UA126834C2 - Спіропіперидинові алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів - Google Patents
Спіропіперидинові алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів Download PDFInfo
- Publication number
- UA126834C2 UA126834C2 UAA202007589A UAA202007589A UA126834C2 UA 126834 C2 UA126834 C2 UA 126834C2 UA A202007589 A UAA202007589 A UA A202007589A UA A202007589 A UAA202007589 A UA A202007589A UA 126834 C2 UA126834 C2 UA 126834C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azaspiro
- octane
- sulfonamide
- oxadiazol
- difluoro
- Prior art date
Links
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title description 4
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 title 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 322
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 21
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 485
- -1 O -aryl Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 109
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 37
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 9
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 9
- VNAXJWCLHJQPDP-UHFFFAOYSA-N octane-3-sulfonamide Chemical compound CCCCCC(CC)S(N)(=O)=O VNAXJWCLHJQPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 241001602688 Pama Species 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 205
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 438
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 352
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 171
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 149
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 88
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 87
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 83
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 83
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 78
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 75
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 69
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 65
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 53
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 52
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 45
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 31
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 14
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 13
- RRLHMJHRFMHVNM-BQVXCWBNSA-N [(2s,3r,6r)-6-[5-[5-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxypentoxy]-2-methyl-3,6-dihydro-2h-pyran-3-yl] acetate Chemical compound C1=C[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O[C@H]1OCCCCCOC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 RRLHMJHRFMHVNM-BQVXCWBNSA-N 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 7
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 6
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 6
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 6
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 5
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=C1 YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005109 idalopirdine Drugs 0.000 description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDFHNNUEIMMVIX-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-5-methylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound FC(OC=1C=C(C(=O)O)C(=CN=1)C)F DDFHNNUEIMMVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N OBOC=C Chemical compound OBOC=C XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 3
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPCDGGKVBPVZCT-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclopropane Chemical compound FC1(F)CC1 GPCDGGKVBPVZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNFQKKSADLVQJE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(3-methyl-5-oxo-4h-imidazol-2-yl)urea;hydrate Chemical compound O.CN1CC(=O)N=C1NC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 UNFQKKSADLVQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDEMNZVZNYDMGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-fluorocyclopropane Chemical compound FC1(Br)CC1 CDEMNZVZNYDMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLBJHYFJYAOPP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(C1=NN(C=C1C)C1CC1)O JYLBJHYFJYAOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWLWQPAIPPLSP-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C(C(F)(F)F)=C1 PCWLWQPAIPPLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetrakis(trifluoromethyl)-1h-imidazol-4-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)NC1(C(F)(F)F)C(F)(F)F KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFMCPBMAURLCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CC=C1C#N AWFMCPBMAURLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLDLVJXMRNWNLZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1N=C(C=C1C(=O)O)C(F)(F)F SLDLVJXMRNWNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIPPAPKILNHQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpyrazole-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NN1C1CC1 YPIPPAPKILNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)CC2)=C1 FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMJHUCZVKGKPAZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1,2-oxazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CON=C1C1CC1 JMJHUCZVKGKPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUZWODFTVMIBV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NOC=C1C(=O)N MYUZWODFTVMIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAZYPQZWWYWDX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)N(O)CC1=NCC1CC1 CDAZYPQZWWYWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TWUJBHBRYYTEDL-UHFFFAOYSA-N Alentemol Chemical compound OC1=CC(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 TWUJBHBRYYTEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SSVQUQUUHVVMJP-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1ccnn1CC(F)(F)F Chemical compound NC(=O)c1ccnn1CC(F)(F)F SSVQUQUUHVVMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 2
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 2
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007263 alentemol Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 2
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960001303 benzoctamine Drugs 0.000 description 2
- GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N benzoctamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVCJYTYXTWRWQM-UHFFFAOYSA-N bromoethyne;magnesium Chemical compound [Mg].BrC#C MVCJYTYXTWRWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 2
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229950000551 cloperidone Drugs 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N dexclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)C)(O)C[C@@H]13 UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N 0.000 description 2
- 229950005215 dexclamol Drugs 0.000 description 2
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 2
- HEJGVUBWCBMWIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cc(nn1C1CC1)C(F)(F)F HEJGVUBWCBMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 2
- 229950002489 fenobam Drugs 0.000 description 2
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 2
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 2
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 2
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000934 ibutamoren Drugs 0.000 description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 2
- SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N mecloqualone Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007403 mecloqualone Drugs 0.000 description 2
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- RNWZTCYLVKJWCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(difluoromethoxy)-5-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound FC(OC=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)C)F RNWZTCYLVKJWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229950010642 midaflur Drugs 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N naxagolide Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- 229950005651 naxagolide Drugs 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydronaphthalene-4,3'-piperidine]-1,2',6'-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MLWAZZYCOLGULG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=C MLWAZZYCOLGULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNAVZFXRZLNPFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CCO)CC1 ZNAVZFXRZLNPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KAJZZLBZXOBEMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorosulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(Cl)(=O)=O KAJZZLBZXOBEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N (5r)-7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2CN(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC=CC=C1 ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N (E)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)/C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N (e)-3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)\C=C\N2CC=CC2)=C1 QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidine Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CC1 RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGRKEAHKZISXNX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)ON=C1C1CC1 OGRKEAHKZISXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPRYIVMIKGIGV-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1C WOPRYIVMIKGIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCDWZAEGMKZNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN1CC(F)(F)F AYCDWZAEGMKZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHLAUXBSNTNCU-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1ccnc(OC(F)F)c1 LEHLAUXBSNTNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXZLODCGSAFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(OC(F)F)=C1 UZXZLODCGSAFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- JFWZLZZXBQQQLW-UHFFFAOYSA-N 2-azido-1-(3-cyclopropyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC(=O)C=1C(=NOC=1C)C1CC1 JFWZLZZXBQQQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXYGGZHLQRAII-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-cyclopropyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C=1C(=NOC=1C)C1CC1 NXXYGGZHLQRAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLAAAONDFKCKE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1C(=O)O)C UMLAAAONDFKCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDCGJCBLCCYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1CC1 PFDCGJCBLCCYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFMBFBTRQQFIH-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 RMFMBFBTRQQFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDKLGFSPGGSRL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 KGDKLGFSPGGSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUGKGDHGZDSQC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1(CC=CC(C(=O)O)=C1)OC YDUGKGDHGZDSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLVDVUHBYMQBT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1CC1 UZLVDVUHBYMQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 4-cyano-n-[(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C([C@@H](C)N1CCN(CC1)C=1C=2OCCOC=2C=CC=1)N(C=1N=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HRJKVZCCWLPFMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F HRJKVZCCWLPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDOBSPJDGMWMK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound Cc1cnn(CC(F)(F)F)c1C(O)=O UJDOBSPJDGMWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium;hydrate Chemical compound O.C[N+]1([O-])CCOCC1 WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMGMKHRBKOVHA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1COC=N1 QEMGMKHRBKOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRWEZVGVJKNMU-UHFFFAOYSA-N 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4h-phenalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 FWRWEZVGVJKNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSXHDIOARYLKL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(difluoromethoxy)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=CN=C1OC(F)F)Br)C(=O)O BVSXHDIOARYLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKVGQCJNANFDR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClC1=NC=NS1 RZKVGQCJNANFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 101100203591 Arabidopsis thaliana SOK5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPMSDCDPCKADZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C WJPMSDCDPCKADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100373011 Drosophila melanogaster wapl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N Ladostigil Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=C2CC[C@@H](NCC#C)C2=C1 LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000224 Night Terrors Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHTVNNCOJTNRP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1ccnc(OC2CC2)c1 Chemical compound OC(=O)c1ccnc(OC2CC2)c1 LMHTVNNCOJTNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 206010041010 Sleep terror Diseases 0.000 description 1
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008010 Tooth Avulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- PGUYGXWLFYYEFI-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 PGUYGXWLFYYEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAWNVREEKUDGD-UHFFFAOYSA-N [ClH]1C(C=C1)C(=O)O Chemical compound [ClH]1C(C=C1)C(=O)O CJAWNVREEKUDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRGCXGKLNTZRG-UHFFFAOYSA-K [Cu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [Cu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O QFRGCXGKLNTZRG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N acetophenazine dimaleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229960004035 acetophenazine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950001957 bentazepam Drugs 0.000 description 1
- AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N bentazepam Chemical compound C1=2C=3CCCCC=3SC=2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N bromodifluoromethane Chemical compound FC(F)Br GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 1
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N capuride Chemical compound CCC(C)C(CC)C(=O)NC(N)=O HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003152 capuride Drugs 0.000 description 1
- ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N carbocloral Chemical compound CCOC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003854 carbocloral Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ONAOIDNSINNZOA-UHFFFAOYSA-N chloral betaine Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.C[N+](C)(C)CC([O-])=O ONAOIDNSINNZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118803 chloral betaine Drugs 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001542 cloretate Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- LTUTVFXOEGMHMP-UHFFFAOYSA-N dibromofluoromethane Chemical compound FC(Br)Br LTUTVFXOEGMHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003372 dissociative anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229950007832 encenicline Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC.CCOC(C)=O BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YMJIQPIRWFDREC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopropyl-4-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1C(=O)OCC)C YMJIQPIRWFDREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFFNTKRAYWFRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C(F)(F)F)NN=1 AKFFNTKRAYWFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006306 fosazepam Drugs 0.000 description 1
- JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N fosazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CP(C)(=O)C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940076716 ibutamoren mesylate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950008812 ladostigil Drugs 0.000 description 1
- 229950007396 lecozotan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012396 long COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000589 loxapine succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N mesoridazine besylate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003664 mesoridazine besylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZKFHSYUSUUIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(F)=C1 MTZKFHSYUSUUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRWCALMKYWTLK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(difluoromethoxy)pyridine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)OC(F)F OJRWCALMKYWTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960004684 molindone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CNC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOOEBBAVIKAEV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WVOOEBBAVIKAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- NNEACMQMRLNNIL-CTHHTMFSSA-N naxagolide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 NNEACMQMRLNNIL-CTHHTMFSSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 210000004483 pasc Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 description 1
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N reclazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C=2OCC(=O)N=2)CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004797 reclazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229950004692 roletamide Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950003877 suproclone Drugs 0.000 description 1
- IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N suproclone Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ONHRIIRMLLEMLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1CN(CCC1=CC(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C ONHRIIRMLLEMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(F)C1 JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C)CC1 PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000882 thiothixene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002464 trepipam Drugs 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001147 triclofos Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950004526 uldazepam Drugs 0.000 description 1
- DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N uldazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NOCC=C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули I, які застосовні як модулятори α7 nAChR, композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук для попередження, лікування або поліпшення перебігу захворювання, зокрема порушень центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і шизофренії, а також викликаній L-ДОПА дискінезії і запаленні (I).
Description
композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук для попередження, лікування або поліпшення перебігу захворювання, зокрема порушень центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і шизофренії, а також викликаній І -ДОПА дискінезії і запаленні
ВЗ ві в?
ВМ т, й зх (І).
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується сполук, які застосовні як модулятори «7 пАСРИК, композицій, які містять такі сполуки, і застосування таких сполук для попередження, лікування або поліпшення перебігу захворювання, зокрема, порушень центральної нервової системи, таких як когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і шизофренії.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ а7 пАСПК являє собою швидкий десенсибілізуючий лігандзалежний іонний канал, який має високу проникність для Саг". У головному мозку людини а7 пАСпК5 сильно експресується в корі головного мозку і гіпокампі, в ділянках, пов'язаних з когнітивними здібностями, див., наприклад, Вгеезе еї аї. У. Сотр. Меийгої. (1997) 387:385-398. В нейронах а7 пАСпН5 локалізовані в пресинаптичних і постсинаптичних структурах, де активація рецептора може модулювати вироблення нейротрансмітера, збудливість нейронів і внутрішньоклітинну передачу сигналів, див., наприклад, Егаієг еї аї. У. Мешигозсі. (1998) 18:1187-1195.
Когнітивні порушення переважають в багатьох неврологічних і психіатричних захворюваннях, включаючи хворобу Альцгеймера (АБ), шизофренію і хворобу Паркінсона, і дисфункція в холінергічній сигналізації сприяє когнітивним порушенням при цих захворюваннях, див., наприклад, Егапсіб5 еї аї. 9). МеийгоїЇ. Меигозигуд. Рзуспіайу (1999) 66:137-147. Наприклад, головною особливістю патогенезу при АО є втрата холінергічних нейронів в базальних ядрах переднього мозку, а посилення холінергічної передачі шляхом інгібування ацетилхолінестерази є стандартом лікування когнітивних симптомів АЮ. Саме застосовно до а7 пПАСНК нещодавно було показано, що енценіклін, частковий агоніст 47 пПАСПЕ, поліпшує когнітивну здатність при хворобі Альцгеймера, див., наприклад, Моебіцив Н еї аї., 67 Аппиа! Мееїіпд. Ат. Асай. Меигої. (ААМ) 2015, АБ5і Р7У.100. Дані про участь а7 пАСиК5 в етіології шизофренії отримані в дослідженнях, що встановили зменшену експресію нейронного «7 пАСИК5 в головному мозку пацієнтів з шизофренією і що встановили, що шизофреники часто курять, що, ймовірно, є формою самолікування. Крім того, варіанти в промоторній ділянці гена, що кодує «7 пАСРК,
СНЕМА?, що впливає на експресію білка «7 пАСПЕК, пов'язані з симптомами шизофренії, див., наприклад, 5іпкКи5 еї аі. МеигорпаптасоїЇоду (2015) 96:274-288. Крім того, об'єм даних клінічних досліджень, що збільшується показав, що активація «7 пАСИК агоністами може сприятливо
Зо вплинути на когнітивну здатність, див., наприклад, Кееїе єї аІ. Меигорзуспорпапгтасоїоду (2015) 40:3053-3060 і Вепгапа еї аІ. Рпаппасоїюоду Кеміем5 (2015) 67:1025-1073. Тому вплив на а7 пПАСИПК являє собою терапевтичну стратегію лікування погіршення когнітивної здатності, пов'язаної з різними когнітивними порушеннями.
Хвороба Паркінсона (РО) являє собою нейродегенеративне захворювання, що характеризується прогресуючими недоліками рухової функції, такими як тремор, брадикінезія, ригідність і порушений рефлекс положення. Основним патологічним виявом, пов'язаним із захворюванням, є дегенерація допамінергічних нейронів в чорній субстанції, що приводить до втрати допамінергічного тонусу в смугастому тілі. Ї-ДОПА в цей час є стандартним засобом лікування рухових симптомів при РО. Однак тривале лікування пацієнтів з РО за допомогою | -
ДОПА також викликає дискінезію, побічний ефект лікування за допомогою І-ДОПА. Нові групи даних показують, що активація «7 пАСИК5 різко зменшує дискінезії в деяких моделях на тваринах, див., наприклад, 2Папо еї аї. 9). Рпаптасої. Ехр. Тег. (2014) 351:25-32. Крім того, все більша кількість даних показує, що попереднє лікування агоністами «7 ПАСИК може захистити від нейродегенерції в нігростріарних нейронах, свідчачи про те, що активація «7 може і змінити характеристики захворювання, див., наприклад, 5иг2икі еї аї. У. Мешигозсі. Кев. (2013) 91:462-471.
Загалом «7 пАСпК є привабливою мішенню для ослаблення прогресування захворювання і лікування дискінезії.
У доповнення до експресії в центральній нервовій системі, «7 ПАСИК широко експресується в периферичних імунних клітинах, включаючи макрофаги, моноцити, дендритні клітини і В- і Т- клітини, див., наприклад, Козаз-Ваїйпа єї аі. Зсіеєпсе (2011) 334:98-101. Активація периферичних а7 ПАСКУ критично важлива для придушення вироблення прозапальних цитокінів холінергічним протизапальним шляхом, див., наприклад, Умапо еї аї. Маїиге (2003) 421:384-388.
Тому а7 пАСИК є можливою мішенню при деяких запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит і атеросклероз, див., наприклад, МЛ) де допде еї аї. Вгйі5п 9. Рпаптасої. (2007) 151:915-929.
У останні роки а7-селективні позитивні алостеричні модулятори (РАМ5) запропоновані як терапевтичний підхід для лікування когнітивних порушень при АОС, РО їі шизофренії, а також викликаної І-ДОПА дискінезії і запалення. На відміну від агоністів «7, які активують канал незалежно від ендогенного агоніста, РАМ5 збільшує активність ендогенного агоніста без зміни бо часової і просторової цілісності нейротрансмісії. Існують два класи «7 РАМ5, тип І і тип ЇЇ, які відрізняються за функціональними характеристиками модулювання. РАМ5 типу І (наприклад,
М51738, див., наприклад, Тіттегтапп еї аі. У. РПаптасої. Ехр. Тпег. (2007) 323:294-307) переважно впливають на піковий струм і мало впливають або не впливають на десенсибілізацію рецептора, а РАМ5 типу ІЇ (наприклад, РМО120596, див., наприклад, Нигеї еї аї. У. Меиговбі. (2005) 25:4396-4405) помітно затримують десенсибілізацію рецептора. Крім того, а7/ пАСиА
РАМ5 можуть мати поліпшену селективність порівняно зі спорідненими мішенями каналу, ймовірно шляхом зв'язування з неконсервативними областями рецептора.
Даний винахід стосується нового класу сполук, які забезпечують позитивну алостеричну модуляцію а7 пАСНВ.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується нових сполук формули І і Ії і їх фармацевтично прийнятних солей.
Ці сполуки можуть бути застосовні, у вигляді сполук або їх фармацевтично прийнятних солей (якщо це доцільно), для модуляції «7 пАСПЕ, попередження, лікування або поліпшення перебігу захворювання, особливо порушень центральної нервової системи, таких як когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і шизофренії і/або як інгредієнти фармацевтичної композиції. Як інгредієнти фармацевтичної композиції, ці сполуки і їх солі можуть бути первинним активним терапевтичним засобом і, якщо це доцільно, їх можна об'єднувати з іншими терапевтичними засобами включаючи, але не обмежуючись тільки ними, інгібітори ацетилхолінестерази, антагоністи рецептора ММбБА, інгібітори бета-секретази, агоністи МА тАСпПЕ або РАМ5, антагоністи тоІШе2 або МАМ5 або РАМ»5, антагоністи 5-НТб, антагоністи гістамінового рецептора НЗ, інгібітори РОЕЯ4, інгібітори РОЕ9, інгібітори НОАСб, антипсихотичні засоби, інгібітори МАО-В і леводопа.
У одному об'єкті даний винахід стосується сполуки формули І:
В ве в? і (22 А
Май ; (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де: п дорівнює 0, 1 або 2;
Х означає 5(0): або С(О);
В' вибраний з МЕР і Кг;
В2 вибраний з Н, (С:і-Са)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу,
Зо вказані алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К8;
В? означає Н або (С:-Сд)алкіл;
Ве означає (Сі-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений з допомогою КЕ"; або Ве означає гетероарил, де вказаний гетероарил необов'язково заміщений одним або кількома Ко;
А означає 5-ч-ленне гетероарильне кільце, яке заміщене з допомогою від 1 до З груп К, кожна незалежно вибрана з ОН, оксо, МК9В", СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де вказаних групи К вибрані з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з КК;
В? незалежно означає галоген, (Сі-Сл)алкіл або О(Сі-Сл)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; або два К-7, якщо обидва означають (Сі-Сл)алкіл і приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце або два К-, якщо обидва означають (С:-Садалкіл і не приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити місточкове кільце, де вказане циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або місточкове кільце необов'язково може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (Сі-Сдалкілу;
ВЗ означає Н, галоген або (С1-Са)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами;
БО В? означає Н, галоген або (С1-Са)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; або, КЗ ії В" необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або циклогексильне кільце, де вказане кільце необов'язково може бути заміщено однією або великою кількістю замісників, незалежно вибраних з ОН, галогену або (С-
Са)алкілу;
В? означає Н або (С:-Са)алкіл;
Ве означає Н або (С:-Са)алкіл;
В' означає Н або (С:-Са)алкіл;
ВВ означає ОН, (С1-Са)алкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
В? означає арил, гетероарил або гетероцикліл;
В"? означає метил або гідроксил;
А" означає галоген, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Св)алкіл, О(С1-Св)алкіл, 5(С1-Сд)алкіл,
С-О(Сі-Сдалкіл, МАВ", (С-О)МАК9УВ", (С-О0)ОК5, (С2-Са)алкеніл, (С2-Са)алкініл, (Сз-
Св)циклоалкіл, О(Сз-Св)циклоалкіл, С-О(Сз-Св)циклоалкіл, арил, О-арил, гетероарил або гетероцикліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені одним або кількома галогенами, (С1-Сдалкілами, (Сз-Св)циклоалкілами, СЕз, ОСЕз,
ОСН», СМ, ОН і оксо;
В"? означає (С1-Са)алкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил, арил або (С-О)КЄ, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С1-Сд)алкілу і ОН; і
ВЗ означає (С:-Сд)алкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил, арил або (С-О)КЄ, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С1-Сд)алкілу і ОН.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку, яка пропонується в даному винаході, і способи отримання таких фармацевтичних композицій.
Даний винахід додатково включає способи попередження, лікування або поліпшення перебігу когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією.
Інші варіанти здійснення, об'єкти і особливості даного винаходу додатково описані або очевидні з наведеного опису, прикладів і прикладеної формули винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід включає сполуки формули І, наведеної вище, і їх рармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І і ІЇ є позитивними алостеричними модуляторами «7 пАСпК.
ЇЇ фев,
Зо У першому варіанті здійснення даного винаходу -Х-В' означає о і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі.
У другому варіанті здійснення даного винаходу, К? незалежно означає метил, етил або ЕК, і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі, або як в першому варіанті здійснення.
У третьому варіанті здійснення даного винаходу, А означає 5-ч-ленне гетероарильне кільце, яке заміщене за допомогою 1 групи К, незалежно вибраної з ОН, оксо, МКУВ", СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де вказана група ЕК, яка вибрана з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, додатково необов'язково заміщена одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з КЕ", і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі, або як в першому і другому варіантах здійснення.
У четвертому варіанті здійснення даного винаходу, К означає алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К", і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі, або як в першому, другому і третьому варіантах здійснення.
У п'ятому варіанті здійснення даного винаходу, К означає циклогексил, феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К", і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі, або як в першому - четвертому варіантах здійснення.
У шостому варіанті здійснення даного винаходу, ЕЗ і Е" незалежно вибрані з Н, Е і метилу, і інші групи є такими, як указано в наведеній вище загальній формулі, або як в першому - п'ятому варіантах здійснення.
У сьомому варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка пропонується в даному винаході, описується формулою (І):
вв
Нами о о по або її фармацевтично прийнятна сіль, де; т дорівнює 0, 1, 2 або 3; 2 незалежно вибраний з РЕ, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу, -СН2ОН, -
СНСНеОН, -СЕз, -СНСЕ:з, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСНеСЕ: і циклопропілу; кільце А являє собою оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, піразоліл або імідазоліл; кільце В являє собою циклогексил, феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл;
ВЗ означає Н, Е або (С:і-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; і
В? означає Н, Е або (С:і-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами.
У восьмому варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка пропонується в даному винаході, описується формулою (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де; т дорівнює 0, 1 або 2; 2 незалежно вибраний з РЕ, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу, -СН2ОН, -
СНСНеОН, -СЕз, -СНСЕ:з, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСНеСЕ: і циклопропілу; кільце А являє собою оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або тіазоліл; кільце В являє собою феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл; і
ВЗ ї Е? обидва означають Н, або ЕЗ і 2? обидва означають Р.
Даний винахід також стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, вибраної з наступних типових сполук: (18)-1--5-(2-Метил-5-(«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 4,4-Дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)фенілі)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоізомер С; 1-13-ІЗ--«Дифторметокси)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоізомер Е;
Зо (18)-1-73-(4-Фтор-2-«трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 1-(3-(4-Фтор-2-«трифторметил)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-4-метил-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід, діастереоізомер 0; (18)-1-2-І3-"Трифторметокси)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-б-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-Метил-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-з-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-(2-(Дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-ІЗ-(З3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(3-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-(2-«Дифторметокси)-5-метилпіридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-15-(/1-метил-4-«трифторметил)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-71-ІЗ3-"СТрифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-2-І5-(6,7-Дигідро-4Н-піразолої5,1-с|(1,4Ігіазин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-15-(/1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метил-2,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-
З-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6--сметилсульфоніл)- б-азаспіро|2.5|октан; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(1,3,4-триметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(4-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(2-(4-фтор-2-«(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-4-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-(5-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6--сметилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан, енантіомер А; (18)-1-(5-(1-Етил-5-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-2-15-1-Циклопропіл-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|2.5)|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(-2-Циклопропіл-5-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-(2-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ3-(-2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-(метилсульфоніл)-6- азаспіро|(2.5|октан;
Зо (18)-1-(5-(2-Метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-2-2-(2-(Дифторметокси)піридин-4-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-б-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-ІЗ3-(-5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(3-(4-фтор-2-«(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-13-(5-Фтор-2-(«трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-3-ІЗ--Дифторметокси)феніл|д|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-2-І3-(2,4-Дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-б6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(3-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-Кпіридин-2-ілметил)сульфоніл|-6- азаспіро|(2.5|октан; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-(тіофен-3-ілсульфоніл)-6- азаспіро|(2.5|октан; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-б5-іл|-6-Ктетрагідро-2Н-пиран-2- ілметил)сульфоніл)|-6-азаспіро|(2.5|октан; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-К1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)усульфоніл|- бо б-азаспіро(2.5|октан;
1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-К(2-фенілетил)сульфоніл|-6- азаспіро|(2.5|октан; 4-(11-ІЗ-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6б-азаспіро(2.5|окт-6-ілусульфоніл)- 2,1,3-бензоксадіазол; 6-(1-І3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|2.5|окт-6-ілусульфоніл)- 1,3-бензотіазол; 4-(11-ІЗ-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6б-азаспіро(2.5|окт-6-ілусульфоніл)-5- гідрокси-3-метил-1,2,3-оксадіазол-3-ій трифторацетат;
М-трет-Бутил-1-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- карбоксамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-М-циклогексил-6-азаспіро|2.5|октан-6- карбоксамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-М-(піридин-2-ілметил)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-М-(ізотіазол-5-ілметил)-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксамід;
М-Бензил-1-(3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- карбоксамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6--сметилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан; 1-І3-(2-(Метиламіно)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; 1-13-(2-(Піролідин-1-іл)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ3-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-ІЗ3--3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-2-ІЗ--3-Диклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-(3-Циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід;
Зо (28)-1,1-Дифтор-2-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(3-(2-«трифторметил)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-13-(-2-(Дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-ІЗ-(1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-І3-(імідазо|1,2-а|піридин-7-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1--3-(5-Циклопропіл-3-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-ІЗ3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-сульфонамід; (28)-2-ІЗ3-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-13-І(ІЗ-Диклопропіл-5-«"трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-1,1-дифтор- б-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-13-(5-Циклопропіл-3-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-1,1-дифтор- б-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-Дихлор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б-азаспіро|2.5|октан-
БО б-сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3-"Трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(2-Ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(Дифторметокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(4-«Трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(5-Бром-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- 60 сульфонамід;
(18)-1-5-(4-Хлор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-Феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(2-(Дифторметокси)-4-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-Хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3--Дифторметокси)феніл|д|-1,2,4-оксадіазол-з3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(2-Фтор-6-«трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(4-Метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-(Дифторметокси)феніл|д|-1,2,4-оксадіазол-з3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,4-Дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-Фтор-2-«трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(2-«Трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-Трифторетокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,4-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(2-«Трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(5-Фтор-2-(«трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(5-Хлор-2-«трифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(4-(2-Гідроксипропан-2-ілуфеніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан-6-
Зо сульфонамід; (18)-1-5-(2-(Дифторметокси)-4-фторфенілі)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,4,5-Триметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(2-Циклопропілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(5-Фтор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(1-Циклопропіл-З-метил-1 Н-індол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2-Метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-«"«Пропан-2-іл)уциклобутил/)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--5-(2-Фтор-6-«трифторметил)бензилі|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--5-(2-Фтор-5-(трифторметил)бензилі|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,6-Диметилбензил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Метилциклогексил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-11-(2-Хлорфеніл)етил/д|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1--5-(5-Фтор-2-(трифторметил)бензилі|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-11-(2,5-Дифторфеніл)циклобутилі-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан-6б- сульфонамід; (18)-1-(5-(Спіро(2.5|окт-4-ил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензилі|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(4-Фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-1-ІЗ3-"Трифторметил)феніл|циклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; бо (18)-1-(5-(3-Фенілциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід;
(18)-1-(5-(3,6-Диметилпіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(І6-«"«Трифторметил)піридин-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-Трифторетокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(З3-Метил-6-«трифторметил)піридин-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід; (18)-1-(5-(Спіро|Ї3.З|гепт-2-ил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(1-Етил-3-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(1-(2,2,2-Трифторетил)-1Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (18)-1-5-(4-«Трифторметил)-1,3-оксазол-5-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(4-Етил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(1-(2,2,2-Трифторетил)-1Н-піразол-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(4,5-Диметилізоксазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)метилі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3-"Трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-75-(2-(1Н-Імідазол-1-іл)-5-«(трифторметил)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6-
Зо азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-11-Метил-4-«трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-(2-"Циклопропілокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-трет-Бутил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(З-метилімідазої|1,2-а|піридин-7-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(3-ЦДиклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-15-(/1-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-П1-трет-Бутил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор- б-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(5,6-Дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(1-метил-1,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-
З-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-15-(/1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-1-Циклопропіл-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1- бо дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-2-І5-(2-Циклопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1- дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-1-Циклопропіл-4-«(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-І5-(3-Циклопропілпіридазин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Циклопропілпіридазин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-(пропан-2-ілокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6б- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(1,4-Диметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(4Н-піразоло|1,5-с111,3|гіазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-05-11-Циклопропіл-5-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З-ілу- 1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-ІЗ-Диклопропіл-5-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор- б-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(4-«"Трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-«Трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-Трифторетокси)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-75-(5-(2,2,2-Трифторетокси)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--5-(2-Метил-5-«трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-
Зо б-сульфонамід; (18)-1-5-1-(Пропан-2-іл)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-75-І6-(2,2,2-Трифторетокси)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (18)-1-(5-(2-Метил-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-15-ІЗ3-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(2,3-Дигідро-1 Н-інден-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-13-(5-«Трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл|феніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(2-Феноксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-з3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(5,6,7,8-Тетрагідронафталін-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(1Н-Пірол-1-іл)феніл)-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-б-сульфонамід; (18)-1-І5-(4-Фторбіфеніл-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(1-Ціаноциклопропіл)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(Піримідин-2-іл)уфеніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(1Н-Піразол-1-ілуфеніл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-75-І3-(2,2,2-Трифторетокси)піридин-2-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- 60 сульфонамід;
(18)-1-5-(4-Фтор-2-«трифторметил)фенілі|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3-"Трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3-"Трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2,5-Дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(І5-(5-Фтор-2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-Трифторетокси)феніл)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-Трифторетокси)феніл|)|-1,3,4-тіадіазол-2-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2-Метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-Фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,3,4-тіадіазол-2-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ3--Дифторметокси)феніл|-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(3-Циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(4-Феніл-1,3-оксазол-2-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(2-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(1-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-(2-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо (28)-2-13-(-2-(Дифторметокси)піридин-4-іліізоксазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-2-(4-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-імідазол-2-ілІ|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-(3'і-Циклопропіл-З3,4"-біїзоксазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(4-(4-фтор-2-«(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (15)-1-І3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6б- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-2-(3-Циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-1,1-Дифтор-2-І3-(3З-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (25)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-Дифтор-2-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; 1-13-ІЗ--«Дифторметокси)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-13-ІЗ--«Дифторметокси)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 4,4-Дифтор-1-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-(3-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4,4-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; 4-Метил-1-13-(2-(2,2,2-трифторетокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-ІЗ3-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 1-ІЗ3-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; бо 1-ІЗ3-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б-
сульфонамід; 1-ІЗ3-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 1-ІЗ3-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 2-ІЗ-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід; 2-ІЗ-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід; 2-ІЗ-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід; 2-ІЗ-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід; 1,1,4-Трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1,4-Трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1,4-Трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/)-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-б-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-Фтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-(3-(4-Фтор-2-«трифторметил)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-2-метил-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 2-13-(4-Фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-диметил-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо 1-(5-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6--сметилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан; 1,1-Дифтор-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-Дифтор-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 3-(5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2',2'-дифтор-3-азаспіро|біцикло|3.2 1|октан- 8,1-циклопропан|-3З-сульфонамі д; і 2-І5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-5-метил-б-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні: (а) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або ІІ і фармацевтично прийнятний носій. (б) Фармацевтична композиція за параграфом (а) яка додатково містить другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін і галантамін; антагоністів рецептора ММОА, таких як мемантин; інгібіторів бета-секретази, таких як верубецестата і А2О3293; агоністів МА тАСИК або РАМ5; антагоністів тоЇШкК2 або МАМ5 або РАМ5; антагоністів 5-НТб, таких як ідалопірдин, ЕМТ-101,
АММ-101, АММЗ322, 5БОММ-502 і 5УМ-120; антагоністів гістамінового рецептора НЗ, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9, таких як ВІ40936; інгібіторів НЮАСб; антипсихотичних засобів; інгібіторів | КЕК2; інгібіторів МАО-В; і леводопи. (с) Фармацевтична композиція за параграфом (Б), в якій другим терапевтичним засобом є антипсихотичний засіб, вибраний з групи, яка складається з клозапіну, оланзапіну, рисперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, флуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, хлорпромазину і перфеназину. (4) Фармацевтична комбінація, яка являє собою (ї) сполуку формули І або І ї (її) другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін і галантамін; антагоністів рецептора ММОА, таких як мемантин; інгібіторів бета-секретази, такі як верубецестат і А2О3293; агоністів Мі4 тАСиК або РАМ5; антагоністів тоЇШкК2 або МАМ5 або РАМ5; антагоністів 5-НТб, таких як ідалопірдин, ЕМТ-101,
АММ-101, АММЗ322, 5БОММ-502 і 5УМ-120; антагоністів гістамінового рецептора НЗ, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9, таких як ВІ40936; інгібіторів НЮАСб; антипсихотичних засобів; інгібіторів | ККК2; інгібіторів МАО-В; і леводопи, де сполуку формули 60 або ІП ії другий терапевтичний засіб використовують в кількості, яка робить комбінацію ефективною для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона або шизофренією. (є) Комбінація за параграфом (а), в якій другим терапевтичним засобом є антипсихотичний засіб, вибраний з групи, яка складається з клозапіну, оланзапіну, рисперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, флуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, хлорпромазину і перфеназину. () Застосування сполуки формули !/| або І для отримання лікарського засобу для модулювання активності «7 пАСПЕ. у суб'єкта, який його потребує. (4) Застосування сполуки формули І або ІЇ для отримання лікарського засобу для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією, у суб'єкта, який його потребує. (п) Спосіб лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою
Паркінсона і шизофренією і/або зменшення імовірності або тяжкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією, у суб'єкта, який його потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або ІІ. () Спосіб за параграфом (п), в якому сполуку формули | або Ії вводять в комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін і галантамін; антагоністів рецептора ММОА, таких як мемантин; інгібіторів бета-секретази, таких як верубецестат і А2О3293; агоністів МА тАСИК або РАМ5; антагоністів тосІШК2 або МАМ5 або
РАМ5; антагоністів 5-НТЄ, такі як ідалопірдин, ЕМТ-101, АММ-101, АММЗ22, БИОМІМ-502 і 5УМ-120; антагоністів гістамінового рецептора НЗ, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕУ, таких як ВІ40936; інгібіторів НОАСб; антипсихотичних засобів; інгібіторів
І КЕК2; інгібіторів МАО-В; і леводопи. () Спосіб за параграфом (ї), в якому другим терапевтичним засобом є антипсихотичний засіб, вибраний з групи, яка складається з клозапіну, оланзапіну, рисперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, флуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, хлорпромазину і перфеназину.
