,4.2Hz,1H),3.69(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),3.61(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),3.43(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),3.10(dd,J=9.2,6.5Hz,1H),2.80(ddt,J=8.1,6.5,4.0Hz,1H),2.35(s,3H)。110a與110b為對映異構體。
實例110c：(3S,4R)-4-((R)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),7.22(ddt,J=7.7,1.4,0.7Hz,1H),7.12(s,1H),5.48(d,J=4.6Hz,1H),5.01(d,J=4.7Hz,1H),4.03(dd,J=9.2,7.7Hz,1H),3.87-3.79(m,2H),3.42-3.34(m,2H),2.76(dtt,J=7.8,5.3,2.9Hz,1H),2.37(s,3H)。110c與110d為對映異構體。
實例110d：(3R,4S)-4-((S)-7-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.33(dq,J=1.5,0.8Hz,1H),7.21(ddt,J=7.7,1.5,0.7Hz,1H),7.05(s,1H),5.44(d,J=4.5Hz,1H),5.00(d,J=4.7Hz,1H),4.03(dd,J=9.2,7.8Hz,1H),3.82(ddd,J=8.1,5.1。3.4Hz,2H),3.42-3.32(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.36(s,3H)。110c與110d為對映異構體。
實例111：2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
步驟1：
(E)-2-胺基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(3.0g，7.24mmol)及2-胺基-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(984mg，6.03mmol)於乙醇(60mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(1.12g，15.08mmol)。混合物在90℃下攪拌40小時。趁熱過濾沈澱並將其再懸浮於熱MeOH(50mL)中。再次過濾固體並在空氣中乾燥。產物不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：560.3[M+H]+。
步驟2：
2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮
在90℃下，將(E)-2-胺基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(3.38g，6.04mmol)於含20% AcOH之MeOH(200mL)中攪拌3h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(60mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=90：10溶離。LCMS(ESI,m/z)：318.2[M+H]+。
步驟3：
(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
在0℃下，向2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹唑啉-5(6H)-酮(0.705g，2.22mmol)於MeOH(50mL)中之懸浮液中分數份添加NaBH4(336mg，8.89mmol)且該溶液在室溫下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(30mL)。水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=80：20溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到7種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例111a：(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.33(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.47(s,2H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H),4.92(dd,J=5.5,3.4Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.34(m,2H),1.55(qd,J=12.7,5.7Hz,1H),0.96(d,J=12.4Hz,1H)。
實例11b：(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),6.41(s,2H),5.94(s,1H),5.81(d,J=7.5Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),2.49-2.34(m,3H),1.07-0.95(m,2H)。
實例111c：(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.37(s,2H),5.94(d,J=7.1Hz,1H),5.77(d,J=3.2Hz,1H),4.85(dd,J=10.3,7.1Hz,1H),2.49-2.41(m,2H),2.40-2.31(m,1H),0.91-0.79(m,2H)。
實例111d：(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.61(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.28(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.46(s,2H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.51-5.46(m,1H),4.90(dd,J=5.5,3.2Hz,1H),2.48-2.44(m,1H),2.43-2.31(m,2H),1.58(tt,J=12.7,6.3Hz,1H),0.98(d,J=9.2Hz,1H)。
實例111e：(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.73(dd,J=7.7,1.0Hz,1H), 7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.44(s,2H),5.39(d,J=5.2Hz,1H),5.37(d,J=5.7Hz,1H),4.71(d,J=5.9Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.77-1.70(m,1H)。
實例111f：(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.48(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.38(s,2H),5.94(d,J=7.3Hz,1H),5.76(d,J=1.8Hz,1H),4.89(dd,J=10.3,7.4Hz,1H),2.42(dd,J=11.8,6.1Hz,1H),2.39-2.26(m,2H),0.86(ddt,J=12.2,9.2,4.4Hz,1H),0.79(dt,J=12.7,6.1Hz,1H)。
實例111g：(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.37(s,2H),5.93(d,J=7.1Hz,1H),5.75(d,J=3.2Hz,1H),4.84(dd,J=10.3,7.1Hz,1H),2.45(q,J=9.6,9.2Hz,2H),2.36(dt,J=17.9,4.0Hz,1H),0.83(dd,J=9.5,4.4Hz,2H)。
實例112：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
步驟1：
1,2,4,5-四嗪
在氮氣下，在0℃下向甲脒(50g，480.27mmol)及水合肼(50mL，1.03mol)於MeOH(80mL)及AcOH(150mL)中之溶液中添加NaNO2(66g，956.59mmol)。所得溶液在0℃下攪拌2.5h。溶液之pH值用飽和碳 酸氫鈉調至7。所得溶液用DCM(4×300mL)萃取且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×800mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此得到2g(5%)呈紅色固體狀之1,2,4,5-四嗪。
步驟2：
6,7,8,8a-四氫酞嗪-5(4aH)-酮
在120℃下，將1,2,4,5-四嗪(2g，24.37mmol)及環己-2-烯-1-酮(3.5g，36.41mmol)於二甲苯(30mL)中之溶液攪拌4h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用矽膠管柱，用DCM/MeOH(1/99)溶離進行純化。由此得到2g呈黃色油狀之6,7,8,8a-四氫酞嗪-5(4aH)-酮。LCMS(ESI,m/z)：151.1[M+H]+。
步驟3：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫酞嗪-5(6H)-酮
在80℃下，將6,7,8,8a-四氫酞嗪-5(4aH)-酮(2g，13.32mmol)、2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(5.5g，13.27mmol)及Ca(OH)2(1g，13.50mmol)於乙醇(100mL)中之混合物攪拌48h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(96/4)溶離進行純化。由此得到3g(41%)呈黃色固體狀之(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫酞嗪-5(6H)-酮。LCMS(ESI,m/z)：545.1[M+H]+。
步驟4：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫酞嗪-5(6H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：303.0[M+H]+。
步驟5：
(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇
標題化合物係藉由合成Int-6之通用程序合成。所有異構體112a-h之絕對構形係任意指定。
實例112a：呈白色固體狀之(5S,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(8.9mg，0.8%)。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 9.30(s,1H),8.88(d,J=1.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.60-7.34(m,4H),5.97(d,J=1.5Hz,1H),5.04(d,J=10.8Hz,1H),2.75(dd,J=8.7,3.9Hz,2H),2.66-2.50(m,1H),1.36-1.08(m,2H)。tR=1.693min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112a與112b為對映異構體。
實例112b：呈白色固體狀之(5R,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(8.3mg，0.8%)。LCMS(ESI,m/z)：30 5.3[M+H]+。tR=2.124min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112a與112b為對映異構體。
實例112c：呈白色固體狀之(5S,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(2.1mg，0.2%)。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 9.29(s,1H),8.86(d,J=1.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(dd,J=13.1,7.7Hz,2H),7.51-7.39(m,1H),7.33(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.21(s,1H),5.91(d,J=3.2Hz,1H),5.09(d,J=11.0Hz,1H),2.79-2.57(m,3H),1.19-1.04(m,2H)。tR=4.577min(Chiral Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112c與112d為對映異構體。
實例112d：呈白色固體狀之(5R,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(2.1mg，0.2%)。LCMS(ESI,m/z)：305.4[M+H]+。tR=3.942min(Chiral Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112c與112d為對映異構體。
實例112e：呈白色固體狀之(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(10.2mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06-8.92(m,2H),8.04(s,1H),7.76-7.60(m,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.57(d,J=5.8Hz,1H),4.88(d,J=3.6Hz,1H),2.94(ddd,J=18.4,4.9,2.6Hz,1H),2.78-2.74(m,1H),2.44-2.29(m,1H),2.19-1.96(m,2H)。tR=1.957min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112e與112f為對映異構體。
實例112f：呈白色固體狀之(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(13.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。tR=3.540min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112e與112f為對映異構體。
實例112g：呈白色固體狀之(5R,6S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(95.5mg，9%)。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 9.14(d,J=1.1Hz,1H),8.94(d,J= 1.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.67-7.53(m,2H),7.49-7.28(m,2H),7.15(s,1H),5.65(s,1H),5.17(d,J=3.7Hz,1H),2.80(dd,J=18.2,4.8Hz,1H),2.57-2.55(m,2H),1.56-1.54(m,1H),1.23-1.10(m,1H)。tR=2.863min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112g與112h為對映異構體。
實例112h：呈白色固體狀之(5S,6R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-5-醇(83.9mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+。tR=6.421min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。112g與112h為對映異構體。
實例113：8-羥基-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
步驟1：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2g，4.83mmol)及8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(1.03g，6.03mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加乙醇鈉(21%之乙醇溶液2.7mL，7.24mmol)。使該溶液回流。5h後，TLC指示反應完成。將乙酸(7mL)添加至反應混合物中並使其回流4小時。在旋轉蒸發器上蒸發甲醇及乙酸並將粗品懸浮於水中，逐份添加固體碳酸鈉以中和殘留乙酸。粗品接著使用DCM(2×30mL)萃取，使其經Combi-Flash進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：326.3[M+H]+
步驟2：
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈
將7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(1.5gmL，4.61mmol)於甲醇(100mL)中之溶液冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(0.523g,13.83mmol)且將反應混合物自冰浴移開。使反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用飽和NH4Cl溶液(15mL)淬滅反應。粗品使用5%2,2,2-三氟乙醇於DCM中之溶液萃取，在Combi-Flash上進一步純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之7種異構體。異構體113d、113e之絕對構形係藉由X射線結晶法測定。其餘異構體之構形係任意地指定。
實例113a：(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例113b：(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H), 7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H,1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例113c：(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例113d：(5S,6S)-5-羥基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯胺。LCMS(ESI,m/z)：382.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.77(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.47(d,J=3.0Hz,1H),7.43(td,J=7.6,7.6,2.8Hz,1H),7.30(td,J=7.8,7.7,2.9Hz,2H),7.25(d,J=3.0Hz,2H),6.24(dd,J=7.5,3.0Hz,1H),5.85(d,J=3.7Hz,1H),4.90(t,J=9.0Hz,1H),2.74-2.54(m,3H),0.96-0.85(m,2H)。
實例113e：(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例113f：(7S,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例113g：(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),5.54(d,J=2.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),2.78(dd,J=17.9,5.1Hz,1H),2.68-2.52(m,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.99(d,J=12.8Hz,1H)。
實例114：7-(乙基磺醯基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
步驟1：
(E)-1-側氧基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：636.3[M+H]+
步驟2：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：394.4[M+H]+
步驟3：
1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-5之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：396.2[M+H]+
步驟4：
7-(乙基磺醯基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
在0℃下，向溶解於無水MeOH(15mL)中之1-羥基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物(400mg，1.0mmol)中分四份添加硼氫化鈉(120mg，3.0mmol)。 在室溫下攪拌反應2h。TLC顯示無SM殘留。藉由添加飽和NH4Cl溶液(5mL)淬滅反應並用DCM(3×25mL)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在移除溶劑後且殘餘物藉由矽膠管柱層析法進行純化。在室溫下，向此混合物中添加8mL無水二氯甲烷，隨後添加三氟乙酸(1.5mL，20mmol)且攪拌反應混合物半小時。TLC指示無SM且減壓濃縮反應混合物並在高真空泵下乾燥殘餘物數小時。此粗混合物不經純化即用於下一步驟。在室溫下，向溶於8mL無水二氯甲烷中之粗反應混合物中添加三乙胺(0.22mL，1.62mmol)，隨後添加乙基磺醯氯(0.08mL，0.89mmol)且攪拌半小時。半小時後，TLC指示起始物質。因此添加0.2mL三乙胺添加且反應混合物再攪拌半小時。TLC指示無起始物質且用水(2mL)淬滅反應混合物，並使用DCM處理反應物。合併之殘餘物經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，且經由急驟管柱層析法純化。分離出標題化合物並用於對掌性分離。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+。藉由對掌性分離法分離出純對映異構體且異構體之構形係任意指定。
(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇
(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺 [3.5]壬-1-醇
實例114a：(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(s,1H),7.57(d,J=7.7Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.14(s,1H),5.42(d,J=7.1Hz,1H),5.31(d,J=6.4Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.98(q,J=7.4Hz,3H),2.87-2.77(m,1H),2.47(d,J=7.6Hz,1H),1.65(dtd,J=27.0,11.9,10.1,5.1Hz,3H),1.53(d,J=14.2Hz,1H),1.46-1.34(m,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),0.97(t,J=10.4Hz,1H)。
實例114b：(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.10(s,1H),5.38(d,J=8.6Hz,1H),5.24(d,J=6.7Hz,1H),3.95(t,J=7.2Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.00(q,J=7.4Hz,3H),2.93-2.86(m,1H),2.32(p,J=9.4Hz,1H),1.86(t,J=10.2Hz,1H),1.71-1.59(m,2H),1.58-1.44(m,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)。
實例114c：(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.48-7.31(m,2H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.77(d,J=6.0Hz,1H),5.40(d,J=10.9Hz,1H),4.32-3.96(m,1H),3.24(td,J=7.6,7.0,3.4Hz,1H),3.20-3.13(m,1H),3.09(dt,J=10.5,4.7Hz,2H),3.03(q,J=7.4Hz,2H),2.34(dt,J=17.2,9.2Hz,1H),2.21(t,J=10.4Hz,1H),1.91(td,J=9.9,8.4,3.1Hz,1H),1.78(ddd,J=11.9,8.0,3.4Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.58(s,2H),1.21(t,J=7.4Hz,3H)。
實例114d：(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.37(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.81-5.69(m,1H),5.45(d,J=8.8Hz,1H),4.11(td,J=6.5,3.1Hz,1H),3.23(ddd,J=11.4,7.3,3.4Hz,1H),3.20-3.13(m,1H),3.07(dt,J=13.2,6.0Hz,1H),3.04-2.98(m,3H),2.60-2.53(m,1H),1.89(q,J=10.9Hz,1H),1.81-1.68(m,2H),1.58-1.51(m,3H),1.19(td,J=7.4,3.1Hz,3H)。
實例114e：(1S,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.32(m,2H),7.22(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.77(d,J=5.9Hz,1H),5.40(d,J=10.9Hz,1H),4.08(td,J=6.1,3.2Hz,1H),3.25(ddd,J=11.0,6.9,3.2Hz,1H),3.17(dt,J=11.0,4.8Hz,1H),3.09(dt,J=10.1,4.8Hz,2H),3.03(q,J=7.3Hz,2H),2.34(dt,J=17.4,9.6Hz,1H),2.21(t,J=10.4Hz,1H),1.91(ddd,J=11.3,8.4,3.1Hz,1H),1.78(ddd,J=11.7,8.0,3.5Hz,1H),1.66-1.60(m,1H),1.58(s,2H),1.21(t,J=7.4Hz,3H)。
實例114f：(1R,2R)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.23(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.10(s,1H),5.38(d,J=8.6Hz,1H), 5.24(d,J=6.7Hz,1H),3.95(t,J=7.2Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.00(q,J=7.4Hz,3H),2.94-2.84(m,1H),2.36-2.28(m,1H),1.85(t,J=10.2Hz,1H),1.69-1.59(m,2H),1.57-1.45(m,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)。
實例114g：(1S,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.81-5.68(m,1H),5.45(d,J=8.8Hz,1H),4.11(td,J=6.4,3.1Hz,1H),3.22(ddd,J=11.2,7.2,3.8Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),3.07(q,J=6.6,6.1Hz,1H),3.04-2.96(m,3H),2.60-2.52(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.55(dt,J=11.4,5.7Hz,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)。
實例114h：(1R,2S)-7-(乙基磺醯基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),5.41(d,J=7.0Hz,1H),5.31(d,J=6.4Hz,1H),4.14-3.96(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.31(s,1H),2.97(q,J=7.4Hz,3H),2.88-2.74(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.64(dtd,J=27.0,12.0,10.1,5.2Hz,3H),1.52(d,J=13.8Hz,1H),1.40(d,J=13.4Hz,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),0.96(t,J=10.4Hz,1H)。
實例115：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環庚-1-醇
合成途徑
在-78℃下，在氮氣氛圍下經2min向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(3，500mg，3.2014mmol，100質量%)於四氫呋喃(10mL，123mmol，100質量%)中之溶液中逐滴添加含n-BuLi(2.5mol/L)之己烷(1.0當量，3.2014mmol，2.5mol/L)。接著在-78℃下，在氮氣下將其攪拌45分鐘。在-78℃下，在氮氣下經3分鐘向其中逐滴添加溶於四氫呋喃(2mL，24.6mmol，100質量%)中之8-氧雜雙環[5.1.0]辛烷(1，384.9mg，3.260mmol，95質量%)。接著在-78℃下，在氮氣下對其進行攪拌，在該過程中使其升溫至室溫。用飽和氯化銨(20mL)淬滅反應且攪拌5分鐘。接著將其用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之乙酸乙酯層用硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮濾液且接著純化殘餘物且個別異構體藉由對掌性分離進行分離(SFC，管柱，Chiralpak OX,250×21.2mm；移動相：CO2：含0.1%氫氧化銨之甲醇=70：30；等度，偵測器，uv 270nm；流速70mL/min，40℃)，得到4種異構體。
實例115a：LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.59(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.45(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.66-5.64(m,1H),5.15(d,J=5.4Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),2.13(ddd,J=9.6,7.1,2.4Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.46-1.26(m,4H),1.10-1.03(m,1H),0.59-0.45(m,2H)。
實例115b：LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.60(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.12(s,1H),5.65(d,J=3.3Hz,1H),5.10(d,J=4.7Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),2.29(ddt,J=9.4,6.2, 2.8Hz,1H),1.89(ddq,J=10.2,6.4,1.9Hz,1H),1.68-1.57(m,2H),1.50-1.44(m,1H),1.35(tdd,J=8.3,4.4,2.6Hz,2H),1.29-1.23(m,1H),1.13-1.06(m,1H),0.51(q,J=4.1,3.0Hz,2H)。
實例115c：LCMS(ESI,m/z)：269.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13(s,1H),5.66-5.65(m,1H),5.15(d,J=5.4Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),2.13(ddd,J=9.6,7.1,2.4Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.61(ddq,J=10.9,5.6,2.3Hz,1H),1.46-1.28(m,4H),1.06(dq,J=13.9,4.3,3.7Hz,1H),0.56(tt,J=6.5,3.2Hz,1H),0.52-0.44(m,1H)。
實例115d：LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.60(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.12(s,1H),5.65(d,J=3.2Hz,1H),5.09(d,J=4.9Hz,1H),3.87(dt,J=6.7,1.8Hz,1H),2.29(td,J=5.9,5.0,2.7Hz,1H),1.89(dtd,J=8.3,4.5,2.3Hz,1H),1.67-1.57(m,2H),1.48(dt,J=7.7,3.0Hz,1H),1.36(dtd,J=8.1,4.4,2.5Hz,2H),1.26(ddd,J=9.1,5.1,2.5Hz,1H),1.13-1.07(m,1H),0.52-0.49(m,2H)。
實例116：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
步驟1：
3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(3.0g，19.2mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(9.2mL，23.05mmol)且攪拌1小時。用無水THF(10mL)溶解3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.34g，28.81mmol)且將溶液逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。在室溫下保持反應隔夜且用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：342.2[M+H]+。
步驟2：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇
在室溫下，向3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，2.93mmol)於無水DCM(30mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.24mL，29.29mmol)且攪拌2小時。減壓移除溶劑且殘餘物在真空泵上保持隔夜以除去三氟乙酸。產物不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：242.3[M+H]+。
步驟3：
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇
在冰浴上，向3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)吡咯啶-3-醇(707mg，2.93mmol)及三甲胺(1.22mL，8.79mmol)於無水DCM(30mL)中之溶液中添加甲基磺醯氯(0.25mL，3.22mmol)且攪拌2小時。藉由飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應。混合物用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20ml)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由Combi-Flash分離並用DCM：MeOH=92：8溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例116a：(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.59(ddd,J=9.6,7.6,0.9Hz,2H),7.44-7.37(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.48(s,1H),5.47(s,1H),3.50(d,J=11.1Hz,1H),3.34(d,J=4.6Hz,4H),2.84(s,3H),2.07(dt,J=12.7,9.8Hz,1H),1.92-1.81(m,1H)。
實例116b：(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.61(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.51(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.48(s,1H),5.39(s,1H),3.47(d,J=10.9Hz,1H),3.41-3.34(m,2H),3.19(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.20(ddd,J=12.7,10.8,8.8Hz,1H),2.13-2.03(m,1H)。
實例116c：(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=0.7Hz,1H),7.61(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.51(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.41(tdd,J=7.6,1.1,0.6Hz,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz, 1H),7.14(s,1H),5.48(s,1H),5.39(s,1H),3.47(d,J=10.9Hz,1H),3.42-3.33(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.83(s,3H),2.20(ddd,J=12.7,10.7,8.7Hz,1H),2.13-2.04(m,1H)。
實例116d：(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：320.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(s,1H),7.60(ddt,J=9.5,7.7,0.8Hz,2H),7.41(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.49(s,1H),5.48(s,1H),3.50(d,J=11.0Hz,1H),3.34(t,J=4.8Hz,3H),2.85(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.92-1.82(m,1H)。
實例117：7-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
步驟1：
(E)-7-(4-氟-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：562.1[M+H]+。
步驟2：
7-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI, m/z)：320.1[M+H]+。
步驟3：
7-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
在氮氣下，在-78℃下向7-[8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-酮(1.6g，5.01mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加L-selectride(15mL，15.0mmol，1mol/L於THF中)。所得溶液在-78℃下攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用水(20mL)稀釋。濾出固體且藉由DCM洗滌。所得溶液用DCM(3×100mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(12：1)溶離進行純化。由此得到1.5g(93%)呈黃色固體狀之7-[8-氟-5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：322.1[M+H]+。
步驟4：
4-硝基苯甲酸7-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基酯
標題化合物係藉由合成071aa與071bb之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：471.1[M+H]+。
步驟5：
(7S,8S)-7-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
標題化合物係藉由合成071aa與071bb之通用程序合成。所有異構體117a-b之絕對構形係任意指定。
實例117a：呈白色固體狀之(7S,8S)-7-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(56.2mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：322.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.28(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.55-7.39(m,2H),7.28(s,1H),7.17-7.03(m,2H),5.90(d,J=1.8Hz,1H),5.09(d,J=10.7Hz,1H),2.78-2.67(m,2H),2.55-2.39(m,1H),1.23-0.91(m,2H)。tR=2.134min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=65：35,1ml/min)。117a與117b為對映異構體。
