JP7227005B2 - Ｔｄｏ２阻害剤 - Google Patents

Ｔｄｏ２阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7227005B2
JP7227005B2 JP2018533621A JP2018533621A JP7227005B2 JP 7227005 B2 JP7227005 B2 JP 7227005B2 JP 2018533621 A JP2018533621 A JP 2018533621A JP 2018533621 A JP2018533621 A JP 2018533621A JP 7227005 B2 JP7227005 B2 JP 7227005B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazo
isoindol
hydroxy
tetrahydro
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018533621A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019504039A (ja
JP2019504039A5 (ja
Inventor
シンユ リン，
ポ－ワイ ユエン，
ロハン メンドンサ，
ブレンダン パー，
リチャード パストール，
ジョンファ ペイ，
ルイス ガザード，
フィロス ジャイプリ，
サンジーブ クマール，
シャオカイ リ，
ロヒース パヴァナ，
ヒマ ポッツリ，
ヴェンカタ ヴェルヴァダプ
ジェシー ワルドー，
ズフイ ジャン，
グオシェン ウー，
ベンジャミン ダグラス セラーズ，
Original Assignee
ジェネンテック， インコーポレイテッド
ニューリンク ジェネティクス コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジェネンテック， インコーポレイテッド, ニューリンク ジェネティクス コーポレイション filed Critical ジェネンテック， インコーポレイテッド
Publication of JP2019504039A publication Critical patent/JP2019504039A/ja
Publication of JP2019504039A5 publication Critical patent/JP2019504039A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7227005B2 publication Critical patent/JP7227005B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Description