Зо (К) Спосіб модулювання активності «7 пАСИЕ. у суб'єкта, який його потребує, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за параграфом (а), (Б) або (с), або комбінації за параграфом (4) або (є). () Спосіб лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою
Паркінсона і шизофренією і/або зменшення імовірності або тяжкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією, у суб'єкта, який його потребує, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за параграфом (а), (б) або (с), або комбінації за параграфом (а) або (є).
Для варіантів здійснення сполук і солі, наведених вище, потрібно розуміти, що кожний варіант здійснення можна об'єднувати з одним або кількома іншими варіантами здійснення в такій мірі, щоб така комбінація давала стабільну сполуку або сіль і була узгоджена з описом варіантів здійснення. Також потрібно розуміти, що варіанти здійснення композицій і способів, наведених в параграфах від (а) до (І) вище, включають всі варіанти здійснення сполук і/або солі, включаючи такі варіанти здійснення, які виходять з комбінацій варіантів здійснення.
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації, застосування і способи, наведені в параграфах від (а) до (Ї) вище, де використовувана в них сполука, що пропонується в даному винаході, являє собою сполуку одного з варіантів здійснення, об'єктів, класів, підкласів або ознак сполук, описаних вище. У всіх цих варіантах здійснення сполуку необов'язково можна використовувати в формі фармацевтично прийнятної солі або гідрату, якщо це доцільно.
Даний винахід також включає сполуку, яка пропонується в даному винаході, для застосування в (Її), в (ії) як лікарського засобу для, або (ії) для отримання лікарського засобу для: (а) попередження або лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою
Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією і викликаною І-ДОПА дискінезією, або (Б) лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією і викликаною І-ДОПА дискінезією, і/або зменшення імовірності або тяжкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією і викликаною І-ДОПА дискінезією, або (с) застосування в медицині. У цих застосуваннях сполуки, що пропонуються в даному винаході, необов'язково можна використовувати в комбінації з одним або кількома другими терапевтичними засобами, бо вибраними з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил,
ривастигмін і галантамін; антагоністів рецептора ММОА, таких як мемантин; інгібіторів бета- секретази, таких як верубецестат і А2О3293; агоністів МА тАСИК або РАМ5; антагоністів тоШК2 або МАМ5 або РАМ5; антагоністів 5-НТб, таких як ідалопірдин, ЕМТ-101, АММ-101,
АММЗ22, 5ИММ-502 і 5УМ-120; антагоністів гістамінового рецептора НЗ, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9ЗУ, таких як ВІ40936; інгібіторів НОАСб; антипсихотичних засобів; інгібіторів | КЕК2; інгібіторів МАО-В; і леводопи.
Хімічні назви, звичайні назви і хімічні структури можна використовувати взаємозамінно для опису однієї і тієї ж структури. Якщо на хімічну сполуку вказують з допомогою і хімічної структури і хімічної назви і є суперечність між структурою і назвою, структура є визначальною.
При використанні в даному винаході термін "5--ленне гетероарильне кільце" означає стабільне ненасичене 5-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5. 5-Членне гетероарильне кільце в об'ємі цього визначення включає, але не обмежується тільки ними: фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл і триазоліл.
У іншому варіанті здійснення "5--ленне гетероарильне кільце" являє собою фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл і триазоліл.
При використанні в даному винаході термін "введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) при вказівці на сполуку, яка пропонується в даному винаході, означає надання сполуки індивідууму, який потребує лікування. Якщо сполука, яка пропонується в даному винаході, надана в комбінації з однією або більшою кількістю інших активних засобів (наприклад, інгібіторами холінестерази, такими як донепезил, ривастигмін і галантамін), "введення" і його варіанти включають одночасне і послідовне введення сполуки або солі і інших засобів.
Термін "алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Може бути присутньо до 4 вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Таким чином, "Со-Свалкеніл" означає алкенільний радикал, що містить від 2 до б атомів вуглецю. Таким чином, "Сго-Сзалкеніл" означає алкенільний радикал, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Алкенільні групи включають
Зо етеніл, пропеніл, бутеніл, З-метилбутиніл і т. п. В одному варіанті здійснення алкенільна група є лінійною. У іншому варіанті здійснення алкенільна група є розгалуженою.
Термін "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, в якій один з її атомів водню замінений зв'язком. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою. Алкільна група містить від 1 до 8 атомів вуглецю |((Сі-Св)алкіл| або від 1 до 6 атомів вуглецю |(С1і-Св)алкіл| або від 1 до 4 атомів вуглецю ((С1-С4)алкіл|. Необмежувальні приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил. У одному варіанті здійснення алкільна група є лінійною. У іншому варіанті здійснення алкільна група є розгалуженою.
Якщо "алкіл" є заміщеним, вказаний "алкіл" включає алкіл, О-алкіл, 5-алкіл і (С-О)-алкіл.
Термін "алкініл" означає вуглеводневий радикал лінійний або розгалужений, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Може міститися до З вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Таким чином, "Сго-Свалкініл" означає алкінільний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Таким чином, "С2-Сзалкініл" означає алкінільний радикал, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Алкінільні групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, З-метилбутиніл і т. п. В одному варіанті здійснення алкінільна група є лінійною. У іншому варіанті здійснення алкінільна група є розгалуженою.
Термін "арил" означає будь-які моно- і полікарбоциклічні кільцеві системи, в яких окремі карбоциклічні кільця в поліциклічних системах сконденсовані або приєднані одне до одного за допомогою ординарного зв'язку і в яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Прийнятні арильні групи включають феніл, інданіл, нафтил, тетрагідронафтил і біфеніл. Арильні кільцеві системи можуть включати, якщо це доцільно, вказівкі на змінну, до якої приєднаний конкретний кільцевий атом. Якщо не вказане інше, замісники в арильних кільцевих системах можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого атома за умови, що таке приєднання приводить до утворення стабільної кільцевої системи.
У одному варіанті здійснення "арил" означає феніл.
Якщо "арил" є заміщеним, вказаний "арил" включає арил і О-арил.
Термін "композиція" включає продукт, що містить вказані інгредієнти, а також будь-який продукт, який утворюється шляхом об'єднання заданих інгредієнтів.
Термін "сполука" включає хімічні реагенти, описані родовою формулою І! або ІІ, у всіх бо формах. Такі хімічні реагенти можуть знаходитися в різних формах, таких як гідрати, сольвати і поліморфи.
Термін "циклоалкіл" при використанні в даному винаході означає будь-які неароматичні моно- і полікарбоциклічні кільцеві системи, що містять від З до 10 кільцевих атомів вуглецю |(Сз-
Сто)циклоалкіл| або від З до б кільцевих атомів вуглецю ((Сз-Св)циклоалкілІі, де окремі карбоциклічні кільця в поліциклічних системах сконденсовані, включаючи спірозчленування кілець, або приєднані одне до одного за допомогою ординарного зв'язку. Необмежувальні приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло|4.1.О)гептил, спіро(2.4)гептил, спіроЇ3.З|ігептил, спіро|(2.5|октил./ і циклогептил. Кільцевий атом вуглецю циклоалкільної групи може бути функціоналізований з утворенням карбонільної групи. Ілюстративний приклад такої циклоалкільної групи (що також називаються в даному винаході "диклоалканоїльною" групою) включає, але не обмежується тільки ними, циклобутаноїл:
Я
Якщо "циклоалкіл" є заміщеним, вказаний "циклоалкіл" включає циклоалкіл, О-циклоалкіл і (С-О)-циклоалкіл.
У одному варіанті здійснення "циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "ефективна кількість" при використанні в даному винаході означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка забезпечує біологічну або медичну відповідь в тканий, системі, у тварини або людини, яка очікується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом. У одному варіанті здійснення ефективна кількість являє собою "герапевтично ефективну кількість" для полегшення одного або декількох симптомів захворювання або патологічного стану, що піддається лікуванню. У іншому варіанті здійснення ефективна кількість являє собою "профілактично ефективну кількість" для ослаблення тяжкості або імовірності одного або декількох симптомів захворювання або патологічного стану. У даному винаході термін також включає кількість активної сполуки, достатню для модуляції активності 47 пАСИК і тим самим забезпечення шуканої відповіді (тобто, "тгерапевтично ефективна кількість"). Якщо активна сполука (тобто, активний інгредієнт) вводять у вигляді солі, вказівка на кількість активного інгредієнта є вказівкою на форму вільної кислоти або вільної
Зо основи сполуки.
Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому і йоду (що альтернативно називаються, як фтор (Е), хлор (СІ), бром (Ві) і йод (1).
Термін "гетероарил" при використанні в даному винаході означає будь-яку моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів, де від 1 до 4 кільцевих атомів незалежно являють собою О, М або 5 і інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю, і де щонайменше одне кільце є ароматичним. У одному варіанті здійснення гетероарильна група містить від 5 до 10 кільцевих атомів. У іншому варіанті здійснення гетероарильна група є моноциклічною і містить 5 або 6 кільцевих атомів. У іншому варіанті гетероарильна група є біциклічною і містить 9 або 10 кільцевих атомів. Гетероарильна група звичайно приєднана за допомогою кільцевого атома вуглецю, але може бути приєднана за допомогою атома, що не є вуглецем, за умови, що це дає стабільну сполуку, і будь-який атом азоту гетероарилу необов'язково може бути окиснений у відповідний М-оксид. Термін "геетероарил" також включає гетероарильну групу, визначену вище, яка сконденсована з бензольним кільцем. Термін "гетероарил" також включає будь-яку конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з М, О і 5, де щонайменше одне кільце конденсованої поліциклічної кільцевої системи є ароматичним.
Наприклад, термін "9- - 10-ч-ленний біциклічний гетероарил" включає неароматичне 5-членне гетероциклічне кільце, яке сконденсоване з бензольним або ппіридильним кільцем.
Необмежувальні приклади гетероарилів включають бензімідазоліл, бензімідазолоніл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, дигідробензімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, метиленлдіоксибензоїл і т. п., і всі їх ізомерні форми. Термін "гетероарил" також означає частково насичені гетероарильні фрагменти, такі як, наприклад, тетрагідрізохіноліл, тетрагідрохіноліл і т. п., за умови, що вони містять щонайменше одне ароматичне кільце. У одному варіанті здійснення гетероарильна група являє собою 5-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення гетероарильна група являє собою б-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення гетероарильна група включає 5-6-членну гетероарильну групу, сконденсовану з бензольним кільцем.
У одному варіанті здійснення "гетероарил" являє собою бензімідазоліл, бензімідазолоніл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл або триазоліл.
У іншому варіанті здійснення "гетероарил" являє собою карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл або триазоліл.
У іншому варіанті здійснення "гетероарил" являє собою фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл або триазоліл.
Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" при використанні в даному винаході означає 3- - 10- членний неароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибранихз0О, Мі, ї включає моноциклічні або біциклічні групи (сконденсовані, місточкові або спіроциклічні). Інші приклади "гетероциклілу" включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідрофураніл, дигідроіїмідазоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, тетрагідрофураніл і тетрагідротієніл, і їхні М-оксиди. Приєднання гетероциклільного замісника може відбуватися по атому вуглецю або по гетероатому.
У одному варіанті здійснення "гетероцикл" або "гетероцикліл" являє собою оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл або тіоморфолініл.
У одному варіанті здійснення "гетероцикл" або "гетероцикліл" являє собою дигідрофураніл, дигідроіїмідазоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, тетрагідрофураніл або тетрагідротієніл. "Фармацевтично прийнятний" означає, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним і не шкідливі для його реципієнта.
Термін "попередження" при використанні в даному винаході для хвороби Альцгеймера або інших неврологічних захворювань означає зменшення імовірності прогресування захворювання.
Термін "суб'єкт" (що альтернативно називається в даному винаході як "пацієнт") при використанні в даному винаході означає тварину, переважно ссавця, найбільш переважно людину.
Термін "заміщений" означає, що один або кілька атомів водню вказаного атома замінені з вибором з вказаної групи за умови, що при існуючих обставинах не перевищена нормальна валентність вказаного атома і що заміщення дає стабільну сполуку. Якщо явно не вказане інше, заміщення вказаним замісником дозволене, тільки якщо заміщення для будь-якого атома хімічно можливе і дає стабільну сполуку. Комбінації замісників і/або змінних допустимі тільки якщо такі комбінації дають стабільні сполуки. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, яку можна отримати і виділити і структура і характеристики якої залишаються або можуть бути зроблені в основному незмінними протягом періоду часу, достатнього для використання сполуки для мети, вказаної в даному винаході (наприклад, терапевтичного або профілактичного введення суб'єкту).
У іншому варіанті здійснення формули І Х означає 5(0)». бо У іншому варіанті здійснення формули І Х означає С(О).
У іншому варіанті здійснення формули І В! означає МЕНЕ.
У іншому варіанті здійснення формули І К" означає ге.
У іншому варіанті здійснення формули І Кг означає Н, (С:-Сд)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений фенілом, піридинілом або ізотіазолілом.
У іншому варіанті здійснення формули І Кг означає Н або (С:-Сд)алкіл.
У іншому варіанті здійснення формули І Кг означає Н або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І Кг означає Н.
У іншому варіанті здійснення формули І Р? означає Н або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І Б? означає Н.
У іншому варіанті здійснення формули | Ке означає (Сі-Сл.)алкіл де вказаний тієніл, піразоліл, бензоксадіазоліл і оксадіазоліл необов'язково заміщені одним або кількома метилами або сгідроксилами і де вказаний алкіл необов'язково заміщений піридинілом, тетрагідропіранілом, ізотіазолілом або фенілом.
У іншому варіанті здійснення формули І К:е означає метил.
У іншому варіанті здійснення формули І-Х-В! означає -(С-О)-В'. ї ф-т,
У іншому варіанті здійснення формули І-Х-В' означає о .
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, А (або кільце А) являє собою оксадіазоліл, тіазоліл, піразоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, фураніл, тієніл, триазоліл або піроліл.
У іншому варіанті здійснення формули І або Ії, А (або кільце А) являє собою оксадіазоліл, тіазоліл, піразоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або імідазоліл.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, А (або кільце А) являє собою оксадіазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізоксазоліл або тіадіазоліл.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, А (або кільце А) являє собою оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або тіазоліл.
У іншому варіанті здійснення формули І групи Р вибрані з ОН, оксо, МЕ9В", СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де вказані групи К вибрані з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, додатково необов'язково заміщений одним або кількома
Зо замісниками, незалежно вибраними з В.
У іншому варіанті здійснення формули І групи К незалежно вибрані з МЕ9В", СМ, (Сч-
Са)алкокси, галогену, (С1-С4)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, тетрагідронафталінілу, піразолілу, піридинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тетрагідроциклопентапіразолілу, імідазопіридинілу, індолілу, тетрагідропіразолопіридинілу, дигідропіролопіразолілу, піридазинілу, піразолотіазолілу і піперидинілу, де вказана алкоксигрупа, алкіл, циклоалкіл, інданіл, тетрагідронафталінил, піразоліл, піридиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетрагідроциклопентапіразоліл, імідазопіридиніл, індоліл, тетрагідропіразолопіридиніл, дигідропіролопіразоліл, піридазиніл, піразолотіазоліл і піперидиніл необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з В.
У іншому варіанті здійснення формули ІК вибраний з (Сз-Св)уциклоалкілу, фенілу, інданілу, тетрагідронафталінілу, піразолілу, піридинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тетрагідроциклопентапіразолілу, імідазопіридинілу, індолілу, тетрагідропіразолопіридинілу, дигідропіролопіразолілу, піридазинілу, піразолотіазолілу і піперидинілу, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К".
У іншому варіанті здійснення формули ІК означає циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл, кожний необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з НЕ, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу,
СЕз, СНеСЕз, ОСНз, ОСНЕ», ОСНоСЕ:», циклопропілу, МКУВ" і СМ.
У іншому варіанті здійснення формули ІБК вибраний з фенілу, піразолілу, піридинілу і ізоксазолілу, де вказаний феніл, піразоліл, піридиніл і ізоксазоліл необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу, СЕз, СН2СЕз, ОСНз, ОСНЕ», ОСНоСЕ:», циклопропілу, МЕ5В" і СМ.
У іншому варіанті здійснення формули І п дорівнює 0, 1 або 2.
У іншому варіанті здійснення формули І п дорівнює 0 або 1.
У іншому варіанті здійснення формули І п дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення формули І К2 незалежно означає галоген або (С:і-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами;
або два К-, якщо обидва означають (Сі-Сд)алкіл і приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце або, якщо обидва означають (Сі-Сл)алкіл і не приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити місточкове кільце, де вказане циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або місточкове кільце необов'язково може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (С1-Сд)алкілу.
У іншому варіанті здійснення формули І К? незалежно означає галоген, метил або етил, де вказаний метил або етил необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; або два К-, якщо обидва означають метил або етил і приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце або, якщо обидва означають метил або етил і не приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити місточкове кільце.
У іншому варіанті здійснення формули І К2 означає Е або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, ЕЗ означає Н, Е або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІЇ, К" означає Н, Е або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, ЕЗ і 27 необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або циклогексильне кільце, де вказане кільце необов'язково може бути заміщено одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з
ОН, галогену або (Сі-Са)алкілу.
У іншому варіанті здійснення формули І або ІІ, ЕЗ ї ВЕ" необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або циклогексильне кільце.
У іншому варіанті здійснення формули І К? означає Н або метил.
У іншому варіанті здійснення формули І К? означає Н.
У іншому варіанті здійснення формули І Ке означає Н або Ме.
У іншому варіанті здійснення формули І ЕК" означає Н або Ме.
У іншому варіанті здійснення формули І Р8 означає ОН, (Сі-Сд)алкіл, феніл, піридиніл або ізотіазоліл.
У іншому варіанті здійснення формули І 28 означає феніл, піридиніл або ізотіазоліл.
У іншому варіанті здійснення формули І РЕ? означає піридиніл, тетрагідропіраніл або феніл.
Зо У іншому варіанті здійснення формули І К'"? означає метил або гідроксил.
У іншому варіанті здійснення формули І В" означає галоген, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Сл)алкіл, О(С1-Са)алкіл, 5(С1-Са)алкіл, СУО(С1-Са)алкіл, МА"2АЗ, (С-О)МА9В, (С-0)ОКе, (С2-
Сд)алкініл, (Сз-Св)циклоалкіл, О(Сз-Св)циклоалкіл, С-О(Сз-Св)циклоалкіл, арил, О-арил, гетероарил або гетероцикліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або кількома галогенами, (С:і-Са)алкілами, (Сз-
Св)циклоалкілами, СЕз, ОСЕз, ОСН», СМ, ОН і оксо.
У іншому варіанті здійснення формули І В" означає Е, СІ, Вг, ОН, МЕ"2ВА"З, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкіл, О(С1-Сд)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, О(Сз-Св)циклоалкіл, фенокси, феніл, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піроліл або імідазоліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, фенокси, феніл, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піроліл і імідазоліл необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (Сі-Саалкілу, СМ і ОН, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома атомами фтору.
У іншому варіанті здійснення формули І В" означає Е, СІ, Вг, ОН, МЕ"2ВА"З, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкіл, О(С1-Сд)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, О(Сз-Св)циклоалкіл, фенокси, феніл, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піроліл або імідазоліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, фенокси, феніл, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піроліл і імідазоліл необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (Сі-Саалкілу, СМ і ОН, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома атомами фтору.
У іншому варіанті здійснення формули І КЕ" означає Е, СІ, Вг, метил, метокси, етил, етокси,
БО пропіл, СЕз, СН2СЕз, ОСНз, ОСНЕ», ОСНеСЕ:», циклопропіл, МА"2В"З або СМ.
У іншому варіанті здійснення формули І КЕ" означає Е, СІ, Вг, метил, метокси, етил, етокси, пропіл, -«СНг2ОН, -СНеСН2ОН, -СЕз, -СНеСЕз, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСНоСЕ:» або циклопропіл.
У іншому варіанті здійснення формули І В"? означає Н або (С:-Сдалкіл.
У іншому варіанті здійснення формули І ВЗ означає Н або (С:-Сдалкіл.
У іншому варіанті здійснення формули ЇЇ, т дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У іншому варіанті здійснення формули Ії, т дорівнює 0, 1 або 2.
У іншому варіанті здійснення формули Ії, т дорівнює 0 або 1.
У сполуках формули І або ІЇ атоми можуть характеризуватися своїм природним вмістом ізотопів або один або кілька атомів можуть штучно бути збагачені конкретним ізотопом, який 60 має такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічається в природі. Даний винахід включає всі прийнятні ізотопозаміщені варіанти сполук формули І або ІІ. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протий (Н) і дейтерій ("Н або ОБ). Протій є переважаючим ізотопом водню, що знаходиться в природі. Збагачення дейтерієм може забезпечити деякі терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіввиведення іп мімо або можливість використання менших доз, або може дати сполуку, застосовну як стандарт для характеризації біологічних зразків. ІзЗОТОпно збагачені сполуки формули І або ІЇ можна отримати без проведення широких експериментів по звичайних методиках, добре відомих фахівцях в даній галузі технікио, або по методиках, аналогічним описаним на схемах і в прикладах в даному винаході, з використанням прийнятних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних продуктів.
Якщо явно не вказане інше, всі діапазони, вказані в даному винаході є включними.
Наприклад, гетероарильне кільце, описане, як що містить від "1 до З гетероатомів", означає, що кільце може містити 1, 2 або З гетероатоми. Також потрібно розуміти, що будь-який діапазон, вказаний в даному винаході, включає в свій об'єм всі піддіапазони цього діапазону. Окислені форми гетероатомів М і 5 також включені в об'єм даного винаходу.
Фахівець в даній галузі техніки повинен розуміти, що атоми вуглецю в органічних молекулах часто можуть бути замінені атомами кремнію з утворенням аналогічних стабільних сполук.
Наприклад, атоми вуглецю в алкільних, циклоалкільних, арильних, гетероарильних і гетероциклільних групах часто можуть бути замінені атомами кремнію з утворенням стабільних сполук. Всі такі сполуки включені в об'єм даного винаходу.
Якщо будь-яка змінна (наприклад, К) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або в формулі І, або в будь-якій іншій формулі, що зображає і описує сполуки, які пропонуються в даному винаході, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або змінних допустимі, тільки якщо такі комбінації дають стабільні сполуки.
Деякі із сполук, що пропонуються в даному винаході, можуть містити асиметричні центри і можуть існувати у вигляді сумішей стереоізомерів, або у вигляді окремих діастереоізомерів або енантіомерів. Всі ізомерні форми цих сполук, виділені або в сумішах, входять в об'єм даного винаходу.
Зо Деякі зі сполук, що пропонуються в даному винаході, можуть існувати у вигляді таутомерів.
Для задач даного винаходу вказівка на сполуки формули І або Ії є вказівкою на саму сполуку або на будь-який з її таутомерів, або на суміші двох або більшої кількості таутомерів.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна використовувати для попередження, лікування або поліпшення перебігу хвороби Альцгеймера. Сполуки також можна використовувати для попередження, лікування або поліпшення перебігу інших захворювань опосередковуваних «7 пАСПЕ, таких як шизофренія, розлади сну, хвороба Паркінсона, аутизм, синдром мікроделеції, запальні захворювання, порушень, що супроводжуються болем (включаючи гострий біль, запальний біль і невропатичний біль) і когнітивні порушення (включаючи слабке когнітивне порушення). Інші патологічні стани, які можна попереджувати, лікувати або поліпшувати їх перебігу сполуками, що пропонуються в даному винаході, включають легеневу гіпертензію, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРОБ), астму, нетримання сечі, глаукому, трисомію 21 (синдром Дауна), амілоїдну ангіопатію головного мозку, дегенеративне недоумство, спадковий крововилив в головний мозок з амілоїдозом голландського типу (НСНУМА-О), хвороба Крейтцфельда-Якоба, пріонні порушення, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, травма голови, удар, панкреатит, міозит з включеними тільцями, інші периферичні амілоїдози, діабет, захворювання нирок, рак і атеросклероз.
У переважних варіантах здійснення сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна використовувати для попередження, лікування або поліпшення перебігу хвороби Альцгеймера, когнітивних порушень, шизофренії, порушень, що супроводжуються болем, і розладів сну.
Наприклад, сполуки можна використовувати для попередження недоумства типу хвороби
Альцгеймера, а також для лікування ранньої стадії, проміжної стадії або пізньої стадії недоумства типу хвороби Альцгеймера.
Потенційні шизофренічні патологічні стани або порушення, для яких можна використовувати сполуки, що пропонуються в даному винаході, включають один або кілька наступних патологічних станів або захворювань: шизофренія або психоз, включаючи шизофренію (параноїдну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану), шизофреноподібний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад, короткочасний психотичний розлад, індукований психотичний розлад, психотичний розлад внаслідок загального стану здоров'я і бо зумовлений дією речовини або зумовлений дією наркотиків (фенциклідин, кетамін і інші дисоціативні анестетики, амфетамін і інші психостимулятори і кокаїн) психотичне порушення, психоз, пов'язаний з афективними розладами, короткий реактивний психоз, шизоафективний психоз, порушення "шизофренічного спектра", такий як шизоїдні або шизотипічні особистісні порушення, або захворювання, пов'язані з психозом (такі як велика депресія, маніакально- депресивне (біполярне) порушення, хвороба Альцгеймера і синдром посттравматичного стресу), включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії і інших психозів; когнітивні порушення, включаючи недоумство (пов'язане з хворобою Альцгеймера, ішемією, мультиінфарктним недоумством, травмою, проблемами з судинами або ударом, НІМ, хворобою
Паркінсона, хворобою Гентінгтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельда-Якоба, перинатальною гіпоксією, іншими загальними патологічними станами або зловживанням алкоголем або наркотиками); марення, амнестичні порушення або вікове когнітивне погіршення.
Таким чином, в іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується способу попередження, лікування або поліпшення перебігу шизофренії або психозу, який включає введення потребуючому його пацієнту ефективної кількості сполуки, яка пропонується в даному винаході. У цей час переглянений текст четвертого видання публікації ЮОіадповіїс апа сіаїівіїса!
Мапциаї ої Мепіа! бізогаєтв (О5М-ІМ-ТРА) (2000, Атетгісап Рзуспіайніс Авзосіайоп, УУазпіпоатюоп ОС) включає діагностичний засіб, який включає параноїдну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану шизофренію і викликаний токсикоманією психотичний розлад. При використанні в даному винаході термін "шизофренія або психоз" включає лікування такі психічні розлади, як описані в ЮО5М-ІМ-ТК. Фахівець в даній галузі техніки повинен розуміти, що є альтернативні номенклатури, нозології і системи класифікації психічних розладів, і що ці системи змінюються по мірі розвитку медицини і науки. Таким чином, термін "шизофренія або психоз" включає аналогічні порушення, які описані в інших діагностичних джерелах.
Потенційні стани або порушення сну, для яких можна використовувати сполуки, що пропонуються в даному винаході, включають поліпшення якості сну; підвищення якості сну; збільшення підтримки сну; збільшення відношення кількості часу, коли суб'єкт спить, до кількості часу, коли суб'єкт намагається заснути; зменшення тривалості засинання або часу до початку засинання (часу, коли він засинає); зменшення ускладнень при засинанні; збільшення тривалості безперервного сну; зменшення кількості пробуджень під час сну; зменшення кількості нічних пробуджень; зменшення часу від початкового засинання до пробудження; збільшення загальної тривалості сну; зменшення фрагментації сну; зміна розташування за часом, частоти або тривалості кількості епізодів КЕМ (швидкий сон); зміна розташування за часом, частоти або тривалість кількості епізодів повільного сну (тобто, стадій З або 4); збільшення тривалості і відносної тривалості стадії 2 сну; стимулювання повільного сну; посилення ЕЕС-дельта активності під час сну; збільшення денної активності; зменшення денної сонливості; лікування або зменшення надмірної денної сонливості; інсомнія; гіперсомнія; нарколепсія; переривання сну; апное у сні; безсоння; нічна міоклонія; переривання епізодів
ЕЕМ; порушення добового ритму організму; зміщення порушень сну у працівників; дисомнії; нічні страхи; інсомнії, пов'язані з депресією; емоційні розлади/розлад настрою; а також сомнамбулізм і нічне нетримання сечі; і вікові розлади сну; вечірнє загострення хвороби
Альцгеймера; патологічні стани, пов'язані з добовим ритмом, а також розумові і фізичні порушення, пов'язані з перетином часових поясів і зі змінним графіком роботи; патологічні стани, зумовлені лікарськими засобами, які зменшують КЕМ як побічний ефект; синдроми, які супроводжуються невідновленням сну і м'язовим болем або апное у сні, яке пов'язане з порушеннями дихання під час сну; і патологічні стани, які приводять до погіршення якості сну.
Порушення, що супроводжуються болем, для яких можна використовувати сполуки, що пропонуються в даному винаході, включають невропатичний біль (такий як постгерпетична невралгія, ураження нерва, "динії" наприклад, вульводинія, фантомні болі в ампутованих кінцівках, вивих зуба, хвороблива діабетична невропатіяї, хвороблива травматична мононевропатія, хвороблива поліневропатія); синдроми центрального болю (потенційно викликані практично будь-яким ураженням на будь-якому рівні нервової системи); синдроми післяпераційного болю (наприклад, синдром постмастектомії, постторакотомічний синдром, біль в кульшії); біль в кістках і суглобах (остеоартрит); біль, що повторюється при русі; зубний біль; біль при раку; міофасціальний біль (ураження м'язів, фіброміалгія); періопераційний біль (загальна хірургія, гінекологічна); хронічний біль; дисменорею, а також біль, пов'язаний зі стенокардією, і запальний біль різної етілогії (наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматичне захворювання, теносиновіт і подагра); головний біль; мігрень і сильний нападоподібний головний біль з періодичними рецидивами; первинну гіпералгезію; вторинну гіпералгезію; первинну алодинію; вторинну алодинію; або інший біль, викликаний центральною 60 сенсибілізацією.
Потенційні патологічні стани або порушення, які включають сильний запальний компонент, для яких можна використовувати сполуки, що пропонуються в даному винаході, включають один або кілька наступних патологічних станів або захворювань: діабет (системне запалення при діабеті, що виявляється в збільшенні вмісту в крові цитокінів, наприклад, ІЇ-6 і ТМЕа, які можуть привести до резистентності до інсуліну); астма; артрит; муковісцидоз; сепсис; виразковий коліт; запальна хвороба кишечнику; атеросклероз; нейрозапалення, пов'язане з нейродегенеративними захворюваннями (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона, хвороба Крейтуфельда-Якоба, лобово-скроневе недоумство, кортикобазальна дегенерація, хвороба Піка, прогресуючий супрануклеарний параліч, травматичне пошкодження головного мозку, хвороба Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз).
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, також можна використовувати для попередження або лікування або поліпшення перебігу дискінезії і захисту від нейродегенерації в нігростріарних нейронах при хворобі Паркінсона. Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна використовувати для зменшення переносимості і/або залежності від лікування болю опіоїдами і синдрому відміни наприклад, алкоголю, опіоїдів і кокаїну.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна вводити в формі фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка має ефективність вихідної сполуки і яка не є біологічно або в іншому відношенні небажаною (наприклад, не є токсичною і в іншому відношенні шкідливою для її реципієнта). Прийнятні солі включають солі приєднання з кислотами, які можна, наприклад, отримати змішуванням розчину сполуки, яка пропонується в даному винаході, з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або бензойна кислота. Багато зі сполук, що пропонуються в даному винаході, містять кислий фрагмент і в цьому випадку прийнятні їх фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельного металу (наприклад, солі кальцію або магнію), і солі, утворені з прийнятними органічними лігандами, такі як четвертинні амонієві солі. Також у разі наявності карбоксильної (- СООН) або гідроксигрупи фармацевтично прийнятний складний ефір можна використовувати для зміни характеристик розчинності або гідролізу сполуки.