實例117b：呈白色固體狀之(7R,8R)-7-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(61.9mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：322.2[M+H]+。tR=2.737min(Lux Cellulose-4,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=65：35,1ml/min)。117a與117b為對映異構體。
實例118：3-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇
(3S,4R)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇
(3R,4S)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶 -4-醇
(3S,4R)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇
(3R,4S)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇
標題化合物係藉由與實例92相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例118a：(3S,4R)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.59-7.47(m,2H),7.19(s,1H),7.11(ddd,J=9.5,8.5,2.6Hz,1H),5.69(d,J=3.5Hz,1H),5.43(d,J=5.3Hz,1H),3.72(tt,J=10.2,4.7Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),2.77-2.63(m,5H),2.45(ddt,J=10.9,7.6,3.8Hz,1H),2.03-1.94(m,2H),1.62-1.47(m,1H)。118a與118d為對映異構體。
實例118b：(3R,4S)-3-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.51(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(ddd,J=9.6,8.4,2.5Hz,1H),5.76-5.70(m,1H),5.56(dd,J=5.7,1.2Hz,1H),3.91-3.78(m,1H),3.53-3.47(m,1H),2.83-2.64 (m,5H),2.31(ddt,J=11.1,6.5,3.4Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.83(t,J=11.6Hz,1H),1.66-1.51(m,1H)。118b與118c為對映異構體。
實例118c：(3S,4R)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.59(ddd,J=8.5,5.1,0.9Hz,1H),7.51(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(ddd,J=9.5,8.4,2.5Hz,1H),5.73(t,J=1.7Hz,1H),5.56(d,J=5.7Hz,1H),3.85(dp,J=10.3,5.0Hz,1H),3.50(ddq,J=12.1,4.7,2.5Hz,1H),2.80(ddd,J=11.6,3.7,2.0Hz,1H),2.72(td,J=12.6,2.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.83(t,J=11.6Hz,1H),1.66-1.51(m,1H)。118b與118c為對映異構體。
實例118d：(3R,4S)-3-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.59-7.47(m,2H),7.19(s,1H),7.11(ddd,J=9.5,8.4,2.6Hz,1H),5.69(d,J=3.7Hz,1H),5.43(d,J=5.3Hz,1H),3.72(tt,J=10.1,4.7Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),2.79-2.62(m,5H),2.48-2.41(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.62-1.47(m,1H)。118a與118d為對映異構體。
實例119：4-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
標題化合物係藉由與實例92相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例119a：(3S,4S)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.19(s,1H),7.11(ddd,J=9.4,8.4,2.5Hz,1H),5.76(d,J=4.8Hz,1H),5.71(d,J=3.7Hz,1H),3.73(ddt,J=12.1,6.6,4.7Hz,2H),3.35(ddt,J=4.5,3.0,0.7Hz,1H),2.84(s,3H),2.56-2.53(m,1H),2.28(h,J=6.5,5.4Hz,1H),0.70(dd,J=13.3,3.4Hz,1H),0.52(qd,J=12.7,4.6Hz,1H)。119a與119b為對映異構體。
實例119b：(3R,4R)-4-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.19(s,1H),7.14-7.08(m,1H),5.76(d,J=4.8Hz,1H),5.71(d,J=3.6Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.35(dt,J=4.2,2.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.28(tt,J=10.2,3.7Hz,1H),0.70(dd,J=13.4,3.3Hz,1H),0.52(qd,J=12.7,4.5Hz,1H)。119a與119b為對映異構體。
實例119c：(3R,4R)-4-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：352.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.50(ddd,J=8.4,4.6,1.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.12(ddd,J=9.5,8.4,2.5Hz,1H),5.79(d,J=5.1Hz,1H),5.72(d,J=2.0Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.35(ddd,J=4.1,2.4,1.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.59-2.52(m,2H),2.19-2.08(m,1H),0.87-0.79(m,1H),0.44(qd,J =12.7,4.6Hz,1H)。
實例120：4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3S,4S)-4-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(3R,4R)-4-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體120a與120b之絕對構形藉由X射線結晶法測定。其餘異構體之構形係任意指定。
實例120a：(3S,4S)-4-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.22(s,1H),7.17-7.05(m,1H),5.95(d,J=2.4Hz,1H),5.57(d,J=5.9Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,4.9Hz,1H),3.71(tt,J=10.4,5.3Hz,1H),3.60(dd,J=11.4,4.6Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),3.05(dd,J=10.7,9.8Hz,1H),2.28(s,1H),0.82-0.68(m,1H),0.45(qd,J=12.7,4.8Hz,1H)。120a與120b為對映異構體。
實例120b：(3R,4R)-4-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.54-7.41(m,2H),7.22(s,1H),7.17-7.07(m,1H),5.95(d,J=2.3Hz,1H),5.57(d,J=5.9Hz,1H),3.90(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),3.71(tt,J=10.4,5.4Hz,1H),3.60(dd,J=11.4,4.6Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),3.05(dd,J=10.7,9.8Hz,1H),2.28(s,1H),0.82-0.65(m,1H),0.45(qd,J=12.7,4.9Hz,1H)。120a與120b為對映異構體。
實例120c：(3S,4S)-4-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.56-7.39(m,2H),7.19(s,1H),7.16-7.06(m,1H),5.87(d,J=2.4Hz,1H),5.13(d,J=5.4Hz,1H),3.80(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),3.65(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),3.56(tt,J=10.1,5.0Hz,1H),3.22-3.08(m,1H),2.93(td,J=10.3,1.8Hz,1H),2.37-2.26(m,1H),1.01-0.79(m,2H)。120c與120d為對映異構體。
實例120d：(3R,4R)-4-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(s,1H),7.54-7.39(m,2H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.16-7.05(m,1H),5.87(d,J=2.3Hz,1H),5.13(d,J=5.3Hz,1H),3.80(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),3.65(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),3.56(tt,J=10.3,5.2Hz,1H),3.13(td,J=11.5,2.7Hz,1H),3.01-2.88(m,1H),1.00-0.76(m,2H)。120c與120d為對映異構體。
實例121：2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉 -5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
步驟1：
(E)-2-胺基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及2-胺基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(1.17g，7.24mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(1.12g，15.08mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜。趁熱過濾沈澱並將其再懸浮於熱MeOH(20mL)中。再次過濾固體並在空氣中乾燥。產物不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：559.2[M+H]+。
步驟2：
2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
在90℃下，將(E)-2-胺基-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(3.37g，6.03mmol)於含20% AcOH之MeOH(200mL)攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(60mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=90：10溶離。LCMS(ESI,m/z)：317.3[M+H]+。
步驟3：
(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
在0℃下，向2-胺基-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(0.724g，2.29mmol)於MeOH(50mL)中之懸浮液中分數份添加NaBH4(346mg，9.15mmol)且該溶液在室溫下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑且添加飽和氯化銨溶液(30mL)。水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=80：20溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例121a：(5S,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121b：(5R,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121c：(5R,6R)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121d：(5S,6S)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121e：(5S,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121f：(5R,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121g：(5S,6R)-2-胺基-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例121h：(5R,6S)-2-胺基-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),5.84(s,2H),5.78-5.74(m,2H),4.89-4.78(m,1H),2.47-2.23(m,3H),1.28-1.22(m,2H)。
實例122：8-羥基-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
步驟1：
(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
向8-羥基-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(1.45g，4.43mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.77g，44.29mmol)及過氧化氫(30%之水溶液，1.33mL，13.29mmol)且在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且粗產物用5% 2,2,2-三氟乙醇於DCM中之溶液萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到粗產物。粗產物在Combi-Flash上純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之6種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例122a：(7R,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.95(t,J=0.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.48(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.06(d,J=7.8Hz,1H),5.83(d,J=1.9Hz,1H),5.04-4.85(m,1H),3.51-3.39(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.45-2.32(m,1H),1.30-1.19(m,1H)。
實例122b：(7R,8R)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27-8.19(m,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.48(dq,J=7.5,0.9Hz,1H),7.41(tt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.31(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.26(d,J=10.9Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.06(d,J=7.8Hz,1H),5.83(d,J=2.0Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.33(t,J=5.1Hz,1H),3.44(qd,J=7.0,5.1Hz,1H),2.61(dd,J=8.9,4.6Hz,2H),2.06-1.90(m,2H)。
實例122c：(7R,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.94(m,2H),7.91(s,1H),7.70(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.64(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,2H),7.16-7.08(m,2H),5.85(d,J=6.1Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.01(dd,J=6.1,3.6Hz,1H),2.75(dd,J=17.5,5.1Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.43(dq,J=12.6,3.1Hz,1H),1.60-1.46(m,1H),1.05-0.98(m,1H)。
實例122d：(7R,8S)-8-羥基-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.13(m,1H),7.91(t,J=0.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.67-7.59(m,3H),7.40(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,2H),7.17(d,J=0.5Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.08(d,J=7.6Hz,1H),5.82(d,J=3.3Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),2.66-2.54(m,3H),0.91-0.80(m,2H)。
實例122e：(7S,8R)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99-7.93(m,2H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.61(ddt,J=16.2,7.6,0.9Hz,2H),7.47-7.35(m,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,2H),7.15-7.09(m,2H),5.85(d,J=6.1Hz,1H),5.54(d,J=2.5Hz,1H),5.01(dd,J=6.2,3.6Hz,1H),3.44(qd,J=7.0,5.1Hz,1H),2.75(dd,J=17.3,5.2Hz,1H),2.56(dt,J=11.3,5.8Hz,1H),2.44(dt,J=12.7, 3.1Hz,1H),1.53(tt,J=12.7,6.3Hz,1H)。
實例122f：((7S,8S)-8-羥基-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(t,J=0.7Hz,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(dq,J=7.8,0.9Hz,1H),7.69(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.62(dt,J=7.7,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),5.58(d,J=5.9Hz,1H),5.44(d,J=6.1Hz,1H),4.82(dd,J=6.0,3.2Hz,1H),2.88(dd,J=17.4,5.1Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),2.11(ddt,J=12.2,6.0,2.9Hz,1H),1.99(qd,J=12.4,5.4Hz,1H),1.80-1.71(m,1H)。
實例123：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
步驟1：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹喏啉-5(6H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.4g，5.79mmol)及7,8-二氫喹喏啉-5(6H)-酮(944mg，6.37mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加氫氧化鈣(643mg，8.68mmol)。混合物在100℃下攪拌16小時。混合物冷卻至室溫且添加水(50mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×30mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc：Hex=90：10溶離。LCMS(ESI,m/z)：545.3[M+H]+。
步驟2：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹喏啉-5(6H)-酮
在90℃下，將(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-7,8-二氫喹喏啉-5(6H)-酮(1.8g，3.30mmol)於甲醇(16mL)及乙酸(4mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(50mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=92：8溶離。LCMS(ESI,m/z)：303.1[M+H]+。
步驟3：
(5R)-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
在-78℃下，向6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7,8-二氫喹喏啉-5(6H)-酮(200mg，0.66mmol)於無水THF(10mL)中之懸浮液中逐滴添加L-selectride THF溶液(1.32mL，1.32mmol)且使反應物升溫至-10℃並在0℃下再保持5min。TLC指示起始物質完全耗盡。用甲醇(5mL)淬滅反應且將混合物傾入飽和氯化銨溶液(20mL)中。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=96：4溶離。LCMS(ESI,m/z)：305.3[M+H]+。
步驟4：
4-硝基苯甲酸(5S)-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-基酯
在氮氣下，在0℃下向(5R)-6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇(270mg，0.89mmol)、4-硝基苯甲酸(222mg，1.33mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-Bu3P(12mL，4.44mmol，10%於己烷中)。隨後在0℃下，向其中添加DBAD(5.8mL，4.44mmol，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌2h。所得溶液用DCM(20mL)稀釋且接著藉由添加水(20mL)淬滅。所得溶液用含20% 2,2,2,-三氟乙醇之二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：454.2[M+H]+。
步驟5：
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇
向4-硝基苯甲酸(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-基酯(135mg，0.3mmol)於THF(3mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(187mg，4.47mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2h。LC-MS指示起始物質耗盡。所得溶液用水(20mL)稀釋。所得溶液用含20% 2,2,2,-三氟乙醇之二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到2種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例123a：(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),8.45(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.94(t,J=0.6Hz,1H),7.65(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.10(d,J=5.5Hz,1H),5.82-5.78(m,1H),5.01(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),2.85-2.65(m,2H),2.59(tdd,J=10.7,4.1,2.2Hz,1H),0.98(ddd,J=13.5,8.5,3.3Hz,2H)。
實例123b：(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹喏啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：305.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),8.45(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.94(d,J=0.6Hz,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.10(d,J=5.5Hz,1H),5.82-5.77(m,1H),5.00(dd,J=10.8,5.3Hz,1H),2.85-2.65(m,2H),2.64-2.54(m,1H),1.04-0.94(m,2H)。
實例124：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇
標題化合物係藉由與實例096及169相同之方法合成。產物藉由對掌性分離進行分離，得到呈白色固體狀之2種異構體。每種異構體 之立體化學係任意指定。
實例124a：(5S,6S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(ddd,J=4.7,1.8,0.7Hz,1H),8.01(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.53(ddd,J=9.6,6.4,3.7Hz,2H),7.27(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(ddd,J=9.6,8.4,2.5Hz,1H),6.21(d,J=7.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.97(dd,J=10.6,7.6Hz,1H),2.68(dd,J=8.8,4.0Hz,2H),2.47-2.38(m,1H),1.02-0.82(m,2H)。
實例124b：(5R,6R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：319.4[M+H]+；1H NMR與實例124a相同。
實例125：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
步驟1：
(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.25g，5.43mmol)及6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(915mg，5.97mmol)於甲醇(30mL)中之溶 液中添加吡咯啶(0.49mL，5.97mmol)。混合物在90℃下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫並添加水(30mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×30mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc：Hex=60：40溶離。LCMS(ESI,m/z)：550.4[M+H]+。
步驟2：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮
在90℃下，將(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(2.41g，4.38mmol)於甲醇(40mL)及乙酸(10mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(50mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=96：4溶離。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+。
步驟3：
(4R)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
在-78℃下，向溶於無水THF(15mL)中之5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(1.08g，3.51mmol)中逐滴添加L-Selectride之THF溶液(5.3mL，5.27mmol)且該溶液在-78℃下攪拌1小時。用甲醇(5mL)淬滅反應且將混合物傾入飽和氯化銨溶液(20mL)中。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=94：6溶離。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+。
步驟4：
4-硝基苯甲酸(4S)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-基酯
在氮氣下，在0℃下向(4R)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇(270mg，0.89mmol)、4-硝基苯甲酸(222mg，1.33mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-Bu3P(12mL，4.44mmol，10%於己烷中)。隨後在0℃下，向其中添加DBAD(5.8mL，4.44mmol，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌2h。藉由添加水(20mL)淬滅反應。所得溶液用含20% 2,2,2,-三氟乙醇之二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：459.4[M+H]+。
步驟5：
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇
向4-硝基苯甲酸(4S)-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-基酯(1.17g，2.55mmol)於THF(15mL)及水(5mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(1.07g，25.52mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2h。LC-MS指示起始物質耗盡。所得溶液用水(20mL)稀釋。所得溶液用含20% 2,2,2,-三氟乙醇之二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層且經 無水硫酸鈉乾燥。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到2種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例125a：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=0.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.91(d,J=6.6Hz,1H),5.77(t,J=1.4Hz,1H),5.06(t,J=8.2Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.48-2.42(m,1H),1.03-0.86(m,2H)。
實例125b：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=0.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.91(d,J=6.6Hz,1H),5.77(t,J=1.4Hz,1H),5.06(t,J=8.2Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.48-2.42(m,1H),1.03-0.86(m,2H)。
實例126：7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
步驟1：
(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.5g，6.03mmol)及6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(1.07g，7.24mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加乙醇鈉之乙醇溶液(2.7mL，7.24mmol)。混合物在90℃下攪拌1小時。混合物冷卻至室溫且添加水(50mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×30mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc：Hex=80：20溶離。LCMS(ESI,m/z)：544.3[M+H]+。
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮
在90℃下，將(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(2.05g，3.77mmol)於甲醇(40mL)及乙酸(10mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(50mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：302.2[M+H]+。
步驟3：
(8R)-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
在-78℃下，向7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(810mg，2.69mmol)於無水THF(10mL)中之懸浮液中逐滴添加L-selectride之THF溶液(1.32mL，1.32mmol)且使反應物升溫至-10℃且再在0℃下保持5min。TLC指示起始物質完全耗盡。用甲醇(5mL)淬滅反應且將混合物傾入飽和氯化銨溶液(20mL)中。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮， 得到粗產物。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=96：4溶離。LCMS(ESI,m/z)：304.1[M+H]+。
步驟4：
4-硝基苯甲酸(8S)-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基酯
在氮氣下，在0℃下向(8R)-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇(200mg，0.66mmol)、4-硝基苯甲酸(165mg，0.99mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-Bu3P(5.34mL，1.98mmol，10%於己烷中)。隨後在0℃下，向其中添加DBAD(2.59mL，1.98mmol，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌2h。所得溶液用DCM(20mL)稀釋且接著藉由添加水(20mL)淬滅。所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：453.2[M+H]+。
步驟5：
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
向4-硝基苯甲酸(8S)-7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基酯(298mg，0.66mmol，基於步驟4計算)於THF(3mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(276mg，6.59mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2h。LC-MS指示起始物質耗盡。所得溶液用水(20mL)稀釋。 所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。所需產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到2種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例126a：(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.52(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.47(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J=7.7,4.7,0.7Hz,1H),7.18(s,1H),5.80(d,J=2.1Hz,1H),5.72(d,J=4.1Hz,1H),4.91(dd,J=10.6,4.0Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),2.58-2.52(m,1H),0.95(dtd,J=9.7,6.8,6.3,3.5Hz,1H),0.91-0.80(m,1H)。
實例126b：(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.93(t,J=0.6Hz,1H),7.64(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.52(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.47(ddd,J=7.7,1.8,0.9Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.32(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.23(ddd,J=7.7,4.7,0.7Hz,1H),7.18(s,1H),5.85-5.77(m,1H),5.71(d,J=4.1Hz,1H),4.91(dd,J=10.5,4.0Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.59-2.54(m,1H),1.01-0.79(m,2H)。
實例127：3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(1.00g，6.40mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加n-BuLi(3.20mL，7.04mmol，2.2M環己烷溶液)。在-78℃下攪拌0.5小時後，添加3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.55g，12.8mmol)於THF(8mL)中之溶液且使反應物經2h時間升溫至室溫並繼續攪拌隔夜(18h)。藉由添加飽和NH4Cl(50mL)淬滅反應且反應物用水(20mL)稀釋，產物用CH2Cl2(3×40mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。粗品藉由Combi-Flash，使用MeOH/DCM(5：95)作為溶離劑進行純化。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到3種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例127a：(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：356.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13(s,1H),5.25(s,1H),5.22(s,1H),3.87-3.68(m,2H),3.04-2.85(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.39(s,9H),1.35-1.25(m,1H),1.21-1.08(m,2H)。