発明の背景
発明の分野
本願は、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）の阻害のための化合物および方法に関する。さらに、本開示は、トリプトファン欠損により媒介される疾患および障害の処置の方法に関する。
関連分野の要旨
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシン、そして、神経伝達物質である５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要とされる必須アミノ酸である。酵素インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＮＤＯ１またはＩＤＯ１としても公知）、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＮＤＯＬ１またはＩＤＯ２）およびトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）は、Ｌ－トリプトファンのＮ－ホルミルキヌレニンへの分割の最初の律速段階を触媒する。これらの酵素は同じ反応を触媒するが、異なる組織におけるＩＤＯ１とＴＤＯ２の示差的な発現および区分けは、その異なる生物学的役割をもたらすと考えられる。ＩＤＯ１は通常、胃腸および肺の上皮、精巣上体（ｅｐｉｄｉｄｙｍｕｓ）、胎盤の細胞、排出リンパ節中のｐＤＣ、および、腫瘍細胞において発現される。ＩＤＯ２は主に、脳および胎盤で発現されるが、特定のスプライスバリアントがまた、肝臓、小腸、脾臓、胎盤、胸腺 肺、脳、腎臓および結腸において検出される。ＴＤＯ２は主に肝臓で発現され、セロトニンおよびキヌレニン経路への食物性Ｔｒｐの流量を制御し、そしてまた、腫瘍および腫瘍細胞株においても発現される。
いくつかの証拠が、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２が免疫寛容の誘導に関与することを示唆している。哺乳動物の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究は、ＩＤＯ１を発現する細胞が、Ｔ細胞応答を抑制し、寛容を促進し得ることを示している。加速されたＴｒｐの異化は、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびＡＩＤＳといった細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、ならびに、妊娠中に観察されている。ＩＤＯ１は、ＨＩＶ感染によって慢性的に誘導され、日和見感染症によってさらに増加されること、そして、Ｔｒｐの慢性的な喪失は、悪液質、痴呆および下痢の原因となる機構、そしておそらくは、ＡＩＤＳ患者の免疫抑制を開始させることが提唱された（Ｂｒｏｗｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．， ２９４： ４２５－３５）。このため、最近、ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ＩＤＯ１阻害が、ウイルス特異的なＴ細胞のレベルを増強し、同時に、ウイルス感染したマクロファージの数を減少させ得ることが示された（Ｐｏｒｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｂｌｏｏｄ， １０６：２３８２－９０）。
ＩＤＯ１は、子宮内の胎児拒絶を防止する免疫抑制プロセスにおいて役割を担うと考えられる。４０年以上前には、組織移植の免疫学によって何が予測されるかに拘らず、妊娠中には、遺伝的に異なる哺乳動物の受胎産物が生き延びることが観察された（Ｍｅｄａｗａｒ， １９５３， Ｓｙｍｐ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ７： ３２０－３８）。母体と胎児の解剖学的な分離、および、胎児の抗原性の未熟さは、胎児の同種異系移植物（ｆｅｔａｌ ａｌｌｏｇｒａｆｔ）の生存を十分には説明できない。最近は、母体の免疫寛容に注目が集中している。ＩＤＯ１はヒトの合胞体栄養膜細胞によって発現され、正常な妊娠中には、全身トリプトファン濃度が低下するので、母体－胎児境界におけるＩＤＯ１の発現は、胎児の同種異系移植物の免疫学的拒絶を予防するために必須であるとの仮説が立てられた。この仮説を検討するために、妊娠マウス（同系または同種異系の胎児を孕んでいる）が１ＭＴに曝露され、全ての同種異系受胎産物の急速なＴ細胞誘導性拒絶が観察された。このように、トリプトファンを異化することによって、哺乳動物の受胎産物は、Ｔ細胞活性を抑制し、自身を拒絶から防御するようであり、そして、マウス妊娠中にトリプトファン異化をブロックすると、母体のＴ細胞が胎児の同種異系移植物の拒絶を引き起こすことが可能となる（Ｍｕｎｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１： １１９１－３）。
ＩＤＯ１によるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗機構のさらなる証拠は、大部分のヒト腫瘍が構成的にＩＤＯを発現し、そして、免疫原性のマウス腫瘍細胞によるＩＤＯ１の発現が、予め免疫したマウスによるその拒絶を防ぐという観察に由来する。この効果は、腫瘍部位における特異的なＴ細胞の蓄積の欠如を伴い、顕著な毒性がない場合、ＩＤＯの阻害剤でのマウスの全身処置によって部分的に逆戻りし得る。したがって、がん患者の治療的ワクチン接種の有効性がＩＤＯ１阻害剤の同時投与によって向上され得ると示唆された（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， ９： １２６９－７４）。また、ＩＤＯ１阻害剤である１－ＭＴが、化学療法剤と協同してマウスにおいて腫瘍増殖を減少させ得ることも示されており、ＩＤＯ１阻害がまた、従来の細胞傷害性療法の抗腫瘍活性を増強し得ることが示唆される（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １１：３１２－９）。
同様の状況が、ＴＤＯ２で観察されている。原発性ヒト腫瘍のかなりの割合が、上昇したレベルのＴＤＯ２またはＴＤＯ２＋ＩＤＯ１を発現することが示されている（Ｐｉｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ． ２０１２， Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ）。また、ＴＤＯ２阻害剤によるＴＤＯ２活性の薬理学的阻害は、ＴＤＯ２を過剰発現する腫瘍の免疫媒介性拒絶につながり、これは、ＴＤＯ２が、ＩＤＯ１で見られたとおりに、腫瘍促進性の免疫抑制効果を媒介し得ることを意味する。
ＩＤＯ１の小分子阻害剤が、上記のもののようなＩＤＯ１関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、国際公開第９９／２９３１０号は、１－メチル－ＤＬ－トリプトファン、ｐ－（３－ベンゾフラニル）－ＤＬ－アラニン、ｐ－［３－ベンゾ（ｂ）チエニル］－ＤＬ－アラニンおよび６－ニトロ－Ｌ－トリプトファン）のようなＩＤＯ１の阻害剤を用いて、トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度を変化させることを含む、Ｔ細胞媒介性免疫を変化させる方法を報告している（Ｍｕｎｎ， １９９９）。欧州特許１５０１９１８としても公開されたＷＯ ０３／０８７３４７では、Ｔ細胞寛容を増強または低下させるための抗原提示細胞を作製する方法が報告されている（Ｍｕｎｎ， ２００３）。インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物はさらに、ＷＯ ２００４／０９４４０９；ＷＯ ２００９／０７３６２０；ＷＯ ２００９／１３２２３８；ＷＯ ２０１１／０５６６５２およびＷＯ ２０１２／１４２２３７において報告される。特に、ＷＯ ２０１２／１４２２３７の化合物は、強力なＩＤＯ１阻害活性を持つ一連の三環系イミダゾイソインドール類を包含する。
欧州特許第１５０１９１８号 国際公開第０３／０８７３４７号 国際公開第２００４／０９４４０９号 国際公開第２００９／０７３６２０号 国際公開第２００９／１３２２３８号 国際公開第２０１１／０５６６５２号 国際公開第２０１２／１４２２３７号
Ｂｒｏｗｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．， ２９４： ４２５－３５ Ｐｏｒｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｂｌｏｏｄ， １０６：２３８２－９０ Ｍｅｄａｗａｒ， １９５３， Ｓｙｍｐ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ７： ３２０－３８ Ｍｕｎｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１： １１９１－３ Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， ９： １２６９－７４ Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １１：３１２－９
発明の要旨
発明者らは、免疫抑制、腫瘍抵抗性および／または拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（悪液質、痴呆および下痢といったその兆候を含む）、自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに、免疫学的寛容および子宮内の胎児拒絶の防止におけるＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の役割を示す実験データに照らし、ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目指した治療剤が望ましいことを認識した。ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の特異的または二重阻害剤は、Ｔ細胞を活性化するため、そしてそれゆえ、妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスによってＴ細胞が抑制される場合に、Ｔ細胞の活性化を増強するために使用され得る。ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２の阻害はまた、抑うつなどの神経性または精神神経性の疾患または障害を有する患者のための重要な処置戦略となり得る。本明細書における化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２のモジュレーターに対する現在の必要性を満たすのに役立つ。
本開示において、本発明者らは、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２を特異的に阻害し得るか、あるいはこれらの酵素のいずれかによって媒介されるトリプトファン分解の併用阻害を起こし得る、様々な電子特性およびヘム結合特性を有する、イミダゾイソインドールに関連する新規な構造を記載する。
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007227005000001
 による化合物またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；
（ｂ） Ｒ１がＣ１～６アルキルである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されており；そして
（ｃ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている。
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；そして
（ｂ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；そして
（ｂ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）についての化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されている。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されており、そしてｎは０である、式（Ｉ）の化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されており、そしてｎは１である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 0007227005000002
 の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000003
 であり、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、－ＮＲ２または－ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が－ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは１である。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
Figure 0007227005000004
 の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000005
 であり、
Figure 0007227005000006
 は、環Ａおよび環Ｂからなる縮合二環式環系であり；
環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
Figure 0007227005000007
 の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000008
 であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ３～７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＶ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
Figure 0007227005000009
 の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000010
 であり、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、Ａ環上の置換基、またはＡ環に結合しているメチレンであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、－ＮＲ２または－ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が－ＯＨである、式（Ｖ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは１である。
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物を含有する、薬学的組成物が提供される。
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物、および第二の治療剤を含有する、薬学的組成物が提供される。
別の局面において、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリア、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）による化合物、および第二の治療剤を含む、キットが提供される。
別の局面において、
ａ） ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の活性を無細胞系または細胞内（エキソビボもしくはインビボ）で調節する方法であって、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２を、調節有効量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物と接触させることを包含する、方法；
ｂ） ＩＤＯ１またはＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置する方法であって、有効阻害量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；
ｃ） ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２によって媒介されるトリプトファン分解の阻害から恩恵を受ける医学的状態を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；
ｄ） 抗がん処置の有効性を増強する方法であって、抗がん剤、および式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法；ならびに
ｅ） がんに関連する免疫抑制を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）による化合物、または式（Ｉ）による化合物を含有する薬学的組成物を投与することを包含する、方法
が提供される。
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置のための医薬の製造のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属の使用を包含する。
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害、およびＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置における使用のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属を包含する。
別の局面において、本発明は、がん、感染性疾患、またはウイルス感染に関連する免疫抑制の処置のための、本明細書中に規定される化合物または種の任意の属の使用を包含する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 0007227005000011
の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
Ｒ １ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、－Ｃ １ アルキル－Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－Ｃ １ アルキル－３員～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ １ アルキル－ヘテロアリールであり、
ここで該Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここで該Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ ３～７ シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ １ は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ ２ 、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲ ａ 基によって置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ ２ は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３ シクロアルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ ２ または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ １～６ アルキルまたはＣ １～６ ハロアルキルであり；ただし、
（ａ） Ｒ １ が３員～７員ヘテロシクリルである場合、該３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；
（ｂ） Ｒ １ がＣ １～６ アルキルである場合、Ｒ １ は、該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、－ＮＲ ２ または－ＯＨで置換されており；そして
（ｃ） Ｒ １ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、－Ｃ １ アルキル－Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－Ｃ １ アルキル－３員～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ １ アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ １ は、該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ ２ または－ＯＨで置換されている、
化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ １ は、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、－Ｃ １ アルキル－Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－Ｃ １ アルキル－３員～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ １ アルキル－ヘテロアリールであり、
ここで該Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここで該Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ ３～７ シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ １ は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ ２ 、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲ ａ 基によって置換されている、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ は、前記５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されており、そしてｎは、０または１である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000012
であり、
環Ａは、Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒ ａ は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ ２ 、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から選択される、
項目２または３に記載の化合物。
（項目５）
環ＡはＣ ３～１０ シクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000013
である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルである、項目４に記載の化合物。
（項目８）
環Ａは５員～７員ヘテロシクリルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ は
Figure 0007227005000014
であり、ここでＲ ３ は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000015
であり、
環Ａは、Ｃ ３～８ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ ａ は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ ２ 、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；そして
該ヒドロキシ部分は、該Ａ環に結合しており、そして各Ｒ ａ は独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基である、
項目３に記載の化合物。
（項目１１）
ｎは、０または１である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000016
であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ ３～８ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ ３～７ シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ ａ は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ ２ 、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ から選択され；そして
該ヒドロキシ部分は、該Ａ環に結合しており、そして各Ｒ ａ は独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基である、
項目２または３に記載の化合物。
（項目１３）
ｎは、０または１である、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
環ＡはＣ ３～８ シクロアルキルであり；
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、
項目１０または１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000017
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
環ＡはＣ ３～８ シクロアルキルであり；
環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、
項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000018
Figure 0007227005000019
である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
環ＡはＣ ３～８ シクロアルキルであり；
環Ｂは、Ｃ ３～７ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、
項目１２または１３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000020
である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、
項目１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000021
Figure 0007227005000022
である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000023
であり、ここで
Ｒ ３ は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、
項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂはアリールである、
項目１２または１３に記載の化合物。
（項目２４）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂはヘテロアリールである、
項目１２または１３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000024
である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環ＢはＣ ３～７ シクロアルキルである、
項目１０～１３のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは３員～７員ヘテロシクリルである、
項目１０～１３のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
ｍは、０、１、２または３である、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４および２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
ｍは、０、１または２である、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、２６、および２７のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
ｍは１である、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、２６、および２７のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
各Ｒ ａ は独立して、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒおよび－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ から選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
各Ｒ ａ は独立して、Ｃ １～６ アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒから選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
各Ｒ ａ は独立して、Ｃ １～６ アルキル、－ＯＲ、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ から選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
各Ｒ ａ は独立して、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒから選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
各Ｒ ａ は独立して、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ） ２ から選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
各Ｒ ａ は独立して、Ｃ １～６ アルキルおよび－ＯＲから選択される、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ａ はＣ １～６ アルキルである、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ａ は－ＯＲである、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、および２６～３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
ｍは０である、項目４、５、７、８、１０～１４、１６、１８、２０、２３、２４、２７、および２７のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
ｎは、０、１、２または３である、項目１～３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
ｎは、０、１または２である、項目１～３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４２）
ｎは１である、項目１～３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４３）
各Ｒ ２ は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３ シクロアルキルまたは－ＯＲである、項目１～４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４４）
各Ｒ ２ は独立して、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキルまたは－ＯＲである、項目１～４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４５）
各Ｒ ２ は独立して、ハロゲンまたはＣ １～６ アルキルである、項目１～４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４６）
各Ｒ ２ は独立して、ハロゲンである、項目１～４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４７）
各Ｒ ２ は独立して、Ｃ １～６ アルキルである、項目１～４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４８）
ｎは０である、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目４９）
式（Ｉａ）
Figure 0007227005000025
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体混合物。
（項目５０）
式（Ｉｃ）
Figure 0007227005000026
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体混合物。
（項目５１）
式（Ｉｄ）：
Figure 0007227005000027
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５２）
式（Ｉｅ）：
Figure 0007227005000028
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５３）
式（Ｉｆ）：
Figure 0007227005000029
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５４）
式（Ｉｇ）：
Figure 0007227005000030
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５５）
式（Ｉｈ）：
Figure 0007227005000031
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５６）
式（Ｉｉ）：
Figure 0007227005000032
の、項目１～４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５７）
各Ｒは、水素またはＣ １～６ アルキルである、項目１～５６のいずれかに記載の化合物。
（項目５８）
各Ｒが水素である、項目１～５６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５９）
Ｒ １ はＣ １～６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ １ は、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３ シクロアルキルまたは－ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲ ａ 基によって置換されている、項目１または５８に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ １ は、１個または２個の－ＯＨによって置換されている、項目１または５８に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ １ は、１個の－ＯＨによって置換されている、項目１または５８に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ １ は、２個の－ＯＨによって置換されている、項目１または５８に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000033
であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ ４ は、－ＮＲ ２ または－ＯＲである、
項目１に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000034
であり；
環Ａは、Ｃ ３～１０ シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ ４ は、－ＮＲ ２ または－ＯＲである、
項目１に記載の化合物。
（項目６６）
環ＡはＣ ３～１０ シクロアルキルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
環Ａは３員～７員ヘテロシクリルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ ４ は－ＯＨである、項目６４～６７のいずれかに記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000035
である、項目６５に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000036
であり、
環Ａは、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ ４ は、該Ａ環を置換する－ＮＲ ２ または－ＯＲであるか、あるいは該Ａ環に結合するメチレンである、
項目１に記載の化合物。
（項目７１）
式（Ｖｃ）
Figure 0007227005000037
の、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ １ は、
Figure 0007227005000038
である、項目７０または７１に記載の化合物。
（項目７３）
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール
１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
１－（エチルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
１－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
２－（３－ヒドロキシ－４－（－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－スルホンアミド
９－ヒドロキシ－８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン
４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
３－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド
１－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
シクロプロピル（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
４－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
３－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
３－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
３－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
４－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
８－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
４－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
２，２－ジフルオロ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール
２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
４－（７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
７－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
３－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
４－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
１－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール
（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
シクロヘキシル（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
３－フルオロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール
１－（ヒドロキシ（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（１－フルオロシクロプロピル）（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１，２－ジオール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
３－クロロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
２－アミノ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
１－（ヒドロキシ（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
３－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
４－（８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
２－（ジフルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボニトリル
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
１－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－オール
である化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそのラセミ混合物。
（項目７４）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）－３ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（Ｓ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（Ｒ）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール、
（Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール、
（Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール、
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール、
（Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール、
（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｓ）－シクロプロピル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－シクロプロピル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－シクロプロピル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－シクロプロピル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド、
白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド（３１．７ｍｇ，３２％）、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４９．２、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－１－メチルピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
（Ｓ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（Ｒ）－ １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（Ｓ）－ １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール、
（Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール、
（Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール、
（Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール、
（Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
（１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（Ｒ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（Ｓ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（Ｒ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（Ｓ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
（１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
（１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
（１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
（１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
（Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
（Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
（Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、および
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
である化合物。
（項目７５）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール；
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール；
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール；
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール；
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；または
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
である、項目１に記載の化合物。
（項目７６）
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール；
８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール；
３－（－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール；
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール；または
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
である、項目１に記載の化合物。
（項目７７）
４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール；
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール；
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール；
（（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド；または
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
である、項目１に記載の化合物。
（項目７８）
２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール；
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド；
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール；または
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
である、項目１に記載の化合物。
（項目７９）
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール；
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール；
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド；または
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール
である、項目１に記載の化合物。
（項目８０）
項目１～７９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含有する薬学的組成物。
（項目８１）
第二の治療剤をさらに含有する、項目８０に記載の薬学的組成物。
（項目８２）
第二の治療処置が、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍または抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤を含む、項目８１に記載の薬学的組成物。
（項目８３）
疾患に関連するトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、疾患に関連するＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法であって、有効なトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害量の、項目１～７９のいずれか１項に記載の化合物、または項目８０～８２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目８４）
疾患に関連するトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、疾患に関連するＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法であって、有効なトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害量の、項目１～７９のいずれか１項に記載の化合物、および抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍または抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤を含む第二の治療処置を投与する工程を包含する、方法。
（項目８５）
前記疾患ががんである、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８６）
前記がんが、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、あるいはリンパ腫、白血病、または黒色腫である、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記投与が、第二の治療処置と同時に、または連続的に行われる、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８８）
前記第二の治療処置が、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫チェックポイント阻害剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療あるいはチロシンキナーゼ阻害剤での処置を含む、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記第二の治療処置が、ＩＤＯ１阻害剤での処置を含む、項目８３または８４に記載の方法。
（項目９０）
前記第二の治療処置が、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の効果を抑制または阻害する化合物での処置を含む、項目８３または８４に記載の方法。
（項目９１）
前記化合物が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
項目１～７９のいずれかに記載の化合物および第二の治療剤を含む、キット。
（項目９３）
前記第二の治療剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、項目９１に記載のキット。
発明の詳細な説明
本発明の目的は、ＴＤＯ２の酵素活性を阻害する低分子を開発することである。ＩＤＯ１とＩＤＯ２とのアミノ酸配列のアラインメントは、ヘムおよび基質結合を媒介する、高度に保存された特徴を明らかにする。ＩＤＯ１とＩＤＯ２との間、またはＩＤＯ１とＴＤＯ２との間のアミノ酸配列同一性は、特に高くはないにもかかわらず、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２変異誘発により、ならびに結晶学的分析により、触媒活性のために重要であることが決定された有意な残基は、ＩＤＯ１と、ＩＤＯ２と、ＴＤＯ２との間で高度に保存されており、このことは、トリプトファン二酸素化の機構における構造的および機能的類似性を示唆する。活性部位におけるこれらの構造的類似性にもかかわらず、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２は、異なる基質特異性を有し、ＴＤＯ２は、インドール基の５位および６位で置換されているＬ－ＴｒｐおよびＬ－Ｔｒｐ誘導体にほぼ排他的に特異的であり、一方で、ＩＤＯ１は、より広範な種々の基質（例えば、Ｄ－Ｔｒｐ、トリプタミン、セロトニンおよび１－メチル－Ｌ－Ｔｒｐ）を受容して酸化し得る。ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の活性部位のこれらの小さな構造的差異は、これらの２つのタンパク質が、同じ酵素阻害剤分子に対して異なる応答を示すことを決定し、いくつかの阻害剤は、ＴＤＯ２特異的応答を示し、他のものは、ＩＤＯ１特異的応答を示し、そしていくつかは、ＩＤＯ１とＴＤＯ２との二重阻害を示す。さらに、特定のクラスの低分子阻害剤によるＩＤＯ１阻害およびＴＤＯ２阻害の特異性は、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の活性が、組換え精製ＩＤＯ１またはＴＤＯ２タンパク質を使用するバイオアッセイを使用して測定されるのか、細胞内で発現されたＩＤＯ１またはＴＤＯ２タンパク質を使用するバイオアッセイを使用して測定されるのかに依存する。例えば、特許出願ＷＯ２０１２１４２２３７およびＷＯ２０１４１５９２４８に記載される化合物は、精製された組換えタンパク質および細胞により発現されたＩＤＯ１に対して試験される場合、または組換え精製ＴＤＯ２タンパク質に対して試験される場合、強力なＩＤＯ１阻害を示す。しかし、このクラスの化合物は、細胞内で発現されたＴＤＯ２に対して試験される場合、１０～１００倍も顕著に低下した効力を示す。従って、これらの化合物はおそらく、インビボでのＴＤＯ２の有意な阻害に寄与しない。この理由により、本発明は、細胞バイオアッセイおよびインビボにおいて、強力なＴＤＯ２阻害を示す、新規なクラスの分子を記載する。
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007227005000039
 の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；
（ｂ） Ｒ１がＣ１～６アルキルである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されており；そして
（ｃ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている。
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；
（ｂ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、この３員～７員ヘテロシクリルのいずれのメンバーも－ＮＨ－ではなく；そして
（ｂ） Ｒ１が、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）である場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007227005000040
 の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり；
ただし、
（ａ） Ｒ１が、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＮＲ２または－ＯＨで置換されている。
式（Ｉ）についての化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されている。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されており、そしてｎは０である、式（Ｉ）の化合物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ１は、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子において、または５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接している炭素原子において、－ＯＨで置換されており、そしてｎは１である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明は、本明細書中で下で定義されるような、構造式（Ｉ）、ｎ、Ｒ１、およびＲ２の種および属の任意の組み合わせである、式（Ｉ）の亜属および種をさらに包含する。従って、例えば、本発明はまた、ｎが下で（１ｃ）のように定義され、Ｒ１が下で（２ｈ）に定義され、そしてＲ２が下で（３ｋ）に定義される、構造式（Ｉ）の化合物の亜属を包含する。
ｎは、以下の群（１ａ）～（１ｋ）のうちの１つから選択される：
（１ａ） ｎは、１、２、３、または４である。
（１ｂ） ｎは、０、１、２、または３である。
（１ｃ） ｎは、０、１、または２である。
（１ｄ） ｎは、０または１である。
（１ｅ） ｎは、１または２である。
（１ｆ） ｎは、２または３である。
（１ｇ） ｎは１である。
（１ｈ） ｎは２である。
（１ｉ） ｎは３である。
（１ｊ） ｎは４である。
（１ｋ） ｎは０である。
Ｒ２は、以下の群（２ａ）～（２ｔ）のうちの１つから選択される：
（２ａ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、または－ＮＲ２である。
（２ｂ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－ＯＲ、または－ＮＲ２である。
（２ｃ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または－ＯＲである。
（２ｄ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または－ＯＲである。
（２ｅ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、または－ＯＲである。
（２ｆ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたは－ＯＲである。
（２ｇ） Ｒ２は独立して、ハロゲンまたは－ＯＲである。
（２ｈ） Ｒ２は独立して、Ｃ１～６アルキルまたは－ＯＲである。
（２ｉ） Ｒ２は独立して、－ＯＲである。
（２ｊ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、メチルまたは－ＯＲである。
（２ｋ） Ｒ２は独立して、ハロゲン、メチル、－ＯＨまたは－ＯＭｅである。
（２ｌ） Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチルまたは－ＯＲである。
（２ｍ） Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチル、－ＯＨまたは－ＯＭｅである。
（２ｎ） Ｒ２は独立して、クロロ、フルオロ、メチルまたは－ＯＨである。
（２ｏ） Ｒ２は独立して、フルオロ、メチルまたは－ＯＨである。
（２ｐ） Ｒ２は独立して、フルオロまたは－ＯＨである。
（２ｑ） Ｒ２は独立して、フルオロまたはメチルである。
（２ｒ） Ｒ２はフルオロである。
（２ｓ） Ｒ２はメチルである。
（２ｔ） Ｒ２は－ＯＨである。
Ｒ１は、以下の群（３ａ）～（３ｃｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（３ａ） Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されている。
（３ｂ） Ｒ１は、Ｃ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４～６シクロアルキルは、＝（スピロ－Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ－（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｃ） Ｒ１は、Ｃ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ－（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｄ） Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
ここでこのシクロペンチルは、フェニルに必要に応じて縮合しており、このシクロヘキシルは、ピリジニルまたはフェニルに必要に応じて縮合しており、そしてこのピペリジニルは、ピロリジニルまたはフェニルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのシクロブチルは、＝（スピロ－シクロブチル）または＝（スピロ－アゼチジニル）によって必要に応じて置換されている、
群（３ａ）。
（３ｅ） Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（３ａ）。
（３ｆ） Ｒ１はＣ３～１０シクロアルキルである、群（３ａ）。
（３ｇ） Ｒ１はＣ５～８有橋二環式である、群（３ａ）。
（３ｈ） Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、群（３ａ）。
（３ｉ） Ｒ１はシクロブチルである、群（３ａ）。
（３ｊ） Ｒ１はシクロペンチルである、群（３ａ）。
（３ｋ） Ｒ１は３員～７員ヘテロシクリルである、群（３ａ）。
（３ｌ） Ｒ１は、ピロリジニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）である、群（３ａ）。
（３ｍ） Ｒ１はピロリジニルである、群（３ａ）。
（３ｎ） Ｒ１はピペリジニルである、群（３ａ）。
（３ｏ） Ｒ１は、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｐ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｑ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｒ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、アリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｓ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、または３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｔ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３～７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｕ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、アリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｖ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、ヘテロアリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｗ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ３～７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｘ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｙ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｚ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ａａ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｂｂ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、または３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｃｃ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３～７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｄｄ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、アリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｅｅ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、ヘテロアリールに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｆｆ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、Ｃ３～７シクロアルキルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｇｇ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、３員～７員ヘテロシクリルに縮合している、
群（３ａ）。
（３ｈｈ） Ｒ１は、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこのＣ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～８シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｉｉ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｊｊ） Ｒ１はＣ３～８シクロアルキルであり、
ここでこのＣ３～８シクロアルキルは、＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｋｋ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｌｌ） Ｒ１は、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでこの３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって置換されている、
群（３ａ）。
（３ｍｍ） Ｒ１は、－ＯＲおよび－ＮＲ２から選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｎｎ） Ｒ１は、－ＯＲから選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｏｏ） Ｒ１は、－ＮＲ２から選択される少なくとも１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｌｌ）のいずれか。
（３ｐｐ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｑｑ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｒｒ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲおよび－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｓｓ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｔｔ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｕｕ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｖｖ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｗｗ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｘｘ） Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｙｙ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個または３個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｚｚ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ａａａ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｂｂｂ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｃｃｃ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｄｄｄ） Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、－イソ－プロピル、－ＯＭｅおよび－ＯＨから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｅｅｅ） Ｒ１は、メチルおよびエチルから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｆｆｆ） Ｒ１は、独立してＣ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｇｇｇ） Ｒ１は、独立してＣ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｈｈｈ） Ｒ１は、独立してＣ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｉｉｉ） Ｒ１は、独立してＣ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｊｊｊ） Ｒ１は、独立してメチル、エチル、プロピル、－イソ－プロピル、－ＯＭｅおよび－ＯＨから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｋｋｋ） Ｒ１は、独立してメチルおよびエチルから選択される１個のＲａ基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｌｌｌ） Ｒ１は、１個のメチル基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｍｍｍ） Ｒ１は、１個のエチル基によって置換されている、群（３ｂ）～（３ｏｏ）のいずれか。
（３ｎｎｎ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１アルキル－３員～７員ヘテロシクリル（例えば、－Ｃ１アルキル－４員～６員ヘテロシクリルもしくは－Ｃ１アルキル－５員～６員ヘテロシクリル）または－Ｃ１アルキル－ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルに必要に応じて縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ３～７シクロアルキル）または＝（スピロ－（３員～７員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されており；
ここでＲ１は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のＲａ基によって必要に応じて置換されている。
（３ｏｏｏ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４シクロアルキルは、＝（スピロ－Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ－（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ｎｎｎ）。
（３ｐｐｐ） Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルであり、
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは必要に応じて、アリールまたはヘテロアリールに縮合しているか；あるいは
ここでこのＣ４～６シクロアルキルまたは５員～６員ヘテロシクリルは、＝（スピロ－Ｃ４シクロアルキル）または＝（スピロ－（４員ヘテロシクリル））によって必要に応じて置換されている、
群（３ｎｎｎ）。
（３ｑｑｑ） Ｒ１はＣ１～６アルキルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｒｒｒ） Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｓｓｓ） Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｔｔｔ） Ｒ１は、メチル、エチルまたはブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｕｕｕ） Ｒ１は、メチルまたはエチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｖｖｖ） Ｒ１はメチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｗｗｗ） Ｒ１はエチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｘｘｘ） Ｒ１はブチルである、群（３ｎｎｎ）。
（３ｙｙｙ） Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３シクロアルキルまたは－ＯＲから独立して選択される１個または２個のＲａ基によって置換されている、群（３ｎｎｎ）～（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｚｚｚ） Ｒ１は、Ｃ３シクロアルキルおよび－ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）～（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ａａａａ） Ｒ１は、１個または２個の－ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）～（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｂｂｂｂ） Ｒ１は、１個の－ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）～（３ｘｘｘ）のいずれか。
（３ｃｃｃｃ） Ｒ１は、２個の－ＯＨによって置換されている、群（３ｎｎｎ）～（３ｘｘｘ）のいずれか。
本発明は、ｎ、Ｒ２およびＲ１が、上で定義されている式（Ｉａ）～（Ｉｉ）のいずれかであり得る、構造式（Ｉ）の種および属の任意の組み合わせである、式（Ｉ）の亜属および種をさらに包含する。従って、例えば、本発明はまた、ｎが上で（１ｇ）のように定義され、そしてＲ２が上で（２ｒ）に定義されている、構造式（Ｉｅ）の化合物の亜属を包含する。
構造式Ｉは、式（Ｉａ）～（Ｉｉ）のうちの１つである：
Figure 0007227005000041
Figure 0007227005000042
本発明のこの局面の特定の実施形態は、式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｉ）のうちのいずれか１つの化合物（それぞれが、以下の列のそれぞれに定義されるとおりである）を包含する。ここで各エントリーは、上で定義されたような群番号であり（例えば、（２ｒ）とは、Ｒ２がフルオロであることをいう）、「Ｘ」は、その可変物がこの実施形態中の別の群によって定義されることを示し（例えば、以下の実施形態（１）－Ｘにおいて、Ｒ１は、式（Ｘ）において定義される）、そしてダッシュ「－」は、この可変物が、式（Ｉ）または（Ｉａ）～（Ｉｉ）について定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な可変物定義（１ａ）～（３ｃｃｃｃ）のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｒ２についてのエントリーがダッシュである場合、これは、式（Ｉ）～（ＩＶｉ）について定義されるとおりであっても、定義（２ａ）～（２ｔ）のいずれか１つであっても、いずれでもよい］：
Figure 0007227005000043
Figure 0007227005000044
Figure 0007227005000045
Figure 0007227005000046
Figure 0007227005000047
Figure 0007227005000048
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 0007227005000049
 の化合物を包含し、これは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000050
 であり、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、－ＮＲ２または－ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が－ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは１である。
本発明は、式（ＩＩ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＩ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍおよび環Ａのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
構造式Ｉは、式（ＩＩａ）～（ＩＩｉ）のうちの１つである：
Figure 0007227005000051
Figure 0007227005000052
環Ａは、以下の群（４ａ）～（４ｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（４ａ） 環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択され、そして各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。
（４ｂ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000053
Figure 0007227005000054
 であり、ここで
各Ｒは独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、メチル、エチルまたは－Ｏ－ブチルである。
（４ｃ） 環Ａは、Ｃ４～６シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクリルである、群（４ａ）。
（４ｄ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルである、群（４ａ）。
（４ｅ） 環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｆ） 環Ａは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｇ） 環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｈ） 環Ａは、シクロブチルまたはシクロペンチルである、群（４ｂ）。
（４ｉ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｊ） 環Ａはシクロプロピルである、群（４ｂ）。
（４ｋ） 環Ａはシクロブチルである、群（４ｂ）。
（４ｌ） 環Ａはシクロペンチルである、群（４ｂ）。
（４ｍ） 環Ａはシクロヘキシルである、群（４ｂ）。
（４ｎ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000055
 である。
（４ｏ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000056
 である。
（４ｐ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000057
 である。
（４ｑ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000058
 である。
（４ｒ） 環Ａは３員～７員ヘテロシクリルである、群（４ａ）。
（４ｓ） 環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｔ） 環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｕ） 環Ａは、アゼチジニルまたはピロリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｖ） 環Ａは、アゼチジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｗ） 環Ａは、ピロリジニルまたはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｘ） 環Ａはピロリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｙ） 環Ａはピペリジニルである、群（４ｐ）。
（４ｚ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000059
Figure 0007227005000060
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ａａ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000061
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
（４ｂｂ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000062
 である。
（４ｃｃ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000063
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
（４ｄｄ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000064
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ｅｅ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000065
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ｆｆ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000066
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ｇｇ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000067
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ｈｈ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000068
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（４ｉｉ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｊｊ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、クロロ、フルオロ、メチル、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２エチル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｋｋ） ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｌｌ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｍｍ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、フルオロ、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｎｎ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｏｏ） ｍは２であり、そして両方のＲａがメチルである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｐｐ） ｍは２であり、そして両方のＲａがフルオロである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｑｑ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｒｒ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｓｓ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｔｔ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｕｕ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｖｖ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｗｗ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｘｘ） ｍは１であり、そしてＲａはＣ１～６アルキルである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｙｙ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｚｚ） ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ａａａ） ｍは１であり、そしてＲａは、－ＯＭｅまたは－ＯＨである、群（４ｃ）～（４ｍ）または（４ｒ）～（４ｙ）のいずれか。
（４ｂｂｂ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000069
 であり、ここで
各Ｒは独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、メチル、エチルまたは－Ｏ－ブチルである。
（４ｃｃｃ） Ｒ１は：
Figure 0007227005000070
 である。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
Figure 0007227005000071
 の化合物を包含し、これは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000072
 であり、
Figure 0007227005000073
 は、環Ａおよび環Ｂからなる縮合二環式環系であり；
環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）についての化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
本発明は、式（ＩＩＩ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＩＩ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍ、環Ａおよび環Ｂのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
構造式Ｉは、式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｉ）のうちの１つである：
Figure 0007227005000074
環Ａ／Ｂは、以下の群（５ａ）～（５ｙｙ）のうちの１つから選択される：
（５ａ） 環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される。
（５ｂ） 環ＡはＣ５～６シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｃ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｄ） 環ＡはＣ５～６シクロアルキルであり、そして環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである、群（５ａ）。
（５ｅ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである、群（５ａ）。
（５ｆ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｇ） 環Ａはシクロプロピルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｈ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｉ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｊ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｋ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｌ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂはフェニルである、群（５ａ）。
（５ｍ） 環Ａはシクロペンチルであり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｎ） 環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｏ） 環Ａはシクロペンチルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｐ） 環Ａはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、群（５ａ）。
（５ｑ） 環Ａはシクロヘキシルであり、そして環Ｂは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、群（５ａ）。
（５ｒ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（５ａ）。
（５ｓ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、アリール、またはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｔ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｕ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｖ） 環Ａはピペリジニルであり、そして環Ｂはアリールである、群（５ａ）。
（５ｗ） 環Ａはピペリジニルであり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（５ａ）。
（５ｘ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｙ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、メチル、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２エチル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｈ）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｚ） ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ａａ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｂｂ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｃｃ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｄｄ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｅｅ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｆｆ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｇｇ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｈｈ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｉｉ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｈ）、および－ＯＨから選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｊｊ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｋｋ） ｍは１であり、そしてＲａはＣ１～６アルキルである、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｌｌ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｍｍ） ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｎｎ） ｍは１であり、そしてＲａは、－ＯＭｅまたは－ＯＨである、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｏｏ） ｍは０である、群（５ｂ）～（５ｗ）のいずれか。
（５ｐｐ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000075
Figure 0007227005000076
 である。
（５ｑｑ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000077
 である。
（５ｒｒ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000078
 である。
（５ｓｓ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000079
 である。
（５ｔｔ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000080
 である。
（５ｕｕ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000081
 である。
（５ｖｖ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000082
 である。
（５ｗｗ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000083
 である。
（５ｘｘ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000084
 である。
（５ｙｙ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000085
 である。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
Figure 0007227005000086
 の化合物を包含し、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000087
 であり、
環Ａと環Ｂとが、スピロ環式系を形成しており、
環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、Ｃ３～７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ヒドロキシ部分は、Ａ環に結合しており、そして各Ｒａは独立して、Ａ環またはＢ環の置換基である、
式（Ｉ）の化合物である。
１つの実施形態において、本発明は、ｎが０である、式（ＩＶ）の化合物を包含する。他の実施形態において、ｎは１である。
本発明は、式（ＩＶ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（ＩＶ）、Ｒ２、Ｒａ、ｍ、環Ａおよび環Ｂのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
構造式Ｉは、式（ＩＶａ）～（ＩＶｉ）のうちの１つである：
Figure 0007227005000088
環Ａ／Ｂは、以下の群（６ａ）～（６ｚｚ）のうちの１つから選択される：
（６ａ） 環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される。
（６ｂ） 環Ａは、Ｃ４～５シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクリルであり、そして環Ｂは、Ｃ４～６シクロアルキルまたは４員～６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｃ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｄ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは、Ｃ３～７シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｅ） 環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環ＢはＣ３～７シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｆ） 環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂは３員～７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｇ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルであり、そして環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである、群（６ａ）。
（６ｈ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルであり、そして環Ｂは３員～７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｉ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはアリールである、群（６ａ）。
（６ｊ） 環Ａは、３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルまたは５員～６員ヘテロシクリル）であり、そして環Ｂはヘテロアリールである、群（６ａ）。
（６ｋ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｌ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環ＢはＣ３～８シクロアルキルである、群（６ａ）。
（６ｍ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂはシクロブチルである、群（６ａ）。
（６ｎ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは３員～７員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｏ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは４員～６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｐ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは４員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｑ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは５員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｒ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは６員ヘテロシクリルである、群（６ａ）。
（６ｓ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル（ｏｘａｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｔ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｕ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニルまたはオキセタニルである、群（６ａ）。
（６ｖ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｗ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、アゼチジニルまたはピペリジニルである、群（６ａ）。
（６ｘ） 環Ａはシクロブチルであり、そして環Ｂは、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルである、群（６ａ）。
（６ｙ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｚ） ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、クロロ、フルオロ、メチル、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２エチル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２および－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ａａ） ｍは、１または２であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｂｂ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｃｃ） ｍは３であり、そして各Ｒａは独立して、フルオロ、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｄｄ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｅｅ） ｍは２であり、そして各Ｒａは独立して、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｆｆ） ｍは２であり、そして両方のＲａがメチルである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｇｇ） ｍは２であり、そして両方のＲａがフルオロである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｈｈ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｉｉ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｊｊ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｋｋ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＲから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｌｌ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチルおよび－ＯＨから選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｍｍ） ｍは１であり、そしてＲａは、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｎｎ） ｍは１であり、そしてＲａはＣ１～６アルキルである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｏｏ） ｍは１であり、そしてＲａは、メチルまたはエチルである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｐｐ） ｍは１であり、そしてＲａはメチルである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｑｑ） ｍは１であり、そしてＲａは、－ＯＭｅまたは－ＯＨである、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｒｒ） ｍは０である、群（６ｂ）～（６ｘ）のいずれか。
（６ｓｓ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000089
Figure 0007227005000090
 であり、ここで
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルである。
（６ｔｔ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000091
 である。
（６ｕｕ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000092
 である。
（６ｖｖ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000093
 である。
（６ｗｗ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000094
 である。
（６ｘｘ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000095
 である。
（６ｙｙ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000096
 である。
（６ｚｚ） Ｒ１は、
Figure 0007227005000097
 である。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
Figure 0007227005000098
 の化合物を包含し、式（Ｖ）において、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、Ａ環を置換する－ＮＲ２または－ＯＲであるか、あるいはＡ環に結合するメチレンである。
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が－ＯＨである、式（Ｖ）の化合物を包含する。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは０である。他の実施形態において、Ｒ４は－ＯＨであり、そしてｎは１である。
本発明は、式（Ｖ）の亜属をさらに包含する。ここでその置換基は、本明細書中で定義されるような、構造式（Ｖ）、Ｒ４、Ｒａ、ｍ、および環Ａのうちの１つまたはそれより多くの任意の全ての組み合わせとして選択され、限定されないが、以下のものが挙げられる：
構造式Ｉは、式（Ｖａ）～（Ｖｆ）のうちの１つである：
Figure 0007227005000099
環Ａは、以下の群（７ａ）～（７ｃｃ）のうちの１つから選択される：
（７ａ） 環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここでｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１～６アルキル－シアノから選択される。
（７ｂ） 環Ａは、Ｃ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、群（７ａ）。
（７ｃ） 環Ａは、
Figure 0007227005000100
 である、群（７ａ）。
（７ｅ） 環ＡはＣ３～８シクロアルキルである、群（７ａ）。
（７ｆ） 環ＡはＣ３～６シクロアルキルである、群（７ａ）。
（７ｇ） 環Ａはシクロプロピルである、群（７ａ）。
（７ｈ） 環Ａはシクロヘキシルである、群（７ａ）。
（７ｉ） 環Ａは３員～７員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｊ） 環Ａは４員～６員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｋ） 環Ａは４員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｌ） 環Ａは５員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｍ） 環Ａは６員ヘテロシクリルである、群（７ａ）。
（７ｎ） ｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１～６アルキル－シアノから選択される、群（７ｂ）～（７ｌ）のいずれか。
（７ｏ） 各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２およびＣ１～６アルキル－シアノから選択される、群（７ｍ）。
（７ｐ） 各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される、群（７ｍ）。
（７ｑ） 各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｒから選択される、群（７ｍ）。
（７ｒ） 各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルキル－シアノから選択される、群（７ｍ）。
（７ｓ） 各Ｒａはハロゲンである、群（７ｍ）。
（７ｔ） 各ＲａはＣ１～６アルキルである、群（７ｍ）。
（７ｕ） 各Ｒａは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、群（７ｍ）。
（７ｖ） 各Ｒａは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、群（７ｍ）。
（７ｗ） 各ＲａはＣ１～６アルキル－シアノである、群（７ｍ）。
（７ｘ） ｍは、０、１、２または３である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ｙ） ｍは、０、１または２である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ｚ） ｍは、０または１である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ａａ） ｍは３である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ｂｂ） ｍは２である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ｃｃ） ｍは１である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
（７ｄｄ） ｍは０である、群（７ｂ）～（７ｖ）のいずれか。
本発明のこの局面の特定の実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｉ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）～（ＩＶｉ）、（Ｖ）および（Ｖａ）～（Ｖｆ）のうちのいずれか１つの化合物（それぞれが、以下の列のそれぞれに定義されるとおりである）を包含する。ここで各エントリーは、上で定義されたような群番号であり（例えば、（２ｒ）とは、Ｒ２がフルオロであることをいう）、「Ｘ」は、その可変物がこの実施形態中の別の群によって定義されることを示し（例えば、以下の実施形態（１）－Ｘにおいて、環Ａは、式（Ｘ）において定義される）、そしてダッシュ「－」は、この可変物が、式（Ｉ）～（Ｖｆ）について定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な可変物定義（１ａ）～（７ｘｘ）のいずれか１つに従って定義されることを示す［例えば、Ｒ２についてのエントリーがダッシュである場合、これは、式（ＩＩ）～（Ｖｆ）について定義されるとおりであっても、定義（２ａ）～（２ｔ）のいずれか１つであっても、いずれでもよい］：
Figure 0007227005000101
Figure 0007227005000102
Figure 0007227005000103
Figure 0007227005000104
Figure 0007227005000105
Figure 0007227005000106
別の実施形態において、各Ｒは独立して、水素またはＣ１～６アルキルである。他の実施形態において、Ｒは独立して、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩｋ）または（ＩＩｌ）
Figure 0007227005000107
 であり、これらは、
Ｒ１は、
Figure 0007227005000108
 であり；
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリル（例えば、４員～６員ヘテロシクリルもしくは５員～６員ヘテロシクリル）であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ４は、－ＮＲ２または－ＯＲである、
式（Ｉ）の化合物である。
別の局面において、本開示は、
Figure 0007227005000109
Figure 0007227005000110
Figure 0007227005000111
Figure 0007227005000112
Figure 0007227005000113
Figure 0007227005000114
Figure 0007227005000115
Figure 0007227005000116
Figure 0007227005000117
Figure 0007227005000118
Figure 0007227005000119
Figure 0007227005000120
Figure 0007227005000121
Figure 0007227005000122
Figure 0007227005000123
Figure 0007227005000124
Figure 0007227005000125
Figure 0007227005000126
Figure 0007227005000127
Figure 0007227005000128
Figure 0007227005000129
Figure 0007227005000130
Figure 0007227005000131
 である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはそのラセミ混合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール；
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール；
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール；
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール；
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；および
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール；
８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール；
３－（－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール；
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール；および
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール；
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール；
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール；
（（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド；および
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール；
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド；
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール；および
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール；
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール；
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール；
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド；および
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール
である。
本発明は、以下のコンフィグレーション１～２７のうちのいずれかの立体異性コンフィグレーションを有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｉ）、（Ｖ）または（Ｖａ）～（Ｖｆ）のいずれかの構造が、構造要素
Figure 0007227005000132
 を含む、式（Ｉ）の亜属をさらに包含し、ここで各立体異性炭素原子（上で「ａ」、「ｂ」および「ｃ」と標識される）の立体化学は、ラセミ体（「－」）、「Ｓ」、または「Ｒ」として指定される：
構造式Ｉは、立体異性コンフィグレーション（１）～（２７）のうちの１つである：
Figure 0007227005000133
１つの実施形態において、本開示の化合物は、上で「ａ」と標識される位置において、Ｓ立体コンフィグレーションにある。例えば、これらの化合物は、コンフィグレーション１、７、８、１５、１６または１９～２２の立体コンフィグレーションを有する。
別の実施形態において、本開示の化合物は、上で「ａ」と標識される位置において、Ｒ立体コンフィグレーションにある。例えば、これらの化合物は、コンフィグレーション２、９、１０、１７、１８または２３～２６の立体コンフィグレーションを有する。
１つの実施形態において、本開示の化合物は、コンフィグレーション２０の立体コンフィグレーションにある。
別の実施形態において、本開示の化合物は、コンフィグレーション１９の立体コンフィグレーションにある。
別の局面において、本開示は、それぞれが立体異性コンフィグレーション１～２７にある、化合物１～４１および５６～１１５、１１７～１２６、１３０、１３３、１３６、１３９、１３９－１、１４２、１４６、１４６－１、１４９～１５１、１５６～１６３、１６６～１７６および１７８～１８３の各々を提供する。例えば：
Figure 0007227005000134
Figure 0007227005000135
Figure 0007227005000136
Figure 0007227005000137
Figure 0007227005000138
Figure 0007227005000139
Figure 0007227005000140
Figure 0007227005000141
Figure 0007227005000142
Figure 0007227005000143
Figure 0007227005000144
Figure 0007227005000145
Figure 0007227005000146
Figure 0007227005000147
Figure 0007227005000148
Figure 0007227005000149
本発明は、以下のコンフィグレーション２８～３６のうちのいずれかの立体異性コンフィグレーションを有する、式（Ｉ）、（Ｉ）または（ＩＩｊ）～（ＩＩｏ）のいずれかの構造が、構造要素
Figure 0007227005000150
 を含む、式（Ｉ）の亜属をさらに包含し、ここで各立体異性炭素原子（上で「ｄ」および「ｅ」と標識される）の立体化学は、ラセミ体（「－」）、「Ｓ」、または「Ｒ」として指定される：
構造式Ｉは、立体異性コンフィグレーション（２８）～（３６）のうちの１つである：
Figure 0007227005000151
別の局面において、本開示は、化合物４２～５５、１１６、１２７～１２９、１３１～１３２、１３４～１３５、１３７～１３８、１４０～１４１、１４３～１４５、１４７～１４８、１５２～１５５、１６４～１６５、および１７７を、立体異性コンフィグレーション２８～３６のそれぞれとして、提供する。例えば：
Figure 0007227005000152
Figure 0007227005000153
別の局面において、本開示は、１つまたはそれより多くの安定な同位体を含む、前述の局面のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。この安定な同位体は、任意の原子（例えば、水素）を置き換え得、そして任意の適切な同位体（例えば、ジュウテリウム）を含み得る。
別の局面において、本開示は、化合物、ならびに本発明の前述の局面またはその任意の実施形態のうちのいずれか１つによる化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）媒介性の免疫抑制を処置することを必要とする被験体において、ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制を処置するための方法を提供し、この方法は、有効なトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害量の、本発明の前述の局面またはその任意の実施形態のいずれかによる、化合物または薬学的組成物を投与することを包含する。
１つの実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連する。
１つの実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連する腫瘍特異的免疫抑制である。
別の実施形態において、この免疫抑制は、がんに関連し、ここでこのがんは、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、あるいはリンパ腫、白血病、または黒色腫である。
別の局面において、本発明は、ＩＤＯ１またはＴＤＯ２の酵素活性の阻害から恩恵を受ける医学的状態の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。この局面において想定される医学的状態は、本明細書中に記載される全ての状態を含む。
別の局面において、本発明は、Ｔ細胞増殖を刺激するため、またはアネルギーもしくは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させるための、医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。
別の局面において、本発明は、がんまたはウイルス感染に関連する免疫抑制の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つにより記載される化合物の使用を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、がんに関連する腫瘍特異的免疫抑制の処置のための医薬の調製のための、上で定義されるような、前述の局面（およびその任意の実施形態）のうちのいずれか１つに記載される化合物の使用を提供する。好ましくは、このがんは、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、または頭頚部のがん、リンパ腫、白血病、および黒色腫などである。
定義
本明細書中で使用される用語の前および／または後には、名称を記載される置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、シングルダッシュ「－」またはダブルダッシュ「＝」が付され得る。シングルダッシュは単結合を示し、そしてダブルダッシュは、二重結合、またはスピロ置換基の場合には１対の単結合を示す。シングルダッシュもダブルダッシュも存在しない場合、単結合が、その置換基とその親部分との間に形成されることが理解される。さらに、置換基は、ダッシュが他のことを示さない限り、「左から右へと」読まれることを意図される。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシと－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルとは、同じ官能基を示す。同様に、アリールアルキルと、アリールアルキル－と、－アルキルアリールとは、同じ官能基を示す。
さらに、本明細書中の特定の用語は、当業者になじみ深いように、そして他の２つの部分の間を連結することをこれらが表すことによって、一価ラジカルと二価連結ラジカルとの両方として使用され得る。例えば、アルキル基は、一価ラジカルまたは二価ラジカルの両方であり得る。後者の場合、適切な二価部分を提供するために、一価アルキルラジカルからさらなる水素原子が除去されることが、当業者に明らかである。
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、２個～１０個の炭素を含み、そして少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル、および３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、本明細書中で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り１個～１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基が他の２つの部分の間の連結基である場合、これもまた、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、フェニル（すなわち、単環式アリール）、あるいは少なくとも１個のフェニル環、または芳香族二環式環系に炭素原子のみを含む芳香族二環式環を含む、二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチルであり得るか、あるいはフェニルであって、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式アリールは、親分子部分に、その二環式系のフェニル部分に含まれる任意の炭素原子を介して、またはナフチル環もしくはアズレニル環との任意の炭素原子を介して、結合する。二環式アリールの、縮合した単環式シクロアルキル部分または単環式ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、１個または２個のオキソ基および／またはチア基で置換される。二環式アリールの代表的な例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン－１－イル、ジヒドロインデン－２－イル、ジヒドロインデン－３－イル、ジヒドロインデン－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－５－イル、２，３－ジヒドロインドール－６－イル、２，３－ジヒドロインドール－７－イル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル、インデン－４－イル、ジヒドロナフタレン－２－イル、ジヒドロナフタレン－３－イル、ジヒドロナフタレン－４－イル、ジヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－６－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－７－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－８－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－４－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－５－イル、インデン－１－オン－４－イル、インデン－１－オン－５－イル、インデン－１－オン－６－イル、インデン－１－オン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－５－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－７－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－５－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－６－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－７－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－８－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－５－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－６－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－７－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－７－イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、あるいは（ｉｉ）５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、ここでこれらの縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
用語「アリールアルキル」、「－アルキルアリール」、および「アリールアルキル－」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、および２－ナフタ－２－イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノ」および「ニトリル」とは、本明細書中で使用される場合、－ＣＮ基を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式または二環式のシクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３個～１０個の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、ここでこのような基は飽和であっても不飽和であってもよいが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、橋架け単環式環または縮合二環式環である。橋架け単環式環は、この単環式環の隣接しない２個の炭素原子が、１個～３個のさらなる炭素原子のアルキレン橋（すなわち、－（ＣＨ２）ｗ－の形の橋架け基であり、ここでｗは１、２、３または４である）によって連結されている、単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナンおよびアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルキル環を含む。有橋または縮合二環式シクロアルキルは、親分子部分に、単環式シクロアルキル環に含まれる任意の炭素原子を介して結合する。シクロアルキル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル環であり、ここでこの縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基によって必要に応じて置換される。
「シクロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式または二環式のシクロアルケニル環系をいう。単環式環系は、３個～１０個の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、ここでこのような基は、不飽和である（すなわち、少なくとも１個の環内炭素－炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル基は、橋架け単環式環または縮合二環式環である。橋架け単環式環は、この単環式環の隣接しない２個の炭素原子が、１個～３個のさらなる炭素原子のアルキレン橋（すなわち、－（ＣＨ２）ｗ－の形の橋架け基であり、ここでｗは１、２、３または４である）によって連結されている、単環式シクロアルケニル環を含む。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式シクロアルケニル環を含む。有橋または縮合二環式シクロアルケニルは、親分子部分に、単環式シクロアルケニル環に含まれる任意の炭素原子を介して結合する。シクロアルケニル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉまたは－Ｆを意味する。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるような少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２－クロロ－３－フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、単環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含む二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環であり得る。５員環は、２個の二重結合、および１個、２個、３個または４個の窒素原子、および必要に応じて、１個の酸素原子または硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、および１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員のヘテロアリールは、親分子部分に、このヘテロアリールに含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した、単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の、縮合したシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。二環式ヘテロアリールが、縮合したシクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはヘテロシクリル環を含む場合、この二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に、この二環式環系の単環式ヘテロアリール部分に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロアリールが、フェニル環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールである場合、この二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に、この二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、チエノピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの縮合したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。
用語「ヘテロアリールアルキル」および「－アルキルヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に、本明細書中で定義されるようなアルキル基を介して結合している、本明細書中で定義されるようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、フラ－３－イルメチル、１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル、１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル、１－（ピリジン－４－イル）エチル、ピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、ピリミジン－５－イルメチル、２－（ピリミジン－２－イル）プロピル、チエン－２－イルメチル、およびチエン－３－イルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３員、４員、５員、６員または７員の環であり、ここでこの環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み得る。６員環または７員環は、０個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、親分子部分に、この単環式複素環に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、単環式複素環である。ヘテロ原子を介して縮合している二環式複素環は、本開示の環Ａ／Ｂの慣習に従って、このヘテロ原子が環Ａまたは環Ｂのいずれかの中にあるかのように分類され得る。例えば、６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン－イル：
Figure 0007227005000154
 は、環Ａ＝Ｃ６シクロアルキルであり、そして環Ｂ＝オキソ基で置換された６員ヘテロシクリルであるように、またはＡ＝６員ヘテロシクリルであり、そして環Ｂ＝オキソ基で置換されたＣ６シクロアルケニルであるように、分類され得る。二環式複素環は、親分子部分に、この二環式環系の単環式複素環部分に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して結合する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５員もしくは６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで二環式ヘテロシクリルは、独立してオキサまたはチアである、１個または２個の基によって必要に応じて置換される。
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、－ＯＨ基を意味する。
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、－ＮＯ２基を意味する。
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
用語「飽和」とは、本明細書中で使用される場合、言及される化学構造が、いかなる多重炭素－炭素結合をも含まないことを意味する。例えば、本明細書中で定義されるような飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシルおよびシクロプロピルなどが挙げられる。
用語「スピロ」とは、本明細書中で使用される場合、置換された原子と、その同じ原子上の２つの利用可能な置換可能な位置とによって形成される、環状部分をいう。例えば、
Figure 0007227005000155
 などの部分（ここでＲはスピロ－シクロアルキル＝基である）は、
Figure 0007227005000156
 などの化合物を含み、ここでこのスピロ－シクロペンチル基は、２個の単結合によって親シクロヘキシル環に結合しているＲ基である。同様に、Ｒがスピロ－ヘテロシクリル基である場合、このような化合物は、
Figure 0007227005000157
 を含み、ここでこのスピロ－１，３－ジオキソラニル環は、２個の単結合によって親シクロヘキシル環に結合しているＲ基である。
用語「チア」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｓ基を意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、言及される化学構造が少なくとも１つの多重炭素－炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書中で定義されるような不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「細胞」は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を指すことが意図される。一部の実施形態において、エキソビボの細胞は、哺乳動物のような生物から切除された組織サンプルの一部であり得る。一部の実施形態において、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施形態において、インビボの細胞は、哺乳動物のような生物内で生きている細胞である。
本明細書において使用される場合、用語「接触する（接触させる）」は、インビトロ系またはインビボ系において、示される成分を一緒に合わせることをいう。例えば、ＴＤＯ２酵素を化合物と「接触させる」は、ＴＤＯ２を有する個体または患者（例えば、ヒト）への、本明細書において記載される化合物の投与、ならびに、例えば、ＴＤＯ２酵素を含む細胞調製物または精製された調製物を含むサンプルに化合物を導入すること、を含む。
本明細書において使用される場合、交換可能に用いられる用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、そして、最も好ましくはヒトを含む、任意の動物をいう。
本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的または医学的反応を誘発する、活性な化合物または薬学的作用物質の量をいう。
特定の実施形態において、治療有効量は、
（１）疾患の予防；例えば、ある疾患、状態または障害の素因があり得るが、まだ当該疾患の病理学または症候学を経験または提示していない個体における、当該疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害；例えば、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の阻害；あるいは
（３）疾患の改善；例えば、疾患の重症度の低下など、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理学および／または症候学の逆転）
に適切な量であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「処置」および「処置する（こと）」は、（ｉ）言及された疾患状態の改善、例えば、疾患の重症度の低下など、ある疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体における、当該疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理学および／または症候学の逆転）；あるいは（ｉｉ）言及された生物学的効果（例えば、ＴＤＯ２の調節、または、トリプトファン分解の阻害）の誘発、を意味する。
ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制が根底にある疾患の改善の出現は、がんの場合の抗悪性腫瘍剤、または、ウイルス疾患の場合の抗レトロウイルス剤のような、追加の治療剤の同時または連続的な投与を必要とし得る。例えば、がんの処置のためのＴＤＯ２阻害剤の投与は、単剤として使用された場合、常に直接的な抗腫瘍効果を生じるわけではない。しかしながら、化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）と組み合わされると、観察される抗腫瘍効果は、各薬剤だけの効果の合計よりも高くなる。
本明細書において使用される場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」は、集合的に、かつ、明瞭にではなく（ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｌｙ）、基質結合（荷電、疎水性、立体障害性）を担うアミノ酸残基、および、プロトンドナーもしくはアクセプターとして作用するか、または、補因子の結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する触媒性アミノ酸残基を含む酵素の領域をいう。
本明細書において使用される場合、語句「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な、酸および塩基付加塩および溶媒和物の両方をいう。このような薬学的に受容可能な塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中ｎは０～４である））などのような酸の塩が挙げられる。非毒性の薬学的な塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどのような塩基の塩が挙げられる。当業者は、広範な種々の非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を認識する。
使用方法
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、酵素トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）の活性を調節し得る。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を低下させる能力を指すことが意図される。したがって、本明細書に記載される化合物は、酵素を、本明細書に記載される化合物または組成物の任意の１または複数と接触させることによって、ＴＤＯ２を調節する方法において使用され得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＴＤＯ２の阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、調節（例えば、阻害）量の本明細書に記載される化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体においてＴＤＯ２の活性を調節するために用いられ得る。
さらに、トリプトファンの分解を阻害し、そして、組織、生体または細胞培養物のようなＴＤＯ２を発現する細胞を含む系において、Ｎ－ホルミルキヌレニンの産生を防止する方法が提供される。一部の実施形態において、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを変化（例えば、増加）させる方法は、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物の有効量を投与することを含む。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該分野において慣用的な操作手順である。
さらに、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量を患者に投与することによって、当該患者においてＴＤＯ２媒介性の免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法が提供される。ＴＤＯ２媒介性の免疫抑制は、例えば、がん、腫瘍増殖、転移、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）、ウイルス複製などと関連している。
さらに、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量を患者に投与することによって、当該患者においてがんに関連する腫瘍特異的免疫抑制を処置する方法が提供される。本明細書における方法によって処置可能ながんに関連する腫瘍特異的免疫抑制の例としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、リンパ腫、白血病、黒色腫などに関連する免疫抑制が挙げられる。
例えば、がんなどの疾患状態の処置のために、一連の化学療法および／または放射線療法を受けている、または、一連の化学療法および／または放射線療法を完了した患者は、当該疾患状態および／またはその処置から生じる免疫抑制を阻害するために、本明細書に記載される化合物または組成物の治療有効量を当該患者に投与することから恩恵を受け得る。
さらに、本明細書に記載される化合物またはその薬学的組成物の治療有効量または用量を、そのような処置を必要とする個体に投与することによって、当該個体（例えば、患者）においてＴＤＯ２の活性または発現（異常な活性および／または過剰発現を含む）に関連する疾患を処置する方法が提供される。疾患の例としては、ＴＤＯ２の発現または活性（例えば、過剰発現または異常な活性）と直接的または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害または状態が挙げられ得る。ＴＤＯ２関連疾患はまた、酵素活性を調節することによって、予防、改善または治癒され得る任意の疾患、障害または状態を含み得る。
例えば、ＴＤＯ２関連疾患の例としては、がん、ＨＩＶ感染のようなウイルス感染、抑うつ、アルツハイマー病やハンチントン病のような神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶）、ならびに、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、が挙げられる。本明細書における方法によって処置可能ながんの例としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部のがん、リンパ腫、白血病、黒色腫などが挙げられる。
併用療法
例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、および／または、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤のような、処置方法のための１または複数の追加の薬学的作用物質が、ＴＤＯ２関連疾患、障害もしくは状態（上記のとおり）の処置のため、または、がんのような疾患状態もしくは状態の処置の有効性を増強するために、本明細書に記載される化合物および薬学的組成物と組み合わせて使用され得る。作用物質は、単一の剤形において本発明の化合物と組み合わされ得るし、あるいは、作用物質は、別々の剤形として、同時にまたは逐次的に投与され得る。
特定のがんの種類または感染性疾患のための標準治療を構成する治療的作用物質は、本発明のＴＤＯ２阻害剤と組み合わせた場合に恩恵を受けることが予測される。例えば、腫瘍の場合、最終的に免疫反応（これは、併用療法へのＴＤＯ２阻害剤の追加によって増強される）を媒介する作用物質の放出を刺激するために、腫瘍が化学療法剤の細胞傷害作用に対して感受性であることが好ましい。当業者は、各腫瘍の、臨床的特徴や、様々な抗悪性腫瘍剤に対する既知の感受性に基づいて、このような化学療法剤を選択する方法を知っている。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することが企図された適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬を含み得る。
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）；ＢＣＨ－１０６５２；エムトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（－）－ＦＴＣ］；β－Ｌ－ＦＤ４（β－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β－Ｌ－２’，３’－ジデオキシ－５－フルオロ－シチジン（ｃｙｔｉｄｅｎｅ）と名付けられる）；ＤＡＰＤ、（（－）－β－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）；デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）；ＰＮＵ－１４２７２１；ＡＧ－１５４９；ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）；ならびに（＋）－カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ－６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ ３１－８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ－５３８）；インジナビル（ＭＫ－６３９）；ネルフィナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ－１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ－２３４４７５）；ＤＭＰ－４５０；ＢＭＳ－２３２２６２３；ＡＢＴ－３７８；およびＡＧ－１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍプロジェクト番号１１６０７が挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドなどのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むがこれに限定されない）が挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）およびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれに限定されない）が挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴａｘｏｌＴＭ）、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシドおよびテニポシドなどの特定の天然物およびその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）が挙げられる。
他の細胞傷害剤としては、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ－１１、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）およびドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
また、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗悪性腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）；生体応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン療法剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子のような細胞傷害剤も適切である。
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＣＴＬＡ－４，４－１ＢＢのような共刺激分子に対する抗体、または、サイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体のような抗体治療薬が挙げられる。
他の抗がん剤はまた、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４およびＣＣＲ６を含む）に対するアンタゴニストのような免疫細胞の移動をブロックするものを含む。
他の抗がん剤はまた、養子Ｔ細胞移入のような免疫系を増強するものを含む。
抗がんワクチンは、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組換えウイルスを含む。
本願の化合物はまた、ＰＤ－１（プログラムされた細胞死タンパク質１）またはそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１によって調節される生物学的経路を抑制または阻害する治療的処置との併用療法において使用され得る。このような治療的処置は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の発現を抑制または阻害するもの、ならびに、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質そのものの活性を抑制または阻害するものを含む。抗ＰＤ－１化合物の例としては、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブおよびＢＭＳ ９３６５５９が挙げられる。抗ＰＤ－Ｌ１の例としては、例えば、アテゾリズマブおよびアベルマブが挙げられる。
これらの化学療法剤の大部分の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、その投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）に記載されており、この文献の開示は、まるでその全体が示されているかのように、本明細書中に参考として援用される。
医薬製剤および剤形
本明細書に記載される薬学的組成物は一般に、本明細書に記載される化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤の組み合わせを含む。このような組成物は、薬学的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、本願出願当時のＵＳの規制要件によって許容されるものよりも低い量の薬学的に許容されない成分を含む。この局面の一部の実施形態において、化合物が水中に溶解または懸濁される場合、組成物はさらに、任意選択的に、追加の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物は、固形薬学的組成物（例えば、錠剤、カプセルなど）である。
これらの組成物は、製薬分野で周知の様式で調製され得、局所処置が所望されるのかまたは全身処置が所望されるのか、そして、処置対象の領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（点眼、そして、鼻腔内、膣内および直腸を含めた粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザによるもの、気管内、鼻腔内、表皮および経皮を含めた、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送法によるもの）、眼、経口、または非経口であり得る。眼への送達のための方法は、局所投与（点眼剤）、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、あるいは、バルーンカテーテルもしくは結膜嚢内に外科的に配置された眼科用インサートによる導入を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入；あるいは、頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内の投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形式であり得るか、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的な組成物および製剤は、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤を含み得る。従来の薬学的キャリア、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
また、薬学的組成物は、活性成分として、本明細書において上記される１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含み得る。本明細書に記載される組成物の作製において、活性成分は典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態においてこのようなキャリアの中に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固体または液体の物質であり得、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または、液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末の形態であり得る。
製剤の調製において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適当な粒径をもたらすように製粉され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径へと製粉され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中の実質的に均質な分布をもたらすように、例えば、約４０メッシュに製粉することによって調整され得る。
適切な賦形剤の一部の例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、以下のものを含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存剤；甘味剤；ならびに着香剤。本明細書に記載される組成物は、当該分野で公知の手順を採用することによる患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
組成物は、各投薬量が約５～約１００ｍｇ、より通常は約１０～約３０ｍｇの活性成分を含む、単位投薬量形態で製剤化され得る。用語「単位投薬量形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一の投薬量として適切な物理的に分離した単位を言い、各単位が、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象の状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度を含む関連した状況に従い、医師によって決定されることが理解される。
錠剤のような固体組成物を調製するために、主要活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本明細書に記載される化合物の均質な混合物を含有する固体プレフォーミュレーション組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物を均質なものとしていう場合、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な単位投薬量形態へと容易に細分され得るように、活性成分は典型的に、組成物の全体に均質に分散される。次いで、この固体プレフォーミュレーションは、例えば、０．１～約５００ｍｇの、本明細書に記載される化合物の活性成分を含有する、上記の種類の単位投薬量形態へと細分される。
錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える投薬量形態を提供するために、コーティングされるか、または、他の方法で複合化され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量成分と外側投薬量成分を含み得、後者は、前者を覆う外被の形態である。これら２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗するために働き、内側成分が、十二指腸内にインタクトなまま通過するか、もしくは、その放出を遅延させることを可能にする腸溶性層によって分離され得る。様々な物質が、このような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、このような物質には、多数のポリマー酸、そして、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
化合物および組成物が組み込まれ得る、経口投与または注射による投与のための液体形態としては、水性溶剤、適切に着香されたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、そして、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油のような食用油を含む着香された乳剤、ならびに、エリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送法のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、そして、粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。一部の実施形態において、組成物は、局所作用または全身作用のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。内部の組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｉｎ）は、不活性ガスを用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接呼吸され得るか、または、噴霧デバイスが、フェイスマスクテント（ｆａｃｅ ｍａｓｋｓ ｔｅｎｔ）もしくは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻で投与され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに応じて変化する。治療的適用において、組成物は、既に疾患を罹患している患者に対し、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与され得る。有効な用量は、処置される疾患状態に、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などといった要素に応じた主治医の判断によって、左右される。
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または、滅菌濾過され得る。水性溶液は、そのまま使用のために包装され得るか、または、凍結乾燥され、凍結乾燥した調製物が、投与前に無菌水性キャリアと組み合わされ得る。化合物の調製物のｐＨは典型的に、３と１１の間、より好ましくは５～９、そして、最も好ましくは７～８である。上記の賦形剤、キャリアまたは安定化剤のうちの一部のものの使用は、薬学的な塩の形成を生じることが理解される。
組成物の治療的投薬量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、そして、処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本明細書に記載される化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含む多数の要素に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する非経口投与のための水性生理学的緩衝溶液で提供され得る。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／体重ｋｇ～１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態において、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ～約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投薬量はおそらく、疾患または障害の種類および進行の程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、そして、その投与経路といった変数に依存する。有効な用量は、インビトロ、または、動物モデル試験系に由来する用量－応答曲線から外挿され得る。
本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などのようなあらゆる医薬品を含み得る、１または複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化され得る。
以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る種々の重要ではないパラメータを、容易に認識する。以下の実施例の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイのうちの１つまたは複数によれば、ＴＤＯ２の阻害剤であることが見出された。
キット
また、例えば、ＴＤＯ２に関連する疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、および、本明細書で言及された他の疾患の処置または予防において有用な薬学的キットであって、本明細書に記載される化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を含む１または複数の容器を含むキット、が包含される。当業者にとり容易に明らかであるように、このようなキットは、所望される場合、例えば、１または複数の薬学的に受容可能なキャリアを含む容器、追加の容器などのような、１または複数の様々な従来の薬学的キットの要素をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または、成分を混合するためのガイドラインを示す、インサートまたはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キット内に包含され得る。
以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る種々の重要ではないパラメータを、容易に認識する。以下の実施例の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイのうちの１つまたは複数によれば、ＴＤＯ２の阻害剤であることが見出された。
全ての試薬および溶媒を、市販供給源から購入した。全ての市販の試薬および溶媒を、受け取ったまま、さらに精製せずに使用した。反応を、０．２５ｍｍのＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲルプレート（６０Ｆ－２５４）を用いる分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して監視した。展開したＴＬＣプレートを、短波長ＵＶ光（２５４ｎｍ）によって、または過マンガン酸カリウム溶液に浸漬させた後にホットプレートで加熱することによって、可視化した。フラッシュクロマトグラフィーをＳｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃシリカゲル（３２～６３μｍの粒子サイズ）を用いて行った。全ての反応を、火炎またはオーブンで乾燥させたガラス器具内で、窒素雰囲気下で行った。他に示されない限り、全ての反応を、周囲温度で磁気撹拌した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ４００、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ４００またはＶＸＲ３００を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてのＴＭＳ（０．０）、ＤＭＳＯ－ｄ６（２．５０）またはＣＤ３ＯＤ（４．８０）に対して、パーツパーミリオン（δ）で報告した。他に示されない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３中で記録した。ホスホネートを、文献の手順：（特許：ＵＳ５８０７８９２ Ａ１，１９９８；特許：ＵＳ２０１２／０３３２４５；特許：ＵＳ２００８／３０６０８４ Ａ１，２００８）に従って調製した。１－（アジドメチル）－２，４－ジメトキシベンゼンを、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ， ２０１１， ｖｏｌ． ６， ＃ ５， ８４０ － ８４７に従って合成した。
合成経路ＩＡ
Figure 0007227005000158
 Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順：
塩基（１当量）を、ケトン（１当量）および２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した。
Figure 0007227005000159
 Ｉｎｔ－３およびＩｎｔ－４の合成のための一般手順：
Ｉｎｔ－２（１当量）を、ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５：１）中で、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を、この残渣が中性になるまで添加した。その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、４つのジアステレオマーの混合物を、Ｉｎｔ－３およびＩｎｔ－４により表されるエナンチオマーの２つの混合物に分離した。
５および６の合成のための一般手順：
Ｉｎｔ－３またはＩｎｔ－４（１当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＢＨ４（３当量）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして５分間撹拌した。この溶液を、水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。その水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをメタノール／ｄｃｍ勾配を使用するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製した。
Ｃ１０－ＯＨアナログのための合成経路
Figure 0007227005000160
 アルデヒドまたはケトン付加のための一般手順
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（６５０ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６６ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を－４０℃で１時間撹拌した。アルデヒドまたはケトン（６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）溶液および水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。その溶媒を減圧下で蒸留して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、所望の生成物を得た。
立体異性体のキラル分離および分析の一般手順
最終生成物の立体異性体を、クロマトグラフィーにより分離した。他に特定されない限り、以下の一般条件を使用する：
Ａ． 方法の開発／１４本のキラルカラムの逐次スクリーニング
１４本のキラルカラムを、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ ＨＰＬＣシステムで、以下の条件下で慣用通りにスクリーニングする：移動相Ａ：二酸化炭素、移動相Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、またはエタノール、ＩＰＡ、もしくは混合物、１．８分間で５～６０％のＢ、４ｍｌ／分の流量、実行時間：２．５分間、圧力：１２０ｂａｒ、温度：４０℃。通常の基礎でスクリーニングされた１４本のカラム（４．６×５０ｍｍ，３ｕｍ）は、以下のものである：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＸ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）およびＷｈｅｌｋ Ｏ－１（ｓ，ｓ）（Ｒｅｇｉｓ製）。
Ｂ． 分取ＳＦＣでの精製
Ｒｓ＞０．５の分割値を与えるカラムを、分取分離を行うために選ぶ。分取の実行をＰＩＣ １００ ＳＦＣ器具で行い、工程Ａから、工程Ａで識別した無勾配の移動相Ｂを用いて、エナンチオマーの最良の分割を示す対応するカラム（１５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）を使用する。移動相Ａ：二酸化炭素、移動相Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、流量：７０ｍｌ／分、圧力：１００ｂａｒ，温度：４０℃。
Ｃ． ２つのキラル中心を有する化合物を分離するための代表的な条件は、以下である：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：２５％のＢで無勾配
ＭＰ Ａ：二酸化炭素
ＭＰ Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０ ４０℃
Ｄ． ３つのキラル中心を有する化合物を分離するための代表的な条件：
段階：１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：２０％のＢで無勾配
ＭＰ Ａ：二酸化炭素
ＭＰ Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０ ４０℃
段階２：
カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：１５％のＢで無勾配
ＭＰ Ａ：二酸化炭素
ＭＰ Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：セ氏４０度
段階３：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２５０×２０ｍｍ，５ｕｍ）