Типові солі приєднання 3з кислотами включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати ("мезилати"), нафталінсульфонати, нітрат, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі, як тозилати) і т. п.
Крім того, розглянуті кислоти, які звичайно вважаються прийнятними для утворення фармацевтично прийнятних солей з основних фармацевтичних сполук, наприклад, див. Р. їапі еї аії, СатіМйе а. (єдв.) Напароок ої Рпаптасеціїса! Зав. Ргорепіев, ЗеЇесіоп апа Овзе. (2002) 7игісн: УМПеу-МСН; 5. Вегде еї аї, дошгаї ої Рнаптасешіса! бсіепсев (1977) 66(1):1-19; Р. Соша,
Іптетаїйопа! У. ої Рпаптасешісв (1986) 33:201-217; Апаегзоп еї а), Те Ргасіїсе ої Медісіпаї!
Спетізігу (1996), Асадетіс Ргез5, Мем/ МогК; и Те Огапде Воок (Роса 5 Огид Аатіпівігайноп, умазпіпдаюп, О.С. на їх сайті в інтернеті).
Типові основні солі включають солі амонію, солі лужного металу, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельного металу, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), такими як дициклогексиламін, трет-бутиламін, холін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т. п. Основні азотовмісні групи можна кватернізувать реагентами, такими як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил- і бутилхлориди, -броміди і -иодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметиле-, дієтил- і дибутилсульфати), довголанцюжкові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) і інші.
Для попередження, лікування або поліпшення перебігу когнітивних порушень при хворобі
Альцгеймера, хворобі Паркінсона, шизофренії, викликаній ІЇ-ДОПА дискінезії і запалення сполуки, що пропонуються в даному винаході, необов'язково в формі солі, можна вводити будь- якими засобами, які забезпечують взаємодію активного засобу з положенням впливу засобу. Їх можна вводити за допомогою одного або декількох звичайних засобів, доступних для застосування з лікарськими засобами, у вигляді окремих терапевтичних засобів або в комбінації терапевтичних засобів. Їх можна вводити окремо, але звичайно вводять з фармацевтичним носієм, вибраним на основі вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, наприклад, можна вводити за допомогою одного або кількох наступних шляхів: перорально, парентерально (включаючи методики підшкірних бо ін'єкцій, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, надчеревної ін'єкції або інфузії), шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді спрею) або ректально, в формі разової дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і звичайних нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, допоміжних речовин і розріджувачів. Рідкі препарати, прийнятні для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і можна отримати по методиках, відомих в даній галузі техніки, і можна використовувати будь-який зі звичайних засобів, такі як вода, гліколі, масла, спирти і т. п. Тверді препарати, прийнятні для перорального введення (наприклад, порошки, пілюлі, капсули і таблеток), можна отримати по методиках, відомих в даній галузі техніки і можна використовувати такі тверді інертні наповнювачі, як крохмаль, цукри, каолін, мастильні речовини, зв'язуючі, розпушувальні агенти і т. п. Перентеральні композиції можна отримати по методиках, відомих в даній галузі техніки і звичайно використовують стерильну воду як носій і необов'язково інші інгредієнти, такі як засоби, що збільшують розчинність. Розчини для ін'єкції можна отримати по методиках, відомих в даній галузі техніки, де носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Додатковий опис методик, прийнятних для використання при отриманні фармацевтичних композицій, що пропонуються в даному винаході, і інгредієнтів, прийнятних для використання у вказаних композиціях, наведені в Кетіпдіоп'є Рпаптасешіісаї осієпсев, 18!" едйіоп (єд. А. В. Сеппаго, Маск Рибіїзпіпу Со., 1990).
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна вводити перорально в дозі в діапазоні від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла на добу ссавцеві (наприклад, людині) в одній дозі або в розділених дозах. Діапазон величини однієї дози дорівнює від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла на добу перорально в одній дозі або в розділених дозах. Інший діапазон величини однієї дози дорівнює від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла на добу перорально в одній дозі або в розділених дозах.
Для перорального введення композиції можна надати в формі таблетки або капсули, що містить від 1,0 до 500 мг активного інгредієнта, переважно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 ї 500 мг активного інгредієнта для симптоматичного підбору дози для пацієнта, що піддається лікуванню. Конкретна доза і частота введення для будь-якого конкретного пацієнта може змінюватися і залежить від різних чинників, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічної стабільності і тривалості дії цієї сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, шляху і часу введення, швидкості виведення,
Зо комбінації лікарських засобів і тяжкості конкретного патологічного стану.
Як вказано вище, даний винахід також стосується способу попередження, лікування або поліпшення перебігу когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, шизофренії, викликаній І-ДОПА дискінезії і запаленні сполукою, що пропонується в даному винаході, в комбінації з одним або кількома терапевтичними засобами і фармацевтичною композицією, що містить сполуку, яка пропонується в даному винаході, і один або кілька терапевтичних засобів, вибраних з групи, що включає для лікування хвороби Альцгеймера, наприклад, інгібітори бета-секретази; агоніст МІ тАСиКк або РАМ5; агоністи МА тАСиК або
РАМ5; антагоністи тоШК2 або МАМ5 або РАМ5; ліганди або активатори АБАМ 10; інгібітори гамма-секретази, такі як 450139 і ТАК 070; модулятори гамма-секретази інгібітори; тау фосфорилування; інгібітори транспорту гліцину; агоністи ХЕ ДВ; конформаційні модулятори
АроЕ4; антагоністи МК2В; модулятори андрогенового рецептора; блокатори утворення АВ олігомера; агоністи 5-НТ4, такі як РЕХ-03140; антагоністи 5-НТб, такі як ОК 742467, 505-518,
ЕК-962, 5І-65,0155, 5НА-333 і ксалипроден; антагоністи 5-НТа, такі як лекозотан; інгібітори р2г5/СОК5; антагоністи рецептора МК1/МКЗ; інгібітори СОХ-2 інгібітори; інгібітори І РЕЕК2; інгібітори НМО-СоА редуктази; МЗАЇІЮ5, включаючи ібупрофен; вітамін Е; антитіла до амілоїдів (включаючи гуманізовані моноклональні антитіла до амілоїдів), такі як бапінеузумаб, АССОО1,
САБІТО6б, АОЗ3102, НІ2А11М1; протизапальні сполуки, такі як (К)-флурбіпрофен, нітрофлурбіпрофен, МО-1251, МР-025, НТ-0712 ії ЕНТ-202; агоністи РРАК гамма, такі як піоглітазон і росиглітазон; антагоністи рецептора СВ-1 або зворотні агоністи рецептора СВ-1, такі як АМЕ1625; антибіотики, такі як доксициклін і рифампін; антагоністи М-метил-О- аспартатного (ММОА) рецептора, такі як мемантин, нерамексан і ЕМТ101; інгібітори холінестерази, такі як галантамін, ривастигмін донепезил, такрин, фенсерин, ладостигил і АВТ- 089; засоби, що посилюють секрецію гормону росту, такі як ібутаморен, ібутаморен мезилат і капроморелін; антагоністи гістамінового рецептора НЗ, такі як АВТ-834, АВТ 829, О5К 189254 і
СЕР16795; агоністи АМРА або модулятори АМРА, такі як СХ-717, ІМ 451395, І 404187 і 5- 18986; інгібітори РОЕ ІМ, включаючи МЕМ1414, НТО712 і АМЕ8112; зворотні агоністи САВАА; інгібітори З5КЗ3ДВ, включаючи А2О1080, 5БАК5О02250 і СЕР16805; нейронні нікотинові агоністи; селективні агоністи МІ; інгібітори НОАС; і ліганди кінази (МАКК), яка регулює спорідненість мікротрубочок; або інші лікарські засоби, які впливають на рецептори або ферменти, які 60 поліпшують ефективність, безпеку, зручність або зменшують небажані побічні ефекти або токсичність сполук, що пропонуються в даному винаході.
Приклади комбінацій сполук, що пропонуються в даному винаході, включають комбінації із засобами для лікування шизофренії, наприклад, в комбінації з седативними, снодійними, анксіолітиками, антипсихотичними засобами, засобами для боротьби зі станом тривоги, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолопіримідинами, малими транквілізаторами, агоністами і антагоністами мелатоніну, мелатонергічними засобами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5НТ-2 і т. п., такими як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, аіпразолам, амісульприд, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, арипіпразол, бентазепам, бензоктамін, бротизолам, бупропіон, бусприон, бутабарбітал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлораль бетаїн, хлораль гідрат, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордіазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фозазепам, глутетимід, галазепам, галоперидол, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оланзапін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, кветіапин, реклазепам, рисперидон, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроелон, темазепам, тіоридазин, тіотиксен, траказолат, транілципромайн, тразодон, триазолам, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпідем і їхні солі і їхні комбінації і т. п., або сполуку, яка розглядається, можна застосовувати спільно з використанням фізичним способом, таким як світлова терапія або електрична стимуляція.
У іншому варіанті здійснення сполука, яка пропонується в даному винаході, можна використовувати в комбінації з леводопа (з використанням або без використання або селективного інгібітору екстрацеребральної декарбоксилази, такої як карбідопа або бенсеразид), антихолінергетиками, такими як біпериден (необов'язково у вигляді його гідрохлориду або лактату) і тригексифенідил (бензексол)гідрохлорид; інгібіторами СОМТ, такими як ентакапон, інгібіторами МАО-В, антиоксидантами, антагоністами Ага аденозинового рецептора, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора ММбБА, антагоністами серотонінового рецептора і агоністами допамінового рецептора, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лізурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Потрібно розуміти, що агоніст допаміну може знаходитися в формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, алентемолгідробромід, бромокриптинмезилат, фенолдопаммезилат, наксаголидгідрохлорид і перголідмезилат.
У іншому варіанті здійснення сполуку, яка пропонується в даному винаході, можна використовувати в комбінації зі сполукою з класів фенотіазинових, тіоксантенових, гетероциклічних дібензазепінових, бутирофенових, дифенілбутилпіперидинових і індолонових нейролептичних засобів. Прийнятні приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин і трифлуоперазин.
Прийнятні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Прикладом дибензазепіну є клозапін. Прикладом бутирофенону є галоперидол. Прикладом дифенілбутилпіперидину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон. Інші нейролептичні засоби включають локсапін, сульпірид і рисперидон. Потрібно розуміти, що нейролептичні засоби при використанні в комбінації зі сполуками, що пропонуються в даному винаході, можуть знаходитися в формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, хлорпромазингідрохлорид, мезоридазинбезилат, тіоридазингідрохлорид, ацетофеназинмалеат, флуфеназингідрохлорид, флуфеназиненатат, флуфеназиндеканоат, трифлуоперазингідрохлорид, тіотиксенгідрохлорид, галоперидолдеканоат, локсапінсукцинат і моліндонгідрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пімозид і рисперидон звичайно використовують в несольовій формі.
Таким чином, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна використовувати в комбінації з наступними: ацетофеназин, алентемол, арипіпразол, амісуїприд, бензексол, бромокриптин, біпериден, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапін, діазепам, фенолдопам, флуфеназин, галоперидол, леводопа, леводопа з бенсеразидом, леводопа з карбідопа, лізурид, локсапін, мезоридазин, моліндолон, наксаголід, оланзапін, перголід, перфеназин, пімозид, праміпексол, кветіапін, рисперидон, сульпірид, тетрабеназин, фригексифенідил, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин або зипрасидон.
Приклади комбінацій сполук, що пропонуються в даному винаході, включають комбінації з 60 засобами для лікування болю, такими як нестреоїдні протизапальні засоби, такими як аспірин,
диклофенак, дуфлунісал, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, піроксикам, суліндак і толметин; інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 і 644784; агоністами СВ-2, такими як 842166 і
ЗАВЗ78; антагоністами МЕК-1, такими як АМО517, 705498, 782443, РАС20030, М114380 і
А425619; антагоністами брадикінінового рецептора ВІ, такими як 55К240612 і ММРБАА164; блокаторами і антагоністами натрієвих каналів, такими як УХ409 і 5РІ860; інгібіторами синтази оксиду азоту (МО5) (включаючи інгібітори МОЗ і пМО5), такими як 506010 і 274150; антагоністами сайту гліцину, включаючи лакосамід; нейронними нікотиновими агоністами, такими як АВТ 894; антагоністами ММОА, такими як А2О4282; активаторами калієвих каналів; антагоністами АМРА/каїнатного рецептора; блокаторами кальцієвих каналів, такими як зиконотид і ММЕО160; модуляторами САВА-А рецептора ІО (наприклад, агоністом рецептора
САВА-А); інгібіторами матричної металопротеази (ММР); тромболітичними засобами; опіоїдними анальгетиками, такими як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; інгібуючим фактором нейтрофілів (МІР); праміпексолом, ропініролом; антихолінергетиками; амантадином; інгібіторами моноаміноксидази ВІ5 ("МАО-В"); агоністами або антагоністами рецептора 5НТ; антагоністами то|ш5, такими як А2ОЗ9272; альфа агоністи, такими як АОМ ХХ/УУ; нейронними нікотиновими агоністами, такими як АВТ894; агоністами або антагоністами рецептора ММОА, такими як
А70р4282; антагоністами МКІ; селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну ("5ЗКІ") і/або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (ЗЗМКІ"), такими як дулоксетин; трициклічними антидепресантами, модуляторами норепинефрину; літієм; вальпроатом; габапентином; прегабаліном; ризатриптаном; золмітриптаном; наратриптаном і суматриптаном.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна вводити в комбінації зі сполуками, застосовними для поліпшення якості сну і попередження і лікування розладів сну і порушень сну, включаючи наприклад, седативні, снодійні, анксиолітичні, антипсихотичні засоби, засоби для боротьби з станом тривоги, антигістаміни, бензодиазепини, барбітурати, циклопіролони, антагоністи орексину, альфа-1 антагоністи, агоністи САВА, антагоністи 5НТ-2, включаючи антагоністи 5НТ-2А і антагоністи 5НТ-2А/2С, антагоністи гістаміну, включаючи антагоністи гістаміну НЗ, зворотні агоністи гістаміну НЗ, імідазопіридини, малі транквілізатори, агоністи і антагоністи мелатоніну, мелатонергичні засоби, інші антагоністи орексину, агоністи орексину, агоністи і антагоністи прокінетецину, піразолопіримідини, антагоністи кальцієвих каналів Т-типу, триазолопіридини і т. п., такі як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амітриптилін, амобарбітал, амоксапин, армодафініл, АРО-125, бентазепам, бензоктамін, бротізолам, бупропіон, буспріон, бутабарбітал, буталбитал, капроморелін, капурид, карбоклорал, хлорал бетаїн, хлоральгідрат, хлордіазепоксид, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапін, коназепам, ципразепам, дезипрамін, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, ЕМО-281014, еплівансерин, естазолам, есзопіклон, етхлоринол, етомидат, фенобам, Ффлунітразепам, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фозазепам, габоксадол, глутетимід, галазепам, гідроксизин, ібутаморен, іміпрамін, індиплон, літій, лоразепам, лорметазепам, І У-156735, мапротилін, МОЇ - 100907, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мідафлур, мідазолам, модафініл, нефазодон, МОЮ-2-73, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, ТАК-375, темазепам, тіоридазин, тіагабін, траказолат, транілципромайн, тразодон, триазолам, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпідем і їхні солі, і їхні комбінації і т. п., або сполуку, яка пропонується в даному винаходу, можна застосовувати спільно з використанням фізичних способом, таких як світлова терапія або електрична стимуляція.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, застосовні для лікування недоумства типу хвороби Альцгеймера від помірного до тяжкого окремо або в комбінації з антагоністом рецептора ММОА, таким як мемантин, або в комбінації з інгібітором ацетилхолінестерази (АСПЕЇ), таким як донепезил.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, застосовні для лікування недоумства типу хвороби Альцгеймера від слабкого до помірного окремо або в комбінації з галантаміном, ривастигміном або донепезилом.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, застосовні для лікування недоумства, 60 пов'язаного з хворобою Паркінсона, окремо або в комбінації з ривастигміном.
Сполуки, що пропонуються в даному винаході, застосовні для лікування рухових флуктуацій у пацієнтів із запущеною хворобою Паркінсона окремо або в комбінації з карбідопа і леводопа.
При використанні комбінованої терапії, що пропонується в даному винаході, для пацієнта терапевтичні засоби в комбінації або фармацевтичну композицію або композиції, що містять терапевтичні засоби, можна вводити в будь-якому порядку, наприклад, послідовно, одночасно, разом, спільно і т. п. Кількості різних активних засобів в такій комбінованій терапії можуть бути різними (різні дози) або однаковими (однакові дози). Сполука, яка пропонується в даному винаході, і додатковий терапевтичний засіб можуть знаходитися в фіксованих кількостях (дозах) в одній разовій дозованій формі (наприклад, капсулі, таблетці і т. п.).
Активність відносно позитивного алостеричного модулятора «7 пАСПК (РАМ) сполук, які пропонуються в даному винаході, досліджували за допомогою аналізів, відомих в даній галузі техніки. «7 пПАСИК РАМ5, описані в даному винаході, мають активність при дослідженні по методиці локальної фіксації потенціалу, як описано в прикладах. Дослідження проводили з використанням ІопРіих НТ із застосуванням суцільних клітин з популяційної кламп-конфігурації.
Див. Соїдеп еї аЇ. Аззау Огид Оем. Тесппої. (2011) 9:608-619. Для сполук визначали здатність модулювати функцію «47 пАСИК людини, які стабільно експресуються в лінії клітин НЕК в присутності і при відсутності придатного агоніста «7 ацетилхоліну. Шляхом проведення серії таких досліджень при різних концентраціях визначали ефективні концентрації «7 пАСИК РАМ5 (ЕСво). Див. 5репсег еї аІ. А5зау Огид Оеу. Тесппої. (2012) 10:313-324.
Даний винахід також включає способи отримання сполук формули І або ІІ. Сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна легко отримати відповідно до наведених нижче схем реакцій і прикладів або їхніх модифікацій з використанням легко доступних вихідних речовин, реагентів і звичайних процедур синтезу. У цих реакціях також можна використовувати варіанти, які відомі фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, але детальніше не вказані.
Крім того, інші способи отримання сполуки, що пропонуються в даному винаході, очевидні для фахівця із загальною підготовкою в даній галузі техніки з урахуванням наведених нижче схем реакцій і прикладів. Якщо не вказане інше, всі змінні є такими, як визначено вище. Наведені нижче схеми реакцій і приклади призначені тільки для ілюстрації даного винаходу і його практичного здійснення.
Багато сполук, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 1, де алкін 1.1 бере участь в ІЗ-2|-циклоприєднанні з нітрилоксидом (іп 5йи, що утворився шляхом обробки оксиму 1.2 з допомогою РІЕА) і отримати ізоксазол 1.3. Інші попередники нітрилоксиду, такі як нітроалкани або хлороксими, можна використовувати для проведення цього перетворення.
СХЕМА 1 в в? в в на РІГА У в?
У в? ЗМ 0 ---- - - - меон суку
М
А ТХ М о-М
М 11 1.2 1.3
Крім того, інші сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 2, де кислоту 2.1 вводять в реакцію з СО в діоксані і потім обробляють амідоксимом 2.2 в діоксані при підвищеній температурі і отримують продукт 2.3. Інші реагенти сполучення, такі як
ЕОС ії НОЇ, і розчинники, такі як толуол, дихлоретан або ДМСО, можна використовувати в цьому перетворенні. Якщо 2.3 є сумішшю енантіомерів або діастереоізомерів, суміш можна розділити 3 допомогою хіральної хроматографії. Альтернативно, 2.1 і 2.2 можна використовувати як окремі енантіомери або діастереоізомери і отримати 2.3, збагачений одним енантіомером або діастереоїзомером. Інші методики отримання оксадіазолу також можна використовувати, такі як реакція відповідного ефіру кислоти 2.1 з амідоксимом 2.2 в присутності карбонату калію (або інших основ) в етанолі (або інших розчинниках) при підвищеній температурі або по реакції кислоти 2.1 з амідоксимом 2.2 в присутності ЕОС і НОАЇ з подальшим додаванням ТЗР до реакційної суміші або шляхом обробки виділеного проміжного продукту з допомогою ТВАЕ в ТГФ.
СХЕМА 2
3 т в"
КТ в В 1. СО, діоксан є
М 2.2.2, нагрівання М Кк ми в? у"ля р я но МН, в сон й /
М х о- М х7 22 241 й 2.3
Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то: й й суміш
Хіральне розділення | один ізомер
Аналогічним чином, деякі сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми З, де проміжний циклопропан 3.1 тепер містить амідоксим. Кислоту 3.2 вводять в реакцію з СОЇ в діоксані і потім обробляють амідоксимом 3.1 і нагрівають при підвищеній температурі і отримують продукт 3.3.
СХЕМА З
З 4 в в? Кк Кк 1. 3.2, СОЇ, діоксан 5 ч в? л 2. 3.1, нагрівання У Кк нос - -хх М и дк
М
7 Ї 3.2 х М-о 34 - он 3.3
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 4, де ефір боронової кислоти (або боронат кислоти або похідне боронової кислоти) 4.1 вводять в реакцію з гетероарилбромідом (або хлоридом, йодидом, трифлатом або тозилатом) 4.2 при каталізі паладієм і отримують продукт 4.3. Множина різних каталізаторів (включаючи інші метали, такі як нікель), лігандів, основ і розчинників можна використовувати в цій реакції.
Інші 6- ї 5-членні гетероарилгалогеніди (такі як 5-хлор-1,2,4-тіадіазол)у можна використовувати замість 4.2. Карбамат 4.3 потім обробляють з допомогою НСІ для видалення захисної групи Вос і отриманого піперидин вводять в реакцію з сульфамідом і отримують продукт 4.4. Інші сульфамілувальні реагенти можна використовувати в цьому перетворенні (наприклад, трет- бутил-(хлорсульфоніл)карбамат). Якщо 4.4 є сумішшю енантіомерів або діастереоізомерів, суміш можна розділити з допомогою хіральної хроматографії. Альтернативно, 4.1 і 4.2 можна використовувати як окремі енантіомери або діастереоізомери і отримати 4.4, збагачений одним енантіомером або діастереоізомером.
СХЕМА 4 ві ві ра каталізатор, ВЗ ви
В М ліганд, основа, г
У 5 розчинник, в т 5у-я нагрівання у в? ж М
В(Ок), М-5 вх в
Восм ВосМ у 42 м--5 43 41 1. НСІ 2. БО.МН, вві
У в?
М
НА у У-а 2 вит ут М-- 07 Хо З 44
Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то: . й суміш
Хіральне розділення один ізомер
Інші сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 5, де галогенкетон 5.1 вводять в реакцію з тідоамідом 5.2 в етанолі при підвищеній температурі і отримують тіазол 5.3. Слабкі кислоти Льюїса і інші галогеніди і розчинники також можна використовувати для проведення цього перетворення. Крім того, дегідратуючі реагенти можна використовувати для завершення утворення гетероциклу після сполучення 5.1 і 5.2 і основу- амін можна включити для зв'язування кислоти, що утворилася під час реакції. Варіант 5.2, в якому тіоамід замінений амідином, можна використовувати і отримати відповідний імідазол, який потім можна М-алкілувати шляхом обробки алкілгалогенідом в присутності основи. Потім диметилформамідинову захисну групу можна видалити шляхом обробки гідразином і отримати продукт 5.4.
СХЕМА 5 3
Ме вд з вд рі У в?
НА в
Ме Зі сі 2 й ЕЮН, нагрівання У в? ------і-
Мови | 8 і хх в ої хо р М--
БА 5.2 о7 охо ' в 5.3, В'ЄМСНММе»
Мен, бу 5.4, В'ЄМН,
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 6, де імінієву сіль 6.1 вводять в реакцію з гідразином 6.2 в присутності НСІ в метанолі при підвищеній температурі і отримують піразол 6.3. Піразол 6.3 потім обробляють воднем в присутності гідроксиду паладію на вугіллі для видалення карбоксибензильної захисної групи, потім по реакції отриманого піперидину з сульфамідом отримують продукт 6.4.
СХЕМА 6
З в? ві в в ее со Н 7 в"
У ве З АК НСІ, МебнН, нагрівання дж (Фони --- -- м-
Ж Ме сь /
СЬ2М М п / 6.2
МеО Ме 6.3 ви 1. Н., РЙД(ОН) С 2. ВОЖМН,
ВЗ рве
У в? т МА-в
НМ им і р М /й Хо о 6.4
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 7, де кислоту 7.1 вводять в реакцію з СО! в 1,4-діоксані і потім обробляють ацилгідразидом 7.2 при підвищеній температурі, потім дегідратують отриманий амід шляхом 5 обробки оксихлоридом фосфору(мМ) при підвищеній температурі і отримують продукт 7.3. Інші реагенти сполучення і умови можна використовувати для проведення цього перетворення. Крім того, інші дегідратуючі реагенти, такі як реагент Берджеса або трифтороцтовий ангідрид, можна використовувати для цього перетворення.
СХЕМА 7
З ев | В ві 1. СО, діоксан є 5 в 2.7.2, нагрівання у в? е ра 3. РОСІ,, нагрівання о щк і сон кн. М о НА А М / плеч Н З м--М
З йОх пох о о о о тА 7.3 т 7.2 .
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 8, де кислоту 7.1 вводять в реакцію з ацилгідразидом 7.2 в присутності НАТИи і МММ. Інші реагенти сполучення і умови можна використовувати для проведення цього перетворення.
Отриманий амід потім обробляють реагентом Лавессона і нагрівають при підвищеній температурі і отримують тіадіазол 8.1. Інші тіонуючі реагенти, такі як Раіаб10 і гексаметилдисилоксан або гексаметилдисилатіан, і розчинники, такі як 1,4-діоксан, можна використовувати для цього перетворення. Крім того, дегідратуючі реагенти, такі як РТ5А, можна використовувати для завершення утворення гетероциклу після тіонування.
СХЕМА 8
ВЗ в ВЗ ві 5
У в? п 1. НАТу, МММ, ОМВО 7 Кв нм А 2. Реагент Лавессона, ТНЕ, нагрівання А В сон НМ - 5 :6 5-7» Й о ня М ;
НМ им В сь М-к
З й йх оо о о 74 " 7.2 81
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 9, де амід 9.1 вводять в реакцію з огалогенкетоном 9.2 в присутності трифторметансульфонату срібла при підвищеній температурі і отримують оксазол 9.3. Інші слабкі кислоти Льюїса, такі як діетилефират трифториду бору, і галогеніди, такі як хлорид або йодид, можна використовувати для проведення цього перетворення. Крім того, дегідратуючі реагенти можна використовувати для завершення утворення оксазолу після сполучення 9.1 і 9.2. Як показано на схемі 6, потім можна використовувати двостадійну послідовність і отримати сульфамід 9.4.
СХЕМА 9
З 4 в 4 в ві в в о їх 5
У т? АЗОТ У в? 1. НА, РД(ОНУУС У м
Мне У . р в - -з2жш яляияЯшя- лфтлтл ай в срам ВГ МОРЯ сьт 7 2. ЗОН, ви ь Й о 9.1 9.2 9.3 97 Хо 9.4
Інші регіоїзомерні оксазоли, що пропонуються в даному винаході, аналогічним чином можна отримати відповідно до схеми 10, де галогенкетон 10.1 вводять в реакцію з амідом 10.2 в присутності трифторметансульфонату срібла при підвищеній температурі і отримують оксазол 10.3. Слабкі кислоти Льюїса і інші галогеніди і розчинники також можна використовувати для проведення цього перетворення. Крім того, дегідратуючі реагенти можна використовувати для завершення утворення гетероциклу після сполучення 10.1 їі 10.2 ії основу-амін можна включити для зв'язування кислоти, що утворилася під час реакції. Потім диметилформамідинов у захисну групу можна видалити шляхом обробки гідразином і отримати продукт 10.4.
СХЕМА 10
З 4
Ме Кк з
І В в рі У в? нм в 5
Ме Зі а 7 З АДОТІ, нагрівання у Кк -----5 мови І о то
Яся ' 07 Хо в ні маше 101 10.2 о о а
Мн, У 10.3, В'-МСНММе» 10.4, В'-МН,
Інші сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 11, де кислоту 7.1 вводять в реакцію з НАТИ в тетрагідрофурані і потім обробляють амінокетоном 11.11, потім проводять циклодегідратацію отриманого аміду шляхом обробки оксихлоридом фосфору (М) і отримують продукт 11.2. Інші реагенти сполучення і дегідратуючі реагенти і умови можна використовувати для проведення цього перетворення.
СХЕМА 11
З 4 З 4
Кк 1. НАТО, ТНЕ Ко 5 о КОО2.11и1, МНМ 5 у в 3. РОСІ, У Ам я -нннн- я. сон У ль нм мови Ь и й 07 Хо
Ота ми в
І Ї 112
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 12, де ізоксазол 1.3 обробляють нікелем Ренея і отримують вінілогічний амід 12.1. Потім вінілогічний амід 12.1 можна ввести в реакцію з Раб:то в присутності хлоранілу і бікарбонату натрію і отримати ізотіазол 12.1. Інші тіолуючі реагенти, такі як реагент Лавессона, можна використовувати в цьому перетворенні.
СХЕМА 12 и д2 в' дв? в в
ХУ ві
Я З в Мі Ренея у в во Ребіо Мансо, д й КЕ - ху ---я6- / в
М л М хпораніл м 8-М
М о-м м о Мн, 12.2 13 124
Крім того, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 13, де піразол 13.1 вводять в реакцію з арилбороновою кислотою 13.2 при каталізі міддю в присутності кисню і отримують продукт 13.3. Альтернативно, арил- або гетероарилгалогенід
Зо можна використовувати замість 13.2 з паладієвим або мідним каталізатором в присутності основи і прийнятного ліганду в інертній атмосфері і отримати продукти, аналогічні 13.3. Потім карбамат 13.3 обробляють з допомогою НСІ для видалення захисної групи Вос і отриманий піперидин вводять в реакцію з сульфамідом і отримують продукт 13.4. Інші сульфамілуючі реагенти можна використовувати в цьому перетворенні (наприклад, трет-бутил- (хлорсульфоніл)карбамат з подальшим видаленням групи Вос з допомогою НОЇ).
СХЕМА 13 в' в в в Си каталізатор, основа, У е3 в рай МН в а 11111111 з ВосМ що
ВосМ що 13.3 ва й | 1. НС 2. ВОМН, в д?2 7-0 ви - - шк 07 То 13.4
Проміжні продукти, такі як 14.6, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 14, яка починається з олефінування по Віттігу кетон 14.1 по реакції з фосфораном 14.2 при підвищеній температурі і отримують продукт 14.3. Потім «,в-ненасичений складний ефір 14.3 вводять в реакцію з ілідом, що утворився шляхом обробки попередника 14.4 гідридом натрію, і отримують циклопропан 14.5. Інші основи, такі як трет-бутоксид калію, можна використовувати в цьому перетворенні. Альтернативно, 14.1 можна перетворити на відповідний кінцевий олефін шляхом обробки метилтрифенілфосфораном і подальшим введенням в реакцію з етилдіазоацетатом в присутності родієвого, мідного або паладієвого каталізатора з утворенням етилового ефіру аналога сполуки 14.5. Три- і тетразаміщені олефіни можна використовувати в цьому останньому перетворенні і отримати циклопропани з високим ступенем заміщення. Хіральні ліганди можна використовувати в цих реакціях включення карбену (такі як (К, К)-(-)-2,2'-ізопропіліденбіс(4-трет-бутил-2-оксазолін), що застосовується в присутності трифлату міді()) ії отримати енантіо- або діастереозбагачені продукти. Потім циклопропан 14.5 омилюють шляхом обробки гідроксидом натрію і отримують кислоту 14.6.
СХЕМА 14
У о СО Ме нагрівання У Й о потім 43 гр в рити --- -6- соМе , Вк І --- со Ме
СУ а ме м ж х 142 х 14.1 14.3 144 14.5
Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то:
Хіральне розділення Гу ол ин ізомер
Ммаон
У у 7 14.6
Проміжні продукти, такі як 15.5; що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 15, яка починається з відновлення а,В-ненасиченого складного ефіру 14.3 шляхом обробки з допомогою ОІВАЇ, потім проводять перетворення отриманого алілового спирту на відповідний ацетат 15.1 по реакції з оцтовим ангідридом в присутності ОМАР і триетиламіну. Інші відновні реагенти, ацетилуючі реагенти і основи можна використовувати в цьому перетворенні. Потім алілацетат 15.1 можна дифторциклопропанувати шляхом обробки (триметилсиліл/утрифторметаном в присутності йодиду натрію і отримати дифторциклопропан 15.2. Інші джерела дифторкарбену (такі як (бромдифторметил)утриметилсилан або хлордифторацетат натрію) і ініціаторів (такі як солі тетраалкіламонію) можна використовувати в цьому перетворенні. Видалення ацетатної групи з 15.2 можна провести шляхом обробки карбонатом калію і окисненням отриманого спирту у відповідну кислоту по реакції з ТЕМРО.
Потім цю кислоту можна перетворити в бензиловий складний ефір 15.3 шляхом обробки бензилбромідом. Потім складний ефір 15.3 можна обробити з допомогою НСІ для видалення групи Вос і отриманого піперидин ввести в реакцію з сульфамідом і отримати продукт 15.4.
Видалення бензильної складноефірної групи можна провести шляхом обробки паладієм на вугіллі в присутності водню і отримати кислоту 15.5.