實例127b：(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：356.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.61(dd,J=12.4,7.7Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),5.22(s,2H),3.85-3.72(m,1H),1.86-1.46(m,3H),1.45-1.38(m,1H),1.34(s,9H)。
實例127c：(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基) 哌啶-1-甲酸第三丁酯。LCMS(ESI,m/z)：356.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13(s,1H),5.25(s,1H),5.22(s,1H),3.87-3.68(m,2H),3.04-2.85(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.39(s,9H),1.35-1.25(m,1H),1.21-1.08(m,2H)。
實例128：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環庚-1-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(500mg，3.20mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.28mL，3.20mmol，2.5M之己烷溶液)。在-40℃下攪拌1.0小時後，添加環庚酮(395mg，3.52mmol)且使反應物經2小時時間升溫至室溫並繼續攪拌隔夜(18小時)。藉由添加飽和NH4Cl(5mL)及水(15mL)淬滅反應，產物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並減壓濃縮，粗品藉由CombiFlash純化，得到呈米色固體狀之1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環庚-1-醇(187mg，22%產率)。LCMS(ESI,m/z)：269.21[M+H]+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)7.96(s,1H),7.53(t,J=6.8Hz,2H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.22(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.30(s,1H),5.10(s,1H),2.11-1.78(m,3H),1.69-1.40(m,5H),1.38-1.14(m,3H),1.14-1.01(m,1H)。
實例129：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
步驟1：
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(500mg，3.2mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(1.54mL，3.84mmol)且攪拌1小時。將二氫呋喃-3(2H)-酮(0.37mL，4.8mmol)逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。在室溫下再保持反應2小時，且用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物用DCM(3×20mL)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由製備型HPLC分離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例129a：(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(t,J=0.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.24(d,J=1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(s,1H),5.45(s,1H),3.96(d,J=9.3Hz,1H),3.79(ddd,J=9.1,8.1,6.7Hz,1H),3.71-3.62(m,2H),1.91(dt,J=12.7,8.9Hz,1H),1.82-1.72(m,1H)。
實例129b：(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=0.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=0.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J=1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(s,1H),5.40(s,1H),3.85-3.76(m,2H),3.73(td,J=8.4,3.2Hz,1H),3.56(dd,J=9.3,0.7Hz,1H),2.09(ddd,J=12.7,9.4,8.6Hz,1H),1.98-1.89(m,1H)。
實例129c：(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(t,J=0.7Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.51(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.39(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.47(s,1H),5.40(s,1H),3.86-3.76(m,2H),3.73(td,J=8.4,3.2Hz,1H),3.56(dd,J=9.2,0.7Hz,1H),2.09(ddd,J=12.7,9.4,8.6Hz,1H),1.94(dddd,J=12.8,6.5,3.3,0.8Hz,1H)。
實例129d：(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(t,J=0.6Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(s,1H),5.45(s,1H),3.96(d,J=9.3Hz,1H),3.79(ddd,J=9.2,8.1,6.7Hz,1H),3.71-3.62(m,2H),1.91(dt,J=12.7,8.9Hz,1H),1.80-1.72(m,1H)。
實例130：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲 唑-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇
標題化合物係藉由與實例88相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例130a：(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.74(d,J=2.9Hz,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),4.90(dd,J=10.1,6.6Hz,1H),3.74(s,3H),2.42-2.18(m,3H),0.83(m,2H)。130a與130h為對映異構體。
實例130b：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.59(dt,J=10.7,2.8Hz,3H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),5.46(s,1H),5.41(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),5.02(d,J=4.4Hz,1H),3.76(d,J=2.5Hz,3H),2.34 (d,J=12.2Hz,1H),2.21(t,J=12.9Hz,1H),1.48(dd,J=12.8,5.0Hz,1H),0.89(d,J=13.5Hz,1H)。130b與130g為對映異構體。
實例130c：(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(dd,J=7.8,6.8Hz,1H),7.24(td,J=7.7,1.0Hz,2H),5.37(s,1H),5.12(d,J=5.4Hz,1H),4.83(s,1H),3.74(s,3H),2.63(dd,J=16.0,4.6Hz,1H),2.39-2.24(m,1H),2.05(d,J=16.2Hz,1H),1.91(dq,J=13.6,8.5Hz,1H),1.65(s,1H)。130c與130f為對映異構體。
實例130d：(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-‘四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.62(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.74(d,J=1.6Hz,1H),5.62(d,J=7.0Hz,1H),4.93(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.32-2.15(m,2H),0.92-0.83(m,1H),0.76(qd,J=12.5,5.6Hz,1H)。130d與130e為對映異構體。
實例130e：(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.31(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.74(s,1H),5.62(d,J=7.0Hz,1H),4.93(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.29-3.23(m,1H),2.37(dd,J=16.1,5.0Hz,1H),2.32-2.15(m,2H),0.92-0.68(m,2H)。130d與130e為對映異構體。
實例130f：(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.0Hz,2H),5.37(s,1H),5.12(d,J=5.5Hz,1H),4.83(s,1H),3.74(s,3H),2.63(dd,J=16.1,4.5Hz,1H),2.41-2.26(m,1H),2.03(s,1H),1.92(tt,J=12.7,6.3Hz,1H),1.64(d,J =10.9Hz,1H)。130c與130f為對映異構體。
實例130g：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=0.7Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.27(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.46(d,J=1.9Hz,1H),5.41(dd,J=5.8,0.5Hz,1H),5.02(dd,J=5.7,3.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.48(qd,J=12.8,5.5Hz,1H),0.94-0.83(m,1H)。130b與130g為對映異構體。
實例130h：(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,2H),7.42-7.36(m,1H),7.25(td,J=7.5,1.0Hz,2H),5.72(s,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),4.90(dd,J=9.9,6.6Hz,1H),3.74(s,3H),2.39-2.24(m,3H),0.82(m,2H)。130a與130h為對映異構體。
實例131：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(1.71g，10.92mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.18mL，5.46mmol，2.5M之己烷溶液)。在-40℃下攪拌1.0h後，添加1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(700mg，5.46mmol)且使反應物升溫至-20℃且攪拌1小時。藉由添加飽和NH4Cl(10mL)及水(20mL)淬滅反應，產物用CH2Cl2(3×35mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到粗混合物。粗混合物藉由CombiFlash純化，得到一對非對映異構體(455mg，29%產率)，立體化學係任意指定。LCMS(ESI,m/z)：285.21[M+H]+。
實例131a：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇及(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇之混合物。LCMS(ESI,m/z)：285.21[M+H]+。1HNMR(氯仿-d,400MHz)：δ (ppm)7.85(s,1H),7.65--7.54(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.26(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),5.31(s,1H),4.02(d,J=10.3Hz,1H),3.91(dd,J=11.5,4.4Hz,1H),3.40-3.30(m,1H),3.25(td,J=11.9,2.2Hz,1H),1.79-1.56(m,3H),2.90(s,1H),1.55-1.41(m,1H),1.21(d,J=13.2Hz,1H),1.13(s,3H)。
實例131b：(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇及(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇之混合物。LCMS(ESI,m/z)：285.21[M+H]+。1HNMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)8.01(s,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.20(s,1H),5.42(s,1H),4.25-4.17(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.65-3.44(m,3H),2.17-2.05(m,2H),1.97(d,J=11.0Hz,1H),1.87(dq,J=19.2,7.6,6.1Hz,1H),1.58(d,J=13.0Hz,1H),0.58(s,3H)。
實例132：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,4-二甲基環己-1-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(300mg，1.92mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加n-BuLi(0.85mL，2.11mmol，2.5M之己烷溶液)。在-78℃下攪拌1小時後，用4,4’-二甲基環己酮(363mg，2.88mmol)於3mL THF中之溶液處理上述懸浮液混合物。在-78℃下1小時後，用水(1mL)及NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應。隨後用DCM(20mL×3)萃取 分離之水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在Combi-Flash上，使用MeOH/DCM(4%-8%)進行純化。LCMS(ESI,m/z)：283.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.60(ddt,J=9.1,7.4,0.9Hz,2H),7.39(ddd,J=8.0,7.4,0.9Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.11(s,1H),5.04(s,1H),1.69-1.51(m,2H),1.44(ddd,J=13.3,8.8,2.7Hz,2H),1.14-0.91(m,3H),0.84(s,3H),0.79(d,J=2.9Hz,1H),0.63(s,3H)。
實例133：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
步驟1：
5-(1H-吡唑-1-基)戊酸乙酯
在0℃下，向氫化鈉(3.5g，87.5mmol，60%於油中之懸浮液)於乙二醇二甲基醚(300mL)中之混合物中分數份添加1H-吡唑(5.0g，73.45mmol)。所得溶液在0℃下攪拌20min。添加5-溴代戊酸乙酯(20g，95.66mmol)。在攪拌下，使所得溶液在60℃下再反應16h。接著藉由添加水(100mL)淬滅反應。所得溶液用乙醚(3×100mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物在EtOAc/石油醚(1：3)存在下施加至矽膠管柱上。由此得到12g(83%)呈淺黃色油狀之5-(1H-吡唑-1-基)戊酸乙酯。LCMS(ESI,m/z)：197.2[M+H]+。
步驟2：
5-(1H-吡唑-1-基)戊酸
向5-(1H-吡唑-1-基)戊酸乙酯(12g，61.15mmol)於THF(100 mL)中之溶液添加氫氧化鈉溶液(200mL，4.0mol，2.0M水溶液)。所得溶液在室溫下攪拌16h。溶液之pH值用6M氯化氫調至5。所得溶液用EtOAc(3×500mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。由此得到10g(97%)呈淺黃色油狀之5-(1H-吡唑-1-基)戊酸。LCMS(ESI,m/z)：169.1[M+H]+。
步驟3：
5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮
在氮氣下，在-70℃下向5-(1H-吡唑-1-基)戊酸(5.0g，29.73mmol)於THF(200mL)中之溶液添加正丁基鋰(30mL，75.00mmol，2.5M之THF溶液)。所得溶液在-45℃下攪拌1h。在攪拌下，使所得溶液在室溫下再反應1h。接著藉由添加飽和氯化銨(30mL)淬滅反應。在真空下濃縮混合物。所得溶液用乙醚(3×200mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離進行純化。由此得到600mg(13%)呈淺黃色油狀之5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：151.1[M+H]+。
步驟4：
(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮
向5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮(600mg，3.995mmol)及2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(1.5g，3.619mmol)於MeOH(30mL)之混合物中添加乙醇鈉(3.1mL，9.57mmol，21%於MeOH中)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液16h。所得溶液用DCM(50mL)稀釋。接著藉由添加水(20mL)淬滅反應。所得溶液用DCM(3×100mL)萃取。合併之有 機層經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物在DCM/MeOH(13：1)存在下施加至矽膠管柱上。由此得到1.9g(87%)呈淺黃色固體狀之(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：547.3[M+H]+
步驟5：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮
向(E)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮(1.9g，3.48mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中添加乙酸(4mL)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用EtOAc(500mL)稀釋。所得混合物用飽和氯化銨(1×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。固體經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(13：1)溶離進行純化。由此得到800mg(76%)呈黃色固體狀之5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：305.1[M+H]+
步驟6：
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a]氮呯-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇
向5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a]氮呯-4-酮(1.2g，3.943mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.5g，39.65mmol)。所得溶液在室溫下攪拌30min。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用DCM(300mL)稀釋。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離.所有異構體133a-h之絕對構形係任意指定。
實例133a：呈白色固體狀之(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(9.1mg，1%)。LCMS[M+H]+307.3；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.46-7.37(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.98(d,J=2.1Hz,1H),5.44(d,J=1.8Hz,1H),4.75(d,J=1.2Hz,1H),4.39-4.00(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.81-1.60(m,2H)。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+。tR=1.111min(CHIRALPAK IB-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133a與133b為對映異構體。
實例133b：呈白色固體狀之(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(8.0mg，1%)。LCMS (ESI,m/z)：307.3[M+H]+。tR=2.647min(CHIRALPAK IB-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133a與133b為對映異構體。
實例133c：呈白色固體狀之(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(7.5mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.20(s,1H),6.45(d,J=1.5Hz,1H),6.04(d,J=3.6Hz,1H),5.04(d,J=10.3Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),3.93-3.81(m,1H),2.59-2.42(m,1H),1.87-1.71(m,1H),1.49-1.27(m,1H),1.08-0.82(m,2H)。tR=2.067min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=80：20,1ml/min)。133c與133d為對映異構體。
實例133d：呈白色固體狀之(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(8.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=6.144min(CHIRALPAK IA-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=80：20,1ml/min)。133c與133d為對映異構體。
實例133e：呈白色固體狀之(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(38.3mg，31%)。LCMS(ESI,m/z)：307.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.33(m,3H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.34(d,J=1.5Hz,1H),5.58(d,J=1.5Hz,1H),5.40(d,J=10.2Hz,1H),4.32-4.28(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.92-1.68(m,2H),1.57-1.36(m,1H),1.05-0.92(m,1H)。tR=2.991min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133e與133h為對映異構體。
實例133f：呈白色固體狀之(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(41.5mg，31%)。LCMS(ESI,m/z)：307.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.43-7.33(m,4H),7.22(s,1H),6.47(d,J=1.5Hz,1H),6.00(d,J=1.5Hz,1H),5.05(d,J=10.2Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),3.98-3.89(m,1H),2.41-2.32(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.42-1.16(m,2H),0.99-0.81(m,1H)。tR=4.079min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm, Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133f與133g為對映異構體。
實例133g：呈白色固體狀之(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇(33.3mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+。tR=3.049min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133f與133g為對映異構體。
實例133h：呈白色固體狀之(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-4-醇40.2mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：307.1[M+H]+。tR=5.696min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。133e與133h為對映異構體。
實例134a：(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇
在室溫下，向(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例127c，72.2mg，0.20mmol)於無水MeOH中之溶液中添加4N HCl(0.51mL，20mmol)且再攪拌4小時。藉由LC-MS監測反應。起始物質耗盡後，蒸發溶劑且藉由真空乾燥粗產物。將粗產物溶解於無水DCM中並在0℃下添加三乙胺(72μL，0.51mmol)。接著將甲烷磺醯氯(24μL，0.31mmol)添加至混合物中。使反應物升溫至室溫且再攪拌2小時。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅反應。粗產物用DCM(3×mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=94：6溶離。LCMS(ESI,m/z)：334.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.88(s,1H),7.66(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.44 7.38(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.15(s,1H),5.50 5.48(m,1H),5.34-5.31(m,1H),3.53-3.47(m,1H),2.93(s,3H),2.71-2.60(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.18-1.10(m,2H)。
實例135：1-(8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇
標題化合物係藉由與實例128相同之方法合成，以30%產率獲得產物。立體異構體藉由對掌性SFC分離，立體化學係任意指定。LCMS(ESI,m/z)：247.34[M+H]+。
實例135a：(S)-1-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：247.34[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ(ppm)7.85(d,J=0.7Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.16(s,1H),7.06(ddd,J=9.6,8.4,2.5Hz,1H),5.38(d,J=4.6Hz,1H),5.26(d,J=5.8Hz,1H),3.80-3.71(m,1H),1.63(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.69(d,J=6.6Hz,3H)。
實例135b：(R)-1-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：247.34[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ(ppm)7.84(s,1H),7.54-7.42(m,2H),7.16(s,1H),7.06(ddd,J=9.6,8.4,2.5Hz,1H),5.33(d,J=4.8Hz,1H),5.11(d,J=6.4Hz,1H),3.48(td,J=6.5,4.9Hz,1H),1.89(h,J=6.6Hz,1H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
實例135c：(R)-1-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：247.34[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：與135a相同
實例135d：(S)-1-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：247.34[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：與135b相同。
實例136：7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
步驟1：
(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吲嗪-8(5H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(3.0g，7.24mmol)及6,7-二氫吲嗪-8(5H)-酮(1.17g，8.68mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加無水Ca(OH)2(268mg，3.62mmol)。混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且添加飽和NH4Cl溶液(50mL)以淬滅反應。水相用DCM(3×50mL)萃取且合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用EtOAc：Hex=50：50溶離。LCMS(ESI,m/z)：532.3[M+H]+。
步驟2：
7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吲嗪-8(5H)-酮
在90℃下，將(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吲嗪-8(5H)-酮(3.2g，6.02mmol)於含20% AcOH之MeOH(50 mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(60mL)添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用含20%三氟乙醇之DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化且藉由DCM：MeOH=97：3溶離。LCMS(ESI,m/z)：290.4[M+H]+。
步驟3：
(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇
在0℃下，向7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吲嗪-8(5H)-酮(1.0g，3.46mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(261mg，6.91mmol)。在0℃下保持反應2小時。藉由飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應。水層用DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。產物藉由CombiFlash分離並用MeOH：DCM=2：98溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到7種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例136a：(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(d,J=0.6Hz,1H),7.63(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.33(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.54-6.50(m,1H),6.09(ddd,J=3.5,1.8,1.0Hz,1H),6.02(dd,J=3.5,2.6Hz,1H),5.79(d,J=7.5Hz,1H),5.76(s,1H),4.96(dd,J=10.3,7.4Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.47-2.38(m,1H),0.99(dq,J=9.0,4.9Hz,2H)。
實例136b：(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=0.7Hz,1H),7.64(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.58(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),6.04(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),6.02(dd,J=3.5,2.6Hz,1H),5.63(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),5.49(d,J=2.6Hz,1H),5.10(t,J=4.4Hz,1H),3.91(ddd,J=12.4,5.6,2.1Hz,1H),3.59(td,J=12.3,4.6Hz,1H),1.82(qd,J=12.5,5.7Hz,1H),1.17-1.07(m,1H)。
實例136c：(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=0.7Hz,1H),7.74(dq,J=7.8,0.9Hz,1H),7.62(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.59(dd,J=2.5,1.9Hz,1H),6.01-5.96(m,2H),5.42(d,J=6.1Hz,1H),5.39(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),4.91(ddd,J=4.8,3.3,0.9Hz,1H),4.05(ddd,J=12.4,5.4,1.8Hz,1H),3.68(td,J=12.1,4.6Hz,1H),2.30-2.12(m,2H),1.79(d,J=3.4Hz,1H)。
實例136d：(7R,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.58(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.51(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),6.06(ddd,J=3.5,1.8,1.0Hz,1H),6.00(dd,J=3.5,2.6Hz,1H),5.80(d,J=7.0Hz,1H),5.76(d,J=3.2Hz,1H),4.91(dd,J=10.4,7.0Hz,1H),3.79(ddt,J=11.3,5.8,2.9Hz,1H),3.63(td,J=12.2,4.7Hz,1H),2.63- 2.54(m,1H),1.05(ddt,J=17.6,12.2,6.1Hz,1H),0.99-0.89(m,1H)。
實例136e：(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.61(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.59(dd,J=2.5,1.9Hz,1H),6.01-5.96(m,2H),5.42(d,J=6.1Hz,1H),5.39(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.68(td,J=12.1,4.6Hz,1H),2.30-2.11(m,2H),1.81(d,J=12.5Hz,1H)。
實例136f：(7S,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=0.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.58(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),6.03(d,J=1.7Hz,1H),6.02(dd,J=3.5,2.6Hz,1H),5.63(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),5.49(d,J=2.6Hz,1H),5.10(t,J=4.2Hz,1H),3.91(ddd,J=12.4,5.6,2.1Hz,1H),3.59(td,J=12.3,4.7Hz,1H),1.83(qd,J=12.5,5.7Hz,1H),1.15-1.07(m,1H)。
實例136g：(7R,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(d,J=0.6Hz,1H),7.63(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.52(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),6.09(dq,J=2.8,0.9Hz,1H),6.02(dd,J=3.5,2.6Hz,1H),5.79(d,J=7.4Hz,1H),5.76(d,J=1.8Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),3.78(dt,J=12.3,3.9Hz,1H),3.66-3.55(m,1H),2.46-2.38(m,1H),0.99(dq,J=9.2,5.0Hz,2H)。
實例137：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-1-醇
標題化合物係藉由與實例128相同之方法合成，以57%產 率獲得產物。立體異構體藉由對掌性SFC分離，立體化學係任意指定。LCMS(ESI,m/z)：215.21[M+H]+。
實例137a：(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-1-醇。 LCMS(ESI,m/z)：215.21[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ(ppm)7.85(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.37(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.27(s,1H),5.24(s,1H),3.90-3.79(m,1H),1.27(qd,J=7.8,6.0Hz,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。
實例137b：(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：215.21[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：與137a相同
實例137c：(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：215.21[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ(ppm)7.79(s,1H),7.59(dt,J=7.7,1.1Hz,1H),7.50(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.38(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.46(d,J=4.7Hz,1H),5.37(d,J=3.7Hz,1H),4.06(ddt,J=9.5,4.6,3.4Hz,1H),0.90-0.67(m,5H)