方法：１５％のＢで無勾配
ＭＰ Ａ：二酸化炭素
ＭＰ Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール
流れ：７０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
温度：４０℃
Ｅ． ％ ｅｅを得るための最終生成物のＱＣ
上記工程Ｂで分離された各異性体の純度を、キラル分析用ＳＦＣを用いて、以下のように分析する：
器具：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２；カラム：精製のために使用したカラム（５０×４．６ｍｍ，３ｕｍ）；方法：移動相Ａ：二酸化炭素、工程Ｂで使用した移動相Ｂと同じ百分率の無勾配の移動相Ｂ、流量：４ｍｌ／分、実行時間：２．５分間、圧力：１２０ｂａｒ，温度：４０℃。
Figure 0007227005000161
Figure 0007227005000162
Figure 0007227005000163
Figure 0007227005000164
Figure 0007227005000165
Figure 0007227005000166
Figure 0007227005000167
Figure 0007227005000168
Figure 0007227005000169
Figure 0007227005000170
Figure 0007227005000171
Figure 0007227005000172
Figure 0007227005000173
Figure 0007227005000174
Figure 0007227005000175
Figure 0007227005000176
Figure 0007227005000177
Figure 0007227005000178
Figure 0007227005000179
Figure 0007227005000180
Figure 0007227005000181
Figure 0007227005000182
Figure 0007227005000183
Figure 0007227005000184
Figure 0007227005000185
Figure 0007227005000186
Figure 0007227005000187
Figure 0007227005000188
Figure 0007227005000189
Figure 0007227005000190
Figure 0007227005000191
Figure 0007227005000192
Figure 0007227005000193
Figure 0007227005000194
Figure 0007227005000195
Figure 0007227005000196
Figure 0007227005000197
Figure 0007227005000198
Figure 0007227005000199
Figure 0007227005000200
Figure 0007227005000201
Figure 0007227005000202
Figure 0007227005000203
Figure 0007227005000204
Figure 0007227005000205
Figure 0007227005000206
Figure 0007227005000207
Figure 0007227005000208
Figure 0007227005000209
Figure 0007227005000210
Figure 0007227005000211
Figure 0007227005000212
Figure 0007227005000213
Figure 0007227005000214
Figure 0007227005000215
Figure 0007227005000216
Figure 0007227005000217
Figure 0007227005000218
Figure 0007227005000219
Figure 0007227005000220
Figure 0007227005000221
Figure 0007227005000222
Figure 0007227005000223
Figure 0007227005000224
Figure 0007227005000225
Figure 0007227005000226
Figure 0007227005000227
Figure 0007227005000228
Figure 0007227005000229
Figure 0007227005000230
Figure 0007227005000231
Figure 0007227005000232
Figure 0007227005000233
Figure 0007227005000234
Figure 0007227005000235
Figure 0007227005000236
Figure 0007227005000237
Figure 0007227005000238
Figure 0007227005000239
Figure 0007227005000240
Figure 0007227005000241
Figure 0007227005000242
Figure 0007227005000243
Figure 0007227005000244
Figure 0007227005000245
Figure 0007227005000246
Figure 0007227005000247
Figure 0007227005000248
Figure 0007227005000249
Figure 0007227005000250
Figure 0007227005000251
Figure 0007227005000252
Figure 0007227005000253
Figure 0007227005000254
Figure 0007227005000255
Figure 0007227005000256
Figure 0007227005000257
Figure 0007227005000258
Figure 0007227005000259
Figure 0007227005000260
Figure 0007227005000261
Figure 0007227005000262
Figure 0007227005000263
Figure 0007227005000264
Figure 0007227005000265
Figure 0007227005000266
Figure 0007227005000267
Figure 0007227005000268
Figure 0007227005000269
Figure 0007227005000270
Figure 0007227005000271
Figure 0007227005000272
Figure 0007227005000273
Figure 0007227005000274
Figure 0007227005000275
Figure 0007227005000276
Figure 0007227005000277
Figure 0007227005000278
Figure 0007227005000279
Figure 0007227005000280
Figure 0007227005000281
Figure 0007227005000282
Figure 0007227005000283
Figure 0007227005000284
Figure 0007227005000285
Figure 0007227005000286
Figure 0007227005000287
Figure 0007227005000288
Figure 0007227005000289
Figure 0007227005000290
Figure 0007227005000291
Figure 0007227005000292
Figure 0007227005000293
Figure 0007227005000294
Figure 0007227005000295
Figure 0007227005000296
Figure 0007227005000297
Figure 0007227005000298
Figure 0007227005000299
Figure 0007227005000300
 実施例１： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000301
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000302
２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）およびシクロブタノン（０．７２ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ，２．００当量）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．１９２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの水によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンを黄色油状物として得た：LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（ｃｉｓ）
Figure 0007227005000303
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンに、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。このジアステレオマーの混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで分離して、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－（ｃｉｓ）を明黄色油状物として得た：LCMS (ESI, m/z): 225 [M+H]+。
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（ｔｒａｎｓ）
Figure 0007227005000304
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンに、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。このジアステレオマーの混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで分離して、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－（ｔｒａｎｓ）を明黄色固体として得た：LCMS (ESI, m/z): 225 [M+H]+。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000305
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（ｃｉｓ）（２７５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（９３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。異性体１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 3H)。
実施例１ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.82 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 3H)。
実施例１ｃ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.21 (m, 2H), 2.41 (dq, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 1.12 (qd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H)。
実施例１ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.41 (dq, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 1.12 (qd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H)。
Figure 0007227005000306
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（ｔｒａｎｓ）（１７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。
実施例１ｅ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.39 (tt, J = 10.2, 7.7 Hz, 2H), 2.24 (ddt, J = 14.9, 12.1, 7.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H)。
実施例１ｆ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 25.5, 8.2 Hz, 2H), 4.14 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.05 (m, 2H), 1.84 - 1.50 (m, 3H)。
実施例１ｇ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (tp, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 2H)。
実施例１ｈ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 227.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.39 (tt, J = 10.2, 7.7 Hz, 2H), 2.24 (ddt, J = 14.9, 12.1, 7.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H)。
実施例２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000307
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロペンタン－１－オン
Figure 0007227005000308
ピロリジン（０．２２ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を、シクロペンタノン（０．２４ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）および２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．１ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物をＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を次の工程で直接使用した：LCMS (ESI, m/z): 481.4 [M+H]+。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オン
Figure 0007227005000309
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
２つのジアステレオマー対を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉｎ－ｆｌａｓｈにより分離した：LCMS (ESI, m/z): +239.2。
工程３ａ：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000310
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を、４つのジアステレオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS (ESI, m/z): 241.3。
異性体２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 22.5, 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.39 (m, 7H)。
実施例２ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.38 (qd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.08 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.37 (m, 7H)。
実施例２ｆ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z):.. 241.3 [M+H]+; 1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。実施例２ｈ： －５Ｈ． イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
工程３ｂ：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000311
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を、４つのジアステレオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS (ESI, m/z): 241.3。
実施例２ｃ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 4H)。
実施例２ｄ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 4H)。
実施例２ｅ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
実施例２ｇ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+; 1HNMRは、サンプル量が少なかったので得なかった。
実施例３： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000312
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000313
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：LCMS (ESI, m/z): 495.4 [M+H]+。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000314
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
２つのジアステレオマー対を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉｎ－ｆｌａｓｈにより分離した：LCMS (ESI, m/z): 253.2。
工程３ａ：
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000315
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。その生成物を４つのエナンチオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS (ESI, m/z): 255.3。異性体３ａ、３ｂ、３ｇおよび３ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３ａ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 0.98 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 1H)。
実施例３ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 1.82 - 1.30 (m, 7H), 1.18 - 1.10 (m, 1H)。
実施例３ｃ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 2H), 1.12 - 0.89 (m, 1H), 0.62 - 0.51 (m, 1H), 0.26 - 0.12 (m, 1H)。
実施例３ｄ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 1.20 - 0.89 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 1H), 0.26 - 0.10 (m, 1H)。
工程３ｂ：
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000316
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。
その生成物を４つのエナンチオマーの混合物として単離し、これらをキラルＳＦＣにより分離した：LCMS (ESI, m/z): 255.3。
実施例３ｅ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.20 - 0.89 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 1H), 0.26 - 0.10 (m, 1H)。
実施例３ｆ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 0.89 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H), 0.27 - 0.12 (m, 1H)。
実施例３ｇ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 1.79 - 1.31 (m, 7H), 1.21 - 1.08 (m, 1H)。
実施例３ｈ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 1H)。
実施例４： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000317
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
合成経路ＩＣ［スキームを変更した］
Figure 0007227005000318
 工程１： ７－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン
Figure 0007227005000319
５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン塩酸塩（２．０１ｇ，１０．９４６ｍｍｏｌ，１．０００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（９．０７ｇ，２１．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．７４ｇ，４３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌し、そして得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその固体を濾過により集めて、７－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン（２．５５ｇ，３９％）を明黄色固体として得た： LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+。1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 9.27 (s,1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56-7.09 (m, 18H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.89 (t, J= 3.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 3.0 Hz, 2H)。
工程２： ７－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン
Figure 0007227005000320
（２Ｅ）－２－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オン（２．４ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（２．６ｍＬ，４５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、７－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン（２．０ｇ，粗製）を明黄色油状物として得た：LCMS (ESI, m/z): 302 [M+H]+。
工程３：
（７Ｓ，８Ｓ）－７－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
７－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン（２．０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，６７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
１． カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３２分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３． カラム：ｌｕｘ－４、２．１２×２０ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例４ａ： ５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（４７．３ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 1.09-1.04 (m, 2H); ｔＲ ＝ １．３０９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｂと４ａとはエナンチオマーである。
実施例４ｂ： ５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（２８．５ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 1.09-1.04 (m, 2H); ｔＲ ＝ ２．１４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
実施例４ｃ： ５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（４７．２ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H),7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H); ｔＲ ＝ １．５０５分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｄと４ｃとはエナンチオマーである。
実施例４ｄ： ５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（３２．１ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H),7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H); ｔＲ ＝ ２．１４７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
実施例４ｅ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（３０．３ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H),7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 2H); ｔＲ ＝ ２．８９３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｅと４ｆとはエナンチオマーである。
実施例４ｆ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（７９．２ｍｇ，５％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H),7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J =10.4 Hz, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 2H); ｔＲ ＝ ５．２４０分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
実施例４ｇ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（３５．９ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.92 (d, J =4.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J =10.4 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H); ｔＲ ＝ ４．５６９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。４ｈと４ｇとはエナンチオマーである。
実施例４ｈ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（７４．７ｍｇ，５％）： LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H); ｔＲ ＝ ６．４４分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０、１．０ｍＬ／分）。
実施例５および６： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールおよび４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000321
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
合成経路ＩＩＡ
Figure 0007227005000322
 工程１： １－（２－ブロモベンジル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 0007227005000323
１Ｈ－イミダゾール（４０ｇ，０．５８７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｇ，０．８３３ｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼン（９０ｇ，０．３６ｍｏｌ）を添加し、そして室温でさらに１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）によりクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、１－［（２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（９０ｇ，６５％）を黄色油状物として得た：LCMS (ESI, m/z): 237, 239 [M+H]+;
工程２： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール
Figure 0007227005000324
１－［（２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（９０ｇ，０．３７９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（８．１ｇ，０．０３０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｇ，０．５８６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中の溶液を１３０℃で１時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドールを黄色固体として得た（２０ｇ，３４％）：LCMS (ESI, m/z): 157 [M+H]+。
工程３：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000325
５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール（１．６ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（６．５ｍＬ，ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）を－４０℃で滴下により添加した。この反応物を－３０℃で１時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下により添加し、次いで室温までゆっくりと昇温させ、そして室温でさらに１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によりクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。異性体５ａ～５ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。異性体６ａ～６ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
実施例５ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６５．３ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.42-2.33 (m,1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H); ｔＲ ＝ ３．５３７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
実施例５ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７０．５ｍｇ，２％）。LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.41-2.33 (m,1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H); ｔＲ ＝ ４．９６６分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
実施例５ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６２．７ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37(m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.00-1.96 (m,1H), 1.77-1.72(m, 1H); ｔＲ ＝ ４．８６６分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
実施例５ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６３．３ｍｇ， ２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.73(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.78 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.02-1.96 (m,1H), 1.82-1.73 (m, 1H); ｔＲ ＝ ７．９６７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）。
実施例６ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５３．６ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 0.92-0.72 (m, 2H); ｔＲ ＝ ２．４４２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
実施例６ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５２．０ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 0.91-0.72 (m, 2H); ｔＲ ＝ ３．２００分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
実施例６ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１２０．７ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H); ｔＲ ＝ ４．１１７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．５ｍｌ／分）。
実施例６ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２３．９ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 257 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 2H); ｔＲ ＝ ９．３７２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５，１．５ｍｌ／分）。
実施例６： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000326
 工程１： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000327
窒素下で、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキサン－３－オール（２５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および４－ニトロ安息香酸（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（８０１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６０６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、３００ｍｇ（７４％）の（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキサン－３－イル４－ニトロベンゾエートを黄色固体として得た：LCMS (ESI, m/z): 406 [M+H]+。
工程２： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000328
（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキサン－３－イル４－ニトロベンゾエート（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（８８ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製した。
実施例００６ｅ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７３．１ｍｇ，３９％）： LCMS (ESI, m/z): 257.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.58-7.15 (m, 5H), 5.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 1.2 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000329
表題化合物を、実施例００６ｅと同じ方法により合成した。
実施例００６ｆ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７７．５ｍｇ，４１％）： LCMS (ESI, m/z): 257.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.23 (m, 4H), 5.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.32 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 1.66 (td, J = 12.9, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000330
表題化合物を、実施例００６ｅと同じ方法により合成した。００６ｇおよび００６ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例００６ｇ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２５．３ｍｇ，２１％）： LCMS (ESI, m/z): 257.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.49-3.31(m, 2H), 2.19 (qd, J = 12.6, 4.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H)。
実施例００６ｈ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２４．０ｍｇ，２１％）： LCMS (ESI, m/z): 257.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.37 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 3H), 3.47-3.31 (m, 2H), 2.15 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 1.89 (d, d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H)。
実施例７： ７－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000331
表題化合物を、実施例４と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000332
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ－ＴＣ００１ ＳＦＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３４分間で２５Ｂから２５Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
異性体７ｃ、７ｄ、７ｇおよび７ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例７ａ：白色固体としての５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３８．３ｍｇ，４％）； LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+ ； 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.70-3.61(m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 1.16-0.92 (m, 2H); ｔＲ ＝ ２．５３８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ａと７ｂとはエナンチオマーである。
実施例７ｂ：白色固体としての５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（４１．０ｍｇ，４％）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ３．２５７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ａと７ｂとはエナンチオマーである。
実施例７ｃ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３５．８ｍｇ，４％）； LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 2H); ｔＲ ＝ ４．０１２分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ｃと７ｄとはエナンチオマーである。
実施例７ｄ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３５．６ｍｇ，４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ５．０５４分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分）。７ｃと７ｄとはエナンチオマーである。
実施例７ｅ：白色固体としての５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３７．７ｍｇ，４％）： LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H); ｔＲ ＝ ４．４６８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０；１．０ｍＬ／分）。７ｅと７ｆとはエナンチオマーである。
実施例７ｆ：白色固体としての５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（２９．３ｍｇ，３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ６．０２０分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０；１．０ｍＬ／分）。７ｅと７ｆとはエナンチオマーである。
実施例７ｇ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３０．５ｍｇ，４％）： LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+ ； 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．１８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝４０％；４ｍＬ／分）。７ｇと７ｈとはエナンチオマーである。
実施例７ｈ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３０．６ｍｇ，４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ２．９２分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ，４．６×１００ｍｍ，３ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝４０％；４ｍＬ／分）。７ｇと７ｈとはエナンチオマーである。
実施例８： ６－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール
Figure 0007227005000333
表題化合物を、実施例４と同じ方法により合成した：
Figure 0007227005000334
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：５０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
２． カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：３０；流量：４０ｍＬ／分；２６０ｎｍ；
３． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
実施例８ａ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（２３．９ｍｇ，１％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.51-7.35 (m,3H), 7.24 (s, 1H), 5.91 (s,1H), 5.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.46 (m,1H), 1.20-1.17 (m,1H), 1.08-0.94 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．３９３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ａと８ｂとはエナンチオマーである。
実施例８ｂ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（２２．１ｍｇ，１％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.51-7.35 (m,3H), 7.24 (s, 1H), 5.91 (s,1H), 5.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.46 (m,1H), 1.20-1.17 (m,1H), 1.08-0.94 (m, 1H); ｔＲ ＝ １．５２４分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ａと８ｂとはエナンチオマーである。
実施例８ｃ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（１０１．８ｍｇ，３％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 2H), 8.06(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.43-7.24(m, 3H), 7.17(s, 1H), 5.54-5.52(m, 1H), 4.79-4.78(m, 1H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.32-2.25(m, 1H), 2.10-1.99(m, 2H); ｔＲ ＝ １．６３２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ｃと８ｄとはエナンチオマーである。
実施例８ｄ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（７５．７ｍｇ， ３％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 2H), 8.06(s, 1H),8.04(s, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.43-7.24(m, 3H), 7.17(s, 1H), 5.54-5.52(m, 1H), 4.79-4.78(m, 1H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.32-2.25(m, 1H), 2.10-1.99(m, 2H); ｔＲ ＝ １．９１４分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ；２ｍＬ／分）。８ｃと８ｄとはエナンチオマーである。
実施例８ｅ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（１８．８ｍｇ，１％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+ ； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s, 1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H); ｔＲ ＝ １．４０３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ）。８ｅと８ｆとはエナンチオマーである。
実施例８ｆ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（１９．９ｍｇ，１％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ8.38-8.36(m,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(s, 1H),5.90-5.89(m,1H),4.98(d,J=5.1Hz,1H),2.71-2.68(m,2H),2.72-2.58(m,3H),1.14-0.97(m,2H); ｔＲ ＝ １．７０１分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）、勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ）。８ｅと８ｆとはエナンチオマーである。
実施例８ｇ：オフホワイトの固体としての（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（２３９．８ｍｇ，６％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H); ｔＲ ＝ ２．５６３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ）。８ｇと８ｈとはエナンチオマーである。
実施例８ｈ：オフホワイトの固体としての（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール（７０．３ｍｇ，２％）； LCMS (ESI, m/z): 304 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ8.39-8.38(m,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14(s,1H),5.63-5.61(m,1H),5.12-5.11(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.15-1.13(m,1H); ｔＲ ＝ ２．７７６分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ １００×３ｍｍ，３ｕｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％から５０％まで、５０％で２．０分間保持；２２０ｎｍ）。８ｇと８ｈとはエナンチオマーである。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例９： １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 0007227005000335
表題化合物を、実施例２７と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000336
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分間で１０Ｂから１０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
実施例９ａ：白色固体としての１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１０．０ｍｇ，１１％）： LCMS (ESI, m/z): 298.2 [M+H]+ ; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.90(m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H),7.52-7.36 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.84-5.83 (m, 1H), 4.88-3.67 (m, 3H), 3.06-2.85 (m, 1H), 2.55-2.28 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.59-0.58 (m, 1H); ｔＲ＝ ９．３５１分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ａと９ｂとはエナンチオマーである。
実施例９ｂ：白色固体としての１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３１．５ｍｇ，３３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ＝ １０．８５２分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ａと９ｂとはエナンチオマーである。
実施例９ｃ：白色固体としての１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３．２ｍｇ，３％）： LCMS (ESI, m/z): 298.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H),7.53-7.50 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.86-3.65 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.09-1.94(m, 3H), 0.84-0.71 (m, 1H), 0.63-0.42 (m, 1H); ｔＲ＝ １３．７１７分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ｃと９ｄとはエナンチオマーである。
実施例９ｄ：白色固体としての１－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７．０ｍｇ，７％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ＝ １６．１４０分、（ＣｈｉｒａｌＣＥＬＯＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝７：９３；１．０ｍＬ／分）。９ｃと９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１０および１１： ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000337
以下の異性体を、ｉｎｔｅｒ－６を用いて、Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより分離した。
Figure 0007227005000338
ｉｎｔｅｒ－６の混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で１５Ｂから１５Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
４． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
５． 全ての異性体の絶対を、独断で割り当てた。
実施例１０ａ：白色固体としての３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８．７ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 356.2 [M+H]+;. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.86-3.71(m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 1H); ｔＲ ＝ １．３２３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ａと１０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１０ｂ：白色固体としての３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．９ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ １．８６６分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ａと１０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１０ｃ：白色固体としての３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．１ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 356.2 [M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93(s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.56-0.46 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．３４８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ｃと１０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１０ｄ 白色固体としての３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．０ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ２．８４１分、（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１０ｃと１０ｄとはエナンチオマーである。
異性体１１ａおよび１１ｂの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１１ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６．１ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 356.2 [M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); ｔＲ ＝ ２．５１１分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝１５：８５；１．０ｍＬ／分）。１１ａと１１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．１ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．２４０分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝１５：８５；１．０ｍＬ／分）。１１ａと１１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１ｃ：白色固体としての４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 356.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95-1.85 (s, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); ｔＲ ＝ ２．１３０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１１ｃと１１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１ｄ：白色固体としての４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．４ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ２．７８８分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１１ｃと１１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１２： １－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 0007227005000339
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１２ａ：白色固体としての１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１６．４ｍｇ，４％）： LCMS (ESI): M+H+ = 298.2; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.90 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.84-5.82 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 0.5H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 0.5H), 2.27-2.03 (m, 4H), 1.72-1.48 (m, 3H); ｔＲ＝３．４７７分、（カラム、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ａと１２ｂとはエナンチオマーである。
実施例１２ｂ：白色固体としての１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１３．８ｍｇ，４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝４．１９０分（カラム、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ａと１２ｂとはエナンチオマーである。
実施例１２ｃ：白色固体としての１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（８．６ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 298.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05-7.92 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H),7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 0.5H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.94-3.71 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 0.5H), 3.01-2.75 (m, 1H), 2.51-2.04 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 3H); ｔＲ＝５１２１分、（カラム、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ｃと１２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１２ｄ：白色固体としての１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１０．２ｍｇ，２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝１０．０１３分（カラム、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝２５：７５；１．０ｍＬ／分）。１２ｃと１２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000340
表題化合物を、実施例３と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000341
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１２：１２；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
２． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝３０：３０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
３． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１５：１５；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
４． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝１０：１０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
異性体１３ｃおよび１３ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１３ａ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 245.2。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ６．９９７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８８：１２；１．０ｍＬ／分）。１３ａと１３ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３ｂ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４５．２； ｔＲ ＝ ８．９４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８８：１２；１．０ｍＬ／分）。１３ａと１３ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 245.2。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10-6.95 (m, 1H), 5.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 2.52-2.34 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．３４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、１．０ｍＬ／分）。１３ｃと１３ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３ｄ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．３７９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、１．０ｍＬ／分）。１３ｃと１３ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３ｅ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 245.2 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 5.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.05-2.87 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.59-1.50(m,1H)。ｔＲ ＝ ４．１８５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；１．０ｍＬ／分）。
実施例１３ｆ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ５．６５９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５；１．０ｍＬ／分）。１３ｅと１３ｆとはエナンチオマーである。
実施例１３ｇ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 245.2 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 5.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 2.60-2.31 (m, 3H), 2.21-1.90 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．２９３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。１３ｇと１３ｈとはエナンチオマーである。
実施例１３ｈ： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ３．１２０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。１３ｇと１３ｈとはエナンチオマーである。
実施例１５および１６： １－（エチルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オールおよび１－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000342
表題化合物を、実施例２７と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000343
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：１８分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３８分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
異性体１６ａ～１６ｄの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。
実施例１６ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 348.2 [M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.53-4.90 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.79 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 1H); ｔＲ＝ ２．８４４分、（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１６ａと１６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ＝ ６．０７２分、（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１６ａと１６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 348.2 [M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93(s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.94 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 1H); ｔＲ＝ １．５１９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１６ｃと１６ｄとはエナンチオマーである。
実施例１６ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ＝ ２．３５７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１６ｃと１６ｄとはエナンチオマーである。
全ての異性体１５ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 348.2[M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ｔＲ＝ ２．４９５ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１５ａと１５ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝ ３．７３８、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。１５ａと１５ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５ｃ： （３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 348.2[M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz,3H); ｔＲ＝ ２．２４０分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１５ｃと１５ｄとはエナンチオマーである。
実施例１５ｄ： （３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ＝ ３．６６１分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．５ｍＬ／分）。１５ｃと１５ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
Figure 0007227005000344
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
実施例１７ａ～ｅを全て、実施例１ａ～ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンをスピロ［３．３］ヘプタン－１－オンで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。
全ての異性体１７ａ～ｅの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１７ａ： ２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+; 1HNMR :NMRなし； ｔＲ ＝ ０．４５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１７ｂ： ２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.69 (m, 5H), 1.69 - 1.45 (m, 2H).; ｔＲ ＝ ０．８９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１７ｃ： ２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), δ 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.04 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H).; ｔＲ ＝ ０．７９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１７ｄ： ２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+; 1HNMR :NMRなし； ｔＲ ＝ １．１５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１７ｅ（実施例１７ｂのエナンチオマー）： ２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－３－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；分析ＳＦＣなし、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１８： ４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000345
（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール（１８ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール（１８ｆ）
（１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール（１８ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール（１８ｅ）
工程１：
（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000346
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。LCMS (ESI, m/z): 531.3 [M+H]+。
工程２：
４，４－ジフルオロ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000347
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。LCMS (ESI, m/z): 289.27 [M+H]+。
工程３：
Figure 0007227005000348
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：LCMS (ESI, m/z): 291.26。
異性体１８ａおよび１８ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８ａ： （１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.32 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H)。
実施例１８ｂ： （１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。
実施例１８ｃ： ４，４－ジフルオロ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.72 (t, J = 3.2 Hz, 1H) 5.52 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.04 - 1.70 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 2H)。
実施例１８ｄ： ４，４－ジフルオロ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.72 (t, J = 3.2 Hz, 1H) 5.52 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.04 - 1.70 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 0.9 - 0.73 (m, 2H)。
実施例１８ｅ： （１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H)。
実施例１８ｆ： （１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H)。
実施例１８ｇ： ４，４－ジフルオロ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.70 (m, 1H)。
実施例１８ｈ： ４，４－ジフルオロ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.26 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.70 (m, 1H)。
実施例１９： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
Figure 0007227005000349
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
Figure 0007227005000350
２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および１－インダノン（１．２８ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（０．４８ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。生成物がこの溶液から沈殿した。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてこの沈殿物を濾過し、そして冷メタノール（１５ｍＬ）で洗浄して、粗製の（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを明黄色固体として得た。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：LCMS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
Figure 0007227005000351
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２．２０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを明黄色固体として得た：LCMS (ESI, m/z): 287.3 [M+H]+。
工程３：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
Figure 0007227005000352
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２８０ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１９ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 5.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 1H)。
実施例１９ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.95 (tdd, J = 8.6, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H)。
実施例１９ｃ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.40 (tdd, J = 9.5, 7.7, 5.9 Hz, 1H)。
実施例１９ｄ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dtd, J = 8.3, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H)。
実施例１９ｅ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 16.1, 8.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 1H)。
実施例１９ｆ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 289.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 2.40 (tdd, J = 9.5, 7.9, 6.0 Hz, 1H)。
実施例２０： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000353
表題化合物を、実施例５および６により合成した。
Figure 0007227005000354
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そして以下の条件を用いて、ＳＦＣ分離によりさらに単離した：
条件１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ－ＴＣ００１ ＳＦＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：５０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
条件２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のＤＥＡ）：４０；流量：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２０ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 259.2 [M+H]+； 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.16-1.10(m, 1H)。ｔＲ ＝ １．１１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝３５％；４ｍＬ／分）。２０ａと２０ｂとはエナンチオマーである。
実施例２０ｂ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．１７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ；ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）＝３５％；４ｍＬ／分）。２０ａと２０ｂとはエナンチオマーである。
実施例２０ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 259.2 [M+H]+； 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．００２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、３×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＭＥＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝１５％；２ｍＬ／分）。２０ｃと２０ｄとはエナンチオマーである。
実施例２０ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ １．１８６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、３×１００ｍｍ、３ｕｍ；ＭＥＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝１５％；２ｍＬ／分）。２０ｃと２０ｄとはエナンチオマーである。
実施例２１： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000355
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
実施例２１ａ～ｆを全て、実施例１ａ～ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを２，２－ジメチルシクロブタン－１－オンで置き換えて、合成した。各実施例は、立体化学コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。
実施例２１ａ： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (tdd, J = 7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 8.9, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 10.7, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 7.6 Hz, 6H).; ｔＲ ＝ １．６１分（Ｗｈｅｌｋ０－１ ｓ，ｓ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２１ｂ： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.58 (ddt, J = 9.6, 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.36 (tdd, J = 7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).; ｔＲ ＝ ０．５４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２１ｃ： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 1H), 1.65 (td, J = 9.7, 9.3, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).; ｔＲ ＝ ０．６７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２１ｄ（実施例２１ｂのエナンチオマー）： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ０．７４分（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２１ｅ（実施例２１ａのエナンチオマー）： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；； ｔＲ ＝ ０．９９分（Ｗｈｅｌｋ０－１ ｓ，ｓ （２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２１ｆ（実施例２１ｃのエナンチオマー）： ４－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチル－シクロブタノール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．１９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例２２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000356
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－３，３－ジメチル－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000357
２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および３，３－ジメチルシクロブタン－１－オン（８８８ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５９５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この溶液を一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、（Ｅ）－３，３－ジメチル－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000358
（Ｅ）－３，３－ジメチル－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンを、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000359
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オン
（１．０４ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４６７ｍｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。
異性体２２ａ、２２ｂ、２２ｃおよび２２ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２２ａ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (dq, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
実施例２２ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 2.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
実施例２２ｃ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
実施例２２ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
実施例２２ｅ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (tt, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.94 (ddd, J = 11.6, 5.9, 1.0 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 11.9, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
実施例２２ｆ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 12.0, 0.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
実施例２２ｇ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
実施例２２ｈ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 9.9, 8.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
実施例２３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000360
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２，２－ジメチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロペンタン－１－オン
Figure 0007227005000361
１０％水性水酸化ナトリウム（１．９３ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２８１ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）および２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（８００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、６５℃で６時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製物を次の工程に直接持ち越した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン
Figure 0007227005000362
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６７．４。
工程３：
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
（１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000363
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのジアステレオマーの混合物として単離し、これをキラルＳＦＣにより精製した。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２３ａ： （１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
実施例２３ｂ： （１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
実施例２３ｃ： （１Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
実施例２３ｄ： （１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR 実施例２３ａに対するエナンチオマー。
実施例２３ｅ： （１Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR 実施例２３ｃに対するエナンチオマー。
実施例２３ｆ： （１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR 実施例２３ｂに対するエナンチオマー。
実施例２４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000364
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－２，２－ジメチル－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000365
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000366
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８１．２。
工程３：
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000367
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのエナンチオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：全ての異性体について２８３．２。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２４ａ： （１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+; 1H NMRは実施例２４ｈと同じである。
実施例２４ｂ： （１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (dtd, J = 13.7, 10.0, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
実施例２４ｃ： （１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dq, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (tdd, J = 7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 13.0, 2.6 Hz, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.21 - 0.05 (m, 1H)。
実施例２４ｄ： （１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+; 1H NMRは実施例２４ｅと同じである。
実施例２４ｅ： （１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (ddt, J = 12.8, 8.3, 0.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 0.23 - 0.04 (m, 1H)。
実施例２４ｆ： （１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+; 1H NMRは実施例２４ｃと同じである。
実施例２４ｇ： （１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+; 1H NMRは実施例２４ｂと同じである。
実施例２４ｈ： （１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.2 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 3.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 6.0, 0.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.48 (td, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.77 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H)。
実施例２５： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000368
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000369
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝１０：１０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
２． カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝３０：３０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２５ａ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 273.2 [M+H]+； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.39-1.31(m, 2H), 1.14-1.00(m, 2H), 0.75-0.60(m, 1H), 0.39-0.24(m, 1H); ｔＲ＝１．０４４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．５ｍｌ／分）。２５ａと２５ｂとはエナンチオマーである。
実施例２５ｂ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝１．４３８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．５ｍｌ／分）。２５ａと２５ｂとはエナンチオマーである。
実施例２５ｃ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 273.2 [M+H]+； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 1H), 1.45-1.39 (m 2H), 1.34-1.02 (m, 2H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.45-0.23 (m, 1H)。ｔＲ＝３．４３２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１ｍＬ／分）。２５ｃと２５ｄとはエナンチオマーである。
実施例２５ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝４．０１０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３、０．４６×１０ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝９０：１０；１ｍＬ／分）。２５ｃと２５ｄとはエナンチオマーである。
実施例２６： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000370
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000371
ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１．１３ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（４４２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の、６ｍｌのＴＨＦ中の溶液（－７８℃に冷却しておいた）に滴下により添加する。そしてこの混合物を４５分間撹拌する。３，４－エポキシテトラヒドロフラン（２９２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、その後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４２ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を０℃まで温め、そしてさらに５時間撹拌する。その後、これを飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、そしてその水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出する。乾燥後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製する。その生成物を、４つのジアステレオマーの混合物（５０１ｍｇ，７３％）として得る。キラルＳＦＣによる精製の後に、純粋な立体異性体を得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２６ａ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H)。
実施例２６ｂ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.2 [M+H]+; 1HNMR 実施例２６ａに対するエナンチオマー。
実施例２６ｃ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 7.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H)。
実施例２６ｄ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.2 [M+H]+; 1HNMR 実施例２６ｃに対するエナンチオマー。
実施例１４および２７： ２－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007227005000372
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
実施例１４： ２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
合成経路ＩＩＢ
Figure 0007227005000373
 工程１： ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000374
５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール（３．０ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１０ｍＬ，２．５ｍｏｌ／Ｌ，２５ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下により添加した。得られた溶液を－４０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下により添加した。この反応物を室温までゆっくりと昇温させ、次いでさらに１．５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出して、混合物（２．５ｇ，３７％）を得た。
工程２： ３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－オールおよび４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000375
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）との混合物の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、この溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－オールと４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オールとの混合物を褐色油状物として得た（２．８ｇ，粗製）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程３：
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007227005000376
Figure 0007227005000377
３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－オールと４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（２．８ｇ，粗製）との混合物の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５０ｍＬ）および２－クロロアセトニトリル（１．４ｍＬ，２２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（３．０ｇ，粗製）を明褐色固体として得た。その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分間で１０Ｂから１０Ｂまで；
２． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２７ａ：オフホワイトの固体としての２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２０．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 295.1 [M+H]+ ； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.65(d, J = 7.5 Hz, 1H),7.56(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.18(s, 1H), 5.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.13-3.08(m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 3H),0.82-0.70(m, 2H)。ｔＲ ＝ ３．１６９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ａと２７ｂとはエナンチオマーである。
実施例２７ｂ：オフホワイトの固体としての２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２９．８ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ５．００９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ａと２７ｂとはエナンチオマーである。
実施例２７ｃ：白色固体としての２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（７５．３ｍｇ，１％）： LCMS (ESI): 348.2 [M+H]+； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 3H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 1H); ｔＲ ＝ １．５１９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ｃと２７ｄとはエナンチオマーである。
実施例２７ｄ：白色固体としての２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（９４．８ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．３５７分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。２７ｃと２７ｄとはエナンチオマーである。
全ての異性体１４ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１４ａ： ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２４９．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 295.2 [M+H]+ ； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93(s, 1H), 7.66(d, J = 7.5 Hz, 1H),7.52(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95-3.83(m, 1H), 3.52-3.33(m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.47-2.05(m, 4H), 1.85-1.73(m, 1H), 1.48-1.41(m, 1H); ｔＲ ＝ １．１５６分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ａと実施例１４ｂとはエナンチオマーである。
実施例１４ｂ：オフホワイトの固体としての２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２４１．０ｍｇ，１％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．０８６分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ａと実施例１４ｂとはエナンチオマーである。
実施例１４ｃ：オフホワイトの固体としての２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（６１．９ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 295.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.64(d, J = 7.6 Hz, 1H),7.49(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 7.20(s, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.86-3.71(m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.27-2.20(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.87-0.83(m, 1H), 0.47-0.42(m, 1H); ｔＲ ＝ ４．３８４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ｃと実施例１４ｄとはエナンチオマーである。
実施例１４ｄ：オフホワイトの固体としての２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（５２．４ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ； ｔＲ ＝ ６．２９７分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；１．０ｍＬ／分）。実施例１４ｃと実施例１４ｄとはエナンチオマーである。
実施例２８： ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000378
 工程１： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000379
３－ヒドロキシ－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール（３．４ｇ，粗製）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000380
４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－３－オール（１．８ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．２ｇ，２１．７４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－オール（２．８ｇ，３７．７７６ｍｍｏｌ）および［（クロロスルホニル）イミノ］メタノン（１．６ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ，４６％）を黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（３Ｒ，４Ｒ）－３ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000381
Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ，）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（２ｍＬ，６５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得た。これらの２つの生成物を、キラル分離によって、以下の条件を用いて単離した：
１． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：エタノール：ヘキサン＝４０：４０；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：ヘキサン：エタノール：メタノール＝５０：２５：２５；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２８ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド（３２．１ｍｇ，１１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； 1HNMR (300 MHz, DMSO)δ7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J =3.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J =3.7 Hz，1H), 7.41 (t, J =3.6 Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.19 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.68 (d, J =2.5 Hz，1H), 5.60 (d, J =0.6 Hz，1H)，4.48-4.35 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.95-2.80(m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H); ｔＲ ＝ ３．１２９分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。２８ａと２８ｂとはエナンチオマーである。
実施例２８ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド（３１．７ｍｇ，１０％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝４．４２５分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。２８ａと２８ｂとはエナンチオマーである。
実施例２８ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド（１５．４ｍｇ，５％）： LCMS (ESI, m/z): 321 [M+H]+； 1HNMR (300 MHz, CD3OD)δ8.01(s, 1H), 7.64 (d, J =3.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J =3.9 Hz，1H), 7.45(t, J =3.6 Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.17 (s, 1H), 5.57(d, J =2.1Hz，1H), 4.05(d, J =2.7 Hz，1H), 3.52(dd, J =4.3 Hz，1H), 3.25-3.16(m, 2H)，3.06-2.95(m, 2H); ｔＲ ＝ ２．１７３分、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡ）＝５０：３０：２０、１．０ｍＬ／分）。２８ｃと２８ｄとはエナンチオマーである。
実施例２８ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド（２２．９ｍｇ，８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ４．０７３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡ）＝５０：３０：２０、１．０ｍＬ／分）。２８ｃと２８ｄとはエナンチオマーである。
実施例２９： ９－ヒドロキシ－８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
Figure 0007227005000382
（８Ｒ，９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｒ，９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｒ，９Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｒ，９Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｓ，９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｓ，９Ｒ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｓ，９Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
（８Ｓ，９Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
実施例２９ａ～ｆを、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－１，６（２Ｈ）－ジオンから、実施例１の調製について記載される反応条件を使用して合成した。各実施例は、単一のジアステレオマーである。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例２９ａ： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 6.27 (dt, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の７０：３０－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間０．９９９分。
実施例２９ｂ（実施例２９ａのエナンチオマー）： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の７０：３０－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．１７７分。
実施例２９ｃ： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： LCMS (ESI) m/z: 320.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 2H), 6.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 15.2, 9.0, 6.8 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J = 10.3, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６５：３５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．２３５分。
実施例２９ｄ（実施例２９ｃのエナンチオマー）： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．４５８分。
実施例２９ｅ： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 14.3, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (dtd, J = 13.6, 10.7, 5.7 Hz, 1H);分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．５９５分。
実施例２９ｆ（実施例２９ｅのエナンチオマー）： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリジン－６（２Ｈ）－オン： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；分取ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（１５０×２０ｍｍ、５μｍ）、無勾配の６０：４０－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、７０ｍｌ／分；分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、無勾配の２５：７５－ＣＯ２：０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、４０℃、４．０ｍｌ／分、保持時間１．７７１分。
実施例３０： ４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000383
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000384
混合物をキラル分離によって、以下の条件を用いて単離した：カラム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ－ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝２０：２０；検出器、ｕｖ ２５４ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
実施例３０ａ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.00-2.89(m, 1H)。ｔＲ＝５．３１２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ａと３０ｂとはエナンチオマーである。
実施例３０ｂ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝６．４５７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ａと３０ｂとはエナンチオマーである。
実施例３０ｃ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.03(m, 1H), 5.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.90-2.84(m, 1H)。ｔＲ＝１０．５５８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ｃと３０ｄとはエナンチオマーである。
実施例３０ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝１５．２６４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．４６×２５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；１ｍＬ／分）。３０ｃと３０ｄとはエナンチオマーである。
実施例３１： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000385
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
工程１：
（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000386
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000387
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０２．１。
工程３：
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000388
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を８つのエナンチオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０３．１。
異性体３１ａ、３１ｂ、３１ｇおよび３１ｈの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３１ａ： （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.6, 6.2, 1.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.86 (dd, J = 17.7, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 1H)。
実施例３１ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.48 - 1.28 (m, 2H)。
実施例３１ｃ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.09 (m, 3H)。
実施例３１ｄ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.18 (ddd, J = 18.0, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.4, 12.0, 6.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.13- 2.04 (m, 1H)。
実施例３１ｅ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール。LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 17.9, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.3, 12.0, 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.08 (ddt, J = 9.1, 7.7, 3.7 Hz, 1H)。
実施例３１ｆ： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 1H)。
実施例３１ｇ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール。LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.6, 6.2, 1.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.86 (dd, J = 17.7, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 1H)。
実施例３１ｈ： （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.7, 5.3 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 12.7, 2.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.06 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H)。
実施例３２： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－アミン
Figure 0007227005000389
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
Ｉｎｔｅｒ－４を、実施例３０と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000390
 工程１： ４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール
Figure 0007227005000391
４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－オール（２ｇ，８．２５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１００／１０ｍＬ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９４ｍＬ，９．７８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ，９．５３２ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．４５ｇ，９．８５５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、次いで室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２－（４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．２ｇ，３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロフラン－３－アミン
Figure 0007227005000392
２－（４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．２ｇ，３．２３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジニウム水和物（５ｍＬ，１０２．８７６ｍｍｏｌ，３１．８３９当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製した。その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム：Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ－３，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． カラム：Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ－３，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３２ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン（８６．７ｍｇ，１１％）： LCMS (ESI, m/z): 242 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.49 (qd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H); ｔＲ ＝ ３．２４９分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ａと３２ｂとはエナンチオマーである。
実施例３２ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン（７８．８ｍｇ，１０％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ５．０７４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ａと３２ｂとはエナンチオマーである。
実施例３２ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン（６１．４ｍｇ，８％）： LCMS (ESI, m/z): 242 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 1H); ｔＲ ＝ ３．５８４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ｃと３２ｄとはエナンチオマーである。
実施例３２ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン（７０．８ｍｇ，９％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ４．４０９分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍＬ／分）。３２ｃと３２ｄとはエナンチオマーである。
実施例３３および３４： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールおよび８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000393
表題化合物を、実施例５および６と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000394
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３．５分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． カラム：Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｅｓ－３，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）－－－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分間で３０Ｂから３０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
３． カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分間で２０Ｂから２０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３３ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 7.95 (s, 1H),7.49 (dd, J =8.4 Hz, 4.8Hz, 1H),7.41 (dd, J =8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (dd, J =10.8 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J =11.2 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.27 (t, J =2.0Hz,1H), 0.86 (d, J =7.6Hz,1H), 0.71-0.60 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ５．７７２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ａと３３ｂとはエナンチオマーである。
実施例３３ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ６．６１８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ａと３３ｂとはエナンチオマーである。
実施例３３ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (dd, J =8.4 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.42 (dd, J =8.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.99 (dd, J =10.4 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.87-3.80 (m,1H), 3.72 (d,J =6.8 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.15( t,J =10.4Hz,1H), 2.43-2.40 (m,1H), 0.77-0.73 (m,2H)。ｔＲ ＝ ２．２８８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ｃと３３ｄとはエナンチオマーである。
実施例３３ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD)。ｔＲ ＝ ４．７２１分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３３ｃと３３ｄとはエナンチオマーである。
実施例３４ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 8.0 (s, 1H), 7.59 (dd, J =8.4 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.42 (dd, J =8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, J =11.6 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.34-3.26 (m 1H), 3.08 (dd, J =11.6 Hz, 4.0Hz, 1H), 2.71( t, J =11.2Hz,1H), 2.47-2.43 (m,1H), 1.97 (dd, J =12.8 Hz, 2.4Hz, 1H),.1.71-1.67 (m,1H)。ｔＲ ＝ ２．１３３分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ａと３４ｂとはエナンチオマーである。
実施例３４ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ３．３３０分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ａと３４ｂとはエナンチオマーである。
実施例３４ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz,CD3OD) δ 7.9 (s, 1H), 7.53 (dd, J =8.4 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J =8.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.90 (dd, J =12.0 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.33-3.29 (m1H), 3.16 (dd, J =12.0 Hz, 4.4Hz, 1H), 2.51( t,J =11.2Hz,1H), 2.34-2.31 (m,1H), 2.06 (dd, J =10.4 Hz, 2.4Hz, 1H),.1.75-1.71 (m,1H)。ｔＲ ＝ ４．００４分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ｃと３４ｄとはエナンチオマーである。
実施例３４ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 274.0 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD)。ｔＲ ＝ ３．３４０分ｔＲ ＝ ４．４８９分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。３４ｃと３４ｄとはエナンチオマーである。
実施例３５： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
工程１： （Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000395
２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒドアルデヒド（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（１．０１ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（０．７２ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。この混合物を氷浴上で冷却し、そしてこの反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000396
（Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オンに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離して、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オンを明黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000397
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（０．４１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．７３ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、そしてこの溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３５ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (tdd, J = 7.6, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (dtd, J = 11.9, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.51 (d, J = 0.5 Hz, 3H)。
実施例３５ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (tdd, J = 7.6, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (dtd, J = 11.9, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 11.9, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 0.5 Hz, 3H)。
実施例３５ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 1.40 (s, 3H)。
実施例３５ｄ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.40 (s, 3H)。
実施例３６： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000398
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
工程１： （Ｅ）－６－（メチルチオ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000399
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
工程２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000400
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルチオ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000401
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４９．１。
工程４：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000402
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルチオ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、過酸化水素（３０％水溶液，４．８８ｇ，４．２８ｍＬ，４３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、酢酸を、ロトベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）を使用して除去し、残りの酢酸を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用してクエンチした。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３６ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.27 - 1.40 (m, 1H), 1.26 (s, 1H)。
実施例３６ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 20.3, 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.42 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H)。
実施例３６ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 17.8, 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.34 - 2.21 (m,1H), 2.25 (s, 1H), 2.08 (ddt, J = 11.5, 7.3, 3.4 Hz, 1H)。
実施例３６ｄ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 20.3, 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.42 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H)。
実施例３６ｅ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.8, 12.4, 6.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H)。
実施例３６ｆ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.8, 12.4, 6.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H)。
実施例３６ｇ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.27 - 1.40 (m, 1H), 1.26 (s, 1H)。
実施例３６ｈ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 17.8, 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.34 - 2.21 (m,1H), 2.25 (s, 1H), 2.08 (ddt, J = 11.5, 7.3, 3.4 Hz, 1H)。
実施例３７： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
Figure 0007227005000403
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
工程１： （Ｅ）－３－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン
Figure 0007227005000404
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000405
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。この２つのジアステレオマー対を分離せず、工程３に混合物として使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７９．１。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
工程３：
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
Figure 0007227005000406
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した。この生成物を６つのエナンチオマーおよび１つのジアステレオマーの混合物として単離し、これをＳＦＣにより分離した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８１．４。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３７ａ： （２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+；サンプル量が少ないので１Ｈ ＮＭＲデータなし。
実施例３７ｂ： （２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (tt, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)。
実施例３７ｃ： （２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.24 (m, 2H)。
実施例３７ｄ： （２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 5H), 1.56 -1.47 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
実施例３７ｅ： （２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 2H)。
実施例３７ｆ： （２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+；サンプル量が少ないのでＮＭＲデータなし。
実施例３７ｇ： ３－（－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 281.4 [M+H]+；サンプル量が少ないのでＮＭＲデータなし。
実施例３８： ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000407
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
工程１：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000408
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（６００ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。６－オキサ－３－チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン３，３－ジオキシド（６１８ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物をさらに１６時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３８ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド： LCMS (ESI, m/z): 291.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 13.1 Hz, 1H)。
実施例３８ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド： LCMS (ESI, m/z): 291.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.78 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.1 Hz, 2H)。
実施例３８ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド： LCMS (ESI, m/z): 291.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H)。
実施例３８ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド： LCMS (ESI, m/z): 291.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.27 (dp, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H)。
実施例３９： ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000409
表題化合物を、実施例２８と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000410
その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：３３分間で４０Ｂから４０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ；
２． Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：３５分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例３９ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 298.2 [M+H]+； 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.73-5.71 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 3H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.58-0.40 (m, 1H); ｔＲ＝２．７７２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ａと３９ｂとはエナンチオマーである。
実施例３９ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝３．５２２分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ａと３９ｂとはエナンチオマーである。
実施例３９ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 298.2 [M+H]+； 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ7.93(s, 1H), 7.64(d, J= 7.5 Hz, 1H),7.49(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.34(m, 2H),7.20(s, 1H), 5.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.46-3.45(m, 1H), 2.58-2.41 (m, 2H), 2.20-2.10(m, 1H), 0.99-0.93(m, 1H), 0.71-0.65(m, 1H);ｔＲ＝ ３．１０６分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ｃと３９ｄとはエナンチオマーである。
実施例３９ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ＝ ７．０４３分、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ－３、０．４６×５ｃｍ、３ｕｍ；イソ－プロパノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝４０：６０；１．０ｍＬ／分）。３９ｃと３９ｄとはエナンチオマーである。
実施例４０： １－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000411
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
工程１： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000412
３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を真空ポンプに一晩残した。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000413
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール（０．３５３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）およびエチルスルホニルクロリド（０．１５３ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されていないことを示したので、過剰なトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でさらに１時間維持し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例４０ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 2.36 (dd, J = 9.3, 8.1 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例４０ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例４０ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例４０ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.94 (td, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例４１： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000414
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例４１ａ～ｈを全て、実施例１ａ～ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを５－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションを決定していない単一のステレオマー（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）である。
実施例４１ａ： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.05 (dq, J = 17.0, 8.7 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).; ｔＲ ＝ １．４分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（１５０×３０ｍｍ、５ｕＭ）０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｂ（実施例４１ａのエナンチオマー）： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ２．００分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｃ： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (tdd, J = 7.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 2H), 2.60 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).; ｔＲ ＝ １．５６分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｄ： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.23 (dqd, J = 11.5, 8.3, 4.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).; ｔＲ ＝ １．１８分。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｅ（実施例４１ｃのエナンチオマー）： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ １．１５分。（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｆ（実施例４１ｄのエナンチオマー）： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ ０．８９分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｇ： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.14 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).; ｔＲ ＝ ０．８７分。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４１ｈ（実施例４１ｇのエナンチオマー）： ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ｔＲ ＝ １．１３分。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４２： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール。
Figure 0007227005000415
（４２％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２０１．４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
Figure 0007227005000416
実施例４２ａ： （Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 201.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.8 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.38 (tdd, J = 6.3, 3.6, 2.6 Hz, 1H), 0.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例４２ｂ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 201.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 2H), 7.87 (s, 1H)。
実施例４２ｃ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 201.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz):４２ａと同じ。
実施例４２ｄ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 201.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz):４２ｂと同じ。
実施例４３： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール。
Figure 0007227005000417
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（Ｓ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（５７％）の収率；一般手順に従って合成した：LCMS (ESI, m/z): 257.3 [M+H]+。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.76 - 3.95 (m, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 2H), 3.31 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 13.0, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.05 - 1.28 (m, 1H), 0.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。
実施例４４： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール
Figure 0007227005000418
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール
（Ｓ）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（シクロヘキサン中２．２Ｍ，０．５８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、そして１時間撹拌した。無水アセトン（０．１８ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温めた。２時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－２－オールを得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによりさらに精製した： LCMS (ESI, m/z): 215 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
実施例４５： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
Figure 0007227005000419
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
（Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
工程１：
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
Figure 0007227005000420
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．０００当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．５７ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ，１．２００当量）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。チエタン－３－オン（９４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．５当量）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温で一晩維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した。所望の生成物を褐色固体として単離した。
実施例４５： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H)。
実施例４６： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール．
Figure 0007227005000421
（４５％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
Figure 0007227005000422
実施例４６ａ： （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 8.00 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.94 ( br s, 1H), 1.68 (dt, J = 39.3, 11.9 Hz, 5H), 1.34 - 1.53 (m, 2H), 0.89 - 1.06 (m, 2H), 0.81 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H)。
実施例４６ｂ： （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):４６ｂと同じ。
実施例４７： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール。
Figure 0007227005000423
（３９％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
Figure 0007227005000424
実施例４７ａ： （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 1H), 2.87 (br s, H), 5.22 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (p, J = 8.7, 8.2 Hz, 1H), 1.78 - 2.04 (m, 3H), 1.27 - 1.44 (m, 1H)。