СХЕМА 15
ЕЕ
У У
" 87 со Ме 1. ПІВАГ., РиИМе у ТМ5СЕ, а ---37 -- --
Восм 2.Ас,ОМАР 0 боСМ ма! /Восм 143 що 154 15.2 1. КСО, 2.ТЕМРО; ВпВг
Е Е Е Е Е Е
У Но, РУС У У ня сон є СОВп ше совВп зви НМ виМ 2.80МН, ВосМм 07 о их о о 15.3 15.5 15.4 Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то:
Хіральне розділення один ізомер
Проміжні продукти, такі як 3.1, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 16. Ця послідовність починається з кислоти 2.1, яку перетворюють на амід 16.1 шляхом сполучення з хлоридом амонію в присутності НАТО ї МММ (інші реагенти сполучення і основи також можна використовувати для цієї реакції). Потім амід 16.1 дегідратують з допомогою РОСІ» (інші дегідратуючі реагенти також можна використовувати), потім обробкою отриманого нітрилу гідроксиламіном отримують амідоксимом 3.1.
СХЕМА 16
ВЗ ві ев: 1. РОСІ, МеСМ вв 2. МНУ.ОН 5
У во 0 МНІСЇ,МММ, НАТО У в? ЕЮН, нагрівання 7 Я мн, -------2- - -? Я 9 ш ж сон СОМ, М ча ча х Му 2 16.1 зл он
Проміжні продукти, такі як 17.6, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 17, яка починається з олефінування по Віттігу кетон 17.1 по реакції з фосфораном 17.2 при підвищеній температурі з отриманням кінцевого олефіну 17.3. Потім алкен 17.3 вводять в реакцію з вінілборонатом 17.4 в присутності Каталізатора Граббса м 2-го покоління і отримують вінілборонат 17.5. Інші каталізатори перехресного метатезису (такі як каталізатор Жана або каталізатор Ховейда-Граббса) можна використовувати в цьому перетворенні. Потім вінілборонат 17.5 можна дифторциклопропанувати шляхом обробки (триметилсиліл)утрифторметаном в присутності йодиду натрію і отримати дифторциклопропан 176. Інші джерела дифторкарбену (такі як (бромдифторметил)утриметилсилан або хлордифторацетат натрію) і ініціаторів (такі як тетраалкіламонієві солі) можна використовувати в цьому перетворенні.
СХЕМА 17
У
У о нагрівання М ФУ чв-О ме каталізатор Граббса тм дев Ме з РБРУСН, -- --- Ж | -65652ШВ26НОЧНЮ І восії востІ о Ме Восм о Ме 17.2 Ме м 113 Ме 175 ме 17.41 17.4
ТМ5СЕ,
Маї
Е Е
У в-9 Ме
ВосМ 0 о Ме 17.8 ме Ме
Проміжні продукти, такі як 5.1, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 18, де розчин кислоти 7.1 в дихлорметані і М, М-диметилформаміді обробляють оксалілхлоридом з отриманням відповідного ацилхлориду. Потім цей ацилхлорид вводять в реакцію з (триметилсиліл)діазометаном, потім з НСІ ї отримують хлоркетон 5.1. Цей хлоркетон можна перетворити на відповідний йодид шляхом обробки йодидом натрію в ацетоні.
СХЕМА 18
З 4 З
Кв Ме в 1. ОСМ/ОМЕ, (СОС),
У в? 2. ТМБСНМ,, МЕСМ; НСІ М У в? 2 й - н - 3 6 щЩщ южмЮщрМ .,. Ме сон | СІ
Нами Мови
Уся 07 то 02 о о
ТА 51
Проміжні продукти, такі як 6.1, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 19. Ця послідовність починається З обробки (метоксиметил)утрифенілфосфонийхлориду з допомогою ГІНМО5 з подальшою реакцією отриманого іліду з альдегідом 19.1 з отриманням простого ефіру енолу 19.2. Потім простий ефір енолу 19.2 можна додати до попередньо отриманого реагенту Висмайера-Хаака (отриманому шляхом обробки ОМЕ з допомогою РОС Із») і отримати імінієву сіль 6.1.
СХЕМА 19 з 4 в3 во РИ в ве «в Як » и У в з їй во ор У в? РОСІ», ОМЕ; 19.2; КСО Ф н сіоРА 4 -- 4: ЖЖ - -- - - - зм с 71 ж ОоМе сь І
Ср НМОБ; 19.1 ср Ме о МеОо 181 19.2 вл
Проміжні продукти, такі як 20.4, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 20, яка починається з відновлення а,В-ненасиченого складного ефіру 14.3 шляхом обробки з допомогою ОІВАЇ, потім проводять перетворення отриманого алілового спирту на відповідний простий силіловий ефір 20.1 по реакції з ТВ5СІ в присутності імідазолу.
Інші відновні реагенти, силілуючі реагенти і основи можна використовувати в цьому перетворенні. Потім алілсиліловий простий ефір 20.1 можна бромфторциклопропанувати шляхом обробки дибром(фтор)метаном в присутності ТВАЇ і гідроксиду натрію і отримати бромфторциклопропан 20.2. Після відновлення бромфторциклопропану 20.2 шляхом обробки з допомогою 2п в присутності хлориду амонію можна видалити просту ефірну силільну захисну групу по реакції з ТВАЕ і отримати фторциклопропіловий спирт 20.3. Двоступеневе окиснення спирту 20.3 можна провести шляхом обробки, що проводиться спочатку з допомогою ЮОМР з подальшою реакцією отриманого альдегіду з хлориту натрію і отримати кислоту 20.4.
СХЕМА 20
Е Вг
У У
У отв5 1. ОІВАГ,, РИМ СНЕВГ;, ТВА! де со, Ме "пме Спо ви ср ----3-
ВосМ 2. ТВ5СІ, ВосМ Маон,осм /Восм імідазол 143 201 20.2 1. 71, МН,СІ 2. ТВАЕ
Е Е ч Х 1. ОМР, ОСМ ОН сон о-8ШБМ8Щ8ШВБО6Ш8ШУЦУВЖЗШЗУТЮ
ВосМ 2. масіо,, маньРо, Восм 20.3 20.4 . . .
Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то:
Хіральне розділення один ізомер
Проміжні продукти, такі як 13.1, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 21. Ця послідовність починається з обробки кислоти 21.1 з допомогою СОЇ і реакції отриманого ацилімідазолу з М, О-диметилгідроксиламінгідрохлоридом з отриманням відповідного аміду Вайнреба. Потім амід Вайнреба можна обробити етинілбромідом магнію і отримати алкінілкетон 21.2. Потім алкінілкетон 21.2 можна обробити гідразином і отримати піразол 13.1.
СХЕМА 21 в ві ві в? ві в"
У в? " в " в" де М 1. СОЇ, МЕ(ОМе)НСІ МН, тт сон з» ---3- ВосМ МН
Восім 2. НССМОВГ, ТНЕ Восім о Бе: 214 21.2 13.1
Проміжні продукти, такі як 22.4, що пропонуються в даному винаході, можна отримати відповідно до схеми 22, яка починається з обробки трифенілфосфонійброміду 22.1 н- бутиллітієм і реакції отриманого іліду з піперидиноном 14.1 з отриманням алкену 22.2. Потім алкен 22.2 можна ввести в реакцію з етилдіазоацетатом в присутності ацетату родію і отримати циклопропан 22.3. Інші метали, такі як мідь або паладій, можна використовувати в цьому перетворенні. Хіральні ліганди можна використовувати в цих реакціях включення карбену (такі як (КК, К)-(-)-2,2-ізопропіліденбіс(4-трет-бутил-2-оксазолін), що проводяться в присутності трифлату міді(І)) і отримати енантіо- або діастереозбагачені продукти. Потім циклопропан 22.3 омиляют шляхом обробки гідроксидом натрію і отримують кислоту 22.4.
СХЕМА 22 в' в/в? ій в? " дод у о ФВ ав, 142, ТНЕ; КО Ел, ВОАС), т я ра пд у ор / сож 77 вд? затем . Х х7 144 224 22.2 22.3
Якщо суміш енантіометрів або діастереоізометрів, то:
Хіральне розділення один ізомер маон в/в?
У сон 7 22.4
Проміжні продукти, такі як алкін 1.1, можна отримати відповідно до схеми 23. Спирт 23.1 можна окислити шляхом обробки перйодинаном Десса-Мартіна і отримати альдегід 23.2. Інші окиснювальні реагенти (такі як реагент Колліна, РОСС або РОС) можна використовувати в цих перетвореннях. Потім альдегід 23.2 можна ввести в реакцію з диметил-(1-діазо-2- оксопропіл)уфосфонатом в присутності карбонату калію і отримати алкін 9.1. Інші основи можна використовувати в цьому перетворенні.
СХЕМА 23 о о кл Хи- кр в в в2 Р-оОМе Е е
Ме І у» й се НИ с
Перйодинан 2
Десса-Мартіна сно -- со Х ми З-5- 7 косо, ми Х 234 23.2 9.1
Потрібно розуміти, що сполуки і проміжні продукти, вказані на наведених вище схемах реакцій, можна використовувати, як синтетичні проміжні продукти в інших схемах, які включають аналогічні проміжні продукти, для отримання альтернативних сполук, що пропонуються в даному винаході.
У деяких випадках порядок проведення наведених вище схем реакцій можна міняти для полегшення проведення реакцій або виключення утворення небажаних продуктів реакції. Крім того, різні стратегії застосування захисних груп, відомі фахівцеві з органічного синтезу, можна використовувати для полегшення проведення реакцій або виключення утворення небажаних продуктів реакції.
У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом операцій із замісниками. Ці операції можуть включати, але не обмежуються тільки ними, відновлення, окиснення, алкілування, ацилування і гідроліз, які звичайно відомі фахівцям в даній галузі техніки.
Наведені нижче приклади представлені для більш повного розуміння даного винаходу. Ці приклади є тільки ілюстративними і їх не треба вважати яким-небудь чином що обмежують даний винахід. Якщо отримують рацемічну суміш, енантіомери можна розділити шляхом розділення, що проводиться з допомогою хірального 5ЕС із зворотною або нормальною фазою після виділення кінцевого продукту або відповідного проміжного продукту з подальшою індивідуальною обробкою окремих ізомерів. Потрібно розуміти, що альтернативні методології також можна використовувати при синтезі цих ключових проміжних продуктів і сполук прикладів.
Зо Асиметричні методології (наприклад, хіральні каталіз, допоміжні речовини) можна використовувати, якщо це можливо або доцільно. Точний вибір реагентів, розчинники, температур і інших умов проведення реакцій залежить від природи цільового продукту.
У тексті використовуються наступні абревіатури:
2,2:-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)уфосфонійгексафторфосфат до Їдублег///////СССССССС1 бра 00000 |Дибензиліденацетон./:/ С: ССС: С: С: о: ддо 000 |дублетдублетів.////1 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен екв. 000 |еквіваленти.////77777ССС1
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-тетраметилуронійгексафторфосфат мо фмультиплет7////////ССССССССССС11111
ЯМР 00000 |ядерниймагнітнийрезонанс.д//7/://СС:К« ССС
Р фпентвет//////ССССССС1111 забуферений фосфатом фізіологічний розчин
Ібіс(трифторацетокси)йод|бензол
РУ 0 |Піридил/////////////777777777711111111111111111111111 кв фквартет//////ССССССС1111111111111111111 тетраметилхлорформамідинійгексафторфосфат
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 1 уч
НА в Й 07 Зо (18)-6-сульфамоїл-6-азаспіро|(2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: Етил-(1Н)-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину 6б-бензил-1-етил-(1А)-6-азаспіро|2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (446 г, 141 ммоля) (Вгом/п еї аї. У. Мед. Спет. (2014) 57:733-758) в метанолі (400 мл) додавали гідроксид паладію (20 95 мас./мас., на активованому вугіллі, 4,94 г, 7,03 ммоля). Посудину для проведення реакції відкачували і повторно заповнювали воднем (приблизно 1 атм.) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали метанолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску ії отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-184,3 МАНІ.
Стадія В: Етил-(1Н)-6-сульфамоїл-б-азаспіро|(2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину етил-(1Н)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилату (25,6 г, 140 ммоля) в 1,4-діоксані (400 мл) додавали сульфамід (40,7 г, 423 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 957С і перемішували протягом 18 год. Додавали сульфамід (9,00 г, 93,7 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 6 год. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю метанол:дихлорметан - від 0:100 до 5:95 і отримували шукану сполуку. М: т/2-263,1 МАНІ.
Стадія С: (1К)-6-Сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину етил-(1Н)-6-сульфамоїл-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилату (50,0 г, 191 ммоля) в тетрагідрофурані (270 мл) і метанол (135 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 286 мл, 572 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою з льодом (200 мл) і значення рН отриманої суміші повільно встановлювали таким, що дорівнює 5, водним розчином хлористоводневої кислоти (12 М) і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні
Зо екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-235,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 2
Ту"
Нв 2 І 07 хо тон (12)-М-Гідрокси-6-сульфамоїл-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід
Стадія А: (1К)-6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксамід
До розчину (1К)-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 1) (1,20 г, 2,93 ммоля) в дихлорметані (14 мл) додавали НАТИ (1,15 г, 3,02 ммоля), хлорид амонію (0,392 г, 7,32 ммоля) і М-метилморфолін (1,13 мл, 10,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, промивали дихлорметаном і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-234,0 |М'-НІ.
Стадія В: (1К)-1-Ціано-6-азаспіро(2.5|октан-б-сульфонамід
До розчину (1К)-6-сульфамоїл-6-азаспіро|(2.5|октан-1-карбоксаміду (1,84 г, 7,89 ммоля) в ацетонітрилі (39 мл) додавали оксихлорид фосфору (1,47 мл, 15,8 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Мо: т/2-216,1 (МАНІ.
Стадія С: (1К)-М'-Гідрокси-6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід
До розчину (1К)-1-Ціано-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонаміду (1,30 г, 6,04 ммоля) в метанолі (14 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (50 95 мабс./мас., 3,50 мл, 57,1 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: пт/2-249,1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ З
ЕЕ
Ме
Ме Ме Ме сон а о 6-(Бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-1-метил-б-азаспіро/2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: б-трет-Бутил-1-метил-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (описана в проміжному продукті 10) (1,0 г, 3,43 ммоля) в метанолі (4 мл) і дихлорметані (20 мл) додавали розчин (триметилсиліл)діазометану в гексані (2 М, 9,44 мл, 18,9 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали метанол (15 мл) і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:еєтилацетат - 95:5, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-250,0 |(М-ІВиНІ.
Стадія В: б-трет-Бутил-1-метил-2,2-дифтор-1-метил-б-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
До розчину б-трет-бутил-1-метил-2,2-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (200 мг, 0,66 ммоля) і йодметану (0,85 мл, 13,6 ммоля) в тетрагідрофурані (5 мл) при -787С додавали розчин діїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані і гексанах (2 М 0,98 мл, 1,97 ммоля) і суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хв., потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 30 хв. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (3 мл) і воду (5 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'єтилацетат - 95:5, і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-264,0 |МАІВи НІ.
Стадія С: 6-(Бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-1-метил-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину б-трет-бутил-1-метил-2,2-дифтор-1-метил-б-азаспіро|2.5|октан-1,6- дикарбоксилату (130 мг, 0,41 ммоля) в метанолі (З мл), тетрагідрофурані (З мл) і воді (1,5 мл) додавали гідроксид натрію (163 мг, 4,07 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом З год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали воду (5 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (5 мл). Значення рН водної фази встановлювали таким, що дорівнює З, водним розчином хлориду водню (2 М) і екстрагували етилацетатом (З х 10 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 4
ЕЕ
Ме Ме -М нм о й - НС М
Ме 1-(3--2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-дифтор-1-метил-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
У основному по процедурах, описаних в проміжному продукті 17, але з використанням 6- (трет-бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-1-метил-6б-азаспіро/2.5|октан-1-карбонової кислоти
(проміжний продукт 3) замість трет-бутил-2-13-(2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-
Б-ілІ/-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-карбоксилату і М-гідрокси-2,5-диметилбензимидаміду замість 2-(дифторметокси)-М'-гідроксипіридин-4-карбоксімідаміду, отримували шукану сполуку.
М: т/2-334,0 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 5
ЕЕ сон ува 07 Хо 4,4-Дифтор-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: трет-Бутил-4-(2-(бензилокси)-2-оксоетилідені|І-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,0г, 4,3 ммоля) в толуолі (20 мл) додавали бензил-2-(трифенілфосфораніліден)ацетат (2,62 г, 6,38 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 110 С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 75:25 і отримували шукану сполуку. М: т/2-312,1
ІМАВи НІ.
Стадія В: 1-Бензил-б-трет-бутил-4,4-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
До суміші гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 0,196 г, 4,90 ммоля) і диметилсульфоксиду (15 мл) при 10 "С додавали розчин триметилсульфоксоніййодиду в диметилсульфоксиді (5,2 М, 10 мл) і реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 2 год.
Додавали розчин трет-бутил-4-(2-(бензилокси)-2-оксоетиліденІ-3,3-дифторпіперидин- 1- карбоксилату в диметилсульфоксиді (6,6 М, 5 мл) і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли водою і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 80:20 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-326,2 (МАІВиНІ.
Зо Стадія С: Бензил-4,4-дифтор-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбоксилатгідрохлорид
До о орозчину / 1-бензил-б-трет-бутил-4,4-дифтор-6б-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (312 мг, 0,818 ммоля) в етилацетаті (2 мл) додавали розчин НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 1,0 мл, 4,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-282,2 |ІМ'НІ.
Стадія Ю: Бензил-4,4-дифтор-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину бензил-4,4-дифтор-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилатгідрохлориду (255 мг, 0,802 ммоля) в 1,4-діоксані (4 мл) додавали сульфамід (231 мг, 2,41 ммоля) і триетиламін (0,168 мл, 1,20 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 95:4:1 до 50:38:12 і отримували шукану сполуку. Ме: пт/27-361,2 (МАНІ.
Стадія Е: 4,4-Дифтор-б6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбонова кислота
У посудину, що містить бензил-4,4-дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилат (250 мг, 0,694 ммоля) в інертній атмосфері додавали паладій на активованому вугіллі (10 Фо мас./мас., 74 мг, 0,069 ммоля) і метанол (3,5 мл) послідовно. Реакційну суміш вміщували в атмосферу водню (приблизно 1 атм.) і перемішували протягом 3 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали метанолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Ме: т/2-271,1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 6
Е сон
Нам. ува 07 Хо 6-(Бутоксикарбоніл)-4-фтор-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: трет-Бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (10,0 г, 46,0 ммоля) в толуолі (115 мл) в посудині, що герметизується, додавали метил-2-«трифенілфосфораніліден)ацетат (26,2г, 78 ммоля) і посудину герметизували. Реакційну суміш нагрівали при 140"сС і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і до залишку додавали гексани. Отриману суміш фільтрували, промивали гексанами і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 75:25 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-:218,1 (МАВи-НІ.
Стадія В: б-трет-Бутил-1-метил-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
У посудину, що містить гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 2,51 г, 62,7 ммоля) і диметилсульфоксид (200 мл), при 0"С порціями протягом 1,5 год. додавали триметилсульфоксоніййодид (14,26 г, 64,8 ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом З год. Розчин трет-бутил-3- фтор-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-і-карбоксилату (6,03 1, КІ 221 ммоля) в диметилсульфоксиді (50 мл) по краплях додавали і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш повільно додавали до суміші льоду і насиченого водного розчину хлориду амонію (225 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (2 х 100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 100 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 60:40 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-:232,1 ІМ-Ви НІ.
Стадія С: 6-(Бутоксикарбоніл)-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину б-трет-бутил-1-метил-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (4,86 г, 16,9 ммоля) в тетрагідрофурані (64 мл) і метанолі (20 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 34 мл, 34 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 55 "С і перемішували протягом 15
Зо хв. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали водний розчин НСІ (12,1 М, 2,79 мл, 34,0 ммоля). Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок випаровували з ацетонітрилом (2х). Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл), промивали водою (15 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-:218,1 МА«Ви-НІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 7 но 7 се, «о
Е
4-Фтор-М'-гідрокси-2-(трифторметил)бензолкарбоксіїмідамід
До розчину 4-фтор-2-(трифторметил)бензонітрилу (15,0 г, 79,3 ммоля) в метанолі (190 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (50 9о мас./мас., 48 мл, 783 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 С і перемішували протягом 21 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 70:30 ії отримували шукану сполуку. М: т/2-223,3 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 8
Ме сон
Нам. ува 07 Хо 4-Метил-6-сульфамоїл-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: трет-Бутил-3-метил-4-метиліденпіперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-З-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (2,95г, 13,9 ммоля) в диметилсульфоксиді (45 мл) послідовно додавали метилтрифенілфосфонийбромід (7,42 г, 20,8 ммоля) і трет-бутоксид калію (2,33 г, 20,8 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (200 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х300 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили (сульфат натрію) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 70:30 ії отримували шукану сполуку. М: т/2-212,2 МАНІ.
Стадія В: б-трет-Бутил-1-етил-4-метил-б-азаспіро|2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
До розчину трет-бутил-3-метил-4-метиліденпіперидин-1-карбоксилату (2,78 г, 13,2 ммоля) в дихлорметані (42 мл) додавали димер ацетату родію (ІІ) (0,582 г, 1,32 ммоля). Розчин етилдіазоацетату в дихлорметані (2,19 М, 18,0 мл, 39,4 ммоля) по краплях додавали протягом 75 хв. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (100 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 60:40 і отримували шукану сполуку. М: т/2-298,2 (МАНІ.
Стадія С: Етил-4-метил-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину б-трет-бутил-1-етил-4-метил-б-азаспіро(2.5|октан-1,б-дикарбоксилату в 1,4- діоксані (63 мл) додавали розчин НОСІ в 1,4-діоксані (4 М, 31,5 мл, 126 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом З год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
Стадія ОЮ: Етил-4-метил-б6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилат
Зо До розчину етил-4-метил-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилату (3,07 г, 13,1 ммоля) в 1,4- діоксані (50 мл) додавали сульфамід (3,78 г, 39,3 ммоля) і триетиламін (2,74 мл, 19,7 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 110 С і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали у воду (100 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:метанол - від 100:0 до 95:5 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-277,2 МАНІ.
Стадія Е: 4-Метил-б6-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину етил-4-метил-б-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-і-карбоксилату (5,63 г, 21,5 ммоля) в тетрагідрофурані (36 мл) і метанол (18 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 37,0 мл, 74,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш виливали у воду (70 мл) і отриману суміш промивали діетиловим ефіром (50 мл).
Значення рН водного шару встановлювали таким, що дорівнює 5 водним розчином хлористоводневої кислоти (12 М) і екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: пт/27-249,1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 9
І"
М
Мме7 Зі о
Мови" 07 Хо СІ (18)-1-(Хлорацетил)-М-((диметиламіно)метиліден)|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину (1К)-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 1) (500 мг, 2,13 ммоля) в дихлорметані (5 мл) і М, М-диметилформамідині (0,1 мл) при 0 "С додавали оксалілхлорид (0,558 мл, 6,51 ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ацетонітрилі (б мл), охолоджували до 0 "С і додавали розчин (триметилсиліл)діазометану (2 М, 3,90 мл, 7,80 ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали розчин хлориду водню в 1,4-діоксані (4
М, 2,92 мл, 11,7 ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Мо: т/2-322,0 |М'-НІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 10
ЕЕ со,Н ом 07 Хо (18)-2,2-Дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (8,40г, 42,2 ммоля) в толуолі (100 мл) додавали метил-2-(трифенілфосфораніліден)ацетат (17,6 г, 52,7 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 110 "С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали сгексани і отриману суміш фільтрували, промивали гексанами і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-:200,1 |(М-ІВи--НІ.
Стадія В: трет-Бутил-4-(2-гідроксіетиліден)піперидин-1-карбоксилат
Зо До розчину / трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату (7,54 г, 29,5 ммоля) в тетрагідрофурані (60 мл) при -78"С по краплях додавали розчин діізобутиламонійгідриду в тетрагідрофурані (1 М, 60,0 мл, 60,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до 0сС і перемішували протягом 1 год. По краплях додавали розчин діїзобутиламонійгідриду в тетрагідрофурані (1 М, 40,0 мл, 40,0 ммоля) і реакційну суміш витримували при 0 "С протягом 18 год. Повільно додавали водний розчин солі Рошеле (0,5 М) і отриману суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/2-195,2 (М.-Ма-їВи).
Стадія С: трет-Бутил-4-(2-ацетоксіетиліден)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-(2-гідроксіетиліден)піперидин-1-карбоксилату (5,80 г, 25,5 ммоля) в дихлорметані (100 мл) послідовно додавали піридин (4,13 мл, 51,0 ммоля), 4- диметиламінопіридин (0,312 г, 2,55 ммоля) і оцтовий ангідрид (4,82 мл, 51,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 25:75 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-292,2 |Ма-Ма)|.
Стадія 0: трет-Бутил-2-(ацетоксиметил)-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-(2-ацетоксіетиліден)піперидин-1-карбоксилату (3,23 г, 12,0 ммоля) в тетрагідрофурані (30 мл) у посудині, що герметизується, в атмосфері азоту послідовно додавали йодид натрію (0,899г, 6,00 ммоля) і триметил(трифторметил)силан (4,43 мл, 30,0 ммоля). Посудину герметизували і реакційну суміш нагрівали при 90 7С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали йодид натрію (0,899г, 6,00 ммоля) і триметил(трифторметил)силан (4,43 мл, 30,0 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, розбавляли водою і отриману суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 1000 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-264,1 |М-АІВиНІ.
Стадія Е: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-2-(ацетоксиметил)-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (5,68 г, 17,8 ммоля) в метанолі (50 мл) додавали карбонат калію (7,37 г, 53,4 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, промивали метанолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Додавали етилацетат і воду, шари розділяли і значення рН водного шара встановлювали таким, що дорівнює 5 і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: пт/2-222,1 |МАВи НІ.
Стадія Е: 6-(Бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (4,93 г, 17,9 ммоля) в ацетонітрилі (100 мл) послідовно додавали 4-метилморфолін-4-оксид гідрат (24,0 г, 178 ммоля) і тетрапропіламонійперрутенат (0,625 г, 1,78 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водним розчином хлористоводневої кислоти (1 М) і екстрагували етилацетатом.
Водний шар розбавляли водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, екстрагували
Зо етилацетатом, і об'єднані органічні екстракти фільтрували через шар целіту і концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: пт/2-236,1 (ІМА-ІВи-НІ.
Стадія С: 1-Бензил-б6-трет-бутил-2,2-дифтор-6-азаспіро/2.5|октан-1,6-дикарбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (5,18 г, 17,9 ммоля) в М, М-диметилформаміді (100 мл) послідовно додавали НАТИ (10,1 г, 26,7 ммоля), бензиловий спирт (2,77 мл, 26,7 ммоля), і дізопропілетиламін (9,32 мл, 53,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 1000 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-326,2 (МАВи НІ.
Стадія Н: Бензил-2,2-дифтор-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбоксилатгідрохлорид
До о орозчину / 1-бензил-б-трет-бутил-2,2-дифтор-6б-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (4,70 г, 12,3 ммоля) в етилацетаті (25 мл) додавали розчин хлориду водню в 1,4-діоксані (4 М, 12,3 мл, 49,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/2-282,2 МАНІ.
Стадія І: (1К)-Бензил-2,2-дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро/(2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину бензил-2,2-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-1-карбоксилатгідрохлориду (3,92 г, 12,3 ммоля) в 1,4-діоксані (60 мл) додавали триетиламін (2,58 мл, 18,5 ммоля) і сульфамід (3,56 г, 37,0 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 4 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали сульфамід (3,56 г, 37,0 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і до залишку додавали етилацетат і воду. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 52:36:12 і отримували рацемічне шукана сполука. бо Рацемат розділяли з допомогою 5ЕС з використанням колонки СПігаїРак А0-Н ії елююючи сумішшю метанол':діоксид вуглецю - 40:60. Першому основному елюйованому піку відповідав (18)-бензил-2,2-дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилат, шукана сполука, і другому основному елюйованому піку відповідав (15)-бензил-2,2-дифтор-6-сульфамоїл-6б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилат. М: т/2-361,2 МАНІ.
Стадія у): (1К)-2,2-Дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
У посудину, що містить (1К)-бензил-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1- карбоксилат (1,20 г, 3,33 ммоля), додавали паладій на активованому вугіллі (10 95 мас./мас., 0,354 г, 0,333 ммоля) в інертній атмосфері. Додавали метанол (17 мл) і реакційну суміш вміщували в атмосферу водню (приблизно 1 атм.) і перемішували протягом 3 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали метанолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-271,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 11
ЕЕ
Мн, сови т
Зх 07 То тон (18)-2,2-Дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід
Стадія А: (1К)-2,2-Дифтор-6-сульфамоїл-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксамід
До о розчину /(1К)-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 10) (10,8 г, 40,0 ммоля) в дихлорметані (200 мл) і диметилсульфоксиді (11 мл) послідовно додавали хлорид амонію (6,5 г, 122 ммоля), НАТИ (18,3 г, 48,0 ммоля) і М- метилморфолін (20 мл, 182 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували і осад сушили при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/2-270,1 (МАНІ.
Стадія В: (2К)-2-Ціано-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину /(1К)-2,2-дифтор-6-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксаміду (6,16 г, 22,9 ммоля) в ацетонітрилі (100 мл) по краплях додавали оксихлорид фосфору (4,26 мл, 45,8 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і повільно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані
Зо органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: пт/2-293,1 |(МАСНзСМ-НІ.
Стадія С: (1К)-2,2-Дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід
До розчину /(2К)-2-Ціано-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б-сульфонаміду (320 мг, 1,27 ммоля) в метанолі (4 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (50 95 мас./мас., 1,00 мл, 16,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-285,2 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 12 но 7 нм | ве / о
З-Циклопропіл-М'-гідроксізоксазол-4-карбоксімідамід
Стадія А: 3-Циклопропілізоксазол-4-карбоксамід
До розчину З3-циклопропілізоксазол-4-карбонової кислоти (0,758г, 4,95 ммоля) в дихлорметані (22 мл) і диметилсульфоксиді (2,2 мл) додавали НАТИ (2,06 г, 5,42 ммоля), хлорид амонію (0,545 г, 10,2 ммоля) і М-метилморфолін (1,60 мл, 14,6 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (4 х 20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 20 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 60:30:10 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-153,2 МАНІ.
Стадія В: 3-Циклопропілізоксазол-4-карбонітрил
До розчину З-циклопропілізоксазол-4-карбоксаміду (330 мг, 2,17 ммоля) в ацетонітрилі (11 мл) додавали оксихлорид фосфору (0,404 мл, 4,34 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80"С ії перемішували протягом 1,3 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і повільно додавали до холодного насиченого водного розчину бікарбонату натрію (30 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 15 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 9,75 (с, 1 Н), 2,13-2,06 (м, 1 Н), 1,18-1,10 (м, 2 Н), 1,03-0,97 (м, 2 Н).
Стадія С: 3-Диклопропіл-М'-гідроксіїізоксазол-4-карбоксімідамід
До розчину З-циклопропілізоксазол-4-карбонітрилу (230 мг, 1,72 ммоля) в етанолі (5,80 мл) додавали гідроксиламін (0,841 мл, 13,7 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80 с і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок випаровували разом з етанолом (Зх) і ацетонітрилом (2х) і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: п/27-168,1 ІМННІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 13 по г
М. нм | М
Й
М'-Гідрокси-1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-5-карбоксімідамід
Стадія А: 1-(2,2,2-Трифторетил)-1Н-піразол-5-карбоксамід
До розчину 1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (388 мг, 2,00 ммоля) в дихлорметані (9,5 мл) і диметилсульфоксиді (0,50 мл) послідовно додавали хлорид амонію (267 мг, 5,00 ммоля), НАТО (837 мг, 2,20 ммоля) і М-метилморфолін (0,660 мл, 6,00 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли водою і шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном
Зо і об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували шукану сполуку. М: т/2-194,1
ІМ'АНІ.
Стадія В: 5-Ціано-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол
До розчину 1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5--карбоксаміду (365 мг, 1,89 ммоля) в ацетонітрилі (10 мл) по краплях додавали оксихлорид фосфору (0,352 мл, 3,78 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80 С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, по краплях додавали оксихлорид фосфору (0,352 мл, 3,78 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 85 "С і перемішували протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища повільно додавали і насичений водний розчин бікарбонат натрію. Суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
Стадія С: (К)-М'-Гідрокси-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-карбоксімідамід
До розчину 5-Ціано-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразолу (135 мг, 0,771 ммоля) в метанолі (1,6 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (50 95 мас./мас., 0,400 мл, 6,53 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 65"С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-209,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 14 о о Е но | сх ва
М Е
Ме 2-(Дифторметокси)-5-метилізонікотинова кислота
Стадія А: Метил-5-бром-2-(дифторметокси)ізонікотинат
До розчину метил-5-бром-2-гідроксіззонікотинату (2,00 г, 8,62 ммоля) в ацетонітрилі (100 мл) додавали хлордифторацетат натрію (4,00 г, 26,2 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю етилацетат:гексани - від 0:100 до 50:50 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-284,0 МАНІ.
Стадія В: Метил-2-(дифторметокси)-5-метилізонікотинат
До розчину 5-бром-2-(дифторметоксі)ізонікотинат (282 мг, 1,00 ммоля) і фосфат калію (424 мг, 2,00 ммоля) в 1,4-діоксані (4,50 мл) і воді (0,50 мл) додавали 1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладійдихлорид (65,2 мг, 0,100 ммоля) і 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6- триоксатриборинан (251 мг, 2,00 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували через шар целіту, промивали 1,4-діоксаном і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю етилацетат:гексани - від 0:100 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М: т/2-218,1 (МАНІ.