實例137d：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)丙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：215.21[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：與137c相同
實例138：(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(R)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(S)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(R)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(S)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
步驟1：
(R)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(S)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(R)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
(S)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
標題化合物係藉由與實例148相同之方法合成。
實例138a：(R)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.59(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.38(ddd,J=8.2,7.5,1.1Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.42(d,J=4.0Hz,1H),5.33(d,J=5.7Hz,1H),3.87(td,J=5.8,4.1Hz,1H),3.74(dd,J=10.9,3.8Hz,2H),3.20-3.05(m,2H),1.56(tt,J=10.2,5.3Hz,1H),1.45-1.31(m,1H),1.31-1.19(m,3H)。tR=0.956min(Chiralpak AD，含0.1% NH4OH共溶劑之15% CH3OH)。
實例138b：(S)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.59(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.38(ddd,J=8.2,7.5,1.1Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.42(d,J=4.0Hz,1H),5.33(d,J=5.7Hz,1H),3.87(td,J=5.8,4.1Hz,1H),3.74(dd,J=10.9,3.8Hz,2H),3.20-3.05(m,2H),1.56(tt,J=10.2,5.3Hz,1H),1.45-1.31(m,1H),1.31-1.19(m,3H)。tR=1.024min(Chiralpak AD，含0.1% NH4OH共溶劑之15% CH3OH)。
實例138c：(R)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H- 哌喃-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.37(tt,J=7.7,0.8Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.36(d,J=4.2Hz,1H),5.10(d,J=6.5Hz,1H),3.92-3.78(m,2H),3.64(td,J=6.8,4.2Hz,1H),1.93-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.51-1.30(m,3H)。tR=1.545min(Chiralpak AD，含0.1% NH4OH共溶劑之15% CH3OH)。
實例138d：(S)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.51(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.37(tt,J=7.7,0.8Hz,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.36(d,J=4.2Hz,1H),5.10(d,J=6.5Hz,1H),3.92-3.78(m,2H),3.64(td,J=6.8,4.2Hz,1H),1.93-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.51-1.30(m,3H)。tR=1.521min(Chiralpak AD，含0.1% NH4OH共溶劑之15% CH3OH)。
實例139：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇及6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
步驟1：3-(苯甲氧基)吡啶甲醛
向(3-(苯甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(6.9g，32.06mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液中添加二氧化錳(15.4g，177.14mmol)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液20h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。由此得到5.6g(82%)呈褐色油狀之3-(苯甲氧基)吡啶甲醛。LCMS(ESI,m/z)：214.2[M+H]+。
步驟2：4-(苯甲氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
向3-(苯甲氧基)吡啶甲醛(5.6g，26.26mmol)於DCM(30mL)及MeOH(30mL)中之溶液中添加4-甲基苯-1-磺醯肼(5.6g，30.070mmol)。所得溶液在室溫下攪拌1.5h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用嗎啉(15mL)稀釋。在油浴中，在95℃下攪拌所得溶液2h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離進行純化。由此得到4.6g(78%)呈淺黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶。LCMS(ESI,m/z)：226.1[M+H]+。
步驟3：6,7-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
在氫氣下，向4-(苯甲氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(2.0g，8.88mmol)於MeOH(80mL)中之混合物中添加鈀/碳(1.45g，13.625mmol)。所得溶液在室溫下攪拌20h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EtOAc(600mL)稀釋。用飽和碳酸鉀洗滌溶液。所得混合物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此得到500mg(41%)呈淺黃色固體狀之4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：138.2[M+H]+。
步驟4：(5E)-5-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)-4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。
步驟5：
5-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。
步驟6：
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
在氮氣下，在-65℃下向5-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(580mg，1.99mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加L-Selectride(10mL，10mmol，1mol/L於THF中)。所得溶液在-65℃下攪拌1h。接著藉由添加乙醇(10mL)淬滅反應。所得溶液用水(50mL)稀釋。所得溶液用DCM(3×200mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(13：1)溶離進行純化。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. XBridge製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μm；移動相A：水(0.05%NH3H2O)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在11min內10% B至27% B；254/220nm。
2. 管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex－HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：16mL/min；梯度：在24min內50B至50B；220/254nm。
所有異構體139a-b之絕對構形係任意指定。
實例139a：呈白色固體狀之(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(21.4mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.15(s,1H),6.33(d,J=5.4Hz,1H),5.58(d,J=4.8Hz,1H),5.31-5.29(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.05-3.95(m,1H),2.71-2.66(m,1H),1.92-1.76(m,1H),1.30-1.17(m,1H)。tR=4.092min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=40：60,1ml/min)。139a與139b為對映異構體。
實例139b：呈白色固體狀之(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(17.4mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：294.2[M+H]+。tR=5.055min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=40：60,1ml/min)。139a與139b為對映異構體。
步驟1：
2-甲基-2H-吲唑-7-胺
向2-甲基-7-硝基-2H-吲唑(10g，56.45mmol)及鈀/碳(2g，18.80mmol，5%)於MeOH(100mL)中之混合物中添加肼(20mL)。所得溶液在70℃下攪拌4h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。由此得到7g(84%)2-甲基-2H-吲唑-7-胺。LCMS(ESI,m/z)：148.2[M+H]+。
步驟2：
2-甲基-2H-吲唑-7-醇
向2-甲基-2H-吲唑-7-胺(3g，20.38mmol)於水(40mL)及硫酸(30mL，562.82mmol)中之溶液中添加溶於水(20mL)中之NaNO2(1.4g，20.29mmol)。所得溶液在0℃下攪拌1.5h。使所得溶液在100℃下反應3h。接著藉由飽和碳酸氫鈉(200mL)淬滅反應。溶液之pH值用碳酸氫鈉調至8。 所得溶液用EtOAc(3×200mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離進行純化。由此得到0.8g(27%)呈黃色固體狀之2-甲基-2H-吲唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：149.2[M+H]+。
步驟3：
2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-酮
向2-甲基-2H-吲唑-7-醇(1.8g，12.15mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加鈀/碳(300mg，2.82mmol，10%)。在25℃下，混合物在20巴氫氣下氫化24h。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。由此得到1.5g(82%)呈黑色油狀之2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-酮。
步驟4：(6E)-2-甲基-6-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-酮
標題化合物係藉由合成int-2之通用程序合成。
步驟5：
6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-酮
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。
步驟6：
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲 唑-7-醇
(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
向6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-酮(900mg，2.96mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加L-Selectride(8.42mL，8.42mmol，1mol/L於THF中)。所得溶液在-78℃下攪拌3h。接著藉由水(4mL)淬滅反應。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(96/4)溶離進行純化。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離。
所有異構體139c-f之絕對構形係任意指定。
實例139c：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(3.7mg，0.4%)。LCMS(ESI,m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.64(dd,J=23.2,7.6Hz,2H),7.44(dd,J=8.1,7.2Hz,1H),7.32(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.22(d,J=15.5Hz,2H),5.86(d,J=3.0Hz,1H),5.08(d,J=10.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.56(ddd,J=14.1,10.4,3.5Hz,1H),2.46-2.28(m,2H),1.04-0.88(m,2H)。tR=2.164min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=40：60,1ml/min)。139c與139d為對映異構體。
實例139d：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(3.7mg，0.4%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=4.219min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=40：60,1ml/min)。139c與139d為對映異構體。
實例139e：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(16.1mg，0.4%)。LCMS(ESI, m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.47-7.25(m,3H),7.16(s,1H),5.60(s,1H),5.16(d,J=3.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.56(ddd,J=16.1,5.5,2.3Hz,2H),2.31-2.18(m,1H),1.51(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.01-0.91(m,1H)。tR=3.828min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=60：40,1ml/min)。139e與139f為對映異構體。
實例139f：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(14.7mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=4.616min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=60：40,1ml/min)。139e與139f為對映異構體。
(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇
標題化合物係藉由合成117a-b之通用程序合成。所有異構體139g-h之絕對構形係任意指定。
實例139g：呈白色固體狀之(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(30.4mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.37(td,J=7.5,0.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.21(s,1H),5.86(s,1H),5.06(d,J=10.2Hz,1H),2.48-2.24(m,3H),1.11-1.00(m,1H),0.95-0.84(m,1H)。tR=5.758min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=80：20,1ml/min)。139g與139h為對映異構體。
實例139h：呈白色固體狀之(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-7-醇(29.9mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=7.006min(CHIRALPAK AD-3,0.46×5cm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=80：20,1ml/min)。139g與139h為對映異構體。
實例140：4-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
(1R,4r)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
(1S,4r)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
(1S,4s)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
(1R,4s)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
向4-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈(實例145，540mg，2.1mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(840mg，21mmol)及30%過氧化氫(2.11mL，21mmol)且在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且粗產物用含5% 2,2,2-三氟乙醇之DCM萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在Combi-Flash上，使用MeOH/DCM(6%-10%)純化。產物藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
實例140a：(1R,4r)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺
LCMS(ESI,m/z)：298.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79(s,1H),7.56(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.22(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.08-7.00(m,1H), 6.60(s,1H),5.10(s,1H),4.99(s,1H),2.36-2.26(m,1H),1.89-1.55(m,5H),1.42(d,J=7.0Hz,1H),1.23(td,J=12.9,4.3Hz,1H),0.82(d,J=13.3Hz,1H)
實例140b：(1S,4r)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.1[M+H]+；1H NMR與實例140a相同。
實例140c：(1S,4s)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺，LCMS(ESI,m/z)：298.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.56(m,2H),7.39(ddt,J=8.0,7.5,0.6Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(d,J=0.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.59(s,1H),5.14(s,1H),5.11(s,1H),1.88-1.54(m,4H),1.43(ddd,J=29.0,26.2,13.7Hz,3H),1.04-0.95(m,1H),0.86(td,J=13.3,4.2Hz,1H)。
實例140d：(1R,4s)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：298.1[M+H]+；1HNMR與實例140c相同。
實例141：8-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(R)-8-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(S)-8-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(R)-8-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
(S)-8-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
在-70℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(573mg，3.67mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.47mL，3.67mmol，2.5M之 己烷溶液)。在-70℃下攪拌1小時後，添加6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(180mg，1.22mmol)於5mL THF中之混合物。在-78℃下1小時後，用水(1mL)及NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應。隨後用DCM(20mL×3)萃取分離之水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在Combi-Flash上，使用MeOH/DCM(4%-10%)純化。產物藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
實例141a：(R)-8-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1H NMR與實例141d相同。
實例141b：(S)-8-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.30(tt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),6.92(td,J=7.6,1.1Hz,1H),6.31(s,1H),6.04(s,1H),5.74(dq,J=7.8,0.9Hz,1H),2.60(dt,J=17.4,4.7Hz,1H),2.23-2.10(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.28-1.10(m,2H),0.85(ddd,J=13.6,11.2,2.9Hz,1H)。
實例141c：(R)-8-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1H NMR與實例141b相同。
實例141d：(S)-8-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：304.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.81(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.61(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.42(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.31(s,1H),5.99(s,1H),5.90(s,1H),2.68-2.56(m,1H),2.24(ddd,J=16.6,10.2,5.2Hz,1H),1.64-1.49(m,1H),1.35(dd,J=12.8,6.1Hz,1H),1.16(t,J=7.0Hz,1H),0.92(ddd,J=14.3,11.4,3.1Hz,1H)。
實例142：2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
步驟1：
2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.5g,3.62mmol)及7-(甲硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(869mg，4.52mmol)於甲醇(120mL)中之溶液中添加乙醇鈉(2.03mL，5.43mmol，21%於乙醇中)且使反應物回流5小時。將乙酸(7mL)添加至反應混合物中且使其回流2小時。在旋轉蒸發器上蒸發甲醇及乙酸並將粗品溶解於水中，一次性添加固體碳酸鈉以中和殘留乙酸。粗品接著使用DCM(2×30mL)萃取，在Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：347.2[M+H]+
步驟2：
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在氬氣下，在-78℃下將2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(800mg，2.31mmol，1.000當量)於THF(50mL)中之溶液中添加至L-Selectride(3.46mL，3.46mmol，1.0M之THF溶液)。所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘。接著藉由添加乙醇(25mL)淬滅反 應。所得混合物在真空下濃縮，用水及鹽水洗滌。殘餘物施加至Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：349.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.39(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.15-7.09(m,3H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),5.86(d,J=5.7Hz,1H),5.51(d,J=2.2Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),2.48(s,3H),2.45(s,1H),1.47(qd,J=12.6,5.4Hz,1H),0.95(d,J=12.9Hz,1H)。
步驟3：
(1R,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(0.4g,1.15mmol)於乙酸(3mL)中之溶液中添加過氧化氫(30%於水中之溶液，0.39g，1.14mL，11.48mmol)且在室溫下攪拌反應28小時。接著使用旋轉蒸發器移除乙酸，使用飽和碳酸鈉溶液淬滅殘留乙酸。粗產物使用含2,2,2-三氟乙醇之DCM(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在旋轉蒸發器上蒸發，得到粗產物。殘餘物施加至Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+
步驟4：
4-硝基苯甲酸(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯
在氬氣下，在0℃下向2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(420mg，1.1mmol)、4-硝基苯甲酸(276mg，1.66mmol，1.5當量)於THF(20mL)中之溶液中添加n-Bu3P(16.92mL，5.52mmol，10%於己烷中)。隨後在0℃下，向其中添加DBAD(7.39mL，5.52mmol，20%於甲苯中)。所得溶液在室溫下攪拌16h。所得溶液用DCM(30mL)稀釋且接著藉由添加水(10mL)淬滅。所得溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗產物在Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41-8.35(m,2H),8.25(d,J=8.8Hz,2H),8.07(s,1H),7.81(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.43(dd,J=21.3,7.8Hz,2H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),6.65(d,J=10.1Hz,1H),5.63(s,1H),3.15(s,3H),1.96-1.81(m,2H),1.80-1.57(m,3H)。
步驟5：
(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
向4-硝基苯甲酸2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯(360mg，0.68mmol)於THF(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH(167mg，6.8mmol)。所得溶液在室溫下攪拌40min。所得溶液用水(10mL)稀釋。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，得到粗產物，在Combi-Flash上純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之2種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例142a：(1R,2R)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22-8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.71(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.19(s,1H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),5.82(s,1H),5.06-4.94(m,1H),3.20(s,3H),2.68(dd,J=8.5,4.5Hz,2H),2.43(s,1H),0.97-0.78(m,2H)。
實例142b：(1S,2S)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-7-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
實例143：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
步驟1：
1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮
向1-(1H-咪唑-2-基)乙酮(500mg，4.54mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DIPEA(1.58ml,9.09mmol)及SEM氯化物(0.80ml溶解於5mL DCM中，4.54mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)且水相用DCM(3×10mL萃取)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：183.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.66(d,J=1.1Hz,1H),7.16(d,J=1.0Hz,1H),5.68(s,2H),3.55-3.44(m,2H),2.55(s,3H),0.87-0.74(m,2H),-0.07(s,9H)。
步驟2：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧 基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(870mg，5.57mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M之己烷溶液，0.357g,2.23mL，5.57mmol)且攪拌1小時。逐滴添加1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(0.67g,2.79mmol)於無水THF(3mL)中之溶液且使反應物經3小時時間緩慢升溫至0℃。再將反應物冷卻至40℃並用飽和NH4Cl溶液淬滅。粗產物使用DCM萃取且在Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：397.3[M+H]+。
步驟3：
(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
將4M HCl之二噁烷溶液(3mL)添加至1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(480mg)中且混合物在50℃下攪拌3小時。藉由飽和Na2CO3溶液淬滅反應，且粗產物使用含10% TFE之DCM萃取。粗產物在Combi-Flash上進一步純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。所有 異構體之絕對構形均任意地指定。
實例143a：(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：267.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.05-6.99(m,2H),6.20(s,1H),6.03-5.98(m,1H),5.79(s,1H),0.92(s,3H)。
實例143b：(R)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：267.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.38(ddd,J=7.6,6.8,1.0Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.21(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.18(dd,J=2.1,1.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(t,J=1.3,1.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.17(s,1H),5.74(s,1H),1.10(s,3H)。
實例143c：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：267.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),7.64(s,1H),7.57(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.32(t,J=0.9,0.9Hz,1H),7.23(dd,J=2.1,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.20(s,1H),6.01(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),5.79(s,1H),0.92(s,3H)。
實例143d：(S)-1-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-1-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：267.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1H),7.57(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.38(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),6.54(s,1H),6.17(s,1H),5.74(s,1H),1.11(s,3H)。
LCMS(ESI,m/z)：381.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22-8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.71(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.19(s,1H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),5.82(s,1H),5.06-4.94(m,1H),3.20(s,3H),2.68(dd,J=8.5,4.5Hz,2H),2.43(s,1H),0.97-0.78(m,2H)。
實例144：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
步驟1：
(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(500mg，3.20mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.28mL，3.20mmol，2.5M之己烷溶液)。在-78℃下攪拌0.5小時後，添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(160mg，1.60mmol)於THF(2mL)中之溶液且使反應物經3h時間升溫至室溫並藉由添加飽和NH4Cl(5mL)淬滅且用水(30mL)稀釋反應物，產物用CH2Cl2(3×40mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。粗品藉由Combi-Flash，使用MeOH/DCM(1：9)作為溶離劑純化。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例144a：(R)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：257.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.61(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.58(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H), 5.36(s,1H),5.19(s,1H),3.69(d,J=11.2Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),3.16(td,J=11.2,2.6Hz,1H),1.86(ddt,J=21.4,10.6,5.1Hz,1H),1.58-1.47(m,2H)。
實例144b：(R)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：257.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.55(dq,J=7.9,1.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.37(s,1H),5.20(s,1H),3.70(dd,J=11.5,2.2Hz,2H),3.58(d,J=11.5Hz,1H),3.14(td,J=11.3,2.6Hz,1H),1.16-1.02(m,2H)。
實例144c：(S)-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇
LCMS(ESI,m/z)：257.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.55(dq,J=7.9,1.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.37(s,1H),5.20(s,1H),3.70(dd,J=11.5,2.2Hz,2H),3.58(d,J=11.5Hz,1H),3.14(td,J=11.3,2.6Hz,1H),1.16-1.02(m,2H)。
實例144d：(S)-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.61(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.58(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.36(s,1H),5.19(s,1H),3.69(d,J=11.2Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),3.16(td,J=11.2,2.6Hz,1H),1.86(ddt,J=21.4,10.6,5.1Hz,1H),1.58-1.47(m,2H)。