実施例４７ｂ： （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):４７ａと同じ。
実施例４８： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール。
Figure 0007227005000425
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール
（Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール
（６１％）の収率；一般手順に従って合成した： LCMS (ESI, m/z): 229.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.71 (d, J =7 .1 Hz, 1H), 4.60 (d, J =7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。
実施例４９： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール。
Figure 0007227005000426
Figure 0007227005000427
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
工程１：
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を－７８℃まで冷却し、そしてヘプタン中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．６ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を入れた。－７８℃で３０分間撹拌した後に、この溶液にトルエン中５０％のグリオキサル酸エチル（３．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を入れ、そして－４５℃まで温め、そして－４５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムで希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）酢酸エチル（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ，９０％の収率）を粗製残渣として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５９．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
工程１からの粗製残渣としての２－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）酢酸エチル（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのエタノールに溶解させ、そして０℃まで冷却した。次いで、この混合物に１０ｍＬのエタノールに予め溶解させた水素化ホウ素リチウム（１．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温まで温めた。室温で２時間後、この溶液に４ｍＬの１Ｍ塩化アンモニウムを入れた。次いで、この混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１００ｍｇ，２３％の収率）を、４つのジアステレオマーの混合物として得た。次いで、この混合物を、記載される条件を用いるキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、これらの４つのジアステレオマーである実施例４９ａ～ｄを得た。各実施例は、未知の絶対コンフィグレーションを有する単一のジアステレオマーである。
実施例４９ａ： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール。（３ｍｇ，３％の収率）。LCMS (ESI, m/z): 217.1 [M+H]+; NMRなし； ｔＲ ＝ ０．８２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４９ｂ。１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール。（３ｍｇ，３％の収率）。LCMS (ESI, m/z): 217.1 [M+H]+; NMRなし； ｔＲ ＝ １．０３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４９ｃ： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール。（７ｍｇ，７％の収率）。LCMS (ESI, m/z): 217.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 5.2 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ １．０３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例４９ｄ： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール。（５ｍｇ，５％の収率）。LCMS (ESI, m/z): 217.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (ddt, J = 13.4, 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.38 (tdd, J = 7.6, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．３８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×２１．１ｍｍ，５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むエタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例５０： ３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000428
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）エタン－１，２－ジオール
－７８℃で撹拌している、５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１９０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．５３５ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして１時間撹拌した。３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オン（１９３．５５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加し、そして－７８℃で９０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を最初にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そして最後に、ＤＣＭ中５％のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を取っておき、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オールを褐色粉末として得た：LCMS (ESI, m/z): 263 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.57 (ddt, J = 12.0, 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 2H)。
実施例５１： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。
Figure 0007227005000429
（２５％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
Figure 0007227005000430
実施例５１ａ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.82 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例５１ｂ： （Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.81 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 5.5, 4.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.67 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例５１ｃ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):５１ｂと同じ。
実施例５１ｄ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):５１ａと同じ。
実施例５２： シクロプロピル（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール。
Figure 0007227005000431
（５８％）の収率；一般手順に従って合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。これらの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離した。
Figure 0007227005000432
実施例５２ａ： （Ｓ）－シクロプロピル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) -0.16 - -0.06 (m, 1H), -0.04 - 0.07 (m, 1H), 0.16 (dddd, J = 9.2, 7.9, 5.6, 1.7 Hz, 2H), 0.26 - 0.39 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddt, J = 15.1, 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 0.6 Hz, 1H)。
実施例５２ｂ： （Ｓ）－シクロプロピル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):５２ａと同じ。
実施例５２ｃ： （Ｒ）－シクロプロピル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 0.06 - 0.13 (m, 1H), 0.26 - 0.41 (m, 3H), 0.84 (qt, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 5.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.87 (t, J = 0.6 Hz, 1H)。
実施例５２ｄ： （Ｒ）－シクロプロピル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):５２ｄと同じ。
実施例５３： ４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000433
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（４００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液，１．５当量）を添加した。－７８℃で１．５時間撹拌した後に、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（５５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．６当量）の混合物を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして水（２０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オールをベージュの固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４： ３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000434
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．３８ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液，１．５当量）を添加した。－７８℃で１．５時間撹拌した後に、３，３－ビス（フルオロメチル）シクロブタン－１－オン（１３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．６当量）の混合物を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オールをベージュの固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000435
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
工程１：
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
Figure 0007227005000436
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．０００当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．９２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ，１．２００当量）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。シクロペンタノン（０．２６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，１．５００当量）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温でさらに２時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。所望の生成物を明褐色固体として分離した。
実施例５５： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 241 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.13 (m, 1H), 5.30 - 5.34 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.35 - 1.51 (m, 4H)。
実施例５６： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
実施例５６ａ～ｈを全て、実施例１ａ～ｈの調製のための反応条件を使用して、試薬シクロブタノンを６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オンで置き換えて、合成した。各実施例は、絶対コンフィグレーションが決定されていない単一のジアステレオマーである。５６ａ、５６ｃ、５６ｄおよび５６ｅの絶対コンフィグレーションをＸ線結晶学により割り当て、一方で、他の立体異性体を独断で割り当てた。
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000437
Figure 0007227005000438
実施例５６ａ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.16 (m, 2H), 2.51 - 2.59 (m,1H), 3.73 - 3.84 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.38 -7.46 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz,1H), 7.98 (s, 1H)。
実施例５６ｂ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.28 (qd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.38 (m, 1H), 3.80 - 3.91 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 12.7, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s,1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 2H),7.62 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。
実施例５６ｃ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.86 (qd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 3.77 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.8, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s,1H), 7.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.60 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H)。
実施例５６ｄ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.16 (m, 2H), 2.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.27 - 6.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H)。
実施例５６ｅ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.95 (m, 1H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 3.76 (td, J = 12.2,4.7 Hz, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 5.15 - 5.26 (m, 1H), 5.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.8, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.35 -7.46 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 19.0, 7.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H)。
実施例５６ｆ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 1H), 1.11 - 1.30 (m,1H), 2.71 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.10 - 6.24 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23- 7.35 (m, 1H), 7.40 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H),7.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
実施例５６ｇ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.28 (tt, J= 12.5, 6.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 3.86 (td, J = 12.3, 4.8 Hz,1H), 4.16 (ddd, J = 12.7, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H),7.25 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。
実施例５７： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000439
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
工程１： （Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オン
Figure 0007227005000440
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オン
Figure 0007227005000441
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000442
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000443
実施例５７ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 17.5, 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 13.7, 10.1, 4.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。
実施例５７ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (dq, J = 9.3, 5.1, 4.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.59 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H)。
実施例５７ｃ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.60 (dddd, J = 19.9, 11.6, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 11.3, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.53 (s, 1H)。
実施例５７ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.84 (td, J = 8.7, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 2H)。
実施例５７ｅ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.76 (ddd, J = 12.8, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 18.6, 10.4, 4.4 Hz, 3H)。
実施例５７ｆ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 17.5, 9.5, 8.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 13.6, 10.3, 3.9 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 13.9, 10.2, 4.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
実施例５７ｇ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (td, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H)。
実施例５７ｈ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 10.9, 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 3H), 1.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。
実施例５８： ２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007227005000444
 工程１：
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007227005000445
３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－オールおよび４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（２．８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ，１６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、２－クロロアセトニトリル（０．４２ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
１． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分間で３０Ｂから３０Ｂまで；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；
２． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３５Ｂから３５Ｂまで；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体５８ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例５８ｂ：白色固体としての２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２４９．８ｍｇ，２５％）： LCMS (ESI, m/z): 295.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.66(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95-3.83(m, 1H), 3.52-3.39(m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.46-2.05(m, 4H), 1.83-1.65(m, 1H), 1.48-1.41(m, 1H)。ｔＲ ＝ １．１５６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ａと５８ｂとはエナンチオマーである。
実施例５８ｂ：白色固体としての２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（２４１ｍｇ，２４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．０８６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ａと５８ｂとはエナンチオマーである。
実施例５８ｃ：白色固体としての２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（６１．９ｍｇ，６％）： LCMS (ESI, m/z): 295.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.62(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.29(m, 2H), 7.16(s, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.88-3.79(m, 1H), 3.49-3.32(m, 2H), 2.80-2.76(m, 1H), 2.53-2.46(m, 1H), 2.22-1.87(m, 3H), 1.76-1.67(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H)。ｔＲ ＝ ４．３８４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ｃと５８ｄとはエナンチオマーである。
実施例５８ｄ：白色固体としての２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル（５２．４ｍｇ，５％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ６．２９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。５８ｃと５８ｄとはエナンチオマーである。
実施例５９： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000446
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
工程１： （Ｅ）－３－メチル－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 0007227005000447
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および３－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン（７８０ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５２ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）。この混合物を８０℃でさらに３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝７０：３０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 0007227005000448
（Ｅ）－３－メチル－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン（１．４６ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製した。その生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000449
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン（０．６３６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１６０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例５９ａ： （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.61 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。
実施例５９ｂ： （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H)。
実施例５９ｃ： （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 16.9, 8.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。
実施例５９ｄ： （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 16.7, 7.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
実施例６０： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000450
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
工程１：
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000451
５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４８８ｍｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．３６７ｍＬ，１２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物を得、これをキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。異性体６０ｃ、６０ｅ、および６０ｆの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例６０ａ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.39 (dt, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 2.90 - 2,81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H)。
実施例６０ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.76 -2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (s, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 1H)。
実施例６０ｃ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H)。
実施例６０ｄ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.39 (dt, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 2.90 - 2,81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H)。
実施例６０ｅ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H)。
実施例６０ｆ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H)。
実施例６１： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000452
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
表題化合物を、実施例３５と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000453
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例６１ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 11.1, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 14.3, 11.7, 6.3 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H)。６１ａと６１ｄとはエナンチオマーである。
実施例６１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 10.8, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.2, 10.5, 6.6 Hz, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。６１ｂと６１ｃとはエナンチオマーである。
実施例６１ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 11.6, 10.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 10.8, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.2, 10.5, 6.6 Hz, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。６１ｂと６１ｃとはエナンチオマーである。
実施例６１ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 11.1, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 14.3, 11.8, 6.3 Hz, 1H), 1.61-1.58 (m, 4H)。６１ａと６１ｄとはエナンチオマーである。
実施例６２： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000454
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
工程１： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000455
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）および５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１．２４ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％の溶液，２．７ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させた。６時間後、ＴＬＣにより示されるように、反応が完了した。酢酸（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして２時間還流させた。メタノールおよび酢酸をロータリーエバポレーターでエバポレートし、そして粗製物を水に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを一度に添加して、残りの酢酸を中和した。次いで、粗製物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000456
Figure 0007227005000457
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１．６ｇ ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５２４ｇ，１３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を氷浴から外した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を使用してクエンチした。粗製物を、ＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールを使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにかけ、そしてキラル分離によりさらに単離して、７つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例６２ａ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.22 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H)。
実施例６２ｂ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H)。
実施例６２ｃ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 17.2, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H)。
実施例６２ｄ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 17.2, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H)。
実施例６２ｅ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMRは報告しない。
実施例６２ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMRは報告しない。
実施例６２ｇ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H)。
実施例６３： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure 0007227005000458
 工程１： （Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000459
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（８８８ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を滴下により添加した（２．２５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３により溶出した。
工程２： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000460
（Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（３．２８ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure 0007227005000461
（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（０．７０３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２６５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例６３ａ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (ddt, J = 4.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H)。
実施例６３ｂ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.80 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H)。
実施例６３ｃ： （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 1H)。
実施例６３ｄ： （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.65 (s, 1H)。
実施例６４： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000462
 工程１： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000463
３－ヒドロキシ－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（７０％）の４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オールを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000464
４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。全ての異性体０６４ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例６４ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（９．９ｍｇ，３％）： LCMS (ESI, m/z): 334.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.57( m, 2H), 2.23 (t, J = 5.6Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 13.6 Hz, 3.2 Hz, 1H).0.68-0.64(m, 1H)。ｔＲ ＝ １．５７３分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。６４ａと６４ｂとはエナンチオマーである。
実施例６４ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（１６．２ｍｇ，６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．０４８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。６４ａと６４ｂとはエナンチオマーである。
実施例６４ｃ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（４．４ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 334.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 4.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 2.80-2.73( m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H).2.20(dd, J = 10.4 Hz, 2.0Hz, 1H), 1.91 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.88-1.74 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．２６８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。６４ｃと６４ｄとはエナンチオマーである。
実施例６４ｄ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（６．７ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．２８４分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。６４ｃと６４ｄとはエナンチオマーである。
実施例６６： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000465
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
工程１： （Ｅ）－３，３－ジメチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン
Figure 0007227005000466
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン
Figure 0007227005000467
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000468
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000469
実施例６６ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 (ddt, J = 15.1, 7.0, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
実施例６６ｂ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.29 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
実施例６６ｃ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.61 (dq, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
実施例６６ｄ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
実施例６６ｅ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 8.2, 3.7, 2.4 Hz, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
実施例６６ｆ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 11.2, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
実施例６６ｇ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 285.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
実施例６７： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
Figure 0007227005000470
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
工程１： （Ｅ）－１－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン
Figure 0007227005000471
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）およびスピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（８６３ｍｇ，７．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５９５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この溶液を２時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２５：７５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン
Figure 0007227005000472
（Ｅ）－１－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（２．３８ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製した。その生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
Figure 0007227005000473
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オン（１．０５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３０１ｍｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例６７ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.71 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 3H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H)。
実施例６７ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 11.7, 7.3, 2.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 11.8, 6.2, 1.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 1H)。
実施例６７ｃ： （１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (tt, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 1.75 (tt, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H)。
実施例６７ｄ： （１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 4H)。
実施例６７ｅ： （１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (tdd, J = 7.5, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (ddd, J = 11.8, 6.2, 1.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 1H)。
実施例６７ｆ： （１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 4.4, 2.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
実施例６７ｇ： （１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (tt, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 9.5, 5.1, 2.8 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 9.8, 6.0, 3.4 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H)。
実施例６７ｈ： （１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 4H)。
実施例６８： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000474
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
工程１： （Ｅ）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007227005000475
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007227005000476
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000477
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000478
実施例６８ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 (ddt, J = 19.2, 11.1, 3.9 Hz, 3H), 3.42 (dtd, J = 16.8, 11.3, 2.5 Hz, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 17.4, 9.4 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 13.1, 9.5, 3.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。
実施例６８ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 2.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 17.3, 8.3 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
実施例６８ｃ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 (dtd, J = 15.2, 7.7, 3.8 Hz, 3H), 3.43 (dtd, J = 16.8, 11.4, 2.5 Hz, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.0, 9.5, 3.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
実施例６８ｄ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.63 (qd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H)。
実施例６８ｅ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 2.63 (qd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.27 (tdd, J = 13.9, 10.0, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 2H), 0.98 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 0.84 (dtd, J = 13.2, 9.6, 5.9 Hz, 1H)。
実施例６８ｆ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.24 (qd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dddt, J = 23.1, 13.7, 9.9, 4.5 Hz, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.29 (ddd, J = 13.5, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。
実施例６８ｇ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (ddd, J = 13.8, 9.9, 3.8 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J = 13.6, 9.7, 4.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。
実施例６８ｈ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 311.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.29 (ddd, J = 13.5, 9.4, 4.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。
実施例６９および６９－１： ４－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールおよび３－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000479
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
合成経路
Figure 0007227005000480
 工程１： １－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン
Figure 0007227005000481
１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゼン（５ｇ，２４．３３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、９０℃で１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．３３ｇ）を添加し、その後、過酸化ベンゾイル（１４７ｍｇ）を添加し、この混合物を２時間加熱還流させた。さらなる１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．０ｇ）および過酸化ベンゾイル（１４８ｍｇ）を添加し、そしてこの反応をさらに３時間続けた。室温まで冷却した後に、この反応物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機層を氷冷２０％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをそのまま次の工程に使用した（６．８５ｇ，９９％）。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)。
工程２： ６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール
Figure 0007227005000482
ＮａＨ（２３．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＳＭＯ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、室温で、イミダゾール（１．６３ｇ，２３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液として添加した。この懸濁物を室温で２時間撹拌した。１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（６．８ｇ，２３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液として添加し、そして撹拌を室温で一晩続けた。無水Ｋ２ＣＯ３（６．６ｇ，４７．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２９．５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。この溶液をアルゴンで５分間パージし、そして混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。この溶液を室温まで放冷し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した（２．６ｇ，５７％）：LCMS (ESI, m/z): 191.19 [M+H]+。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.02 (s, 2H)。
工程３：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000483
６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ，５．７７ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－４０℃で１．５時間撹拌した後に、３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５７７ｍｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させ、そして撹拌を一晩（１８時間）続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてこの反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例６９ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.92 (ddt, J = 12.7, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 1.58 (tdd, J = 12.7, 10.5, 4.8 Hz, 1H)。
実施例６９ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.1, 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.17 (dq, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.62 (qd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
実施例６９ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H)。
実施例６９ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.16 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.62 (qd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H)。
実施例６９－１ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 0.64 (ddd, J = 11.6, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 0.35 (qd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H)。
実施例６９－１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H)。
実施例６９－１ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H)。
実施例６９－１ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 0.68 - 0.60 (m, 1H), 0.35 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H)。
実施例７０： １－（シクロプロピルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007227005000484
 工程１： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007227005000485
表題化合物を、実施例０６４と同じ方法により合成した。
工程２：
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007227005000486
３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－オール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。全ての異性体０７０ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７０ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール（１０．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 5.6 Hz,2.8 Hz, 1H), 2.88( t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H). 1.99 (t, J = 12 Hz, 1H), 1.77-1.76 (m, 1H), 0.91-0.84(m, 2H), 0.77-0.74 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．０５６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７０ａと７０ｂとはエナンチオマーである。
実施例７０ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール（１１．８ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．２６８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７０ａと７０ｂとはエナンチオマーである。
実施例７０ｃ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール（１２．０ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 360.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.62-2.49( m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H). 1.75-1.68 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 1H), 0.93-0.79(m, 3H)。ｔＲ ＝ １．７４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７０ｃと７０ｄとはエナンチオマーである。
実施例７０ｄ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール（１３．８ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．０５８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７０ｃと７０ｄとはエナンチオマーである。
実施例７１： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000487
 工程１： （Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 0007227005000488
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 0007227005000489
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000490
６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン（７００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２７８ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。全ての異性体０７１ａ～ｆの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７１ａ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（３．０ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 290.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 3H), 7.53-7.32 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 2H), 5.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ３．２６５分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。７１ａと７１ｂとはエナンチオマーである。
実施例７１ｂ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（４．２ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．８７１分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。０７１ａと０７１ｂとはエナンチオマーである。
実施例７１ｃ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（６．３ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 290.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.18 (m, 4H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 16.6, 7.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.32 (s, 1H)。ｔＲ ＝ ３．８７７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。７１ｃと７１ｄとはエナンチオマーである。
実施例７１ｄ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（３．１ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．８７７分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。７１ｃと７１ｄとはエナンチオマーである。
実施例７１ｅ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（１．６ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 290.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3H), 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.17 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 2H), 2.83-2.67 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ３．７１１分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。７１ｅと７１ｆとはエナンチオマーである。
実施例７１ｆ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（１．２ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、１００％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、１．０ｍｌ／分）。７１ｅと７１ｆとはエナンチオマーである。
工程４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000491
窒素下で、６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オン（２６０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｌ－セレクトリド（６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）をドライアイス浴内で－６５℃で添加した。得られた溶液を－６５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。その固体を濾過し、そしてＤＣＭにより洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、６０ｍｇ（２３％）の６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オールを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000492
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－トリブチルホスファン（０．９ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、５００ｍｇ（粗製）の６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル４－ニトロベンゾエートを褐色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
Figure 0007227005000493
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル４－ニトロベンゾエート（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（２５０ｍｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）：アセトニトリル＝２０％～３５％；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０．０ｍＬ／分、５０ｍｇを得た。
２． カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ
実施例７１ａａ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（１．６ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 290.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．２４３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７１ａａと７１ｂｂとはエナンチオマーである。
実施例７１ｂｂ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール（１３．０ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．１５２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×１５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。７１ａａと７１ｂｂとはエナンチオマーである。
実施例７２： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
Figure 0007227005000494
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
表題化合物を、実施例６７と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000495
 これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７２ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.77 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 0.30 (dddd, J = 24.2, 10.3, 6.1, 4.3 Hz, 2H), 0.13 (dt, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H)。７２ａと７２ｈとはエナンチオマーである。
実施例７２ｂ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.67 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 3H)。７２ｂと７２ｇとはエナンチオマーである。
実施例７２ｃ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.45 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.71 (m, 4H)。７２ｃと７２ｆとはエナンチオマーである。
実施例７２ｄ： （４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 0.20 (ddd, J = 10.0, 6.1, 4.2 Hz, 1H), -0.03 - -0.10 (m, 1H), -0.40 (ddd, J = 9.6, 6.4, 5.0 Hz, 1H), -0.50 (ddd, J = 9.7, 6.1, 5.0 Hz, 1H)。７２ｄと７２ｅとはエナンチオマーである。
実施例７２ｅ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 0.20 (ddd, J = 10.0, 6.1, 4.2 Hz, 1H), -0.07 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), -0.40 (ddd, J = 9.7, 6.5, 5.0 Hz, 1H), -0.47 - -0.54 (m, 1H)。７２ｄと７２ｅとはエナンチオマーである。
実施例７２ｆ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 (tdd, J = 7.7, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.71 (m, 4H)。７２ｃと７２ｆとはエナンチオマーである。
実施例７２ｇ： （４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 3H)。７２ｂと７２ｇとはエナンチオマーである。
実施例７２ｈ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 253.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (tdd, J = 7.4, 6.0, 4.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 11.4, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 0.30 (dddd, J = 24.2, 10.4, 6.2, 4.3 Hz, 2H), 0.13 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H)。７２ａと７２ｈとはエナンチオマーである。
実施例７３： ３－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000496
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000497
 これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７３ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.22 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H)。７３ａと７３ｃとはエナンチオマーである。
実施例７３ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 12.1, 11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H)。７３ｂと７３ｄとはエナンチオマーである。
実施例７３ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 10.4, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (tt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.76 (ddd, J = 12.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H)。７３ａと７３ｃとはエナンチオマーである。
実施例７３ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.56 (tdd, J = 12.6, 10.5, 4.8 Hz, 1H)。７３ｂと７３ｄとはエナンチオマーである。
実施例０７４： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミドおよび（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000498
 工程１：
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000499
表題化合物を、実施例０６４と同じ方法により合成した。
工程２：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000500
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（８１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ，１．８７１ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルスルファモイルクロリド（８０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いるＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製した。
実施例７４ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド（６１．９ｍｇ，５６％）：LCMS (ESI, m/z): 349.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91(s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6, 1H), 7.51(d, J= 7.6, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (q, J = 7.6, 1H), 5.72 (d, J = 3.3, 2H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.54-0.40 (m, 1H)。
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000501
 表題化合物を、実施例０７４ｂと同じ方法により合成した。
実施例７４ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド（３１．７ｍｇ，３２％）： LCMS (ESI, m/z): 349.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5, 1H), 7.49 (d, J = 7.5, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (d, J = 3.3, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H)。
実施例７５および７５－１： ３－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールおよび４－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール。
工程１： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール
Figure 0007227005000502
表題化合物を、実施例０６５と同じ方法により合成した。
工程２：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000503
表題化合物を、実施例０６５と同じ方法により合成した。
実施例７５ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.0, 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.20 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J = 10.6, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.81 (ddt, J = 12.7, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 1.50 (tdd, J = 12.4, 10.3, 4.8 Hz, 1H)。
実施例７５ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 9.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dddd, J = 9.2, 8.4, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 14.0, 10.1, 4.7 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (tt, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 10.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H)。
実施例７５ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dddd, J = 9.3, 8.5, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 (tt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.56 (tdd, J = 12.7, 10.6, 4.8 Hz, 1H)。
実施例７５ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dddd, J = 9.3, 8.4, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 14.0, 10.8, 3.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H)。
実施例７５－１ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (ddt, J = 10.4, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.11 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.6, 9.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H)。
実施例７５－１ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.11 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 15.2, 11.0, 4.3 Hz, 1H), 0.65 - 0.51 (m, 2H)。
実施例７５－１ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 10.6, 9.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H), 0.45 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H)。
実施例７５－１ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.5 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 9.0, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 10.6, 9.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 1H), 0.45 (qd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H)。
実施例７６： ８－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000504
（１Ｓ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
工程１： （Ｅ）－１－オキソ－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000505
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000506
 表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000507
乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が残っていることを示さなかった。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製した。アルコールの混合物（４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）に、８ｍＬの乾燥ＤＣＭを添加し、その後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を０．５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を高真空ポンプで一晩乾燥させた。この粗製混合物を、精製せずに次の工程に持ち越した。８ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のこの化合物（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして０．５時間撹拌した。０．５時間後、ＴＬＣは、出発物質を示した。従って、０．２ｍＬのトリエチルアミンを添加し、そしてこの反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）を使用して後処理した。合わせた残渣をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（１Ｓ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000508
実施例７６ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 402.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 3H), 1.30 (td, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (ddt, J = 13.2, 9.5, 4.8 Hz, 1H)。
実施例７６ｂ： （１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 402.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 18.9, 8.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 13.2, 6.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例７６ｃ： （１Ｒ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 402.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.72 (ddq, J = 14.7, 8.6, 4.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例７６ｄ： （１Ｓ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 402.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.71 (dtt, J = 13.1, 9.2, 5.4 Hz, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例７６ｅ： （１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 402.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.30 (td, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (ddt, J = 19.1, 9.6, 5.4 Hz, 1H)。
実施例７７： １－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000509
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000510
表題化合物を、実施例０７０ａ～ｄと同じ方法により合成した。２つの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７７ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール（３４．６ｍｇ，１８％）： LCMS (ESI, m/z): 360.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.08-3.86 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.47 (tt, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.09-0.88 (m, 5H), 0.65 (qd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ １．４７８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。０７７ａと０７７ｂとはエナンチオマーである。
実施例７７ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４ＳＲ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール（２３．４ｍｇ，１２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．１９９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。０７７ａと０７７ｂとはエナンチオマーである。
実施例７８： （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミドおよび（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000511
 工程１：
（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000512
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（７８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ，２．８７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（５８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに１６時間反応させた。次いで、この反応を水（５ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。減圧下で濃縮した後に、その粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／３０を４０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／３８まで上昇させる；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。
実施例７８ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（２７．７ｍｇ，２５％）：LCMS (ESI, m/z): 363.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.65(d, J = 7.5, 1H), 7.56(d, J = 7.5, 1H), 7.48-7.33(m, 2H), 7.18(s, 1H), 5.83(d, J = 3.3, 1H), 3.95-3.82(m, 2H), 3.48-3.44(m, 1H), 2.76(s, 6H), 2.77-2.63(m, 2H), 2.41-2.25(m, 1H), 0.82-0.61(m, 2H)。
（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000513
表題化合物を、実施例０７８ａと同じ方法により合成した。
実施例７８ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド（４６．２ｍｇ，３８％）： LCMS (ESI, m/z): 363.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.64(d, J = 7.5, 1H), 7.49 (d, J = 7.5, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.20(s, 1H), 5.82 (d, J = 3.3, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H)。
実施例７９： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000514
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000515
表題化合物を、実施例０６４ａ～ｂと同じ方法により合成した。２つの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例７９ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（３４．６ｍｇ，１８％）： LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92(s, 1H), 7.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.81 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.55-0.54 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．７１７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。０７９ａと０７９ｂとはエナンチオマーである。
実施例７９ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール（２３．４ｍｇ，１２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．２９１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。０７９ａと０７９ｂとはエナンチオマーである。
実施例８０： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000516
 工程１：
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000517
（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オールおよび（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（９９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、プロパン－２－スルホニルクロリド（１００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２１．２×２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝３０：７０；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例８０ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール（４．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 362.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.81 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.26 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 1H)。０８０ａと０８０ｂとはエナンチオマーである。
実施例８０ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール（１０．８ｍｇ，２％）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。０８０ａと０８０ｂとはエナンチオマーである。
実施例８１： １－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000518
 Ｓｔｅｐ１：
（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000519
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オールおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール（１５８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２６０ｍｇ，１．８４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によって、以下の条件を用いてさらに単離した：
カラム、Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相：エタノール：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）＝５０：５０；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分。
全ての異性体０８１ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例８１ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール（１３．３ｍｇ，１％）：LCMS (ESI, m/z): 360.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.84 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 4H), 0.82-0.72 (m, 2H)。０８１ａと０８１ｂとはエナンチオマーである。
実施例８１ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール（１８．８ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。０８１ａと８１ｂとはエナンチオマーである。
実施例８２： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オールおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000520
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000521
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０時間撹拌した。次いで、この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製した。
実施例８２ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール（１９．２ｍｇ，２１％）： LCMS (ESI, m/z): 338.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.55 (d, J = 7.5, 1H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.78 (d, J = 3.3, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 3H), 0.72-0.60 (m, 2H)。
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000522
表題化合物を、実施例８２ａと同じ方法により合成した。
実施例８２ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール（２７．３ｍｇ，２１％）： LCMS (ESI, m/z): 338.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (d, J = 7.5, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.78 (d, J = 3.3, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.65-0.59(m, 1H)。
実施例８３： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オールおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000523
 （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000524
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピペリジン－３－オール（１０７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．５ｍＬ，１７．４５２ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１ｍＬ，５４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製した。
実施例８３ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－１－メチルピペリジン－３－オール（１．７ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92(s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5, 1H), 7.51 (d, J = 7.5, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.30 (d, J = 3.2, 1H), 5.37 (d, J = 3.2, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 2H), 0.52-0.41 (m, 2H)。
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000525
表題化合物を、実施例８３ａと同じ方法により合成した。
実施例８３ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール（７６．８ｍｇ，２５％）： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.80 (d, J = 3.3, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。
実施例８４： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000526
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
工程１： （Ｅ）－２，２，５，５－テトラメチル－４－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000527
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000528
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000529
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000530
実施例８４ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
実施例８４ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 4.09 (tt, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
実施例８４ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 5.61 - 5.74 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H)。
実施例８４ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。
実施例８４ｅ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例８４ｆ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 299.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
実施例８５： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000531
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
工程１： （Ｅ）－２，２－ジメチル－４－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000532
１０％水性水酸化ナトリウム（２．４１ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（３３０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）および２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＬＣ－ＭＳが出発物質の消失を示すまで、６５℃で６時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製物を次の工程に直接持ち越した。
工程２： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000533
上記粗製物（１．５ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてＡｃＯＨ（３．３６ｍＬ，５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６時間還流させた。この反応混合物を濃縮した。この粗製物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000534
４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（９００ｍｇｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（３８１ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして１０分間撹拌した。この溶液を、水（２０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。その水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例８５ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.6, 7.6, 6.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 7.7 Hz, 6H)。
実施例８５ｂ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
実施例８５ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
実施例８５ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.6, 7.6, 6.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 7.7 Hz, 6H)。
実施例８５ｅ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (qd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
実施例８５ｆ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
実施例８５ｇ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (qd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
実施例８５ｈ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
実施例８６： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
Figure 0007227005000535
 工程１： オキセパン－４－オン
Figure 0007227005000536
オキサン－４－オン（７ｍＬ，８３．９０ｍｍｏｌ，１．０００当量）および（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２７．６ｍＬ，１９３．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（１４ｍＬ，１２８．２３ｍｍｏｌ）を－２５℃で添加した。得られた溶液を－２５℃で２．５時間撹拌した。次いで、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（３％）のオキセパン－４－オンを黄色油状物として得た。
工程２： （Ｅ）－３－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）オキセパン－４－オン
Figure 0007227005000537
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オン
Figure 0007227005000538
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
Figure 0007227005000539
表題化合物を、実施例０７１と同じ方法により合成した。
表題化合物を、実施例０８６ａ～ｇと同じ方法により合成した。
実施例８６ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（３．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.48-7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.88 (d, J = 2.1 Hz, 17H), 4.04 (s, 1H), 3.88-3.65 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 2.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 1H)。８６ａと８６ｂとはエナンチオマーである。
実施例８６ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（３．３ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。８６ａと８６ｂとはエナンチオマーである。
実施例８６ｃ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（８．４ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.47-7.27 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.55 (q, J = 3.6, 2.7 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.99-1.67 (m, 4H), 0.70-0.66 (m, 2H)。８６ｃと８６ｆとはエナンチオマーである。
実施例８６ｄ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（２５．２ｍｇ，５．６％）： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 2H), 7.49-7.29 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.81 (dt, J = 12.6, 2.6 Hz, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 1H)。
実施例８６ｅ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（４．５ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 271.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 3H), 3.42 (dt, J = 14.6, 4.8 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 1H)。８６ｅと８６ｇとはエナンチオマーである。
実施例８６ｆ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（１０．７ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。８６ｃと８６ｆとはエナンチオマーである。
実施例８６ｇ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール（５．５ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。８６ｅと８６ｇとはエナンチオマーである。
実施例８７： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
Figure 0007227005000540
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
工程１： （Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン
Figure 0007227005000541
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（８７９ｍｇ，７．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．５９５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）。この溶液を一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２５：７５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン
Figure 0007227005000542
（Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（０．７８ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
Figure 0007227005000543
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（０．３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（８６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中５％のトリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例８７ａ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例０８７ｂ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.2, 5.9, 1.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H)。
実施例８７ｃ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 11.3, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H)。
実施例８７ｄ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H)。
実施例８７ｅ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H)。
実施例８７ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 7.16 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.32 (s, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.25 (s, 7H), 0.86 (s, 3H)。
実施例８７ｇ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H)。
実施例８７ｈ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H)。
実施例８８： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000544
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
工程１： （Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000545
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000546
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000547
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000548
実施例８８ａ： （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 1.11 - 1.07 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H)。
実施例８８ｂ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.18 - 4.84 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1H), 1.81 (qd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 1H)。
実施例８８ｃ： （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.08 - 1.05 (m, 2H)。
実施例８８ｄ： （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 1.11 - 1.07 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 1H)。
実施例８８ｅ： （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 2H)。
実施例８８ｆ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。
実施例８８ｇ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 - 4.88 (m, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1H), 1.81 (qd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 16.3, 2.1 Hz, 1H)。
実施例８８ｈ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 293.2 [M+H1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.70 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.20 (qd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
実施例８９： ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000549
表題化合物を、実施例０８９ａ～ｂと同じ方法により合成した。２つの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000550
実施例８９ａ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール（３６．０ｍｇ，１５％）： LCMS (ESI, m/z): 362.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.83 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H), 1.27 (d, J= 2.1Hz, 6H), 0.82-0.58 (m, 2H)。８９ａと８９ｂとはエナンチオマーである。
実施例８９ｂ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール（２９．７ｍｇ，１２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。８９ａと８９ｂとはエナンチオマーである。
実施例９０： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000551
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
工程１： ２－（ヒドロキシ（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）メチル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000552
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，４．８ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で２，２，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン（１．３５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして４０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２溶液（０．５Ｍ，１９．３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、－７８℃まで冷却した。２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌した後に、この反応を、１０ｍＬの水、その後、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液を－７８℃で添加することによりクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この生成物を、２０％～３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000553
２－（ヒドロキシ（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）メチル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オンのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、酢酸（６ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で３時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、４％～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 0007227005000554
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン（１．１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．８５ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．３８ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃まで昇温させた。２５℃で２時間撹拌した後に、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりクエンチした。その生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１％～２％）でさらに精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000555
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オン（１．０６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２８０ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例９０ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMRは、実施例９０ｂと同じである。
実施例９０ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 5H), 1.08 (dt, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.82 (td, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 0.24 (td, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H)。
実施例９０ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.93 (d, J = 18.0 Hz, 6H), 0.78 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 0.53 (dd, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 0.39 (td, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H)。
実施例９０ｄ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMRは、実施例９０ｃと同じである。
実施例９０ｅ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMRデータなし。
実施例９０ｆ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 297.5 [M+H]+。1H NMRデータなし。
実施例９１： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
Figure 0007227005000556
 工程１： ７－（メチルチオ）クロマン－４－オン
Figure 0007227005000557
窒素下で、７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オール（３ｇ，１３．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．１ｇ，３９．４６０ｍｍｏｌ，３．０１３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．３５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７６０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および（メチルスルファニル）ナトリウム（１．３９ｇ，１９．８６ｍｍｏｌ）のトルエン中（１００ｍＬ）中の混合物を油浴内で１１０℃で３時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、１．８ｇ（７０％）の７－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オールを黄色油状物として得た。
工程２： （Ｅ）－７－（メチルチオ）－３－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）クロマン－４－オン
Figure 0007227005000558
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）クロマン－４－オン
Figure 0007227005000559
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）クロマン－４－オール
Figure 0007227005000560
表題化合物を、Ｉｎｔ－６の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
Figure 0007227005000561
３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オール（１．２ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．２ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウムで７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出して精製した。次いで、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびキラル－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１２分間で１５．０％のＡＣＮを４０．０％まで上昇させた）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。
２． カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．；移動相、Ｈｅｘ－およびエタノール－（３５．０％のエタノール－を２１分間保持）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体０９１ａ～ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例９１ａ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（１４．２ｍｇ，９％）： LCMS (ESI, m/z): 383.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H),7.36-7.27 (m, 2H) 7.18 (s, 1H), 5.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ８．６０６分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。９１ａと９１ｂとはエナンチオマーである。
実施例９１ｂ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（１３．９ｍｇ，８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １０．１７２分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。９１ａと９１ｂとはエナンチオマーである。
実施例９１ｃ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（５．２ｍｇ，３％）： LCMS (ESI, m/z): 383.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.37-7.24 (m, 3H), 5.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.55 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ８．６０６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１．０ｍｌ／分）。９１ａと９１ｂとはエナンチオマーである。
実施例９１ｄ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（２．９ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．４８２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１．０ｍｌ／分）。９１ｃと９１ｄとはエナンチオマーである。
実施例９１ｅ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（２６．９ｍｇ，１６％）： LCMS (ESI, m/z): 383.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ ５．８７５分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。９１ｅと９１ｆとはエナンチオマーである。
実施例９１ｆ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（２４．３ｍｇ，１５％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ６．５６０分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ， ０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。９１ｅと９１ｆとはエナンチオマーである。
実施例９１ｇ：白色固体としての（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（４５．７ｍｇ，２８％）： LCMS (ESI, m/z): 383.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．２４１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。０９１ｇと０９１ｈとはエナンチオマーである。
実施例９１ｈ：白色固体としての（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール（５１．８ｍｇ，３２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．９７１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×１５ｃｍ、３ｕｍ；Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。９１ｇと９１ｈとはエナンチオマーである。
実施例９２： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
Figure 0007227005000562
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
合成経路
Figure 0007227005000563
 工程１： ８－オキサ－４－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000564
２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１，４．２３ｇ，２１．４ｍｍｏｌ，１００質量％）のジクロロメタン（１００ｍＬ，１５６０ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、窒素下で－７０℃で３－クロロペルオキシ安息香酸（９．７ｇ，４３ｍｍｏｌ，７７質量％）を固体として添加した。これを窒素下で一晩撹拌し、このプロセス中に室温まで温まった。反応物を濾過して固体を除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、蝋状の白色固体を得た。次いで、これを１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして２００ｍＬの１Ｎの炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、単黄色油状物を得た。次いで、これを濃縮し、３５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そしてフラッシュカラムにより精製して、８－オキサ－４－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明油状物として得た（３．８７ｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.78 (dd, J = 57.6, 14.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程２： ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000565
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３，１．９ｇ，１２ｍｍｏｌ，１００質量％）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ，４９１ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、窒素雰囲気下で－７８℃で、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ）（５．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を３～４分間かけて滴下により添加した。次いで、これを窒素下で－７８℃で６０分間撹拌した。これに窒素下で－７８℃で、テトラヒドロフラン（６ｍＬ，７３．７ｍｍｏｌ，１００質量％）中の８－オキサ－４－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２，２．４９５ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ，１００質量％）を３分間かけて滴下により添加した。次いで、これを窒素下で－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応物を窒素下で室温まで温めた。２時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。次いで、これを減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムにより精製して、４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをオフホワイトの泡状固体として得た（２．９６ｇ）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－４－オール
Figure 0007227005000566
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４，８２２ｍｇ，２．２２５ｍｍｏｌ，１００質量％）のジクロロメタン（２０ｍＬ，３１２．０ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６６．１３ｍｍｏｌ，１００質量％）を添加し、そして室温で４５分間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、そして次の工程にＴＦＡ塩として使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
Figure 0007227005000567
５－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）アゼパン－４－オール；２，２，２－トリフルオロペルオキシ酢酸（５，２．２２ｍｍｏｌ，２．２２ｍｍｏｌ，１００質量％）のアセトニトリル（３０ｍＬ，５７２ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ，１００質量％）を添加した。次いで、これを５分間撹拌した。これにメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ，１００質量％）を撹拌しながら滴下により添加した。次いで、これを室温で７２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムにより精製して、５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オールを得た。次いで、これを精製し、そして個々の異性体をキラル分離（ＳＦＣ，カラム、Ｗｈｅｌｋｏ－０１、１５０×２１．２ｍｍ；移動相：ＣＯ２：メタノール＝７０：３０；無勾配、検出器、ｕｖ ２７０ｎｍ；流量７０ｍＬ／分、４０ｏＣ）により分離して、４つの異性体を得た。
実施例９２ａ: LCMS (ESI, m/z): 348.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (tdd, J = 9.9, 5.8, 3.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 12.9, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 2H)。
実施例９２ｂ： LCMS (ESI, m/z): 348.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.76 - 5.74 (m, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 11.1, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 2H)。
実施例９２ｃ： LCMS (ESI, m/z): 348.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 1H)。
実施例９２ｄ： LCMS (ESI, m/z): 348.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.14 (ddt, J = 12.1, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 1H)。
実施例９３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
Figure 0007227005000568
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
表題化合物を、実施例８８と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000569
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例９３ａ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 0.96 - 0.79 (m, 2H)。９３ａと９３ｅとはエナンチオマーである。
実施例９３ｂ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 16.3, 5.7, 1.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H)。９３ｂと９３ｄとはエナンチオマーである。
実施例９３ｃ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 16.8, 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 0.94 (m 1H)。９３ｃと９３ｆとはエナンチオマーである。
実施例９３ｄ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 306.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H)。９３ｂと９３ｄとはエナンチオマーである。
実施例９３ｅ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 306.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 16.5, 11.4, 5.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 0.96 - 0.76 (m, 2H)。９３ａと９３ｅとはエナンチオマーである。
実施例９３ｆ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.7, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.58 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.48 (tt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。９３ｃと９３ｆとはエナンチオマーである。
実施例９３ｇ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 3H), 0.88 (dq, J = 9.1, 4.9 Hz, 2H)。
実施例９４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000570
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
工程１：
（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000571
７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン（７１５ｍｇ．，４．８ｍｍｏｌ）を、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２ｇ．，４．８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２０５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。次いで、この反応混合物を３時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして２～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000572
（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オンを、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中で８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをメタノール／ＤＣＭ ２％～４％を使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000573
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン（７５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に０℃で溶解させた。ＮａＢＨ４（３７５ｍｇ，９．９２ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この反応を水によりクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例９４ａ： （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 18.6, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 12.0, 6.4 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J = 12.3, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 2.07 (qd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H)。
実施例９４ｂ： （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例９４ａと同じである。
実施例９４ｃ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 2H)。
実施例９４ｄ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61(dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (tt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.7, 12.3, 6.3 Hz, 1H), 2.5--2.50 (m, 1H, DMSOと合わさる), 1.62 (qd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H)。
実施例９４ｅ： （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (ddd, J = 9.1, 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 2H)。
実施例９４ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例94cと同じである。
実施例９４ｇ： （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例094eと同じである。
実施例９４ｈ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例94dと同じである。
実施例９５： ２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000574
（４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
合成経路
Figure 0007227005000575
 工程１： ６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボン酸メチル
Figure 0007227005000576
４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（２．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１７．９ｇ，２８８ｍｍｏｌ）、およびｐＴＳＡ（１２４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を加熱して３時間還流させた。ＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示す。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）およびＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２０～５０％）により精製した：LCMS (ESI, m/z): 239.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 7H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 2.25 (td, J = 7.6, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H)。
工程２： （６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メタノール
Figure 0007227005000577
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボン酸メチル（１．４５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に０℃でＡｒ下で溶解させた。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．２Ｍ，１５ｍＬ）を上記溶液にゆっくりと２０分間で添加した。この反応混合物を室温でさらに２時間撹拌する。このときに、ＴＬＣ分析は、反応が完了していることを示す。この反応を、１ｍＬのＭｅＯＨ、その後、２０ｍＬの水をゆっくりと添加することによりクエンチする。次いで、その水性混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。これをカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製した：LCMS (ESI, m/z): 211.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.22 -4.00 (m, 6H), 2.21 (pd, J = 6.1, 1.9 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H)。
工程３： ２－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］
Figure 0007227005000578
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メタノール（９００ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で。窒素の雰囲気下で（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．５ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間、室温まで昇温させた。重炭酸ナトリウム（５０ｍＬの飽和水溶液）の添加後、この反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ［０～１００パーセント］の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。０．７ｇ、６９％の収率：LCMS (ESI, m/z): 213.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 48.4, 1.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.00 (m, 6H), 2.23 (pt, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H)。
工程４： ２－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000579
２－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］（７００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、これをＨＣｌ溶液（１３．２ｍＬ，５Ｍ）で処理した。室温で一晩後、この反応物をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、この反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ［０～５０パーセント］の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。０．５２ｇ、９５％の収率：LCMS (ESI, m/z): 169.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 48.3, 0.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H)。
工程４： （Ｅ）－２－（フルオロメチル）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000580
２－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（０．４５ｇ．，２．６５ｍｍｏｌ）を、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．１ｇ．，２．６５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムエトキシド（２．８ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。次いで、この反応混合物を５時間還流させた。ＴＬＣは、出発物質がなくなり、新たなスポットが形成されることを示す。室温まで冷却した後に、この反応を水１００ｍＬでクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして２～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した：LCMS (ESI, m/z): 565.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 13H), 7.19 - 7.04 (m, 9H), 5.46 (d, J = 48.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
工程５： ２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000581
（Ｅ）－２－（フルオロメチル）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オンを、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８ｍＬ）中で８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをメタノール／ｄｃｍ ４％～８％を使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：LCMS (ESI, m/z): 323.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 48.0, 2.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 12.9, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 2H)。
工程６： ２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000582
２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（４００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に０℃で溶解させた。ＬｉＡｌ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ溶液，１．１Ｍ，３．４ｍＬ）を上記溶液にゆっくりと添加し、この反応物を撹拌して室温まで昇温させ、そして１時間維持した。この反応を水によりクエンチし、そしてＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／ＤＣＭ（２０％，５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４：９６～１０：９０）により精製した：LCMS (ESI, m/z): 325.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 2H), 5.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 2H), 2.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 13.1, 5.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。
工程７： （４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000583
アルゴン下で、２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３００ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，１．０００当量）、４－ニトロ安息香酸（２３２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１０ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ，５．０００当量，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにアゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（６ｍＬ，４．６２ｍｏｌ，５．０００当量，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール／ジクロロメタン／（２～５％）を用いるシリカゲルカラムに適用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程８： （４Ｒ，５Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000584
（４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル４－ニトロベンゾエート（４３５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．０００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４０２ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、２７０ｍｇ（８６％）の生成物を白色固体として得た。この生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例９５ａ： （４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール LCMS (ESI, m/z): 325.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.65 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.28 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.56 (ddd, J = 10.5, 3.2, 1.9 Hz, 1H), 1.16 - 0.98 (m, 2H)。
実施例９５ｂ： （４Ｒ，５Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール LCMS (ESI, m/z): 325.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例３ａと同じである。
実施例９６ａ： ４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000585
 工程１： チオクロマン－４－オン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000586
チオクロマン－４－オン（１．６ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、１２ｍＬの氷酢酸、および４．６ｍＬのＨ２Ｏ２の３５重量パーセント溶液（１．６６ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、３０ｍＬの水を添加し、そしてその生成物をこの水層からＤＣＭで２回抽出した。得られた有機相をブラインで１回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去した後に、固体が形成され、これをＥｔＯＨ（２０～３０ｍＬ）での再結晶により精製した。この固体を減圧下で乾燥させた後に、１．５３ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の生成物が８０％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H)。
工程２： （Ｚ）－３－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）チオクロマン－４－オン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000587
チオクロマン－４－オン１，１－ジオキシド（１．５１ｇ．，７．７ｍｍｏｌ）を、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．９ｇ．，７．０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．３４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。次いで、この反応混合物を１時間還流させ、そして室温まで冷却した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＤＣＭを使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン－４－オン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000588
（Ｚ）－３－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）チオクロマン－４－オン１，１－ジオキシド（３．２ｇ．，５．４ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１６ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応混合物を１時間還流させ、そして室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ３％を使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000589
アルゴン下で、７－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，１．０００当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でＬ－セレクトリド（０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ，６当量，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を、エタノール（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ分離に適用した。これにより、２６ｍｇ（９０％）の生成物を明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオクロマン－４－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000590
アルゴン下で、４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，１．０００当量）、４－ニトロ安息香酸（３６ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１．５ｍＬ，０．７１ｍｏｌ，５．０００当量，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにアゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（ＤＢＡＤ，０．８５ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ，５．０００当量，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール／ジクロロメタン／（２％）を用いるシリカゲルカラムに適用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド
Figure 0007227005000591
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオクロマン－４－イル４－ニトロベンゾエート（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１０ｍｇ（３０％）の生成物をエナンチオマーの混合物として得た：LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。
実施例９７： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000592
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
工程１： Ｎ－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000593
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（２．００ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．８０ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（６．３１ｍＬ，１２．６２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そして水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝７５：２５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｅ）－Ｎ－メチル－５－オキソ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000594
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．６ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（０．９５ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（１４３ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000595
（Ｅ）－Ｎ－メチル－５－オキソ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（１．８３ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中１０％のトリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000596
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（１．０３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２７２ｍｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中１０％のトリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例９７ａ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4, 4.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.4, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。
実施例９７ｂ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 0.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 0.84 (dt, J = 17.4, 8.3 Hz, 1H)。
実施例９７ｃ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.56 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 2.47 (dt, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H)。
実施例９７ｄ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 0.87 (h, J = 4.9 Hz, 2H)。
実施例９７ｅ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 1H), 0.83 (dq, J = 17.1, 6.5 Hz, 1H)。
実施例９７ｆ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 16.7, 4.2 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H)。
実施例９７ｇ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７ｈ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 360.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.3, 4.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.15 (dq, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H)。
実施例９８： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000597
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
工程１：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000598
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（２．００ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．８０ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液（６．３１ｍＬ，１２．６２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そして水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000599
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（２．０４ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジンを滴下により添加した（０．３６ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000600
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（２．３５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000601
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド（０．７０３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２６５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例９８ａ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)。
実施例９８ｂ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 17.9, 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (ddt, J = 19.8, 15.9, 2.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 2H)。
実施例９８ｃ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)。
実施例９８ｄ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H)。
実施例９８ｅ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 16.2, 12.3, 6.0 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.3, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H)。
実施例９８ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.18 (dq, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H)。
実施例９８ｇ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H)。
実施例９８ｈ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 374.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 0.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 1H)。
実施例９９： ４－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000602
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000603
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例９９ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.40 (tt, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 2H)。９９ａと９９ｂとはエナンチオマーである。
実施例９９ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.68 (tt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 14.6, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 2H)。９９ａと９９ｂとはエナンチオマーである。
実施例９９ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (dq, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 5.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.04 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H), 0.47 (qd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H)。９９ｃと９９ｄとはエナンチオマーである。
実施例９９ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.36 (td, J = 3.9, 2.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 14.3, 9.3, 3.3 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 0.47 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H)。９９ｃと９９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１００： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000604
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
工程１：
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000605
リチウムメトキシド（１０％溶液，６．９４ｍＬ，１４．４７ｍｍｏｌ）を、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド（８１５．１７ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ／メタノールの７：３の混合物（１５ｍＬ）中の溶液に滴下により添加し、そして室温で撹拌した。ＴＬＣにより示されるように、反応は４時間後に完了した。水（３０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして粗生成物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で複数回洗浄して、過剰なＤＭＦを除去し、そしてエバポレートした。メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）をこの粗生成物に添加し、そして３時間還流させた。メタノールをエバポレートし、そして固体の炭酸ナトリウムを添加して、反応混合物を中和した。粗生成物をＤＣＭで抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000606
水素化ホウ素ナトリウム（０．３５８ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）を、６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド（１．２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加した。次いで、反応フラスコを氷浴から外し、そして反応物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下でエバポレートし、そして粗生成物をＤＣＭ中１０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１００ａ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 17.5, 12.5, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.25 - 0.98 (m, 1H)。
実施例１００ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 0.89 (d, J = 4.7 Hz, 2H)。
実施例１００ｃ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.00 - 0.72 (m, 2H)。
実施例１００ｄ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.6, 2.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 2H)。
実施例１００ｅ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。
実施例１００ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。
実施例１００ｇ： （（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.00 - 0.72 (m, 2H)。
実施例１００ｈ： （（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 17.5, 12.5, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.25 - 0.98 (m, 1H)。
実施例１０１： ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000607
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
合成経路
Figure 0007227005000608
 （（４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 0007227005000609
５－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）アゼパン－４－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５，２．０１ｍｍｏｌ，２．０１ｍｍｏｌ，１００質量）のアセトニトリル（２０ｍＬ，３８１ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ，１００質量％）を添加した。次いで、これを５分間撹拌した。ＤＣＭ中のイソシアン酸クロロスルホニル（１．５当量，３．０１ｍｍｏｌ，９８質量％）に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２．４当量，４．８２ｍｍｏｌ，１００質量％）を添加した。次いで、これを上記反応物に滴下により添加し、次いで室温で一晩撹拌した。反応を、２～３ｍＬの水を添加することによりクエンチした。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムにより精製して、（（４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
Figure 0007227005000610
Ｎ－［４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－イル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６，２．０１ｍｍｏｌ，２．０１ｍｍｏｌ，１００質量％）のジクロロメタン（３ｍＬ，４６．８０ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ，５４ｍｍｏｌ，１００質量％）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、次いでその残渣を精製し、そして個々の異性体をキラル分離（ＳＦＣ、カラム、ＰＰＵ、１５０×３０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：メタノール中０．１％の水酸化アンモニウム＝８０：２０；無勾配、検出器、ｕｖ ２７０ｎｍ；流量１５０ｍＬ／分、４０℃）により分離して、４つの異性体を得た。
実施例１０１ａ： LCMS (ESI, m/z): 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (ddq, J = 11.0, 4.7, 2.3, 1.8 Hz, 1H), 1.82 (dtd, J = 14.3, 11.1, 3.4 Hz, 1H), 0.72 (h, J = 4.4 Hz, 2H)。
実施例１０１ｂ： LCMS (ESI, m/z): 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H), 0.60 - 0.54 (m, 1H)。
実施例１０１ｃ： LCMS (ESI, m/z): 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.61 - 0.54 (m, 1H)。
実施例１０１ｄ： LCMS (ESI, m/z): 349.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 0.72 (dt, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H)。
実施例１０２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000611
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
工程１： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000612
３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２７ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（９ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。次いで、この反応混合物を２時間還流させ、そして室温まで冷却した。次いで、酢酸（９ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を８０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、メタノール／ＤＣＭ ２％～４％を使用するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000613
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２．１ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に０℃で溶解させた。ＮａＢＨ４（１．０６ｍｇ，２８ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この反応を水によりクエンチし、そしてＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／ＤＣＭ（１５％，４０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ ４％～８％．）により精製した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０３．３。異性体１０２ｅおよび１０２ｆの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により割り当てた。残りの異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１０２ａ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.43 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H)。
実施例１０２ｂ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１０２ａと同じである。
実施例１０２ｃ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.3, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 17.4, 12.3, 5.9 Hz, 1H), 2.12 (ddt, J = 12.3, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H)。
実施例１０２ｄ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１０２ｃと同じである。
実施例１０２ｅ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (tt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 0.95 - 0.73 (m, 2H)。
実施例１０２ｆ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１０２ｅと同じである。
実施例１０２ｇ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 0.85 (h, J = 5.3, 4.8 Hz, 2H)。
実施例１０２ｈ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 303.3 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１０２ｇと同じである。
実施例１０３： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000614
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000615
（３Ｓ，４Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ酢酸３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジニウム（３１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（１８０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２１０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加した後に、得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに２時間反応させた。次いで、この反応を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製した。
実施例１０３：白色固体としての（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール（６６．０ｍｇ，２５％）： LCMS (ESI, m/z): 312.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.79 (d, J = 3.3, 1H), 4.71-4.47 (m, 4H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 1H), 0.71-0.55 (m, 1H)。
実施例１０４： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000616
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
工程１： ５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000617
窒素下で、（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の２－クロロ－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン、（２１１ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および（６４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（水含有量＜０．０１パーセント、事前に窒素で脱気した）に懸濁させ、１００℃まで加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。完全な転換後（ＴＬＣにより監視、移動相石油エーテル／酢酸エチル２：１）、この反応混合物（灰色懸濁物）を室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×２ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000618
５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ溶液（０．５８ｍＬ，６Ｍ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、過酸化水素（約０．２８ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。この反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を使用して抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミドを得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｅ）－５－オキソ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000619
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000620
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
工程５： ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000621
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。sdfgfd
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
（５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000622
実施例１０４ａ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)。
実施例１０４ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.08 - 0.84 (m, 2H)。
実施例１０４ｃ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 17.8, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.62 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。
実施例１０４ｄ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.9, 3.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.1, 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 2.07 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H)。
実施例１０４ｅ： （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.0, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.07 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。
実施例１０４ｆ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.07 - 0.87 (m, 2H)。
実施例１０４ｇ： （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 17.7, 3.9 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 1.62 (qd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H)。
実施例１０４ｈ： （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 20.0, 6.5 Hz, 2H)。
実施例１０５： ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000623
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
工程１：
（Ｅ）－８－オキソ－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000624
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド（１．６３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（２２３ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃにより溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000625
（Ｅ）－８－オキソ－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド（３．５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中１０％のトリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
Figure 0007227005000626
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド（２．０ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＢＨ４（３９８ｍｇ，１０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１０５ａ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 18.5, 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.49 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H)。
実施例１０５ｂ： （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.3, 5.7, 1.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
実施例１０５ｃ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.56 (ddd, J = 18.3, 12.5, 6.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H)。
実施例１０５ｄ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.41 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 1H)。
実施例１０５ｅ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
実施例１０５ｆ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.14 (ddt, J = 12.5, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。
実施例１０５ｇ： （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 3.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.41 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 0.92 (dq, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H)。
実施例１０５ｈ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 17.8, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 17.7, 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 12.6, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。
実施例１０６： ２，２－ジフルオロ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000627
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
工程１：
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
（１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000628
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（８００ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．０５ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。２，２－ジフルオロ－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（７５５ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を一晩維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１０６ａ： （１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.30 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.71 (dt, J = 32.1, 13.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.36 (qd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H)。
実施例１０６ｂ： （１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.30 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.20 (q, J = 14.3, 13.1 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.36 (qd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H)。
実施例１０６ｃ： （１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.64 (dt, J = 32.3, 14.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.38 (td, J = 13.1, 3.8 Hz, 1H)。
実施例１０６ｄ： （１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.86 (dddd, J = 21.6, 10.9, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 0.38 (td, J = 13.1, 3.8 Hz, 1H)。
実施例１０７： ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000629
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
工程１： （Ｅ）－８－オキソ－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000630
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（９１４ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（１７８ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃで溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
工程２： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000631
（Ｅ）－８－オキソ－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１．５５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000632
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（０．７０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２４３ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１０７ａ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 0.99 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H)。
実施例１０７ｂ： （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 5.3, 3.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.5, 5.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H)。
実施例１０７ｃ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17.5, 5.3 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.8, 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 1.93 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H)。
実施例１０７ｄ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 5.5, 0.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.8, 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.93 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H)。
実施例１０７ｅ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.3, 10.0, 3.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.89 (ddt, J = 18.2, 12.3, 6.2 Hz, 1H)。
実施例１０７ｆ： （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H)。
実施例１０７ｇ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 0.92 (h, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例１０７ｈ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 329.3 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.51 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。
実施例１０８： ３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール
Figure 0007227005000633
 工程１： ｌ－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボン酸１，１－ジメチルエチル
Figure 0007227005000634
３－メチリデンアゼチジン－ｌ－カルボン酸１，１－ジメチルエチル（５ｇ，２９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１８ｇ，１０４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。その固体を濾過した。次いで、この反応を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／石油エーテル（１／１）で溶出するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した。これにより、７５０ｍｇ（１４％）のｌ－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボン酸１，１－ジメチルエチルを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000635
窒素下で、５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール（５９０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２７ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－７０℃で４時間撹拌した。１－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を添加した後に、得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに１６時間反応させた。次いで、この反応を、５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／９５）で溶出するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した。これにより、１ｇ（７８％）の３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）アゼチジン－３－オール
Figure 0007227005000636
３－ヒドロキシ－３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イルメチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５５０ｍｇ（７８％）の３－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イルメチル］アゼチジン－３－オールを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（Ｓ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール
（Ｒ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール
Figure 0007227005000637
窒素下で、３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）アゼチジン－３－オール（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１５ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、エタンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。２つの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１０８ａ：白色固体としての（Ｓ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール（５．９ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 334.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 14.9, 8.6, 1.1 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ｔＲ ＝ ４．３９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１０８ａと１０８ｂとはエナンチオマーである。
実施例１０８ｂ：白色固体としての（Ｒ）－３－（（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－オール（６．４ｍｇ，４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ５．５２５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１０８ａと１０８ｂとはエナンチオマーである。
実施例１０９： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000638
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
工程１： （Ｅ）－２－（４－フルオロ－２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オン
Figure 0007227005000639
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オン
Figure 0007227005000640
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000641
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000642
Figure 0007227005000643
実施例１０９ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (td, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 10.6, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 11.2, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 11.2, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 5.9, 4.9 Hz, 3H)。
実施例１０９ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.06 - 0.99 (m, 1H)。
実施例１０９ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.6, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 17.2, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.32 (dd, J = 36.9, 13.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 10.3 Hz, 1H)。
実施例１０９ｄ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 10.5, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (ddt, J = 16.1, 8.0, 4.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 11.2, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.43 (ddd, J = 13.1, 6.6, 3.3 Hz, 1H)。
実施例１０９ｅ： （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.60 (ddd, J = 10.5, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.46 (dq, J = 11.1, 4.2, 3.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 11.2, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 11.2, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 5.9, 4.9 Hz, 3H)。
実施例１０９ｆ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.88 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 13.6 Hz, 2H)。
実施例１０９ｇ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 9.6, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 10.5, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (ddt, J = 16.1, 7.9, 4.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.2, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 11.4, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.43 (ddd, J = 13.2, 6.7, 3.4 Hz, 1H)。
実施例１０９ｈ： （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H)。
実施例１１０： ４－（７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000644
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000645
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１１０ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (ddt, J = 7.7, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 2.80 (ddt, J = 8.0, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。１１０ａと１１０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１０ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (ddt, J = 7.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 2.80 (ddt, J = 8.1, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。１１０ａと１１０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１０ｃ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 7.7, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.76 (dtt, J = 7.8, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。１１０ｃと１１０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１０ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dq, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (ddt, J = 7.7, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.2, 7.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 8.1, 5.1, 3.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)。１１０ｃと１１０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１１： ２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000646
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
工程１： （Ｅ）－２－アミノ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000647
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）および２－アミノ－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン（９８４ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（１．１２ｇ，１５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で４０時間撹拌した。熱時に、その沈殿物を濾過し、そして熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に再懸濁させた。その固体を再度濾過し、そして風乾させた。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000648
（Ｅ）－２－アミノ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン（３．３８ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中で９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000649
２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキナゾリン－５（６Ｈ）－オン（０．７０５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＢＨ４（３３６ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、７つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１１１ａ： （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
実施例１１ｂ： （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)。
実施例１１１ｃ： （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H)。
実施例１１１ｄ： （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.58 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
実施例１１１ｅ： （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H)。
実施例１１１ｆ： （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 0.86 (ddt, J = 12.2, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 0.79 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H)。
実施例１１１ｇ： （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.6, 9.2 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 17.9, 4.0 Hz, 1H), 0.83 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H)。
実施例１１２： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
Figure 0007227005000650
 工程１： １，２，４，５－テトラジン
Figure 0007227005000651
窒素下で、メタンイミドアミド（５０ｇ，４８０．２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０ｍＬ，１．０３ｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（６６ｇ，９５６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウムで７に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（４×３００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２ｇ（５％）の１，２，４，５－テトラジンを赤色固体として得た。
工程２： ６，７，８，８ａ－テトラヒドロフタラジン－５（４ａＨ）－オン
Figure 0007227005000652
１，２，４，５－テトラジン（２ｇ，２４．３７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ－２－エン－１－オン（３．５ｇ，３６．４１ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／９９）で溶出するシリカゲルカラムで精製した。これにより、２ｇの６，７，８，８ａ－テトラヒドロフタラジン－５（４ａＨ）－オンを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロフタラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000653
６，７，８，８ａ－テトラヒドロフタラジン－５（４ａＨ）－オン（２ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（５．５ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）およびＣａ（ＯＨ）２（１ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、３ｇ（４１％）の（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロフタラジン－５（６Ｈ）－オンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロフタラジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000654
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
Figure 0007227005000655
表題化合物を、Ｉｎｔ－６の合成のための一般手順によって合成した。全ての異性体１１２ａ～ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１１２ａ：白色固体としての（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（８．９ｍｇ，０．８％）： LCMS (ESI, m/z): 305.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.60-7.34 (m, 4H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 1.36-1.08 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．６９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ａと１１２ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｂ：白色固体としての（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（８．３ｍｇ，０．８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．１２４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ａと１１２ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｃ：白色固体としての（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（２．１ｍｇ，０．２％）： LCMS (ESI, m/z): 305.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 1.19-1.04 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ４．５７７分（Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｃと１１２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｄ：白色固体としての（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（２．１ｍｇ，０．２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．９４２分（Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｃと１１２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｅ：白色固体としての（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（１０．２ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 305.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06-8.92 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 18.4, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．９５７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｅと１１２ｆとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｆ：白色固体としての（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（１３．０ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．５４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｅと１１２ｆとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｇ：白色固体としての（５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（９５．５ｍｇ，９％）： LCMS (ESI, m/z): 305.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.2, 4.8 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．８６３分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｇと１１２ｈとはエナンチオマーである。
実施例１１２ｈ：白色固体としての（５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール（８３．９ｍｇ，８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ６．４２１分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１１２ｇと１１２ｈとはエナンチオマーである。
実施例１１３： ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000656
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
工程１：
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000657
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）および８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１．０３ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％の溶液，２．７ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流させた。５時間後、ＴＬＣにより示される場合に、反応は完了した。酢酸（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして４時間還流させた。メタノールおよび酢酸をロータリーエバポレーターでエバポレートし、そしてその粗製物を水に懸濁させ、固体の炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、残りの酢酸を中和した。次いで、粗製物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
Figure 0007227005000658
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１．５ｇ ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５２３ｇ，１３．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして反応混合物を氷浴から外した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を使用してクエンチした。粗製物を、ＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールの溶液を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、７つの異性体を白色固体として得た。異性体１１３ｄ、１１３ｅの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。残りの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１１３ａ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１３ｂ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H, 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１３ｃ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１３ｄ： （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド： LCMS (ESI, m/z): 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.8, 7.7, 2.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 2H)。
実施例１１３ｅ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１３ｆ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１３ｇ： （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
実施例１１４： ７－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000659
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－１－オキソ－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000660
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000661
 表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
１－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000662
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
７－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000663
乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた、１－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー混合物（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製した。この混合物に、８ｍＬの乾燥ジクロロメタンを添加し、その後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を０．５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を高真空ポンプで数時間乾燥させた。この粗製混合物を、精製せずに次の工程に持ち越した。８ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のこの粗製反応混合物に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして０．５時間撹拌した。０．５時間後、ＴＬＣは、出発物質を示した。従って、０．２ｍＬのトリエチルアミンを添加し、そしてこの反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応を、ＤＣＭを使用して後処理した。合わせた残渣をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を単離し、そしてキラル分離に供した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。純粋なエナンチオマーをキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000664
実施例１１４ａ： （１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.65 (dtd, J = 27.0, 11.9, 10.1, 5.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。
実施例１１４ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.32 (p, J = 9.4 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１４ｃ： （１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.32 - 3.96 (m, 1H), 3.24 (td, J = 7.6, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (dt, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 9.9, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 11.9, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１４ｄ： （１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 11.4, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 1.89 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 3H), 1.19 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 3H)。
実施例１１４ｅ： （１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 11.0, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (dt, J = 17.4, 9.6 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 11.7, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１４ｆ： （１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１４ｇ： （１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.07 (q, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１４ｈ： （１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.64 (dtd, J = 27.0, 12.0, 10.1, 5.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。
実施例１１５： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
Figure 0007227005000665
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
合成経路：
Figure 0007227005000666
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３，５００ｍｇ，３．２０１４ｍｍｏｌ，１００質量％）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ，１００質量％）中の溶液に、窒素雰囲気下で－７８℃で、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ）（１．０当量，３．２０１４ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を２分間かけて滴下により添加した。次いで、これを窒素下で－７８℃で４５分間撹拌した。これに窒素下で－７８℃で、テトラヒドロフラン中の８－オキサビシクロ［５．１．０］オクタン（１，３８４．９ｍｇ，３．２６０ｍｍｏｌ，９５質量％）（２ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ，１００質量％）を３分間かけて滴下により添加した。次いで、これを窒素下で－７８℃で撹拌し、このプロセス中に室温まで温まった。反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、そして５分間撹拌した。次いで、これを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、次いで、その残渣を精製し、そして個々の異性体をキラル分離（ＳＦＣ、カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ、２５０×２１．２ｍｍ；移動相：ＣＯ２：メタノール中０．１％の水酸化アンモニウム＝７０：３０；無勾配、検出器、ｕｖ ２７０ｎｍ；流量７０ｍＬ／分、４０℃）により分離して、４つの異性体を得た。
実施例１１５ａ： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 - 5.64 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 9.6, 7.1, 2.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H)。
実施例１１５ｂ： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 2.29 (ddt, J = 9.4, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 1.89 (ddq, J = 10.2, 6.4, 1.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.35 (tdd, J = 8.3, 4.4, 2.6 Hz, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 1H), 0.51 (q, J = 4.1, 3.0 Hz, 2H)。
実施例１１５ｃ： LCMS (ESI, m/z): 269.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 - 5.65 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 9.6, 7.1, 2.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (ddq, J = 10.9, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 1.06 (dq, J = 13.9, 4.3, 3.7 Hz, 1H), 0.56 (tt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 1H)。
実施例１１５ｄ： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 5.9, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 1.89 (dtd, J = 8.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 1.36 (dtd, J = 8.1, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 1.26 (ddd, J = 9.1, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H)。
実施例１１６： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000667
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
工程１：
３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000668
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（９．２ｍＬ，２３．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３４ｇ，２８．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）により溶解させ、そしてこの溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温で一晩維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000669
３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．２４ｍＬ，２９．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を真空ポンプに一晩かけて、トリフルオロ酢酸を除去した。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
Figure 0007227005000670
３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール（７０７ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１．２２ｍＬ，８．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、メチルスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を氷浴上で添加し、そして２時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１１６ａ： （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.6, 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.50 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.07 (dt, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H)。
実施例１１６ｂ： （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 12.7, 10.8, 8.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。
実施例１１６ｃ： （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tdd, J = 7.6, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 12.7, 10.7, 8.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H)。
実施例１１６ｄ： （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 320.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (ddt, J = 9.5, 7.7, 0.8 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H)。
実施例１１７： ７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000671
 工程１：
（Ｅ）－７－（４－フルオロ－２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロイソキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000672
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロイソキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000673
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000674
窒素下で、７－［８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オン（１．６ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｌ－セレクトリド（１５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。その固体を濾過し、そしてＤＣＭにより洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、１．５ｇ（９３％）の７－［８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オールを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000675
表題化合物を、０７１ａａおよび０７１ｂｂの合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000676
表題化合物を、０７１ａａおよび０７１ｂｂの合成のための一般手順によって合成した。全ての異性体１１７ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１１７ａ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（５６．２ｍｇ，１４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17-7.03 (m, 2H), 5.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.23-0.91 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．１３４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１ｍｌ／分）。１１７ａと１１７ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１７ｂ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール（６１．９ｍｇ，１５％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．７３７分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６５：３５、１ｍｌ／分）。１１７ａと１１７ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１８： ３－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007227005000677
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
表題化合物を、実施例９２と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000678
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１１８ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 5H), 2.45 (ddt, J = 10.9, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H)。１１８ａと１１８ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１８ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.6, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 5H), 2.31 (ddt, J = 11.1, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H)。１１８ｂと１１８ｃとはエナンチオマーである。
実施例１１８ｃ： （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.5, 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.5, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85 (dp, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (ddq, J = 12.1, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 11.6, 3.7, 2.0 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H)。１１８ｂと１１８ｃとはエナンチオマーである。
実施例１１８ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.5, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 5H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H)。１１８ａと１１８ｄとはエナンチオマーである。
実施例１１９： ４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000679
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
表題化合物を、実施例９２と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000680
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１１９ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.73 (ddt, J = 12.1, 6.6, 4.7 Hz, 2H), 3.35 (ddt, J = 4.5, 3.0, 0.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.28 (h, J = 6.5, 5.4 Hz, 1H), 0.70 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 0.52 (qd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H)。１１９ａと１１９ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１９ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (dt, J = 4.2, 2.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (tt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 0.70 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 0.52 (qd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H)。１１９ａと１１９ｂとはエナンチオマーである。
実施例１１９ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 352.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4, 4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.5, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 4.1, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.44 (qd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H)。
実施例１２０： ４－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000681
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000682
異性体１２０ａおよび１２０ｂの絶対コンフィグレーションを、Ｘ線結晶学により決定した。これらの異性体の残りのコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１２０ａ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 10.7, 9.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 0.82 - 0.68 (m, 1H), 0.45 (qd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H)。１２０ａと１２０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１２０ｂ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 10.7, 9.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.45 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H)。１２０ａと１２０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１２０ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.93 (td, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.01 - 0.79 (m, 2H)。１２０ｃと１２０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１２０ｄ： （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 275.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.13 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.00 - 0.76 (m, 2H)。１２０ｃと１２０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１２１： ２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000683
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
工程１：
（Ｅ）－２－アミノ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000684
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および２－アミノ－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（１．１７ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（１．１２ｇ，１５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。熱時に、その沈殿物を濾過し、そして熱ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再懸濁させた。その固体を再度濾過し、そして風乾させた。この生成物をさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000685
（Ｅ）－２－アミノ－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（３．３７ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000686
２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（０．７２４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＢＨ４（３４６ｍｇ，９．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。その溶媒を留去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２１ａ： （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｂ： （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｃ： （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｄ： （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｅ： （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｆ： （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｇ： （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２１ｈ： （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。
実施例１２２： ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000687
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
工程１：
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000688
８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１．４５ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７７ｇ，４４．２９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３０％の溶液，１．３３ｍＬ，１３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１２２ａ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H)。
実施例１２２ｂ： （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (dq, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (tt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H)。
実施例１２２ｃ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (dq, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H)。
実施例１２２ｄ： （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.91 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.40 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 2H)。
実施例１２２ｅ： （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (ddt, J = 16.2, 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 1.53 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H)。
実施例１２２ｆ： （（７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dq, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.11 (ddt, J = 12.2, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.99 (qd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)。
実施例１２３： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
Figure 0007227005000689
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
工程１：
（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキノキサリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000690
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）および７，８－ジヒドロキノキサリン－５（６Ｈ）－オン（９４４ｍｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カルシウム（６４３ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝９０：１０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノキサリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 0007227005000691
（Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－７，８－ジヒドロキノキサリン－５（６Ｈ）－オン（１．８ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（５Ｒ）－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
Figure 0007227005000692
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７，８－ジヒドロキノキサリン－５（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｌ－セレクトリドのＴＨＦ溶液（１．３２ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を－１０℃まで温め、そして０℃でさらに５分間維持した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。この反応をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注いで添加した。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｓ）－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000693
窒素下で、（５Ｒ）－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール（２７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（２２２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１２ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにＤＢＡＤ（５．８ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン中２０％の２，２，２，－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
Figure 0007227005000694
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－イル４－ニトロベンゾエート（１３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の消費を示した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン中２０％の２，２，２，－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、２つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２３ａ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (tdd, J = 10.7, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 0.98 (ddd, J = 13.5, 8.5, 3.3 Hz, 2H)。
実施例１２３ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 305.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H)。
実施例１２４： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000695
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
Figure 0007227005000696
表題化合物を、実施例０９６および１６９と同じ方法により合成した。その生成物をキラル分離により単離して、２つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２４ａ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.6, 6.4, 3.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.6, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 2H)。
実施例１２４ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 319.4 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１２４ａと同じである。
実施例１２５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
Figure 0007227005000697
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
工程１：
（Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000698
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．２５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン（９１５ｍｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．４９ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（３０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝６０：４０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000699
（Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン（２．４１ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（４Ｒ）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
Figure 0007227005000700
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン（１．０８ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＬ－セレクトリド溶液（５．３ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの溶液を－７８℃で１時間撹拌した。この反応をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注いだ。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（４Ｓ）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000701
窒素下で、（４Ｒ）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール（２７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（２２２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１２ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにＤＢＡＤ（５．８ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン中２０％の２，２，２，－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
Figure 0007227005000702
（４Ｓ）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル４－ニトロベンゾエート（１．１７ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０７ｇ，２５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の消費を示した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン中２０％の２，２，２，－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、２つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２５ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 2H)。
実施例１２５ｂ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 2H)。
実施例１２６： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure 0007227005000703
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
工程１：
（Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000704
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（１．０７ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２．７ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝８０：２０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000705
（Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（２．０５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（８Ｒ）－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure 0007227005000706
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（８１０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｌ－セレクトリドのＴＨＦ溶液（１．３２ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を－１０℃まで温め、そして０℃でさらに５分間維持した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。この反応をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注いで添加した。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（８Ｓ）－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000707
窒素下で、（８Ｒ）－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１６５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（５．３４ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにＤＢＡＤ（２．５９ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure 0007227005000708
（８Ｓ）－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル４－ニトロベンゾエート（２９８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，工程４に基づいて計算）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７６ｍｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の消費を示した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。所望の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、２つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２６ａ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 0.95 (dtd, J = 9.7, 6.8, 6.3, 3.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H)。
実施例１２６ｂ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 - 5.77 (m, 1H), 5.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 1.01 - 0.79 (m, 2H)。
実施例１２７： ３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000709
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000710
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１．００ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（３．２０ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ，２．２Ｍのシクロヘキサン溶液）を添加した。－７８℃で０．５撹拌した後に、３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させ、そして撹拌を一晩（１８時間）続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてこの反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を溶出液として使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、３つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２７ａ： （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 356.4 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
実施例１２７ｂ： （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 356.4 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 1.86 - 1.46 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)。
実施例１２７ｃ： （Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル： LCMS (ESI, m/z): 356.4 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
実施例１２８： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
Figure 0007227005000711
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（５００ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－４０℃で１．０時間撹拌した後に、シクロヘプタノン（３９５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２時間の時間をかけて室温まで昇温させ、そして撹拌を一晩（１８時間）続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オールをベージュの固体として得た（１８７ｍｇ，２２％の収率）：LCMS (ESI, m/z): 269.21 [M+H]+。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.40 (m, 5H), 1.38 - 1.14 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 1H)。
実施例１２９： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000712
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
工程１：
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000713
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０．３７ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温でさらに２時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより分離した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１２９ａ： （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 9.1, 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H)。
実施例１２９ｂ： （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.7, 9.4, 8.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)。
実施例１２９ｃ： （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.7, 9.4, 8.6 Hz, 1H), 1.94 (dddd, J = 12.8, 6.5, 3.3, 0.8 Hz, 1H)。
実施例１２９ｄ： （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 9.2, 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H)。
実施例１３０： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
Figure 0007227005000714
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
表題化合物を、実施例８８と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000715
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１３０ａ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.42 - 2.18 (m, 3H), 0.83 (m, 2H)。１３０ａと１３０ｈとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｂ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 10.7, 2.8 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。１３０ｂと１３０ｇとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｃ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 16.0, 4.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H)。１３０ｃと１３０ｆとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｄ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.76 (qd, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H)。１３０ｄと１３０ｅとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｅ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 0.92 - 0.68 (m, 2H)。１３０ｄと１３０ｅとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｆ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 16.1, 4.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.92 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。１３０ｃと１３０ｆとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｇ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 5.8, 0.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 1H)。１３０ｂと１３０ｇとはエナンチオマーである。
実施例１３０ｈ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.39-2.24 (m, 3H), 0.82 (m, 2H)。１３０ａと１３０ｈとはエナンチオマーである。
実施例１３１： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007227005000716
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１．７１ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．１８ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－４０℃で１．０時間撹拌した後に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（７００ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を－２０℃まで昇温させ、そして１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製混合物を得た。この粗製混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、ジアステレオマーの対（４５５ｍｇ，２９％の収率）を得、その立体化学を独断で割り当てた：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007227005000717
実施例１３１ａ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オールと（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オールとの混合物： LCMS (ESI, m/z): 285.21 [M+H]+。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.65--7.54 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.25 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H)。
実施例１３１ｂ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オールと（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オールとの混合物： LCMS (ESI, m/z): 285.21 [M+H]+。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz): δ (ppm) 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.87 (dq, J=19.2, 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.58 (d, J=13.0 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H)。
実施例１３２： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000718
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後に、上記懸濁混合物を、４，４’－ジメチルシクロヘキサノン（３６３ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液で処理した。－７８℃で１時間後、この反応を水（１ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４％～８％）を使用するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製した： LCMS (ESI, m/z): 283.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.60 (ddt, J = 9.1, 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (ddd, J = 13.3, 8.8, 2.7 Hz, 2H), 1.14 - 0.91 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 0.63 (s, 3H)。
実施例１３３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
Figure 0007227005000719
 工程１： ５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸エチル
Figure 0007227005000720
水素化ナトリウム（３．５ｇ，８７．５ｍｍｏｌ，６０％の油分散物）のエチレングリコールジメチルエーテル（３００ｍＬ）中の混合物に、１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ，７３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。５－ブロモペンタン酸エチル（２０ｇ，９５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、６０℃でさらに１６時間反応させた。次いで、この反応を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物の合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２ｇ（８３％）の５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸エチルを明黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸
Figure 0007227005000721
５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸エチル（１２ｇ，６１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ，４．０ｍｏｌ，水中２．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、６Ｍの塩化水素で５に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１０ｇ（９７％）の５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸を明黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン
Figure 0007227005000722
５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンタン酸（５．０ｇ，２９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３０ｍＬ，７５．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２．５Ｍ）を窒素下で－７０℃で添加した。得られた溶液を－４５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに１時間反応させた。次いで、この反応を、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物の合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、６００ｍｇ（１３％）の５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オンを明黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン
Figure 0007227005000723
５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン（６００ｍｇ，３．９９５ｍｍｏｌ）および２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］ベンズアルデヒド（１．５ｇ，３．６１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムエタノーレート（３．１ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中２１％）を添加した。得られた溶液を油浴内で８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この反応を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．９ｇ（８７％）の（Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン
Figure 0007227005000724
（Ｅ）－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン（１．９ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、酢酸（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を油浴内で８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。その固体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、８００ｍｇ（７６％）の５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
Figure 0007227005000725
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オン（１．２ｇ，３．９４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ，３９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。全ての異性体１３３ａ～ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１３３ａ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（９．１ｍｇ，１％）： LCMS [M+H]+ 307.3; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.46-7.37(m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.39-4.00 (m, 2H), 2.50-2.39(m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.81-1.60(m, 2H): LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+。ｔＲ ＝ １．１１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ａと１３３ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｂ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（８．０ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．６４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ａと１３３ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｃ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（７．５ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 307.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.45-7.35(m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.93-3.81(m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.87-1.71(m, 1H), 1.49-1.27(m, 1H), 1.08-0.82(m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．０６７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１ｍｌ／分）。１３３ｃと１３３ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｄ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（８．８ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ６．１４４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１ｍｌ／分）。１３３ｃと１３３ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｅ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（３８．３ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 307.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.57-1.36 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．９９１分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ｅと１３３ｈとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｆ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（４１．５ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 307.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.42-1.16 (m, 2H), 0.99-0.81 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ４．０７９分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ｆと１３３ｇとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｇ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール（３３．３ｍｇ，３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．０４９分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ｆと１３３ｇとはエナンチオマーである。
実施例１３３ｈ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール ４０．２ｍｇ，３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ５．６９６分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１３３ｅと１３３ｈとはエナンチオマーである。
実施例１３４ａ： （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
Figure 0007227005000726
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１２７ｃ、７２．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ中の溶液に、４ＮのＨＣｌ（０．５１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてさらに４時間撹拌した。この反応をＬＣ－ＭＳにより監視した。出発物質の消費後、その溶媒をエバポレートし、そしてその粗生成物を減圧により乾燥させた。その粗生成物を無水ＤＣＭに溶解させ、そしてトリエチルアミン（７２ｕＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（２４ｕＬ，０．３１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応物を室温まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この粗生成物をＤＣＭ（３×ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した：LCMS (ESI, m/z): 334.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.88 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.44 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.50 5.48 (m, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 2H)。
実施例１３５： １－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 0007227005000727
表題化合物を、実施例１２８と同じ方法により合成し、その生成物を３０％の収率で得た。その立体異性体をキラルＳＦＣにより分離し、その立体化学を独断で割り当てた：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４７．３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007227005000728
実施例１３５ａ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 247.34 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.85 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (ddd, J=9.6, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.63 (dq, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
実施例１３５ｂ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 247.34 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (ddd, J=9.6, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.48 (td, J=6.5, 4.9 Hz, 1H), 1.89 (h, J=6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例１３５ｃ： （Ｒ）－１－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 247.34 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：１３５ａと同じ。
実施例１３５ｄ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 247.34 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：１３５ｂと同じ。
実施例１３６： ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
Figure 0007227005000729
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
工程１：
（Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000730
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン（１．１７ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｃａ（ＯＨ）２（２６８ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。その水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝５０：５０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000731
（Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン（３．２ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中２０％のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）をこの残渣に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層をＤＣＭ中２０％のトリフルオロエタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３により溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
Figure 0007227005000732
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロインドリジン－８（５Ｈ）－オン（１．０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この反応物を０℃で２時間維持した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。その水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：９８で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、７つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１３６ａ： （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.09 (ddd, J = 3.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 0.99 (dq, J = 9.0, 4.9 Hz, 2H)。
実施例１３６ｂ： （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 12.4, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 1.82 (qd, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 1H)。
実施例１３６ｃ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dq, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 2.5, 1.9 Hz, 1H), 6.01 - 5.96 (m, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 4.8, 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.4, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H)。
実施例１３６ｄ： （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.06 (ddd, J = 3.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (ddt, J = 11.3, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.05 (ddt, J = 17.6, 12.2, 6.1 Hz, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 1H)。
実施例１３６ｅ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 2.5, 1.9 Hz, 1H), 6.01 - 5.96 (m, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.68 (td, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
実施例１３６ｆ： （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 12.4, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 1H)。
実施例１３６ｇ： （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 292.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (dq, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 0.99 (dq, J = 9.2, 5.0 Hz, 2H)。
実施例１３７： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール
Figure 0007227005000733
表題化合物を、実施例１２８と同じ方法により合成し、その生成物を５７％の収率で得た。その立体異性体をキラルＳＦＣにより分離し、その立体化学を独断で割り当てた：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２１５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007227005000734
実施例１３７ａ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 215.21 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (tdd, J=7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 1.27 (qd, J=7.8, 6.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
実施例１３７ｂ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 215.21 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：１３７ａと同じ。
実施例１３７ｃ： （Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 215.21 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (dt, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dq, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (tdd, J=7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.46 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.06 (ddt, J=9.5, 4.6, 3.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.67 (m, 5H)。
実施例１３７ｄ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）プロパン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 215.21 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：１３７ｃと同じ。
実施例１３８： （５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
Figure 0007227005000735
（Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
工程１：
（Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
（Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール
Figure 0007227005000736
表題化合物を、実施例１４８と同じ方法により合成した。
実施例１３８ａ： （Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 271.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 5.8, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.56 (tt, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 3H)。ｔＲ＝０．９５６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１５％のＣＨ３ＯＨ）。
実施例１３８ｂ： （Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 271.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 5.8, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.56 (tt, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 3H)。ｔＲ＝１．０２４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１５％のＣＨ３ＯＨ）。
実施例１３８ｃ： （Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 271.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.64 (td, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 3H)。ｔＲ＝１．５４５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１５％のＣＨ３ＯＨ）。
実施例１３８ｄ： （Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 271.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.64 (td, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 3H)。ｔＲ＝１．５２１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１５％のＣＨ３ＯＨ）。
実施例１３９および１３９－１： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールおよび６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
Figure 0007227005000737
 工程1: 3-(ベンジルオキシ)ピコリンアルデヒド
Figure 0007227005000738
（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（６．９ｇ，３２．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、二酸化マンガン（１５．４ｇ，１７７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴内で８０℃で２０時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５．６ｇ（８２％）の３－（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒドを褐色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ４－（ベンジルオキシ）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007227005000739
３－（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（５．６ｇ，２６．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホノヒドラジド（５．６ｇ，３０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をモルホリン（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を油浴内で９５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、４．６ｇ（７８％）の４－（ベンジルオキシ）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000740
水素下で、４－（ベンジルオキシ）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２．０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、パラジウム炭素（１．４５ｇ，１３．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。この溶媒を飽和炭酸カリウムで洗浄した。得られた混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（４１％）の４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （５Ｅ）－５－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン
Figure 0007227005000741
表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。
工程５： ５－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン
Figure 0007227005000742
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
工程６：
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000743
窒素下で、５－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（５８０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｌ－セレクトリド（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を－６５℃で添加した。得られた溶液を－６５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、エタノール（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物の合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間で１０％のＢから２７％のＢまで；２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２４分間で５０Ｂから５０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。
全ての異性体１３９ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１３９ａ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２１．４ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 294.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.33(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ４．０９２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝４０：６０、１ｍｌ／分）。１３９ａと１３９ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３９ｂ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１７．４ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ５．０５５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝４０：６０、１ｍｌ／分）。１３９ａと１３９ｂとはエナンチオマーである。
工程１：
２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－アミン
Figure 0007227005000744
２－メチル－７－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（１０ｇ，５６．４５ｍｍｏｌ５）およびパラジウム炭素（２ｇ，１８．８０ｍｍｏｌ，５％）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、ヒドラジン（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、７ｇ（８４％）の２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－アミンを得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－オール
Figure 0007227005000745
２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－アミン（３ｇ，２０．３８ｍｍｏｌ）の、水（４０ｍＬ）および硫酸（３０ｍＬ，５６２．８２ｍｍｏｌ）中の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を１００℃で３時間反応させた。次いで、この反応を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）によりクエンチした。その溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、０．８ｇ（２７％）の２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－オールを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オン
Figure 0007227005000746
２－メチル－２Ｈ－インダゾール－７－オール（１．８ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，１０％）を添加した。この混合物を２０ｂａｒの水素下で、２５℃で２４時間水素化した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（８２％）の２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オンを黒色油状物として得た。
工程４： （６Ｅ）－２－メチル－６－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オン
Figure 0007227005000747
 表題化合物を、ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。
工程５：
６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オン
Figure 0007227005000748
 表題化合物を、ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
工程６：
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
Figure 0007227005000749
６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オン（９００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｌ－セレクトリド（８．４２ｍＬ，８．４２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を水（４ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。
全ての異性体１３９－１ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１３９－１ａ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（３．７ｍｇ，０．４％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 23.2, 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 14.1, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 2.46-2.28 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．１６４分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝４０：６０、１ｍｌ／分）。１３９－１ａと１３９－１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３９－１ｂ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（３．７ｍｇ，０．４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．２１９分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝４０：６０、１ｍｌ／分）。１３９－１ａと１３９－１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１３９－１ｃ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（１６．１ｍｇ，０．４％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.47-7.25 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 16.1, 5.5, 2.3 Hz, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.51 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ３．８２８分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１ｍｌ／分）。１３９－１ｃと１３９－１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１３９－１ｄ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（１４．７ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．６１６分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１ｍｌ／分）。１３９－１ｃと１３９－１ｄとはエナンチオマーである。
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
表題化合物を、１１７ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。全ての異性体１３９－１ｅ～ｆの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１３９－１ｅ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（３０．４ｍｇ，６％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.48-2.24 (m, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ５．７５８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１ｍｌ／分）。１３９－１ｅと１３９－１ｆとはエナンチオマーである。
実施例１３９－１ｆ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール（２９．９ｍｇ，６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ７．００６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１ｍｌ／分）。１３９－１ｅと１３９－１ｆとはエナンチオマーである。
実施例１４０： ４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 0007227005000750
（１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 0007227005000751
４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（実施例１４５、５４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（８４０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）および３０％の過酸化水素（２．１１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６％～１０％）を使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで精製した。この生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１４０ａ： （１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 298.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H),7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.55 (m, 5H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.23 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。
実施例１４０ｂ： （１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 298.1 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４０ａと同じである。
実施例１４０ｃ： （１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（(1S,4s)-4-hydroxy-4-((R)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)cyclohexane-1-arboxamide）、LCMS (ESI, m/z): 298.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (ddt, J = 8.0, 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 4H), 1.43 (ddd, J = 29.0, 26.2, 13.7 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.86 (td, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H)。
実施例１４０ｄ： （１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 298.1 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４０ｃと同じである。
実施例１４１： ８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000752
（Ｒ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（Ｓ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（Ｒ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
（Ｓ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
Figure 0007227005000753
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（５７３ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、－７０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．４７ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後に、６，７－ジヒドロイソキノリン－８（５Ｈ）－オン（１８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＴＨＦ中の混合物を添加した。－７８℃で１時間後、この反応を水（１ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４％～１０％）を使用するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製した。この生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１４１ａ： （Ｒ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４１ｄと同じである。
実施例１４１ｂ： （Ｓ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (tt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (dq, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 17.4, 4.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 2H), 0.85 (ddd, J = 13.6, 11.2, 2.9 Hz, 1H)。
実施例１４１ｃ： （Ｒ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４１ｂと同じである。
実施例１４１ｄ： （Ｓ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール： LCMS (ESI, m/z): 304.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (tdd, J = 7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 16.6, 10.2, 5.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (ddd, J = 14.3, 11.4, 3.1 Hz, 1H)。
実施例１４２： ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000754
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
工程１：
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007227005000755
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（８６９ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．０３ｍＬ，５．４３ｍｍｏｌ，エタノール中２１％）を添加し、そして反応物を５時間還流させた。酢酸（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして２時間還流させた。メタノールおよび酢酸をロータリーエバポレーターでエバポレートし、そして粗製物を水に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを一度に添加して、残りの酢酸を中和した。次いで、粗製物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000756
アルゴン下で、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ，１．０００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｌ－セレクトリド（３．４６ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）に－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応を、エタノール（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水およびブラインで洗浄した。その残渣を、さらなる精製のためにＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈに適用した：LCMS (ESI, m/z): 349.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 1.47 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。
工程３：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000757
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルチオ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（０．４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中の溶液に、過酸化水素（水中３０％の溶液，０．３９ｇ，１．１４ｍＬ，１１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２８時間撹拌した。次いで、酢酸をロトベーパーを使用して除去し、残留酢酸を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用してクエンチした。粗生成物を、ＤＣＭ中の２，２，２－トリフルオロエタノール（２×３０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロトベーパーでエバポレートして、粗生成物を得た。その残渣を、さらなる精製のためにＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈに適用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル４－ニトロベンゾエート
Figure 0007227005000758
アルゴン下で、２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（４２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（２７６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１６．９２ｍＬ，５．５２ｍｍｏｌ，ヘキサン中１０％）を０℃で添加した。その後、これにＤＢＡＤ（７．３９ｍＬ，５．５２ｍｍｏｌ，トルエン中２０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した：LCMS (ESI, m/z): 530.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 21.3, 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 3H)。
工程５：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Figure 0007227005000759
２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル４－ニトロベンゾエート（３６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１６７ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、２つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１４２ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 0.97 - 0.78 (m, 2H)。
実施例１４２ｂ： （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
実施例１４３： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007227005000760
 （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
工程１：
１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン
Figure 0007227005000761
１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノン（５００ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍｌ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ塩化物（５ｍＬのＤＣＭに溶解させた０．８０ｍｌ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、そしてその水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬの抽出物）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。LCMS (ESI, m/z): 183.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
工程２： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007227005000762
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（８７０ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液，０．３５７ｇ，２．２３ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間撹拌した。１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（０．６７ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を３時間かけて０℃までゆっくりと温めた。反応物を再度４０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。粗生成物を、ＤＣＭを使用して抽出し、そしてＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007227005000763
Figure 0007227005000764
ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（３ｍＬ）を１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（４８０ｍｇ）に添加し、そして混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液によりクエンチし、そして粗生成物を、ＤＣＭ中１０％のＴＦＥを使用して抽出した。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１４３ａ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 267.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 0.92 (s, 3H)。
実施例１４３ｂ： （Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 267.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.3, 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.10 (s, 3H)。
実施例１４３ｃ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 267.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 0.92 (s, 3H)。
実施例１４３ｄ： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 267.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.11 (s, 3H): LCMS (ESI, m/z): 381.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 0.97 - 0.78 (m, 2H)。
実施例１４４： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000765
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
工程１：
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
Figure 0007227005000766
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（５００ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ，２．５Ｍのヘキサン溶液）を添加した。－７８℃で０．５撹拌した後に、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（１６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を、３時間の時間をかけて室温まで昇温させ、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてこの反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を溶出液として使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１４４ａ： （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.61 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.16 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (ddt, J = 21.4, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。
実施例１４４ｂ： （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。
実施例１４４ｃ： （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。
実施例１４４ｄ： （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.61 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.16 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (ddt, J = 21.4, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。
実施例１４５： ４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 0007227005000767
（１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
（１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 0007227005000768
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（６００ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．５４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ，２．５Ｍのヘキサン溶液）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後に、この溶液を０℃まで温めた。４－オキソシクロヘキサン－１－カルボニトリル（４７３ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の混合物を含む第二のフラスコを－７８℃まで冷却し、これを上記インサイチュで生成したリチウム試薬で滴下により１０分間処理した。－７８℃で１時間後、この反応を水（１ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４％～８％）を使用するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製した。この生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１４５ａ： （１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 280.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (td, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 0.93 (td, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H)。
実施例１４５ｂ： （１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 280.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.92 (ddt, J = 12.8, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.09 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 14.2 Hz, 1H)。
実施例１４５ｃ： （１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 280.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４５ｂと同じである。
実施例１４５ｄ： （１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 280.2 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１４５ａと同じである。
実施例１４６および１４６－１： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールおよび７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000769
 工程１：
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000770
表題化合物を、１１７ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。
その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）：アセトニトリル＝１０％－２７％；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０．０ｍＬ／分。
２． カラム、ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ Ａ１－５、２．１２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相：ＩＰＡ：ヘキサン＝３０：７０；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ；流量、２０ｍＬ／分、２つの化合物を得た：
全ての異性体１４６ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１４６ａ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１１．０ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 294.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 1.26-1.07 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ３．５７０分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１４６ａと１４６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１４６ｂ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１２．５ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．６６１分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１４６ａと１４６ｂとはエナンチオマーである。
工程１： ３－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジン
Figure 0007227005000771
２－クロロピリジン－３－オール（２０ｇ，１５４．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３ｇ，１６６．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＢｎＢｒ（２８．９ｇ，１６８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３．５／９６．５）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、２７ｇ（８０％）の３－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジンをオフホワイトの油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドラジニルピリジン
Figure 0007227005000772
３－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジン（７ｇ，３１．８７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（５０ｍＬ）の２－メチルプロパン－２－オール（９０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１３ｇ，９４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で５日間撹拌した。その固体を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、３．５ｇ（５０％）の３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドラジニルピリジンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン
Figure 0007227005000773
３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドラジニルピリジン（２２ｇ，１０２．２１ｍｍｏｌ）の（ジエトキシメトキシ）エタン（１００ｍＬ）中の溶液を１６０℃で３時間撹拌した。その固体を濾過により集めた。これにより、１５ｇ（６５％）の８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000774
水素下で、８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（６．５ｇ，２８．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、パラジウム炭素（２ｇ，１８．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。その固体を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、３．８ｇ（９５％）の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オールを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000775
５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール（２ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ，１．０００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２ｇ，２８．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。その溶液のｐＨ値をＣａ（ＯＨ）２で７～８に調整した。その固体を濾過した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、１．６ｇ（８１％）の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オンを白色固体として得た。
工程６： （Ｅ）－７－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000776
表題化合物を、ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。
工程７：
７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000777
表題化合物を、ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。
工程８：
（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000778
表題化合物を、１３９－１ａ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。全ての異性体１４６ｃ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１４６－１ａ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール（１４．８ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 294.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.50-7.29 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.24 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ ２．７５９分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１４６ｃと１４６ｄとはエナンチオマーである。
実施例１４６－１ｂ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール（１１．０ｍｇ，１％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ３．８６７分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１４６ｃと１４６ｄとはエナンチオマーである。
（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 0007227005000779
表題化合物を、１１７ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。
全ての異性体１４６ｅ～ｆの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１４６－１ｃ：白色固体としての（７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール（８ｍｇ，６％）： LCMS (ESI, m/z): 294.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.33 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.21 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H)。ｔＲ ＝ ３．９９４分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１４６ｅと１４６ｆとはエナンチオマーである。
実施例１４６－１ｄ：白色固体としての（７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール（８．１ｍｇ，６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ４．８０５分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＡＤＨ、０．４６×５ｃｍ、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：ＩＰＡ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１４６ｅと１４６ｆとはエナンチオマーである。
実施例１４７： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000780
最終生成物（ラセミ体）は、以下の異性体の混合物である：
（Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
（Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
工程１：
１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000781
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（４００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（１．２３ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。３，３－ジメチルシクロブタン－１－オン（０．３７７ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温でさらに２時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３で溶出した。その生成物をエナンチオマーの混合物として得た。
実施例１４７ａ： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 255.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 20.2, 12.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
実施例１４８： シクロヘキシル（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
Figure 0007227005000782
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
工程１：
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
Figure 0007227005000783
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（１．００ｇ，６．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液を、アセトン－ドライアイス浴内で二窒素雰囲気下で１５分間、－７８℃まで冷却した。シクロヘキサン中のｓｅｃ－ブチルリチウム（１．４ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ，１．１０当量）を５分間かけて滴下により添加した。次いで、この溶液を－７８℃で６０分間撹拌した。シクロヘキサンカルバルデヒド（７９０ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ，１．１０当量）の無水ＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液を、フラスコの側面に沿わせて－７８℃で添加した。３０分後、このフラスコを冷浴から外し、そして６０分間で室温まで放冷した。この反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。この二相混合物を分液漏斗に移し、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を無色固体として得た。異性体の相対的なコンフィグレーションを１Ｈ ＮＭＲにより割り当てた。絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１４８ａ： （Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.20 - 0.94 (m, 3H)。ｔＲ＝０．９４５分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－３、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１０％のＥｔＯＨ）。
実施例１４８ｂ： （Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.20 - 0.94 (m, 3H)。ｔＲ＝０．８０７分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－３、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１０％のＥｔＯＨ）。
実施例１４８ｃ： （Ｒ）－シクロヘキシル（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.51 (m, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 4H)。ｔＲ＝０．８２０分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－３、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１０％のＥｔＯＨ）。
実施例１４８ｄ： （Ｓ）－シクロヘキシル（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 269.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.51 (m, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 4H)。ｔＲ＝０．６９１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－３、０．１％のＮＨ４ＯＨ共溶媒を含む１０％のＥｔＯＨ）。
実施例１４９： ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000784
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
工程１： ３－ブロモシクロヘキサン－１，２－ジオン
Figure 0007227005000785
１，２－シクロヘキサンジオン（５．１ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢｒ２（２．３４ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下により添加した。この添加が完了したときに、この反応物を室温まで放冷し、そして１５分間撹拌し、この時点で、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた暗色油状物を２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解させ、そして同じ溶媒混合物で溶出するシリカゲルのパッドに通した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色固体を冷ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕した。その生成物を濾過して乾燥させた。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 (s, 1H), 2.90 (td, J = 6.0, 5.6, 0.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2H)。
工程２： ４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 0007227005000786
３－ブロモシクロヘキサン－１，２－ジオン３（１０．７６ｇ，５６．３２ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－チオキソ酢酸エチル（５．０ｇ，３７．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を加熱還流させ、そして１５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離した。その生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000787
４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル（１．６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（２６．８８ｍＬ，４２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示したので、この混合物を室温まで冷却した。この沈殿物を濾過し、そして冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を乾燥させ、そしてさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｅ）－４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000788
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４（５Ｈ）－オン（１．１４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．４８ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。その固体を濾過し、そして冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物を明黄色固体として集め、そしてさらに精製せずに直接使用した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000789
（Ｅ）－４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（１．３７ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５５ｍＬ）および酢酸（１２．５ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加してその酢酸をクエンチした。その水層をＤＣＭ中１０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000790
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（７５５ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに１時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１４９ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H)。
実施例１４９ｂ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 2H)。
実施例１４９ｃ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
実施例１４９ｄ： （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.4, 5.3 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.97 (tt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
実施例１４９ｅ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.04 - 0.89 (m, 2H)。
実施例１４９ｆ： （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H)。
実施例１４９ｇ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+。
実施例１４９ｈ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)。
実施例１５０： ３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000791
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
工程１：
（Ｅ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000792
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）および３，３－ビス（フルオロメチル）シクロブタン－１－オン（９３２ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カルシウム（５１５ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この反応を５０ｍＬの水によりクエンチし、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン
Figure 0007227005000793
（Ｅ）－２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－３，３－ビス（フルオロメチル）シクロブタン－１－オン（５１０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ，３５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの反応を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）により抽出した。その有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
Figure 0007227005000794
３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オン（３４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（９１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチした。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、６つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１０５ａ： （１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 47.7, 9.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 3H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 12.5, 4.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
実施例１５０ｂ： （１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 46.8, 10.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 47.5, 9.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 47.5, 9.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 12.0, 8.1, 4.8 Hz, 1H)。
実施例１５０ｃ： （１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 47.8, 9.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 47.4, 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
実施例１５０ｄ： （１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (ddt, J = 8.3, 7.3, 0.9 Hz, 2H), 7.37 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 3H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 20.2, 9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 11.8, 8.1, 4.2 Hz, 1H)。
実施例１５０ｅ： （１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.58 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.37 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 20.2, 9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 11.8, 8.1, 4.3 Hz, 1H)。
実施例１５０ｆ： （１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 291.1 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 46.9, 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 47.5, 9.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 47.5, 9.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 11.4, 8.1, 4.8 Hz, 1H)。
実施例１５１： ３－フルオロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000795
 工程１：
Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
Figure 0007227005000796
（Ｚ）－（エチルＮ－［［（２，４，６－トリメチルベンゼン）スルホニル］オキシ］－エテンカルボキシミデート）（４３．５ｇ，１５２．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸（５０ｍＬ，７０％の溶液）を０℃で滴下により添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、氷水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集めた。これにより、３０ｇ（粗製）のアミノＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンを白色固体として得た。この粗生成物を特徴付けせずに次の工程反応に直接使用した。
工程２：
１－アミノ－３－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－オーレート
Figure 0007227005000797
アミノ３－メトキシピリジン（１５ｇ，１３７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホネート（３０ｇ，１３９．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３３ｇの１－アミノ－３－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－オーレートを無色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 0007227005000798
１－アミノ－３－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－オーレート（３３ｇ，１２６．７６ｍｍｏｌ）およびプロパ－２－イン酸エチル（１８．２ｇ，１８５．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ，１．２９ｍｏｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（２５．６ｇ，１８５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。その固体を濾過した。この溶液を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１３：８７）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、１１．３ｇ（４０％）の４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルを褐色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000799
４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（５ｇ，２２．７０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（１００ｍＬ，４８％ｗ／ｖ）中の溶液を油浴内で１００℃で２日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で弱酸に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、１．６ｇ（５３％）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールを白色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000800
水素下で、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１．６ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、パラジウム炭素（１．６ｇ，１０％）を添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。その固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、９００ｍｇ（５５％）の４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールを白色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ３－フルオロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000801
４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（９００ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４．６ｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、４００ｍｇ（３９％）の３－フルオロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールを黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７： ３－フルオロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン
Figure 0007227005000802
３－フルオロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（７５０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．０５ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を、Ｃａ（ＯＨ）２（４ｇ）の添加によりクエンチした。その固体を濾過した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、４００ｍｇ（５４％）の３－フルオロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オンを黄色油状物として得た。
工程８： （Ｅ）－３－フルオロ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000803
 表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程９： ３－フルオロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000804
 表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程１０： （４Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000805
 表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０分間で１５．０％のＡＣＮを３７．０％まで上昇させる）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（５０％の－－ＨＰＬＣを２５分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。全ての異性体１５１ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５１ａ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２５．８ｍｇ，１３％）： LCMS (ESI, m/z): 311.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15(s, 1H), 7.63 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42-5.41 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．３９７分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５１ａと１５１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５１ｂ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３０．４ｍｇ，１５％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．９９７分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５１ａと１５１ｂとはエナンチオマーである。
（４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000806
表題化合物を、１４６ｅ～ｆの合成のための一般手順によって合成した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０分間で１５．０％のＡＣＮを３７．０％まで上昇させる）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（５０％のエタノール－－ＨＰＬＣを２５分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。全ての異性体１５１ｃ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５１ｃ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３２．７ｍｇ，１０％）： LCMS (ESI, m/z): 311.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 5.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．２９６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５１ｃと１５１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１５１ｄ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３０．８ｍｇ，９％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．８９８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５１ｃと１５１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１５２ａ： （Ｓ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 264.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (tdd, J = 7.5, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 3.9 Hz, 1H)。
実施例１５２ｂ： （Ｒ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 264.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 3.9 Hz, 1H)。
実施例１５２ｃ： （Ｓ）－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 264.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.41 (m, 2H), 7.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
実施例１５２ｄ： （Ｒ）－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 264.1 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.41 (m, 2H), 7.60 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
実施例１５３： １－（ヒドロキシ（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007227005000807
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
工程１：
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007227005000808
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（２ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（５．１２ｍＬ，１２．８１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加し、そして－４０℃で１時間撹拌した。１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．７８ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を－４０℃でゆっくりと添加し、そしてこの反応物を４時間かけて、０℃まで次第に温めた。反応を、－４０℃に冷却してメタノール（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応物を０℃まで温め、そしてＮａＢＨ４（１ｇ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、この間に、ゆっくりと室温まで温まった。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そして分取ＨＰＬＣによりさらに単離して、２つの異性体を、エナンチオマーの混合物として得た。全ての異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５３ａ： １－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 252.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.08 - 0.86 (m, 3H), 0.73 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H)。
実施例１５３ｂ： １－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル： LCMS (ESI, m/z): 252.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.77 (s, 1H)。
実施例１５４： （１－フルオロシクロプロピル）（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
Figure 0007227005000809
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
工程１：
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
（Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール
Figure 0007227005000810
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（３００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．９２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒド（２３７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応物を－７８℃でさらに３０分間維持し、そして室温まで温めた。この反応物を室温でさらに２時間維持し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１５４ａ： （Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (tdd, J = 7.6, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 20.5, 5.6 Hz, 1H), 0.98 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.52 (m, 2H)。
実施例１５４ｂ： （Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (q, J = 0.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (tdd, J = 7.5, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 20.6, 5.7 Hz, 1H), 0.98 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.52 (m, 2H)。
実施例１５４ｃ： （Ｓ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 22.0, 6.0 Hz, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H)。
実施例１５４ｄ： （Ｒ）－（１－フルオロシクロプロピル）（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メタノール： LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 6.7, 5.9, 0.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 21.9, 6.1 Hz, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 1H)。
実施例１５５： ３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
Figure 0007227005000811
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
工程１： ３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル
Figure 0007227005000812
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（０．５ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加し、そして－４０℃で１時間撹拌した。２－シアノ－２－メチルプロパン酸エチル（０．４５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を－４０℃でゆっくりと添加し、そしてこの反応物を４時間かけて０℃まで次第に温めた。反応を、－４０℃まで冷却して飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。粗生成物を、ＤＣＭを使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド
Figure 0007227005000813
３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、ＮａＯＨ（３１５ｍｇ，７．９０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．８ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）。この反応混合物を３日間撹拌した。粗生成物を、２，２，２－トリフルオロエタノールを使用して抽出した。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５５ａ： （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド： LCMS (ESI, m/z): 272.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s,3H)。
実施例１５５ｂ： （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド： LCMS (ESI, m/z): 272.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 0.98 (s,3H), 0.97 (s, 3H)。
実施例１５５ｃ： （Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド： LCMS (ESI, m/z): 272.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例１５５ｄ： （Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパンアミド： LCMS (ESI, m/z): 272.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.54 (ddt, J = 6.5, 5.7, 0.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例１５６： ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000814
 工程１： ４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン
Figure 0007227005000815
 表題化合物を、１５１ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。
工程２： ３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン
Figure 0007227005000816
４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（６００ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（６６７ｍｇ，２．６２８ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（２．８８０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１日撹拌した。次いで、この反応を、飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０：７０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、６００ｍｇ（５２％）の３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000817
３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（９００ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（９００ｍｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。その固体を濾過した。この溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４２：５８）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、５７０ｍｇ（粗製）の４－オキソ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを褐色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｅ）－４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000818
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000819
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程６：
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000820
 表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分間で１３．０％のＡＣＮを４０．０％まで上昇させる）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（５０％のエタノール－－ＨＰＬＣを２５分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。
３． カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－およびエタノール－（５０．０％のエタノール－を１０分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。
全ての異性体１５６ａ～ｅの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５６ａ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２２．４ｍｇ，１１％）： LCMS (ESI, m/z): 318.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．０８２分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１５６ａと１５６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５６ｂ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３．０ｍｇ，１２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．７８４分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５ｕｍ、ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１５６ａと１５６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５６ｃ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４．１ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 318.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.03-1.00 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ４．１８０分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；５ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５６ｃと１５６ｄとはエナンチオマーである。
実施例１５６ｄ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．８ｍｇ，２％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ５．０３９分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６×１５ｃｍ；５ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５６ｃと１５６ｄとはエナンチオマーである。
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007227005000821
表題化合物を、１４６ｅ～ｆの合成のための一般手順によって合成した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分間で１３％のＡＣＮを４０％まで上昇させる）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（５０％のエタノール－－ＨＰＬＣを２５分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。全ての異性体１５６ｅ～ｆの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５６ｅ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０．９ｍｇ，４％）： LCMS (ESI, m/z): 318.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ３．０１６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１ｍｌ／分）。１５６ｅと１５６ｆとはエナンチオマーである。
実施例１５６ｆ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０．０ｍｇ，４％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．８７５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０、１ｍｌ／分）。１５６ｅと１５６ｆとはエナンチオマーである。
実施例１５７： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
Figure 0007227005000822
 工程１： ５，６－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７（４Ｈ）－オン
Figure 0007227005000823
１Ｈ－インダゾール－７－オール（４．０ｇ，２２．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。この混合物を２０ｂａｒの水素下で８０℃で１６時間水素化した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、１．５ｇ（４３％）の４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オンを褐色油状物として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３７．２。
工程２： （Ｅ）－６－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７（４Ｈ）－オン
Figure 0007227005000824
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程３： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７（４Ｈ）－オン
Figure 0007227005000825
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程４：
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
Figure 0007227005000826
６－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オン（８００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３１４ｍｇ，８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、この反応を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：１０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。その粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離した。全ての異性体１５７ａ～ｈの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５７ａ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（１８．１ｍｇ，２％）： LCMS (ESI, m/z): 293.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.53-7.24 (m, 4H), 5.94-5.86 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 1H), 2.52-2.30 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．８７２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５７ａと１５７ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｂ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（２０．７ｍｇ，３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．８１２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５７ａと１５７ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｃ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（２４．２ｍｇ，４％）： LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.56-7.26 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 2.55-2.31 (m, 3H), 1.15-1.03 (m, 1H), 0.96 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ０．６８０分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｃと１５７ｇとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｄ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（１２８．４ｍｇ，１４％）： LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50-7.28 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.00 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ０．５９９分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｄと１５７ｅとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｅ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（１６７．１ｍｇ，１６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．０８６分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｄと１５７ｅとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｆ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（３５．８ｍｇ，４％）： LCMS (ESI, m/z): 293.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.24 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．５０５分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｆと１５７ｈとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｇ：白色固体としての（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（６８．２ｍｇ，８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．９１０分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｃと１５７ｇとはエナンチオマーである。
実施例１５７ｈ：白色固体としての（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール（５０．５ｍｇ，６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．９６１分（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３ｕｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ）５０％、２．０ｍｌ／分）。１５７ｆと１５７ｈとはエナンチオマーである。
実施例１５８ａ： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１，２－ジオール
Figure 0007227005000827
この生成物の立体化学を規定していない。
工程１： ２－（ベンジルオキシ）シクロブタノン
Figure 0007227005000828
フェニルメタノール（２．５ｍＬ，２３．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２００ｍＬ，４．０Ｍ）中の溶液に、トリメチル（［２－［（トリメチルシリル）オキシ］シクロブタ－１－エン－１－イル］オキシ）シラン（５．０ｇ，２１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴内で８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、２．２ｇ（５８％）の２－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オンを無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.34 (m, 5H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H)。
工程２： （Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）シクロブタノン
Figure 0007227005000829
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程３： ２－（ベンジルオキシ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタノン
Figure 0007227005000830
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（［２－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］フェニル］メチリデン）シクロブタン－１－オン（１．７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、その溶液のｐＨ値を炭酸カリウムで１０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～５％）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、９００ｍｇ（９２％）の２－（ベンジルオキシ）－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オンを明黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１，２－ジオール
Figure 0007227005000831
２－（ベンジルオキシ）－４－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロブタン－１－オール（１．２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３．０ｇ，４７．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム炭素（１．６ｇ，１０％）を添加した。得られた溶液を油浴内で８０℃で４時間撹拌した。その固体を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで、以下の条件を用いて精製した：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で１５％のＢから２７％のＢまで；２５４／２２０ｎｍ。
実施例１５８ａ：白色固体としての３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１，２－ジオール（２１．３ｍｇ，２．５％）： LCMS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.86-1.77(m, 1H)。
実施例１５９： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000832
 工程１：３－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000833
窒素下で、３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（１．３ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ，１．１８ｍｏｌ）中の溶液に、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３．７１ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中５０％）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴内で１００℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０：６０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、７００ｍｇ（９４％）の３－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オンを褐色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｅ）－３－メチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000834
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000835
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程４：
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000836
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｌ ＨＰＬＣにより精製した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０分間で２１．０％のＡＣＮを３１．０％まで上昇させる）；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）およびエタノール（５０．０％のエタノール－を１４分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。全ての異性体１５９ａ～ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５９ａ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２１．７ｍｇ，１４％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ １．４３６分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５９ａと１５９ｂとはエナンチオマーである。
実施例１５９ｂ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２４．４ｍｇ，１６％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．１１５分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１５９ａと１５９ｂとはエナンチオマーである。
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000837
表題化合物を、１４６ｅ～ｆの合成のための一般手順によって合成した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分間で１７．０％のＡＣＮを３０．０％まで上昇させる）；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（３０．０％のエタノール－を１６分間保持）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。
全ての異性体１５９ｃ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１５９ｃ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３７．５ｍｇ，８％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.03-3.85 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44-1.31 (m, 2H)。ｔＲ ＝ １．６０３分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１５９ｃと１５９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１５９ｄ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３８．０ｍｇ，８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．６０３分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１５９ｃと１５９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１６０： ３－クロロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000838
 工程１： ３－クロロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000839
４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（１．７ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．７ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴内で１００℃で２時間撹拌した。この反応物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、２．３ｇ（粗製）の３－クロロ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オンを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｅ）－３－クロロ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000840
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程３： ３－クロロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000841
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。
工程４：
（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000842
表題化合物を、１４６ｃ～ｄの合成のための一般手順によって合成した。その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｌ ＨＰＬＣにより精製した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０分間で２２％のＡＣＮを３０％まで上昇させる）；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（５０％のエタノール－－ＨＰＬＣを１９分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。
全ての異性体１６０ａ～ｄの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１６０ａ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（５１．４ｍｇ，２９％）： LCMS (ESI, m/z): 327.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．３４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１６０ａと１６０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６０ｂ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（４９．８ｍｇ，２８％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．７７０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１６０ａと１６０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６０ｃ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１４．０ｍｇ，８％）： LCMS (ESI, m/z): 307.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H)。ｔＲ ＝ １．５９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１６０ｃと１６０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１６０ｄ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１２．５ｍｇ，７％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ ２．０６８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１６０ｃと１６０ｄとはエナンチオマーである。
（４Ｒ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000843
表題化合物を、１４６ｅ～ｆの合成のための一般手順によって合成した。
その粗生成物を、以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、そしてキラル分離によってさらに単離した：
１． カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０分間で２２．０％のＡＣＮを３０．０％まで上昇させる）；検出器、ｕｖ ２５４／２２０ｎｍ。
２． カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ ０．１％ＤＥＡおよびエタノール（５０．０％のエタノール－を１７分間保持）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ。
全ての異性体１６０ｅ～ｆの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１６０ｅ：白色固体としての（４Ｒ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（６．０ｍｇ，１％）： LCMS (ESI, m/z): 327.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 5.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 1.38-1.17 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．２０８分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１６０ｅと１６０ｆとはエナンチオマーである。
実施例１６０ｆ：白色固体としての（４Ｓ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２４．０ｍｇ，３％）： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ ＝ １．５１５分（Ｌｕｘ ３ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１６０ｅと１６０ｆとはエナンチオマーである。
実施例１６１： ２－アミノ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000844
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
工程１： （（Ｅ）－（４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000845
 表題化合物を、Ｉｎｔ－２の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000846
表題化合物を、Ｉｎｔ－３の合成のための一般手順によって合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２－アミノ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000847
（５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３９１ｍｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）を－１０℃で少しずつ添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチした。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６で溶出した。このアルコール（１ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（約５ｍＬ，６１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして４時間撹拌した。４時間後、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をその残渣にゆっくりと添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を集め、そしてその水層を、トリフルオロエタノールを含むＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈを使用して精製した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をキラル分離法により単離し、そしてこれらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000848
実施例１６１ｂ： （４Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.6,5.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 1.06 - 0.88 (m, 2H)。
実施例１６１ｃ： （４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (td, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 1.79 (tq, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。
実施例１６１ｄ： （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。
実施例１６１ｅ： （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (td, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.79 (tq, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。
実施例１６１ｆ： （４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.50(m, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H)。
実施例１６１ｇ： （４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 2H)。
実施例１６１ｈ： （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.06 (tq, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
実施例１６２： ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000849
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
工程１： ３－ブロモシクロヘキサン－１，２－ジオン
Figure 0007227005000850
１，２－シクロヘキサンジオン（５．１ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢｒ２（２．３４ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下により添加した。この添加が完了したときに、この反応物を室温まで放冷し、そして１５分間撹拌し、この時点で、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた暗色油状物を２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解させ、そして同じ溶媒混合物で溶出しながらシリカゲルのパッドに通した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色固体を冷ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕した。その生成物を濾過し、乾燥させた。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 (s, 1H), 2.90 (td, J = 6.0, 5.6, 0.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2H)。
工程２： ４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 0007227005000851
３－ブロモシクロヘキサン－１，２－ジオン３（１０．７６ｇ，５６．３２ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－チオキソ酢酸エチル（５．０ｇ，３７．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を加熱還流させ、そして１５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離した。その生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： Ｎ－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000852
４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１３．５ｍＬ）中の溶液に、メチルアミン溶液（２．０Ｍ）のＴＨＦ（１３．３ｍＬ，２６．６４ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離した。所望の生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝３：９７で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｅ）－Ｎ－メチル－４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000853
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２．４５ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（１．４９ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（３８８ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃で５時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより分離した。所望の生成物をＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝６０：４０で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000854
Ｅ）－Ｎ－メチル－４－オキソ－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンジリデン）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（２．５９ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中で９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加してその酢酸をクエンチした。その水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用することにより精製し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007227005000855
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（１．０２ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そしてさらに１時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その水層をＤＣＭ中２０％の２，２，２－トリフルオロエタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてその生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出した。最終生成物をキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を得、そして各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１６２ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 0.99 (dt, J = 9.8, 6.9 Hz, 2H)。
実施例１６２ｂ： （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)。
実施例１６２ｃ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)。
実施例１６２ｄ： （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 2H)。
実施例１６２ｅ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。
実施例１６２ｆ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dq, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.4, 5.5, 1.6 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 17.5, 11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.96 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H)。
実施例１６２ｇ： （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
実施例１６２ｈ： （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 367.5 [M+H]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.4, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (ddd, J = 17.5, 11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J = 12.0, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.96 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
実施例１６３： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
Figure 0007227005000856
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
工程１： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007227005000857
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オン（７４９．７６ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．９８ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩還流させた。酢酸（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして４時間還流させた。メタノールおよび酢酸をロータリーエバポレーターでエバポレートし、そして粗製物を水に溶解させ、固体の炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、残りの酢酸を中和した。次いで、粗製物を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して抽出し、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９３．２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
Figure 0007227005000858
 ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オン（８００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応フラスコを氷浴から外し、そして反応物を２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、ＤＣＭ中１０％のＴＦＥを使用して抽出した。合わせた有機層をエバポレートして、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでさらに精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、８つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１６３ａ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.95 (qd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H)。
実施例１６３ｂ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (ddt, J = 7.7, 6.6, 0.9 Hz, 2H), 7.40 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 12.6, 2.7, Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 17.4, 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H)。
実施例１６３ｃ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (tt, J = 7.3, 0.9 Hz, 2H), 7.40 (tt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 17.4, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H)。
実施例１６３ｄ： （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 0.96 (dtd, J = 11.2, 6.4, 3.9 Hz, 2H)。
実施例１６３ｅ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 0.89 - 1.04 (m, 2H)。
実施例１６３ｆ： （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。
実施例１６３ｇ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.81 - 0.93 (m, 1H)。
実施例１６３ｈ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 295.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 17.5, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 17.4, 12.3, 6.3 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.22 - 1.26 (m, 1H)。
実施例１６４： １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 0007227005000859
５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール（０．８６６ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、－４０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．２２ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を添加した。－４０℃で１．０時間撹拌した後に、２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（３５０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を－１０℃まで昇温させ、そして３時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製混合物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、２つの異性体を白色固体として得、その立体化学を独断で割り当てた：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８３．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007227005000860
実施例１６４ａ： （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 283.23 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (tt, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H), 0.65 (d, J=13.1 Hz, 1H), 0.19 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
実施例１６４ｂ： （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール： LCMS (ESI, m/z): 283.23 [M+H]+。1H NMR（ＤＭＳＯ－ｄ６， ５００ ＭＨｚ）：１６４ａと同じ。
実施例１６５： １－（ヒドロキシ（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 0007227005000861
 工程１：
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
１－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
１－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 0007227005000862
１－（ヒドロキシ（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（８００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、ＮａＯＨ（１．２７ｇ，３１．８４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（２．４９ｍＬ，３１．８４ｍｍｏｌ，水中３０％の溶液）。この反応混合物を３日間撹拌した。粗生成物をＤＣＭ中５％の２，２，２－トリフルオロエタノールの溶液を使用して抽出し、そしてＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製し、そしてキラル分離によりさらに単離して、４つの異性体を白色固体として得た。全ての異性体の絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１６５ａ： １－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 1H)。
実施例１６５ｂ： １－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J = 9.4, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 0.97 (ddd, J = 9.4, 6.4, 4.1 Hz, 1H), 0.78 (ddd, J = 9.4, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 0.40 (ddd, J = 9.4, 6.5, 4.2 Hz, 1H)。
実施例１６５ｃ： １－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.00 - 0.97 (q, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 1H)。
実施例１６５ｄ： １－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド： LCMS (ESI, m/z): 270.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J = 9.4, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 0.97 (ddd, J = 9.4, 6.4, 4.1 Hz, 1H), 0.78 (ddd, J = 9.4, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 0.40 (ddd, J = 9.4, 6.5, 4.2 Hz, 1H)。
実施例１６６： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
Figure 0007227005000863
（４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
表題化合物を、実施例９６と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000864
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１６６ａ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (td, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H)。１６６ａと１６６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６６ｂ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 307.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (td, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H)。１６６ａと１６６ｂとはエナンチオマーである。
実施例１６７： ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
Figure 0007227005000865
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
（６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
表題化合物を、実施例８８と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000866
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１６７ａ： （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.9, 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.94 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。１６７ａと１６７ｆとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｂ： （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 14.2, 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.06 - 0.82 (m, 3H)。１６７ｂと１６７ｇとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｃ： （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (dq, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 2H)。１６７ｃと１６７ｄとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｄ： （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.43 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H)。１６７ｃと１６７ｄとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｅ： （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (ddt, J = 12.0, 7.7, 0.9 Hz, 2H), 7.39 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.52 (qd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 1H)。１６７ｅと１６７ｈとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｆ： （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.0, 11.7, 5.8 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.9, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H)。１６７ａと１６７ｆとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｇ： （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.06 - 0.79 (m, 3H)。１６７ｂと１６７ｇとはエナンチオマーである。
実施例１６７ｈ： （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール： LCMS (ESI, m/z): 310.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (ddt, J = 12.1, 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.39 (tt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.52 (qd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H)。１６７ｅと１６７ｈとはエナンチオマーである。
実施例１６８： ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール。
Figure 0007227005000867
Figure 0007227005000868
 工程１： ２－ジアゾシクロヘキサン－１，３－ジオン
シクロヘキサン－１，３－ジオン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を、８０ｇの、トルエン中１１％のｐ－トルエン－スルホニルアジド（４４．６ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてトリメチルアミン（１８．６ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）を一緒に入れた。室温で一晩撹拌した後に、この溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬの水で希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ中（１５～５０％のヘプタン）により精製して、２－ジアゾシクロヘキサン－１，３－ジオン（５．１ｇ，８３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３９．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２： ２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン
２－ジアゾシクロヘキサン－１，３－ジオン（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＡＣＮに溶解させ、そして四酢酸ジロジウム（８８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を６０℃で一晩加熱した後に、この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水で希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーＤＣＭ中（１～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（２１０ｍｇ，６４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５２．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程３： （Ｅ）－２－メチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スチリル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン
ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、０℃まで冷却し、そしてヘキサン中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（３．７ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この溶液を０℃で１５分間撹拌し、そして－７８℃まで冷却した。別のフラスコ内で、２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（１．４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、そしてジイソプロピルアミン／ｎ－ブチルリチウムのＴＨＦ中の上記混合物に－７８℃で滴下により添加した。別のフラスコ内で、２－（１－トリチル－１Ｈイミダゾール－４－イル）ベンズアルデヒド（３．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、次いで、上記混合物に－７８℃で滴下により添加した。次いで、この溶液を室温で撹拌し、この溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬの水で希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１５～５０％のヘプタン）により精製して、（Ｅ）－２－メチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スチリル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（３．３ｇ，７１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６２．２ （Ｍ＋Ｈ）。
工程４： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン
（Ｅ）－２－メチル－５－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スチリル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（３．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨおよび３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、そして８０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（１．１ｇ，６６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０６．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程５： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４（５Ｈ）－オン（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、－７８℃まで冷却し、そしてＬ－セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を入れた。－７８℃で３０分間撹拌した後に、２ｍＬのＡｃＯＨを添加した。次いで、この溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの水で希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール（８００ｍｇ，７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程６： ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル４－ニトロベンゾエート
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール（２３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解させ、そしてジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（８６１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－安息香酸（１８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホスフィン（９３０ｕＬ，３．７ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌した後に、この溶液を減圧中で濃縮した。次いで、この粗製残渣に、１０ｍＬの１．０Ｍクエン酸および１０ｍＬのＥｔＯＡｃを入れた。その有機層を廃棄し、そしてその水層を１０ｍＬの１．０Ｍ重炭酸ナトリウムで処理した。その水性物質をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そしてその有機物を合わせ、そして減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル４－ニトロベンゾエート（２００ｍｇ，５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５７．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程７： （５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル４－ニトロベンゾエート（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そして６００ｕＬの１ＭのＬｉＯＨ（ａｑ）を入れた。室温で３０分間撹拌した後に、この溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した。その水性物質を廃棄し、そしてその有機物を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オールを得た（４０ｍｇ，６２％の収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）。
（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オールをキラルＳＦＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１０％のＭｅＯＨで無勾配、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３（１５０×２１ｍｍ、５ｕｍ））により精製して、未決定の絶対コンフィグレーションの単一の立体異性体を得た。実施例１６８ａと１６８ｂとは、互いのエナンチオマーである。その絶対コンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１６８ａ： （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール。LCMS (ESI, m/z): 308.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (m, J = 6.9 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 5H), 0.99 - 0.78 (m, 2H)。ｔＲ ＝ ０．３９分（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ３、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１６８ｂ： （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール。LCMS (ESI, m/z): 308.1 (M+H)。1H NMRは１６８ａと同じである。ｔＲ ＝ ０．５９分（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ３、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むメタノール、１．５ｍｌ／分）。
実施例１６９： ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000869
（５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure 0007227005000870
表題化合物を、実施例０９６と同じ方法により合成した。その生成物をキラル分離により単離して、２つの異性体を白色固体として得た。各異性体の立体化学を、独断で割り当てた。
実施例１６９ａ： （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 322.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.6, 6.4, 3.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.6, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 2H)。
実施例１６９ｂ： （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール： LCMS (ESI, m/z): 322.3 [M+H]+; 1H NMRは、実施例１２２ｇと同じである。
実施例１７０： ３－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
Figure 0007227005000871
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000872
これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１７０ａ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (ddt, J = 9.0, 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 (tt, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H)。１７０ａと１７０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１７０ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (tt, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 (tt, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.92 (ddt, J = 12.6, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 1.56 (tdd, J = 12.5, 10.5, 4.8 Hz, 1H)。１７０ａと１７０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１７０ｃ： （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (dq, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 13.2, 11.7, 4.7 Hz, 2H), 3.17 (td, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 10.7, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。１７０ｃと１７０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７０ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール： LCMS (ESI, m/z): 261.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.78 (ddd, J = 21.3, 10.9, 4.4 Hz, 2H), 3.17 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。１７０ｃと１７０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７１： ４－（８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 0007227005000873
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
表題化合物を、実施例６９と同じ方法により合成した。
Figure 0007227005000874
 これらの異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１７１ａ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 5.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dq, J = 5.7, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.81 (ddt, J = 8.1, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。１７１ａと１７１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１７１ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.81 (ddt, J = 8.0, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 3H)。１７１ａと１７１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１７１ｃ： （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.75 (dtd, J = 8.1, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。１７１ｃと１７１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７１ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール： LCMS (ESI, m/z): 257.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.40 (qd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 2.75 (dtd, J = 8.0, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。１７１ｃと１７１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７９： ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000875
 工程１：
１－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000876
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。４対のラセミ体混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより単離し、そして各対を次の工程に別々に持ち越した。
これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
工程２：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000877
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）との、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のラセミ体混合物に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、その溶媒をエバポレートした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（０．４１９ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶媒を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびキラル分離によりさらに単離した。１７９ａおよび１７９ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１７９ａ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（２１．７ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.95-2.69 (m, 5H), 2.52-2.47 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 1H), 0.95 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ ２．８６２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１７９ａと１７９ｂとはエナンチオマーである。
実施例１７９ｂ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（２４．１ｍｇ，３４％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 5H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ ４．２１６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１ｍｌ／分）。１７９ａと１７９ｂとはエナンチオマーである。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000878
表題化合物を、１７９ａおよび１７９ｂの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１７９ｃ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（４３．８ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H),7.14 (s, 1H), 5.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 5H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.72-1.45 (m, 5H)。ｔＲ ＝ １．１１９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１７９ｃと１７９ｄとはエナンチオマーである。
実施例１７９ｄ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（４９．５ｍｇ，３５％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 3.93-2.86(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.75-1.52(m, 6H), 1.35-1.24(m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．９９５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１７９ｃと１７９ｄとはエナンチオマーである。
工程４：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000879
表題化合物を、１７９ａおよび１７９ｂの合成のための一般手順によって合成した。
これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１７９ｅ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（１９．１ｍｇ，６．２％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.48-7.24 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.32-2.92 (m, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.60 (t, J = 5.8 Hz, 3H)。ｔＲ ＝ １．８３６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。１７９ｅと１７９ｆとはエナンチオマーである。
実施例１７９ｆ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（２１．３ｍｇ，７％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.40-7.24 (m 2H), 7.14 (s, 1H), 5.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.19-2.95 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.60 (t, J = 5.8 Hz, 3H)。ｔＲ ＝ ２．９４１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．０ｍｌ／分）。１７９ｅと１７９ｆとはエナンチオマーである。
工程５：
（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
Figure 0007227005000880
表題化合物を、１７９ａおよび１７９ｂの合成のための一般手順によって合成した。
これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１７９ｇ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（２４．４ｍｇ，５２％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.95-1.61 (m, 5H)。ｔＲ ＝ ２．２７９分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１７９ｇと１７９ｈとはエナンチオマーである。
実施例１７９ｈ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール（２２．７ｍｇ，４８％）： LCMS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.95-1.61 (m, 5H)。ｔＲ ＝ ３．７６１分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、：Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１７９ｇと１７９ｈとはエナンチオマーである。
実施例１８０： ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000881
 工程１：
１－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007227005000882
表題化合物を、Ｉｎｔ－５の合成のための一般手順によって合成した：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。２対のラセミ体混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより単離し、そして各対を次の工程に別々に持ち越した。これらのラセミ体の異性体のコンフィグレーションを独断で割り当てた。
工程２：
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000883
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０６ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ）との、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のラセミ体混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の得られた残渣に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ，８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１８５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この溶媒を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％～１０％）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびキラル分離によりさらに精製した。
１８０ａおよび１８０ｂの絶対コンフィグレーションを独断で割り当てた。
実施例１８０ａ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（４．８ｍｇ，５％）：LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.81-2.64 (m, 3H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.35-1.04(m, 4H), 0.88-0.85(m, 1H)。ｔＲ ＝ ４．８４３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８０ａと１８０ｂとはエナンチオマーである。
実施例１８０ｂ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（８．３ｍｇ，８％）： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.81-2.64 (m, 3H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.35-1.04(m, 4H), 0.88-0.85(m, 1H)。ｔＲ ＝ １．６９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８０ａと１８０ｂとはエナンチオマーである。
工程３：
（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000884
表題化合物を、１８０ａおよび１８０ｂの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８０ｃ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（５６．１ｍｇ，２４％）： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 3.93-2.86(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.75-1.52(m, 6H), 1.35-1.24(m, 2H)。ｔＲ ＝ ２．２５８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８０ｃと１８０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１８０ｄ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール（２９．９ｍｇ，１３％）： LCMS (ESI, m/z): 388.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 3.93-2.86(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.75-1.52(m, 6H), 1.35-1.24(m, 2H)。ｔＲ ＝ ３．３１５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８０ｃと１８０ｄとはエナンチオマーである。
実施例１８１： １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
Figure 0007227005000885
 工程１：
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルとＮ－［（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルとのラセミ体混合物
Figure 0007227005000886
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）との、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のラセミ体混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オールを黄色油状物として得た。［（クロロスルホニル）イミノ］メタノン（２１４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（３３６ｍｇ，４．５３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。粗製の２－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オールおよびＴＥＡ（１．６８ｍＬ，１２．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで０．５時間撹拌した。その後、［（クロロスルホニル）イミノ］メタノンの混合物を２－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オールの混合物に０℃で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥＡで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、６３０ｍｇ（７６％）のＮ－（１－ヒドロキシ－２－［５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
Figure 0007227005000887
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－｛５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ，１．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣおよびキラル分離によりさらに単離した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８１ａ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（３８．０ｍｇ，１９％）： LCMS (ESI, m/z): 375.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 2H),7.18 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.73-1.39 (m, 5H), 1.04 (t, J = 10.4 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ ８．８８１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１８１ａと１８１ｂとはエナンチオマーである。
実施例１８１ｂ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（３３．８ｍｇ，１７％）： LCMS (ESI, m/z): 375.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47-7.26 (m, 2H),7.20 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.73-2.54 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.73-1.43 (m, 5H), 1.05 (t, J = 10.5 Hz, 1H)。ｔＲ ＝ １１．１４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１ｍｌ／分）。１８１ａと１８１ｂとはエナンチオマーである。
工程３：
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
Figure 0007227005000888
表題化合物を、１８１ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８１ｃ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（７４．９ｍｇ，３４％）： LCMS (ESI, m/z): 375.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.86-1.64 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 3H); ｔＲ ＝ １．２９７分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｃと１８１ｄとはエナンチオマーである。
実施例１８１ｄ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（６６．８ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 375.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.86-1.64 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 3H)。ｔＲ ＝ ３．２７６分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｃと１８１ｄとはエナンチオマーである。
工程４：
（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
Figure 0007227005000889
表題化合物を、１８１ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８１ｅ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（７６．３ｍｇ，３１％）： LCMS (ESI, m/z): 375.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.60 (t, J = 5.5 Hz, 3H)。ｔＲ ＝ ３．９９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｅと１８１ｆとはエナンチオマーである。
実施例１８１ｆ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（７２．２ｍｇ，２９％）： LCMS (ESI, m/z): 375.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.60 (t, J = 5.5 Hz, 3H)。ｔＲ ＝ ５．３２６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｅと１８１ｆとはエナンチオマーである。
工程５：
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
Figure 0007227005000890
表題化合物を、１８１ａ～ｂの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８１ｇ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（１７．０ｍｇ，２９％）： LCMS (ESI, m/z): 375.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20-2.98 (m, 2H),2.89-2.85 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.22 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 3H)。ｔＲ ＝ ２．０７５分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｇと１８１ｈとはエナンチオマーである。
実施例１８１ｈ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド（１７．４ｍｇ，２９％）： LCMS (ESI, m/z): 375.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.20-2.98 (m, 2H),2.89-2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.22 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 3H)。ｔＲ ＝ ３．２０３分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１．０ｍｌ／分）。１８１ｇと１８１ｈとはエナンチオマーである。
実施例１８２： ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
Figure 0007227005000891
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
Figure 0007227005000892
表題化合物を、１８１ａ～ｈの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８２ａ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド（１１．３ｍｇ，１４％）： LCMS (ESI, m/z): 389.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.63(s, 2H), 5.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 4H), 0.86-0.85(m, 1H)。ｔＲ ＝ １．３１４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８２ａと１８２ｂとはエナンチオマーである。
実施例１８２ｂ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド（１１．０ｍｇ，１４％）： LCMS (ESI, m/z): 389.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.62(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.63(s, 2H), 5.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.28-3.25(m, 2H), 2.68-2.51(m, 2H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 4H), 0.86-0.85 (m, 1H)。ｔＲ ＝ ２．８４６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８２ａと１８２ｂとはエナンチオマーである。
（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
Figure 0007227005000893
表題化合物を、１８１ａ～ｈの合成のための一般手順によって合成した。これらの異性体のコンフィグレーションを、独断で割り当てた。
実施例１８２ｃ：白色固体としての（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド（１０４．４ｍｇ，３７％）： LCMS (ESI, m/z): 389.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.78-1.34(m, 8H)。ｔＲ ＝ ３．１３２分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ、Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８２ｃと１８２ｄとはエナンチオマーである。
実施例１８２ｄ：白色固体としての（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド（１０２．０ｍｇ，３７％）： LCMS (ESI, m/z): 389.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.78-1.34(m, 8H)。ｔＲ ＝ ２．１２８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×５ｃｍ；３ｕｍ，Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。１８２ｃと１８２ｄとはエナンチオマーである。
ＴＤＯ２生化学アッセイは、化合物が、トリプトファン基質を異化して生成物Ｎ－ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）を生じるヒト組換えＴＤＯ２の活性を阻害する能力を測定する。基質および生成物の濃度は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－質量分析（ＲＦ－ＭＳ）によりモニターされる。
ＩＤＯ１およびＴＤＯ２の細胞アッセイ
ＮＦＫ ＧｒｅｅｎＳｃｒｅｅｎＴＭ（ＮＴＲＣ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）は、ＩＤＯまたはＴＤＯによって促進されるトリプトファン異化の生成物であるＮ－ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）に結合して、４１０ｎｍで励起した場合に５１０ｎｍで蛍光を生じる特異的な化学プローブを用いる。このアッセイは、ＳＷ４８細胞（高ＴＤＯ発現細胞）におけるＮＦＫのレベル低下につながるＴＤＯおよびＩＤＯの化合物阻害を評価し、そして、化合物がＡ１７２＋ＩＦＮｇ細胞（高ＩＤＯ発現細胞）に対して選択的であるか、あるいは、細胞において二重阻害剤となるかを決定するために用いられる。このアッセイは、化合物が細胞毒性であるかどうかを決定するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて多重化される。簡単に述べると、ＳＷ４８またはＡ１７２細胞を増殖培地、すなわち、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミンおよび１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ １６４０中で回収する。細胞をアッセイ培地、すなわち、２％透析ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミンおよび１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補充したトリプトファン非含有ＲＰＭＩ １６４０中に再懸濁する。細胞をＶｉ－Ｃｅｌｌ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）上でカウントする。ＳＷ４８細胞を、アッセイ培地中１×１０＾６細胞／ｍｌに希釈する。Ａ１７２細胞を、アッセイ培地中０．２４×１０＾６細胞／ｍｌに希釈する。Ｍｕｌｔｉ－Ｆｌｏ（Ｂｉｏ－Ｔｅｋ）ディスペンサーを用いて、２５ｕｌの細胞を、１４種の化合物とともに３８４ウェルｇｒｅｉｎｅｒ μｃｌｅａｒプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ， ７８１０９１）に２連で分配する。化合物は、Ｅｃｈｏ（登録商標）（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用い、２５ｕＭの最高濃度で開始してプレートに分配し、１０点滴定にて約３倍希釈する。各ウェルにおいて、２００ｕＭトリプトファンの最終濃度となるように、１．２ｍＭトリプトファンを含有する５ｕｌのアッセイ培地をＳＷ４８細胞に加える。各ウェルにおいて、１００ｕＭトリプトファンおよび１００ｎｇ／ｍｌのＩＦＮγの最終濃度となるように、６００ｕＭトリプトファンおよび６００ｎｇ／ｍｌのＩＦＮγを含有する５ｕｌのアッセイ培地をＡ１７２細胞に加える。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。細胞プレートを、送風機を切った閉じたＴＣフード内で室温に置き、約３０分間細胞を静置させる。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２に設定したインキュベータに２４時間移動させる。化合物を２４時間インキュベーションした後、ＭｕｌｔｉｄｒｏｐＴＭ Ｃｏｍｂｉディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて８ｕｌのＮＦＫグリーン試薬を各ウェルに加える。プレートをシールし、３７℃、５％ＣＯ２にて５時間インキュベートし、次いで、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データを、ＤＭＳＯおよび高力価阻害剤コントロールに対して標準化することにより分析する。プレートをＮＦＫグリーンについて読み取った後、２５ｕｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、室温にて１５分間インキュベートし、そして、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で読み取る。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏデータを、ＤＭＳＯコントロールに対して標準化することにより分析する。４パラメータ曲線当てはめを用い、ＥＣ５０データを報告する。
Figure 0007227005000894
Figure 0007227005000895
Figure 0007227005000896
Figure 0007227005000897
Figure 0007227005000898
Figure 0007227005000899
Figure 0007227005000900
 ＴＤＯの選択性
本発明の化合物を、ＩＤＯを上回るＴＤＯに対する選択性について試験した。上記の細胞ベースアッセイを用いて、ＴＤＯおよびＩＤＯの活性について試験した。以下の結果が得られた：
Figure 0007227005000901

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007227005000902
    の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
    Ｒ１は、
    （ａ）
    Figure 0007227005000903
    ；
    （ｂ）
    Figure 0007227005000904
    であって、
    該ヒドロキシ部分は、該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子または該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接した炭素原子のいずれかにおいて、該Ａ環に結合し、各Ｒａは独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基であるもの；
    （ｃ）
    Figure 0007227005000905
    であって、
    環Ａおよび環Ｂは、スピロ環式系を形成しており、環Ａは、Ｃ３～８シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；該ヒドロキシ部分は、該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子または該５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドリルに結合している炭素原子に隣接した炭素原子のいずれかにおいて、該Ａ環に結合し、各Ｒａは独立して、該Ａ環または該Ｂ環の置換基であるもの；または
    （ｄ）
    Figure 0007227005000906
    であり、
    ここで上に記載されない限り、
    環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３員～７員ヘテロシクリルであり；そして
    環Ｂは、Ｃ３～７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ４は、－ＯＨであり、
    各Ｒａ基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－シアノ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    各Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ、－ＮＲ２または－ＳＲであり；そして
    各Ｒは独立して、水素、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、
    化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｒ１は、
    （ａ）
    Figure 0007227005000907
    （ｂ）
    Figure 0007227005000908
    であって、ここでＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、または－Ｏ－ブチルであるもの、
    （ｃ）
    Figure 0007227005000909
    （ｄ）
    Figure 0007227005000910
    Figure 0007227005000911
    （ｅ）
    Figure 0007227005000912
    （ｆ）
    Figure 0007227005000913
    Figure 0007227005000914
    （ｇ）
    Figure 0007227005000915
    であって、ここで
    Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであるもの；
    （ｈ）
    Figure 0007227005000916
    または
    （ｉ）
    Figure 0007227005000917
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
  5. 各Ｒ２は独立して、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２はハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
  7. ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
  8. 式（Ｉｅ）：
    Figure 0007227005000918
    の、請求項１に記載の化合物。
  9. ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール
    １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
    ４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
    １－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
    ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    ２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
    １－（エチルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
    １－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール
    ４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
    ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
    ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
    ２－（３－ヒドロキシ－４－（－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－１－スルホンアミド
    ９－ヒドロキシ－８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリジン－４－オン
    ４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
    ４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ３－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド
    １－（エチルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール
    ７－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［１，５－ｂ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール
    ３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    ４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    ３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
    ２－（４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール
    ４－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ３－（６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    １－（シクロプロピルスルホニル）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール
    ３－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド
    ３－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ４－（７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ８－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
    １－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
    ３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    １－（シクロプロピルスルホニル）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
    ２－（フルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ４－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
    ４－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
    ４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール
    ５－ヒドロキシ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド
    ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
    ２，２－ジフルオロ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール
    ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
    ２－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール
    ４－（７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
    ２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール
    ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
    ７－（エチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール
    ７－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
    ３－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール
    ４－（８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    ４－（６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ２－アミノ－６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
    ８－ヒドロキシ－７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
    ３－ヒドロキシ－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール
    ４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
    ８－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
    ２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
    ４－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
    ３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール
    ３－フルオロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール
    ３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１，２－ジオール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ３－クロロ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ２－アミノ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール
    １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
    ５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
    ８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
    ３－（９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
    ４－（８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
    ２－（ジフルオロメチル）－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール
    ４－ヒドロキシ－５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボニトリル
    ７－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール
    ５－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール
    ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
    ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
    １－ヒドロキシ－２－（５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド
    ８－（メチルスルホニル）－２－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール
    ６－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－オール
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、あるいは上記化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩、または上記化合物のいずれかのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または上記化合物のいずれかのラセミ混合物。
  10. （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－オール、
    １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（３－ヒドロキシ－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    １－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
    １－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
    １－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
    １－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    （３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オール、
    （１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］シクロヘキサン－１－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    ２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］オキソラン－３－アミン、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルシクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピロリジン－３－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （Ｒ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （Ｓ）－４－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チエタン－３－オール、
    （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｒ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセタン－３－オール、
    （Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロペンタン－１－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトニトリル、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－クロロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－４－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）スピロ［２．３］ヘキサン－５－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－８－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－スルホンアミド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－１－メチルピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチルピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）オキセパン－４－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）クロマン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）チオクロマン１，１－ジオキシド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）アゼパン－１－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキサミド、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホンアミド、
    （１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （１Ｒ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－オキサスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－７－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－５－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル、
    （１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－７－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－６－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｒ）－２－アミノ－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｓ）－２－アミノ－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （７Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （７Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （７Ｓ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （７Ｓ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミド、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン－５－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
    （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （Ｒ）－ １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （Ｓ）－ １－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘプタン－１－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－４－オール、
    （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－４－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－８－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
    （Ｒ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （Ｓ）－８－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （Ｒ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （Ｓ）－８－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－８－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、
    （１Ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
    （１Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
    （１Ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
    （１Ｓ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （７Ｓ，８Ｒ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｓ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｓ，８Ｓ）－７－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
    （７Ｒ，８Ｒ）－７－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－オール、
    （Ｒ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （Ｓ）－１－（５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ビス（フルオロメチル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）シクロブタン－１－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－７－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－３－クロロ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－３－クロロ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オール、
    （Ｓ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２，２－ジメチルシクロヘキサン－１－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｒ）－６－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｓ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｒ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （６Ｒ，７Ｓ）－６－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール、
    （４Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、
    （４Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、
    （５Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－８－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｒ，４Ｒ）－３－（（Ｒ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－９－フルオロ－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－８－メチル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－メタンスルホニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｒ，２Ｒ）－８－（メチルスルホニル）－２－（（Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オール、
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－スルホンアミド、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、
    （１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｓ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド、および
    （１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－［（５Ｒ）－５Ｈ－イミダゾ［４，３－ａ］イソインドール－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－スルホンアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含有する薬学的組成物。
  12. 第二の治療剤をさらに含有する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
JP2018533621A 2015-12-24 2016-12-23 Ｔｄｏ２阻害剤 Active JP7227005B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2015/098685 2015-12-24
CN2015098685 2015-12-24
CN2016103358 2016-10-26
CNPCT/CN2016/103358 2016-10-26
CN2016106624 2016-11-21
CNPCT/CN2016/106624 2016-11-21
PCT/CN2016/111730 WO2017107979A1 (en) 2015-12-24 2016-12-23 Tdo2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019504039A JP2019504039A (ja) 2019-02-14
JP2019504039A5 JP2019504039A5 (ja) 2020-02-06
JP7227005B2 true JP7227005B2 (ja) 2023-02-21

Family

ID=59089083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018533621A Active JP7227005B2 (ja) 2015-12-24 2016-12-23 Ｔｄｏ２阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10800780B2 (ja)
EP (1) EP3394068A4 (ja)
JP (1) JP7227005B2 (ja)
CN (2) CN115010712A (ja)
TW (1) TW201730190A (ja)
WO (1) WO2017107979A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10899764B2 (en) * 2015-04-21 2021-01-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
JP7227005B2 (ja) * 2015-12-24 2023-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｄｏ２阻害剤
EP3645533A1 (en) 2017-06-28 2020-05-06 Genentech, Inc. Tdo2 and ido1 inhibitors
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CR20200509A (es) * 2018-05-01 2020-12-23 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de espiropiperidina receptores nicotínicos de acetilcolina
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP3835432A1 (en) 2019-12-10 2021-06-16 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Interleukin-4-induced gene 1 (il4i1) and respective metabolites as biomarkers for cancer
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142237A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Newlink Geneticks Corporation Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors
WO2015091862A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Iomet Pharma Ltd Screening method
CN105037371A (zh) 2015-06-30 2015-11-11 西华大学 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN106478634A (zh) 2015-09-01 2017-03-08 上海璎黎药业有限公司 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6395876B1 (en) 1997-12-05 2002-05-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
EP1501918A4 (en) 2002-04-12 2006-03-29 Med College Georgia Res Inst ANTIGEN PRESENTING CELL POPULATIONS AND THEIR USE AS REAGENTS TO INCREASE OR REDUCE IMMUNO TOLERANCE
WO2004094409A1 (en) 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
DE102007020493A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Amid-Derivate
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
EP2291187B1 (en) 2008-04-24 2018-08-15 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
ES2601226T3 (es) 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
JP2012037986A (ja) 2010-08-04 2012-02-23 Canon Inc 画像形成装置及びその制御方法と画像形成システム
EP2976332B1 (en) 2013-03-14 2018-01-31 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization.
EP2883680A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-17 Discma AG A method and apparatus for fabricating containers
SI3125883T1 (sl) * 2014-04-04 2021-01-29 Iomet Pharma Ltd. Indol derivati za uporabo v medicini
GB201418300D0 (en) 2014-10-15 2014-11-26 Redx Pharma Ltd Compounds
US10358451B2 (en) * 2015-04-12 2019-07-23 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as IDO and TDO inhibitors
US10899764B2 (en) 2015-04-21 2021-01-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
JP7227005B2 (ja) * 2015-12-24 2023-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｄｏ２阻害剤
EP3645533A1 (en) * 2017-06-28 2020-05-06 Genentech, Inc. Tdo2 and ido1 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142237A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Newlink Geneticks Corporation Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors
WO2015091862A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Iomet Pharma Ltd Screening method
CN105037371A (zh) 2015-06-30 2015-11-11 西华大学 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN106478634A (zh) 2015-09-01 2017-03-08 上海璎黎药业有限公司 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3394068A1 (en) 2018-10-31
JP2019504039A (ja) 2019-02-14
WO2017107979A1 (en) 2017-06-29
EP3394068A4 (en) 2019-07-03
US20190016726A1 (en) 2019-01-17
US20220306635A1 (en) 2022-09-29
CN110072864A (zh) 2019-07-30
US10800780B2 (en) 2020-10-13
TW201730190A (zh) 2017-09-01
CN110072864B (zh) 2022-05-27
CN115010712A (zh) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7227005B2 (ja) Ｔｄｏ２阻害剤
US10028942B2 (en) 3-substituted pyrazoles and uses thereof
JP6204568B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
CN109963842B (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
JP6908536B2 (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
JP2023506410A (ja) ラパマイシン類似体及びその使用
US11878982B2 (en) Spiropiperidine derivatives
WO2013016999A1 (zh) 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
CN111205310A (zh) 杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用
EP3110815B1 (en) Indoloquinolone compounds as anaplastic lymphoma kinase (alk) inhibitors
AU2017364807B2 (en) Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2022214618A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN114907358A (zh) 含吡啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2019005559A1 (en) INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1
CA2880232A1 (en) Pyrazole carboxamide compounds, compositions and methods of use
CN114369096A (zh) 三杂环衍生物、其药物组合物及应用
KR20220086619A (ko) 기생충 질환 치료용 화합물 및 조성물
JP2023526840A (ja) ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191223

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201006

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210308

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210804

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211102

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211227

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220204

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220608

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220907

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221206

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221216

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230116

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7227005

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150