Стадія С: 2-(Дифторметокси)-5-метилізонікотинова кислота
До розчину метил-2-(дифторметокси)-5-метилізонікотинату (110 мг, 0,507 ммоля) в тетрагідрофурані (1,5 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 1,52 мл, 1,52 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 40"С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і значення рН встановлювали таким, що дорівнює 1, водним розчином хлористоводневої кислоти (1 М) і отриману суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-2041 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 15
ОСЕ,
Се с нм М ще зо М (18)-1-71-І3-"СТрифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілу-6-азаспіро|2.5)октан
Стадія А: (1К)-6-К(Бензилокси)карбоніл|-6-азаспіро/(2.5|октан-1-карбонова кислота
При перемішуванні до розчину 6-бензил-1-етил-(1 А)-6-азаспіро|(2.5|октан-1,6- дикарбоксилату (Вгомуп еї аІ. у. Мей. Спет. (2014) 57:733-758) (2,0 г, 6,3 ммоля) в етанолі (30 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 19 мл, 19 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50"С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Додавали воду (20 мл) і значення рН отриманої суміші встановлювали таким, що дорівнює 4 шляхом додавання водного розчину хлористоводневої кислоти (2 М). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-290,0 (МАНІ.
Стадія В: Бензил-(1 К)-1-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину (1К)-6-(бензилокси)карбоніл)-6-азаспіро/2.5|октан-1-карбонової кислоти (100 мг, 0,35 ммоля) в тетрагідрофурані (2 мл) при 0 "С додавали комплекс боран-диметилсульфид в тетрагідрофурані (10 М, 0,07 мл, 0,7 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год. Метанол повільно додавали до припинення виділення газу і отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'єтилацетат - 50:50 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-276,1 (МАНІ.
Стадія С: Бензил-(1Н)-1-форміл-б-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину бензил-(1Н)-1-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (70 мг, 0,25 ммоля) в дихлорметані (З мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (162 мг, 0,382 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища.
Додавали воду (5 мл) і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'етилацетат - 75:25 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-274,1 МАНІ.
Стадія О: Бензил-(15)-1-(2-метоксивініл)-6-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилат
До розчину (метоксиметил)утрифенілфосфонійхлориду (188 мг, 0,55 ммоля) в тетрагідрофурані (5 мл) при -78"С додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (1 М, 0,531 мл, 0,531 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при -78"С. Додавали бензил-(1Н8)-1-форміл-б-азаспіро|(2.5|октан-б-карбоксилат (50 мг, 0,18 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год. Додавали воду (5 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'єтилацетат - 75:25 і отримували шукану сполуку. Ме: пт/2-302,1 МАНІ.
Стадія Е: М-(2-(18)-6-КБензилокси)карбоніл|-6-азаспіро/2.5|окт-1-илІу-З-метоксипроп-2-ен-1- іліден|-М-метилметанамінійкарбонат
До розчину М, М-диметилформаміду (0,032 мл, 0,42 ммоля) в хлороформі (1 мл) при 0 "С додавали оксихлорид фосфору (0,039 мл, 0,42 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 40 "С і перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали (15)-бензил- 1-(2-метоксивініл)-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-карбоксилат (25 мг, 0,08 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с і додавали водний розчин карбонату калію (0,83 М, 1 мл, 0,83 ммоля). Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 5 мл). Об'єднані
Зо органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-357,1 (МАНІ.
Стадія Е: Бензил-(1 Н)-1-11-(З-«-трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл)-6-азаспіро|(2.5|октан- б-карбоксилат
До розчину (К)-М-(2-(6-(бензилокси)карбоніл)-6-азаспіро|2.5|октан-1-іл)-3-метоксіаліліден)-
М-метилметанамінійкарбонату (150 мг, 0,42 ммоля) в метанолі (4 мл) додавали (3- (трифторметокси)феніл)гідразин (806 мг, 4,20 ммоля) і водний розчин хлористоводневої кислоти (2 М, 2,10 мл, 4,20 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С і перемішували протягом 1 год. Значення рН реакційної суміші встановлювали таким, що дорівнює 10 насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:етилацетат - 75:25 і отримували шукану сполуку. М: т/2-472,1 МАНІ.
Стадія с: (1Н)-1-11-І3-"Трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл)-6-азаспіро(2.5|)октан
До розчину бензил-(1 8)-1-11-ІЗ--трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (150 мг, 0,32 ммоля) в метанолі (5 мл) і етилацетат (5 мл) додавали гідроксид паладію на активованому вугіллі (10 95 мас./мас., 22,3 мг, 0,032 ммоля) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (25 фунт-сила/дюйм?) протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували через целітФб і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку. Ме: т/27-338,1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 16
Х нм--МНн 1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-карбогідразид
До о розчину 1-циклопропіл-1Н-піразол-о-карбонової кислоти (300 мг, 1,97 ммоля) в дихлорметані (4,0 мл) додавали розчин оксалілхлориду в дихлорметані (2 М, 2,96 мл, 5,92 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Послідовно додавали дихлорметан (4,0 мл) і метанол (0,16 мл, 3,94 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (2,0 мл) і додавали гідразин (0,60 мл, 19 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан: метанол - від 100:0 до 95:5 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-167,0 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 17
ЕЕ г 5-Х
Е
Нм -О Ще 0200 Й
М
- НОСІ 2-13-(2-(Дифторметокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
Стадія А: 6-(Бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До о орозчину / 1-бензил-б-трет-бутил-2,2-дифтор-6б-азаспіро(2.5|октан-1,6-дикарбоксилату (описаний в проміжному продукті 10) (500 мг, 1,31 ммоля) в метанолі (26 мл) додавали паладій на вугіллі (10 95 мас./мас., 42 мг, 0,039 ммоля) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 1,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували через целітФ, промивали метанолом і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-236,1 (МАІВиНІ.
Стадія В: трет-Бутил-2-(3-(2-(дифторметокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор- б-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (386 мг, 1,325 ммоля) в 1,2-дихлоретані (12 мл) і диметилсульфоксиді (1,2 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид (330 мг, 1,72 ммоля), 1-гідроксі-7- азабензотриазол (126 мг, 0,928 ммоля), і 2-(дифторметокси)-М'-гідроксипіридин-4-
Зо карбоксімідамід (проміжний продукт А7) (350 мг, 1,72 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 100 С ї перемішували протягом 4,5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (2 х20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х20 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 61:39 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-403,2 |МАВи НІ.
Стадія С: 2-13-(2--"Дифторметокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
До розчину трет-бутил-2-13-(2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1- дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б6-карбоксилату (393 мг, 0,858 ммоля) в 1,4-діоксані (4,3 мл) додавали розчин НОСІ в 1,4-діоксані (4 М, 4,30 мл, 17,2 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували в потоку азоту і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-359,2 |МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 18 са "се (18)-1-(4-(3-Циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6б-азаспіро(2.5|октан
Стадія А: Бензил-(1 К)-1-карбамоїл-б-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину / (1К)-6-Кбензилокси)карбоніл|-б-азаспіро|2.5|октан-ї-карбонової кислоти (описана в проміжному продукті 15) (1,95 г, 6,74 ммоля) в дихлорметані (60 мл) і диметилсульфоксиді (3,0 мл) послідовно додавали НАТО (2,69 г, 7,07 ммоля), М- метилморфолін (2,97 мл, 27,0 ммоля) і хлорид амонію (1,44 г, 26,9 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин хлориду амонію (70 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (3 х 75 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 75 мл), сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетатетанол - від 100:0:0 до 40:45:15 і отримували шукану сполуку. М: т/2-289,2 МАНІ.
Стадія В: Бензил-(1А)-1-І4-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл1|-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину бензил-(18)-1-карбамоїл-6-азаспіро(2.5)октан-6-карбоксилату (106 мг, 0,369 ммоля) в етилацетаті (2,0 мл) послідовно додавали 2-бром-1-(3-циклопропілізоксазол-4- іл)уетанон (проміжний продукт Е1) (76,2 мг, 0,330 ммоля) і трифторметансульфонат срібла (100 мг, 0,390 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 75 "С і перемішували протягом 3,5 год.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 70:30 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-389,3 МАНІ.
Стадія С: (1К)-1-І(4-(3-Диклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан
До розчину бензил-(1 Н)-1-(4-(3-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-б6-карбоксилату (22 мг, 0,057 ммоля) в етилацетаті (1,5 мл) і метанолі (2 мл) додавали гідроксид паладію на вугіллі (20 95 мас./мас., 4,0 мг, 5,7 мкмоля). Реакційну суміш вміщували в атмосферу водню і перемішували протягом 5 год. при температурі навколишнього
Зо середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-255,1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 19 о о но | сх х/
М
2-Циклопропоксіїзонікотинова кислота
До суміші гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 64,5 мг, 1,61 ммоля) в тетрагідрофурані (8 мл) при температурі навколишнього середовища по краплях додавали циклопропанол (94,0 мг, 1,61 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. після припинення виділення газу. По краплях додавали метил-2-фторізонікотинат (250 мг, 1,61 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою і шари розділяли і водний шар значення рН встановлювали таким, що дорівнює 1 водним розчином хлористоводневої кислоти (1 М). Шари розділяли і органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С, елююючи сумішшю ацетонітрил:вода - від 0:100 до 95:5 і отримували шукану сполуку. Ме: пт/2-180,0 (М--НІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 20 о -2е53 щшУ-
Ме 1-Циклопропіл-4-метил-1Н-піразол-3-карбонова кислота
Стадія А: Етил-1-циклопропіл-4-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
До розчину етил-4-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (1,00 г, 6,49 ммоля) в 1,2-дихлоретані (50 мл) в атмосфері повітря додавали циклопропілборонову кислоту (1,11 г, 13,0 ммоля) і карбонат натрію (1,38 г, 13,0 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С і додавали 2,2- біпридин (1,01г, 6,49 ммоля) і ацетат міді(І) (1,18г, 6,49 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 1000 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М: т/2-195,0 (МАНІ.
Стадія В: 1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-карбонова кислота
До розчину етил-1-циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату (425 мг, 2,19 ммоля) в тетрагідрофурані (12 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 9,00 мл, 9,00 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 днів при температурі навколишнього середовища.
Значення рН реакційної суміші встановлювали таким, що дорівнює 1 водним розчином хлористоводневої кислоти (1 М) і суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М5: т/2-189,1 ІМ--Ма).
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 21
МН,
Ме. ий
Ж Мм7 Тон о о
М'-Гідрокси-6-метилсульфоніл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід
Стадія А: трет-Бутил-1-карбамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (1,50 г, 5,88 ммоля) в дихлорметані (28 мл) і диметилсульфоксиді (1,4 мл) послідовно додавали НАТИУ (2,30г, 6,05 ммоля), хлорид амонію (1,35 г, 25,2 ммоля) і М-метилморфолін (2,60 мл, 23,7 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і осад промивали дихлорметаном і водою і сушили при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-255,2 МАНІ.
Стадія В: б-азаспіро/2.5|октан-1-карбоксамід
До розчину трет-бутил-1-карбамоїл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (703 мг, 2,76 ммоля) в 1,4-діоксані (6,0 мл) і метанолі (3,0 мл) додавали НСІ в діоксані (6,91 мл, 27,6 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-155,1 МАНІ.
Стадія С: 6-"(Метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксамід
До розчину б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксамідгідрохлориду (625 мг, 2,76 ммоля) в дихлорметані (20 мл) послідовно додавали триетиламін (2,30 мл, 16,5 ммоля) і метансульфонілхлорид (0,344 мл, 4,41 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і до отриманого залишку додавали етилацетат (75 мл). Суміш фільтрували, промивали етилацетатом і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/27-233,2 МАНІ.
Стадія О: 6-(Метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонітрил
До розчину 6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксаміду (702 мг, 2,75 ммоля) в ацетонітрилі (25 мл) додавали оксихлорид фосфору (0,940 мл, 10,1 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60"С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і повільно виливали в суміш льоду і насиченого водного розчину бікарбонату натрію (25 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 35 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 15 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 35:49:16 і отримували шукану сполуку. М: т/2-215,3 (МАНІ.
Стадія Е: М'-ЄГідрокси-6-метилсульфоніл-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід
До розчину 6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонітрилу (370 мг, 1,73 ммоля) в етанолі (8,60 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (5095 мабс./мас., 0,969 мл, 17,2 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували в потоку азоту і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М5: т/2-248,2 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 22 о
Що з5
М
Ме 2-Азидо-1-(3З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)уетанон
Стадія А: 3-Диклопропіл-М-метокси-М, 5-диметилізоксазол-4-карбоксамід
До розчину З3-циклопропіл-5--метилізоксазол-4-карбонової кислоти (995 мг, 5,95 ммоля) в дихлорметані (20 мл) і диметилсульфоксиді (2,0 мл) додавали НАТИ (2,49 г, 6,55 ммоля), 4- метилморфолін (1,96 мл, 17,8 ммоля), і М, О-диметилгідроксиламінгідрохлорид (639 мг, 6,55 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (40 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:метанол - від 100:0 до 95:5 і отримували шукану
Зо сполуку. М: т/2-:211,1 МАНІ.
Стадія В: 1-(3-Циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)етанон
До розчину /З-циклопропіл-М-метокси-М, 5-диметилізоксазол-4-карбоксаміду (1,04 г, 4,95 ммоля) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С додавали розчин метилмагнійброміду в толуолі і тетрагідрофурані (1,4 М, 7,70 мл, 9,89 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію (30 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 60:40 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-166,0 МАНІ.
Стадія С: 2- Бром-1-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)етанон
До розчину 1-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)етанону (682 мг, 4,13 ммоля) в метанолі (14 мл) при 0 "С по краплях додавали бром (0,25 мл, 4,85 ммоля) і реакційної суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год.
Реакційну суміш виливали у воду (40 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100.0 до 50:50 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-244,0 МАНІ.
Стадія 0: 2- Азидо-1-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)етанон
До розчину 2-бром-1-(3З-циклопропіл-о-метилізоксазол-4-іл/уетанону (856 мг, 3,51 ммоля) в ацетонітрилі (11 мл) додавали азид натрію (342 мг, 5,26 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (40 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-207 1 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 23 о у
М но хо
Й
СЕ, 1-Циклопропіл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5-карбонова кислота
Стадія А: Етил-1-циклопропіл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбоксилат
До розчину етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбоксилату (1,00 г, 4,80 ммоля) в 1,2- дихлоретані (40 мл) додавали циклопропілборонову кислоту (0,825 г, 9,61 ммоля) і карбонат натрію (1,02 г, 9,61 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С і 2,2'-біпіридин (0,750 г, 4,80 ммоля) і додавали ацетат міді(І!ї) (0,873 г, 4,80 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 95:5 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-:249,1 ІМ'АНІ.
Стадія В: 1-Циклопропіл-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-карбонова кислота
До розчину етил-1-циклопропіл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбоксилату (368 мг, 1,48 ммоля) в тетрагідрофурані (9 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 4,5 мл, 4,50 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш підкисляли до рН-ї шляхом додавання водного розчину хлористоводневої кислоти (1 М) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-221,0 (МАНІ.
Зо ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 24
Ме ЕЕ в
М
Ме7 З о
Мови С 07 Зо Ї (28)-М-(Диметиламіно)метилідені-1,1-дифтор-2-(йодацетил)-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід
Стадія А: (1К)-6--(Диметиламіно)метиліден|ісульфамоїл)-2,2-дифтор-М-метокси-М-метил-6- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксамід
До о розчину /(1К)-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 10) (700 мг, 2,59 ммоля) в М, М-диметилформаміді (13 мл) послідовно додавали НАТИ (1083 мг, 2,85 ммоля), 4-метилморфолін (0,997 мл, 9,07 ммоля), і М, О- диметилгідроксиламінгідрохлорид (303 мг, 3,11 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали оксалілхлорид (3,11 мл, 6,22 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали воду і отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3х).
Органічний шар сушили (сульфат магнію) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 40:45:15 і отримували шукану сполуку. М5:
т/2-369,2 |М'-НІ.
Стадія В: (2К)-2-«-Хлорацетил)-М-|((диметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину (1К)-6-((диметиламіно)метиліден|сульфамоїл)-2,2-дифтор-М-метокси-М-метил- б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксаміду (200 мг, 0,543 ммоля) в тетрагідрофурані (5,4 мл) при -78 С по краплях і послідовно додавали хлорйодметан (0,162 мл, 2,17 ммоля) і розчин комплексу метиллітію з бромідом літію в тетрагідрофурані (1,5 М, 1,09 мл, 1,63 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і отриману суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 20 хв. Суміш розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (2х) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 40:45:15 і отримували шукану сполуку.
М: т/2-358,1 МАНІ.
Стадія С: (2К)-М-Кдиметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-2-(йодацетил)-6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід
До розчину (2К)-2-(хлорацетил)-М-((диметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонаміду (65 мг, 0,18 ммоля) в ацетоні (0,60 мл) додавали йодид натрію (27,2 мг, 0,182 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, промивали ацетоном і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані і органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили (сульфат магнію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: пт/2-450,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 25
ЕС
СІ ре 7 -И83ИІУХ
Е
5-Й 5- Хлор-3-І4-фтор-2-(трифторметил)феніл)|-1,2,4-тіадіазол
Стадія А: 3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазол-5(4Н)-он
Зо До розчину 4-фтор-М'-гідрокси-2-(трифторметил)бензолкарбоксіїмідаміду (500 мг, 2,25 ммоля) в тетрагідрофурані (50 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,1"-тіокарбонілдіїмідазол (501 мг, 2,81 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв.
Додавали воду (50 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (сульфат натрію) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл), охолоджували до 0 "С і додавали діетилефират трифториду бору (1,43 мл, 11,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали воду (30 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 100:0 до 72:28, і отримували шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,83 (м, 1 Н), 7,70 (м, 1 Н), 7,54 (м, 1 Н), 7,41 (м, 1 Н).
Стадія В: 5- Хлор-3-І(4-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1,2,4-тіадіазол
У колбу, що містить 3-І(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-тіадіазол-5(4Н)-он (180 мг, 0,68 ммоля), додавали оксихлорид фосфору (3,0 мл, 32 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 120 7С ї перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок повторно розчиняли в дихлорметані (50 мл). Додавали воду (холодну, 50 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (2 х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 100:0 до 90:10, і отримували шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,90 (м, 1 Н), 7,54 (м, 1 Н), 7,36 (м, 1 Н).
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 26
ЕЕ
Ме
Ме Ме во Ме ее і ся о ме Ме трет-Бутил-1,1-дифтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6-азаспіро|2.5|октан- б-карбоксилат
Стадія А: трет-Бутил-4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уметиліден|піперидин- 1- карбоксилат
До розчину 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (7,03 г, 45,6 ммоля) в толуолі (60 мл) додавали трет-бутил-4-метиленпіперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 15,2 ммоля) і дихлор(1,3- біс(2,4,6-триметилфеніл)-2-імідазолідиніліден|((5-(диметиламіно)сульфоніл|-2-(1-метилетокси-
О)феніл|метилен-СІрутеній(І!) (0,56 г, 0,76 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90сС і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали воду (20 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 95:5 до 90:10 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-2241 ІМ-100--НІ.
Стадія В: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуметилен)піперидин- 1- карбоксилату (1,00 г, 3,09 Мммол) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали триметил(трифторметил)силан (4,40 г, 30,9 ммоля) і йодид натрію (0,23 г, 1,6 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 120 С і перемішували протягом 12 год. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 100:0 до 80:20 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-359,2 |(МАВи-СНіІСМаНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 27
ЕЕ г Г.С й Е
НМ
5З- / зо М 1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан
У основному по процедурах, описаних в проміжному продукті 35, але з використанням 5- хлор-3-І4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)-1,2,4-тіадіазолу (проміжний продукт 25) замість 3-бром- 5-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазолу, отримували шукану сполуку. М5: пт/2-394,1
ІМАННІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 28
ЕЕ
А
Ме М вх о о о 2,2-Дифтор-6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: Бензил-2,2-дифтор-6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксилат
До розчину бензил-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксилату (описаний в проміжному продукті 10) (2,58 г, 9,17 ммоля) в дихлорметані (30 мл) послідовно додавали триетиламін (3,84 мл, 27,5 ммоля) і метансульфонілхлорид (1,07 мл, 13,8 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (30 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:етилацетат - від 100:0 до 90:10 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-382,1 ІМ--Ма).
Стадія В: 2,2-Дифтор-6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До розчину бензил-2,2-дифтор-6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксилат (2,9 г, 8,1 ммоля) в метанолі (50 мл) і дихлорметан (20 мл) додавали паладій на активованому вугіллі (вологий, 10 95 мас./мас., 0,86 г, 0,81 ммоля). Реакційну суміш вміщували в атмосферу водню (30 фунт-сила/дюйм-) і перемішували протягом З год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М5: т/2-270,0 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 29
Е Е о ва не | ее о
М
2-(Дифторметокси)піридин-4-карбоксамід
До розчину 2-(дифторметоксі)ізонікотинової кислоти (5,0 г, 26 ммоля) в дихлорметані (48 мл) і диметилсульфоксиді (4,80 мл) додавали НАТИ (10,1 г, 50,4 ммоля), хлорид амонію (5,66 г, 105 ммоля) і М-метилморфолін (12,2 мл, 58,2 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (75 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (2 х З0 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1 х 30 мл), сушили (сульфат магнію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексанитетилацетат - від 80:20 до 15:85 і отримували шукану сполуку.
М: т/2-189,1 МАНІ.
Зо ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 30
ЕЕ
М т нн же З
Ме о трет-Бутил-1,1-дифтор-2-(1Н-піразол-3-іл)-6-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоксилат
Стадія А: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-Іметокси(метил)карбамоїл|-6-азаспіро/2.5|октан-6- карбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-2,2-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (описана в проміжному продукті 10) (4,0 г, 13,7 ммоля) в дихлорметані (50 мл) додавали триетиламін (5,74 мл, 41,2 ммоля), 1,1"-карбонілдіммідазол (4,45г, 27,5 ммоля) і М, О- диметилгідроксиламінгідрохлорид (2,01 г, 20,6 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (50 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 90:10 до 75:25 і отримували шукану сполуку. М: т/27-335,1 МАНІ.
Стадія В: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-пропиолоїл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину /- трет-бутил-1,1-дифтор-2-|метокси(метил)карбамоїл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-
карбоксилату (2,0г, 5,98 ммоля) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0"С додавали розчин етинілброміду магнію в тетрагідрофурані (0,5 М, 120 мл, 59,8 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С. Додавали воду (150 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 95:5 до 75:25 і отримували шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 3,48-3,58 (м, 4 Н), 3,37 (с, 1 Н), 2,55-2,65 (м, 1 Н), 1,51-1,89 (м, 4 Н), 1,44 (с, 9 Н).
Стадія С: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-(1Н-піразол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-пропиолоїл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (700 мг, 2,34 ммоля) в етанолі (10 мл) додавали гідразин (85 95 мас./мас., 353 мг, 9,35 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 6 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:'єтилацетат - від 90:10 до 75:25 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-314,0 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 31
ЕЕ шо;
М т хх Е шен
НС
1,1-Дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-3-іл)-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
Стадія А: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-(1Н-піразол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (проміжний продукт 30) (200 мг, 0,64 ммоля) в 1,4-діоксані (1 мл) додавали (|4-фтор-2- (трифторметил)феніл|Іборонову кислоту (265 мг, 1,28 ммоля), карбонат цезія (416 мг, 1,28 ммоля), 4-(диметиламіно)піридин (312 мг, 2,55 ммоля) і ацетат міді(І!ї) (116 мг, 0,64 ммоля) і отриману суміш вміщували в атмосферу кисню (15 фунт-сила/дюйм-). Реакційну суміш нагрівали при 50 С і перемішували протягом 15 год. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір'єтилацетат - 75:25 і
Зо отримували шукану сполуку. Ме: т/2-476,0 ІМННІ.
Стадія В: 1,1-Дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
У колбу, що містить трет-бутил-1,1-дифтор-2-11-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1 Н- піразол-З3-ілу-б6-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоксилат (30 мг, 0,06 ммоля), додавали хлорид водню в 1,4-діоксані (4 М, 2,0 мл, 8,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-376,0 МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 32
Е он
Ме о М р З о
Ме
Ме о 6-(Бутоксикарбоніл)-2-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
Стадія А: трет-Бутил-4-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етиліден)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-(2-гідроксіетиліден)піперидин-1-карбоксилату (750 мг, 3,30 ммоля) в дихлорметані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали імідазол (337 мг, 4,95 ммоля) і трет-бутилхлордиметилсилан (547 мг, 3,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефіретилацетат - від 95:5 до 90:10, і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-342,1 МАНІ.
Стадія В: трет-Бутил-1-бром-2--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-1-фтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4--2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окс|етиліден)піперидин- 1- карбоксилату (100 мг, 0,29 ммоля) в дихлорметані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали бромдифторметан (192 мг, 1,46 ммоля), тетрабутиламоніййодид (10,8 мг, 0,0292 ммоля) і водний розчин гідроксиду натрію (50 905, 1,0 мл, 0,29 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 40 "С і перемішували протягом 12 год. Додавали воду (5 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:етилацетат - 95:5, і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-351,9 |М-100-НІ.
Стадія С: трет-Бутил-1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-2-фтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1-бром-2--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-1-фтор-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (50 мг, 0,11 ммоля) в етанолі (1 мл) додавали цинк (29 мг, 0,44 ммоля) і хлорид амонію (36 мг, 0,66 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 70 "С і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували і розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефіретилацетат - 95:5, і отримували шукану сполуку.
М: т/2-318,0 (МАІВи НІ.
Стадія 0: трет-Бутил-1-фтор-2-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1--(трет-бутилдиметилсиліл)окси|метил)-2-фтор-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (400 мг, 1,07 ммоля) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали розчин тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані (1 М, 5,35 мл, 5,35 ммоля) при
Зо температурі навколишнього середовища і реакційну суміш перемішували протягом 3 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 90:10 до 80:20, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-204,0 (МАІВи-нНІ.
Стадія Е: трет-Бутил-1-фтор-2-форміл-б-азаспіро|2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1-фтор-2-(гідроксиметил)-6-азаспіро|2.5|октан-6-карбоксилату (50 мг, 0,19 ммоля) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали перйодинан Десса-Мартіна (164 мг, 0,39 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год.
Додавали воду (5 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:етилацетат - 75:25, і отримували шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б 9,75-9,81 (м, 1 Н); 3,37-3,58 (м, З Н); 3,22-3,34 (м, 1 Н); 2,31 (ушд, 9У-18,0 Гц, 1 Н); 1,64- 1,684 (м, З Н); 1,53-1,59 (м, 1 Н); 1,45 (с, 9 Н); 1,20-1,33 (м, 1 Н).
Стадія Е: 6-«(Бутоксикарбоніл)-2-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонова кислота
До о орозчину / трет-бутил-1-фтор-2-форміл-б6-азаспіро|(2.5|октан-б-карбоксилату (15 мг, 0,06 ммоля) в 1-ВиОН (0,5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2- метилбут-2-ен (20 мг, 0,29 ммоля) і розчин хлорит натрію (16 мг, 0,17 ммоля) і дигідрофосфат натрію (28 мг, 0,23 ммоля) у воді (0,5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 12 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 3,39-3,57 (м, З Н); 1,96 (дд, 41-18,4 Гц, 92-26 Гу, 1 Н); 1,55-1,80 (м, 5 Н); 1,46 (с, 10 Н).
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 33
Е се Е.С -- т Е нм /Й о--м - НС 3-(4-фтор-2-(«трифторметил)феніл|-5-(2-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-1-іл)-1,2,4- оксадіазолгідрохлорид
У основному по процедурах, описаних в проміжному продукті 17, але з використанням 6- (трет-бутоксикарбоніл)-2-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 32) замість трет-бутил-2-13-(2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату і 4-фтор-М-гідрокси-2- (трифторметил)бензолкарбоксіїмідаміду замість 2-(дифторметокси)-М'-гідроксипіридин-4- карбоксімідаміду, отримували шукану сполуку. М5: т/2-360,0 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 34
Ес з :
М--є
З-Бром-5-І4-фтор-2-«трифторметил)фенілі/-1,2,4-тіадіазол
До розчину 3-бром-5-хлор-1,2,4-тіадіазолу (60 мг, 0,30 ммоля) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (0,2 мл) додавали (|4-фтор-2-(трифторметил)феніл|роронову кислоту (62,5 мг, 0,30 ммоля), карбонат калію (125 мг, 0,90 ммоля) і (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій(І)дихлорид (22,01 мг, 0,03 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 30 хв.
Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою (5 мл).
Отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 5 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні петролейним ефіром, і отримували шукану сполуку.
М: т/2-326,7, 328,7 |М'НІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 35
ЕЕ
Ес у Е нм І х
М-е
НС
1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
Стадія А: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазол-З-іл)- б-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину 3-бром-5-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазолу (проміжний продукт 34) (65 мг, 0,20 ммоля) в трет-аміловому спирті (2 мл) послідовно додавали карбонат цезію (0,40 мл, 0,60 ммоля), трет-бутилу-1,1-дифтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- б-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат (проміжний продукт 26) (89 мг, 0,24 ммоля) і хлоріЇді(1- адамантил)-н-бутилфосфін(|-2-(2-амінобіфеніл))паладій(І) (13,3 мг, 0,0199 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою (5 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'етилацетат - 90:10, ї отримували шукану сполуку. М: т/2-438,1 (МАІВи НІ.
Стадія В: 1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
У колбу, що містить трет-бутил-1,1-дифтор-2-(5-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|д|-1,2,4- тіадіазол-З-ілу-б6-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоксилат (70 мг, 0,14 ммоля), додавали розчин НСІ в
1,4-діоксані (4 М, 10 мл, 40 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-3941 ІМ'НІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 36
Ес - Гу, 1-Етиніл-4-фтор-2-(трифторметил)бензол
До розчину 4-фтор-2-(трифторметил)бензальдегіду (1,0 г, 5,2 ммоля) в метанолі (15 мл) додавали диметил-(1-діазо-2-оксопропілуфосфонатну групу (1,20 г, 6,25 ммоля) і карбонат калію (2,16 г, 15,6 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 16 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГу, СОС»): б 7,63-7,65 (м, 1 Н); 7,47-7,40 (м, 1 Н); 7,22-7,27 (м, 1 Н); 3,35 (с, 1 Н).
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 37
ЕЕ
Ес
Е ні З
М-о
ЛЕА
1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізоксазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан трифторацетат
Стадія А: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-форміл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-(гідроксиметил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (описаний в проміжному продукті 10) (760 мг, 2,74 ммоля) в дихлорметані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали перйодинан Десса-Мартіна (2,33 г, 5,48 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Повільно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл) і отриману суміш екстрагували дихлорметаном (З х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 95:5 до 90:10, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-220,1 |М-АІВи НІ.
Зо Стадія В: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-Кгідроксимино)метил)-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-форміл-6-азаспіро|2.5|октан-б6-карбоксилату (1,0г, 3,6 ммоля) і карбонату натрію (0,78г, 7,3 ммоля) в етанолі (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідроксиламінгідрохлорид (0,51 г, 7,3 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 100:0 до 90:10, і отримували шукану сполуку.
Стадія С: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізоксазол-3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-Кгідроксіміно)уметил|)|-6-азаспіро(2.5|октан-б- карбоксилату (772 мг, 2,66 ммоля) і 1-етиніл-4-фтор-2-(трифторметил)бензолу (проміжний продукт 36) (500 мг, 1,33 ммоля) в метанолі (10 мл) додавали (біс(трифторацетокси)йоді|бензол (1,71 г, 3,98 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 7 год.
Додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 100:0 до 92:8, і отримували шукану сполуку.
М: т/2-421,1 (МАІВиНІ.
1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізоксазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан трифторацетат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізоксазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (50 мг, 0,11 ммоля) в дихлорметані (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 26 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-377,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 38
ЕЕ
Ес т Е нм /Й 5З-М
ЛЛЕА
1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октантрифторацетат
Стадія А: трет-Бутил-2-етиніл-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-форміл-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (описаний в проміжному продукті 37) (210 мг, 0,76 ммоля) в метанолі (10 мл) додавали карбонат калію (210 мг, 1,53 ммоля) і диметил-(1-діазо-2-оксопропіл/уфосфонат (293 мг, 1,53 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Додавали воду (20 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 100:0 до 85:15, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-2571 |ІМАВи-СНІСМ НІ.
Стадія В: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-13-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)феніліізоксазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-2-етиніл-1,1-дифтор-6б-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (500 мг, 1,84 ммоля) і 3-фтор-5-(трифторметил)бензальдегід оксиму (916 мг, 4,42 ммоля) в метанолі (12 мл) при температурі навколишнього середовища додавали |біс(трифторацетоксі)йод|бензол (2,38 г, 5,52 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С і перемішували протягом 7 год.
Додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл). Об'єднані
Зо органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:етилацетат - від 100:0 до 95:5, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-421,2 |МАІВи -НІ.
Стадія Сі трет-Бутил-2-(3-аміно-3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|акрилоїл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-13-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізоксазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-б6-карбоксилату (400 мг, 0,84 ммоля) в етанолі (25 мл) в атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища додавали нікель Ренея (4,93 мг, 0,08 ммоля).
Реакційну суміш вміщували в атмосферу водню (приблизно 40 фунт-сила/дюйм?), нагрівали при 40 "С і перемішували протягом 8 год. Реакційну суміш охолоджували, продували інертним газом і фільтрували через шар целіту, промивали етанолом (100 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-479,1 (МАНІ.