實例145：4-羥基-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈
(1R,4r)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈
(1R,4s)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈
(1S,4s)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈
(1S,4r)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(600mg，3.84mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.54mL，3.84mmol，2.5M己烷溶液)。在-78℃下攪拌1小時後，使溶液升溫至0℃。將含有4-側氧基環己烷-1-甲腈(473mg，3.84mmol)於10mL THF中之混合物的另一燒冷卻至-78℃，逐滴用以上就地產生之鋰試劑處理10min。在-78℃下1小時後，用水(1mL)及NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應。隨後用DCM(20mL×3)萃取分離之水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在Combi-Flash上，使用MeOH/DCM(4%-8%)進行純化。產物藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
實例145a：(1R,4r)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：280.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.56(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.39(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.35(s,1H),5.14(s,1H),1.90-1.78(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.62(dd,J=13.4,3.0Hz,1H),1.47(td,J=13.1,6.1Hz,1H),1.00(dd,J=13.1,3.1Hz,1H),0.93(td,J=12.8,4.8Hz,1H)。
實例145b：(1R,4s)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：280.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=0.6Hz,1H),7.62(dt,J=1.7,0.9Hz,1H),7.60(dq,J=2.0,0.9Hz,1H),7.40(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.33(s,1H),5.16(s,1H),3.07(s,1H),1.92(ddt,J=12.8,8.7,4.0Hz,1H),1.85-1.60(m,4H),1.53(d,J=13.6Hz,1H),1.09(td,J=13.6,4.0Hz,1H),0.96(d,J=14.2Hz,1H)。
實例145c：(1S,4s)-4-羥基-4-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：280.2[M+H]+；1H NMR與實例145b相同。
實例145d：(1S,4r)-4-羥基-4-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環己烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：280.2[M+H]+；1H NMR與實例145a相同。
實例146：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇及7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
步驟1：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成117a-b之通用程序合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1.管柱，XBridge製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μm；移動相，水(0.05%NH4OH)：乙腈=10%-27%；偵測器，uv 254/220nm；流速，20.0mL/min。
2. 管柱，EnantioPak A1-5,2.12×25cm，5μm；移動相：IPA：己烷=30：70；偵測器，uv 254/220nm；流速，20mL/min，得到2種化合物：所有異構體146a-b之絕對構形係任意指定。
實例146a：呈白色固體狀之(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(11.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21(s,1H),6.46(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=2.4Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.08-4.00(m,1H),2.64-2.51(m,1H),1.26-1.07(m,2H)。tR=3.570min(校正之對掌性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=70：30,1ml/min)。146a與146b為對映異構體。
實例146b：呈白色固體狀之(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(12.5mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：294.2[M+H]+。tR=4.661min(校正之對掌性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=70：30,1ml/min)。146a與146b為對映異構體。
步驟1：3-(苯甲氧基)-2-氯吡啶
向2-氯吡啶-3-醇(20g，154.39mmol)及碳酸鉀(23g，166.42mmol)於丙酮(150mL)中之混合物中添加BnBr(28.9g，168.97mmol)。所得溶液在室溫下攪拌16h。濾出固體。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(3.5/96.5)溶離進行純化。由此得到27g(80%)呈灰白色油狀之3-(苯甲氧基)-2-氯吡啶。LCMS(ESI,m/z)：220.2[M+H]+。
步驟2：
3-(苯甲氧基)-2-肼基吡啶
向3-(苯甲氧基)-2-氯吡啶(7g，31.87mmol)、肼(50mL)於2-甲基丙-2-醇(90mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13g，94.06mmol)。所得溶液在100℃下攪拌5天。濾出固體。在真空下濃縮所得溶液。由此得到3.5g(50%)呈黃色固體狀之3-(苯甲氧基)-2-肼基吡啶。LCMS(ESI,m/z)：216.2[M+H]+。
步驟3：8-(苯甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
在160℃下，將3-(苯甲氧基)-2-肼基吡啶(22g，102.21mmol)於(二乙氧基甲氧基)乙烷(100mL)中之溶液攪拌3h。藉由過濾收集固體。由此得到15g(65%)呈黃色固體狀之8-(苯甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。LCMS(ESI,m/z)：226.2[M+H]+。
步驟4：5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
在氫氣下，向8-(苯甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(6.5g，28.86mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加鈀/碳(2g，18.793mmol)。所得混合物在室溫下攪拌24h。濾出固體。在真空下濃縮所得溶液。由此得到3.8g(95%)呈黃色固體狀之5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇。LCMS(ESI,m/z)：140.2[M+H]+。
步驟5：6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8(5H)-酮
向5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇(2g，14.37mmol，1.000當量)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(12g，28.29mmol)。所得溶液在25℃下攪拌3h。溶液之pH值用Ca(OH)2調至7-8。濾出固體。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(95/5)溶離進行純化。由此得到1.6g (81%)呈白色固體狀之5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-酮。
步驟6：(E)-7-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成int-2之通用程序合成。
步驟7：7-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8(5H)-酮
標題化合物係藉由合成int-3之通用程序合成。
步驟8：(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
標題化合物係藉由合成139c-f之通用程序合成。所有異構體146c-d之絕對構形係任意指定。
實例146c：呈白色固體狀之(7S,8R)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇(14.8mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.50-7.29(m,2H),7.17(s,1H),5.68(s,1H),5.47(d,J=3.5Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),3.79-3.61(m,1H),2.88-2.75(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.24(d,J=13.9Hz,1H)。tR=2.759min(校正之對掌 性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=50：50,1ml/min)。146c與146d為對映異構體。
實例146d：呈白色固體狀之(7R,8S)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇(11.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：294.2[M+H]+。tR=3.867min(校正之對掌性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=50：50,1ml/min)。146c與146d為對映異構體。
(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
標題化合物係藉由合成117a-b之通用程序合成。
所有異構體146e-f之絕對構形係任意指定。
實例146e：呈白色固體狀之(7S,8S)-7-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇(8mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.33(m,3H),7.27-7.20(m,1H),5.90(s,1H),5.21(d,J=10.7Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.92-3.75(m,1H),2.73(s,1H),1.35-1.28(m,3H)。tR=3.994min(校正之對掌性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=50：50,1ml/min)。146e與146f為對映異構體。
實例146f：呈白色固體狀之(7R,8R)-7-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇(8.1mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)：294.2[M+H]+。tR=4.805min(校正之對掌性ADH,0.46×5cm,Hex(0.2%IPA)：IPA=50：50,1ml/min)。146e與146f為對映異構體。
實例147：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
步驟1：
1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(400mg，2.56mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(1.23mL，3.07mmol)且攪拌1小時。將3,3-二甲基環丁-1-酮(0.377g，3.84mmol)逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。再在室溫下保持反應2小時，且用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物用含20% 2,2,2-三氟乙醇之二氯甲烷(3×20ml)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=97：3溶離。獲得呈對映異構體混合物形式之產物。
實例147a：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3,3-二甲基環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：255.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(s,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),5.27(s,1H),5.23(s,1H),2.19(dd,J=20.2,12.4Hz,2H),1.88-1.69(m,2H),1.21(s,3H),0.93(s,3H)。
實例148：環己基(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
步驟1：
(R)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
在分子氮氛圍下，在丙酮-乾冰浴中將5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(1.00g，6.40mmol，1.0當量)於無水THF(32mL)中之溶液冷卻至-78℃，保持15min。經5min逐滴添加第二丁基鋰之環己烷溶液(1.4mol/L，5.0mL，7.04mmol，1.10當量)。接著在-78℃下攪拌溶液60min。在-78℃下，沿燒瓶側面添加環己烷甲醛(790mg，7.04mmol，1.10當量)於無水THF(6.4mL)中之溶液。30min後，將燒瓶自冷浴中移出且使其升溫至室溫，保持60min。藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應。將兩相混合物轉移至分液漏斗中且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取物並濃縮。粗產物藉由Combi-Flash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈無色固體狀之4種異構體。異構體之相對構形係藉由1H NMR指定。絕對構形係任意指定。
實例148a：(R)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.48(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.37(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.40(d,J=4.3Hz,1H),5.17(d,J=5.8Hz,1H),3.79(td,J=5.9,4.4Hz,1H),1.63-1.44(m,4H),1.36(s,1H),1.20-0.94(m,3H)。tR=0.945min(Chiralcel-3，含0.1% NH4OH共溶劑之10% EtOH)。
實例148b：(S)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲 醇。LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.48(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.37(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.40(d,J=4.3Hz,1H),5.17(d,J=5.8Hz,1H),3.79(td,J=5.9,4.4Hz,1H),1.63-1.44(m,4H),1.36(s,1H),1.20-0.94(m,3H)。tR=0.807min(Chiralcel-3，含0.1% NH4OH共溶劑之10% EtOH)。
實例148c：(R)-環己基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,1H),7.58(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.45(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.46-7.32(m,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.35(d,J=5.1Hz,1H),5.04(d,J=6.5Hz,1H),3.50(td,J=6.4,4.9Hz,1H),1.93(d,J=12.7Hz,1H),1.84-1.51(m,2H),1.36-1.06(m,4H)。tR=0.820min(Chiralcel-3，含0.1%NH4OH共溶劑之10% EtOH)。
實例148d：(S)-環己基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,1H),7.58(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.45(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.46-7.32(m,1H),7.26(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.35(d,J=5.1Hz,1H),5.04(d,J=6.5Hz,1H),3.50(td,J=6.4,4.9Hz,1H),1.93(d,J=12.7Hz,1H),1.84-1.51(m,2H),1.36-1.06(m,4H)。tR=0.691min(Chiralcel-3，含0.1% NH4OH共溶劑之10% EtOH)。
實例149：4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
步驟1：
3-溴代環己-1,2-二酮
在0℃下，經10min向1,2-環己二酮(5.1g，45.5mmol)於乙醚(46mL)中之溶液中逐滴添加Br2(2.34mL，45.5mmol)。當添加完成時，使反應物達到室溫且攪拌15min，此時，減壓濃縮反應混合物。將所得深色油狀物溶解於2.5% MeOH/CHCl3中並使其通過矽膠墊，用相同溶劑混合物溶離。接著減壓移除溶劑且所得黃色固體用冷乙醚(15mL)濕磨。過濾產物並乾燥。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.45(s,1H),2.90(td,J=6.0,5.6,0.6Hz,2H),2.54-2.61(m,2H),2.05-2.13(m,2H)。
步驟2：
4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯
將3-溴代環己-1,2-二酮3(10.76g，56.32mmol)及2-胺基-2- 硫代乙酸乙酯(5.0g，37.55mmol)於乙醇(150mL)中之混合物加熱至回流且攪拌15h。將混合物冷卻至室溫。減壓移除溶劑且藉由CombiFlash分離產物。產物用EtOAc：己烷=50：50溶離。LCMS(ESI,m/z)：226.2[M+H]+。
步驟3：
4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在室溫下，向4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(1.6g，7.1mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加氫氧化銨水溶液(26.88mL，426mmol)。所得混合物在95℃下攪拌30min。TLC指示起始物質完全耗盡且將混合物冷卻至室溫。過濾沈澱並用冷甲醇(10mL)洗滌。乾燥產物且不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：197.2[M+H]+。
步驟4：
(E)-4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.0g，4.82mmol)及6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(1.14g，5.79mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.48mL，5.79mmol)。混合物在90℃下攪拌6小時。過濾固體並用冷甲醇(10mL)洗滌。收集到呈淺黃色固體狀之所需產物且不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI,m/z)：593.2[M+H]+。
步驟5：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在90℃下，將(E)-4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(1.37g，2.30mmol)於甲醇(55mL)及乙酸(12.5mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且添加飽和NaHCO3(20mL)以淬滅乙酸。水層用含10% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化並用DCM：MeOH=94：6溶離。LCMS(ESI,m/z)：351.2[M+H]+。
步驟6：
(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在0℃下，向5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(755mg，2.15mmol)於甲醇(15mL)中之懸浮液中逐份添加硼氫化鈉(163mg，4.31mmol)。使混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=90：10溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例149a：(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.91(d,J=7.0Hz,1H),5.77(d,J=3.3Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),2.70-2.61(m,3H),1.03-0.94(m,2H)。
實例149b：(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,7.1Hz,1H), 7.33(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.88(d,J=7.5Hz,1H),5.78(s,1H),5.05(t,J=8.7Hz,1H),2.72-2.56(m,3H),1.03-0.91(m,2H)。
實例149c：(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.65(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,7.0Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.97(d,J=6.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.11(dd,J=7.0,3.5Hz,1H),2.88(dd,J=17.6,5.2Hz,1H),2.61-2.52(m,2H),1.56(qd,J=12.8,5.6Hz,1H),1.05(d,J=13.2Hz,1H)。
實例149d：(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.97(s,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.14(s,1H),5.75(d,J=7.0Hz,1H),5.45(d,J=5.9Hz,1H),4.91(dd,J=7.1,3.3Hz,1H),2.98(dd,J=17.4,5.3Hz,1H),2.68(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),2.23(d,J=11.1Hz,1H),1.97(tt,J=12.9,6.5Hz,1H),1.74(d,J=12.7Hz,1H)。
實例149e：(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.33(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),5.88(d,J=7.4Hz,1H),5.78(s,1H),5.05(t,J=8.6Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),1.04-0.89(m,2H)。
實例149f：(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.65(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.29(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.97(d,J=6.9Hz,1H),5.54-5.49(m,1H),5.11(dd,J=7.0,3.5Hz,1H),2.88(dd,J=17.3,5.3Hz,1H),2.57(dd,J=11.9,5.7Hz,1H),1.56(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.05(d,J=11.7Hz,1H)。
實例149g：(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+。
實例149h：(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：353.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.91(d,J=7.0Hz,1H),5.77(d,J=3.3Hz,1H),5.01(s,1H),2.66(s,3H),1.05-0.90(m,2H)。
實例150：3,3-雙(氟甲基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
步驟1：
(E)-3,3-雙(氟甲基)-2-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁-1-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.4g，5.79mmol)及3,3-雙(氟甲基)環丁-1-酮(932mg，6.95mmol)於無水乙醇(30mL)中之溶液中添加氫氧化鈣(515mg，6.95mmol)且所得混合物在90℃下攪拌16小時。藉由50mL水淬滅反應且混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合併有機層， 用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。LCMS(ESI,m/z)：531.4[M+H]+。
步驟2：
3,3-雙(氟甲基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮
向(E)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-3,3-雙(氟甲基)環丁-1-酮(510mg，1.77mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.73mL，35.38mmol)且該溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由30mL飽和NaHCO3溶液淬滅反應且用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水及水洗滌，且用無水Na2SO4乾燥。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=94：6溶離。LCMS(ESI,m/z)：289.2[M+H]+。
步驟3：
(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1R,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇
在0℃下，向3,3-雙(氟甲基)-2-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-酮(346mg，1.2mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(91mg，2.4mmol)且該溶液在0℃下攪拌30min。藉由飽和氯化銨(10mL)淬滅反應。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由 CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=94：6溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到6種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例105a：(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.73(dt,J=7.8,0.9Hz,1H),7.60(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.01(d,J=3.2Hz,1H),5.55(d,J=8.8Hz,1H),4.89(dd,J=47.7,9.7Hz,1H),4.65-4.45(m,3H),4.42-4.36(m,1H),4.30(d,J=9.5Hz,1H),2.55(t,J=7.8Hz,1H),2.12(dt,J=12.5,4.7Hz,1H),1.64(d,J=12.5Hz,1H)。
實例150b：(1R,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.50(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.38(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.52(d,J=10.0Hz,1H),5.33(d,J=7.8Hz,1H),4.91(dd,J=46.8,10.1Hz,1H),4.75-4.59(m,2H),4.52(dd,J=47.5,9.5Hz,1H),4.38(dd,J=47.5,9.5Hz,1H),2.25-2.19(m,1H),2.10(dd,J=11.4,7.9Hz,1H),1.75(ddd,J=12.0,8.1,4.8Hz,1H)。
實例150c：(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.73(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.01(d,J=3.3Hz,1H),5.55(d,J=8.8Hz,1H),4.89(dd,J=47.8,9.7Hz,1H),4.56(dd,J=47.4,9.6Hz,1H),4.48(d,J=9.4Hz,2H),4.41-4.37(m,1H),4.30(d,J=9.5Hz,1H),2.56(s,1H),2.16-2.08(m,1H),1.64(d,J=12.7Hz,1H)。
實例150d：(1S,2R)-3,3-雙(氟甲基)-2-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.59(ddt,J=8.3,7.3,0.9Hz,2H),7.37(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.50(d,J=8.7Hz,1H),5.33(d,J=7.6Hz,1H),4.74-4.51(m,3H),4.46-4.41(m,1H),4.32(dd,J= 20.2,9.5Hz,1H),4.21(d,J=9.5Hz,1H),2.36(t,J=8.4Hz,1H),2.10(dd,J=11.5,8.0Hz,1H),1.74(ddd,J=11.8,8.1,4.2Hz,1H)。
實例150e：(1R,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(s,1H),7.58(tt,J=7.5,0.9Hz,2H),7.37(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.50(d,J=8.7Hz,1H),5.33(d,J=7.6Hz,1H),4.74-4.56(m,2H),4.55-4.40(m,2H),4.32(dd,J=20.2,9.5Hz,1H),4.21(d,J=9.5Hz,1H),2.36(t,J=8.4Hz,1H),2.10(dd,J=11.4,8.0Hz,1H),1.74(ddd,J=11.8,8.1,4.3Hz,1H)。
實例150f：(1S,2S)-3,3-雙(氟甲基)-2-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：291.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.59(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.38(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.52(d,J=10.0Hz,1H),5.33(d,J=7.7Hz,1H),4.91(ddd,J=46.9,10.2,1.8Hz,1H),4.75-4.59(m,2H),4.52(dd,J=47.5,9.4Hz,1H),4.38(dd,J=47.5,9.4Hz,1H),2.22(dd,J=9.9,7.9Hz,1H),2.10(dd,J=11.4,7.9Hz,1H),1.75(ddd,J=11.4,8.1,4.8Hz,1H)。
實例151：3-氟-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
步驟1：
O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺
在0℃下，向(Z)-(N-[[(2,4,6-三甲基苯)磺醯基]氧基]-乙烯亞胺基甲酸乙酯)(43.5g，152.44mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液逐滴添加高氯酸(50mL，70%溶液)。所得溶液在0℃下攪拌1h。接著藉由添加冰 水淬滅反應。藉由過濾收集固體。由此得到30g(粗品)呈白色固體狀之胺基O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺。粗產物不經表徵即直接用於下一步驟反應。
步驟2：
1-胺基-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-酚鹽
在0℃下，向胺基3-甲氧基吡啶(15g，137.46mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加溶於DCM(50mL)中之2,4,6-三甲基苯-1-磺酸酯(30g，139.36mmol)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。由此得到33g呈無色油狀之1-胺基-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-酚鹽。LCMS(ESI,m/z)：226.2[M+H]+。
步驟3：
4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向1-胺基-3-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-酚鹽(33g，126.76mmol)及丙-2-炔酸乙酯(18.2g，185.56mmol)於DMF(100mL，1.29mol)中之溶液中添加碳酸鉀(25.6g，185.23mmol)。所得溶液在室溫下攪拌24h。濾出固體。用水(500mL)稀釋該溶液。所得溶液用EtOAc(2×300mL)萃取且合併有機層。所得混合物用鹽水(1×200mL)洗滌。有機層在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(13：87)溶離進行純化。由此得到11.3g(40%)呈褐色油狀之4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z)：221.3[M+H]+。
步驟4：
吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
在油浴中，在100℃下將4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5g，22.70mmol)於HBr(100mL，48% w/v)中之溶液攪拌2天。在真空下濃縮所得混合物。溶液之pH值用2M氫氧化鈉溶液調至弱酸性。所得溶液用EtOAc(2×200mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離進行純化。由此得到1.6g(53%)呈白色固體狀之吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：135.3[M+H]+。
步驟5：
4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
在氫氣下，向吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(1.6g，11.93mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加鈀/碳(1.6g，10%)。所得溶液在室溫下攪拌3天。濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(98：2)溶離進行純化。由此得到900mg(55%)呈白色固體狀之4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：139.2[M+H]+。
步驟6：
3-氟-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
向4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(900mg，6.52mmol)於乙腈(30mL)中之溶液中添加selectfluor(4.6g，12.99mmol)。所得溶液在室溫下攪拌4h且接著用水(100mL)淬滅。所得溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離進行純化。由此得到400mg(39%)呈黃色油狀之3-氟-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)： 157.2[M+H]+。
步驟7：
3-氟-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
向3-氟-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(750mg，4.80mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加DMP(4.05g，9.55mmol)。所得溶液在室溫下攪拌2h。接著藉由添加Ca(OH)2(4g)淬滅反應。濾出固體。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離進行純化。由此得到400mg(54%)呈黃色油狀之3-氟-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮。
步驟8：
(E)-3-氟-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟9：3-氟-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟10：(4S,5R)-3-氟-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-3-氟-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，100，10μm，19mm×250mm；移動相，水(10MMOL/L NH4HCO3)及ACN(在10min內15.0% ACN至37.0%)；偵測器，UV 254/220nm。
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相，Hex－HPLC及乙醇-HPLC(保持50%乙醇-HPLC，25min)；偵測器，UV 220/254nm。所有異構體151a-b之絕對構形係任意指定。
實例151a：呈白色固體狀之(4S,5R)-3-氟-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(25.8mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：311.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.63(td,J=7.7,1.0Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),7.18(s,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),5.42-5.41(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.85-3.76(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.27-1.22(m,1H)。tR=1.397min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。151a與151b為對映異構體。
實例151b：呈白色固體狀之(4R,5S)-3-氟-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(30.4mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：311.2[M+H]+。tR=1.997min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。151a與151b為對映異構體。
(4R,5R)-3-氟-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-3-氟-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146e-f之通用程序合成。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，100，10μm，19mm×250mm；移動相，水(10MMOL/L NH4HCO3)及ACN(在10min內15.0% ACN至37.0%)；偵測器，UV 254/220nm。
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相，Hex--HPLC及乙醇-HPLC(保持50%乙醇--HPLC，25min)；偵測器，UV 220/254nm。所有異構體151c-d之絕對構形係任意指定。
實例151c：呈白色固體狀之(4R,5R)-3-氟-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(32.7mg，10%)。LCMS(ESI,m/z)：311.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.38(m,4H),7.23(s,1H),5.87(d,J=1.9Hz,1H),5.25(d,J=10.3Hz,1H),3.98-3.77(m,2H),2.61-2.59(m,1H),1.32-1.28(m,2H)。tR=1.296min(CHIRALPAK IF-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。151c與151d為對映異構體。
實例151d：呈白色固體狀之(4S,5S)-3-氟-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(30.8mg，9%)。LCMS(ESI,m/z)：311.2[M+H]+。tR=1.898min(CHIRALPAK IF-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。151c與151d為對映異構體。
實例152a：(S)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：264.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27-8.22(m,2H),7.83(t,J=0.7Hz,1H),7.43(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.40(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.30(tdd,J=7.5,1.2,0.6Hz,1H),7.21(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.91-6.86(m,2H),6.35(d,J=3.9Hz,1H),5.71(d,J=4.0Hz,1H),5.40(t,J=3.9Hz,1H)。
實例152b：(R)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：264.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29-8.22(m,2H),7.83(d,J=0.7Hz,1H),7.44(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.40(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.91-6.86(m,2H),6.35(d,J=3.9Hz,1H),5.72(d,J=4.0Hz,1H),5.40(t,J=3.9Hz,1H)。
實例152c：(S)-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：264.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46-8.41(m,2H),7.59(d,J=0.6Hz,1H),7.48(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.20-7.12(m,4H),7.04(s,1H),6.30(d,J=4.6Hz,1H),5.64(d,J=5.5Hz,1H),5.12(t,J=5.1Hz,1H)。
實例152d：(R)-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)(吡啶-4-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：264.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46-8.41(m,2H),7.60(t,J=0.6Hz,1H),7.48(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.21-7.12(m,4H),7.04(s,1H),6.30(d,J=4.6Hz,1H),5.65(d,J=5.5Hz,1H),5.12(t,J=5.1Hz,1H)。
實例153：1-(羥基(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
1-((R)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
1-((S)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
步驟1：
1-((R)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
1-((S)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(2g,12.81mmol)於無水THF中之溶液中添加n-BuLi(5.12mL，12.81mmol，2.5M之溶液己烷)且在-40℃下攪拌1小時。在-40℃下，緩慢添加1-氰基環丙烷-1-甲酸乙酯(1.78g，12.81mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且使反應物經4小時時間逐漸升溫至0℃。藉由冷卻至-40℃淬滅反應且添加甲醇(10mL)。使反應物升溫至0℃且添加NaBH4(1g)。攪拌反應2小時，同時使其緩慢升溫至室溫。粗產物在Combi-Flash上進一步純化且藉由製備型HPLC進一步分離，得到呈對映異構體混合物形式之2種異構體。所有異構體之構形係任意指定。
實例153a：1-((R)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：252.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(t,J=0.7Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.46-7.37(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),5.48(d,J=5.3Hz,1H),3.71(d,J=5.3Hz,1H),1.08-0.86(m,3H),0.73(dd,J=3.9,2.7Hz,1H)。
實例153b：1-((S)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：252.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(t,J=0.7Hz,1H),7.67(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.29(d,J=1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.52(s,1H),5.42(d,J=7.2Hz,1H),3.26(d,J=7.3Hz,1H),1.34-1.22(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,1H),0.77(s,1H)。
實例154：(1-氟環丙基)(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
步驟1：
(R)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(S)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
(R)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
在-78℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(300mg，1.92mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(0.92mL，2.3mmol)且攪拌1小時。將溶於無水THF(2.0mL)中之1-氟環丙烷-1-甲醛(237mg，2.69mmol)逐滴添加至反應混合物中。再在-78℃下保持反應30min且將其升溫至室溫。再在室溫下保持反應2小時，且用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20ml)萃取且合併有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產物藉由CombiFlash分離並用DCM：MeOH=96：4溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到4種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例154a：(R)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：245[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(d,J=0.7Hz,1H),7.64(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.58(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.38(tdd,J=7.6,1.1,0.6Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),5.49(d,J=5.9Hz,1H),3.87(dt,J=20.5,5.6Hz,1H),0.98-0.80(m,2H),0.66-0.52(m,2H)。
實例154b：(S)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：245[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(q,J=0.6Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.38(tdd,J=7.5,1.1,0.6Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.49(d,J=5.9Hz,1H),3.87(dt,J=20.6,5.7Hz,1H),0.98-0.80(m,2H),0.66-0.52(m,2H)。
實例154c：(S)-(1-氟環丙基)((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5- 基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：245[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),5.92(d,J=5.8Hz,1H),5.50(d,J=6.3Hz,1H),3.60(dt,J=22.0,6.0Hz,1H),1.17-0.99(m,2H),0.77-0.70(m,1H),0.70-0.60(m,1H)。
實例154d：(R)-(1-氟環丙基)((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z)：245[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(d,J=0.7Hz,1H),7.60(ddt,J=6.7,5.9,0.8Hz,2H),7.42-7.35(m,1H),7.26(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.12(s,1H),5.92(d,J=5.8Hz,1H),5.50(d,J=6.3Hz,1H),3.61(dt,J=21.9,6.1Hz,1H),1.18-0.99(m,2H),0.81-0.71(m,1H),0.71-0.61(m,1H)。
實例155：3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(S)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
步驟1：3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙腈
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(0.5g,3.20mmol)於無水THF中之溶液中添加n-BuLi(1.28mL，3.2mmol，2.5M之己烷溶液)且在-40℃下攪拌1小時。在-40℃下，緩慢添加2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(0.45g，3.2mmol)於無水THF(1mL)中之溶液且使反應物經4小時時間逐漸升溫至0℃。藉由冷卻至-40℃淬滅反應並添加飽和NH4Cl溶液。粗產物使用DCM萃取，在Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：254.2[M+H]+。
步驟2：
(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
(S)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺
向3-羥基-3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙腈(200mg，0.79mmol)於甲醇中之溶液中添加NaOH(315mg，7.90mmol)及過氧化氫(0.8mL，7.9mmol)。反應混合物攪拌3天。粗產物使用2,2,2-三氟乙醇萃取。粗產物在Combi-Flash上進一步純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。所有異構體之絕對構形係任意指定
實例155a：(R)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺。LCMS(ESI,m/z)：272.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(t,J=0.7Hz,1H),7.55(dt,J=7.6,1.0Hz,1H),7.48(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.20(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),6.92(s,1H),5.36(d,J=2.9Hz,1H),4.34(d,J=3.0Hz,1H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)。
實例155b：(R)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺。LCMS(ESI,m/z)：272.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=1.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J=1.2Hz,1H),7.09(s,2H),6.93(s,1H),5.67(d,J=6.0Hz,1H),5.36(d,J=2.9Hz,1H),4.34(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)。
實例155c：(S)-3-羥基-3-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺。LCMS(ESI,m/z)：272.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=0.7Hz,1H),7.54(s,2H),7.38-7.32(m,1H),7.26(d,J=1.2Hz,2H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),5.32-5.18(m,1H),4.17(d,J=2.1Hz,1H),1.26(s,3H),1.21(s,3H)。
實例155d：(S)-3-羥基-3-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基丙醯胺。LCMS(ESI,m/z)：272.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(s,1H),7.54(ddt,J=6.5,5.7,0.9Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),5.44(d,J=6.7Hz,1H),5.29-5.24(m,1H),4.17(dd,J=6.7,2.0Hz,1H),1.26(s,3H),1.21(s,3H)。
實例156：4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
步驟1：
4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
標題化合物係藉由合成151a-b之通用程序合成。
步驟2：3-碘-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
向4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(600mg，4.41mmol)於乙腈(30mL)中之溶液中添加I2(667mg，2.628mmol)及CAN(2.880g，5.23mmol)。所得溶液在室溫下攪拌1天。接著藉由添加飽和NaS2O3溶液(100mL)淬滅反應。所得溶液用EtOAc(2×100mL)萃取且合併有機層。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離進行純化。由此得到600mg (52%)呈黃色固體狀之3-碘-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：263.2[M+H]+。
步驟3：
4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在150℃下，將3-碘-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(900mg，3.43mmol)及CuCN(900mg，10.05mmol)於DMF(50mL)中之混合物攪拌1h。濾出固體。溶液用水(200mL)稀釋。所得溶液用EtOAc(2×200mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(42：58)溶離進行純化。由此得到570mg(粗品)呈褐色固體狀之4-側氧基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。LCMS(ESI,m/z)：162.2[M+H]+。
步驟4：
(E)-4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟5：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟6：
(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在7min內13.0% ACN至40.0%)；偵測器，UV 220nm。
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相，Hex--HPLC及乙醇-HPLC(保持50%乙醇--HPLC，25min)；偵測器，UV 220/254nm。
3. 管柱，CHIRALPAK IA，2.12×15cm，5μm；移動相，Hex-及乙醇-(保持50.0%乙醇-，10min)；偵測器，UV 220/254nm。
所有異構體156a-e之絕對構形係任意指定。
實例156a：呈白色固體狀之(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(22.4mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：318.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.18(s,1H),5.68(s,1H),5.49(d,J=3.6Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),3.95-3.84(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.06-1.87(m,1H),1.31-1.29(m,1H)。tR=2.082min(校正之對掌性IC,0.46×10cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。156a與156b 為對映異構體。
實例156b：呈白色固體狀之(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(23.0mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：318.2[M+H]+。tR=2.784min(校正之對掌性IC,0.46×10cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。156a與156b為對映異構體。
實例156c：呈白色固體狀之(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(4.1mg，2%)。 LCMS(ESI,m/z)：318.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.51-7.39(m,1H),7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.20(s,1H),5.63(d,J=5.2Hz,1H),5.21(d,J=3.5Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),4.03-1.00(m,1H),2.60-2.58(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。tR=4.180min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm；5μm,Hex(0.1%IPA)：EtOH=50：50,1ml/min)。156c與156d為對映異構體。
實例156d：呈白色固體狀之(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(3.8mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：318.2[M+H]+。tR=5.039min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm；5μm,Hex(0.1%IPA)：EtOH=50：50,1ml/min)。156c與156d為對映異構體。
(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
標題化合物係藉由合成146e-f之通用程序合成。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在7min內13% ACN至40%)；偵測器，UV 220nm。
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相，Hex--HPLC及乙醇-HPLC(保持50%乙醇--HPLC，25min)；偵測器，UV 220/254nm。所有異構體156e-f之絕對構形係任意指定。
實例156e：呈白色固體狀之(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(10.9mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：318.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.56-7.37(m,3H),7.25(s,1H),5.87(d,J=2.5Hz,1H),5.29(d,J=10.7Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.00-3.90(m,1H),2.71-2.61(m,1H),1.39-1.30(m,2H)。tR=3.016min(CHIRALPAK IF-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=60：40,1ml/min)。156e與156f為對映異構體。
實例156f：呈白色固體狀之(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(10.0mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：318.2[M+H]+。tR=1.875min(CHIRALPAK IF-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=60：40,1ml/min)。156e與156f為對映異構體。
實例157：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
步驟1：
5,6-二氫-1H-吲唑-7(4H)-酮
向1H-吲唑-7-醇(4.0g，22.37mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中添加10% Pd/C(1.0g)。在80℃下，混合物在20巴氫氣下氫化16h。 過濾混合物，並蒸發濾液。殘餘物藉由急驟層析法(PE-EtOAc 7：3)純化，得到1.5g(43%)呈褐色油狀之4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-酮。LCMS(ESI,m/z)：137.2
步驟2：
(E)-6-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-5,6-二氫-1H-吲唑-7(4H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟3：
6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6-二氫-1H-吲唑-7(4H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟4：
(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇
向6-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-酮(800mg，2.77mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(314mg，8.30mmol)。所得溶液在室溫下攪拌20min。接著藉由添加水(100mL)淬滅反應。所得溶液用EtOAc(2×100mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(80：10)溶離進行純化。粗產物藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離。所有異構體157a-h之絕對構形係任意指定。
實例157a：呈白色固體狀之(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(18.1mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：293.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.75-7.59(m,2H),7.53-7.24(m,4H),5.94-5.86(m,1H),5.14(d,J=10.2Hz,1H),2.69-2.53(m,1H),2.52-2.30(m,2H),1.04(m,2H)。tR=1.872min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。157a與157b為對映異構體。
實例157b：呈白色固體狀之(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(20.7mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：293.3[M+H]+。tR=2.812min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。157a與157b為對映異構體。
實例157c：呈白色固體狀之(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(24.2mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.73-7.63(m,1H), 7.56-7.26(m,4H),7.23(s,1H),5.87(s,1H),5.18-5.08(m,1H),2.55-2.31(m,3H),1.15-1.03(m,1H),0.96(m,1H)。tR=0.680min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157c與157g為對映異構體。
實例157d：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(128.4mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.61(m,2H),7.50-7.28(m,3H),7.21-7.12(m,1H),5.61(s,1H),5.23(d,J=3.6Hz,1H),2.59(m,2H),2.36-2.19(m,1H),1.53(m,1H),1.00(m,1H)。tR=0.599min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157d與157e為對映異構體。
實例157e：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(167.1mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+。tR=1.086min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157d與157e為對映異構體。
實例157f：呈白色固體狀之(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(35.8mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.24(m,3H),7.17(s,1H),5.53(d,J=5.7Hz,1H),4.91(s,1H),2.77(d,J=16.2Hz,1H),2.45(m,1H),2.25(d,J=11.0Hz,1H),2.06(m,1H),1.90(m,1H)。tR=1.505min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157f與157h為對映異構體。
實例157g：呈白色固體狀之(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(68.2mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：293.1[M+H]+。tR=1.910min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157c與157g為對映異構體。
實例157h：呈白色固體狀之(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-醇(50.5mg，6%)。LCMS(ESI,m/z)： 293.1[M+H]+。tR=2.961min(SFC,CHIRALPAK AD-3 3×100mm,3μm,CO2：IPA(0.1%DEA)50%,2.0ml/min)。157f與157h為對映異構體。
實例158a：3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁烷-1,2-二醇
步驟1：
2-(苯甲氧基)環丁酮
向苯甲醇(2.5mL，23.35mmol)於HCl/1,4-二噁烷(200mL，4.0M)中之溶液中添加三甲基([2-[(三甲基矽烷基)氧基]環丁-1-烯-1-基]氧基)矽烷(5.0g，21.70mmol)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液4h。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用EtOAc(500mL)稀釋。所得混合物用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌。有機層在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(0-30%)溶離進行純化。由此得到2.2g(58%)呈無色油狀之2-(苯甲氧基)環丁-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.34(m,5H),4.81-4.72(m,2H),4.68-4.62(m,1H),2.83-2.74(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
步驟2：
(E)-2-(苯甲氧基)-4-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)環丁酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟3：
2-(苯甲氧基)-4-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁酮
向(4E)-2-(苯甲氧基)-4-([2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基]亞甲基)環丁-1-酮(1.7g，2.97mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10mL)。所得溶液在室溫下攪拌40min。所得溶液用水(50mL)稀釋。溶液之pH值用碳酸鉀調至10。所得溶液用DCM(3×100mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用DCM/MeOH(0-5%)進行純化。由此得到900mg(92%)呈淺黃色固體狀之2-(苯甲氧基)-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-酮。LCMS(ESI,m/z)：331.2[M+H]+。
步驟4：
3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁烷-1,2-二醇
向2-(苯甲氧基)-4-[5H-咪唑并[4,3-a]異吲哚-5-基]環丁-1-醇(1.2g，3.61mmol)及甲酸銨(3.0g，47.58mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加鈀/碳(1.6g，10%)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液4h。濾出固體。在真空下濃縮濾液。殘餘物在以下條件下用製備型HPLC純化：管柱：XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μm 13nm；移動相A：水(0.05%NH3H2O)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在10min內15% B至27% B；254/220nm。
實例158a：呈白色固體狀之3-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)環丁烷-1,2-二醇(21.3mg，2.5%)。LCMS(ESI,m/z)：243.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(s,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.11(s,1H),5.47(d,J=5.2Hz,1H),5.33(d,J=8.1Hz,1H),5.04(d,J=8.0Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),4.00-3.95(m,1H),2.44-2.36(m,2H),1.86-1.77(m,1H)。
實例159：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
步驟1：
3-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
在氮氣下，向3-碘-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(1.3g，4.96mmol)於二噁烷(100mL，1.18mol)中之溶液中添加三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(3.71g，14.77mmol，50%於THF中)、Pd(PPh3)4(570mg，0.493mmol)及碳酸鉀(1.35g，9.80mmol)。在油浴中，在100℃下攪拌所得溶液2h。混合物用水(100mL)稀釋。所得溶液用EtOAc萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(40：60)溶離進行純化。由此得到700mg(94%)呈褐色固體狀之3-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：151.1[M+H]+。
步驟2：
(E)-3-甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟3：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟4：
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化：
1. 管柱，XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在10min內21.0% ACN至31.0%)；偵測器，uv 254/220nm。
2. 管柱，Lux 5u Cellulose-4,AXIA填裝，2.12×25cm，5μm；移動相，Hex(0.2%DEA)及乙醇(保持50.0%乙醇，在14min內)；偵測器，UV 220/254nm。所有異構體159a-b之絕對構形係任意指定。
實例159a：呈白色固體狀之(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(21.7mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.16(dd,J=1.5,0.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.47-7.32(m,3H),7.19(s,1H),5.66(s,1H),5.32(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),3.83-3.73(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.19(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.22(d,J=13.7Hz,1H)。tR=1.436min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。159a與159b為對映異構體。
實例159b：呈白色固體狀之(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(24.4mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=2.115min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1ml/min)。159a與159b為對映異構體。
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146e-f之通用程序合成。粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在7min內17.0% ACN至30.0%)；偵測器，uv 254/220nm。
2. 管柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-4 AXIA填裝，2.12×25cm，5μm；移動相，Hex及乙醇(保持30.0%乙醇，在16min內)；偵測器，UV 254/220nm。
所有異構體159c-d之絕對構形係任意指定。
實例159c：呈白色固體狀之(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(37.5mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.40(d,J=6.3Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.60-7.44(m,4H),7.27(s,1H),5.97(d,J=1.6Hz,1H),5.12(d,J=10.1Hz,1H),4.03-3.85(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.22(s,3H),1.44-1.31(m,2H)。tR=1.603min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。159c與159d為對映異構體。