Стадія 0: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-13-(4-фтор-2-(«трифторметил)феніліізотіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-2-(3-аміно-3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|акрилоїл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (380 мг, 0,79 ммоля) в толуолі (10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали пентасульфід фосфору (530 мг, 2,38 ммоля) і хлораніл (586 мг, 2,38 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 115 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали воду (5 мл), етилацетат (5 мл), карбонат натрію (421 мг, 3,97 ммоля) і ди-трет-бутилдикарбонат (1,84 мл, 7,94 ммоля). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 100:0 до 90:10, і отримували шукану сполуку. М: т/2-493,1 МАНІ.
Стадія Е: 1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан трифторацетат
До розчину / трет-бутил-1,1-дифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізотіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (880 мг, 0,50 ммоля) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (З мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/2-393,1 (МАНІ.
ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 39
ЕЕ г
Е ні Ще
М-е
ЛЕА
1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан трифторацетат
Стадія А: трет-Бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізоксазол-3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-Кгідроксимино)метил|-6-азаспіро(2.5|октан-б- карбоксилат (описаний в проміжному продукті 37) (772 мг, 2,66 ммоля) і 1-етиніл-4-фтор-2- (трифторметил)бензол (проміжний продукт 36) (500 мг, 1,33 ммоля) в метанолі (10 мл) додавали |біс(трифторацетоксі)йодібензол (1,71 г, 3,98 ммоля) і суміш перемішували при 50 С протягом 7 год. Додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (З х 10 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:'етилацетат - від 100:0 до 92:8, і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-421,1 (МАІВиНІ.
Стадія В: трет-Бутил-2-11-аміно-3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-3- оксопроп-1-ен-1-іл)-
Зо 1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізоксазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (100 мг, 0,21 ммоля) в етанолі (10 мл) в атмосфері аргону додавали нікель Ренея (1,2 мг, 0,021 ммоля). Реакційну суміш вміщували в атмосферу водню (приблизно 40 фунт-сила/дюйм?), нагрівали при 35 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували, продували інертним газом і фільтрували через шар целіту, промивали етанолом (100 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М5: т/2-479,3 (МАНІ.
Стадія Сі трет-Бутил-1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину трет-бутил-2-11-аміно-3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-З-оксопроп-1-ен-1-іл)- 1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилату (160 мг, 0,33 ммоля) в толуолі (8 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали пентасульфід фосфору (223 мг, 1,00 ммоля) і хлораніл (247 мг, 1,00 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 1157сС і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали воду (5 мл), етилацетат (5 мл), карбонат натрію (177 мг, 1,67 ммоля) і ди-трет-бутилдикарбонат (0,39 мл, 1,67 ммоля) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Додавали воду (15 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (сульфат натрію) і фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю петролейний ефір:єтилацетат - від 100:0 до 92:8, і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-437,2 |МАВи НІ.
Стадія 0: 1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніліізотіазол-3-іл)-6-
азаспіро(2.5|октан трифторацетат
До розчину / трет-бутил-1,1-дифтор-2-(5-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізотіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (70 мг, 0,11 ммоля) в дихлорметані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (З мл, 38,9 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-393,1 МАНІ.
Проміжні продукти, вказані в наступних таблицях, отримували аналогічно з вказаними вище проміжними продуктами, як це описано, або отримували за допомогою аналогічних перетворень із змінами, відомими фахівцям в даній галузі техніки. Необхідні вихідні речовини описані в даному винаході, є в продажу, відомі в літературі або легко синтезує фахівець в даній галузі техніки. У деяких випадках використали очевидні стратегії застосування захисних груп.
Таблиця ІМТ-А но ї нм в
Проміжнийпродуктї |: б А | М5 (Ман
СЕ.
А то 223,0
Е о Е
Аг ва 203,1
Е
АЗ йо 195,1 он
Ме да 182,1 «й / о
Ме
Ме
АБ | М 386,2
НЕ ку СЕ.
Аб | 206,1
М
Таблиця ІМТ-А (продовження)
Проміжнийпродуктї |: г А | М5 (Ман о Е
Ах
А7 | 2041
ЕМ Е о Е
Ух
АВ | 218,1
М Е
Ме
У | 5 177,0 77,
Й
СЕ, хх
А10 | Й 236,1 о
А11 236,1 «й, / о
Е.С
Ше
Аг жу 236,3 щи
Таблиця ІМТ-В хх? о
М
М
Проміжнийпродукт | Ж ЇХ! 77/77/7771 Мм 10 м5(іМеН
МеО
М ві нн 4 / Н 320,2 о-М
СІ
Е
5-4 во ЕЕ що - г Н 359,2 й М ль
Н
М в нн Мн, -502МНг 2491 о г ва сі | сі ке Е Н 409,8 / о--м
ОН вБ Ме | нН -502МНг 249,0 о
Он
Ме | Ме -БО2МН» 263,1 о
Таблиця ІМТ-С
К но Кк
Проміжнийпродукуту/ | Я | М5 (Ман
З сі жо 222 р со р; 167,0 у М // о
Ме д- М с -/ «І 221,1
СЕ,
У са М 207 и
Ме т с5 -3 235,1 "о
Ес 07 ее, св с 2221 до
Таблиця ІМТ-С (продовження)
Проміжнийпродукт/ | в | М5 (Ман
Ше с? 7 236,
М
Ме 2 їжа св С 204,1
М
Ме - ве 73 се жо 236,1 р
Е
2
С1о0 2041 о з хх
М
07 се, ст ху 222
М й
Таблиця ІМТ-О
ЕЕ
АХ. ве
Проміжнийпродук| 77771714 11111711 М5ІмМаН
БО рі Ме о М | 332,2
М й п тон
Ме о
Ме
Мн, рег Ме о М І 264,1 (МАІВичНІ и т «он
Ме о
Ме
М рз З 3462
НИ М-о
Ме
Ме
Ме
М ра о З 334,2
НМ М-о
Ме
ТАБЛИЦЯ ІМТ-Е о 7»
Х
Проміжнийпродукут/ | Х | В Ки | М5 (Ман
Е! Ві 230,0, 232,0 х "м / о
Е2 Х 278,03 "м / о
ПРИКЛАД 1
Ме
М нм М | З
ОВО М-о м о о СЕ, (18)-1--5-(2-Метил-5-(«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід
До розчину 2-метил-5-(трифторметил)бензойної кислоти (40,4 мг, 0,198 ммоля) в 1,4- діоксані (1 мл) додавали 1,1'-карбонілдіімідазол (32,1 мг, 0,198 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 2 год. Додавали (1К)-М'-Гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 2) (44,7 мг, 0,18 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 110 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетатетанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку. М: т/2-417,1 (МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 8,26 (с, 1 Н), 7,94 (д, 9-8,0 Гу, 1 Н), 7,73 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 6,71 (с, 2 Н), 3,17-3,09 (м, 1 Н), 3,08-2,95(м, 2 Н), 2,85-2,75 (м, 1 Н), 2,70 (с, З Н), 2,28-2,17 (м, 1 Н), 1,81-1,59 (м, 4 Н), 1,28-1,17 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 2
Ме
М нм М | р " 5 М-о о то Ме (18)-1-(5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 2,5-диметилбензойної кислоти (30,0 мг, 0,200 ммоля) в 1,4-діоксані (1 мл) додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (32,4 мг, 0,200 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 2 год. Додавали (1К)-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б-азаспіро(2.5|октан-1- карбоксімідамід (проміжний продукт 2) (49,7 мг, 0,200 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100С ії перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-363,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,82 (с, 1 Н), 7,37 (д, 9У-7,7 Гу, 1 Н), 7,34 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 6,72 (с, 2 Н), 3,12 (д, 9У-6,7 Гц, 1 Н), 3,02 (дт, 9У-15,1, 7,5 Гу, 2 Н), 2,78 (т, 98,2 Гц, 1 Н), 2,56 (с, З Н), 2,36 (с, З Н), 2,18 (дд, У-7,8,6,2 Гц, 1 Н), 1,83-1,56 (м, 4
Н)У, 1,19 (дд, 9У-7,5,5,2 Гц, 2 Н).
ПРИКЛАД З
ЕЕ о
Ту, 5) СЕ,
М
4 ня М р ос о о 4,4-Дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)фенілі)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоізомер С
До розчину 4,4-дифтор-6-сульфамоїл-б-азаспіро|(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 5) (93,0 мг, 0,344 ммоля) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали 1,1"-карбонілдіімідазол (61,4 мг, 0,379 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 2 год. Додавали М'- гідрокси-3-(2,2,2-трифторетокси)бензімідамід (81,0 мг, 0,344 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90" і перемішували протягом 18 год. Додавали сульфамід (50,0 мг, 0,52 ммоля) і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексанисетилацетатетанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували суміш діастереоіїзомерів. Суміш розділяли з допомогою 5ЕС з використанням колонки СпігаІРак АБ-Н при елююванні сумішшю етанол:діоксид вуглецю - 20:80. Першому основному елюйованому піку відповідав 4,4-дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоїзомер А, другому основному елюйованому піку відповідав 4,4-дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоїзомер В, третьому основному елюйованому піку відповідав 4,4-дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоізомер С, шукана сполука, і четвертому основному елюйованому піку відповідав 4,4-дифтор-1-13-І3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5- ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоіїзомер О. Діастереоїзомер С: М5: т/2-469,2
ІМ'АНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,69 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,55 (т, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,31 (дд, у-8,3, 1,9 Гу, 1 Н), 7,08 (с, 2 Н), 4,89 (кв, У-8,7 Гц, 2 Н), 3,53-3,41 (м, 1 Н), 3,38-3,23 (м, 1 Н), 3,14- 2,98 (м, 2 Н), 2,92 (дд, 9-91, 6,2 Гц, 1 Н), 1,99-1,83 (м, 2 Н), 1,75 (дд, У-8,9, 5,5 Гц, 1 Н), 1,63-1,54 (м, 1 Н).
ПРИКЛАД 4
Е
Е 6-4
М
Що нм М р шк о о 1--3-ІЗ3-(Дифторметокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоіїзомер Е
Стадія А: трет-Бутил-1-13-ІЗ-(дифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-4-фтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат
До розчину 6-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт б) (955,6 мг, 3,50 ммоля) в 1,4-діоксані (18 мл) в посудині, що герметизується, додавали 1,1-карбонілдімідазол (854 мг, 5,7 ммоля) і посудину герметизували. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали розчин 3- (дифторметокси)-М'-гідроксибензолкарбоксімідаміду (843 мг, 4,17 ммоля) в 1,4-діоксані (б мл).
Реакційну суміш нагрівали при 120"С і перемішували протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 1000 до 70:30 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-384,2 |М-АІВиНІ.
Стадія В: 1-І3-(З3--Дифторметокси)феніл|)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6- азаспіро(2.5|октангідрохлорид
У посудину, що містить трет-бутил-1-(3-ІЗ--дифторметокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4- фтор-6-азаспіро(2.5|октан-б6-карбоксилат (1,04 г, 2,32 ммоля), додавали розчин НСІ в 1,4- діоксані (4 М, 12 мл, 48,0 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2-340,2 МАНІ.
Стадія С: 1-73-ІЗ--Дифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілІу-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід, діастереоізомер Е
До розчину 1-43-ІЗ-(дифторметокси)феніл/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6- азаспіро(2.5|октангідрохлориду (913 мг, 2,31 ммоля) в 1,4-діоксані (12 мл) додавали сульфамід (571 мг, 5,94 ммоля) і триетиламін (0,644 мл, 4,62 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100 С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 75:25 до 0:100 і отримували суміш діастереоізомерів. Суміш розділяли з допомогою 5ЕС з використанням колонки СПігаїРак АО-Н при елююванні сумішшю етанол:діоксид вуглецю:гідроксид амонію - 30:70:0,2. Першому основному елюйованому піку відповідав / 1-І3-І(З-(дифторметокси)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-б6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід, діастереоїзомер А, другому основному елюйованому піку відповідав 1-13-(3- (дифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід, діастереоїзомер В, третьому основному елюйованому піку відповідав //- 1-(3-(3- (дифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід, діастереоїзомер С, четвертому основному елюйованому піку відповідав //-1-73-|3- (дифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід, діастереоїзомер й 0, п'ятому основному елюйованому піку відповідав 1-73-І3-
Зо (дифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід, діастереоізомер Е, шукана сполука, і шостому основному елюйованому піку відповідав 1 -(3-|3- (дифторметокси)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід, діастереоізомер ЕЕ. Діастереоіїзомер Е: М5: т/2-419,2 МАНІ. "Н ЯМР (СОзОБ) б 7,91 (д, 9У-7,8
Гц, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,55 (т, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 6,91 (т, У-73,6 Гц, 1 Н), 4,39 (д, 9У-47,3 Гц, 1 Н), 3,64-3,55 (м, 1 Н), 3,30-3,24 (м, 1 Н), 2,75-2,66 (м, 1 Н), 2,63-2,56 (м, 1 Н), 2,32-2,24 (м, 1 Н), 1,78-1,71 (м, 1 Н), 1,71-1,65 (м, 1 Н), 1,55 (т, 9У-5,5 Гу, 1 Н).
ПРИКЛАД 5 вс
НА М и р шк о о (18)-1-43-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-б-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід
До розчину (1К)-6-сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 1) (5,00 г, 21,3 ммоля) в 1,4-діоксані (80 мл) додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (5,19 г, 32,0 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 3,5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали 4-фтор-М'- гідрокси-2-(трифторметил)бензолкарбоксіїмідамід (проміжний продукт 7) (4,98 г, 22,4 ммоля).
Реакційну суміш нагрівали при 100 С і перемішували протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали сульфамід (1,03 г, 10,7 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали насичений водний розчин бікарбонат натрію (300 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 700 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили (сульфат натрію) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:метанол - від 1000 до 96:4. Отриману тверду речовину кристалізували з гексанів:дихлорметан і отримували шукану сполуку. М5: т/2-421,1 (МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-сб) б
7,97-7,86 (м, 2 Н), 7,75 (4, 9-8,3,2,3 Гц, 1 Н), 6,77 (с, 2 Н), 3,22-3,12 (м, 1 Н), 3,10-3,01 (м, 1 Н),
З3,02-2,92 (м, 1 Н), 2,69-2,58 (м, 1 Н), 2,53-2,45 (м, 1 Н), 1,84-1,78 (м, 1 Н), 1,78-1,72 (м, 1 Н), 1,72- 1,66 (м, 1 Н), 1,65-1,59 (м, 1 Н), 1,43 (дд, 9У-8,3, 4,7 Гц, 1 Н), 1,34 (т, 9У-5,0 Гц, 1 Н).
ПРИКЛАД 6
Ме
Е.С нм М
ОВО 5-й 7 о о 1-13-(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-б-азаспіро|2.5|октан-б- сульфонамід, діастереоізомер Ю
До розчину 4-метил-6-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 8) (300 мг, 1,21 ммоля) в 1,4-діоксані (5,0 мл) додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (206 мг, 1,27 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали 4-фтор-М'- гідрокси-2-(трифторметил)бензолкарбоксіїмідамід (проміжний продукт 7) (341 мг, 1,27 ммоля).
Реакційну суміш нагрівали при 100 С і перемішували протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали сульфамід (116 мг, 1,21 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 60:40 і отримували три головні елюйовані піки, кожний відповідає суміші діастереоіїзомерів шуканої сполуки. Перший основний пік відповідає чотирьом ізомерам, другий основний пік відповідає двом ізомерам і третій основний пік відповідає двом ізомерам. Перший основний пік, отриманий з допомогою хроматографії на силікагелю, розділяли з допомогою 5ЕС з використанням колонки Спігаібак
А0Б-Н, елююючи сумішшю метанол':діоксид вуглецю - 12:88. Першому основному елюйованому піку відповідав 1-І3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоїзомер А, другому основному елюйованому піку відповідав 1-І3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоїзомер В, третьому основному елюйованому піку відповідав 1-І3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоїзомер С, і четвертому основному елюйованому
Зо піку відповідав 1-І3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід, діастереоіїзомер О, шукана сполука. Діастереоізомер 0: М5: т/2-435,2 |МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,96-7,87 (м, 2 Н), 7,75 (дт, У-8,4,4,2 Гц, 1 Н), 6,72 (с, 2
Н), 3,21-3,13 (м, 1 Н), 3,13-3,05 (м, 1 Н), 2,92 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 2,55 (дд, 9У-8,3, 5,7 Гц, 1 Н), 2,35 (т, У-10,6 Гц, 1 Н), 1,97 (т, 9У-10,7 Гц, 1 Н), 1,64-1,58 (м, 1 Н), 1,55 (д, У-141 Гц, 1 Н), 1,43 (дд, 98,3, 5,0 Гц, 1 Н), 1,26 (т, 9У-5,2 Гц, 1 Н), 1,04 (д, 9У-6,9 Гц, З Н).
ПРИКЛАД 7
ОСЕ,
М нм М у З 2 2 5 о о (18)-1-2-І3-«"Тріфторметокси)феніл|-1,3-тіазол-4-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід
Стадія А: (1К)-М, М-Диметил-М'-(11-(2-(3-«трифторметокси)фенілігіазол-4-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-іл)усульфоніл)/формімідамід
До розчину (1к)-МЄП1-(2-хлорацетил)-6-азаспіро(2.5|октан-б-іл|Ісульфоніл)-М, М- диметилформімідаміду (проміжний продукт 9) (100 мг, 0,31 ммоля) в етанолі (1 мл) додавали 3- (трифторметокси)бензотіоамід (68,7 мг, 0,31 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 70 С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску ії отримували шукану сполуку достатньої чистоти для використання на наступній стадії.
М: т/2-489,1 МАНІ.
Стадія В: (1К)-1-2-І3-"Трифторметокси)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід
До розчину (15К3-М, М-диметил-М'-1-(2-(3-«-«трифторметокси)фенілігіазол-4-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-іл)усульфоніл)/формімідаміду (152 мг, 0,31 ммоля) в етанолі (2 мл) додавали гідразин (0,5 мл, 0,31 ммоля) і реакційну суміш охолоджували до 10 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали з допомогою препаративної НРІС при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода: гідроксид амонію - від 48:52:0,05 до 78:22:0,05 і отримували шукану сполуку. М5: т/27-433,9
ІМ'АНІ. "Н ЯМР (400 МГц: (СОзОб) б 7,90 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,57 (т, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,36 (д, 9У-8,4 Гу, 1 Н), 7,23 (с, 1 Н), 3,25-3,27 (м, 1 Н), 3,02-3,08 (м, 1 Н), 2,95 (дд, 9У1-7,9 Гу, 92-3,5 Гц, 1 Н), 2,17 (дд, 9У1-8,3 Гц, 925,7 Гц, 1 Н), 1,66-1,75 (м, 2 Н), 1,52-1,66 (м, З Н), 1,21 (т, 95,3 Гц, 1 Н), 1,03 (дд, 91-86 Гц, 925,0 Гц, 1 Н).
ПРИКЛАД 8
Ве 7
М ММ
НАМ ий т У-жа1
ХХ 78 о о Ме (18)-1-25-(4-Метил-1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 4-метил-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (30 мг, 0,14 ммоля) в 1,4-діоксані (2,4 мл) додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (30,4 мг, 0,19 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 107 і додавали (К)-М-гідрокси-6-сульфамоїл-6-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 2) (53,7 мг, 0,22 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100"7сС і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІС при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 27:73:0,05 до 57:43:0,05 і отримували шукану сполуку. М: т/2-421,0 (МеАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, (СОзО0) б 7,62 (с, 1 Н), 5,48-5,65 (м, 1 Н), 5,29-5,44 (м, 1 Н), 3,24-3,30 (м, 1 Н), 3,08-3,23 (м, 2 Н), 2,87-2,95 (м, 1 Н), 2,40 (с, З Н), 2,15-2,22 (м, 1 Н), 1,62-1,89 (м, 4 Н), 1,33 (т, 9У-5,3 Гу, 1 Н), 1,20-1,27 (м, 1 Н).
ПРИКЛАД 9
ЕЕ
Ме
Х
М ММ ний т - х ко хх о о Ме (28)-2-І5-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 1,4-диметил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (28,1 мг, 0,201 ммоля) в 1,4- діоксані (1 мл) додавали 1,1"-карбонілдімідазол (35,8 мг, 0,221 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-б-сульфамоїл- б-азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (57,0 мг, 0,201 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 85 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку. М: т/27-389,3 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 7,54 (с, 1 Н), 6,79 (с, 2 Н), 4,15 (с, З Н), 3,41-3,25 (м, 1 Н), 3,24-3,13 м, 1 Н), 3,13-2,98 (м, 2 Н), 2,94-2,81 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,02-1,83 (м, 4 Н)
ПРИКЛАД 10
Е
ЕЕ - о
Е
М
М
Ним Ки йх 7то о о (28)-2-15-(2-(Дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 2-дифторметоксиізонікотинової кислоти (37,9 мг, 0,201 ммоля) в 1,4-діоксані (1 мл) додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (35,8 мг, 0,221 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50"С ої перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (57,0 мг, 0,201 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 85 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-438,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,57 (д, 9-5,2 Гц, 1 Н), 7,91 (д, 9У-5,1 Гц, 1 Н), 7,80 (т,
У-72 Гц, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 6,81 (с, 2 Н), 3,39 (д, 9У-12,0 Гц, 1 Н), 3,22-3,12 (м, 1 Н), 3,12-3,00 (м, 15.2 Н), 2,98-2,88 (м, 1 Н), 2,03-1,83 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 11
Е Е
2 Шо
НА им то /ТтАКкоо
ХХ т о о (28)-2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До о розчину /(2К)-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 10) (54,1 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали 1-гідроксі-7- азабензотриазол (13,6 мг, 0,100 ммоля) і 1--"З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,5 мг, 0,300 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали З-циклопропіл-М'-гідроксіїзоксазол-4-карбоксімідамід (проміжний продукт 12) (36,8 мг, 0,220 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш нагрівали при 90 С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі
Зо сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-402,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 9,59 (с, 1 Н), 6,80 (с, 2 Н), 3,72 (д, 9-11,1 Гц, 1 Н), 3,22-2,95 (м, З Н), 2,90-2,73 (м, 1 Н), 2,37 (ддд, У-13,3, 8,4, 5,1 Гц, 1 Н), 2,09-1,85 (м, 4 Н), 1,15- 1,04 (м, 2 Н), 1,01-0,89 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 12
Е Е (с м ММ
Ним -ж 5
РАК о-М
Ж о о (28)-1,1-Дифтор-2-(3-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До о розчину /(2К)-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти
(проміжний продукт 10) (54,1 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали 1-гідроксі-7- азабензотриазол (13,6 мг, 0,100 ммоля) і 1--"З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,5 мг, 0,300 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали /М'-гідрокси-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-карбоксімідамід (проміжний продукт 13) (45,8 мг, 0,220 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетатетанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку. М5: т/27-443,2 |МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,85 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н), 7,11 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 6,81 (с, 2 Н), 5,57-5,39 (м, 2 Н), 3,79 (д, 9У-11,5 Гц, 1 Н),
З,22-3,12 (м, 1 Н), 3,12-2,99 (м, 2 Н), 2,86-2,72 (м, 1 Н), 2,12-1,88 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 13
Е
ЕЕ - о
Е
М
М нд УЖ
РВК М-о
Ж
99 Ме (28)-2-15-(2-«Дифторметокси)-5-метилпіридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 2-(дифторметокси)-5-метилізонікотинової кислоти (проміжний продукт 14) (50,0 мг, 0,246 ммоля) в 1,2-дихлоретані (1,10 мл) і диметилсульфоксиді (0,12 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (33,5 мг, 0,246 ммоля) і 1- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (70,8 мг, 0,369 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (18)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (98,0 мг, 0,345 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-452,1 |МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,44 (с, 1 Н), 7,81 (т, У9-72,7 Гц, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 6,80
Зо (с, 2 Н), 3,40 (д, 9-12,0 Гц, 1 Н), 3,22-3,13 (м, 1 Н), 3,11-3,00 (м, 2 Н), 2,96-2,85 (м, 1 Н), 2,57 (с, З
Н), 2,04-1,84 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 14
Е Е
Ме х
М ММ
НАМ им т и х йо /х о о г (28)-1,1-Дифтор-2-15-(/1-метил-4-«трифторметил)-1Н-піразол-5-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До о розчину /1-метил-4-(трифторметил)-1Н-піразол-о-карбонової кислоти (39,0 мг, 0,201 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (27,3 мг, 0,201 ммоля) і 1- (З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,8 мг, 0,301 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (80,0 мг, 0,281 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 95:5 до 25:75 і отримували шукану сполуку. Ме: пт/27-443,2
ІМ'АНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,21 (с, 1 Н), 6,80 (с, 2 Н), 4,24 (с, З Н), 3,44 (д, 9У-12,0 Гц, 1 Н), 3,25- 3,12 (м, 1 Н), 3,12-2,99 (м, 2 Н), 2,96-2,83 (м, 1 Н), 2,04-1,86 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 15
ОСЕ, х рух М лХ о о (18)-1-71-І3-"СТрифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілу-6-азаспіро|(2.5|)октан-6-сульфонамід
До розчину (1К)-1-11-ІЗ-«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілу-6-азаспіро|(2.5|октану (проміжний продукт 15) (100 мг, 0,30 ммоля) в 1,4-діоксані (З мл) додавали триетиламін (0,062 мл, 0,45 ммоля) і сульфамід (85 мг, 0,89 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 С і перемішували протягом 10 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою препаративної НРС при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода: гідроксид амонію - від 43:57:0,05 до 73:27:0,05, і отримували шукану сполуку.
М: т/2-417,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7,67 (с, 1 Н), 7,52-7,60 (м, 2 Н), 7,44-7,47 (м, 1
НУ, 7,25 (с, 1 Н), 7,15-7,18 (с, 1 Н), 4,29-4,30 (м, 2 Н), 3,34-3,26 (м, 2 Н), 3,10-3,15 (м, 2 Н), 1,79- 1,81 (м, 1 Н), 1,60-1,70 (м, 2 Н), 1,40-1,52 (м, 2 Н), 0,94-0,96 (м, 1 Н), 0,72-0,75 (м, 1 Н).
ПРИКЛАД 16
Е Е і о ММ ним | -к 45
ХХ Шк о о (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
Стадія А: (22)-2-32-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)карбонілігідразинілікарбоніл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До о розчину /(1К)-2,2-дифтор-6б-сульфамоїл-б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 10) (80 мг, 0,30 ммоля) в дихлорметані (1,5 мл) і диметилсульфоксиді (0,20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (24 мг, 0,18 ммоля) і 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (91 мг, 0,48 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали 1-циклопропіл-1 Н-піразол-5- карбогідразид (проміжний продукт 16) (54 мг, 0,325 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали у воду (30 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти
Зо промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:метанол - від 100:0 до 95:5 і отримували шукану сполуку. М5: пт/27-419,2 МАНІ.
Стадія В: (2К)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину / (2К)-2-(2-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл/укарбонілігідразинілікарбоніл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|2.5)|октан-6-сульфонаміду (50 мг, 0,12 ммоля) в ацетонітрилі (1,5 мл) додавали оксихлорид фосфору (0,022 мл, 0,23 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 85 С і перемішували протягом 10 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і повільно виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (30 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 70 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 50:50 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-401,4 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,62 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 6,99 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 6,82 (с, 2 Н), 4,25 (тт, У-7,4, 3,9 Гц, 1 Н), 3,58 (д, 9У-11,8 Гц, 1 Н), 3,20-3,12 (м, 1 Н), 3,12-3,03 (м, 2 Н), 2,98-2,86 (м, 1 Н), 2,03-1,87 (м, 4 Н), 1,22-1,04 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 17
Е Е і 8 ММ
НИМ А -ж 5
ХХ Шк о о (25)-2-І5-(1-Циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину / (2К)-2-(2-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл/укарбонілігідразинілікарбоніл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|(2.5|)октан-6-сульфонаміду (описаний в прикладі 16) (50 мг, 0,115 ммоля) в тетрагідрофурані (1,50 мл) додавали реагент Лавессона (97 мг, 0,24 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 65 "С і перемішували протягом 3,5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-417,4 (МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,57 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 6,98 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 6,81 (с,2 Н), 4,18 (92-74, 3,9 Гц, 1 Н), 3,77 (д, 9-12,5 Гц, 1 Н), 3,20-3,07 (м, 2 Н), 3,07-2,96 (м, 1
Н), 2,96-2,85 (м, 1 Н), 2,03-1,80 (м, 4 Н), 1,22-1,06 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 18
Е Е З
М М зх Й ві У
ОВО М-о й о 9 (28)-2-І5-(6,7-Дигідро-4Н-піразолої5,1-сІ/1,4|гіазин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До о розчину /6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|1,4)гіазин-З-карбонової кислоти (36,8 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (27,2 мг, 0,200 ммоля) і 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,5 мг, 0,300 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6б- сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (59,7 мг, 0,210 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш нагрівали при 90"С ї перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 24:57:19 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-433,2
ІМ'АНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 8,17 (с, 1 Н), 6,78 (с, 2 Н), 4,43-4,32 (м, 2 Н), 4,23 (с, 2 Н), 3,28-3,10
Зо (м, 4 Н), 3,10-2,97 (м, 2 Н), 2,93-2,82 (м, 1 Н), 2,00-1,82 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 19
Е Е
Ес
М М лі
Нами М-с - Ме йо о о (28)-1,1-Дифтор-2-5-|/1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину /1-метил-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (38,8 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (27,2 мг, 0,200 ммоля) і 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,5 мг, 0,300 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6б-
сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (59,7 мг, 0,210 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 95:5 до 25:75 і отримували шукану сполуку. М: т/2-443,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дб) 5 8,91 (с, 1 Н), 6,78 (с, 2 Н), 4,03 (с, З Н), 3,37- 3,24 (м, 1 Н), 3,22-3,09 (м, 1 Н), 3,10-2,97 (м, 2 Н), 2,95-2,79 (м, 1 Н), 2,04-1,83 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 20
Е Е
Ме х м ММ
НМ. І те
РАВ М-о
М о о (28)-1,1-дифтор-2-І|5-(2-метил-2,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-
З-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 2-метил-2,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-З-карбонової кислоти (33,2 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (27,2 мг, 0,200 ммоля) і 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (57,5 мг, 0,300 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6б- сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (68,2 мг, 0,240 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 95 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 90:10 до 0:100 і отримували шукану сполуку. Ме: т/2-415,2 |МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-сб) 5 6,79 (с, 2 Н), 4,13 (с, З Н), 3,39-3,26 (м, 1 Н), 3,24-3,12 (м, 1 Н), 3,11-2,97 (м, 2 Н), 2,91-2,81 (м, З Н), 2,69 (т, 9У-7,3 Гц, 2 Н), 2,43 (р. 9-74 Гц, 2
Н), 2,02-1,82 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 21
Е Е
Ес
Ме М р ом о о 1,1-Дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6--сметилсульфоніл)-
Зо б-азаспіро|(2.5|октан
До о розчину /2,2-дифтор-6-(метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан-і-карбонової кислоти (проміжний продукт 28) (135 мг, 0,501 ммоля) в 1,2-дихлоретані (2,25 мл) і диметилсульфоксиді (0,25 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (77 мг, 0,50 ммоля), потім 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (115 мг, 0,600 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. Додавали 4-фтор-М'-гідрокси-2- (трифторметил)бензимідамід (122 мг, 0,550 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 957С і перемішували протягом 6 год. Реакційну суміш нагрівали при 105 "С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою. Шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетатетанол - від 95:4:1 до 50:38:12. Фракції продукту об'єднували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІС при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 10:90:0,1 до 95:5:0,1 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-456,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 8,00-7,91 (м, 2 Н), 7,77 (т, 9-81 Гц, 1 Н), 3,77 (д, 9-11,2 Гц, 1 Н), 3,37-3,29 (м, 1 Н), 3,28-3,18 (м, 2 Н), 3,03-2,94 (м, 1 Н), 2,90 (с, З Н), 2,06
(с, 2 Н), 2,02-1,90 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 22
Е Е
Ме х
М я х нм М і Х
Ов СХ Ме 07 то Ме (28)-1,1-дифтор-2-І5-(1,3,4-триметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 1,3,4-триметил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (46,2 мг, 0,300 ммоля) в 1,2- дихлоретані (1,4 мл) і диметилсульфоксиді (0,15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (40,8 мг, 0,300 ммоля) і 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (86,0 мг, 0,450 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (102 мг, 0,360 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували шукану сполуку.
М5: т/2-403,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 6,79 (с, 2 Н), 4,07 (с, З Н), 3,34 (д, 9У-12,6 Гц, 1 Н), 3,23-3,13 (м, 1 Н), 3,12-2,98 (м, 2 Н), 2,95-2,81 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,17 (с, З Н), 2,02-1,85 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 23
М З хх на 2 М Хо 7 о то (18)-1-(4-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б-сульфонамід
До розчину (1К)-1-І(4-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октану (проміжний продукт 18) (13,7 мг, 0,047 ммоля) в 1,4-діоксані (0,50 мл) додавали сульфамід (24 мг, 0,25 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С і перемішували протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексанисетилацетат - від 100.0 до 70:30 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-365,1 (МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 9,07 (с, 1 Н), 8,33 (с,
Зо 1 Н), 6,72 (с, 2 Н), 3,16-3,06 (м, 1 Н), 3,06-2,91 (м, 2 Н), 2,80-2,67 (м, 1 Н), 2,18 (дд, У9-8,5, 5,7 Гу, 1 Н), 2,10 (ддд, У-13,4, 8,3, 5,0 Гц, 1 Н), 1,73-1,50 (м, 5 Н), 1,21-1,13 (м, 2 Н), 1,07-0,98 (м, 2 Н), 0,90-0,81 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 24
Е Е
ЕЗС
М нм М 5-у-
Ох 9 о о (28)-1,1-Дифтор-2-(2-(А-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-4-іл)-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід
Стадія А: (2450)-М-((Диметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-2-(2-І4-фтор-2- (трифторметил)феніл|)|-1,3-оксазол-4-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину (24к)-М-|((диметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-2-(йодацетил)-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонаміду (проміжний продукт 24) (133 мг, 0,296 ммоля) в етилацетаті (148 мл) додавали 4-фтор-2-(трифторметил)бензамід (77 мг, 0,7 ммоля) (і трифторметансульфонат срібла (95 мг, 0,37 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл) і етилацетатом (10 мл) і отриману суміш перемішували протягом 3,5 год. Суміш фільтрували через целітФф), промивали етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні екстракти послідовно промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водним розчином НСІ (1 М) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 40:45:15 і отримували шукану сполуку.
М: т/2-511,2 МАНІ.
Стадія В: (2К)-1,1-Дифтор-2-(2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,3-оксазол-4-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину (2КЮ)-М-((диметиламіно)метилідені|-1,1-дифтор-2-12-І(4-фтор-2- (трифторметил)феніл|)|-1,3-оксазол-4-ілу-6-азаспіро|2.5|)октан-6-сульфонаміду (72 мг, 0,14 ммоля) в метанолі (1,41 мл) додавали гідразин (0,0443 мл, 1,41 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 С і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 40:45:15 і отримували шукану сполуку. М: т/2-456,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б 7,95 (дд, У-8,6, 5,4 Гц, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,53 (дд, 928,9, 2,5 Гц, 1 Н), 7,46-7,32 (м, 1 Н), 4,35 (с, 2 Н), 3,49-3,28 (м, 2 Н), 3,19 (м, 2 Н), 2,49 (д, 9У-13,7 Гц, 1 Н), 2,03 (м, 1 Н), 1,89 (м, 1 Н), 1,78 (м, 1 Н), 1,65 (м, 1 Н).
ПРИКЛАД 25
Е Е
М--
С З
НАМ М -8О
ОВО М-о 7 о о Ме (28)-2-І5-(1-Циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 1-циклопропіл-4-метил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (проміжний продукт 20) (33,2 мг, 0,200 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,90 мл) і диметилсульфоксиді (0,10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (30,8 мг, 0,200 ммоля) і 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (49,8 мг, 0,260 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6б- сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (62,5 мг, 0,220 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-415,3 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,91 (с, 1 Н), 6,80 (с, 2 Н), 3,91-3,81 (м, 1 Н), 3,39-3,25 (м, 1 Н), 3,21-3,10 (м, 1 Н), 3,10-2,99 (м, 2 Н), 2,91-2,80 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,02-1,84 (м, 4 Н), 1,15-0,98 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 26 мМмео
М
Ме М | З 580 М-о 7 о о СІ 1-(5-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6--сметилсульфоніл)-6-азаспіро|2.5|октан, енантіомер А
До розчину 5-хлор-5-метоксибензойної кислоти (93,0 мг, 0,501 ммоля) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (89,0 мг, 0,550 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 2 год. М'- Додавали гідрокси-6-метилсульфоніл-б-азаспіро(2.5|октан-1- карбоксімідамід (проміжний продукт 21) (124 мг, 0,498 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 1207С ії перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували рацемічну шукану сполуку.
Суміш розділяли з допомогою 5ЕС, використовуючи колонку СпПігаїРак А5Б-Н і елююючи сумішшю метанол':діоксид вуглецю - 25:75. Першому основному елюйованому піку відповідав 1-
І5-(б-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6--(метилсульфоніл)-6-азаспіро(2.5|октан, енантіомер А, шукана сполука, і другому основному елюйованому піку відповідав 1-(5-(5-хлор-2- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-з3-іл|-6-- метилсульфоніл)-6-азаспіро|(2.5|)октан, енантіомер В.
М5: т/2-398,2 |МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,94 (д, 9У-2,7 Гц, 1 Н), 7,71 (дд, 9У-9,0,2,7 Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9-91 Гц, 1 Н), 3,93 (с, З Н), 3,36-3,27 (м, 1 Н), 3,21 (т, У-5,4 Гц, 2 Н), 3,11 (ддд, 9У-111, 7,3, 3,5 ГЦ, 1 Н), 2,98 (ддд, 9У-11,1, 7,0, 3,3 Гц, 1 Н), 2,87 (с, З Н), 2,19 (дд, 9-7,9,6,2 Гц, 1 Н), 1,77-1,56 (м, З Н), 1,26-1,13 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 27 уче ов М М-с р- Ме йо о о (18)-1-(5-(1-Етил-5-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід
До розчину 1-етил-5о-метил-1Н-піразол-З-карбонової кислоти (31,0 мг, 0,201 ммоля) в 1,4- діоксані (1 мл) додавали 1,1'-карбонілдіімідазол (32,7 мг, 0,201 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С і перемішували протягом 2 год. Додавали (1К)-М'-гідрокси-6-сульфамоїл-б- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 2) (50,0 мг, 0,201 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою НРІС при оелююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 5:95:0,1 до 95:5:0,1, і отримували шукану сполуку. М5: т/2-367,3 (МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 6,74 (с, 1 Н), 6,72 (с, 2 Н), 4,18 (кв, 9У-7,4 Гц, 2 Н), 3,13-3,07 (м, 1 Н), 3,06-2,93 (м, 2 Н), 2,79-2,72 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 2,17-2,10 (м, 1 Н), 1,73-
Зо 1,55 (м, 4 Н), 1,35 (т, 9У-7,2 Гу, З Н), 1,21-1,12 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 28 о М і 9 пов т М / д-о 07 то Ме (18)-1-(5-(3-Циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід
Стадія А: (1К)-4-(2-(3-Диклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-2-оксоетил|-6-сульфамоїл-6- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксамід
До розчину 2-азидо-1-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)уетанону (проміжний продукт 22) (157 мг, 0,761 ммоля) в тетрагідрофурані (3,0 мл) додавали трифенілфосфін (200 мг, 0,761 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (0,05 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Додавали 4 А молекулярні сита і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. при температурі навколишнього середовища. Послідовно додавали (1К)-6-сульфамоїл-6б-азаспіро(2.5|октан-1-карбонову кислоту (проміжний продукт 1) (0,196 г, 0,837 ммоля), НАТИи (0,347 мг, 0,913 ммоля) і 4-метилморфолін (0,25 мл, 2,274 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю дихлорметан:метанол - від 100:0 до 95:5 і отримували шукану сполуку. М: т/2-397,2 |МАНІ.
Стадія В: (1К)-1-(5-(3-Диклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину /(1К)-М-(2-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-2-оксоетил|-6-сульфамоїл-6- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксаміду (45 мг, 0,11 ммоля) в ацетонітрилі (1 мл) додавали оксихлорид фосфору (0,013 мл, 0,136 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 857С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл) і отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат - від 100:0 до 50:50 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-379,1 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,33 (с, 1 Н), 6,73 (с, 2 Н), 3,19-3,08 (м, 1 Н), 3,07-2,91 (м, 2 Н), 2,76-2,67 (м, 1 Н), 2,53 (с, З Н), 2,19 (дд, 9У-8,4, 5,6 Гц, 1 Н), 1,99 (ддд, У-13,3, 8,2, 5,0 Гц, 1 Н), 1,74-1,62 (м, 2 Н), 1,61-1,47 (м, 2 Н), 1,22-1,12 (м, 2 Н), 1,01 (дд, У-8,3, 2,5 Гц, 2 Н), 0,88-0,79 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 29
ЕЕ Б У
Са Я -
Нови о хх св, й о о (28)-2-15-1-Циклопропіл-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 1-циклопропіл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (проміжний продукт 23) (66,0 мг, 0,300 ммоля) в 1,2-дихлоретані (1,4 мл) і диметилсульфоксиді (0,15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-гідроксі-7-азабензотриазол (40,8 мг, 0,300 ммоля) і 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (86,0 мг, 0,450 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Додавали (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-6б- сульфамоїл-б-азаспіро|2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (102 мг, 0,360 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього
Зо середовища. Реакційну суміш нагрівали при 95 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, шари розділяли і органічний шар очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 96:3:1 до 52:36:12 і отримували шукану сполуку. М5: пт/2-469,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,74 (с, 1 Н), 6,80 (с, 2 Н), 4,31 (дт, 9У7,1, 3,6 Гу, 1 Н), 3,39 (д, 9У-11,7 Гц, 1 Н), 3,23-3,13 (м, 1 Н), 3,11-3,00 (м, 2 Н), 2,95-2,85 (м, 1
Н), 2,02-1,87 (м, 4 Н), 1,30-1,22 (м, 2 Н), 1,22-1,13 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 30
ЕЕ
М нм М т З
Ов М-о 7 о о Ме (28)-2-І5-(-2-Циклопропіл-5-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину 2-циклопропіл-5-метилбензойної кислоти (37,2 мг, 0,211 ммоля) в 1,2- дихлоретані (1,6 мл) і диметилсульфоксиді (0,16 мл) послідовно додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмідгідрохлорид (43,8 мг, 0,229 ммоля), 1-гідроксі-7- азабензотриазол (19,2 мг, 0,141 ммоля), і (1К)-2,2-дифтор-М'-гідрокси-б6-сульфамоїл-6- азаспіро(2.5|октан-1-карбоксімідамід (проміжний продукт 11) (50 мг, 0,18 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 110"С і перемішували протягом 2,5 год. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і фільтрували і фільтрат концентрували в потоку азоту. Залишок очищали з допомогою НРІС при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода - від 20:80 до 95:5 і отримували шукану сполуку. М: т/2-425,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 7,76 (с, 1 Н), 7,39 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,11 (д, 3-8,0 Гц, 1 Н), 6,81 (с, 2 Н), 3,33 (с, 1 Н), 3,16 (с, 1 Н), 3,11-3,01 (м, 2 Н), 2,89 (д, У-6,6 Гц, 1 Н), 2,61-2,53 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 1,97 (д, У-6,9 Гц, З Н), 1,95-1,88 (м, 1 Н), 0,97 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 0,70 (кв, У-5,8 Гц, 2 Н).
ПРИКЛАД 31
ЕЕ в хь
НМ Аля у
З о йо оо (28)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-1,1-дифтор-б-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід
Стадія А: (2К)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-М-
Кдиметиламіно)метиліден|-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід
До розчину (2КЮ)-М-((диметиламіно)метилідені-1,1-дифтор-2-(йодацетил)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонаміду (проміжний продукт 24) (74,5 мг, 0,166 ммоля) в етилацетаті (0,Ф83 мл) додавали З-циклопропілізоксазол-4-карбоксамід (31,5 мг, 0,207 ммоля) і трифторметансульфонат срібла (53,3 мг, 0,207 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл) і етилацетатом (10 мл) і суміш перемішували протягом 4 год. Отриману суміш фільтрували, промивали етилацетатом, шари фільтрату розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х), водним розчином НСІ (1 М) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (сульфат магнію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетатетанол - від 100:0:0 до 60:30:10 і отримували шукану сполуку. М: пт/2-456,3 |МАНІ.
Стадія В: (2кК)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід
Зо До розчину (2К)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-М-
Кдиметиламіно)метилідені|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонаміду (42 мг, 0,092 ммоля) в метанолі (0,92 мл) додавали гідразин (0,0289 мл, 0,922 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 507С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні в градієнтному режимі сумішшю гексани:етилацетат:етанол - від 100:0:0 до 70:23:7 і отримували шукану сполуку. М5: т/2-401,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 8,82 (с, 1 Н), 7,54 (с, 1 Н), 4,34 (с, 2 Н), 3,45 (м, 1 Н), 3,33-3,24 (м, 2 Н), 3,11 (м, 1 Н), 2,55-2,52 (м, 1 Н), 2,49 (д, У-13,8 Гц, 1 Н), 1,97 (м, 2 Н), 1,79-1,70 (м, 1 Н), 1,71-1,63 (м, 1 Н), 1,17-1,07 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 32
ЕЕ
М й //
Ме М 78во 2-3 7 о о Ме 2-ІЗ3-(-2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-(метилсульфоніл)-6- азаспіро|(2.5|октан
У основному по процедурах, описаних в прикладі 21, але з використанням М'-гідрокси-2,5- диметилбензолкарбоксімідаміду замість 4-фтор-М'-гідрокси-2-(трифторметил)бензимідаміду, отримували шукану сполуку. Ме: пт/2-398,3 ІМ'ННІ.
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,70 (с, 1 Н), 7,29 (с, 2 Н), 3,69 (д, 9У-11,4 Гц, 1 Н), 3,31-3,20 (м, З Н),
3,10-3,03 (м, 1 Н), 2,90 (с, З Н), 2,48 (с, З Н), 2,35 (с, З Н), 2,14-2,03 (м, 2 Н), 2,02-1,91 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 33
Ме
М нм М | З " ВК М-о о о (18)-1-(5-(2-Метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б-сульфонамід
У основному по процедурах, описаних в прикладі 1, але з використанням 2-метилбензойної кислоти замість 2-метил-5-(трифторметил)бензойної кислоти, отримували шукану сполуку.
М5: т/2-349,1 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,00 (д, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,56 (т, 9-7,4 Гц, 1 Н), 7,46 (д, 97,6 Гу, 1 Н), 7,42 (т, 97,5 Гц, 1 Н), 6,71 (с, 2 Н), 3,17-3,10 (м, 1 Н), 3,07-2,98 (м, 2 Н), 2,62 (с, З
Н), 2,19 (т, У-6,9 Гц, 1 Н), 1,80-1,73 (м, 1 Н), 1,72-1,59 (м, З Н), 1,20 (д, 9-7,0 Гц, 2 Н).
ПРИКЛАД 34
ЕЕ
Ме
М нм М т З
ОВО М-о м: о о Ме (28)-2-І5-(2,5-Диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід
У основному по процедурах, описаних в прикладі 30, але з використанням 2,5- диметилбензойної кислоти замість 2-циклопропіл-5--метилбензойної кислоти, отримували шукану сполуку. М5: пт/2-399,2 МАНІ. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,85 (с, 1 Н), 7,42-7,35 (м, 2 Н), 6,79 (с, 2 Н), 3,32 (с, 1 Н), 3,20-3,14 (м, 1 Н), 3,10-3,01 (м, 2 Н), 2,92-2,85 (м, 1 Н), 2,58 (с, З Н), 2,37 (с,
З Н), 2,03-1,88 (м, 4 Н).
ПРИКЛАД 35
Е
ЕЕ 6-4
Е
М -
ХХ М ний у М 5 о йо 29 о о (28)-2-2-(2-(Дифторметокси)піридин-4-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан- б-сульфонамід
У основному по процедурах, описаних в прикладі 24, але з використанням 2- (дифторметокси)піридин-4-карбоксаміду (проміжний продукт 29) замість 4-фтор-2- (трифторметил)бензаміду, отримували шукану сполуку. МО: т/2-437,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОФІ») б 8,31 (д, У-5,2 Гц, 1 Н), 7,67 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,64-7,36 (т, У-74,5 Гц, 1 Н), 7,46 (с, 1 Н), 4,36 (с, 2 Н), 3,48-3,44 (м, 1 Н), 3,41-3,18 (м, 2 Н), 3,14-3,09 (м, 1Н), 2,50 (д, 9-13,6 Гу, 1 Н), 2,04-1,92 (м, 2 Н), 1,78-1,73 (м, 1 Н) 1,67-1,60 (м, 1 Н).
ПРИКЛАД 36
ЕЕ г
Я Е
НМ - йХх 1,1-Дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід
До розчину 1,1-дифтор-2-11-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-З-іл)-6- в2 азаспіро(2.5|октангідрохлориду (проміжний продукт 31) (23,7 мг, 0,0576 ммоля) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали сульфамід (24,3 мг, 0,253 ммоля) і триетиламін (0,04 мл, 0,25 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100 С і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і воду (5 мл) додавали. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С при елююванні в градієнтному режимі сумішшю ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 36:64:01 до 66:34:01, і отримували шукану сполуку. МО: т/2-5454,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,80 (с, 1 Н), 7,67-7,70 (м, 1 Н), 7,59-7,60 (м, 2 Н), 6,43 (с, 1 Н), 3,34-3,35 (м, 1 Н), 3,00-3,31 (м, З Н), 2,63-2,66 (м, 1 Н), 1,93-1,96 (м, 2 Н), 1,75-1,79 (м, 2 Н).
ПРИКЛАД 37
ЕЕ
ЕС
М нм | 5-7) 2 р ис о о 1,1-Дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-б-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід
До розчину 1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,2,4-тіадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октангідрохлориду (проміжний продукт 35) (61 мг, 0,14 ммоля) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали триетиламін (43,1 мг, 0,43 ммоля) і сульфамід (68,2 мг, 0,71 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 9570 і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою (5 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали з допомогою хроматографії на силікагелю при елююванні сумішшю петролейний ефір:'етилацетат - 50:50, і отримували шукану сполуку. М5: ітт/2-472,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,71 (дд, 91-84
Гц, 92-5,6 Гу, 1 Н), 7,58 (дд, 91-88 Гц, 922,0 Гц, 1 Н), 7,40-7,57 (м, 1 Н), 4,43 (уш, 2 Н), 3,39- 3,42 (м, 1 Н), 3,29-3,31 (м, 1 Н), 3,15-3,18 (м, 2 Н), 2,99 (д, 9У-12,8 Гц, 1 Н), 2,13-2,19 (м, 2 Н), 1,99-2,01 (м, 2 Н).
Сполуки прикладів, вказані в наступних таблицях, отримували аналогічно з вказаними вище прикладами, як це описано, або отримували за допомогою аналогічних перетворень із змінами, відомими фахівцям в даній галузі техніки. Необхідні вихідні речовини описані в даному
Зо винаході, є в продажу, відомі в літературі або легко синтезує фахівець в даній галузі техніки. У деяких випадках використали очевидні стратегії застосування захисних груп.
Таблиця ЕХ-А х х в' в2
Со в ни м / р о-х о о в? Кк
Таблиця ЕХ-В
Мео
М учи /
М вл7 2-3
СІ
Приклад | -:/ А 77777777 | Примітки про стереохімію М5 (Ман
Ми в! | І Рацемічний 415,2 р оо в2 «А Рацемічний 466,2 /к оо о ра вз І Суміш ізомерів 482,3 оо
Ж
Ме--Мм ві ся ща Рацемічний 464,2 //й оо во ща ра Рацемічний 488,3 5 //х оо ща що Рацемічний 502,2
М м
Оо-М оо
М с
В7 5 ща Рацемічний 5172 /х оо
Таблиця ЕХ-В (продовження)
Приклад | А 77777771 17 Примітки про стереохімію М5 (Мен о
До гас о
Ф ше ва 0-47 Рацемічний 482,2 (МІ /
М р
З и/к но оо
Н
Ме М р на Рацемічний 4192
Ме
Ме о
Н
Ме М во р на Рацемічний 445,3
Ме
Ме о
Ом
Н в хо М. Рацемічний 490,2
З лк о М
М -
З
/ н в12 дхЕ р Рацемічний 460,2 о
Н ши в13 сх Рацемічний 453,3 о
Ме. р
В14 5 Рацемічний 398,2 и/х оо
Таблиця ЕХ-С х х 2
М
НА М й /! А
Ов о-м 7 о о
Приклад | Х| 7 | -ХБ в | Приміткипростереохімю | М5|МаН
Ме / ни сі НІ н і) Рацемічний 365,2 с б2 Н Н Рацемічний 405,3
М
Ми
Ме -М
С Е Нн М У Рацемічний 390,2
Ме б4 Нн Нн --м 366,1 у
ХХ о -5-М б5 Е Нн М 416,2
М/о
Ме
Таблиця ЕХ-С (продовження)
Приклад | Х| 7 | Б Я | Приміткипростереохімію | М5|МеАН
Ме -М сС7 Е Н / 386,2
СЕ, св ЕЕ нН 79 440,2
Е
5-4 с9 | н д- Е 4381
ЧИ
М-М сті Е Н Х 415,2 хо
Ме
М
/ї
Ст11 Е| Н / М 411,2 гас -М
М сС12 ні н и 43419
Мео сС13 Н Н У Рацемічний 399,1
СІ
Таблиця ЕХ-С (продовження)
Приклад | Х| 7 | У, в | Приміткипростереохімію | М5|МеН
С14 Е Н М-М 401,3 - - М
С15 Е| Н М 470,2
Хо
Ес
ЕС у сіб || Н Хо 470,2
ЕС
С17 СІ Н у Рацемічний 488,8
Ме
С18 Е | Ме У Рацемічний 413,0
Ме
Таблиця ЕХ-О х х щ в?
М 3 2 р ще о о в Кк 06 |нН Се | нн Її н /в'їЇ но 48350 2 щЩщ (рХЩ 07 |нІ Св | н Її сг 1 | нім 08 (ні ної ної но ні ні зве шу 09 Ін осн | нН | Се (ну ні 7477 явмсшщС у
Таблиця ЕХ-Е х х
М нм М т З в и в М-о о о
Прилад | Х| --/./св8 77 |Приміткипростереохімю| м5у(|Мен
Ме -
Еї Н 428,2
М
Ме -М
Е2 Н / 350,2
Ме
ЕЗ Нн -- Суміш ізомерів 355,2
Ме
СЕЗ
Е4 Нн 435,1
Е
Е
ЕБ Н В 435,2
Ес
Ме
Еб Н 377,2
Ме
Ме
Е7 Нн "5 Суміш ізомерів 355,2
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -./К/р/рСю/ю/сюв 77111111 |Приміткипростереохімію| М5(|МУН
Ме
ЕВ Н Суміш ізомерів 397,1
СІ
СЕ.
ЕО Н В 435,2
Е го Н 125,2
Е
Е
Щ
СЕ,
Е12 Н па 435,1
Е й
Е
Е14 Н 443,2
Се,
Шо
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Приклад | Х| (КГ А |Приміткипростереохімю| М5(|МАН
Ме
Е16 Н х и 364,2
М
Ме
СЕ,
М-
Е17 Н з) 404 о
СЕ,
Е18 Н -е2- М 434.2
М
Ме
Е19 Н ; хи 418,2
М
СЕ.
С
Е21 н М-м 367,3
Х
АЖ й!
Е22 н 407,2 ще 07
Ес
М
Е2З3 Н 7 З 3941 о
Ме
Е24 н ве 3542
А о
М--м7 Тов,
Е25 Н / 407,2
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:/ в |Приміткипростереохімю| М5(|МаАН
Е26 Н -м 366,2
Х
М/о
Ме Ме
Е27 Н в 3542
ХХ, 7
Ме
Е28 Н --н- 368,2
Ме-хк,о
М гас -М
Е29 Н М 3941 че;
ЕЗзО Н М-м 365,2
Х
-к 2 -
ЕЗІ Н - 4702
М
Ми
Ес
Ме х
М--М
ЕЗ2 Н 2 407,2 г 5-3
ЕЗЗ Е д- 428,3
М
М
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:(Н 7 А 0 |Приміткипростереохімю| М5(|МеН
ЕЗ4 Е М--м 401,3 -к
Ме Ме ме--Х
Ез5 Е М-м 4172 -
М
С; ї
Езб Е / 425,2
М з
Ме
ЕЗ37 Е - 429,2
Х
ХХ Мол Ме г Ме /
ЕЗВ Е / х 443,2
М
Ме Ме ме
Ез9 Е / я 485,2
М
Е40 Е М а152 и
М
М--М
ЕАІ Е М а152 шк
Ме
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:("Ж/и///// А |Приміткипростереохімю| М5(|МеН
М
М
Е42 Е хи 401,3
Ме
М
Е4З Е Щ 375,2 -
Ме
М--М
Е4А Е шк 415,3
Ме у
М--М
Е45 Е х 443,2 с
СЕ,
Ме у
М--М
Е46 Е Х 469,2
Ж
СЕ,
М--М
Е47 Е Х 455,2
Ж
М-М
Е48 Е х 469,2
Ж
Ес
Е49 Е -М 413,2
М
-к и
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:(Н 7 А 0 |Приміткипростереохімю| М5(|МеН
ЕБО Н -М 377,2
М
-к/
Ме 0-Х
ЕБІ Е - Ме 430,2
М
М
Ме х
М--М
ЕБ2 Н 2 353,0
Ме
В,
ЕБЗ Е М 41941
Х о
Ме Р
М
ЕБА Е лк 483,2
ДА
Ес -М
ЕБ5 Е іо 470,2
Мо
Ес
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:(Н 7 А 0 |Приміткипростереохімю| М5(|МеН
Ес
ЕБ7 Н щд, 404
Х М
Ес -М
ЕБВ Н / 4041 ,/гз о
ЕБО9 Н с) 4342 ох
СЕ,
ЕбО Н пХОГ 4342 - ли
М
Ме -М
Еб1 Н Х / 418,2
СЕ,
Ме ме-Х
Еб2 Н М-м 367,3 -
Ес .
Е Н т-урь 4342
І т й
М--
ЕбвА Н М 379,0
Ме
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -./К/р/рСрСю/ю/С/сюв 77111111 |Приміткипростереохімію| М5(|МУН
Ме х
М-М
Еб5 | Н о 393,3
Ме х
М-М
Ебб Е о 429,2
Еб7 Е 0 372,3
М
ЕС
ЕбВ Е У 430,2
Хо тю
Е70 Нн 469,1
М
Щх
МАХ я
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад | Х| -:(Н 7 А 0 |Приміткипростереохімю| М5(|МеН
Дощ Ш «у
М
Е7З Н / 400,1
Е
Е74 Н у 429,2
СМ
Е75 Нн У 400,1
М с;
Е76 Н М 4134 м
М /
М
Е77 Н і 401,2 ,гз о
Е78 Н -- 4342 хи
М
Таблиця ЕХ-Е хХ хХ а
Кк
НА им у /
ХХ с" о о
Прилад.ї | Х | А Її в г | М5 (МАН г 1 Н ноу 4211
СЕ, 2 н КО 403 о-СЕ,
Ез Н 7 419
Е га Н З З 387
Е
Ме
Е5 Н З 367,1
Е у, о
Еб Н З) 433,2
Таблиця ЕХ-Е (продовження)
Прилад.ї | Х | А Її Вв'Ї б Ф | М5 (МАН ут о г7 Н 8 Ф 449
Ме
ЕВ Н 5 з) 365,2
ЕС
Е9 Н 5 гу 437,2
Е
З
ЕТО Н 5 Е 417,2
Ме о / з 11 Н де" 380,2
Ме о /
Е12 Н 5 де" 396,2
Ме
Е13 Е з) 3851
Ме
Е14 Е 5 з) 401,1
Таблиця ЕХ-С хх в
НМ им рак о То
Приклад | ХЇ (77777771 111111м5ІіМчншЩШС
М а Н У / 3342
Ге; пасе Н -М 381,0
М у х ) хно 5
Ме шк й аз Н М 352
М
Ме ад Е -м 4172
М М вх ки 5 гС с5 Е - Е 456,1
М й
Е
0-Х
Е аб Е -- 436,9 хх М
Ж о--М
Таблиця ЕХ-С (продовження)
Прилад | ХЇ (Ас м5ІМннНІ -м а7 Е дл ух 414,0 фол?
М
/
Ме ав Е -- 401,0 й ужив о-М
ЕК сао Е Х Е 456,0
М-о
ЕК
М ато Е ке Е 456 й о-м
ЕК ст Е Я Е 472,0 й з й 5-М
Таблиця ЕХ-Н
Х Х
1, е
Нє р ох о о 0 Прилад. | Х | (З З в'7СсС | М5 (МАН
Мео м; ні Н У 3991 / 0о-м
СІ о . М нг Е т Я Е 457
Й о-м м;
НнЗ Е У 377,2 / о--М
Е
., М на Е т що е 389,2 / о-м
Ме ., о нь Е т. що Є ЗБ /
М-М
Ме ., 5 не Е шк що е 4011 //
М-М
Таблиця ЕХ-Ї
Хх Хх се.
НМ М шк осо у стереохімію
Е
- о
Ії Н Н Е Н Один ізомер 419,2
ЗИ т // о-м
Е
- о
І2 Н Н Е Н Один ізомер 419,2 о т лі о-М
М
ІЗ Н Н Е Е ЩО Один ізомер 3712 о-М
Ме
М
Ії Н Н Е | Е Як ; Один ізомер 399,3 о--М
Ме вс о
ІБ Н Н Ме | Н М т- Один ізомер 448,3 ко «5 о-М
Н Н Е Н о 5 Один ізомер 3842 й уж и о-м
І7 Н Н Е Н о -М Один ізомер 3841 д у лохжио о-м
Таблиця ЕХ-Ї (продовження) тее|х|х1717, 5 бно» Теми
Н Н Е Н Кі - Один ізомер 384,1 й у ложжио о-м
Н Н Е Н Кг - Один ізомер 384,2 й уж о-М по Н Н Е Н і -к Один ізомер 384,2 - у ложжио о-м 11 Е Е Е Нн Кі -к Суміш ізомерів 420,2 й ул ио о-м пг Е Е Е Нн Кі - Суміш ізомерів 420,2 а у жхжио о-Мм
З Е Е Е Н Кі -к Один ізомер 420,2 й у жхжи о-Мм
І14 Е Е Е Н і -к Один ізомер 420,1 й уж ио о--м с
Е Е Е|Н се Сумішізомерів | 475,3 о-ї
Таблиця ЕХ-Ї (продовження) стереохімію
ЕС в Е Е Е Н и Е Суміш ізомерів | 475,2 // о-м
ЕС
17 Е Е Е |Н Ки Е | Сумішізомерів | 475,2
Й о-м
Ес 8 Е Е Е Н ко в | Сумішізомерів | 475,2 / о-М
Ес но Е Н н ін ко Е Рацемічний 473,0 // о-М
Ес
ІгО Ме | н н ін си Суміш ізомерів | 439,0 5-й ко;
І21 Ме | ме | н |н сих Один ізомер 435,0 5-й
Ес 22 Е Е н ін сих Рацемічний 449,2 5-й
Таблиця ЕХ-/)
Хх х
ТА
Ам
У стереохімію
Мео
М М це нн вий у З Рацемічний 398 их 1 о о М-о сі
М ни 92 ЕЕ ЕІ" ви о -мМ Рацемічний 394,0
ХХ о о М-є
Таблиця ЕХ-К
Ме
Кк М х те
М-о
Ме
Примітки про
ЕЕ
КІ Один ізомер 425,2 нм А п 07 то
ЕЕ
Ме
Кг Суміш ізомерів 413,0 нм А 5 у 07 то
Застосовність сполук, що пропонуються в даному винаході, як позитивний алостеричний 5 модулятор активності нікотинового ацетилхолінового рецептора «7 можна продемонструвати по методології, відомої в даній галузі техніки. Пряму активацію «(7 (агонізм) і збільшення викликаних ацетилхоліном струмів а7 вивчали таким чином:
АВТОМАТИЧНА МЕТОДИКА ЛОКАЛЬНОЇ ФІКСАЦІЇ ПОТЕНЦІАЛУ
ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ АНАЛІЗ (АНАЛІЗ А)
Автоматичну методику локальної фіксації потенціалу проводили з використанням ІопРіих НТ (Ріихіоп Віозсіепсе5 Іпс., зап Егапсізсо, СА) із застосуванням цільних клітин з популяційної кламп-конфігурації. Для досліджуваних сполук визначали здатність модулювати функцію нікотинового ацетилхолінового рецептора а7 в присутності і при відсутності придатного агоніста а7 ацетилхоліну. Лінію клітин НЕК, які стабільно експресують КІС-3 людини і «47 людини (РгесівІіОМ ппАСИА а7/КІС-3, Еигоїйп5 РІагпта, 5. Спагіе5, МО) вирощували в тришарових матрацах для вирощування тканин площею 175 см: до злиття не більше 90 95 в середовищі для вирощування ОМЕМ/Е-12 з додаванням 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки, 1 95 незамінних амінокислот, 0,625 мкг/мл пуроміцину і 400 мкг/мл генетицину.
Безпосередньо перед аналізом клітини відділялли шляхом відсмоктування середовищ для вирощування, обполіскували забуференим фосфатом фізіологічним розчином Дульбекко і потім в колбу додавали 10 мл акутази (Іппомаїїме СеїЇ ТесппоЇодіє5, Зап Оіедо, СА) і потім інкубували при 37 "С протягом 5 хв. Потім відділені клітини відновлювали шляхом додавання 40 мл безсироваткових середовищ СНО з додаванням 25 мМ НЕРЕЗ і обережно струшували в конічній пробірці об'ємом 50 мл протягом 20 хв. і потім проводили аналіз по методиці локальної фіксації потенціалу. Після відновлення клітини пелетували центрифугуванням при 1000 об./хв. протягом 1 хв. на компактній настільній центрифузі; відновлювальні середовища відсмоктували і клітини повторно суспендували в розчині для зовнішніх вимірювань (150 мМ Масі, 5 мм КСІ, 2 ММ Сасі», 1 мМ МасіІ», 10 мМ НЕРЕ5, 12 ММ декстроза) до густини 5,0х106 клітин/мл.