實例159d：呈白色固體狀之(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a] 異吲哚-5-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(38.0mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=1.603min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。159c與159d為對映異構體。
實例160：3-氯-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
步驟1：
3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
向4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(1.7g，12.49mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加NCS(1.7g，12.73mmol)。在油浴中，在100℃下攪拌所得溶液2h。反應物用水(200mL)稀釋。所得溶液用EtOAc(2×200mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離進行純化。由此得到2.3g(粗品)呈黃色固體狀之3-氯-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮。LCMS(ESI,m/z)：171.3[M+H]+。
步驟2：
(E)-3-氯-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟3：
3-氯-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。
步驟4：
(4S,5R)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146c-d之通用程序合成。粗產物在以下條件下藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化：
1. 管柱，XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在10min內22% ACN至30%)；偵測器，uv 254/220nm。
2. 管柱，Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相，Hex(0.1%DEA)--HPLC及乙醇-HPLC(保持50%乙醇--HPLC，在19min內)；偵測器，UV 220/254nm。
所有異構體160a-d之絕對構形係任意指定。
實例160a：呈白色固體狀之(4S,5R)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5, 1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(51.4mg，29%)。LCMS(ESI,m/z)：327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=0.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.50-7.33(m,3H),7.18(d,J=0.6Hz,1H),5.65(d,J=1.6Hz,1H),5.36(dd,J=3.5,1.2Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.87-3.77(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.27-1.22(m,1H)。tR=1.340min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。160a與160b為對映異構體。
實例160b：呈白色固體狀之(4R,5S)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(49.8mg，28%)。LCMS(ESI,m/z)：327.2[M+H]+。tR=1.770min(CHIRALPAK IC-3,0.4-6×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。160a與160b為對映異構體。
實例160c：呈白色固體狀之(4S,5R)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(14.0mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：307.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.07(t,J=0.7Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.47-7.31(m,3H),7.19(s,1H),5.59(d,J=5.2Hz,1H),5.07(dd,J=3.0,1.3Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.52-2.41(m,2H),2.13-2.07(m,1H)。tR=1.593min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。160c與160d為對映異構體。
實例160d：呈白色固體狀之(4R,5S)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(12.5mg，7%)。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+。tR=2.068min(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。160c與160d為對映異構體。
(4R,5R)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由合成146e-f之通用程序合成。
粗產物係在以下條件下藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性分離進一步分離：
1. 管柱，XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm 13nm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在10min內22.0% ACN至30.0%)；偵測器，uv 254/220nm。
2. 管柱，CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；移動相，Hex 0.1%DEA及乙醇(保持50.0%乙醇，在17min內)；偵測器，UV 220/254nm。
所有異構體160e-f之絕對構形係任意指定。
實例160e：呈白色固體狀之(4R,5R)-3-氯-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(6.0mg，1%)。LCMS(ESI,m/z)：327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.56-7.37(m,4H),7.23(s,1H),5.86(d,J=1.4Hz,1H),5.24(d,J=9.8Hz,1H),4.00-3.86(m,2H),2.70-2.61(m,1H),1.38-1.17(m,2H)。tR=2.208min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：IPA=50：50,1.0ml/min)。160e與160f為對映異構體。
實例160f：呈白色固體狀之(4S,5S)-3-氯-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(24.0mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：327.2[M+H]+。tR=1.515min(Lux 3u Cellulose-4,0.46×5cm；3μm,Hex(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1ml/min)。160e與160f為對映異構體。
實例161：2-胺基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
步驟1：
(E)-(4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-2之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：648.3[M+H]+
步驟2：
(5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係藉由合成Int-3之通用程序合成。LCMS(ESI,m/z)：406.3[M+H]+
步驟3：
2-胺基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
在-10℃下，向(5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，3.45mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中分數份添加NaBH4(391mg，10.36mmol)且該溶液在室溫下攪拌1小時。藉由飽和氯化銨(10mL)淬滅反應。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=94：6溶離。在室溫下，向該醇(1g，2.45mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(約5mL，61.35mmol)且攪拌4小時。4h後，減壓移除溶劑且將飽和NaHCO3(20mL)緩慢添加至殘餘物中，隨後添加DCM(20mL)。收集有機層且水層用DCM及三氟乙醇(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，使用combi flash進行純化。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+。混合物藉由對掌性分離方法進行分離且異構體之構形係任意指定。
(4R,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑 并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
實例161b：(4S,5S)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=6.9Hz,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.98(d,J= 7.3Hz,1H),5.72(s,1H),5.51(s,1H),4.88(dd,J=10.4,7.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.64(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),3.49(td,J=11.6,5.8Hz,1H),2.48-2.31(m,1H),1.06-0.88(m,2H)。
實例161c：(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.94(d,J=5.4Hz,1H),5.49(d,J=2.1Hz,1H),5.44(s,1H),5.07-4.92(m,1H),4.52(s,2H),3.81-3.64(m,1H),3.49(td,J=12.1,4.8Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),1.79(tq,J=12.3,5.7Hz,1H),1.12(d,J=13.8Hz,1H)。
實例161d：(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.68(d,J=5.4Hz,1H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),5.38(s,1H),4.81(d,J=5.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.85(dd,J=11.3,4.3Hz,1H),3.69-3.45(m,1H),2.32-2.09(m,2H),1.81(d,J=10.9Hz,1H)。
實例161e：(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.94(d,J=5.4Hz,1H),5.49(d,J=2.1Hz,1H),5.44(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.52(s,2H),3.81-3.62(m,1H),3.49(td,J=12.1,4.8Hz,1H),2.47(d,J=2.9Hz,1H),1.79(tq,J=12.3,5.8Hz,1H),1.12(d,J=13.0Hz,1H)。
實例161f：(4R,5S)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.68(d,J=5.4Hz,1H),5.43(d,J=5.4Hz,1H),5.39(s,1H),4.81(d,J= 5.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.85(dd,J=11.3,4.3Hz,1H),3.66-3.50(m,1H),2.33-2.11(m,2H),1.82(d,J=10.7Hz,1H)。
實例161g：(4R,5R)-2-胺基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),5.73(s,1H),5.51(s,1H),4.88(dd,J=10.3,7.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.64(dd,J=10.7,4.0Hz,1H),3.49(td,J=11.5,5.8Hz,1H),2.49-2.28(m,1H),1.05-0.85(m,2H)。
實例161h：(4S,5R)-2-胺基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.27(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.98(d,J=6.7Hz,1H),5.72(d,J=3.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.81(dd,J=10.5,6.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.65(dd,J=12.2,4.2Hz,1H),3.52(td,J=12.0,4.7Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),1.06(tq,J=12.5,5.9Hz,1H),0.93(d,J=13.7Hz,1H)。
實例162：4-羥基-5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四 氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
步驟1：
3-溴代環己-1,2-二酮
在0℃下，經10min向1,2-環己二酮(5.1g，45.5mmol)於乙醚(46mL)中之溶液中逐滴添加Br2(2.34mL，45.5mmol)。當添加完成時，使反應物達到室溫且攪拌15min，此時減壓濃縮反應混合物。將所得深色油狀物溶解於2.5% MeOH/CHCl3中並使其通過矽膠墊，用相同溶劑混合物溶離。接著減壓移除溶劑且所得黃色固體用冷乙醚(15mL)濕磨。過濾產物並乾燥。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.45(s,1H),2.90(td,J=6.0,5.6,0.6Hz,2H),2.54-2.61(m,2H),2.05-2.13(m,2H)。
步驟2：
4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯
將3-溴代環己-1,2-二酮3(10.76g，56.32mmol)及2-胺基-2-硫代乙酸乙酯(5.0g，37.55mmol)於乙醇(150mL)中之混合物加熱至回流且攪拌15h。將混合物冷卻至室溫。減壓移除溶劑且產物藉由CombiFlash分 離。產物用EtOAc：己烷=50：50溶離。LCMS(ESI,m/z)：226.2[M+H]+。
步驟3：
N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在室溫下，向4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(2.0g，8.88mmol)於乙醇(13.5mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2.0M)於THF(13.3mL，26.64mmol)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗盡。減壓移除溶劑且產物藉由CombiFlash分離。所需產物用MeOH：DCM=3：97溶離。LCMS(ESI,m/z)：211.2[M+H]+。
步驟4：
(E)-N-甲基-4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2.45g，5.91mmol)及N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(1.49g，7.09mmol)於乙醇(40mL)中之溶液中添加吡咯啶(388mL，4.73mmol)。混合物在95℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑且產物藉由CombiFlash分離。所需產物用EtOAc：Hex=60：40溶離。LCMS(ESI,m/z)：607.3[M+H]+。
步驟5：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在90℃下，將(E)-N-甲基-4-側氧基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪 唑-4-基)苯亞甲基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(2.59g，4.27mmol)於甲醇(20mL)及乙酸(5mL)中攪拌2h。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑且添加飽和NaHCO3(20mL)以淬滅乙酸。水層用DCM(3×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發溶劑，得到粗產物，藉由使用CombiFlash純化並用DCM：MeOH=95：5溶離。LCMS(ESI,m/z)：365.2[M+H]+。
步驟6：
(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(4S,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
在0℃下，向5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(1.02g，2.80mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(212mg，5.60mmol)。使混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應。水層用含20% 2,2,2-三氟乙醇之DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經(Na2SO4)乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。粗品藉由CombiFlash純化且產物用DCM：MeOH=95：5溶離。終產物藉由對掌性分離進一步分離，得到8種異構體且每種異構體之立體化學係任意指定。
實例162a：(4R,5R)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.53(q,J=4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.64(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.55(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.90(d,J=7.3Hz,1H),5.77(d,J=3.2Hz,1H),5.00(dd,J=9.4,7.4Hz,1H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.60(m,3H),0.99(dt,J=9.8,6.9Hz,2H)。
實例162b：(4R,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(q,J=4.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33(td, J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.87(d,J=7.7Hz,1H),5.78(d,J=1.8Hz,1H),5.04(t,J=8.7Hz,1H),2.81(d,J=4.7Hz,3H),2.73-2.56(m,2H),1.03-0.88(m,2H)。
實例162c：(4S,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(q,J=4.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.49(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.42(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.33(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),5.78(d,J=1.8Hz,1H),5.04(t,J=8.6Hz,1H),2.81(d,J=4.7Hz,3H),2.73-2.56(m,2H),1.03-0.88(m,2H)。
實例162d：(4S,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.53(q,J=4.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.90(d,J=7.3Hz,1H),5.77(d,J=3.2Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.70-2.61(m,3H),1.03-0.93(m,2H)。
實例162e：(4R,5S)-4-羥基-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.70(q,J=4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.65(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.60(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.95(d,J=7.1Hz,1H),5.52(d,J=2.4Hz,1H),5.11(dd,J=7.1,3.5Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.60-2.51(m,2H),1.55(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.04(d,J=6.7Hz,1H)。
實例162f：(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(q,J=4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dq,J=7.7,0.9Hz,1H),7.62(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8 Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.74(d,J=7.1Hz,1H),5.46(d,J=5.7Hz,1H),4.92(dd,J=7.2,3.3Hz,1H),2.98(ddd,J=17.4,5.5,1.6Hz,1H),2.66(ddd,J=17.5,11.9,5.8Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),1.96(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.76-1.66(m,1H)。
實例162g：(4S,5R)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.70(q,J=4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.65(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.60(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.39(tt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.95(d,J=7.1Hz,1H),5.55-5.47(m,1H),5.11(dd,J=7.1,3.5Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),2.60-2.51(m,2H),1.55(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.04(d,J=7.3Hz,1H)。
實例162h：(4R,5S)-4-羥基-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：367.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(q,J=4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.39(dd,J=8.0,7.0Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.74(d,J=7.1Hz,1H),5.46(d,J=5.7Hz,1H),4.92(dd,J=7.2,3.3Hz,1H),2.98(ddd,J=17.4,5.6,1.7Hz,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.66(ddd,J=17.5,11.9,5.8Hz,1H),2.24(ddt,J=12.0,5.9,2.9Hz,1H),1.96(qd,J=12.7,5.5Hz,1H),1.72(d,J=7.2Hz,1H)。
實例163：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5] 氧雜二唑-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
步驟1：
5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4(5H)-酮
向2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(2g，4.82mmol)及6,7-二氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4(5H)-酮(749.76mg，5.43mmol)於甲醇(130mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.98mL，2.41mmol)且使反應物回流隔夜。將乙酸(7mL)添加至反應混合物中並使其回流4小時。在旋轉蒸發器上蒸發甲醇及乙酸並將粗品溶解於水中，逐份添加固體碳酸鈉以中和殘留乙酸。粗品接著使用DCM(2×30mL)萃取，在Combi-Flash上進一步純化。LCMS(ESI,m/z)：293.2.2[M+H]+
步驟2：
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇
在0℃下，向5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-6,7-二氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4(5H)-酮(800mg，2.74mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.31g，8.21mmol)。接著將反應燒瓶自冰浴移出並攪拌反應2小時。藉由緩慢添加飽和NH4Cl淬滅反應。在真空下濃縮所得混合物且使用含10% TFE之DCM萃取粗產物。蒸發合併之有機層，得到粗產物， 在Combi-Flash上進一步純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之8種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例163a：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.73(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.14(s,1H),6.36(d,J=5.7Hz,1H),5.55(d,J=4.9Hz,1H),5.22(d,J=2.4Hz,1H),3.06-2.91(m,1H),2.73-2.61(m,1H),1.95(qd,J=12.8,5.6Hz,1H),1.68(dd,J=13.4,6.2Hz,1H),0.90-0.78(m,1H)。
實例163b：(4R,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.60(ddt,J=7.7,6.6,0.9Hz,2H),7.40(tt,J=7.7,0.8Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.69(d,J=5.7Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),5.46(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),2.91(ddd,J=17.4,5.6,1.9Hz,1H),2.68(dq,J=12.6,2.7,Hz,1H),2.55(ddd,J=17.4,12.6,6.3Hz,1H),1.56(qd,J=12.9,5.6Hz,1H),1.06-0.95(m,1H)。
實例163c：(4R,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.60(tt,J=7.3,0.9Hz,2H),7.40(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.30(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.69(d,J=5.5Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),5.46(t,J=4.5Hz,1H),2.91(ddd,J=17.4,5.6,1.8Hz,1H),2.68(dq,J=12.5,2.6Hz,1H),2.55(ddd,J=17.4,12.6,6.2Hz,1H),1.61-1.50(m,1H),1.06-0.98(m,1H)。
實例163d：(4R,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.64(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.43(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.33(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),5.80-5.71(m,1H),5.26(dd,J =11.0,7.3Hz,1H),2.78(dt,J=17.3,3.8Hz,1H),2.65-2.53(m,2H),0.96(dtd,J=11.2,6.4,3.9Hz,2H)。
實例163e：(4S,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.28(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.71(d,J=6.9Hz,1H),5.78(d,J=3.2Hz,1H),5.17(dd,J=11.1,6.8Hz,1H),2.80-2.68(m,2H),2.66-2.56(m,1H),0.89-1.04(m,2H)。
實例163f：(4S,5R)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.80-5.76(m,1H),5.25(dd,J=11.1,7.3Hz,1H),2.78(dt,J=17.3,3.8Hz,1H),2.65-2.53(m,2H),1.01-0.91(m,2H)。
實例163g：(4S,5S)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.41(d,J=0.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.71(d,J=6.7Hz,1H),5.78(d,J=3.2Hz,1H),5.17(dd,J=11.1,6.5Hz,1H),2.83-2.69(m,2H),2.66-2.57(m,1H),1.06-0.94(m,1H),0.81-0.93(m,1H)。
實例163h：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]氧雜二唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：295.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.73(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=0.8Hz,1H),7.25(d,J=1.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.36(d,J=5.8Hz,1H),5.55(d,J=4.8Hz,1H),5.22(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),3.00(ddd,J=17.5,5.6,1.9Hz,1H),2.68(ddd,J=17.4, 12.3,6.3Hz,1H),1.95(qd,J=12.8,5.6Hz,1H),1.68(dd,J=13.4,6.2Hz,1H),1.22-1.26(m,1H)。
實例164：1-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
在-40℃下，向5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚(0.866g，5.55mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.22mL，5.55mmol，2.5M之己烷溶液)。在-40℃下攪拌1.0小時後，添加2,2-二甲基環己-1-酮(350mg，2.77mmol)且使反應物升溫至-10℃且攪拌3小時。藉由添加飽和NH4Cl(10mL)及水(20mL)淬滅反應，用CH2Cl2(3×35mL)萃取產物。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由CombiFlash純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之2種異構體，立體化學係任意指定。LCMS(ESI,m/z)：283.23[M+H]+。
實例164a：(S)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇。LCMS(ESI,m/z)：283.23[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：δ(ppm)7.90(s,1H),7.66-7.53(m,2H),7.37(tt,J=7.5,0.8Hz,1H),7.21(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.12(s,1H),5.11(s,1H),2.40-2.26(m,1H),1.87-1.69(m,3H),1.56(d,J=11.9Hz,1H),1.43-1.20(m,2H),0.65(d,J=13.1Hz,1H),0.19(s,3H),0.13(s,3H)。
實例164b：(R)-1-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2,2-二甲基環己-1-醇
LCMS(ESI,m/z)：283.23[M+H]+。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：與164a相同。
實例165：1-(羥基(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
步驟1：
1-((R)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
1-((R)-羥基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
1-((S)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
1-((S)-羥基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
向1-(羥基(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲腈(800mg，3.18mmol)於甲醇中之溶液中添加NaOH(1.27g，31.84mmol)及過氧化氫(2.49mL，31.84mmol，30%於水中之溶液)。攪拌反應混合物3天。使用5% 2,2,2-三氟乙醇之DCM溶液萃取粗產物並在Combi-Flash上純化且藉由對掌性分離進一步分離，得到呈白色固體狀之4種異構體。所有異構體之絕對構形均任意地指定。
實例165a：1-((R)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.76(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.56(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.29-7.17(m,3H),7.09(s,1H),5.94(d,J=5.1Hz,1H),5.48(d,J=6.9Hz,1H),1.02-0.95(m,2H),0.73-0.65(m,1H),0.52-0.42(m,1H)。
實例165b：1-((R)-羥基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.57(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.21(m,3H),7.10(s,1H),6.05(s,1H),5.57(d,J=7.3Hz,1H),1.10(ddd,J=9.4,6.8,4.2Hz,1H),0.97(ddd,J=9.4,6.4,4.1Hz,1H),0.78(ddd,J=9.4,6.8,4.2Hz,1H),0.40(ddd,J=9.4,6.5,4.2Hz,1H)。
實例165c：1-((S)-羥基((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.76(s,1H),7.64(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),7.23(td,J=7.6,1.2Hz,3H),7.09(s,1H),5.94(d,J=5.8Hz,1H),5.48(d,J=6.9Hz,1H),1.00-0.97(q,2H),0.72-0.66(m,1H),0.51-0.43(m,1H)。
實例165d：1-((S)-羥基((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS(ESI,m/z)：270.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.83(s,1H),7.57(dt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.21(m,3H),7.10(s,1H),6.05(s,1H),5.57(d,J=7.3Hz,1H),1.10(ddd,J=9.4,6.8,4.2Hz,1H),0.97(ddd,J=9.4,6.4,4.1Hz,1H),0.78(ddd,J=9.4,6.8,4.2Hz,1H),0.40(ddd,J=9.4,6.5,4.2Hz,1H)。
實例166：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
標題化合物係藉由與實例96相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例166a：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.50(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.42(tt,J=7.4,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.75(d,J=1.8Hz,1H),4.97(dd,J=10.5,5.1Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.69(td,J=12.0,5.4Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.12(s,3H),1.08-1.00(m,2H)。166a與166b為對映異構體。
實例166b：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：307.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.64(dt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.50(dq,J=7.6,1.0Hz,1H),7.42(tt,J=7.4,0.9Hz,1H),7.32(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.75(d,J=1.8Hz,1H),4.97(dd,J=10.5,5.1Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.69(td,J=12.0,5.4Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.12(s,3H),1.08-1.00(m,2H)。166a與166b為對映異構體。
實例167：6-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑 -7-醇
(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇
標題化合物係藉由與實例88相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例167a：(6R,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.1[M+H]+；1H NMR (500MHz,DMSO-d 6)δ 8.97(s,1H),7.97(s,1H),7.75(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.24(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.87(d,J=6.7Hz,1H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),5.07(dd,J=6.8,3.6Hz,1H),2.82(dd,J=16.8,3.9Hz,1H),2.57(ddd,J=16.9,11.7,5.9Hz,1H),2.37-2.28(m,1H),1.94(qd,J=12.6,5.3Hz,1H),1.69(d,J=12.6Hz,1H)。167a與167f為對映異構體。
實例167b：(6S,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=0.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.63(ddd,J=14.2,7.7,1.0Hz,2H),7.41(ddd,J=7.5,6.9,0.9Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.37(d,J=6.4Hz,1H),5.76(d,J=3.0Hz,1H),5.15(s,1H),2.60-2.52(m,2H),1.06-0.82(m,3H)。167b與167g為對映異構體。
實例167c：(6R,7S)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.96(d,J=0.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.49(dq,J=7.7,1.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.33(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),5.76(s,1H),5.20(t,J=8.6Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.46-2.33(m,2H),0.96-0.84(m,2H)。167c與167d為對映異構體。
實例167d：(6S,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.96(d,J=0.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.33(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.33(d,J=7.6Hz,1H),5.76(s,1H),5.20(t,J=8.7Hz,1H),2.59(s,1H),2.43(t,J=10.6Hz,2H),0.99-0.84(m,2H)。167c與167d為對映異構體。
實例167e：(6S,7R)-6-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(s,1H),7.94(s,1H),7.61(ddt,J=12.0,7.7,0.9 Hz,2H),7.39(tt,J=7.5,0.9Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.16(d,J=6.6Hz,1H),5.53(d,J=1.5Hz,1H),5.25(dd,J=6.6,3.9Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.52(qd,J=12.7,5.6Hz,1H),1.01-0.93(m,1H)。167e與167h為對映異構體。
實例167f：(6S,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.97(s,1H),7.97(s,1H),7.75(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.24(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.87(d,J=6.7Hz,1H),5.47(d,J=5.6Hz,1H),5.07(dd,J=6.7,3.7Hz,1H),2.85-2.79(m,1H),2.57(ddd,J=17.0,11.7,5.8Hz,1H),2.33(ddd,J=12.9,5.8,3.0Hz,1H),1.94(qd,J=12.6,5.5Hz,1H),1.69(d,J=11.3Hz,1H)。167a與167f為對映異構體。
實例167g：(6R,7R)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(d,J=0.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.63(dd,J=15.0,7.6Hz,2H),7.41(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.26(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.35(d,J=7.3Hz,1H),5.76(d,J=2.9Hz,1H),5.14(t,J=8.6Hz,1H),2.61-2.54(m,2H),1.06-0.79(m,3H)。167b與167g為對映異構體。
實例167h：(6R,7S)-6-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-7-醇。LCMS(ESI,m/z)：310.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(s,1H),7.94(s,1H),7.61(ddt,J=12.1,7.7,1.0Hz,2H),7.39(tt,J=7.6,0.9Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.16(d,J=6.6Hz,1H),5.53(d,J=1.7Hz,1H),5.25(dd,J=6.6,3.9Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.52(qd,J=12.6,5.5Hz,1H),1.01-0.94(m,1H)。167e與167h為對映異構體。
實例168：5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇。
步驟1：2-重氮環己-1,3-二酮
將環己-1,3-二酮(5.0g，44.6mmol)溶解於80g含11%對甲苯磺醯基疊氮化物(44.6mmol)之甲苯中並裝入三甲胺(18.6mL，134mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用500mL EtOAc及500mL水稀釋溶液。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗殘餘物接著藉由矽膠層析法(15-50%庚烷於EtOAc)中純化，得到2-重氮環己-1,3-二酮(5.1g，83%產率)。LCMS(ESI,m/z)：139.1(M+H)。
步驟2：2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮
將2-重氮環己-1,3-二酮(300mg，2.2mmol)溶解於10mlACN中並裝入四乙酸二銠(88mg，0.2mmol)。在60℃下加熱混合物隔夜後，用50mL EtOAc及50mL水稀釋混合物。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗殘餘物接著藉由矽膠層析法(1-15% MeOH於DCM中純化)，得到2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(210mg，64%產率)。LCMS(ESI,m/z)：152.1(M+H)。
步驟3：(E)-2-甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙烯基)-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮
將二異丙基胺(1.3mL，9.3mmol)溶解於5mL無水THF中，冷卻至0℃，並裝入2.5M正丁基鋰之己烷溶液(3.7mL，9.3mmol)。接著在0℃下攪拌溶液15分鐘並冷卻至-78℃。在獨立燒瓶中，將2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(1.4g，9.3mmol)溶解於5ml無水THF中並在-78℃下，將其逐滴添加至上述二異丙基胺/正丁基鋰於THF中之混合物中。在獨立燒瓶中，將2-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)苯甲醛(3.5g，8.4mmol)溶解於20mL無水THF中且接著在-78℃下，將其逐滴添加至上述混合物中。接著在室溫下攪拌溶液隔夜，溶液用500mL EtOAc及500mL水稀釋。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗殘餘物接著藉由矽膠層析法(15-50%庚烷於EtOAc中)純化，得到(E)-2-甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙烯基)-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(3.3g，71%產率)。LCMS(ESI,m/z)：562.2(M+H)。
步驟4：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮
將(E)-2-甲基-5-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙烯基)-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(3.0g，5.5mmol)溶解於10mL AcOH及30mL MeOH中且在80℃下加熱兩小時。接著在真空中濃縮溶液且藉由矽膠層析法(1-15% MeOH於DCM中)純化，得到5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(1.1g，66%產率)。LCMS(ESI,m/z)：306.1(M+H)。
步驟5：5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇
將5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-6,7-二氫苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(1.1g，3.6mmol)溶解於10mL THF中，冷卻至-78℃，並裝入L-Selectride(1.0M之THF溶液，20mL，20mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，添加2mL AcOH。接著用100mL EtOAc及100mL水稀釋溶液。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 粗殘餘物接著藉由矽膠層析法(1-15% MeOH於DCM中)純化，得到5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇(800mg，72%產率)。LCMS(ESI,m/z)：308.1(M+H)。
步驟6：4-硝基苯甲酸5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-基酯
將5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇(230mg，0.74mmol)溶解於3ml THF中並裝入疊氮基甲酸二第三丁酯(861mg，3.7mmol)、4-硝基-苯甲酸(188mg，1.1mmol)及三丁基膦(930μL，3.7mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，在真空中濃縮溶液。接著向粗殘餘物中裝入10mL 1.0M檸檬酸及10mL EtOAc。丟棄有機層且水層用10mL 1.0M碳酸氫鈉處理。水層接著用EtOAc萃取兩次且合併有機層並在真空中濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析法純化，得到4-硝基苯甲酸5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-基酯(200mg，59%產率)。LCMS(ESI,m/z)：457.1(M+H)
步驟7：(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇
將4-硝基苯甲酸5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-基酯(100mg，0.21mmol)溶解於1mL THF中並裝入600μL 1M LiOH(水溶液)。在室溫下攪拌30分鐘後，接著用10mLEtOAc及5mL水稀釋溶液。丟棄水層且有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗殘餘物接著藉由矽膠層析法(1-15% MeOH於DCM中)純化，得到5-(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇(40mg，62%產率)。LCMS(ESI,m/z)：308.1(M+H)
(5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇藉由對掌性SFC(含0.1% NH4OH之甲醇，在10% MeOH下等度溶離，Cellulose-3(150×21mm,5μm))純化，得到絕對構形未測定之單一立體異構體。實例168a與168b互為對映異構體。絕對構型係任意指定。
實例168a：(4S,5S)-5-((S)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.1(M+H)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.63(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.32(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),5.72(m,J=6.9Hz,2H),4.89(m,1H),2.43-2.26(m,5H),0.99-0.78(m,2H)。tR=0.39min(Cellulose 3,含0.1%NH4OH之甲醇,1.5ml/min)。
實例168b：(4R,5R)-5-((R)-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：308.1(M+H)。1H NMR與168a相同。tR=0.59min(Cellulose 3,含0.1%NH4OH之甲醇,1.5ml/min)。
實例169：8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5S,6S)-6-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
(5R,6R)-6-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
標題化合物係藉由與實例096相同之方法合成。產物藉由對掌性分離進行分離，得到呈白色固體狀之2種異構體。每種異構體之立體化學係任意指定。
實例169a：(5S,6S)-6-((S)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：322.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(ddd,J=4.7,1.8,0.7Hz,1H),8.01(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.53(ddd,J=9.6,6.4,3.7Hz,2H),7.27(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(ddd,J=9.6,8.4,2.5Hz,1H),6.21(d,J=7.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.97(dd,J=10.6,7.6Hz,1H),2.68(dd,J=8.8,4.0Hz,2H),2.47- 2.38(m,1H),1.02-0.82(m,2H)。
實例169b：(5R,6R)-6-((R)-8-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。LCMS(ESI,m/z)：322.3[M+H]+；1H NMR與實例122g相同。
實例170：3-(9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3R,4R)-3-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
(3S,4S)-3-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例170a：(3R,4R)-3-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28(ddt,J=9.0,8.2,0.8Hz,1H),7.13(s,1H),5.81-5.77(m,1H),5.48(d,J=5.7Hz,1H),3.94(tt,J=10.4,5.0Hz,1H),3.77(dd,J=11.6,4.7Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),3.03- 2.96(m,1H),2.39(t,J=11.2Hz,1H),2.25(tt,J=10.8,3.5Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.62-1.50(m,1H)。170a與170b為對映異構體。
實例170b：(3S,4S)-3-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),5.79(d,J=2.5Hz,1H),5.48(d,J=5.6Hz,1H),3.94(tt,J=10.3,4.9Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.20(td,J=12.2,2.1Hz,1H),2.99(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),2.39(t,J=11.2Hz,1H),2.25(tt,J=10.7,3.5Hz,1H),1.92(ddt,J=12.6,4.2,2.0Hz,1H),1.56(tdd,J=12.5,10.5,4.8Hz,1H)。170a與170b為對映異構體。
實例170c：(3R,4R)-3-((R)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.41(dq,J=7.6,0.9Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.33-7.23(m,1H),7.12(s,1H),5.73(d,J=3.5Hz,1H),5.29(d,J=5.2Hz,1H),3.79(qd,J=13.2,11.7,4.7Hz,2H),3.17(td,J=12.0,2.3Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.61(t,J=11.2Hz,1H),2.41(ddt,J=10.7,6.9,3.8Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.57-1.45(m,1H)。170c與170d為對映異構體。
實例170d：(3S,4S)-3-((S)-9-氟-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫-2H-哌喃-4-醇。LCMS(ESI,m/z)：261.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(t,J=0.7Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.11(s,1H),5.73(d,J=3.5Hz,1H),5.29(s,1H),3.78(ddd,J=21.3,10.9,4.4Hz,2H),3.17(td,J=12.0,2.2Hz,1H),2.99(dd,J=11.3,3.9Hz,1H),2.61(t,J=11.2Hz,1H),2.41(tt,J=10.8,3.8Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.57-1.45(m,1H)。170c與170d為對映異構體。
實例171：4-(8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((S)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((R)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3S,4R)-4-((R)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
(3R,4S)-4-((S)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇
標題化合物係藉由與實例69相同之方法合成。
異構體之構形係任意指定。
實例171a：(3S,4R)-4-((S)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.16(s,1H),7.12-7.06(m,1H),5.54(d,J=4.1Hz,1H),5.22(d,J=4.6Hz,1H),4.26(dq,J=5.7,4.1Hz,1H),3.71(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),3.57(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),3.42(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),3.16(dd,J=9.2,6.3Hz,1H),2.81(ddt,J=8.1,6.3,4.0Hz,1H),2.36(d,J=0.8Hz,3H)。171a與171b為對映異構體。
實例171b：(3R,4S)-4-((R)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.19(s,1H),7.10(ddd,J=7.8,1.7,0.8Hz,1H),5.55(d,J=4.1Hz,1H),5.22(d,J=4.6Hz,1H),4.25(dd,J=5.6,4.0Hz,1H),3.72(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),3.58(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),3.41(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),3.18(dd,J=9.2,6.3Hz,1H),2.81(ddt,J=8.0,6.2,4.0Hz,1H),2.38-2.34(m,3H)。171a與171b為對映異構體。
實例171c：(3S,4R)-4-((R)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(ddd,J=7.9,1.7,0.8Hz,1H),5.54(d,J=4.7Hz,1H),5.03(d,J=4.8Hz,1H),4.00(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.87(s,1H),3.80(dd,J=9.3,5.5Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),2.75(dtd,J=8.1,5.3,3.1Hz,1H),2.38(s,3H)。 171c與171d為對映異構體。
實例171d：(3R,4S)-4-((S)-8-甲基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-基)四氫呋喃-3-醇。LCMS(ESI,m/z)：257.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(ddd,J=7.8,1.7,0.8Hz,1H),5.53(d,J=4.7Hz,1H),5.03(d,J=4.7Hz,1H),4.00(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.87(d,J=4.7Hz,1H),3.79(dd,J=9.3,5.5Hz,1H),3.40(qd,J=9.3,4.5Hz,2H),2.75(dtd,J=8.0,5.3,3.1Hz,1H),2.37(s,3H)。171c與171d為對映異構體。
TDO2生物化學分析量測化合物抑制人重組TDO2活性之能力，該TDO2分解代謝色胺酸受質以產生產物N-甲醯基犬尿胺酸(NFK)。受質及產物濃度藉由RapidFire-質譜法(RF-MS)監測。
IDO1及TDO2細胞分析
NFK GreenScreenTM(NTRC,Netherlands)使用結合至N-甲醯基犬尿胺酸(NFK，由IDO或TDO促進之色胺酸分解代謝產物且當在410nm下激發時在510nm引起螢光)之特異性化學探針。該分析用於評估在SW48細胞(高TDO表現性細胞)中抑制TDO及IDO導致NFK含量降低之化合物且測定化合物係對A172+IFNg細胞(高IDO表現性細胞)抑或為細胞中之雙重抑制劑。該分析用Cell Titer-Glo®(Promega)進行多路複用以確定化合物是否具有細胞毒性。簡言之，在生長培養基，即含10% FBS、2mM L-麩醯胺酸及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640中收集SW48或A172細胞。細胞再懸浮於分析培養基，即補充有2%透析FBS、2mM L-麩醯胺酸及1x青黴素/鏈黴素之無色胺酸RPMI 1640中。在Vi-Cell(Beckman Coulter)上進行細胞計數。在分析培養基中將SW48細胞稀釋至1×10^6個細胞/毫升。在分析培養基中將A172細胞稀釋至0.24×10^6個細胞/毫升。一式兩份，用Multi-Flo(Bio-Tek)分配器將25μl細胞與14種化合物一起分配於384孔greiner μclear盤(Greiner,781091)中。用Echo®(Labcyte)將化合物分配於盤中，該化合物以25μM最高濃度起始且以10點滴定以約3x稀釋。在每一孔中，將含1.2mM色胺酸之5μl分析培養基添加至SW48細胞中，達到200μM色胺酸之最終濃度。在每一孔中，將含有600μM色胺酸及600ng/ml IFNγ之5μl分析 培養基添加至A172細胞中，達到100μM色胺酸及100ng/ml IFNγ之最終濃度。最終DMSO濃度為0.5%。細胞盤在室溫下置放於吹風機關閉的密閉TC通風櫥中，使細胞沈降約30min。接著將盤移至37℃、5% CO2之恆溫箱中，保持24小時。24小時化合物培育之後，將8μl NFK green試劑用MultidropTM Combi分配器(Thermo Scientific)添加至各孔中。密封盤且在37℃、5% CO2培育5小時，接著在PHERAstar®(BMG labtech)上讀取。藉由針對DMSO及高抑制劑對照物標準化來分析資料。在讀取盤中之NFK green之後，將25μl Cell Titer-Glo®(Promega)添加至各孔中，在室溫下培育15分鐘，並在Envision(Perkin Elmer)上讀取。藉由針對DMSO對照物標準化來分析Cell Titer-Glo資料。使用四參數曲線擬合且報告EC50資料。

Claims (76)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基、C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2；n為0、1、2、3或4；R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基、-C1-6鹵烷基、-OR、-NR2或-SR；及R各自為氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；其限制條件為：(a)當R1為3-7員雜環基時，該3-7員雜環基中不含-NH-，及(b)當R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基時，R1在鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子上，或在與該鍵結至5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚基之碳原子相鄰之碳原子上經-NR2或-OH取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為C3-10環烷基或3-7員雜環基，其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基稠合；或其中該C3-10環烷基或3-7員雜環基視情況經=(螺-C3-7環烷基)或=(螺-(3-7員雜環基))取代；其中R1經一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下之Ra基團取代：側氧基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C1-6烷基-氰基、C3環烷基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR及-N(R)C(O)N(R)2。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其具有式(II)： 其中環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基；m為0、1、2、3或4；及R4為-NR2或-OR。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中環A為C3-10環烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中環A為
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中環A為3-7員雜環基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中環A為 其中R3為甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其具有式(III)： 其中 環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為芳基、雜芳基、C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其具有式(IV)： 其中環A及環B形成螺環系統，環A為C3-8環烷基或3-7員雜環基；環B為C3-7環烷基或3-7員雜環基；及m為0、1、2、3或4。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中環A為C3-8環烷基；環B為芳基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中環A及環B形成：
  12. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中環A為C3-8環烷基；環B為雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中環A及環B形成：
  14. 如申請專利範圍第8項或第9項之化合物，其中環A為C3-8環烷基；環B為C3-7環烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中環A及環B形成：
  16. 如申請專利範圍第8項或第9項之化合物，其中環A為C3-8環烷基；環B為3-7員雜環基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中環A及環B形成：
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中環A及環B形成： 其中R3為甲基、乙基、丙基或丁基。
  19. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 環A為3-7員雜環基；環B為芳基。
  20. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中環A為3-7員雜環基；環B為雜芳基。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中環A及環B形成：
  22. 如申請專利範圍第8項或第9項之化合物，其中環A為3-7員雜環基；環B為C3-7環烷基。
  23. 如申請專利範圍第8項或第9項之化合物，其中環A為3-7員雜環基；環B為3-7員雜環基。
  24. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項及第22項至第23項中任一項之化合物，其中m為0、1、2或3。
  25. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項及第22項至第23項中任一項之化合物，其中m為0、1或2。
  26. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項及第22項至第23項中任一項之化合物，其中m為1。
  27. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、-OR、-S(O)2R及-S(O)2N(R)2。
  28. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項 至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2R。
  29. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自C1-6烷基、-OR及-S(O)2N(R)2。
  30. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自-OR及-S(O)2R。
  31. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自-OR及-S(O)2N(R)2。
  32. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra各自獨立地選自C1-6烷基及-OR。
  33. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra為C1-6烷基。
  34. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項、第22項至第23項及第24項至第26項中任一項之化合物，其中Ra為-OR。
  35. 如申請專利範圍第3項、第4項、第6項、第8項至第10項、第12項、第14項、第16項、第19項至第20項及第22項至第23項中任一項之化合物，其中m為0。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中n為0、1、2或3。
  37. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中n為0、1或2。
  38. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中n為1。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中R2各自獨立地為鹵素、氰基、C1-6烷基、C3環烷基或-OR。
  40. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中R2各自獨立地為鹵素、C1-6烷基或-OR。
  41. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中R2各自獨立地為鹵素或C1-6烷基。
  42. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中R2各自獨立地為鹵素。
  43. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中R2各自獨立地為C1-6烷基。
  44. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中n為0。
  45. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ib)， 或其立體異構體混合物。
  46. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ic)， 或其立體異構體混合物。
  47. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Id)：
  48. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ie)：
  49. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(If)：
  50. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ig)：
  51. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ih)：
  52. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其具有式(Ii)：
  53. 如申請專利範圍第1項至第52項中任一項之化合物，其中R各自為氫 或C1-6烷基。
  54. 如申請專利範圍第1項至第52項中任一項之化合物，其中R各自為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為C1-6烷基。
  56. 如申請專利範圍第1項或第55項之化合物，其中R1經一個或兩個獨立地選自以下之Ra基團取代：鹵素、C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、C3環烷基或-OR。
  57. 如申請專利範圍第1項或第55項之化合物，其中R1經一個或兩個-OH取代。
  58. 如申請專利範圍第1項或第55項之化合物，其中R1經一個-OH取代。
  59. 如申請專利範圍第1項或第55項之化合物，其中R1經兩個-OH取代。
  60. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(IIj)： 其中環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基，或環A不存在；m為0、1、2、3或4；及R4為-NR2或-OR。
  61. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(IIk)： 其中環A為C3-10環烷基或3-7員雜環基；m為0、1、2、3或4；及 R4為-NR2或-OR。
  62. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中環A為C3-10環烷基。
  63. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中環A為3-7員雜環基。
  64. 如申請專利範圍第60項至第63項中任一項之化合物，其中R4為-OH。
  65. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中環A為
  66. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽，或其對映異構體或非對映異構體，或其外消旋混合物。
  67. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第66項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
  68. 如申請專利範圍第67項之醫藥組成物，其另外包含第二治療劑。
  69. 如申請專利範圍第67項之醫藥組成物，其中該第二治療性治療包含抗 病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤或抗病毒疫苗、細胞因子療法或酪胺酸激酶抑制劑。
  70. 一種用於治療有需要之受試者的與疾病有關之色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO2)介導之免疫抑制的方法，其包括投與有效色胺酸2,3-雙加氧酶抑制量的如申請專利範圍第1項至第66項中任一項之化合物或如申請專利範圍第67項至第69項中任一項之醫藥組成物。
  71. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該疾病為癌症。
  72. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該癌症為結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭癌或頸癌，或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
  73. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該投與係與第二治療性治療同時或依序進行。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該第二治療性治療包含化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫檢查點抑制劑、放射、抗腫瘤疫苗、細胞因子療法或酪胺酸激酶抑制劑。
  75. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該第二治療性治療包含IDO1抑制劑。
  76. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1項至第66項中任一項之化合物及第二治療劑。
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