Суспензію клітин вводили в ямки для введення клітин популяційного кламп планшета ІопРїіих
НТ, яку попередньо промивали і примували деіонізованою НгО. Досліджувані сполуки серійно розводили в ДМСО і потім повторно суспендували до кінцевої досліджуваної концентрації в розчині для зовнішніх вимірювань з додаванням до нього або без додавання 40 мкМ ацетилхоліну; потім досліджувані сполуки переносили в популяційний кламп планшет Іопеїих
НТ. Розчин для внутрішніх вимірювань (110 мМ ТтгізРО»4, 28 мМ ТгізВазе, 0,1 мМ Сасі», 2 мМ
Масіг, 11 мМ ЕСТА, 4 мМ МоАТР) вводили в ямки для введення розчину для внутрішніх вимірювань кламп планшета ІопРіих НТ, в яке попередньо вміщували клітини і досліджувані сполуки, і планшет вставляли в прилад Іопбіих НТ. У ІопРіих НТ проводили методику захоплення клітин, розділення клітин і встановлення конфігурації дослідження суцільних клітин; для клітин проводили фіксацію потенціалу при утримувальному потенціалі, що дорівнює -60 мВ протягом експерименту, всі експерименти проводили при кімнатній температурі і тиск введення
Зо в ІопРіих НТ дорівнювало 8 фунт-сила/дюйм? для розчину, що вводиться. Після встановлення конфігурації цільних клітин в реєструючі камери вводили розчин для зовнішніх вимірювань протягом 120 сек. і потім 40 мкМ ацетилхолін вводили протягом 1 сек. і відразу змивали розчином для зовнішніх вимірювань протягом 60 сек. Викликаний 40 мкМ ацетилхоліну струм «7 виступав як струм у відповідь, на який реагувала наступна досліджувана сполука в присутності, або при відсутності 40 мкМ ацетилхоліну, і проводили кількісну оцінку. Потім для досліджуваних сполук при різних концентраціях досліджували здатність індукувати або модулювати струми у відповідь «7; досліджували три збільшувані концентрації досліджуваної сполуки. Для оцінки агоністичної активності досліджуваної сполуки досліджувану сполуку, розведену розчином для зовнішніх вимірювань, вивчали, починаючи з найменшої концентрації досліджуваної сполуки протягом 58 сек.; перші 20 сек. із 58 сек. періоду введення сполуки співпадали з періодом збирання даних тривалістю 20 сек. і дані збирали зі швидкістю 5000 зразків/сек. Для визначення позитивної алостеричної модулюючої активності сполуки відразу після введення досліджуваної сполуки протягом 58 сек., при такій же концентрації досліджуваної сполуки, розведеної розчином для зовнішніх вимірювань, що містить 40 мкМ ацетилхоліну, вводили протягом 1 сек.; таким чином досліджувану сполуку і природний агоніст ацетилхолінового рецептора вводили спільно і спостерігали посилюючий активацію ефект досліджуваних сполук. Введення протягом 1 сек. досліджуваної сполуки, розведеної розчином для зовнішніх вимірювань, що містить 40
МКМ ацетилхоліну, співпадало з періодом збирання даних тривалістю 20 сек., і дані збирали з швидкістю 5000 зразків/сек., після чого протягом 42 сек. вводили тільки розчин для зовнішніх вимірювань. Після цих 42 сек. промивали тільки розчином для зовнішніх вимірювань, вводили досліджувану сполуку в наступній вищій концентрації при відсутності і потім в присутності ацетилхоліну, як описано раніше, і дані збирали, як описано раніше. Потім при трьох збільшуваних концентраціях досліджуваної сполуки оцінювали агоністичну і позитивну алостеричну модулюючу активність, експеримент завершували і віднімали струм витоку з використанням програмного забезпечення для аналізу даних ІопРіих НТ. Амплітуди пікового струму площі під кривою (АС) кількісно визначали для кожної розгортки струму з використанням власного програмного забезпечення і кількісні ефекти досліджуваної сполуки визначали таким чином.
Агоністичну активність досліджуваної сполуки розраховували таким чином: 60 Агонізм, 9о - (У/Х) х 100
Посилюючу активність досліджуваної сполуки розраховували таким чином:
Посилення, 95 - ((2/Х) х 1001-1000
ХаАПікова амплітуда струму (або АОС), зумовлена 40 мкМ ацетилхоліну
УеПікова амплітуда струму (або АОС), зумовлена досліджуваною сполукою, розведеною розчином для зовнішніх вимірювань 2Пікова амплітуда струму (або АОС), зумовлена досліджуваною сполукою, розведеною розчином для зовнішніх вимірювань, що містить 40 мкМ ацетилхоліну.
Самі по собі досліджувані сполуки, які приводили до такої ж амплітуди струму, як 40 мкМ ацетилхолін окремо, повинні мати розрахований агонізм, 95, що дорівнює 100 95. Досліджувані сполуки, введені разом з 40 мкМ ацетилхоліну, які приводять до амплітуди струму, яка дорівнює 2х амплітуді струму, зумовленій 40 мкМ ацетилхоліну окремо, повинні мати розраховане посиленням, 956, що дорівнює 10095, а досліджувані сполуки, введені разом з 40 мкм ацетилхоліну, які приводять до амплітуди струму, як 40 мкМ ацетилхоліну окремо повинні характеризуватися, як такі, що не приводять до посилення.
Дані по агонізму і посиленню, отримані на основі пікової амплітуди струму або площі під кривою (АС), представлені графічно і аппроксимовані 4-параметричною логістичною залежністю на основі алгоритму Левенберга-Марквардта, де ухА хз (В-А1(С/х)"О))), де:
А-мінімум
В-максимум
С-ЕСво
ОЮ-нахил х:концентрація досліджуваної сполуки у:хагонізм, 95 або посилення, 95
Дані по активності для вибраних сполук, які пропонуються в даному винаході, по даних автоматичної методики функціонального аналізу локальної фіксації потенціалу (аналіз А) наведені нижче в таблиці: ав, 6в6в' вв
А ов лав, вв вв тв ев вв
ВВ яв в
1 881111111111111111111в'111111111 851в'
Ав
С АВ11111111111111111111в
С АВ111111111111111111111111111в'
С А61111111711111111111111111111111в111111
Ав
Вс
В
ВІЗ 11171116
ПП в81111111111в'1
ОО 661111111111111111111в'1 0 68111111111111в'111111111 ав вив 81111116 006411111111111111111111111111в'
С 611111111111111111111в'11 81111116 88111116
С 061в611117111111111111111111111в'111111 в 11117111111111111111111111111в'111111 я 111711111111111111111111111в'1111111111 рові
С в1111111111111111111в'1 р211111111111111111111111111в'11 0024 171111111111111111111111111111в' 0025 11111111111111111111111111111в'11111
С Ев'
ЕЕ 11116 069 1117111111111111111111111111в'111111111111 1 11111111111111111111111в'11 012 711111111111111111111111111111в11 1 Е83117111111111111111111111111111111в11111 00047 1711111111111111111111111111111в'1 05 7171711111111111111111111111111111в11 08877 17111111111111111111111111111111в111111111 97 ї1111111111111111111111111111в1111111111111111
Активність а7 пПАСПВ.
ВС 1О1в'11111
БМ С 1О1в'ї 6/1
Св
Я С! 1в'11111111 3/1
ЕМ С! в
Б СС/СССС/С!О с
БУ ССС ЇВ
ЕХ СГ
6 ЇВ 66 ЇВ
ГГ
БТ Гв'1
Ба СССГв'
БА СГв'
БВ ССС нини нннннІІнВОІІОВШІОТОВЛОТОТОВТММІЦІОТВОВВВВВИТЬ.СІІІИИИИИИИИИИИИИИИИ в А-- ЖЖ Ж « ж (5235 5 5 ( 2 -- нина линннжинннншшшш вв Гв',її тв вв нов в Гв'її вв нив а А-- ЖЖ Ж « ж (5235 5 5 ( 2 -- ав о в41в' тв в вв вв вв нав нив яв ка гв' "Активність визначається як А (ЕСво х 0,1 мкМ); В (0,1 мкМ « ЕСво х 0,5 мкМ); С (0,5 мкМ «
ЕСво х 5 мкМ); О (5 мкМ « ЕСво х 50 мкМ)
Електрофізіологічні значення ЕСво для вибраних сполук, що пропонуються в даному винаході, за даними автоматичної методики функціонального аналізу локальної фіксації потенціалу (аналіз А) наведені нижче в таблиці: тв 61 ши нини 2017 1111111111111111111111111111111111898 22111188 24111118 2881 1111111111111111111111111111111115ЮТЄ111111111111111111
205. ЇЇ 111111111111111111111111111111111960 2081 1111111111111111111111111111111111118001111111111111111111111111 08111180 а7 ПАСИВ ЕСБО (НМ) 470 1 ЕЗВ С/Г 250
ЕВ 11112511 1100 1 ЕЩЗЄ 111 270
СЕЗ ГССС/111м 150
ЕВ С/Г
А- -Я «с О« « о 02 ОО110202 « Л« З (З З -:35 0 МБ -
Ед 1100
Б 11 0 БЕ43 5060
Е4З о
БВ 111611 га 270
БЮ С/г 1400 1 ЕБО 1111 530
ЕМ 15111111 1700 1 ЕБ2 11 1200 1 ББ3 С/г 2600 1 ББ6 11112601 3400
БВ //ї111118400111111111111111111111 220 1 ББЯ Її 2300 1 Е6бО 7/1 283001111111111111111111 1500
ЕТ 111 Бов1111111111111111 1500 1 Е6б2 7/1 1Бов1111111111111111111
Б2го0 1 Е64 1151 420
Б 66/14 120 1 Б66 11111111 2100 680 1 Б68 17111116 2300 640
Б/в 6300
БВ 11116300 3200 1200 1500 вою 1100 590 6 во 450 но 45011111 850 на 811 400 вв вв 81880011 8161
Потрібно розуміти, що різні обговорені вище і інші особливості і функції або їх альтернативи при бажанні можна об'єднати з отриманням багатьох інших систем або застосувань. Крім того, фахівцями в даній галузі техніки можуть бути внесені непередбачені або неочікувані альтернативи, модифікації, зміни або поліпшення, які також включені в прикладену формулу винаходу.
Claims (37)
1. Сполука формули (І) В ве в? і (22 А вуиЙ (І)
або її фармацевтично прийнятна сіль, де: п дорівнює 0, 1 або 2; Х означає 5(О)»; В" вибраний з МЕ2Ве; Ве вибраний з Н; В? означає Н; А означає 5-ч-ленне гетероарильне кільце, яке заміщене за допомогою від 1 до З груп К, кожна незалежно вибрана з ОН, оксо, МЕУВ", СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де вказані групи Е, вибрані з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К""; В: незалежно означає галоген, (Сі-Сдалкіл або О(С:-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; або два К-, якщо обидва означають (Сі-Сл)алкіл і приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце або два К-, якщо обидва означають (С:-Садалкіл і не приєднані до одного атома вуглецю, необов'язково можуть разом утворити місточкове кільце, де вказане циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або місточкове кільце необов'язково може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (Сі-Сдалкілу; ВЗ означає Н, галоген або (С:-Са)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; В? означає Н, галоген або (С:і-Сд)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; або КЗ її Тл необов'язково можуть разом утворити циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне або циклогексильне кільце, де вказане кільце необов'язково може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (С- Са)алкілу; В? означає Н або (С:-Са)алкіл; Ве означає Н або (С:-Са)алкіл; В' означає Н або (С:-Са)алкіл; ВВ означає ОН, (С1-Сл)алкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; В? означає арил, гетероарил або гетероцикліл; В'Є означає метил або гідроксил; А" означає галоген, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Св)алкіл, О(С1-Св)алкіл, 5(Сі-Сдалкіл, б-О(б1-Сдалкіл, МЕ", (С-О)МАбВА" (С0-0)0ОНб (Со-Сдалкеніл, (С2-Са)алкініл, (Сз- Св)циклоалкіл, О(Сз-Св)циклоалкіл, С-О(Сз-Св)циклоалкіл, арил, О-арил, гетероарил або гетероцикліл, де вказані алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені одним або кількома галогенами, (С1-Сдалкілами, (Сз-Св)циклоалкілами, СЕз, ОСЕз, ОСН», СМ, ОН і оксо; В" означає (С:і-Са)алкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил, арил або (С-О)Н5, кожен необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С1-Сд)алкілу і ОН; і В'З означає (С1-Са)алкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил, арил або (С-О)КЄ, кожен необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С1-Сд)алкілу і ОН.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К- незалежно означає метил, етил або Р.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А означає 5-ч-ленне гетероарильне кільце, яке заміщене за допомогою 1 групи Е, незалежно вибраної з ОН, оксо, МА9ВА", СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де вказана група Е, вибрана з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, додатково необов'язково заміщена одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з КК".
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К означає алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожен необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з К".
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К означає циклогексил, феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл, кожен необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з КК. 60
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ ї КЕ" незалежно вибрані з Н, Е і метилу.
7. Сполука за п. 1, що описується формулою (ІІ): в в' в й 07 охо ШТ або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0, 1, 2 або 3; 7 незалежно вибраний з Е, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу, -СНгОН, -«СНСНгОН, -СЕз, -СН»СЕ»з, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСНеСЕ: і циклопропілу; кільце А являє собою оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, піразоліл або імідазоліл; кільце В являє собою циклогексил, феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл; ВЗ означає Н, Е або (С:і-Са)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами; і АВ? означає Н, Е або (Сі-Са)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним або кількома галогенами.
8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, що описується формулою (ІІ), або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0, 1 або 2; 7 незалежно вибраний з Е, СІ, Вг, метилу, метокси, етилу, етокси, пропілу, -СНгОН, -СНаСНгОН, -СЕз, -СН»СЕ»з, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -ОСНеСЕ: і циклопропілу; кільце А являє собою оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або тіазоліл; кільце В являє собою феніл, піразоліл, піридиніл або ізоксазоліл; і ВЗ ії 2? обидва означають Н, або ЕЗ і Е7 обидва означають КЕ.
9. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи: (18)-1--5-(2-метил-5-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І5-(2,5-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; 4,4-дифтор-1-(3-І3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоізомер С; 1-1(3-ІЗ-дифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ)-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід, діастереоізомер Е; (18)-1-13-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|д|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; 1-13-(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-4-метил-б-азаспіро|2.5|октан-б- сульфонамід, діастереоізомер 0; (18)-1-2-І3-«(трифторметокси)феніл|-1,3-тіазол-4-ілу-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-метил-1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (2Н)-2-15-(2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-13-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-15-(2-(дифторметокси)-5-метилпіридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-15-І1-метил-4-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-71-(З-«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-
б-сульфонамід; (25)-2-І(І5-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-2-І5-(6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-сІ/1,4)гіазин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-15-І1-метил-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І|5-(2-метил-2,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б-сульфонамід;
(28)-1,1-дифтор-2-І5-(1,3,4-триметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(4-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-2-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-4-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід;
(2Н)-2-І5-(1-циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-І(5-(1-етил-5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І5-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-
сульфонамід;
(28)-2-15-(1-циклопропіл-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(2-циклопропіл-5-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-ілІ|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
(2Н)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-оксазол-4-іл|-1,1-дифтор-б-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(2,5-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо (2Н)-2--2-(2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,3-оксазол-4-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; 1,1-дифтор-2-11-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-З3-іл)-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; 1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-тіадіазол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-б-
сульфонамід;
(1 8)-1-ІЗ-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-13-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл|д|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-13-ІЗ-(дифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-ІЗ3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-
сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-13-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід; 1-(3-(2-(метиламіно)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; 1-(3-(2-(піролідин-1-іл)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід;
2-ІЗ-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-б6-азаспіро|2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (2Н)-2-ІЗ--З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-(З-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-13-(2-«трифторметил)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-
60 б-сульфонамід;
(2Н)-2-13-(-2-(дифторметокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(2Н)-2-ІЗ3-(1-циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-1,1-дифтор-2-ІЗ-(імідазо|1,2-а|піридин-7-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--3-(5-циклопропіл-3-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1-ІЗ3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід;
(2Н)-2-ІЗ-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (28)-2-13-(ІЗ-циклопропіл-5-(трифторметил)ізоксазол-а4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-13-(5-циклопропіл-3-«трифторметил)ізоксазол-а4-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-дихлор-2-13-І4-фтор-2-«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (1 8)-1-І5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-І(5-(2-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(2-(дифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-«(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(5-бром-2-(трифторметил)фенілід|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-05-(4-хлор-2-«трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід;
(18)-1-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(дифторметокси)-4-«"«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
Зо (18)-1-5-(4-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-(дифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-05-(2-фтор-6-(«трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-(І5-(4-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-(дифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-І5-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-05-(4-фтор-2-(«трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1--5-(2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)фенілі)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І5-(2,4-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-5-(2-(трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-05-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-05-(5-хлор-2-«трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-15-І(4-(2-гідроксипропан-2-іл)фенілд|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б-
сульфонамід; (18)-1--5-(2-(дифторметокси)-4-фторфеніл|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І(5-(2,4,5-триметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(2-циклопропілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-
сульфонамід; (18)-1-І5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-І5-(1-циклопропіл-З-метил-1 Н-индол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-з-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
бо (18)-1-5-ІЗ-(пропан-2-іл)уциклобутилі-1,2,4-оксадіазол-3-ілІу-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1--5-(2-фтор-6-«трифторметил)бензил)д-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--5-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)д-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-(5-(2,6-диметилбензил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(З-метилциклогексил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-5-11-(2-хлорфеніл)етил)-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(5-фтор-2-«(трифторметил)бензил)д-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1--5-11-(2,5-дифторфеніл)циклобутил|д-1,2,4-оксадіазол-3-іл)у-б-азаспіро|2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(спіро|(2.5|окт-4-ил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1--5-(4-фтор-2-«трифторметил)бензилі)д-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-І5-(4-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-11-(ІЗ-«трифторметил)фенілі|циклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І5-(З-фенілциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-І5-(3,6-диметилпіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(І6-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-55-(З-метил-6-«"«трифторметил)піридин-2-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-(5-(спіро|3.З)гепт-2-ил)-1,2,4-оксадіазол-з3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-І(5-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо (18)-1-5-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-(4-(трифторметил)-1,3-оксазол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(4-етил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід;
(18)-1-5-(1-(2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-І5-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-І(5-(4,5-диметилізоксазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-з-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метилі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)/-б6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-«(трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро|(2.5|октан-б- сульфонамід;
(18)-1-І5-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-
сульфонамід;
(18)-1-15-(2-(1 Н-імідазол-1-іл)-5-(трифторметил)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-5-11-метил-4-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід;
(28)-2-15-(2-(циклопропілокси)піридин-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(2Н)-2-І5-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан- б-сульфонамід; (28)-2-І5-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-б-
сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-І5-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(2Н)-2-І5-(З-циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
бо (2Н)-1,1-дифтор-2-15-І1-метил-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-П1-трет-бутил-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І5-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(1-циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2)-2-І5-(5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-з-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-1,1-дифтор-2-І|5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І|5-(1-метил-1,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б-сульфонамід;
(2Н)-1,1-дифтор-2-15-І1-метил-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-(1-циклопропіл-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-З-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І(5-(2-циклопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-2 Н-індазол-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-2-15-(1-циклопропіл-4-"трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-2-І5-(З-циклопропілпіридазин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-І5-(З-циклопропілпіридазин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6-
сульфонамід;
(28)-1,1-дифтор-2-15-(2-(пропан-2-ілокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-І(5-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо (28)-1,1-дифтор-2-І5-(4Н-піразоло|1,5-с|(1,3)гіазол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(28)-2-15-/1-циклопропіл-5-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-1,1- дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-15-ІЗ-циклопропіл-5-(трифторметил)ізоксазол-а4-іл|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1,1-дифтор-6-
азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І(5-(піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5)|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(4-«(трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1--5-(2-(трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-
сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-15-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1--5-(2-метил-5-«"трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід;
(18)-1-5-11-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-15-(6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6-
сульфонамід;
(18)-1-І5-(1-циклопропіл-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід;
(18)-1-(5-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-2 Н-індазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-з-іл|-б-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід;
(28)-1,1-дифтор-2-І|5-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-2 Н-індазол-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-І(5-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|2.5)|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-15-ІЗ-«трифторметил)ізоксазол-4-іл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
60 (18)-1-(5-(2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-(5-13-(5-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-ілІфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(2-феноксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-(5-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б-
сульфонамід; (18)-1-15-(2-(1 Н-пірол-1-ілуфеніл|-1,2,4-оксадіазол-3-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-І5-(4-фторбіфеніл-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-15-(2-(1-ціааноциклопропіл)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід;
(18)-1-55-(2-(піримидин-2-іл)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-15-(2-(1 Н-піразол-1-іл)уфеніл/)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-15-І3-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-05-(4-фтор-2-(«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-
сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-5-(ІЗ-«(трифторметокси)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-І5-(2,5-дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-І5-(5-фтор-2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)фенілі)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|)-1,3,4-тіадіазол-2-ілу-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-15-(4-фтор-2-(«трифторметил)феніл|)-1,3,4-тіадіазол-2-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (18)-1-5-ІЗ-(дифторметокси)феніл/|-1,3,4-тіадіазол-2-ілу-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-(І5-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід;
Зо (18)-1-І5-(З-циклопропіл-5-метилізоксазол-4-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-І5-(2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-І5-(2-метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-сульфонамід; (18)-1-(4-феніл-1,3-оксазол-2-іл)-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід;
(18)-1-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (18)-1-11-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-б6-сульфонамід; (2Н)-2-(2-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл|-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; (2Н)-2-13-(-2-(дифторметокси)піридин-4-ілі|ізоксазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-
сульфонамід;
(2Н)-2-(4-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл|-1,1-дифтор-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-2-(3'-циклопропіл-3,4"-біззоксазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (28)-1,1-дифтор-2-14-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-іл)-б-азаспіро(2.5|октан-б-
сульфонамід; (15)-1-ІЗ3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-1,1-дифтор-2-13-(А-фтор-2-(трифторметил)фенілід|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6- азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-дифтор-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід;
(25)-1,1-дифтор-2-(3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-6-азаспіро|2.5|октан-6-сульфонамід; (25)-1,1-дифтор-2-(5-(2-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; (2Н)-1,1-дифтор-2-І5-(2-метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-6-азаспіро|(2.5|октан-б6-сульфонамід; 1-1(3-ІЗ-дифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ)-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід;
1-1(3-ІЗ-дифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ)-4-фтор-6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; 4,4-дифтор-1-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро|2.5|октан-б6-сульфонамід; 1-(3-(-2,5-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4,4-дифтор-6-азаспіро|(2.5|октан-6-сульфонамід; 4-метил-1-13-(2-(2,2,2-трифторетокси)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-6-
60 сульфонамід;
1-ІЗ3-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-ІЗ3-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-ІЗ3-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-ІЗ3-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 1-ІЗ3-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-4-фтор-6-азаспіро|2.5|октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|)октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|)октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|)октан-6- сульфонамід; 2-ІЗ-(З-циклопропілізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілІ|-1,1,4-трифтор-6-азаспіро|2.5|)октан-6- сульфонамід; 1,1,4-трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід; 1,1,4-трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід; 1,1,4-трифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан- б-сульфонамід; 1,1-дифтор-2-(3-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-тіадіазол-5-ілу-6-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 1-фтор-2-(3-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-6-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; 1-13-(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-метил-б-азаспіро|2.5|октан-б- сульфонамід; 2-13-(4-фтор-2-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1,1-диметил-б-азаспіро(2.5|октан-б- сульфонамід; 1,1-дифтор-2-15-(4-фтор-2-(трифторметил)феніліізотіазол-3-іл)-б6-азаспіро(2.5|октан-6- сульфонамід; 1,1-дифтор-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-З-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 1,1-дифтор-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-З-іл|-6-азаспіро(2.5|октан-6-сульфонамід; 3-(5-(2,5-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2',2"-дифтор-3-азаспіро|біцикло/3.2.1|октан-8,1"- циклопропан|-3-сульфонамід і 2-І5-(2,5-диметилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-1,1-дифтор-5-метил-б-азаспіро|(2.5|октан-6- сульфонамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Фармацевтична композиція, яка містить: (і) фармацевтично прийнятний носій і (ії) сполуку за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятну сіль.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка додатково містить другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази; антагоністів рецептора ММА; антипсихотичних засобів; інгібіторів МАО-В і леводопи.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі в терапії для модулювання активності а7 пАСик.
13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для модулювання активності «7 ПАСНЕ або лікування когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією, у пацієнта, який потребує його.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування пацієнта з когнітивними порушеннями, пов'язаними з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі в способі лікування пацієнта з когнітивними порушеннями, пов'язаними з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і шизофренією, при цьому спосіб включає введення пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування бо пацієнта.
16. Сполука, яка являє собою Е ЕЕ о Е М - З М НА им А М и М-о 07 Хо 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 16, яка являє собою Е ЕЕ о Е М - З М НА им А М 5 М-о 07 Хо
18. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (ії) сполуку за п. 17.
19. Сполука, яка являє собою ЕЕ М Шо хх НАиМ ТК о 5 о-М 07 Хо або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 19, яка являє собою ЕЕ М Шо хх НАиМ ТК о 5 о-М 07 Хо
21. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (ії) сполуку за п. 20.
22. Сполука, яка являє собою ЕЕ що М У-0)- вм ви" у с 07 Хо або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 22, яка являє собою ЕЕ що М У-0)- вм ви" у с 07 Хо
24. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (ії) сполуку за п. 23.
25. Сполука, яка являє собою ЕЕ ік М і вх нм М Х х 758 М-о се, 07 хо або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 25, яка являє собою ЕЕ ік М і вх нм М у Х 5 М-о СЕ, 07 Хо
27. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (і) сполуку за п. 26.
28. Сполука, яка являє собою ЕЕ М у вх пами с 07 Хо Ме або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 28, яка являє собою
ЕЕ М вх нм А у дб о о о Ме ,
30. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (і) сполуку за п. 29.
31. Сполука, яка являє собою ЕЕ М Шо вх НИМ у Хо 5 о Зх 07 хо або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 31, яка являє собою ЕЕ М Шо вх НИМ у Хо 5 о Зх 07 хо
33. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (і) сполуку за п. 32.
34. Сполука, яка являє собою ЕЕ Ме М ї хх НАМ им п Д5х о о о Ме або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за п. 34, яка являє собою ЕЕ Ме М ї хх НАМ им п ех о о о Ме
36. Фармацевтична композиція, яка містить: (ї) фармацевтично прийнятний носій і (і) сполуку за п. 35.
37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 або або її фармацевтично прийнятної солі в способі лікування пацієнта з недоумством типу Альцгеймера від слабкого до помірного, при цьому спосіб включає введення пацієнту сполуки за пп. 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 або 35 в кількості, ефективній для лікування пацієнта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862665091P | 2018-05-01 | 2018-05-01 | |
PCT/US2019/029561 WO2019212927A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-04-29 | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA126834C2 true UA126834C2 (uk) | 2023-02-08 |
Family
ID=66429709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202007589A UA126834C2 (uk) | 2018-05-01 | 2019-04-29 | Спіропіперидинові алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11332463B2 (uk) |
EP (1) | EP3788043A1 (uk) |
JP (1) | JP7073533B2 (uk) |
KR (1) | KR102587811B1 (uk) |
CN (1) | CN112119076A (uk) |
AR (1) | AR115065A1 (uk) |
AU (1) | AU2019262917B2 (uk) |
BR (1) | BR112020022088A8 (uk) |
CA (1) | CA3098583C (uk) |
CL (2) | CL2020002820A1 (uk) |
CO (1) | CO2020013462A2 (uk) |
CR (1) | CR20200509A (uk) |
EA (1) | EA202092608A1 (uk) |
EC (1) | ECSP20067907A (uk) |
GE (1) | GEP20227409B (uk) |
IL (1) | IL278154A (uk) |
JO (1) | JOP20200272A1 (uk) |
MA (1) | MA52482A (uk) |
MX (1) | MX2020011489A (uk) |
NI (1) | NI202000074A (uk) |
PE (1) | PE20210052A1 (uk) |
PH (1) | PH12020551779A1 (uk) |
SG (1) | SG11202010459XA (uk) |
UA (1) | UA126834C2 (uk) |
WO (1) | WO2019212927A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10357493B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-07-23 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US20220119351A1 (en) * | 2019-05-02 | 2022-04-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
WO2021091751A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
US20230139156A1 (en) * | 2019-12-19 | 2023-05-04 | Curia Spain, S.A.U. | Process and intermediates for the preparation of upadacitinib |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2004000754A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central. |
MX2010003155A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos. |
KR101925971B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
US9062013B2 (en) | 2011-02-02 | 2015-06-23 | Bionomics Limited | Positive allosteric modulators of the α7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof |
UA111746C2 (uk) | 2011-07-08 | 2016-06-10 | Х. Луннбек А/С | Позитивні алостеричні модулятори нікотинового рецептора ацетилхоліну |
US8598213B2 (en) | 2011-07-08 | 2013-12-03 | H. Lundbeck A/S | Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
WO2014006120A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | H. Lundbeck A/S | New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
JP2015529651A (ja) | 2012-08-01 | 2015-10-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | α7ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターおよびそれらの使用−I |
EP2905279A4 (en) | 2012-10-02 | 2016-04-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | imidazole |
EP2928860A1 (en) | 2012-12-10 | 2015-10-14 | H. Lundbeck A/S | New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
CN110072864B (zh) | 2015-12-24 | 2022-05-27 | 基因泰克公司 | Tdo2抑制剂 |
HUE057460T2 (hu) | 2016-03-22 | 2022-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Nikotinos acetilkolin receptorok alloszterikus modulátorai |
-
2019
- 2019-04-29 CA CA3098583A patent/CA3098583C/en active Active
- 2019-04-29 JO JOP/2020/0272A patent/JOP20200272A1/ar unknown
- 2019-04-29 GE GEAP201915499A patent/GEP20227409B/en unknown
- 2019-04-29 MA MA052482A patent/MA52482A/fr unknown
- 2019-04-29 SG SG11202010459XA patent/SG11202010459XA/en unknown
- 2019-04-29 CR CR20200509A patent/CR20200509A/es unknown
- 2019-04-29 US US17/049,653 patent/US11332463B2/en active Active
- 2019-04-29 EA EA202092608A patent/EA202092608A1/ru unknown
- 2019-04-29 EP EP19722488.4A patent/EP3788043A1/en active Pending
- 2019-04-29 PE PE2020001722A patent/PE20210052A1/es unknown
- 2019-04-29 AU AU2019262917A patent/AU2019262917B2/en active Active
- 2019-04-29 CN CN201980029616.2A patent/CN112119076A/zh active Pending
- 2019-04-29 AR ARP190101126A patent/AR115065A1/es unknown
- 2019-04-29 KR KR1020207034124A patent/KR102587811B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-29 UA UAA202007589A patent/UA126834C2/uk unknown
- 2019-04-29 JP JP2020560807A patent/JP7073533B2/ja active Active
- 2019-04-29 BR BR112020022088A patent/BR112020022088A8/pt unknown
- 2019-04-29 MX MX2020011489A patent/MX2020011489A/es unknown
- 2019-04-29 WO PCT/US2019/029561 patent/WO2019212927A1/en unknown
-
2020
- 2020-10-19 IL IL278154A patent/IL278154A/en unknown
- 2020-10-26 CO CONC2020/0013462A patent/CO2020013462A2/es unknown
- 2020-10-26 EC ECSENADI202067907A patent/ECSP20067907A/es unknown
- 2020-10-27 PH PH12020551779A patent/PH12020551779A1/en unknown
- 2020-10-27 NI NI202000074A patent/NI202000074A/es unknown
- 2020-10-29 CL CL2020002820A patent/CL2020002820A1/es unknown
-
2021
- 2021-07-06 CL CL2021001795A patent/CL2021001795A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO2020013462A2 (es) | 2020-11-10 |
PE20210052A1 (es) | 2021-01-08 |
EP3788043A1 (en) | 2021-03-10 |
CA3098583C (en) | 2023-05-16 |
JP7073533B2 (ja) | 2022-05-23 |
IL278154A (en) | 2020-11-30 |
SG11202010459XA (en) | 2020-11-27 |
KR102587811B1 (ko) | 2023-10-11 |
CL2020002820A1 (es) | 2021-02-19 |
CL2021001795A1 (es) | 2021-12-24 |
WO2019212927A1 (en) | 2019-11-07 |
MA52482A (fr) | 2021-03-10 |
AU2019262917B2 (en) | 2021-12-23 |
JP2021523102A (ja) | 2021-09-02 |
MX2020011489A (es) | 2020-12-07 |
JOP20200272A1 (ar) | 2020-11-01 |
PH12020551779A1 (en) | 2021-06-07 |
CR20200509A (es) | 2020-12-23 |
EA202092608A1 (ru) | 2021-03-02 |
AU2019262917A1 (en) | 2020-11-05 |
AR115065A1 (es) | 2020-11-25 |
BR112020022088A8 (pt) | 2023-02-07 |
GEP20227409B (en) | 2022-09-12 |
ECSP20067907A (es) | 2021-02-26 |
US11332463B2 (en) | 2022-05-17 |
NI202000074A (es) | 2021-03-05 |
TW202014419A (zh) | 2020-04-16 |
CN112119076A (zh) | 2020-12-22 |
CA3098583A1 (en) | 2019-11-07 |
US20210070745A1 (en) | 2021-03-11 |
BR112020022088A2 (pt) | 2021-02-02 |
KR20210005697A (ko) | 2021-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3018185C (en) | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
UA126834C2 (uk) | Спіропіперидинові алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів | |
JP6215230B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしてのピラン−スピロ環式ピペリジンアミド | |
AU2015323380B2 (en) | Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
US11634412B2 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
JP2010520199A (ja) | ピペリジン誘導体およびその使用方法 | |
AU2009298617A1 (en) | Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists | |
TW201245115A (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
WO2014146493A1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
TW201109323A (en) | Heterocyclic compounds | |
JP2018535958A (ja) | RORγT阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用 | |
AU2014234908A1 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
JP7221944B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体のヘテロアリールアロステリックモジュレーター | |
JP2018531957A (ja) | RORγT阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 | |
TWI839355B (zh) | 菸鹼乙醯膽鹼受體之螺哌啶異位調節劑 | |
EA042108B1 (ru) | Спиропиперидиновые аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов | |
BR112018069456B1 (pt) | Composto útil como modulador de a7 nAChR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sua composição farmacêutica e seu uso | |
EA035585B1 (ru) | Аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов | |
NZ785933A (en) | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |