BR112020022088A2 - moduladores alostéricos de espiropiperidina de receptores nicotínicos de acetilcolina - Google Patents

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Abstract

  MODULADORES ALOSTÉRICOS DE ESPIROPIPERIDINA DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA. A presente invenção está relacionada a compostos de fórmula I que são úteis como moduladores de ¿7 nAChR, composições compreendendo tais compostos e o uso de tais compostos para prevenir, tratar ou melhorar doenças, particularmente distúrbios do sistema nervoso central, tais como comprometimentos cognitivos em doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia, bem como para discinesia induzida por L-DOPA e inflamação.

Description

MODULADORES ALOSTÉRICOS DE ESPIROPIPERIDINA DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada a compostos que são úteis como moduladores de 7 nAChR, composições compreendendo tais compostos e o uso de tais compostos para prevenir, tratar ou melhorar doenças, particularmente distúrbios do sistema nervoso central, tais como comprometimentos cognitivos em mal de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O 7 nAChR é um canal de íon fechado por ligante de dessensibilização rápida que possui alta permeabilidade ao Ca2+. No cérebro humano, 7 nAChRs são altamente expressos no córtex e no hipocampo, regiões associadas à cognição, ver por exemplo, Breese et al. J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398. Em neurônios, 7 nAChRs estão localizados em estruturas pré-sinápticas e pós-sinápticas, onde a ativação do receptor pode modular a liberação de neurotransmissores, excitabilidade neuronal e sinalização intracelular, ver por exemplo, Frazier et al. J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195.
[003] Comprometimentos cognitivos são prevalentes em muitas doenças neurológicas e psiquiátricas, incluindo doença de Alzheimer (AD), esquizofrenia e doença de Parkinson, e disfunção na sinalização colinérgica contribui para os comprometimentos cognitivos dessas doenças, ver por exemplo, Francis et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147. Por exemplo, uma característica principal da patogênese na AD é a perda de neurônios colinérgicos nos núcleos do prosencéfalo basal, enquanto que o aumento da transmissão colinérgica por meio da inibição da acetilcolina esterase é o tratamento padrão para os sintomas cognitivos da AD. Mais específico para o
7 nAChR, foi recentemente demonstrado que a enceniclina, um agonista parcial do 7 nAChR, melhora a cognição em doença de Alzheimer, ver por exemplo, Moebius H et al., 67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100. As evidências que implicam 7 nAChRs na etiologia da esquizofrenia vêm de estudos que demonstram a expressão reduzida de 7 nAChRs neuronais no cérebro de pacientes esquizofrênicos e a observação de que esquizofrênicos frequentemente fumam, o que se acredita ser uma forma de automedicação. Ademais, as variantes na região do promotor do gene que codifica para 7 nAChR, CHRNA7, que impacta a expressão da proteína 7 nAChR, estão associadas a sintomas de esquizofrenia, ver por exemplo, Sinkus et al. Neuropharmacology (2015) 96: 274-288. Além disso, o acúmulo de evidências de ensaios clínicos indicou que a ativação de 7 nAChR com agonistas pode ter efeitos benéficos na cognição, ver, por exemplo, Keefe et al. Neuropsychopharmacology (2015) 40: 3053-3060 e Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015) 67: 1025-1073. Portanto, ter como alvo 7 nAChR representa uma estratégia terapêutica para o tratamento de comprometimentos cognitivos associados a vários distúrbios cognitivos.
[004] A doença de Parkinson (PD) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por déficits progressivos da função motora, tais como tremor, bradicinesia, rigidez e diminuição do reflexo postural. O principal achado patológico associado à doença é a degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra, resultando na perda do tônus dopaminérgico no corpo estriado. L-DOPA é o tratamento padrão atual para os sintomas motores na PD. Entretanto, o tratamento crônico com L-DOPA em pacientes com PD também induz discinesia, um efeito colateral da terapia com L-DOPA. Novas linhas de evidência indicam que a ativação de 7 nAChRs alivia agudamente a discinesia em vários modelos animais, ver por exemplo, Zhang et al. J. Pharmacol. Exp.
Ther. (2014) 351:25-32. Ademais, evidências acumuladas mostram que o pré- tratamento com 7 agonistas nAChR pode proteger contra a neurodegeneração em neurônios nigroestriatais, sugerindo que a ativação de 7 também pode ter propriedades modificadoras da doença, ver, por exemplo, Suzuki et al. J. Neurosci. Res. (2013) 91: 462-471. No geral, 7 nAChR é um alvo atraente para melhorar a progressão da doença e controlar a discinesia.
[005] Além da sua expressão no sistema nervoso central, o 7 nAChR é amplamente expresso em células imunológicas periféricas, incluindo macrófagos, monócitos, células dendríticas e células B e T, ver, por exemplo, Rosas-Ballina et al. Science (2011) 334: 98-101. A ativação de 7 nAChRs periféricos é crítica para inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias através da via antiinflamatória colinérgica, ver por exemplo, Wang et al. Nature (2003) 421: 384-388. Portanto, 7 nAChR é um alvo potencial para várias doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e aterosclerose, ver por exemplo, WJ de Jonge et al. British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929.
[006] Nos últimos anos, moduladores alostéricos positivos  7-seletivos (MAPs) foram propostos como uma abordagem terapêutica para tratar comprometimentos cognitivos em AD, PD e esquizofrenia, bem como discinesia induzida por L-DOPA e inflamação. Em contraste com 7 agonistas que ativam o canal independentemente do agonista endógeno, os MAPs aumentam a potência do agonista endógeno sem perturbar a integridade temporal e espacial da neurotransmissão. Existem duas classes de 7 MAPs, tipo I e tipo II, que diferem com base nas propriedades funcionais de modulação. Os MAPs tipo I (por exemplo, NS1738, ver por exemplo, Timmermann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323: 294-307) afetam predominantemente a corrente de pico com pouco ou nenhum efeito na dessensibilização do receptor, enquanto os MAPs de tipo II (por exemplo PNU120596, ver, por exemplo, Hurst et al. J.
Neurosci. (2005) 25: 4396-4405) retardam marcadamente a dessensibilização do receptor. Adicionalmente, α7 nAChR MAPs podem ter seletividade melhorada sobre alvos de canais relacionados, presumivelmente através da ligação a regiões não conservadas do receptor.
[007] A presente invenção é direcionada à uma nova classe de compostos que exibem modulação alostérica positiva do 7 nAChR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção está relacionada a novos compostos das fórmulas I e II e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos podem ser úteis, como compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (quando apropriado), na modulação do 7 nAChR, na prevenção, no tratamento ou na melhoria de doenças, particularmente distúrbios do sistema nervoso central, tais como comprometimentos cognitivos em Doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia e/ou como ingredientes de composição farmacêutica. Como ingredientes de composição farmacêutica, estes compostos e seus sais podem ser o agente terapêutico ativo primário e, quando apropriado, podem ser combinados com outros agentes terapêuticos incluindo, mas não limitado a, inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas do receptor NMDA, inibidores da beta- secretase, agonistas M4 mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou PAMs, antagonistas de 5-HT6, antagonistas do receptor H3 de histamina, inibidores de PDE4, inibidores de PDE9, inibidores de HDAC6, antipsicóticos, inibidores de MAO-B e levodopa.
[009] Em um aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto da fórmula I:
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0, 1 ou 2; X é S(O)2 ou C(O); R1 é selecionado a partir de NRaRb e Rc; Ra é selecionado a partir de H, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R8; Rb é H ou (C1-C4)alquila; Rc é (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por R9; ou Rc é heteroarila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R10; A é um anel heteroarila de 5 membros que é substituído por 1 a 3 grupos R, cada um independentemente selecionado a partir de OH, oxo, NR 6R7, CN, alcóxi, halogênio, aminoalquila, hidroxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que os referidos grupos R selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11; R2 é um halogênio independente, (C1-C4)alquila, ou O(C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; ou, dois R2 quando ambos são (C1-C4)alquila e estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila ou dois R2 quando ambos são (C1- C4)alquila e não estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem vir juntos e formar um anel em ponte, em que a referida ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou anel em ponte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OH, halogênio ou (C1-C4)alquila; R3 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; ou, R3 e R4 opcionalmente podem vir juntos para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OH, halogênio ou (C1-C4)alquila; R5 é H ou (C1-C4)alquila; R6 é H ou (C1-C4)alquila; R7 é H ou (C1-C4)alquila; R8 é OH, (C1-C4)alquila, arila, heteroarila ou heterociclila; R9 é arila, heteroarila ou heterociclila; R10 é metila ou hidroxila; R11 é halogênio, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, S(C1-C4)alquila, C=O(C1-C4)alquila, NR12R13, (C=O)NR6R7, (C=O)OR6, (C2-C4) alquenila, (C2-C4)alquinila, (C3-C6)cicloalquila, O(C3-C6)cicloalquila, C=O(C3- C6)cicloalquila, arila, O-arila, heteroarila ou heterociclila, em que a referida alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, CF 3, OCF 3, OCH 3, CN, OH e oxo;
R12 é (C1-C4)alquila, heterociclila, cicloalquila, heteroarila, arila ou (C=O)R6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (C1-C4) alquila e OH; e R13 é (C1-C4)alquila, heterociclila, cicloalquila, heteroarila, arila ou (C=O)R6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-C4)alquila e OH.
[010] A presente invenção também inclui composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção e métodos de preparação de tais composições farmacêuticas. A presente invenção inclui ainda métodos de prevenção, tratamento ou melhoria dos comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia.
[011] Outras modalidades, aspectos e características da presente invenção são descritos adicionalmente ou serão evidentes a partir da descrição, exemplos e reivindicações anexas que se seguem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] A presente invenção inclui compostos da fórmula I acima, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Os compostos das fórmulas I e II são moduladores alostéricos positivos de 7 nAChR.
[013] Em uma primeira modalidade da presente invenção, -X-R1 é , e os outros grupos são conforme fornecidos na fórmula geral acima.
[014] Em uma segunda modalidade da presente invenção, R2 é uma metila independente, etila ou F, e os outros grupos são fornecidos na fórmula geral acima ou como na primeira modalidade.
[015] Em uma terceira modalidade da presente invenção A é um anel heteroarila de 5 membros que é substituído por 1 grupo R independentemente selecionado a partir de OH, oxo, NR6R7, CN, alcóxi, halogênio, aminoalquila, hidroxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que o referido grupo R selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, são ainda opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11, e os outros grupos são fornecidos na fórmula geral acima, ou como na primeira e na segunda modalidades.
[016] Em uma quarta modalidade da presente invenção, R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11, e os outros grupos são conforme fornecidos na fórmula geral acima, ou como na primeira, segunda e terceira modalidades.
[017] Em uma quinta modalidade da presente invenção, R é, ciclohexila, fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11, e os outros grupos são conforme fornecidos na fórmula geral acima citada, ou como na primeira à quarta modalidades.
[018] Na sexta modalidade da presente invenção, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, F e metila, e os outros grupos são fornecidos conforme a fórmula geral acima ou como na primeira à quinta modalidades.
[019] Em uma sétima modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção tem a fórmula (II):
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; m é 0, 1, 2 ou 3; Z é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 e ciclopropila; Anel A é oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, isotiazolila, tiazolila, pirazolila ou imidazolila; Anel B é ciclohexila, fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila; R3 é H, F ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; e R4 é H, F ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios;
[020] Em uma oitava modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção tem a fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; m é 0, 1 ou 2; Z é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 e ciclopropila; Anel A é oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou tiazolila; Anel B é fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila; e R3 e R4 são ambos H, ou R3 e R4 são ambos F.
[021] A presente invenção também é direcionada a um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir dos seguintes compostos exemplificados: (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; 4,4-Difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero E; (1R)-1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero D; (1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-
difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(6,7-Diidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- (metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[5-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano, enantiômero A;
(1R)-1-[5-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{2-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1-1-Difluoro-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-
il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-[(piridin-2- ilmetil)sulfonil]-6-azaspiro[2.5]octano; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-(tiofen-3-ilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-[(tetrahidro-2H-piran- 2-ilmetil)sulfonil]-6-azaspiro[2.5]octano; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil]-6-azaspiro[2.5]octano; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-[(2-feniletil)sulfonil]-6- azaspiro[2.5]octano; 4-({1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2.5]oct-6- il}sulfonil)-2,1,3-benzoxadiazol; 6-({1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2.5]oct-6- il}sulfonil)-1,3-benzotiazol; Trifluoroacetato de 4-({1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]oct-6-il}sulfonil)-5-hidroxi-3-metil-1,2,3-oxadiazol-3-io;
N-terc-Butil-1-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-ciclohexil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(isotiazol-5-ilmetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxamida; N-Benzil-1-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano; 1-{3-[2-(Metilamino)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[2-(Pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Dicloro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Bromo-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-Fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,4,5-Trimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-3-metil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Propan-2-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,6-Dimetilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Metilciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2-Clorofenil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(Espiro[2.5]oct-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-{1-[3-(Trifluorometil)fenil]ciclopropil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Fenilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(3,6-Dimetilpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-{5-[3-Metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(Espiro[3.3]hept-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)-1,3-oxazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Etil-1,3-oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4,5-Dimetilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1H-Imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Ciclopropiloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-terc-Butil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(3-Ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-terc-Butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(5,6-Diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(3-Ciclopropilpiridazin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropilpiridazin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[2-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(4H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(Propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,3-Diidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-{3-[5-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-{5-[2-(1H-Pirrol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4'-Fluorobifenil-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1-Cianociclopropil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Pirimidin-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,5-Difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Fluoro-2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-
sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(4-Fenil-1,3-oxazol-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-[1-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]isoxazol-5-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-(3'-Ciclopropil-3,4'-biisoxazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{4-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1S)-1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1-1-Difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 4,4-Difluoro-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; 1-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4,4-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 4-Metil-1-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-Fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-dimetil-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[5-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano; 1,1-Difluoro-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 3'-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2',2'-difluoro-3- azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-ciclopropano]-3-sulfonamida; e 2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-5-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida.
[022] Outras modalidades da presente invenção incluem o seguinte: (a) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto das fórmulas I ou II e um carreador farmaceuticamente aceitável. (b) A composição farmacêutica de (a), compreendendo ainda um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em inibidores da acetilcolinesterase, tais como donepezila, rivastigmina e galantamina; antagonistas do receptor NMDA, tais como memantina; inibidores da beta- secretase, tais como verubecestato e AZD3293; agonistas de M4 mAChR ou MAPs; antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou MAPs; antagonistas de 5-HT6, tais como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 e SYN-120; antagonistas do receptor H3 de histamina, tais como S38093; inibidores de PDE4 tais como HT0712; inibidores de PDE9 tais como BI40936; inibidores HDAC6; antipsicóticos; inibidores de LRRK2; inibidores da MAO-B; e levodopa. (c) A composição farmacêutica de (b), em que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado do grupo que consiste em clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina e perfenazina. (d) Uma combinação farmacêutica que é (i) um composto das fórmulas I ou II e (ii) um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezila, rivastigmina e galantamina; antagonistas do receptor NMDA, tais como memantina; inibidores da beta-secretase, tais como verubecestato e AZD3293; agonistas de M4 mAChR ou MAPs; antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou MAPs; antagonistas de 5-HT6, tais como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 e SYN-120; antagonistas do receptor H3 de histamina, tais como S38093; inibidores de PDE4 tais como HT0712; inibidores de PDE9 tais como BI40936; inibidores HDAC6; antipsicóticos; inibidores de LRRK2; inibidores da MAO-B; e levodopa em que o composto das fórmulas I ou II e o segundo agente terapêutico são cada um empregado em uma quantidade que torna a combinação eficaz para o tratamento de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou esquizofrenia. (e) A combinação de (d), em que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado do grupo que consiste em clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina e perfenazina. (f) Um uso de um composto das fórmulas I ou II na preparação de um medicamento para modular a atividade do 7 nAChR em um indivíduo em necessidade do mesmo. (g) Um uso de um composto das fórmulas I ou II na preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia em um indivíduo em necessidade do mesmo. (h) Um método de tratamento de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia e/ou redução da probabilidade ou gravidade dos sintomas de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e esquizofrenia em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas I ou II. (i) O método de (h), em que o composto das fórmulas I ou II é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezila, rivastigmina e galantamina; antagonistas do receptor NMDA, tais como memantina; inibidores da beta- secretase, tais como verubecestato e AZD3293; agonistas de M4 mAChR ou MAPs; antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou MAPs; antagonistas de 5-HT6, tais como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 e SYN-120; antagonistas do receptor H3 da histamina, tais como S38093; inibidores de PDE4, tais como HT0712; inibidores de PDE9, tais como BI40936; inibidores HDAC6; antipsicóticos; inibidores de LRRK2; inibidores da MAO-B; e levodopa. (j) O método de (i), em que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado do grupo que consiste em clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina e perfenazina. (k) Um método de modular a atividade de 7 nAChR em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e). (l) Um método de tratamento de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia e/ou redução da probabilidade ou gravidade dos sintomas de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e).
[023] Nas modalidades dos compostos e sais fornecidos acima, deve ser entendido que cada modalidade pode ser combinada com uma ou mais outras modalidades, na medida em que tal combinação fornece um composto ou sal estável e é consistente com a descrição das modalidades. Deve ainda ser entendido que as modalidades de composições e métodos fornecidos como (a) a (l) acima são entendidas como incluindo todas as modalidades dos compostos e/ou sais, incluindo tais modalidades como resultado de combinações de modalidades.
[024] Modalidades adicionais da presente invenção incluem as composições, combinações, usos e métodos farmacêuticos estabelecidos em (a) a (l) acima, em que o composto da presente invenção empregado nele é um composto de uma das modalidades, aspectos, classes, subclasses, ou características dos compostos descritos acima. Em todas essas modalidades, o composto pode ser opcionalmente usado na forma de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, conforme apropriado.
[025] A presente invenção também inclui um composto da presente invenção para uso (i) em (ii) como um medicamento para, ou (iii) na preparação de um medicamento para: (a) prevenir ou tratar comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia e discinesia induzida por L-DOPA, ou (b) tratamento de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia e discinesia induzida por L-DOPA e/ou reduzindo a probabilidade ou gravidade dos sintomas de comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia e discinesia induzida por L-DOPA ou (c) uso na medicina. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem ser opcionalmente empregados em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos selecionados de inibidores de acetilcolinesterase, tais como donepezila, rivastigmina e galantamina; antagonistas do receptor NMDA, tais como memantina; inibidores da beta- secretase, tais como verubecestato e AZD3293; agonistas de M4 mAChR ou MAPs; antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou MAPs; antagonistas de 5-HT6, tais como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 e SYN-120; antagonistas do receptor H3 de histamina, tais como S38093; inibidores de PDE4,tais como HT0712; inibidores de PDE9, tais como BI40936; inibidores HDAC6; antipsicóticos; inibidores de LRRK2; inibidores da MAO-B; e levodopa.
[026] Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados indistintamente para descrever a mesma estrutura. Se um composto químico é referido usando uma estrutura química e um nome químico e existe uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, entende-se que a estrutura predomina.
[027] Conforme usado na presente invenção, o termo “anel heteroarila de 5 membros” refere-se a um anel de 5 membros insaturado estável que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Um anel heteroarila de 5 membros dentro do o escopo desta definição inclui, mas não se limita a: furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila,
oxazolila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila e triazolila.
[028] Em outra modalidade, “anel heteroarila de 5 membros” é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila e triazolila
[029] Conforme usado na presente invenção, o termo “administração” e variantes do mesmo (por exemplo, “administrar” um composto) em referência a um composto da presente invenção significa fornecer o composto ao indivíduo em necessidade de tratamento. Quando um composto da presente invenção é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, inibidores da colinesterase, tais como donepezila, rivastigmina e galantamina), “administração” e suas variantes são cada um entendido como incluindo a administração simultânea e sequencial de o composto ou sal e outros agentes.
[030] O termo “alquenila” refere-se a um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono a carbono. Podem estar presentes até quatro ligações duplas carbono-carbono. Assim, “C2-C6alquenila” significa um radical alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Assim, “C2-C4alquenila” significa um radical alquenila com 2 a 4 átomos de carbono. Os grupos alquenila incluem etenila, propenila, butenila, 3-metilbutenil e assim por diante. Em uma modalidade, um grupo alquenila é linear. Em outra modalidade, um grupo alquenila é ramificado.
[031] O termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático tendo um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação. Um grupo alquila pode ser linear ou ramificado. Um grupo alquila contém de 1 a 8 átomos de carbono [(C1-C8)alquila] ou de 1 a 6 átomos de carbono [(C1- C6)alquila] ou de 1 a 4 átomos de carbono [(C1-C4)alquila]. Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila (Me), etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutil, seg-butil e terc-butil. Em uma modalidade, um grupo alquila é linear. Em outra modalidade, um grupo alquila é ramificado.
[032] Quando “alquila” é substituída, a referida “alquila” inclui alquila, O- alquila, S-alquila e (C=O)-alquila.
[033] O termo “alquinila” está relacionado a um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Podem estar presentes até três ligações triplas de carbono-carbono. Assim, “C2-C6alquinila” significa um radical alquinila com 2 a 6 átomos de carbono. Assim, “C2-C4alquinila” significa um radical alquinila com 2 a 4 átomos de carbono. Os grupos alquinila incluem etinil, propinila, butinila, 3-metilbutinil e assim por diante. Em uma modalidade, um grupo alquinila é linear. Em outra modalidade, um grupo alquinila é ramificado.
[034] O termo “arila” refere-se a qualquer sistema de anel mono- e poli- carbocíclico em que os anéis carbocíclicos individuais nos sistemas de polianéis são fundidos ou ligados uns aos outros por meio de uma ligação simples e em que pelo menos um anel é aromático. Os grupos arila adequados incluem fenil, indanila, naftila, tetra-hidronaftila e bifenila. Os sistemas de anel de arila podem incluir, quando apropriado, uma indicação da variável à qual um átomo de anel particular está ligado. Salvo indicação contrária, os substituintes dos sistemas de anel de arila podem ser ligados a qualquer átomo do anel, desde que tal ligação resulte na formação de um sistema de anel estável.
[035] Em uma modalidade, “arila” é fenila.
[036] Quando “arila” é substituída, a referida “arila” inclui arila e O-arila.
[037] O termo “composição” pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que resulte da combinação dos ingredientes especificados.
[038] O termo “composto” pretende abranger os agentes químicos descritos pela fórmula genérica I ou II em todas as formas. Esses agentes químicos podem estar presentes em diferentes formas, tais como hidratos, solvatos e polimorfos.
[039] O termo “cicloalquila”, conforme usado na presente invenção, refere-se a qualquer sistema de anel mono- e poli-carbocíclico não aromático compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel [(C3-C10)cicloalquila], ou de 3 a 6 átomos de carbono do anel [(C3-C6)cicloalquila] em que os anéis carbocíclicos individuais nos sistemas de polanéis são fundidos, incluindo fusões de anel espiro, ou ligados uns aos outros por meio de uma simples ligação. Exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[4.1.0]heptila, espiro[2.4]heptila, espiro[3.3]heptila, espiro[2.5]octila e cicloheptila. Um átomo de carbono do anel de um grupo cicloalquila pode ser funcionalizado como um grupo carbonila. Um exemplo ilustrativo de tal grupo cicloalquila (também referido na presente invenção como um grupo “cicloalcanoílo”) inclui, mas não se limita a, ciclobutanoílo: .
[040] Quando “cicloalquila” é substituída, a referida “cicloalquila” inclui cicloalquila, O-cicloalquila e (C=O)-cicloalquila.
[041] Em uma modalidade, “cicloalquila” é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[042] O termo “quantidade eficaz”, conforme usado na presente invenção, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido,
sistema, animal ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio de um ou mais sintomas da doença ou condição a ser tratada. Em outra modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade profilaticamente eficaz” para redução da gravidade ou probabilidade de um ou mais sintomas da doença ou condição. O termo também inclui na presente invenção a quantidade de composto ativo suficiente para modular a atividade de 7 nAChR e, assim, provocar a resposta procurada (isto é, uma “quantidade terapeuticamente eficaz”). Quando o composto ativo (isto é, ingrediente ativo) é administrado como o sal, as referências à quantidade de ingrediente ativo referem-se à forma de ácido ou base livre do composto.
[043] O termo “halogênio” (ou “halo”) refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referido como flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I)).
[044] O termo “heteroarila”, conforme usado na presente invenção, refere-se a qualquer sistema de anel monocíclico ou multicíclico compreendendo de 5 a 14 átomos de anel, em que de 1 a 4 dos átomos do anel é independentemente O, N ou S e os átomos do anel restantes são átomos de carbono, e em que pelo menos um anel é aromático. Em uma modalidade, um grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico e tem 9 ou 10 átomos no anel. Um grupo heteroarila é geralmente unido por meio de um átomo de carbono do anel, mas pode ser unido por meio de um átomo que não seja de carbono, desde que isso resulte em um composto estável e qualquer átomo de nitrogênio de um heteroarila possa ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente. O termo “heteroarila” também abrange um grupo heteroarila, conforme definido acima, que é fundido a um anel de benzeno. O termo “heteroarila” também abrange qualquer sistema de anel policíclico fundido contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de N, O e S, em que pelo menos um anel do sistema de anel policíclico fundido é aromático. Por exemplo, o termo “heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros” abrange um anel heterocíclico não aromático de 5 membros que é fundido a um anel de benzeno ou piridila. Exemplos de heteroarilas não limitativos incluem benzimidazolil, benzimidazolonil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, carbazolil, carbolinil, cinolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, isobenzofuranil, isoindolil, isoquinolil, isotiazolil, isoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, diidrobenzoimidazolil, diidrobenzofuranil, diidrobenzotiofenil, diidrobenzoxazolil, diidroindolil, diidroquinolinil, metilenodioxibenzoil e afins, e todas as formas isoméricas da mesma. O termo “heteroarila” também se refere a porções heteroarila parcialmente saturadas, tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolil, tetraidroquinolil e afins, desde que contenham pelo menos um anel aromático. Em uma modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila de 5 membros. Em uma modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila de 6 membros. Em outra modalidade, um grupo heteroarila compreende um grupo heteroarila de 5 a 6 membros fundido a um anel de benzeno.
[045] Em uma modalidade, “heteroarila” é benzimidazolila, benzimidazolonila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila,
furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou triazolila.
[046] Em outra modalidade, “heteroarila” é carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou triazolila.
[047] Em outra modalidade, “heteroarila” é furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou triazolila.
[048] O termo “heterociclo” ou “heterociclila”, conforme usado na presente invenção, pretende significar um heterociclo não aromático de 3 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e inclui monocíclico ou grupos bicíclicos (fundidos, em ponte ou espirocíclicos). Exemplos adicionais de “heterociclila” incluem, mas não estão limitados ao seguinte: oxazolina, isoxazolina, oxetanila, tetraidropiranila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexahidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, diidrazolilhidazolila, diidrazolilhidrazolila, diidrazolilhidrazolila, diidrazolildiidrazolila, diidrazolildiidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, tetraidrofuranila,
e tetraidrotienila, e N-óxidos dos mesmos. A ligação de um substituinte heterociclila pode ocorrer via um átomo de carbono ou via um heteroátomo.
[049] Em uma modalidade, “heterociclo” ou “heterociclila” é oxazolina, isoxazolina, oxetanila, tetraidropiranila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexahidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila ou tiomorfolinila.
[050] Em uma modalidade, “heterociclo” ou “heterociclila” é diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, tetraidrofuranila ou tetraidrotienila.
[051] Por “farmaceuticamente aceitável” pretende-se significar que os ingredientes da composição farmacêutica devem ser compatíveis uns com os outros e não deletérios para o seu receptor.
[052] O termo “prevenção”, conforme usado na presente invenção com relação à doença de Alzheimer ou outras doenças neurológicas, refere-se à redução da probabilidade de progressão da doença.
[053] O termo “indivíduo” (alternativamente referido na presente invenção como “paciente”), conforme usado na presente invenção, refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano.
[054] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas sob as circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. A menos que seja expressamente declarado o contrário, a substituição por um substituinte nomeado é permitida em qualquer átomo, desde que tal substituição seja quimicamente permitida e resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser feitas para permanecer essencialmente inalteradas por um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os fins descritos na presente invenção (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[055] Em outra modalidade da fórmula I, X é S(O)2.
[056] Em outra modalidade da fórmula I, X é C(O).
[057] Em outra modalidade da fórmula I, R1 é NRaRb.
[058] Em outra modalidade da fórmula I, R1 é Rc.
[059] Em outra modalidade da fórmula I, Ra é H, (C1-C4)alquila, ou (C3- C6)cicloalquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por fenila, piridinila ou isotiazolila.
[060] Em outra modalidade da fórmula I, Ra é H ou (C1-C4)alquila.
[061] Em outra modalidade da fórmula I, Ra é H ou metila.
[062] Em outra modalidade da fórmula I, Ra é H.
[063] Em outra modalidade da fórmula I, Rb é H ou metila.
[064] Em outra modalidade da fórmula I, Rb é H.
[065] Em outra modalidade da fórmula I, Rc é (C1-C4)alquila, tienila, pirazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila ou oxadiazolila, em que os referidos tienila, pirozolila, benzoxadiazolila e oxadiazolila são opcionalmente substituídos por um ou mais metila ou hidroxila, e em que a referida alquila é opcionalmente substituída por piridinila, tetraidropiranila, isotiazolila ou fenila.
[066] Em outra modalidade da fórmula I, Rc é metila.
[067] Em outra modalidade da fórmula I, -X-R1 é -(C=O)-R1.
[068] Em outra modalidade da fórmula I, -X-R1 é .
[069] Em outra modalidade da fórmula I ou II, A (ou Anel A) é oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, furanila, tienila, triazolila ou pirrolila.
[070] Em outra modalidade da fórmula I ou II, A (ou Anel A) é oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou imidazolila.
[071] Em outra modalidade da fórmula I ou II, A (ou Anel A) é oxadiazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isoxazolila ou tiadiazolila.
[072] Em outra modalidade da fórmula I ou II, A (ou Anel A) é oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou tiazolila.
[073] Em outra modalidade da fórmula I, grupos R são selecionados a partir de OH, oxo, NR6R7, CN, alcóxi, halogênio, aminoalquila, hidroxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que os referidos grupos R selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, são ainda opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11.
[074] Em outra modalidade da fórmula I, os grupos R são independentemente selecionados a partir de NR6R7, CN, (C1-C4)alcóxi , halogênio, (C1-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquila, fenila, indanila, tetraidronaftalenila, pirazolila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, tetraidrociclopentaprazolila, imidazopiridinila, indolila, tetraidropirazolopiridinila, diidropirroloapirazolila, piridazinila, pirazolotiazolila,
e piperidinila, em que o referido alcóxi, alquila, cicloalquila, indanila, tetraidronaftalenila, pirazolila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, tetraidrociclopentapirazolila, imidazopiridinila, indolila, tetraidropirazolopiridinila, diidropirrolopirazolila, piridazinila, pirazolotiazolila, e piperidinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11.
[075] Em outra modalidade da fórmula I, R é selecionado a partir de (C3- C8)cicloalquila, fenila, indanila, tetraidronaftalenila, pirazolila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, tetraidrociclopentaprazolila, imidazopiridinila, indolila, tetraidropirazolopiridinila, diidropirrolopirazolila, piridazinila, pirazolotiazolila e piperidinila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R11.
[076] Em outra modalidade da fórmula I, R é ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, CF3, CH2CF3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3, ciclopropila, NR6R7 e CN.
[077] Em outra modalidade da fórmula I, R é selecionado a partir de fenila, pirazolila, piridinila e isoxazolila, em que os referidos fenila, pirazolila, piridinila e isoxazolila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, CF3, CH2CF3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3, ciclopropila, NR6R7 e CN.
[078] Em outra modalidade da fórmula I, n é 0, 1 ou 2.
[079] Em outra modalidade da fórmula I, n é 0 ou 1.
[080] Em outra modalidade da fórmula I, n é 0.
[081] Em outra modalidade da fórmula I, R2 é independentemente halogênio ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; ou, dois R2 quando ambos são (C1-C4)alquila e estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila ou quando ambos são (C1-C4)alquila e não estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar e formar um anel em ponte, em que a referida ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou anel em ponte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OH, halogênio ou (C1 - C4)alquila.
[082] Em outra modalidade da fórmula I, R2 é independentemente halogênio, metila ou etila, em que a referida metila ou etila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; ou, dois R2 quando ambos são metila ou etila e ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila ou, quando ambos são metila ou etila e não ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente, podem se juntar e formar um anel em ponte.
[083] Em outra modalidade da fórmula I, R2 é F ou metila.
[084] Em outra modalidade da fórmula I ou II, R3 é H, F ou metila.
[085] Em outra modalidade da fórmula I ou II, R4 é H, F ou metila.
[086] Em outra modalidade da fórmula I ou II, R3 e R4 opcionalmente podem se juntar para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio ou (C1-C4)alquila.
[087] Em outra modalidade da fórmula I ou II, R3 e R4 opcionalmente podem se juntar para formar um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[088] Em outra modalidade da fórmula I, R5 é H ou metila.
[089] Em outra modalidade da fórmula I, R5 é H.
[090] Em outra modalidade da fórmula I, R6 é H ou Me.
[091] Em outra modalidade da fórmula I, R7 é H ou Me.
[092] Em outra modalidade da fórmula I, R8 é OH, (C1-C4)alquila, fenila, piridinila ou isotiazolila.
[093] Em outra modalidade da fórmula I, R8 é fenila, piridinila ou isotiazolila.
[094] Em outra modalidade da fórmula I, R9 é piridinila, tetraidropiranila ou fenila.
[095] Em outra modalidade da fórmula I, R10 é metila ou hidroxila.
[096] Em outra modalidade da fórmula I, R11 é halogênio, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alquila, O(C1-C4)alquila, S(C1-C4)alquila, C=O(C1-C4)alquila, NR12R13, (C=O)NR6R7, (C=O)OR6, (C2-C4)alquinila, (C3-C6)cicloalquila, O(C3- C6)cicloalquila, C=O(C3-C6)cicloalquila, arila, O-arila, heteroarila ou heterociclila, em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente independentemente substituídas por um ou mais halogênios, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, CF 3, OCF 3, OCH 3, CN, OH e oxo.
[097] Em outra modalidade da fórmula I, R11 é F, Cl, Br, OH, NR12R13, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alquila, O(C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, O(C3-C6)cicloalquila, fenóxi, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirrolila ou imidazolila, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenóxi, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirrolila e imidazolila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (C1-C4)alquila, CN e OH, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais flúor.
[098] Em outra modalidade da fórmula I, R11 é F, Cl, Br, OH, NR12R13, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)alquila, O(C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, O(C3-C6)cicloalquila, fenóxi, fenila, piridinila , pirimidinila, pirazolila, pirrolila ou imidazolila, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenóxi, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirrolila e imidazolila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (C1-C4)alquila, CN e OH, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais flúor.
[099] Em outra modalidade da fórmula I, R11 é F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, CF3, CH2CF3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3, ciclopropila, NR12R13ou CN.
[0100] Em outra modalidade da fórmula I, R11 é F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2CF3ou ciclopropila.
[0101] Em outra modalidade da fórmula I, R12 é H ou (C1-C4)alquila.
[0102] Em outra modalidade da fórmula I, R13 é H ou (C1-C4)alquila.
[0103] Em outra modalidade da fórmula II, m é 0, 1, 2 ou 3.
[0104] Em outra modalidade da fórmula II, m é 0, 1 ou 2.
[0105] Em outra modalidade da fórmula II, m é 0 ou 1.
[0106] Nos compostos da fórmula I ou II, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção pretende incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos das fórmulas I ou II. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H ou D). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. Enriquecer para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tal como aumentar meia- vida in vivo ou reduzir os requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente dentro da fórmula I ou II podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas aos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Esquemas e Exemplos na presente invenção usando reagentes e/ou intermediários apropriados enriquecidos isotopicamente.
[0107] A menos que expressamente declarado em contrário, todos os intervalos citados na presente invenção são inclusivos. Por exemplo, um anel heteroarila descrito como contendo de “1 a 3 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos. Também deve ser entendido que qualquer intervalo citado na presente invenção inclui em seu escopo todas os subintervalos dentro desse intervalo. As formas oxidadas dos heteroátomos N e S também estão incluídas no escopo da presente invenção.
[0108] É entendido por um técnico no assunto que os átomos de carbono em moléculas orgânicas podem frequentemente ser substituídos por átomos de silício para dar compostos análogos estáveis. Por exemplo, átomos de carbono em grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem frequentemente ser substituídos por átomos de silício para fornecer compostos estáveis. Todos esses compostos estão dentro do escopo da presente invenção.
[0109] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I ou em qualquer outra fórmula que representa e descreve compostos da presente invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências.
Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0110] Alguns dos compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diastereoisômeros individuais, ou enantiômeros. Todas as formas isoméricas destes compostos, isoladas ou em misturas, estão dentro do âmbito da presente invenção.
[0111] Alguns dos compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Para os fins da presente invenção, uma referência a um composto de fórmula I ou II é uma referência ao composto per se, ou a qualquer um dos seus tautômeros per se, ou a misturas de dois ou mais tautômeros.
[0112] Os compostos da presente invenção podem ter utilidade na prevenção, tratamento ou melhoria da doença de Alzheimer. Os compostos também podem ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria de outras doenças mediadas pelo α7 nAChR, tais como esquizofrenia, distúrbios do sono, doença de Parkinson, autismo, síndrome de microdeleção, doenças inflamatórias, distúrbios de dor (incluindo dor aguda, dor inflamatória e dor neuropática) e distúrbios cognitivos (incluindo comprometimento cognitivo leve). Outras condições que podem ser prevenidas, tratadas ou melhoradas pelos compostos da presente invenção incluem hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, incontinência urinária, glaucoma, Trissomia 21 (Síndrome de Down), angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, Hemorragia Cerebral Hereditária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D), doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbios de príon, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, pancreatite, miosite de corpos de inclusão, outras amiloidoses periféricas, diabetes, doenças renais, câncer e aterosclerose.
[0113] Em modalidades preferidas, os compostos da presente invenção podem ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbios de dor e distúrbios do sono. Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção da demência do tipo Alzheimer, bem como para o tratamento da demência em fase inicial, fase intermédia ou fase tardia do tipo Alzheimer.
[0114] As condições ou distúrbios de esquizofrenia potenciais para os quais os compostos da presente invenção podem ser úteis incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia ou psicose incluindo esquizofrenia (paranóide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral e induzido por substâncias ou drogas (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetaminas e outros psicoestimulantes e cocaína) transtorno psicótico, psicose associada a transtornos afetivos, breve psicose reativa, psicose esquizoafetiva, transtornos do “espectro da esquizofrenia”, tais como transtornos de personalidade esquizóide ou esquizotípica, ou doença associada à psicose (como depressão maior, transtorno maníaco-depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome de estresse pós-traumático), incluindo ambos a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia e outras psicoses; distúrbios cognitivos, incluindo demência (associada à doença de Alzheimer, isquemia, demência multi-infarto, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença por HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipóxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias); delírio, distúrbios amnésicos ou declínio cognitivo relacionado à idade.
[0115] Assim, em outra modalidade específica, a presente invenção fornece um método para prevenir, tratar ou melhorar a esquizofrenia ou psicose, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Atualmente, a revisão do texto da quarta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) fornece uma ferramenta de diagnóstico que inclui esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada e transtorno psicótico induzido por substâncias. Conforme usado na presente invenção, o termo “esquizofrenia ou psicose” inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais conforme descrito em DSM-IV-TR. O técnico no assunto reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para transtornos mentais, e que esses sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, o termo “esquizofrenia ou psicose” pretende incluir distúrbios semelhantes que são descritos em outras fontes de diagnóstico.
[0116] As potenciais condições ou distúrbios do sono para os quais os compostos da presente invenção podem ser úteis incluem o aumento da qualidade do sono; melhorando a qualidade do sono; aumentar a manutenção do sono; aumentar o valor que é calculado a partir do tempo que um indivíduo dorme dividido pelo tempo que um indivíduo está tentando dormir; diminuição da latência ou início do sono (o tempo que leva para adormecer); diminuindo as dificuldades em adormecer; aumentando a continuidade do sono; diminuindo o número de despertares durante o sono; diminuição da excitação noturna; diminuir o tempo gasto acordado após o início do sono; aumentando a quantidade total de sono; reduzindo a fragmentação do sono; alterar o tempo, frequência ou duração das crises de sono REM; alterar o tempo, a frequência ou a duração dos períodos de sono de ondas lentas (ou seja, estágios 3 ou 4); aumentar a quantidade e a porcentagem do sono no estágio 2; promover o sono de ondas lentas; aumento da atividade EEG-delta durante o sono; aumentando o estado de alerta durante o dia; reduzindo a sonolência diurna; tratar ou reduzir a sonolência diurna excessiva; insônia; hipersonia; narcolepsia; sono interrompido; apneia do sono; vigília; mioclonia noturna; Interrupções do sono REM; Fuso horário; distúrbios do sono dos trabalhadores de turno; dissonias; terror noturno; insônias associadas à depressão; transtornos emocionais/do humor; bem como sonambulismo e enurese; e distúrbios do sono que acompanham o envelhecimento; sundowning de Alzheimer; condições associadas com ritmicidade circadiana, bem como transtornos mentais e físicos associados a viagens através de fusos horários e com horários rotativos de turno de trabalho; condições devidas a drogas que causam reduções no sono REM como efeito colateral; síndromes que se manifestam por sono não restaurador e dores musculares ou apneia do sono associadas a distúrbios respiratórios durante o sono; e condições que resultam de uma diminuição da qualidade do sono.
[0117] Os distúrbios de dor para os quais os compostos da presente invenção podem ser úteis incluem dor neuropática (tais como neuralgia pós- herpética, lesão de nervo, as “dinias”, por exemplo, vulvodínia, dor de membro fantasma, avulsões de raiz, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa); síndromes de dor central (potencialmente causadas por praticamente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso); síndromes de dor pós-cirúrgica (por exemplo, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor no coto); dor nos ossos e articulações (osteoartrite); dor por movimentos repetitivos; dor de dente; dor oncológica; dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia); dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica); dor crônica; dismenorreia, bem como dor associada a angina e dor inflamatória de origens variadas (por exemplo osteoartrite, artrite reumatóide, doença reumática, tenossinovite e gota); dor de cabeça; enxaqueca e cefaleia em salvas; hiperalgesia primária; hiperalgesia secundária; alodinia primária; alodinia secundária; ou outra dor causada por sensibilização central.
[0118] Condições ou distúrbios potenciais que têm um forte componente inflamatório para os quais os compostos da presente invenção podem ser úteis incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: diabetes (inflamação sistêmica em diabetes marcada por aumentos nas citocinas sanguíneas, por exemplo, IL-6 e TNFα que pode levar à resistência à insulina); asma; artrite; fibrose cística; sepse; colite ulcerativa; doença inflamatória intestinal; aterosclerose; neuroinflamação associada a doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Creutzfeldt-Jacob, demência frontotemporal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica).
[0119] Os compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir ou melhorar a discinesia e proteger contra a neurodegeneração em neurônios nigroestriatais em doença de Parkinson. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para diminuir a tolerância e/ou dependência ao tratamento da dor com opioides e para o tratamento da síndrome de abstinência de, por exemplo, álcool, opioides e cocaína.
[0120] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que possui a eficácia do composto original e que não é biologicamente ou de outra forma indesejável (por exemplo, não é tóxico nem de outra forma deletério para o receptor do mesmo). Os sais adequados incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto da presente invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido benzóico. Muitos dos compostos da presente invenção carregam uma porção ácida, caso em que sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos adequados podem incluir sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio ou potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio) e sais formados com ligantes orgânicos adequados, tais como sais de amónio quaternário. Além disso, no caso de um ácido (-COOH) ou grupo álcool estar presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados para modificar as características de solubilidade ou hidrólise do composto.
[0121] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos (“mesilatos”, nitratos, oxifonatos, naftalenossulfonatos), fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e afins. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1):1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)
33:201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu site).
[0122] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, como sódio, lítio e sais de potássio, sais de metal alcalino-terroso, como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como diciclohexilamina, t-butilamina, colina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e afins. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, metila, etila e cloretos de butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, decila, laurila e cloretos, brometos e iodetos de estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[0123] Com a finalidade de prevenir, tratar ou melhorar os comprometimentos cognitivos em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, discinesia induzida por L-DOPA e inflamação, os compostos da presente invenção, opcionalmente na forma de um sal, pode ser administrado por qualquer meio que produza contato do agente ativo com o local de ação do agente. Eles podem ser administrados por um ou mais meios convencionais disponíveis para uso em conjunto com agentes farmacêuticos, tanto como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Eles podem ser administrados sozinhos, mas normalmente são administrados com um carreador farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão. Os compostos da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por um ou mais dos seguintes: por via oral, parenteral (incluindo injeções subcutâneas,
intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão), por inalação (tal como em uma forma de spray), ou retalmente, na forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e carreadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As preparações líquidas adequadas para administração oral (por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e afins) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica e podem empregar qualquer um dos meios usuais, tais como água, glicóis, óleos, álcoois e afins. As preparações sólidas adequadas para administração oral (por exemplo, pós, pílulas, cápsulas e comprimidos) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica e podem empregar excipientes sólidos como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e os semelhantes. As composições parenterais podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica e normalmente empregam água estéril como um carreador e opcionalmente outros ingredientes, tais como auxiliares de solubilidade. As soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica em que o carreador compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma solução contendo uma mistura de salina e glicose. Uma descrição adicional de métodos adequados para uso na preparação de composições farmacêuticas da presente invenção e de ingredientes adequados para uso nas referidas composições é fornecida em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18ª edição (ed. AR Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
[0124] Os compostos desta presente invenção podem ser administrados por via oral em um intervalo de dosagem de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por exemplo, humano) por dia numa dose única ou em doses divididas. Um intervalo de dosagem é de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia por via oral em uma dose única ou em doses divididas. Outro intervalo de dosagem é de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia por via oral em uma dose única ou em doses divididas. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo 1,0 a 500 mg do ingrediente ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 mg do princípio ativo para ajuste sintomático da posologia ao paciente a ser tratado. O nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, a idade, o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e a gravidade da condição específica.
[0125] Conforme observado acima, a presente invenção também se refere a um método de prevenção, tratamento ou melhoria dos comprometimentos cognitivos na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, discinesia induzida por L-DOPA e inflamação com um composto da presente invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos e uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em agentes anti-doença de Alzheimer, por exemplo inibidores de beta-secretase; agonista M1 mAChR ou MAPs; agonistas de M4 mAChR ou MAPs; antagonistas de mGluR2 ou NAMs ou MAPs; Ligantes ou ativadores de ADAM 10; inibidores de gama-secretase, como LY450139 e TAK 070; moduladores de gama secretase; inibidores da fosforilação da tau; inibidores de transporte de glicina; agonistas LXR β; moduladores conformacionais ApoE4; antagonistas de NR2B;
moduladores do receptor de andrógeno; bloqueadores da formação de oligômero Aβ; agonistas de 5-HT4, como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tais como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 e xaliprodeno; antagonistas de 5-HT1a, como lecozotan; inibidores de p25/CDK5; antagonistas do receptor NK1/NK3; Inibidores COX-2; Inibidores de LRRK2; Inibidores da HMG-CoA redutase; AINEs incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos anti- amilóide (incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amilóide), tais como bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; compostos anti- inflamatórios, tais como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP- 025, HT-0712 e EHT-202; agonistas PPAR gama, tais como pioglitazona e rosiglitazona; antagonistas do receptor CB-1 ou agonistas inversos do receptor CB-1, como AVE1625; antibióticos como doxiciclina e rifampicina; antagonistas do receptor N-metila-D-aspartato (NMDA), tais como memantina, neramexano e EVT101; inibidores da colinesterase, tais como galantamina, rivastigmina, donepezila, tacrina, fenserina, ladostigil e ABT-089; secretagogos do hormônio de crescimento, tais como ibutamoren, mesilato de ibutamoren e capromorelina; antagonistas do receptor H3 de histamina, tais como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 e CEP16795; agonistas de AMPA ou moduladores de AMPA, tais como CX-717, LY 451395, LY404187 e S-18986; inibidores de PDE IV, incluindo MEM1414, HT0712 e AVE8112; agonistas inversos de GABAA; inibidores GSK3β, incluindo AZD1080, SAR502250 e CEP16805; agonistas nicotínicos neuronais; agonistas M1 seletivos; inibidores de HDAC; e ligantes da quinase reguladora de afinidade de microtúbulos (MARK); ou outros fármacos que afetam os receptores ou enzimas que aumentam a eficácia, segurança, conveniência ou reduzem os efeitos colaterais indesejados ou a toxicidade dos compostos da presente invenção.
[0126] Exemplos de combinações dos compostos da presente invenção incluem combinações com agentes para o tratamento de esquizofrenia, por exemplo, em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepínicos, barbitúricos, antagonistas 5HT-2 e afins, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, aiprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capuride, carbocloral, betaína de cloral, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamate, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e afins, ou o composto em questão pode ser administrado em conjunto com o uso de métodos físicos, tais como terapia de luz ou estimulação elétrica.
[0127] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção em questão podem ser empregados em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo de descarboxilase extracerebral, tais como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu cloridrato ou sal de lactato) e cloridrato de triexifenidil (benzhexol); Inibidores de COMT, tais como entacapona, inibidores da MAO-B, antioxidantes, antagonistas do receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas do receptor NMDA, antagonistas do receptor da serotonina e agonistas do receptor da dopamina, tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida.
[0128] Em outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser empregado em combinação com um composto das classes de agente neuroléptico fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Os exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Os exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de dibenzazepina é a clozapina. Um exemplo de butirofenona é o haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é a pimozida. Um exemplo de indolona é a molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será apreciado que os agentes neurolépticos quando usados em combinação com os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina,
cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e hidrocloridrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são comumente usados em uma forma sem sal. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisuiprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexifenidil, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
[0129] Exemplos de combinações dos compostos da presente invenção incluem combinações com agentes para o tratamento da dor, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac e tolmetina; inibidores da COX-2, tais como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 e 644784; agonistas CB-2, como 842166 e SAB378; antagonistas VR-1, como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 e A425619; antagonistas do receptor de bradicinina Bl, como SSR240612 e NVPSAA164; bloqueadores e antagonistas do canal de sódio, como VX409 e SPI860; inibidores da óxido nítrico sintase (NOS) (incluindo inibidores iNOS e nNOS), como SD6010 e 274150; antagonistas do sítio da glicina, incluindo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronais, como ABT 894; antagonistas de NMDA, como AZD4282; abridores dos canais de potássio; antagonistas do receptor de AMPA/cainato; bloqueadores dos canais de cálcio, como ziconotida e NMED160; moduladores IO do receptor GABA-A (por exemplo, um agonista do receptor GABA-A); inibidores da metaloprotease de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides, tais como codeína, fentanila, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; fator inibidor de neutrófilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inibidores da monoamina oxidase Bl5 (“MAO-B”); agonistas ou antagonistas do receptor 5HT; antagonistas de mGlu5, como AZD9272; agonistas alfa, como AGN XX/YY; agonistas nicotínicos neuronais, como ABT894; agonistas ou antagonistas do receptor de NMDA, como AZD4282; antagonistas de NKI; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (“SSRI”) e/ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina e norepinefrina (“SSNRI”), tais como duloxetina; fármacos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; lítio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano.
[0130] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com compostos úteis para melhorar a qualidade do sono e prevenir e tratar distúrbios do sono e distúrbios do sono, incluindo , por exemplo,, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, anti-histamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas GABA, antagonistas 5HT-2 incluindo antagonistas 5HT-2A e antagonistas 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluindo antagonistas H3 de histamina, agonistas inversos H3 de histamina, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, outros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas e antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas do canal de cálcio do tipo T, triazolopiridinas e afins, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitripilina, amobarbital, amoxapina, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capuride, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, lítio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinila, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteona, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclone, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zoplicona, zolpidem e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e afins, ou o composto da presente invenção pode ser administrado em conjunto com o uso de métodos físicos, tais como terapia de luz ou estimulação elétrica.
[0131] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de demência moderada a grave do tipo de Alzheimer por si só ou em combinação com um antagonista do receptor NMDA, tal como memantina, ou em combinação com um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI), como donepezila.
[0132] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de demência leve a moderada do tipo de Alzheimer por si só ou em combinação com galantamina, rivastigmina ou donepezila.
[0133] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de demência associada à doença de Parkinson por si só ou em combinação com rivastigmina.
[0134] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de flutuações motoras em pacientes com doença avançada de Parkinson isoladamente ou em combinação com carbidopa e levodopa.
[0135] Ao administrar uma terapia de combinação da presente invenção a um paciente, os agentes terapêuticos na combinação, ou uma composição farmacêutica ou composições compreendendo agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem, tais como, por exemplo, sequencialmente, ao mesmo tempo, juntos, simultaneamente e afins. As quantidades dos vários princípios ativos em tal terapia de combinação podem ser diferentes quantidades (diferentes quantidades de dosagem) ou mesmas quantidades (mesmas quantidades de dosagem). Um composto da presente invenção e um agente terapêutico adicional podem estar presentes em quantidades fixas (quantidades de dosagem) em uma unidade de dosagem única (por exemplo, uma cápsula, um comprimido e afins).
[0136] A atividade do modulador alostérico positivo para α7 nAChR (MAP) dos presentes compostos pode ser testada usando ensaios conhecidos no estado da técnica. Os α7 nAChR MAPs descritos na presente invenção têm atividades em um ensaio funcional de eletrofisiologia de patch-clamp automatizado, conforme descrito nos exemplos. O ensaio foi realizado usando o IonFlux HT em uma célula inteira, configuração patch de população. Ver
Golden et al. Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619. Os compostos foram avaliados quanto à sua capacidade de modular a função do α7 nAChR humano estavelmente expresso em uma linhagem celular HEK tanto na presença quanto na ausência da acetilcolina agonista α7 natural. Ao desempenhar uma série de tais medições em diferentes concentrações, a concentração efetiva dos α7 nAChR MAPs (EC50) foi determinada. Ver Spencer et al. Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324.
[0137] A presente invenção também inclui processos para preparar compostos de fórmula I ou II. Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e exemplos, ou modificações dos mesmos, usando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nessas reações, também é possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas por um técnico no assunto, mas não são mencionadas em maiores detalhes. Além disso, outros métodos para preparar compostos da presente invenção serão prontamente evidentes para o técnico no assunto à luz dos seguintes esquemas de reação e exemplos. Salvo indicação contrária, todas as variáveis são conforme definidas acima. Os seguintes esquemas de reação e exemplos servem apenas para ilustrar a presente invenção e a sua prática.
[0138] Muitos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, no qual alcino 1.1 participa de uma cicloadição [3+2] com o óxido de nitrila (formado in situ por tratamento de oxima 1.2 com PIFA) para proporcionar o isoxazol 1.3. Outros precursores de óxido de nitrila, tais como nitroalcanos ou clorooximas, podem ser empregados para efetuar esta transformação. ESQUEMA 1
[0139] Adicionalmente, outros compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, no qual o ácido 2.1 é reagido com CDI em dioxano e, em seguida, tratado com amidoxima 2.2 em dioxano em temperatura elevada para proporcionar o produto 2.3. Outros reagentes de acoplamento, tais como EDC e HOAt, e solventes, como tolueno, dicloroetano ou DMSO, podem ser utilizados nesta transformação. Se 2.3 é uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômero, a mistura pode ser separada por cromatografia quiral. Alternativamente, 2.1 e 2.2 podem ser empregados como enantiômeros ou diastereoisômero únicos para obter 2.3 enriquecido em um único enantiômero ou diastereoisômero. Outros métodos de formação do oxadiazol também podem ser empregados, tais como reagir o éster correspondente do ácido 2.1 com amidoxima 2.2 na presença de carbonato de potássio (ou outras bases) em etanol (ou outros solventes) em temperatura elevada ou reagir ácido 2.1 com amidoxima 2.2 na presença de EDC e HOAt seguido por adição de T3P à mistura reacional ou tratar o intermediário isolado com TBAF em THF. ESQUEMA 2
[0140] De maneira semelhante, alguns compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, em que o ciclopropano intermediário 3.1 agora carrega a amidoxima. Ácido 3.2 é reagido com CDI em dioxano e então tratado com amidoxima 3.1 e aquecido a temperatura elevada para proporcionar o produto 3.3. ESQUEMA 3
[0141] Ademais, os compostos na presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 4, no qual éster borônico (ou ácido boronato ou derivado de ácido borônico) 4.1 é reagido com brometo de heteroarila (ou cloreto, iodeto, triflato ou tosilato) 4.2 sob condições catalisadas por paládio para proporcionar o produto 4.3. Uma variedade de catalisadores diferentes (incluindo outros metais, tal como níquel), ligantes, bases e solventes podem ser empregados nesta reação. Outros haletos de heteroarila de seis e cinco membros (tal como um 5-cloro-1,2,4-tiadiazol) podem ser usados no lugar de 4.2. Carbamato 4.3 é então tratado com HCl para remover o grupo protetor Boc e a reação de piperidina resultante com sulfamida para proporcionar o produto 4.4. Outros reagentes de sulfamilação podem ser usados nesta transformação (por exemplo, terc-butil (clorossulfonil) carbamato). Se 4.4 é uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômero, a mistura pode ser separada por cromatografia quiral. Alternativamente, 4.1 e
4.2 podem ser empregados como enantiômeros ou diastereoisômero únicos para obter 4.4 enriquecido em um único enantiômero ou diastereoisômero. ESQUEMA 4
[0142] Outros compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 5, no qual halocetona 5.1 é reagida com tioamida 5.2 em etanol a temperatura elevada para proporcionar tiazol 5.3. Ácidos fracos de Lewis e outros haletos e solventes também podem ser empregados para efetuar essa transformação.
Adicionalmente, os reagentes de desidratação podem ser empregados para completar a formação do heterociclo após o acoplamento de 5.1 e 5.2 e uma base de amina pode ser incluída para sequestrar o ácido formado durante a reação.
Uma variante de 5.2 em que a tioamida é substituída por uma amidina poderia ser empregada para propiciar o imidazol correspondente, que poderia então ser N-alquilado por tratamento com um haleto de alquila na presença de uma base.
O grupo protetor de dimetilformamidina pode então ser removido por tratamento com hidrazina para proporcionar o produto 5.4. ESQUEMA 5
[0143] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 6, no qual o sal de imínio 6.1 é reagido com hidrazina 6.2 na presença de HCl em metanol a temperatura elevada, para proporcionar pirazol 6.3. Pirazol 6.3 é então tratado com hidrogênio na presença de hidróxido de paládio sobre carbono para remover o grupo de proteção carboxibenzil seguido pela reação da piperidina resultante com sulfamida para proporcionar o produto 6.4. ESQUEMA 6
[0144] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 7, no qual ácido 7.1 é reagido com CDI em 1,4-dioxano e, em seguida, tratado com acil hidrazida 7.2 a temperatura elevada, seguido por desidratação da amida resultante por tratamento com oxicloreto de fósforo (V) em temperatura elevada para proporcionar o produto
7.3. Outros reagentes de acoplamento e condições podem ser empregados para efetuar esta transformação. Adicionalmente, outros reagentes de desidratação, como reagente de Burgess ou anidrido tríflico, podem ser usados para esta transformação. ESQUEMA 7
[0145] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 8, no qual o ácido 7.1 é reagido com acil hidrazida 7.2 na presença de HATU e NMM. Outros reagentes de acoplamento e condições podem ser empregados para efetuar esta transformação. A amida resultante é então tratada com reagente de Lawesson e aquecida a temperatura elevada para proporcionar o produto tiadiazol 8.1. Outros reagentes de tionação, tais como P4S10 e hexametildisiloxano ou hexametildisilatiano, e solventes, tais como 1,4-dioxano, podem ser usados para esta transformação. Adicionalmente, reagentes de desidratação, tais como PTSA, podem ser empregados para completar a formação do heterociclo após a tionação. ESQUEMA 8
[0146] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 9, no qual a amida 9.1 é reagida com halocetona 9.2 na presença de trifluorometanossulfonato de prata em temperatura elevada para proporcionar o oxazol 9.3. Outros ácidos fracos de Lewis, tais como dietil eterato de trifluoreto de boro, e haletos, tais como cloreto ou iodeto, podem ser empregados para efetuar esta transformação. Adicionalmente, os reagentes de desidratação podem ser empregados para completar a formação do oxazol após o acoplamento de 9.1 e 9.2. Como no Esquema 6, uma sequência de duas etapas pode então ser empregada para proporcionar a sulfamida 9.4. ESQUEMA 9
[0147] Outros compostos de oxazol regioisoméricos da presente invenção podem ser preparados de forma semelhante de acordo com o Esquema 10, em que halocetona 10.1 é reagida com amida 10.2 na presença de trifluorometanossulfonato de prata em temperatura elevada para proporcionar o oxazol 10.3. Ácidos fracos de Lewis e outros haletos e solventes também podem ser empregados para efetuar essa transformação. Adicionalmente, os reagentes de desidratação podem ser empregados para completar a formação do heterociclo após o acoplamento de 10.1 e 10.2 e uma base de amina pode ser incluída para sequestrar o ácido formado durante a reação. O grupo protetor de dimetilformamidina pode então ser removido por tratamento com hidrazina para proporcionar o produto 10.4. ESQUEMA 10
[0148] Outros compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 11, no qual o ácido 7.1 é reagido com HATU em tetraidrofurano e, em seguida, tratado com aminocetona 11.1 seguido por ciclodesidratação da amida resultante de tratamento com oxicloreto de fósforo (V) para proporcionar o produto 11.2. Outros reagentes e condições de acoplamento e desidratação podem ser empregados para efetuar esta transformação. ESQUEMA 11
[0149] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 12, no qual isoxazol 1.3 é tratado com níquel de Raney para dar amida vinílica 12.1. A amida viniloga 12.1 pode então ser reagida com P4S10 na presença de coranila e bicarbonato de sódio para proporcionar o isotiazol 12.1. Outros reagentes de tionação, tal como o reagente de Lawesson, podem ser usados nesta transformação. ESQUEMA 12
[0150] Ademais, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 13, no qual o pirazol 13.1 é reagido com ácido arila borônico 13.2 sob condições catalisadas por cobre na presença de oxigênio para proporcionar o produto 13.3. Alternativamente, um haleto de arila ou heteroarila pode ser usado no lugar de 13.2 com um catalisador de paládio ou cobre na presença de uma base e ligante adequado, sob atmosfera inerte, para formar produtos semelhantes a 13.3. Carbamato 13.3 é então tratado com HCl para remover o grupo protetor Boc e a reação de piperidina resultante com sulfamida para gerar o produto 13.4. Outros reagentes de sulfamilação podem ser usados nesta transformação (por exemplo, terc- butil(clorossulfonil)carbamato, seguido pela remoção do grupo Boc com HCl). ESQUEMA 13
[0151] Intermediários como 14.6 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 14, que começa com a olefinação de Wittig da cetona 14.1 por reação com fosforano 14.2 a temperatura elevada para produzir o produto 14.3. O éster α, β-insaturado 14.3 é então reagido com o ileto formado tratando o precursor 14.4 com hidreto de sódio para proporcionar o ciclopropano 14.5. Outras bases, tais como potássio terc- butóxido, podem ser empregadas nesta transformação.
Alternativamente, 14.1 pode ser convertido na olefina terminal correspondente por tratamento com metilenotrifenilfosforano e, em seguida, reagido com diazoacetato de etila na presença de um catalisador de ródio, cobre ou paládio para formar o éster etílico análogo do composto 14.5. As olefinas tri- e tetrassubstituídas podem ser empregadas nesta última transformação para proporcionar os ciclopropanos com um maior grau de substituição.
Ligantes quirais podem ser empregados nessas reações de inserção de carbeno (tais como (R,R)-(-)-2,2'- isopropilidenebis(4-terc-butil-2-oxazolina), usados na presença de triflato de cobre(I)) para proporcionar os produtos enantio ou diastereo enriquecidos.
Ciclopropano 14.5 é, em seguida, saponificado por tratamento com hidróxido de sódio para proporcionar o ácido 14.6. ESQUEMA 14
[0152] Intermediários como 15.5 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 15, o qual começa com a redução de éster α,β-insaturado 14.3 por tratamento com DIBAL seguido pela conversão do álcool alílico resultante no acetato 15.1 correspondente por reação com anidrido acético na presença de DMAP e trietilamina.
Outros reagentes redutores, reagentes de acetilação e bases podem ser usados nesta transformação.
Acetato alílico 15.1 pode então ser difluorociclopropanado por tratamento com (trimetilsilil)trifluorometano na presença de iodeto de sódio para proporcionar difluorociclopropano 15.2. Outras fontes de difluorocarbeno (tais como (bromodifluorometil)trimetilsilano ou clorodifluoroacetato de sódio) e iniciadores (tais como sais de tetralquilamônio) podem ser empreguados nesta transformação.
A remoção do grupo acetato de 15.2 pode ser realizada por tratamento com carbonato de potássio e o álcool resultante oxidado no ácido correspondente por reação com TEMPO.
Este ácido pode, em seguida, ser convertido em éster benzílico 15.3 por tratamento com brometo de benzila.
Éster 15.3 pode então ser tratado com HCl para remover o grupo Boc e a reação de piperidina resultante com sulfamida para gerar o produto 15.4. A remoção do éster benzílico pode ser realizada por tratamento com paládio sobre carbono na presença de hidrogênio para render ácido 15.5. ESQUEMA 15
[0153] Intermediários como 3.1 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 16. Esta sequência começa com ácido
2.1, o qual é convertido em amida 16.1 por acoplamento com cloreto de amônio na presença de HATU e NMM (outros reagentes de acoplamento e bases também podem ser usados para esta reação). Amida 16.1 é, em seguida, desidratada com POCl3 (outros reagentes de desidratação também podem ser empregados) seguido por tratamento do nitrilo resultante com hidroxilamina para proporcionar amidoxima 3.1. ESQUEMA 16
[0154] Intermediários como 17.6 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 17, o qual começa com a olefinação de Wittig de cetona 17.1 por reação com fosforano 17.2 a temperatura elevada para proporcionar olefina terminal 17.3. Alceno 17.3 é, em seguida, reagida com boronato de vinila 17.4 na presença do catalisador de Grubbs™ 2ª geração, para render boronato de vinila 17.5. Outros catalisadores de metátese cruzada (tal como catalisador Zhan's ou catalisador Hoveyda-Grubbs) podem ser empregados nesta transformação. Boronato de vinila 17.5 pode, em seguida, ser difluorociclopropanado por tratamento com (trimetilsilil)trifluorometano na presença de iodeto de sódio para proporcionar difluorociclopropano 17.6. Outras fontes de difluorocarbeno (tais como (bromodifluorometil)trimetilsilano ou clorodifluoroacetato de sódio) e iniciadores (tais como sais de tetraalquilamônio) podem ser empregados nesta transformação. ESQUEMA 17
[0155] Intermediários como 5.1 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 18, em que uma solução de ácido 7.1 em diclorometano e N,N-dimetilformamida é tratada com cloreto de oxalila para formar o cloreto de acila correspondente. Este cloreto de acila é, em seguida, reagido com (trimetilsilil)diazometano seguido de HCl para se obter clorocetona 5.1. Esta clorocetona pode ser convertida no iodeto correspondente por tratamento com iodeto de sódio em acetona. ESQUEMA 18
[0156] Intermediários como 6.1 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 19. A sequência começa com o tratamento de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio com LiHMDS e, em seguida, a reação do ileto resultante com aldeído 19.1 para proporcionar enol éter 19.2. Enol éter 19.2 pode, em seguida, ser adicionado ao reagente Vilsmeier-Haack pré-formado (formado pelo tratamento de DMF com POCl3) para proporcionar sal de imínio 6.1. ESQUEMA 19
[0157] Intermediários como 20.4 na presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 20, o qual começa com a redução de éster α,β-insaturado 14.3 por tratamento com DIBAL seguido pela conversão do álcool alílico resultante no éter silílico 20.1 correspondente por reação com TBSCl na presença de imidazol. Outros reagentes redutores, reagentes de silação e bases podem ser usados nesta transformação. Éter silílico alílico 20.1 pode então ser bromofluorociclopropanado por tratamento com dibromo(fluoro)metano na presença de TBAI e hidróxido de sódio para proporcionar bromofluorociclopropano 20.2. A redução de bromofluorociclopropano 20.2 por tratamento com Zn na presença de cloreto de amônio pode ser, então, seguida por desproteção de éter silílico por reação com TBAF para proporcionar álcool de fluorociclopropano 20.3. Oxidação de álcool em duas etapas 20.3 pode ser alcançado por tratamento primeiro com DMP seguido pela reação do aldeído resultante com clorito de sódio para render ácido 20.4. ESQUEMA 20
[0158] Intermediários como 13.1 da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 21. A sequência começa com tratamento de ácido 21.1 com CDI e reagindo o acil imidazol resultante com cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina para proporcionar a amida de Weinreb correspondente. A amida Weinreb pode, em seguida, ser tratada com brometo de etinilmagnésio para proporcionar alcinil cetona 21.2. Acinil cetona 21.2 pode, em seguida, ser tratada com hidrazina para proporcionar pirazol 13.1. ESQUEMA 21
[0159] Intermediários como 22.4 na presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 22, o qual começa com o tratamento de brometo de trifenilfosfônio 22.1 com n-butil-lítio e reação do ileto resultante com piperidinona 14.1 para proporcionar alceno 22.2. Alceno 22.2 pode, e seguida, reagir com diazoacetato de etila na presença de acetato de ródio para proporcionar ciclopropano 22.3. Outros metais, tais como cobre ou paládio, podem ser usados nesta transformação. Ligantes quirais podem ser empregados nessas reações de inserção de carbeno (tais como (R,R)-(-)-2,2'-
isopropilidenebis(4-terc-butil-2-oxazolina), usados na presença de triflato de cobre(I)) para se obter produtos enantio ou diastereo enriquecidos. Ciclopropano 22.3 é, em seguida, saponificado por tratamento com hidróxido de sódio para proporcionar o ácido 22.4. ESQUEMA 22
[0160] Intermediários como alcino 1.1 podem ser preparados de acordo com o Esquema 23. Álcool 23.1 pode ser oxidado por tratamento com periodinano de Dess-Martin para proporcionar aldeído 23.2. Outros reagentes oxidantes (tais como reagente Collin’s, PCC ou PDC) podem ser usados nessas transformações. Aldeído 23.2 pode, em seguida, ser reagido com dimetila(1- diazo-2-oxopropil)fosfonato na presença de carbonato de potássio para proporcionar alcino 9.1. Outras bases podem ser empregadas nesta transformação. ESQUEMA 23
[0161] Entende-se que os compostos e intermediários dos esquemas reacionais anteriores podem ser empregados como intermediários sintéticos em outros esquemas que envolvem intermediários semelhantes para produzir compostos alternativos da presente invenção.
[0162] Em alguns casos, a ordem de realização dos esquemas reacionais anteriores pode ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos reacionais indesejados. Além disso, várias estratégias de grupo de proteção familiares a um técnico no assunto de síntese orgânica podem ser empregadas para facilitar a reação ou para evitar produtos reacionais indesejados.
[0163] Em alguns casos, o produto final pode ser adicionalmente modificado, por exemplo, por manipulação de substituintes. Estas manipulações podem incluir, mas não se limitam à, reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise, os quais são comumente conhecidas por técnicos no assunto.
[0164] Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a presente invenção possa ser mais completamente entendida. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a presente invenção e qualquer maneira. Quando uma mistura racêmica é produzida, os enantiômeros podem ser separados usando SFC reversa ou condições de resolução quiral de fase normal após o isolamento do produto final ou em um intermediário adequado, seguido pelo processamento dos isômeros únicos individualmente. Entende-se que metodologias alternativas também podem ser empregadas na síntese desses intermediários e exemplos chave. Metodologias assimétricas (por exemplo, catálise quiral, auxiliares) podem ser usados onde possível e apropriado. A escolha exata de reagentes, solventes, temperaturas e outras condições reacionais depende da natureza do produto pretendido.
[0165] As seguintes abreviações são usadas em todo o texto:
Ac Acetila AIBN 2,2'-azobisisobutironitrila Aq Aquoso/a Ar Arila B2(Pin)2 bis(pinacolato)diboro BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno Bn Benzila Boc terc-butoxicarbonila BOP (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato Br Amplo/a BSA albumina de soro bovino Bu Butila Ca cerca (aproximadamente) CAN nitrato de amônio cério (IV) Cbz Carboxibenzila CDI 1,1'-carbonildiimidazol D Dupleto DABCO diazabiciclo[2.2.2]octano DAST (dietilamino)trifluoreto de enxofre Dba Dibenzildenoacetona DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano Dd Duplo dupleto DIBAL hidreto de diisobutil alumínio DIEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMEM Meio Eagle modificado por Dulbecco (alta glicose) DMF N,N-Dimetilformamida DMF-DMA N,N-dimetilformamida dimetilacetal DMP Periodinano de Dess-Martin DMPU N,N'-dimetilpropilenoureia DMSO Dimetilsulfóxido DPBF 1,3-difenilisobenzofurano Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDTA ácido etilenodiaminotetracético Eq Equivalentes ESI ionização por eletropulverização Et Etila FBS soro fetal bovino H Horas O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametilurônio
HATU hexafluorofosfato HEPES N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanossulfônico) HMDS Hexametildisilazano HMTA Hexametilenotetramina HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol CLAE cromatografia líquida de alta eficiência Hz Hertz
Imid Imidazol i-Pr Isopropila J constante de acoplamento LAH hidreto de alumínio e lítio LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa LDA diisopropilamida de lítio m/z razão de massa para carga M Multipleto mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico Me Metila Min Minutos MP poliestireno macroporoso Ms Metanossulfonila MTBE éter metil terc-butílico MW massa molecular NBS N-bromossuccinimida NHS N-hidroxisuccinimida n-BuLi n-butil lítio n-HexLi n-hexilítio NMM N-metil morfolina NMP 1-metil-2-pirrolidinona NMR ressonância magnética nuclear Oac Acetato P Penteto PBPB brometo-perbrometo de piridínio PBS Tampão fosfato salino
PCC clorocromato de piridínio PDC dicromato de piridínio Pd/C paládio sobre carbono Ph Fenila PIFA [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno PMBCl cloreto de 4-metoxibenzila Psi libras por polegada quadrada p-Ts 4-toluenossulfonila PTSA ácido para-toluenossulfônico Py Piridila Q Quarteto Rt temperatura ambiente S Singleto SEM 2-trimetilsililetoximetila SEMCl cloreto de 2-trimetilsililetoximetila SFC cromatografia de fluido supercrítico SM matéria-prima T Tripleto T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido TBAF fluoreto de n-tetrabutilamônio TBAI iodeto de n-tetrabutilamônio TBS terc-butildimetilsilila TBSCl cloreto de terc-butildimetilsilila TBDPS terc-butildifenilsilila TBDPSCl cloreto de terc-butildifenilsilila t-Bu terc-butila
TCCA ácido tricloroisocianúrico TEA Trimetilamina TFA ácido trifluoroacético Tf Trifluorometanossulfonila TCFH hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio THF Tetraidrofurano TMG Tetrametilguanidina TMSD Trimetilsilildiazometano Trisila 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonila V/V volume por volume X-Fos 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila INTERMEDIÁRIO 1 Ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: Etila (1R)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato
[0166] Em uma solução de 6-benzil 1-etil(1R)-6-azaspiro[2.5]octano-1,6- dicarboxilato (44,6 g, 141 mmol) (Brown et al. J. Med. Chem. (2014) 57:733- 758) em metanol (400 mL), adicionou-se hidróxido de paládio (20% p/p, em carvão ativado, 4,94 g, 7,03 mmol). O recipiente de reação foi evacuado e preenchido com hidrogênio (ca. 1 atm) e a mistura reacional foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com metanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 184,3 [M+H]. Etapa B: Etila (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato
[0167] Em uma solução de etil (1R)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (25,6 g, 140 mmol) em 1,4-dioxano (400 mL), adicionou-se sulfamida (40,7 g, 423 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 95 °C e deixada a agitar durante 18 h. Sulfamida (9,00 g, 93,7 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 6 h. A mistura reacional foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 ) Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de metanol:diclorometano – 0:100 a 5:95 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 263,1 [M+H]. Etapa C: Ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico
[0168] Em uma solução de etila (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato (50,0 g, 191 mmol) em tetraidrofurano (270 mL) e metanol (135 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 286 mL, 572 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água gelada (200 mL) e a mistura resultante foi lentamente ajustada a pH = 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (12 M) e extraída com acetato de etila (3 ). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 235,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 2
(1R)-N’-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida Etapa A: (1R)-6-Sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[0169] Em uma solução de ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico (Intermediário 1) (1,20 g, 2,93 mmol) em diclorometano (14 mL), adicionaram-se HATU (1,15 g, 3,02 mmol), cloreto de amônio (0,392 g, 7,32 mmol) e N-metilmorfolina (1,13 mL, 10,3 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, lavando com diclorometano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 234,0 [M+H]. Etapa B: (1R)-1-Ciano-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0170] Em uma solução de (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida (1,84 g, 7,89 mmol) em acetonitrila (39 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,47 mL, 15,8 mmol) e a mistura reacional aquecida a 80°C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 ). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 216,1 [M+H]. Etapa C: (1R)-N’-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida
[0171] Em uma solução de (1R)-1-ciano-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida (1,30 g, 6,04 mmol) em metanol (14 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 3,50 mL, 57,1 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3 ). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 249,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 3 Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-difluoro-1-metil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico Etapa A: 6-terc-Butil 1-metil 2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1,6- dicarboxilato
[0172] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (descrito no Intermediário 10) (1,0 g, 3,43 mmol) em metanol (4 mL) e diclorometano (20 mL), adicionou-se uma solução de (trimetilsilil) diazometano em hexano (2 M, 9,44 mL, 18,9 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. Metanol (15 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 95:5, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 250,0 [M-tBu+H]. Etapa B: 6-terc-Butil 1-metil 2,2-difluoro-1-metil-6-azaspiro[2.5]octano1,6- dicarboxilato
[0173] Em uma solução de 6-terc-butil 1-metil 2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (200 mg, 0,66 mmol) e iodometano (0,85 mL, 13,6 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a -78 °C, adicionou-se uma solução de diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano e hexanos (2 M 0,98 mL, 1,97 mmol) e a mistura foi deixada a agitar a -78 °C durante 15 min, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante 30 min. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (3 mL) e água (5 mL) foram adicionados e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 95:5, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 264,0 [M-tBu+H]. Etapa C: Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-difluoro-1-metil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico
[0174] Em uma solução de 6-terc-butil 1-metil 2,2-difluoro-1-metil-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (130 mg, 0,41 mmol) em metanol (3 mL), tetraidrofurano (3 mL) e água ( 1,5 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (163 mg, 4,07 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (5 mL). A fase aquosa foi ajustada a pH = 3 com uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (2 M) e extraída com acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. INTERMEDIÁRIO 4
Cloridrato de 1-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-difluoro-1- metil-6-azaspiro[2.5]octano
[0175] Basicamente seguindo os procedimentos descritos no Intermediário 17, mas usando ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-1- metila-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 3) em vez de terc- butil 2-{3-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato e N-hidroxi-2,5-dimetilbenzimidamida em vez de 2-(difluorometoxi)-N'-hidroxipiridina-4-carboximidamida, obteve-se o composto de título. MS: m/z = 334,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 5 Ácido 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: terc-Butil 4-[2-(benziloxi)-2-oxoetilideno]-3,3-difluoropiperidina- 1-carboxilato
[0176] Em uma solução de terc-butil 3,3-difluoro-4-oxopiperidina-1- carboxilato (1,0 g, 4,3 mmol) em tolueno (20 mL), adicionou-se benzil 2- (trifenilfosforanilideno)acetato (2,62 g, 6,38 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 110 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de magnésio) e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 312,1 [M-tBu+H]. Etapa B: 1-Benzil 6-terc-butil 4,4-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1,6-
dicarboxilato
[0177] Em uma mistura de hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,196 g, 4,90 mmol) e dimetilsulfóxido (15 mL) a 10 °C, adicionou-se uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio em dimetilsulfóxido (5,2 M, 10 mL) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 10 °C durante 2 h. Uma solução de terc-butil 4-[2-(benziloxi)-2-oxoetilideno]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato em dimetilsulfóxido (6,6 M, 5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com água e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 80:20 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 326,2 [M-tBu+H]. Etapa C: Cloridrato de benzil 4,4-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato
[0178] Em uma solução de 1-benzil 6-terc-butil 4,4-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (312 mg, 0,818 mmol) em acetato de etila (2 mL), adicionou-se uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 1,0 mL, 4,0 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 282,2 [M+H]. Etapa D: Benzil 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato
[0179] Em uma solução de cloridrato de benzil 4,4-difluoro-6-
azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (255 mg, 0,802 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), adicionou-se sulfamida (231 mg, 2,41 mmol) e trietilamina (0,168 mL, 1,20 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 95:4:1 a 50:38:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 361,2 [M+H]. Etapa E: Ácido 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico
[0180] Em um recipiente contendo benzil 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (250 mg, 0,694 mmol) sob uma atmosfera inerte, adicionaram-se, sequencialmente, paládio sobre carvão ativado (10% p/p, 74 mg, 0,069 mmol) e metanol (3,5 mL). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 1 atm) e deixada a agitar durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre um bloco de Celite®, lavando com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. MS: m/z = 271,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 6 Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: terc-Butil 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1- carboxilato
[0181] Em uma solução de terc-butil 3-fluoro-4-oxopiperidina-1- carboxilato (10,0 g, 46,0 mmol) em tolueno (115 mL) em um recipiente que pode ser vedado, adicionou-se metila 2-(trifenilfosforanilideno)acetato (26,2 g, 78 mmol) e o recipiente foi vedado. A mistura reacional foi aquecida a 140 °C e deixada a agitar durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e hexanos foram adicionados ao resíduo. A mistura resultante foi filtrada, lavando com hexanos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila – 100:0 a 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 218,1 [M-tBu+H]. Etapa B: 6-terc-Butil 1-metil 4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1,6- dicarboxilato
[0182] Em um recipiente contendo hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 2,51 g, 62,7 mmol) e dimetilsulfóxido (200 mL) a 0 °C, adicionou- se iodeto de trimetilsulfoxônio (14,26 g, 64,8 mmol) em porções ao longo de 1,5 h. A mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Uma solução de terc-butil 3-fluoro-4-(2-metoxi-2- oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato (6,03 g, 22,1 mmol) em dimetilsulfóxido (50 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional deixada a agitar durante 18 h. A mistura reacional foi adicionada lentamente a uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (225 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2 × 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 × 100 mL), secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 60:40 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 232,1 [M-tBu+H]. Etapa C: Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico
[0183] Em uma solução de 6-terc-butil 1-metila 4-fluoro-6-
azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (4,86 g, 16,9 mmol) em tetraidrofurano (64 mL) e metanol (20 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 34 mL, 34 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 55 °C e deixada a agitar durante 15 min. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução aquosa de HCl (12,1 M, 2,79 mL, 34,0 mmol) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo co-evaporado com acetonitrila (2 ×). O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (15 mL), seco (sulfato de magnésio) e filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 218,1 [M-tBu+H]. INTERMEDIÁRIO 7 4-Fluoro-N’-hidroxi-2-(trifluorometil)benzenocarboximidamida
[0184] Em uma solução de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrila (15,0 g, 79,3 mmol) em metanol (190 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 48 mL, 783 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 21 h. A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 70:30 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 223,3 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 8 Ácido 4-Metila-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico
Etapa A: terc-Butil 3-metil-4-metilidenepiperidina-1-carboxilato
[0185] Em uma solução de terc-butil 3-metila-4-oxopiperidina-1- carboxilato (2,95 g, 13,9 mmol) em dimetilsulfóxido (45 mL), adicionaram-se, sequencialmente, brometo de metiltrifenilfosfônio (7,42 g, 20,8 mmol) e potássio terc-butóxido (2,33 g, 20,8 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 × 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 70:30 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 212,2 [M+H]. Etapa B: 6-terc-Butil 1-etila 4-metila-6-azaspiro[2.5]octano-1,6- dicarboxilato
[0186] Em uma solução de terc-butil 3-metila-4-metilidenepiperidina-1- carboxilato (2,78 g, 13,2 mmol) em diclorometano (42 mL), adicionou-se dímero de acetato de ródio(II) (0,582 g, 1,32 mmol). Uma solução de diazoacetato de etila em diclorometano (2,19 M, 18,0 mL, 39,4 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 75 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e a mistura resultante extraída com diclorometano (2 × 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 60:40 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 298,2 [M+H]. Etapa C: Etila 4-metila-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato
[0187] Em uma solução de 6-terc-butil 1-etil 4-metil-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato em 1,4-dioxano (63 mL), adicionou-se uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 31,5 mL, 126 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. Etapa D: Etila 4-metila-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato
[0188] Em uma solução de etil 4-metil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (3,07 g, 13,1 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL), adicionou-se sulfamida (3,78 g, 39,3 mmol) e trietilamina (2,74 mL, 19,7 mmol) a mistura reacional foi aquecida a 110 °C e deixada a agitar durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 × 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 277,2 [M+H]. Etapa E: Ácido 4-metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico
[0189] Em uma solução de etila 4-metila-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (5,63 g, 21,5 mmol) em tetraidrofurano (36 mL) e metanol (18 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 37,0 mL, 74,0 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitação durante 12 h. A mistura reacional foi vertida em água (70 mL) e a mistura resultante lavada com éter dietílico (50 mL). A camada aquosa foi ajustada a pH = 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (12 M) e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 249,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 9 (1R)-1-(Cloroacetil)-N-[(dimetilamino)metilideno]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida
[0190] Em uma solução de ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico (Intermediário 1) (500 mg, 2,13 mmol) em diclorometano (5 mL) e N,N-dimetilformamidina (0,1 mL) a 0 °C, adicionou-se cloreto de oxalila (0,558 mL, 6,51 mmol). A mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 10 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (6 mL), resfriado a 0°C e uma solução de (trimetilsilil)diazometano (2 M, 3,90 mL, 7,80 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M, 2,92 mL, 11,7 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 322,0 [M+H].
INTERMEDIÁRIO 10 Ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: terc-Butil 4-(2-metoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato
[0191] Em uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (8,40 g, 42,2 mmol) em tolueno (100 mL), adicionou-se metila 2- (trifenilfosforanilideno)acetato (17,6 g, 52,7 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 110 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Hexanos foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante filtrada, lavando com hexanos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 200,1 [M-tBu+H]. Etapa B: terc-Butil 4-(2-hidroxietilideno)piperidina-1-carboxilato
[0192] Em uma solução de terc-butil 4-(2-metoxi-2- oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato (7,54 g, 29,5 mmol) em tetraidrofurano (60 mL) a -78 °C, adicionou-se uma solução de hidreto de diisobutilamônio em tetraidrofurano (1 M, 60,0 mL , 60,0 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h a -78 °C. A mistura reacional foi deixada a aquecer até à 0 °C e agitada durante 1 h. Uma solução de hidreto de diisobutilamônio em tetraidrofurano (1 M, 40,0 mL, 40,0 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada a repousar a 0 °C durante 18 h. Uma solução aquosa de sal de Rochelle (0,5 M) foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 195,2 [M+Na-tBu]. Etapa C: terc-Butil 4-(2-acetoxietilideno)piperidina-1-carboxilato
[0193] Em uma solução de terc-butil 4-(2-hidroxietilideno)piperidina-1- carboxilato (5,80 g, 25,5 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionaram-se piridina (4,13 mL, 51,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,312 g, 2,55 mmol) e anidrido acético (4,82 mL, 51,0 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 25:75 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 292,2 [M+Na]. Etapa D: terc-Butil 2-(acetoximetil)-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0194] Em uma solução de terc-butil 4-(2-acetoxietilideno)piperidina-1- carboxilato (3,23 g, 12,0 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) em um recipiente que pode ser vedado sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se iodeto de sódio (0,899 g, 6,00 mmol) e trimetil(trifluorometil) silano (4,43 mL, 30,0 mmol) sequencialmente. O recipiente foi vedado e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, iodeto de sódio (0,899 g, 6,00 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (4,43 mL, 30,0 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi deixada a resfriar até à temperatura ambiente, diluída com água e a mistura resultante extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 264,1 [M-tBu+H]. Etapa E: terc-Butil 1,1-difluoro-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0195] Em uma solução de terc-butil 2-(acetoximetil)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (5,68 g, 17,8 mmol) em metanol (50 mL), adicionou-se carbonato de potássio (7,37 g, 53,4 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, lavando com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de etila e água, as camadas separadas e a camada aquosa foi ajustada a pH = 5 e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 222,1 [M-tBu+H]. Etapa F: Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico
[0196] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-(hidroximetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (4,93 g, 17,9 mmol) em acetonitrila (100 mL), adicionaram-se, sequencialmente, hidrato de 4-metilmorfolina-4-óxido (24,0 g, 178 mmol) e perrutenato de tetrapropilamônio (0,625 g, 1,78 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi diluída com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados filtrados sobre um bloco de Celite® e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 236,1 [M-tBu+H]. Etapa G: 1-Benzil 6-terc-butil 2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1,6- dicarboxilato
[0197] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (5,18 g, 17,9 mmol) em N,N-diclorometano (100 mL), adicionaram-se, sequencialmente, HATU (10,1 g, 26,7 mmol), álcool benzílico (2,77g, 26,7 mmol) e diisopropiletilamina (9,32 mL, 53,3 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 326,2 [M-tBu+H]. Etapa H: Cloridrato de benzil 2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato
[0198] Em uma solução de 1-benzil 6-terc-butil 2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (4,70 g, 12,3 mmol) em acetato de etila (25 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M, 12,3 mL, 49,3 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 282,2 [M+H]. Etapa I: (1R)-Benzil 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato
[0199] Em uma solução de cloridrato de benzil 2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (3,92 g, 12,3 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL),
adicionaram-se trietilamina (2,58 mL, 18,5 mmol) e sulfamida (3,56 g, 37,0 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e sulfamida (3,56 g, 37,0 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionados acetato de etila e água ao resíduo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título racêmico. O racemato foi resolvido por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AD-H e eluindo com metanol:dióxido de carbono – 40:60. O primeiro pico principal a eluir foi (1R)-benzil 2,2-difluoro-6- sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato, o composto de título e o segundo pico principal a eluir foi (1S)-benzil 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato. MS: m/z = 361,2 [M+H]. Etapa J: Ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico
[0200] Em um recipiente contendo (1R)-benzil 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (1,20 g, 3,33 mmol), adicionou-se paládio em carvão ativado (10% p/p, 0,354 g, 0,333 mmol) sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado metanol (17 mL) e a mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 1 atm) e deixada a agitar durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre um bloco de Celite®, lavando com metanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 271,1 [M+H].
INTERMEDIÁRIO 11 (1R)-2,2-Difluoro-N’-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida Etapa A: (1R)-2,2-Difluoro-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida
[0201] Em uma solução de ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 10) (10,8 g, 40,0 mmol) em diclorometano (200 mL) e dimetilsulfóxido (11 mL), adicionaram-se, sequencialmente, cloreto de amônio (6,5 g, 122 mmol), HATU (18,3 g, 48,0 mmol) e N-metilmorfolina (20 mL, 182 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e filtrada e o precipitado seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 270,1 [M+H]. Etapa B: (2R)-2-Ciano-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0202] Em uma solução de (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida (6,16 g, 22,9 mmol) em acetonitrila (100 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (4,26 mL, 45,8 mmol) gota a gota e a mistura reacional aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 293,1 [M+CH3CN+H]. Etapa C: (1R)-2,2-Difluoro-N’-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- caboximidamida
[0203] Em uma solução de (2R)-2-ciano-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida (320 mg, 1,27 mmol) em metanol (4 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 1,00 mL, 16,3 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 285,2 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 12 3-Ciclopropil-N’-hidroxiisoxazol-4-carboximidamida Etapa A: 3-Ciclopropilisoxazol-4-carboxamida
[0204] Em uma solução de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico (0,758 g, 4,95 mmol) em diclorometano (22 mL) e dimetilsulfóxido (2,2 mL), adicionaram-se HATU (2,06 g, 5,42 mmol), cloreto de amônio (0,545 g, 10,2 mmol) e N-metilmorfolina (1,60 mL, 14,6 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (4 × 20 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 × 20 mL), seca (sulfato de magnésio) e filtrada e o filtrado foi concentrado sob redução pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 60:30:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 153,2 [M+H]. Etapa B: 3-Ciclopropilisoxazol-4-carbonitrila
[0205] Em uma solução de 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxamida (330 mg, 2,17 mmol) em acetonitrila (11 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,404 mL, 4,34 mmol) e a mistura reacional aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 1,3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada lentamente a uma solução aquosa saturada e fria de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 × 15 mL), secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1 H), 2,13 – 2,06 (m, 1 H), 1,18 – 1,10 (m, 2 H), 1,03 – 0,97 (m, 2 H). Etapa C: 3-Ciclopropil-N’-hidroxiisoxazol-4-carboximidamida
[0206] Em uma solução de 3-ciclopropilisoxazol-4-carbonitrila (230 mg, 1,72 mmol) em etanol (5,80 mL), adicionou-se hidroxilamina (0,841 mL, 13,7 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com etanol (3 ×) e acetonitrila (2 ×) para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 168,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 13 N’-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboximidamida Etapa A: 1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
[0207] Em uma solução de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- carboxílico (388 mg, 2,00 mmol) em diclorometano (9,5 mL) e dimetilsulfóxido
(0,50 mL), adicionou-se, sequencialmente, cloreto de amônio (267 mg, 5,00 mmol), HATU (837 mg, 2,20 mmol) e N-metilmorfolina (0,660 mL, 6,00 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 194,1 [M+H]. Etapa B: 5-Ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol
[0208] Em uma solução de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxamida (365 mg, 1,89 mmol) em acetonitrila (10 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,352 mL, 3,78 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, oxicloreto de fósforo (0,352 mL, 3,78 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi aquecida a 85 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi deixada a resfriar à temperatura ambiente e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada lentamente. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 ×). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrados sob pressão reduzida para render o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. Etapa C: (R)-N’-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- carboximidamida
[0209] Em uma solução de 5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (135 mg, 0,771 mmol) em metanol (1,6 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 0,400 mL, 6,53 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 65 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura reacional concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 209,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 14 Ácido 2-(difluorometoxi)-5-metilisonicotínico Etapa A: Metila 5-bromo-2-(difluorometoxi)isonicotinato
[0210] Em uma solução de metila 5-bromo-2-hidroxiisonicotinato (2,00 g, 8,62 mmol) em acetonitrila (100 mL), adicionou-se clorodifluoroacetato de sódio (4,00 g, 26,2 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila:hexanos – 0:100 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 284,0 [M+H]. Etapa B: Metil 2-(difluorometoxi)-5-metilisonicotinato
[0211] Em uma solução de 5-bromo-2-(difluorometoxi)isonicotinato (282 mg, 1,00 mmol) e fosfato de potássio (424 mg, 2,00 mmol) em 1,4-dioxano (4,50 mL) e água (0,50 mL), adicionaram-se dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (65,2 mg, 0,100 mmol) e 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (251 mg, 2,00 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com 1,4-dioxano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila:hexanos – 0:100 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 218,1 [M+H]. Etapa C: Ácido 2-(difluorometoxi)-5-metilisonicotínico
[0212] Em uma solução de metila 2-(difluorometoxi)-5-metilisonicotinato (110 mg, 0,507 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 1,52 mL, 1,52 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 40 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e ajustada a pH = 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e a mistura resultante extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 204,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 15 (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: Ácido (1R)-6-[(Benziloxi)carbonil]-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico
[0213] Em uma solução agitada de 6-benzil 1-etil (1R)-6- azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (Brown et al. J. Med. Chem. (2014) 57:733-758) (2,0 g, 6,3 mmol) em etanol (30 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 19 mL, 19 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura resultante ajustada a pH = 4 ao adicionar uma solução aquosa de ácido clorídrico (2 M). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 × 20 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 290,0 [M+H]. Etapa B: Benzil (1R)-1-(hidroximetil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0214] Em uma solução de ácido (1R)-6-((benziloxi)carbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) a 0 °C, adicionou-se complexo de sulfeto de dimetila borano em tetraidrofurano (10 M, 0,07 mL, 0,7 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante 1 h. Metanol foi adicionado lentamente até a evolução do gás cessar e a mistura resultante concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 276,1 [M+H]. Etapa C: Benzil (1R)-1-formil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0215] Em uma solução de benzila (1R)-1-(hidroximetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (70 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se periodinano de Dess-Martin (162 mg, 0,382 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Água (5 mL) foi adicionada e a camada aquosa extraída com diclorometano (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 274,1 [M+H]. Etapa D: Benzil (1S)-1-(2-metoxivinil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0216] Em uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (188 mg, 0,55 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a -78 °C, adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetraidrofurano (1 M, 0,531 mL, 0,531 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h a -78 °C. Benzil (1R)-1-formil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (50 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 302,1 [M+H]. Etapa E: Carbonato de N-[2-{(1R)-6-[(Benziloxi)carbonil]-6- azaspiro[2.5]oct-1-il}-3-metoxiprop-2-en-1-ilideno]-N-metilmetanamínio
[0217] Em uma solução de N,N-dimetilformamida (0,032 mL, 0,42 mmol) em clorofórmio (1 mL) a 0 °C, adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,039 mL, 0,42 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 40 °C e deixada a agitar durante 0,5 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e (1S)-benzil 1-(2- metoxivinil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (25 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio (0,83 M, 1 mL, 0,83 mmol). A mistura reacional foi diluída com água (3 mL) e a camada aquosa extraída com diclorometano (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 357,1 [M+H].
Etapa F: Benzil (1R)-1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0218] Em uma solução de carbonato de (R)-N-(2-(6-((benziloxi)carbonil)- 6-azaspiro[2.5]octan-1-il)-3-metoxialilideno)-N-metilmetanamínio (150 mg, 0,42 mmol) em metanol (4 mL), adicionaram-se (3- (trifluorometoxi)fenil)hidrazina (806 mg, 4,20 mmol) e uma solução aquosa de ácido clorídrico (2 M, 2,10 mL, 4,20 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi ajustada a pH = 10 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 472,1 [M+H]. Etapa G: (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano
[0219] Em uma solução de benzil (1R)-1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H- pirazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (150 mg, 0,32 mmol) em metanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL), adicionou-se hidróxido de paládio em carvão ativado (10% p/p, 22,3 mg, 0,032 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de hidrogênio (25 psi) durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 338,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 16
1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-carboidrazida
[0220] Em uma solução de ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (300 mg, 1,97 mmol) em diclorometano (4,0 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de oxalila em diclorometano (2 M, 2,96 mL, 5,92 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (4,0 mL) e metanol (0,16 mL, 3,94 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (2,0 mL), hidrazina (0,60 mL, 19 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano: metanol – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 167,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 17 Cloridrato de 2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano- 1-carboxílico
[0221] Em uma solução de 1-benzil 6-terc-butil 2,2-difluoro-6-
azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato (descrito no Intermediário 10) (500 mg, 1,31 mmol) em metanol (26 mL), adicionou-se paládio sobre carbono (10% p/p, 42 mg, 0,039 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de Celite®, lavando com metanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 236,1 [M-tBu+H]. Etapa B: terc-Butil 2-{3-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0222] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (386 mg, 1,325 mmol) em 1,2-dicloroetano (12 mL) e dimetilsulfóxido (1,2 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (330 mg, 1,72 mmol), 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (126 mg, 0,928 mmol) e 2-(difluorometoxi)-N'-hidroxipiridina- 4-carboximidamida (Intermediário A7) (350 mg, 1,72 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 4,5 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e a mistura resultante extraída com diclorometano (3 × 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2 × 20 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 × 20 mL), secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 61:39 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 403,2 [M-tBu+H]. Etapa C: Cloridrato de 2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-
5-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano
[0223] Em uma solução de terc-butil 2-{3-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (393 mg, 0,858 mmol) em 1,4-dioxano (4,3 mL), adicionou-se uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 4,30 mL, 17,2 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio para produzir o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 359,2 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 18 (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: Benzil (1R)-1-carbamoil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0224] Em uma solução de ácido (1R)-6-[(benziloxi)carbonil]-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (descrito no Intermediário 15) (1,95 g, 6,74 mmol) em diclorometano (60 mL) e dimetilsulfóxido (3,0 mL), adicionaram-se, sequencialmente, HATU (2,69 g, 7,07 mmol), N-metilmorfolina (2,97 mL, 27,0 mmol) e cloreto de amônio (1,44 g, 26,9 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (70 mL) e a mistura resultante extraída com diclorometano (3 × 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (3 × 75 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 × 75 mL), secos (sulfato de magnésio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol –
100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 289,2 [M+H]. Etapa B: Benzil (1R)-1-[4-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0225] Em uma solução de benzil (1R)-1-carbamoil-6-azaspiro[2.5]octano- 6-carboxilato (106 mg, 0,369 mmol) em acetato de etila (2,0 mL), adicionaram- se, sequencialmente, 2-bromo-1-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)etanona (Intermediário E1) (76,2 mg, 0,330 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata (100 mg, 0,390 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 75 °C e deixada a agitar durante 3,5 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 70:30 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 389,3 [M+H]. Etapa C: (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano
[0226] Em uma solução de benzil (1R)-1-[4-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3- oxazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (22 mg, 0,057 mmol) em acetato de etila (1,5 mL) e metanol (2 mL), adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (20% p/p, 4,0 mg, 5,7 µmol). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e deixada a agitar durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 255,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 19 Ácido 2-Ciclopropoxiisonicotínico
[0227] Em uma mistura de hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 64,5 mg, 1,61 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ciclopropanol (94,0 mg, 1,61 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min após a cessação da evolução do gás. Foi adicionado metila 2-fluoroisonicotinato (250 mg, 1,61 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água, as camadas separadas e a camada aquosa ajustada para pH = 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M). As camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE preparativo, eluindo com um acetonitrila:água – 0:100 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 180,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 20 Ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico Etapa A: Etil 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato
[0228] Em uma solução de etil 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (1,00 g, 6,49 mmol) em 1,2-dicloroetano (50 mL) sob uma atmosfera de ar, adicionaram-se ácido ciclopropilborônico (1,11 g, 13,0 mmol) e carbonato de sódio (1,38 g, 13,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C e 2,2'- bipiridina (1,01 g, 6,49 mmol) e acetato de cobre(II) (1,18 g, 6,49 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 195,0 [M+H]. Etapa B: Ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
[0229] Em uma solução de etil 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5- carboxilato (425 mg, 2,19 mmol) em tetraidrofurano (12 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 9,00 mL, 9,00 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1,5 d à temperatura ambiente. A mistura reacional foi ajustada a pH = 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e a mistura extraída com acetato de etila (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 189,1 [M+Na]. INTERMEDIÁRIO 21 N’-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida Etapa A: terc-Butil 1-carbamoil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0230] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (1,50 g, 5,88 mmol) em diclorometano (28 mL) e dimetilsulfóxido (1,4 mL), adicionaram-se, sequencialmente, HATU (2,30 g, 6,05 mmol), cloreto de amônio (1,35 g, 25,2 mmol) e N-metilmorfolina (2,60 mL, 23,7 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, o precipitado lavando com diclorometano e água e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 255,2 [M+H]. Etapa B: 6-Azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[0231] Em uma solução de terc-butil 1-carbamoil-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato (703 mg, 2,76 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 mL) e metanol (3,0 mL), adicionou-se HCl em dioxano (6,91 mL, 27,6 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 155,1 [M+H]. Etapa C: 6-(Metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[0232] Em uma solução de cloridrato de 6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida (625 mg, 2,76 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionaram-se, sequencialmente, trietilamina (2,30 mL, 16,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,344 mL, 4,41 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila (75 mL) adicionado ao resíduo resultante. A mistura foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 233,2 [M+H]. Etapa D: 6-(Metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carbonitrila
[0233] Em uma solução de 6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxamida (702 mg, 2,75 mmol) em acetonitrila (25 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,940 mL, 10,1 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e lentamente vertida numa mistura de gelo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 × 35 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1× 15 mL), secas (sulfato de sódio) e filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 35:49:16 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 215,3 [M+H]. Etapa E: N’-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida
[0234] Em uma solução de 6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1- carbonitrila (370 mg, 1,73 mmol) em etanol (8,60 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidroxilamina (50% p/p, 0,969 mL, 17,2 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para produzir o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 248,2 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 22 2-Azido-1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)etanona Etapa A: 3-Ciclopropil-N-metoxi-N,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
[0235] Em uma solução de ácido 3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4- carboxílico (995 mg, 5,95 mmol) em diclorometano (20 mL) e dimetilsulfóxido (2,0 mL), adicionaram-se HATU (2,49 g, 6,55 mmol), 4-metilmorfolina (1,96 mL, 17,8 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (639 mg, 6,55 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (40 mL) e a mistura resultante extraída com diclorometano (150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 211,1 [M+H]. Etapa B: 1-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)etanona
[0236] Em uma solução de 3-ciclopropil-N-metoxi-N,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida (1,04 g, 4,95 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) a 0 °C, adicionou- se uma solução de brometo de metilmagnésio em tolueno e tetraidrofurano (1,4 M, 7,70 mL, 9,89 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1,5 h a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 × 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 60:40 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 166,0 [M+H]. Etapa C: 2-Bromo-1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)etanona
[0237] Em uma solução de 1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)etanona (682 mg, 4,13 mmol) em metanol (14 mL) a 0 °C, adicionou-se bromo (0,25 mL, 4,85 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e a agitar durante 18 h. A mistura reacional foi vertida em água (40 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 244,0 [M+H]. Etapa D: 2-Azido-1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)etanona
[0238] Em uma solução de 2-bromo-1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4- il)etanona (856 mg, 3,51 mmol) em acetonitrila (11 mL), adicionou-se azida de sódio (342 mg, 5,26 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (40 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 207,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 23 Ácido 1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico Etapa A: Etila 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
[0239] Em uma solução de etila 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato (1,00 g, 4,80 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 mL), adicionaram-se ácido ciclopropilborônico (0,825 g, 9,61 mmol) e carbonato de sódio (1,02 g, 9,61 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C, 2,2'-bipiridina (0,750 g, 4,80 mmol) e acetato de cobre(II) (0,873 g, 4,80 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h em 70 °C. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 ×).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 95:5 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 249,1 [M+H]. Etapa B: Ácido 1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
[0240] Em uma solução de etila 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 5-carboxilato (368 mg, 1,48 mmol) em tetraidrofurano (9 mL), adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1 M, 4,5 mL, 4,50 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada a pH = 1 ao adicionar uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 221,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 24 (2R)-N-[(Dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-2-(iodoacetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida Etapa A: (1R)-6-{[(Dimetilamino)metilideno]sulfamoil}-2,2-difluoro-N- metoxi-N-metil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[0241] Em uma solução de ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 10) (700 mg, 2,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (13 mL), adicionaram-se, sequencialmente, HATU (1083 mg, 2,85 mmol), 4-metilmorfolina (0,997 mL, 9,07 mmol) e cloridrato de N,O-
dimetilhidroxilamina (303 mg, 3,11 mmol) e a mistura reacional foi deixada agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de oxalila (3,11 mL, 6,22 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura resultante concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 ×). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 369,2 [M+H]. Etapa B: (2R)-2-(Cloroacetil)-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0242] Em uma solução de (1R)-6-{[(dimetilamino)metilideno]sulfamoil}- 2,2-difluoro-N-metoxi-N-metila-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida (200 mg, 0,543 mmol) em tetraidrofurano (5,4 mL) a -78 °C, adicionaram-se, gota a gota e sequencialmente, cloroiodometano (0,162 mL, 2,17 mmol) e uma solução de complexo de brometo de metilítio lítio em tetraidrofurano (1,5 M, 1,09 mL, 1,63 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h a -78 °C. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2 ×) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de magnésio) e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 358,1 [M+H].
Etapa C: (2R)-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-2-(iodoacetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0243] Em uma solução de (2R)-2-(cloroacetil)-N- [(dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida (65 mg, 0,18 mmol) em acetona (0,60 mL), adicionou-se iodeto de sódio (27,2 mg, 0,182 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, lavando com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (sulfato de magnésio) e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 450,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 25 5-Cloro-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol Etapa A: 3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona
[0244] Em uma solução de 4-fluoro-N’-hidroxi-2- (trifluorometil)benzenocarboximidamida (500 mg, 2,25 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 1,1'- tiocarbonildiimidazol (501 mg, 2,81 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 30 min. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL), resfriado a 0 °C e adicionou-se eterato dietil de trifluoreto de boro (1,43 mL, 11,3 mmol), e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 10 min. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 72:28 para proporcionar o composto de título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,83 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H). Etapa B: 5-Cloro-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol
[0245] Em um frasco contendo 3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- tiadiazol-5(4H)-ona (180 mg, 0,68 mmol), adicionou-se oxicloreto de fósforo (3,0 mL, 32 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em diclorometano (50 mL). Água (fria, 50 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com diclorometano (2  50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 90:10 para proporcionar o composto de título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H). INTERMEDIÁRIO 26 terc-Butil 1,1-difluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
Etapa A: terc-Butil 4-[(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)metilideno]piperidino-1-carboxilato
[0246] Em uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (7,03 g, 45,6 mmol) em tolueno (60 mL), adicionaram-se terc-butil 4- metilenopiperidina-1-carboxilato (3,0 g, 15,2 mmol) e dicloro [1,3-bis (2,4,6- trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno][[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1-metiletoxi- O)fenil]metileno-C]rutênio(II) (0,56 g, 0,76 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 95:5 a 90:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 224,1 [M-100+H]. Etapa B: terc-Butil 1,1-difluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0247] Em uma solução de terc-butil 4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)metileno)piperidina-1-carboxilato (1,00 g, 3,09 mmol) em tetraidrofurano (10 mL), adicionaram-se trimetil(trifluorometil)silano (4,40 g, 30,9 mmol) e iodeto de sódio (0,23 g, 1,6 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C e deixada a agitar durante 12 h. A mistura reacional foi deixada a resfriar à temperatura ambiente, água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 80:20 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 359,2 [M- tBu+CH3CN+H]. INTERMEDIÁRIO 27 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano
[0248] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 35, mas usando 5-cloro-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- tiadiazol (Intermediário 25) no lugar de 3-bromo-5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol, foi obtido o composto de título. MS: m/z = 394,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 28 Ácido 2,2-difluoro-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: Benzil 2,2-difluoro-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato
[0249] Em uma solução de benzil 2,2-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxilato (descrito no Intermediário 10) (2,58 g, 9,17 mmol) em diclorometano (30 mL), adicionaram-se, sequencialmente, trietilamina (3,84 mL, 27,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,07 mL, 13,8 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano:acetato de etila – 100:0 a 90:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 382,1 [M+Na]. Etapa B: Ácido 2,2-difluoro-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico
[0250] Em uma solução de benzil 2,2-difluoro-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxilato (2,9 g, 8,1 mmol) em metanol (50 mL) e diclorometano (20 mL), adicionou-se paládio em carvão ativado (úmido, 10% p/p, 0,86 g, 0,81 mmol). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (30 psi) e deixada a agitar durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 270,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 29 2-(Difluorometoxi)piridina-4-carboxamida
[0251] Em uma solução de ácido 2-(difluorometoxi)isonicotínico (5,0 g, 26 mmol) em diclorometano (48 mL) e dimetilsulfóxido (4,80 mL), adicionaram-se HATU (10,1 g, 50,4 mmol), cloreto de amônio (5,66 g, 105 mmol) e N- metilmorfolina (12,2 mL, 58,2 mmol). A mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (75 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (2  30 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1  30 mL), secas (sulfato de magnésio), filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 80:20 a 15:85 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 189,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 30 terc-Butil 1,1-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato Etapa A: terc-Butil 1,1-difluoro-2-[metoxi(metil)carbamoil]-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0252] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (descrito no Intermediário 10) (4,0 g, 13,7 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionaram-se trietilamina (5,74 mL, 41,2 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (4,45 g, 27,5 mmol) e cloridrato de N,O-dimetila- hidroxilamina (2,01 g, 20,6 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2  50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 90:10 a 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 335,1 [M+H]. Etapa B: terc-Butil 1,1-difluoro-2-propioloil-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0253] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-
[metoxi(metil)carbamoil]-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (2,0 g, 5,98 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução de brometo de etinilmagnésio em tetraidrofurano (0,5 M, 120 mL, 59,8 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h a 0 °C. Água (150 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2  100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 95:5 a 75:25 para proporcionar o composto de título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,48 – 3,58 (m, 4 H), 3,37 (s, 1 H), 2,55 – 2,65 (m, 1 H), 1,51 – 1,89 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H). Etapa C: terc-Butil 1,1-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0254] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-propioloil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (700 mg, 2,34 mmol) em etanol (10 mL), adicionou-se hidrazina (85% p/p, 353 mg, 9,35 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 6 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 90:10 a 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 314,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 31 Cloridrato de 1,1-Difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol- 3-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-
pirazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0255] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (Intermediário 30) (200 mg, 0,64 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionaram-se ácido [4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]borônico (265 mg, 1,28 mmol), carbonato de césio (416 mg, 1,28 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (312 mg, 2,55 mmol) e acetato de cobre(II) (116 mg, 0,64 mmol) e a mistura resultante foi colocada sob uma atmosfera de oxigênio (15 psi). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 15 h. A mistura reacional foi resfriada, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 75:25 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 476,0 [M+H]. Etapa B: Cloridrato de 1,1-Difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano
[0256] Em um frasco contendo terc-butil 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (30 mg, 0,06 mmol), adicionou-se cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M, 2,0 mL, 8,0 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 376,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 32 Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico Etapa A: terc-Butil 4-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etilideno}piperidina-1-
carboxilato
[0257] Em uma solução de terc-butil 4-(2-hidroxietilideno)piperidina-1- carboxilato (750 mg, 3,30 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se imidazol (337 mg, 4,95 mmol) e terc- butilclorodimetilsilano (547 mg, 3,63 mmol) e a mistura reacional deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 95:5 a 90:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 342,1 [M+H]. Etapa B: terc-Butil 1-bromo-2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metila}-1-fluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0258] Em uma solução de terc-butil 4-{2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etilideno}piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (1 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bromodifluorometano (192 mg, 1,46 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (10,8 mg, 0,0292 mmol) e um solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 1,0 mL, 0,29 mmol) e a mistura reacional aquecida a 40 °C e deixada a agitar durante 12 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 95: 5, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 351,9 [M-100+H]. Etapa C: terc-Butil 1-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0259] Em uma solução de terc-butil 1-bromo-2-{[(terc- butildimetilsilil)oxi]metila}-1-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (50 mg, 0,11 mmol) em etanol (1 mL), adicionou-se zinco (29 mg, 0,44 mmol) e cloreto de amônio (36 mg, 0,66 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 70 °C e deixada a agitar durante 5 h. A mistura reacional foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 95:5, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 318,0 [M-tBu+H]. Etapa D: terc-Butil 1-fluoro-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0260] Em uma solução de terc-butil 1-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2- fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (400 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano (5 mL), adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (1 M, 5,35 mL, 5,35 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e a mistura resultante extraída acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 90:10 a 80:20 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 204,0 [M-tBu+H]. Etapa E: terc-Butil 1-fluoro-2-formil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0261] Em uma solução de terc-butil 1-fluoro-2-(hidroximetil)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (50 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (2 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se periodinano de Dess-Martin (164 mg, 0,39 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 75:25, para proporcionar o composto de título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,75 – 9,81 (m, 1 H); 3,37 – 3,58 (m, 3 H); 3,22 – 3,34 (m, 1 H); 2,31 (brd, J = 18,0 Hz, 1 H); 1,64 – 1,84 (m, 3 H); 1,53 – 1,59 (m, 1 H); 1,45 (s, 9 H); 1,20 – 1,33 (m, 1 H). Etapa F: Ácido 6-(terc-Butoxicarbonil)-2-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico
[0262] Em uma solução de terc-butil 1-fluoro-2-formil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (15 mg, 0,06 mmol) em t-BuOH (0,5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 2-metilbut-2-eno (20 mg, 0,29 mmol) e uma solução de clorito de sódio (16 mg, 0,17 mmol) e diidrogenofosfato de sódio (28 mg, 0,23 mmol) em água (0,5 mL) e a mistura reacional deixada a agitar durante 12 h. A mistura reacional foi diluída com água (5 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,39 – 3,57 (m, 3 H); 1,96 (dd, J1 =18,4 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H); 1,55 – 1,80 (m, 5 H); 1,46 (s, 10 H). INTERMEDIÁRIO 33 Cloridrato de 3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(2-fluoro-6- azaspiro[2.5]octan-1-il)-1,2,4-oxadiazol
[0263] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Intermediário 17, mas usando ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 32) no lugar de terc-butil 2-{3- [2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato e 4-fluoro-N-hidroxi-2- (trifluorometil)benzenocarboximidamida no lugar de 2-(difluorometoxi)-N'- hidroxipiridina-4-carboximidamida, obteve-se o composto de título. MS: m/z = 360,0 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 34 3-Bromo-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol
[0264] Em uma solução de 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol (60 mg, 0,30 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,2 mL), adicionaram-se ácido [4-fluoro- 2-(trifluorometil)fenil]borônico (62,5 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (125 mg, 0,90 mmol) e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (22,01 mg, 0,03 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar 30 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (5 mL) A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3  5 mL), seca (sulfato de sódio) e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 326,7, 328,7 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 35
Cloridrato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4- tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0265] Em uma solução de 3-bromo-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]- 1,2,4-tiadiazol (Intermediário 34) (65 mg, 0,20 mmol) em álcool terc-amílico (2 mL), adicionou-se, sequencialmente, carbonato de césio (0,40 mL, 0,60 mmol), terc-butil 1,1-difluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (Intermediário 26) (89 mg, 0,24 mmol) e cloro {[di(1-adamantil)-n-butilfosfina]-2-(2-aminobifenil)}paládio(II) (13,3 mg, 0,0199 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 12 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 90:10, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 438,1 [M-tBu+H]. Etapa B: Cloridrato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]- 1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano
[0266] Em um frasco contendo terc-butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (70 mg, 0,14 mmol), adicionou-se uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 mL, 40 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 394,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 36 1-Etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno
[0267] Em uma solução de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 g, 5,2 mmol) em metanol (15 mL), adicionaram-se dimetila (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato (1,20 g, 6,25 mmol) e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título em pureza suficiente para uso na próxima etapa. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 – 7,65 (m, 1 H); 7,47 – 7,40 (m, 1 H); 7,22 – 7,27 (m, 1 H); 3,35 (s, 1 H). INTERMEDIÁRIO 37 Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: terc-Butil 1,1-difluoro-2-formil-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato
[0268] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-(hidroximetil)-6-
azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (descrito no Intermediário 10) (760 mg, 2,74 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se periodinano de Martin (2,33 g, 5,48 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada lentamente e a mistura resultante extraída com diclorometano (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 95:5 a 90:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 220,1 [M-tBu+H]. Etapa B: terc-Butil 1,1-difluoro-2-[(hidroxiimino)metil]-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0269] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-formil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (1,0 g, 3,6 mmol) e carbonato de sódio (0,78 g, 7,3 mmol) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (0,51 g, 7,3 mmol) e a mistura reacional deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 90:10 para proporcionar o composto de título. Etapa C: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0270] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-[(hidroxiimino)metil]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (772 mg, 2,66 mmol) e 1-etinil-4-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno (Intermediário 36) (500 mg, 1,33 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (1,71 g, 3,98 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 7 h. Água
(15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 92:8 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 421,1 [M-tBu+H]. Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano
[0271] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (50 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido trifluoroacético (2,0 mL, 26 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 377,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 38 Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: terc-Butil 2-etinil-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0272] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-formil-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (descrito no Intermediário 37) (210 mg, 0,76 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se carbonato de potássio (210 mg, 1,53 mmol) e dimetila (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (293 mg, 1,53 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2  30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 85:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 257,1 [M- tBu+CH3CN+H]. Etapa B: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]isoxazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0273] Em uma solução de terc-butil 2-etinil-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (500 mg, 1,84 mmol) e 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzaldeído oxima (916 mg, 4,42 mmol) em metanol (12 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (2,38 g, 5,52 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 7 h. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 421,2 [M-tBu+H]. Etapa C: terc-Butil 2-{3-amino-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]acriloil}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0274] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (400 mg, 0,84 mmol) em etanol (25 mL) sob Ar à temperatura ambiente, adicionou-se níquel-Raney (4,93 mg, 0,08 mmol). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 40 psi), aquecida a 40 °C e deixada a agitar durante 8 h. A mistura reacional foi resfriada, purgada com gás inerte e filtrada através de um bloco de Celite® lavando com etanol (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 479,1 [M+H]. Etapa D: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0275] Em uma solução de terc-butil 2-{3-amino-3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]acriloil}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (380 mg, 0,79 mmol) em tolueno (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou- se, sequencialmente, pentassulfeto de fósforo (530 mg, 2,38 mmol) e cloranil (586 mg, 2,38 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 115 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e água (5 mL), acetato de etila (5 mL), carbonato de sódio (421 mg, 3,97 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,84 mL, 7,94 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 90:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 493,1 [M+H]. Etapa E: Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano
[0276] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (880 mg,
0,50 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 393,1 [M+H]. INTERMEDIÁRIO 39 Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano Etapa A: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0277] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-[(hidroxiimino)metil]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (descrito no Intermediário 37) (772 mg, 2,66 mmol) e 1-etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (Intermediário 36) (500 mg, 1,33 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (1,71 g, 3,98 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 7 h. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 92:8 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 421,1 [M-tBu+H]. Etapa B: terc-Butil 2-{1-amino-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3- oxoprop-1-en-1-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0278] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-
(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (100 mg, 0,21 mmol) em etanol (10 mL) sob Ar, adicionou-se níquel-Raney (1,2 mg, 0,021 mmol). A mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (ca. 40 psi), aquecida a 35 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada, purgada com gás inerte e filtrada através de um bloco de Celite® lavando com etanol (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 479,3 [M+H]. Etapa C: terc-Butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0279] Em uma solução de terc-butil 2-{1-amino-3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato (160 mg, 0,33 mmol) em tolueno (8 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se, sequencialmente, pentassulfeto de fósforo (223 mg, 1,00 mmol) e cloranil (247 mg, 1,00 mmol) e a mistura reacional aquecida a 115 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e água (5 mL), acetato de etila (5 mL), carbonato de sódio (177 mg, 1,67 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,39 mL, 1,67 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3  10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos (sulfato de sódio) e filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila – 100:0 a 92:8 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 437,2 [M-tBu+H]. Etapa D: Trifluoroacetato de 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-
(trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano
[0280] Em uma solução de terc-butil 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (70 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL, 38,9 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 393,1 [M+H].
[0281] Os intermediários que aparecem nas tabelas a seguir foram preparados por analogia aos intermediários acima, conforme descrito ou preparado como resultado de transformações semelhantes com modificações conhecidas pelos técnicos no assunto. Os materiais de partida necessários foram descritos na presente invenção, são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou prontamente sintetizados por um técnico no assunto. Estratégias de grupo de proteção diretas foram aplicadas em algumas rotas. TABELA INT-A Intermediário R MS [M+H] A1 223,0 A2 203,1
Intermediário R MS [M+H]
A3 195,1
A4 182,1
A5 386,2
A6 206,1
A7 204,1
A8 218,1
A9 177,0
A10 236,1
A11 236,1
A12 236,3
TABELA INT-B
Intermediário X1 X2 R W MS [M+H]
B1 H H H 320,2
B2 F F H 359,2
B3 H H -SO2NH2 249,1
B4 Cl Cl H 409,8
B5 Me H -SO2NH2 249,0
B6 Me Me -SO2NH2 263,1
TABELA INT-C
Intermediário R MS [M+H]
C1 222,1
C2 167,0
Intermediário R MS [M+H]
C3 221,1
C4 207,1
C5 235,1
C6 222,1
C7 236,1
C8 204,1
C9 236,1
C10 204,1
C11 222,1
TABELA INT-D
Intermediário Z R MS [M+H]
D1 332,2
264,1 [M- D2 tBu+H]
D3 346,2
D4 334,2
TABELA INT-E
Intermediário X R MS [M+H]
E1 Br 230,0; 232,0
E2 I 278,03
EXEMPLO 1
(1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0282] Em uma solução de ácido 2-metil-5-(trifluorometil) benzóico (40,4 mg, 0,198 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (32,1 mg, 0,198 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. (1R)-N'-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 2) (44,7 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 110 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila: etanol - 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 417,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8,26 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17 - 3,09 (m, 1 H), 3,08 - 2,95 (m, 2 H), 2,85 - 2,75 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H ), 2,28 - 2,17 (m, 1 H), 1,81 - 1,59 (m, 4 H), 1,28 - 1,17 (m, 2 H). EXEMPLO 2 (1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida
[0283] Em uma solução de ácido 2,5-dimetilbenzóico (30,0 mg, 0,200 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (32,4 mg, 0,200 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e mantido em agitação por 2 h. (1R)-N'-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 2) (49,7 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100°C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila: etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 363,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 7,82 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,12 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,02 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,18 (dd, J = 7,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,83 - 1,56 (m, 4 H), 1,19 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 2 H). EXEMPLO 3 4,4-Difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C
[0284] Em uma solução de ácido 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 5) (93,0 mg, 0,344 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (61,4 mg, 0,379 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50oC e deixada a agitar durante 2 h. N'- Hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzimidamida (81,0 mg, 0,344 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 90°C e deixada a agitar durante 18 h. Sulfamida (50,0 mg, 0,52 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada a agitar a 90°C por 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila: etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar uma mistura de diastereômeros. A mistura foi definida por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AD-H, eluindo com etanol: dióxido de carbono - 20:80. O primeiro pico principal a eluir foi 4,4-difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero A, o segundo pico principal a eluir foi 4,4-difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero B, o terceiro pico principal a eluir foi 4,4-difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C, o composto de título e o quarto pico principal a eluir foi 4,4-difluoro-1-{3-[3- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida, diastereoisômero D. diastereoisômero C: MS: m/z = 469,2 [M+H]. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 4,89 (q, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,53 - 3,41 ( m, 1 H), 3,38 - 3,23 (m, 1 H), 3,14 - 2,98 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1 H), 1,99 - 1,83 (m, 2 H), 1,75 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,63 - 1,54 (m, 1 H). EXEMPLO 4 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero E Etapa A: terc-Butil 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
[0285] Em uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 6) (955,6 mg, 3,50 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) em um recipiente que pode ser vedado, adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazol (854 mg, 5,27 mmol) e o recipiente foi vedado. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de 3- (difluorometoxi)-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (843 mg, 4,17 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C e deixada a agitar durante 1,5 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 70:30 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 384,2 [M-tBu+H]. Etapa B: 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]cloridrato de octano
[0286] Em um recipiente contendo terc-butil 1-{3-[3- (difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato (1,04 g, 2,32 mmol), adicionou-se uma solução de HCl em 1,4- dioxano (4 M, 12 mL, 48,0 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 340,2 [M+H]. Etapa C: 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero E
[0287] Em uma solução de cloridrato de 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano (913 mg, 2,31 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL), adicionaram-se sulfamida (571 mg, 5,94 mmol) e trietilamina (0,644 mL, 4,62 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila - 75:25 a 0:100 para proporcionar uma mistura de diastereoisômeros. A mistura foi definida por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AD-H, eluindo com etanol:dióxido de carbono: hidróxido de amônio - 30:70:0,2. O primeiro pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-
fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero A, o segundo pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero B, o terceiro pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C, o quarto pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero D, o quinto pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero E, o composto de título e o sexto pico principal a eluir foi 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 5-il}-4-fluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero F. diastereoisômero E: MS: m/z = 419,2 [M+H]. 1H NMR (CD3OD) δ 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 73,6 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 47,3 Hz, 1 H), 3,64 - 3,55 (m, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 1 H), 2,75 - 2,66 (m, 1 H), 2,63 - 2,56 (m, 1 H), 2,32 - 2,24 (m, 1 H), 1,78 - 1,71 (m, 1 H), 1,71 - 1,65 (m, 1 H), 1,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H). EXEMPLO 5 (1R)-1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0288] Em uma solução de ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboxílico (Intermediário 1) (5,00 g, 21,3 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (5,19 g, 32,0 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 3,5 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e 4-fluoro-N'-hidroxi-2- (trifluorometil)benzenocarboximidamida (Intermediário 7) (4,98 g, 22,4 mmol)
foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e sulfamida (1,03 g, 10,7 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 700 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de diclorometano: metanol - 100:0 a 96:4. O sólido resultante foi cristalizado a partir de hexanos: diclorometano para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 421,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,97 - 7,86 (m, 2 H), 7,75 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,10 - 3,01 (m, 1 H), 3,02 - 2,92 (m, 1 H), 2,69 - 2,58 (m, 1 H), 2,53 - 2,45 (m, 1 H), 1,84 - 1,78 (m, 1 H), 1,78 - 1,72 (m, 1 H), 1,72 - 1,66 (m, 1 H), 1,65 - 1,59 (m, 1 H), 1,43 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1 H), 1,34 (t, J = 5,0 Hz, 1 H). EXEMPLO 6 1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero D
[0289] Em uma solução de ácido 4-metil-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 8) (300 mg, 1,21 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (206 mg, 1,27 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 0,5 h.
A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e 4-fluoro-N'- hidroxi-2-(trifluorometil)benzenocarboximidamida (Intermediário 7) (341 mg, 1,27 mmol) foi adicionado.
A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 2 dias.
A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e sulfamida (116 mg, 1,21 mmol) foi adicionada.
A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 18 h.
A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila - 100:0 a 60:40 para proporcionar três picos de eluição principais, cada um uma mistura de diastereoisômeros do composto de título.
O primeiro pico principal continha quatro isômeros, o segundo pico principal continha 2 isômeros e o terceiro pico principal continha dois isômeros.
O primeiro pico principal a eluir a partir da cromatografia em gel de sílica foi definido por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AD-H, eluindo com metanol:dióxido de carbono - 12:88. O primeiro pico principal a eluir foi 1- {3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero A, o segundo pico principal a eluir foi 1-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- metil-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero B, o terceiro pico principal a eluir foi 1-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- metil-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C e o quarto pico principal a eluir foi 1-{3-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4- metil-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero D, o composto de título. diastereoisômero D: MS: m/z= 435,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 - 7,87 (m, 2 H), 7,75 (dt, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,21 - 3,13 (m, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1 H), 2,35 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 1,97 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,64 - 1,58 (m, 1 H), 1,55 (d, J
= 14,1 Hz , 1 H), 1,43 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,26 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3 H ) EXEMPLO 7 (1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida Etapa A: (1R)-N,N-Dimetil-N'-{[1-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octan-6-il) sulfonil)formimidamida
[0290] Em uma solução de (1R)-N'-{[1-(2-cloroacetil)-6-azaspiro[2.5] octan-6-il]sulfonil}-N,N-dimetilformimidamida (intermediário 9) (100 mg, 0,31 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionada 3-(trifluorometoxi) benzotioamida (68,7 mg, 0,31 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título com pureza suficiente para uso na próxima etapa. MS: m/z = 489,1 [M+H]. Etapa B: (1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0291] Em uma solução de (1R)-N,N-dimetil-N'-{[1-(2-(3-(trifluorometoxi) fenil]tiazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octan-6-il)sulfonil)formimidamida (152 mg, 0,31 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionada hidrazina (0,5 mL, 0,31 mmol) e a mistura reacional foi resfriada a 10 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por CLAE preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água: hidróxido de amônio - 48:52:0,05 a 78:22:0,05 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 433,9 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,83
(s, 1 H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,25 - 3,27 (m, 1 H), 3,02 - 3,08 (m, 1 H), 2,95 (dd, J 1 = 7,9 Hz, J 2 = 3,5 Hz, 1 H), 2,17 (dd, J 1 = 8,3 Hz, J 2 = 5,7 Hz, 1 H), 1,66 - 1,75 (m, 2 H), 1,52 - 1,66 (m, 3 H), 1,21 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 1,03 (dd, J 1 = 8,6 Hz, J 2 = 5,0 Hz, 1 H). EXEMPLO 8 (1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0292] Em uma solução de ácido 4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 5-carboxílico (30 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (2,4 mL), adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazol (30,4 mg, 0,19 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C e deixada a agitar durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada a 10 oC e (R)- N-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 2) (53,7 mg, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água:hidróxido de amônio - 27:73:0,05 a 57:43:0,05 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 421,0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,62 (s, 1 H), 5,48 - 5,65 (m, 1 H), 5,29 - 5,44 (m, 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 3,08 - 3,23 (m, 2 H), 2,87 - 2,95 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,15 - 2,22 (m, 1 H), 1,62 - 1,89 (m , 4 H), 1,33 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 1,20-1,27 (m, 1 H). EXEMPLO 9
(2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0293] Em uma solução de ácido 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (28,1 mg, 0,201 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (35,8 mg, 0,221 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, (1R)-2,2-difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 11) (57,0 mg, 0,201 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 85 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 389,3 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,41 - 3,25 (m, 1 H) ), 3,24 - 3,13 m, 1 H), 3,13 - 2,98 (m, 2 H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,02 - 1,83 (m, 4 H). EXEMPLO 10 (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0294] Em uma solução de ácido 2-difluorometoxiisonicotínico (37,9 mg,
0,201 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (35,8 mg, 0,221 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até 50 °C e deixado em agitação por 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, (1R)-2,2-difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 11) (57,0 mg, 0,201 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 85 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 438,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,80 ( t, J = 72 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 3,00 (m, 2 H), 2,98 - 2,88 (m, 1 H), 2,03 - 1,83 (m, 4 H). EXEMPLO 11 (2R)-2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0295] Em uma solução de ácido (2R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 10) (54,1 mg, 0,200 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,100 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. 3-Ciclopropil-N'-hidroxiisoxazol-4-carboximidamida (Intermediário 12) (36,8 mg, 0,220 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z= 402,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,72 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,22 - 2,95 (m, 3 H), 2,90 - 2,73 (m, 1 H), 2,37 (ddd, J = 13,3, 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 2,09 - 1,85 (m, 4 H), 1,15 - 1,04 (m, 2 H), 1,01 - 0,89 (m, 2 H). EXEMPLO 12 (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0296] Em uma solução de ácido (2R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 10) (54,1 mg, 0,200 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,100 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. N'-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboximidamida (Intermediário 13) (45,8 mg, 0,220 mmol) foi adicionado e a mistura reacional deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos: acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,81 ( s, 2 H), 5,57 - 5,39 (m, 2 H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 2,99 (m, 2 H) , 2,86 - 2,72 (m, 1 H), 2,12 - 1,88 (m, 4 H). EXEMPLO 13 (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0297] Em uma solução de ácido 2-(difluorometoxi)-5-metilisonicotínico (Intermediário 14) (50,0 mg, 0,246 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,10 mL) e dimetilsulfóxido (0,12 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (33,5 mg, 0,246 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (70,8 mg, 0,369 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6- sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (98,0 mg, 0,345 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 452,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1 H), 7,81 (t, J = 72,7 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,40 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 3,11 - 3,00 (m, 2 H), 2,96 - 2,85 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,04 - 1,84 (m, 4 H).
EXEMPLO 14 (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0298] Em uma solução de ácido 1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- carboxílico (39,0 mg, 0,201 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) em temperatura ambiente, adicionaram-se 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (27,3 mg, 0,201 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,8 mg, 0,301 mmol) e a mistura reacional deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6- sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (80,0 mg, 0,281 mmol) foi adicionado e a mistura reacional deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila - 95:5 a 25:75 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 4,24 (s, 3 H), 3,44 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 2,99 (m, 2 H), 2,96 - 2,83 (m, 1 H), 2,04 - 1,86 (m, 4 H). EXEMPLO 15 (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-
6-sulfonamida
[0299] Em uma solução de (1R)-1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol- 4-il}-6-azaspiro[2.5]octano (Intermediário 15) (100 mg, 0,30 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL), adicionaram-se trietilamina (0,062 mL, 0,45 mmol) e sulfamida (85 mg, 0,89 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 10 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por CLAE preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água:hidróxido de amônio - 43:57:0,05 a 73:27:0,05, para gerar o composto de título MS: m/z = 417,1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 2 H), 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H ), 7,15 - 7,18 (s, 1 H), 4,29 - 4,30 (m, 2 H), 3,34 - 3,26 (m, 2 H), 3,10 - 3,15 (m, 2 H), 1,79 - 1,81 (m, 1 H ), 1,60 - 1,70 (m, 2 H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 0,94 - 0,96 (m, 1 H), 0,72 - 0,75 (m, 1 H). EXEMPLO 16 (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida Etapa A: (2R)-2-({2-[(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5- il)carbonil]hidrazinil}carbonil)-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida
[0300] Em uma solução de ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 10) (80 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e dimetilsulfóxido (0,20 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (91 mg, 0,48 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 10 min. Foi adicionado 1-ciclopropil-1H- pirazol-5-carbohidrazida (Intermediário 16) (54 mg, 0,325 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (30 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 419,2 [M+H]. Etapa B: (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0301] Em uma solução de (2R)-2-({2-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-5- il)carbonil]hidrazinil}carbonil)-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila (1,5 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,022 mL, 0,23 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85 °C e deixada a agitar durante 10 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida lentamente em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 401,4 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (s, 2 H), 4,25 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 3,03 ( m, 2 H), 2,98 - 2,86 (m, 1 H), 2,03 - 1,87 (m, 4 H), 1,22 - 1,04 (m, 4 H).
EXEMPLO 17 (2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0302] Em uma solução de (2R)-2-({2-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-5- il)carbonil]hidrazinil}carbonil)-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida (descrito no Exemplo 16) (50 mg, 0,115 mmol) em tetraidrofurano (1,50 mL), adicionou-se reagente de Lawesson's (97 mg, 0,24 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 65 °C e deixada a agitar durante 3,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 417,4 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 4,18 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,20 - 3,07 (m, 2 H), 3,07 - 2,96 ( m, 1 H), 2,96 - 2,85 (m, 1 H), 2,03 - 1,80 (m, 4 H), 1,22 - 1,06 (m, 4 H). EXEMPLO 18 (2R)-2-[5-(6,7-Diidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0303] Em uma solução de ácido 6,7-diidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazina- 3-carboxílico (36,8 mg, 0,200 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetil sulfóxido (0,10 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-
azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 11) (59,7 mg, 0,210 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas, e a camada orgânica foi purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 24:57:19 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 433,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 4,43 - 4,32 (m, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,28 - 3,10 (m, 4 H), 3,10 - 2,97 (m, 2 H), 2,93 - 2,82 (m, 1 H), 2,00 - 1,82 (m, 4 H). EXEMPLO 19 (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0304] Em uma solução de ácido 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxílico (38,8 mg, 0,200 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) em temperatura ambiente, adicionaram-se 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 11) (59,7 mg, 0,210 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila - 95:5 a 25:75 para gerar o composto de título. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,37 - 3,24 (m, 1 H), 3,22 - 3,09 (m, 1 H), 3,10 - 2,97 (m, 2 H), 2,95 - 2,79 (m, 1 H), 2,04 - 1,83 (m, 4 H). EXEMPLO 20 (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0305] Em uma solução de ácido 2-metil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxílico (33,2 mg, 0,200 mmol) em 1,2- dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 11) (68,2 mg, 0,240 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 95 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila - 90:10 a 0:100 para gerar o composto de título. MS: m/z = 415,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,79 (s, 2 H), 4,13 (s, 3 H), 3,39 - 3,26 (m, 1 H), 3,24 - 3,12 (m, 1 H), 3,11 - 2,97 (m, 2 H), 2,91 - 2,81 (m, 3 H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,43 (p, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,02 - 1,82 (m, 4 H). EXEMPLO 21 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- (metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano
[0306] Em uma solução de ácido 2,2-difluoro-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediário 28) (135 mg, 0,501 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,25 mL) e dimetilsulfóxido (0,25 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (77 mg, 0,50 mmol) seguido por cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 20 min. 4- Fluoro-N'-hidroxi-2-(trifluorometil)benzimidamida (122 mg, 0,550 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 95 °C e deixada a agitar durante 6 h. A mistura reacional foi aquecida a 105 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. As camadas foram separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 95:4:1 a 50:38:12. As frações do produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água:ácido trifluoroacético - 10:90:0,1 a 95:5:0,1 para gerar o composto de título. MS: m/z
= 456,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,91 (m, 2 H), 7,77 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,37 - 3,29 (m, 1 H), 3,28 - 3,18 (m, 2 H), 3,03 - 2,94 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,06 (s, 2 H ), 2,02 - 1,90 (m, 2 H). EXEMPLO 22 (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0307] Em uma solução de ácido 1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (46,2 mg, 0,300 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,4 mL) e dimetilsulfóxido (0,15 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazole (40,8 mg, 0,300 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (86,0 mg, 0,450 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro [2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (102 mg, 0,360 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 403,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,79 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 3,34 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 3,12 - 2,98 (m, 2 H), 2,95 - 2,81 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 - 1,85 (m, 4 H). EXEMPLO 23
(1R)-1-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida
[0308] Em uma solução de (1R)-1-[4-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol- 2-il]-6-azaspiro[2.5]octano (Intermediário 18) (13.7 mg, 0,047 mmol) em 1,4- dioxano (0,50 mL) foi adicionada sulfamida (24 mg, 0,25 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 70:30 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 365,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,16 - 3,06 (m, 1 H), 3,06 - 2,91 (m, 2 H), 2,80 - 2,67 (m, 1 H), 2,18 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 2,10 (ddd, J = 13,4, 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,73 - 1,50 (m, 5 H), 1,21 - 1,13 (m, 2 H), 1,07 - 0,98 (m, 2 H), 0,90 - 0,81 (m, 2 H). EXEMPLO 24 (2R)-1,1-Difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida Etapa A: (2R)-N-[(Dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-2-{2-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0309] Em uma solução de (2R)-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1- difluoro-2-(iodoacetil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida (Intermediário 24)
(133 mg, 0,296 mmol) em acetato de etila (1,48 mL), adicionaram-se 4-fluoro- 2-(trifluorometil)benzamida (77 mg, 0,37 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata (95 mg, 0,37 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e acetato de etila (10 mL) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 3,5 h. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 ×). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa de HCl (1 M) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 511,2 [M+H]. Etapa B: (2R)-1,1-Difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol- 4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0310] Em uma solução de (2R)-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1- difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida (72 mg, 0,14 mmol) em metanol (1,41 mL) foi adicionada hidrazina (0,0443 mL, 1,41 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 456,2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,32 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,49 - 3,28 (m, 2
H), 3,19 (m, 2 H), 2,49 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H). EXEMPLO 25 (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0311] Em uma solução de ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico (Intermediário 20) (33,2 mg, 0,200 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,90 mL) e dimetilsulfóxido (0,10 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1- hidroxi-7-azabenzotriazole (30,8 mg, 0,200 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (49,8 mg, 0,260 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'-hidroxi-6- sulfamoil-6-azaspiro [2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (62,5 mg, 0,220 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 415,3 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,91 - 3,81 (m, 1 H), 3,39 - 3,25 (m, 1 H ), 3,21 - 3,10 (m, 1 H), 3,10 - 2,99 (m, 2 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 - 1,84 (m, 4 H), 1,15 - 0,98 (m, 4 H). EXEMPLO 26
1-[5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano, enantiômero A
[0312] Em uma solução de ácido 5-cloro-5-metoxibenzoico (93,0 mg, 0,501 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (89,0 mg, 0,550 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. N'-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2.5]octano-1- carboximidamida (Intermediário 21) (124 mg, 0,498 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título racêmico. A mistura foi definida por SFC, utilizando uma coluna ChiralPak AS-H, e eluindo com metanol:dióxido de carbono - 25:75. O primeiro pico principal a eluir foi 1-[5- (5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano, enantiômero A, o composto de título, e o segundo pico principal a eluir foi 1-[5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -6- (metilsulfonil)-6-azaspiro[2.5]octano, enantiômero B. MS: m/z = 398,2 [M+H]. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,36 - 3,27 (m, 1 H), 3,21 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,11 (ddd, J = 11,1, 7,3, 3,5 Hz, 1 H), 2,98 (ddd, J = 11,1, 7,0, 3,3 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,19 (dd, J = 7,9, 6,2 Hz, 1 H), 1,77 - 1,56 (m, 3 H), 1,26 - 1,13 (m, 2 H). EXEMPLO 27
(1R)-1-[5-(1-etila-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0313] Em uma solução de ácido 1-etila-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (31,0 mg, 0,201 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazol (32,7 mg, 0,201 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. (1R)-N'-Hidroxi-6-sulfamoil-6- azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 2) (50,0 mg, 0,201 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e deixada a agitar durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água:ácido trifluoroacético - 5:95:0,1 a 95:5:0,1, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 367,3 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,74 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 4,18 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,13 - 3,07 (m, 1 H), 3,06 - 2,93 (m, 2 H), 2,79 - 2,72 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,17 - 2,10 (m, 1 H), 1,73 - 1,55 (m , 4 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,21 - 1,12 (m, 2 H). EXEMPLO 28 (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida Etapa A: (1R)-N-[2-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-6- sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
[0314] Em uma solução de 2-azido-1-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-
il)etanona (Intermediário 22) (157 mg, 0,761 mmol) em tetraidrofurano (3,0 mL), adicionou-se trifenilfosfina (200 mg, 0,761 mmol) ) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. Foi adicionada água (0,05 mL) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Peneiras moleculares de 4 Å foram adicionadas e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min à temperatura ambiente. (1R)-6-Sulfamoil- 6-azaspiro[2.5]octano-1-ácido carboxílico (Intermediário 1) (0,196 g, 0,837 mmol), HATU (0,347 mg, 0,913 mmol) e 4-metilmorfolina (0,25 mL, 2,274 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2 × 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol – 100:0 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 397,2 [M+H]. Etapa B: (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0315] Em uma solução de (1R)-N-[2-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-2- oxoetil]-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxamida (45 mg, 0,11 mmol) em acetonitrila (1 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,013 mL, 0,136 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila – 100:0 a 50:50 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 379,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1 H), 6,73 (s, 2 H), 3,19 - 3,08 (m, 1 H), 3,07 - 2,91 (m, 2 H ), 2,76 - 2,67 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,19 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1 H), 1,99 (ddd, J = 13,3, 8,2, 5,0 Hz, 1 H), 1,74 - 1,62 (m, 2 H), 1,61 - 1,47 (m, 2 H), 1,22 - 1,12 (m, 2 H), 1,01 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 2 H), 0,88 - 0,79 (m, 2 H). EXEMPLO 29 (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0316] Em uma solução de ácido 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxílico (Intermediário 23) (66,0 mg, 0,300 mmol) em 1,2- dicloroetano (1,4 mL) e dimetilsulfóxido (0,15 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40,8 mg, 0,300 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86,0 mg, 0,450 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 15 min. (1R)-2,2-Difluoro-N'- hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (102 mg, 0,360 mmol) foi adicionado e o mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 95 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, as camadas separadas e a camada orgânica purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 96:3:1 a 52:36:12 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 469,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 4,31 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 3,11 - 3,00 (m, 2 H), 2,95 - 2,85 (m, 1 H), 2,02 - 1,87 (m, 4 H), 1,30 - 1,22 (m, 2 H), 1,22 - 1,13 (m, 2 H). EXEMPLO 30 (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0317] Em uma solução de ácido 2-ciclopropil-5-metilbenzóico (37,2 mg, 0,211 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,6 mL) e dimetilsulfóxido (0,16 mL), adicionaram-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (43,8 mg, 0,229 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (19,2 mg, 0,141 mmol) e (1R)- 2,2-difluoro-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboximidamida (Intermediário 11) (50 mg, 0,18 mmol) sequencialmente e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 110 °C e deixada a agitar durante 2.5 h. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por CLAE, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água - 20:80 a 95:5 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 425,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 3,33 (s, 1 H), 3,16 (s, 1 H), 3,11 - 3,01 (m, 2 H), 2,89 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,95 - 1,88 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 0,70 (q, J = 5,8 Hz, 2 H). EXEMPLO 31
(2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida Etapa A: (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-N- [(dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0318] Em uma solução de (2R)-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1- difluoro-2-(iodoacetil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida (Intermediário 24) (74,5 mg, 0,166 mmol) em acetato de etila (0,83 mL), adicionaram-se 3- ciclopropilisoxazol-4-carboxamida (31,5 mg, 0,207 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata (53,3 mg, 0,207 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e acetato de etila (10 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante 4 h. A mistura resultante foi filtrada, lavando com acetato de etila, as camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 ×), uma solução aquosa de HCl (1 M) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (sulfato de magnésio), filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol – 100:0:0 a 60:30:10 para proporcionar o composto de título. MS: m/z= 456,3 [M+H]. Etapa B: (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0319] Em uma solução de (2R)-2-[2-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-
4-il]-N-[(dimetilamino)metilideno]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida (42 mg, 0,092 mmol) em metanol (0,92 mL) foi adicionada hidrazina (0,0289 mL, 0,922 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C e deixada a agitar durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos:acetato de etila:etanol - 100:0:0 a 70:23:7 para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 401,2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,33 - 3,24 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H), 2,49 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,79 - 1,70 (m, 1 H), 1,71 - 1,63 (m, 1 H), 1,17 - 1,07 (m, 4 H). EXEMPLO 32 2-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-(metilsulfonil)-6- azaspiro[2.5]octano
[0320] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Exemplo 21, mas usando N'-hidroxi-2,5-dimetilbenzenocarboximidamida no lugar de 4- fluoro-N'-hidroxi-2-(trifluorometil)benzimidamida, foi obtido o composto de título. MS: m/z = 398,3 [M+H].1H NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 3,69 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,31 - 3,20 (m, 3 H), 3,10 - 3,03 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14 - 2,03 (m, 2 H) , 2,02 - 1,91 (m, 2 H). EXEMPLO 33 (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-
sulfonamida
[0321] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Exemplo 1, mas utilizando ácido 2-metilbenzóico em vez de ácido 2-metil-5- (trifluorometil)benzóico, foi obtido o composto de título. MS: m/z = 349,1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17 - 3,10 (m, 1 H), 3,07 - 2,98 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,19 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,80 - 1,73 (m, 1 H), 1,72 - 1,59 (m, 3 H), 1,20 (d , J = 7,0 Hz, 2 H). EXEMPLO 34 (2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0322] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Exemplo 30, mas utilizando ácido 2,5-dimetilbenzóico em vez de ácido 2-ciclopropil-5- metilbenzóico, foi obtido o composto de título. MS: m/z = 399,2 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,20 - 3,14 (m, 1 H), 3,10 - 3,01 (m, 2 H), 2,92 - 2,85 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,03 - 1,88 ( m, 4 H). EXEMPLO 35 (2R)-2-{2-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0323] Seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Exemplo
24, mas usando 2-(difluorometoxi)piridina-4-carboxamida (Intermediário 29) em vez de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida, foi obtido o composto de título. MS: m/z = 437,2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,64 - 7,36 (t, J = 74,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,48 - 3,44 (m, 1 H), 3,41 - 3,18 ( m, 2 H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 2,50 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,04 - 1,92 (m, 2 H), 1,78 - 1,73 (m, 1 H) 1,67 - 1,60 (m, 1 H). EXEMPLO 36 1,1-Difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0324] Em uma solução de cloridrato de 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano (Intermediário 31) (23,7 mg, 0,0576 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionaram-se sulfamida (24,3 mg, 0,253 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,25 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e deixada a agitar durante 12 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionado água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 5 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila:água: hidróxido de amônio - 36:64:0,1 a 66:34:0,1, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 454,9 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (s, 1 H), 7,67 - 7,70 (m, 1 H), 7,59 - 7,60 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H ), 3,34 - 3,35 (m, 1 H), 3,00 - 3,31 (m, 3 H), 2,63 - 2,66 (m, 1 H), 1,93 - 1,96 (m, 2 H), 1,75 - 1,79 (m, 2 H )
EXEMPLO 37 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida
[0325] Em uma solução de cloridrato de 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano (Intermediário 35) (61 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionaram-se trietilamina (43,1 mg, 0,43 mmol) e sulfamida (68,2 mg, 0,71 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 95 °C e deixada a agitar por 12 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3  5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila – 50:50, para proporcionar o composto de título. MS: m/z = 472,8 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,57 (m, 1 H), 4,43 (br, 2 H), 3,39 - 3,42 (m, 1 H), 3,29 - 3,31 (m, 1 H), 3,15 - 3,18 (m, 2 H), 2,99 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,13 - 2,19 (m, 2 H), 1,99 - 2,01 (m, 2 H).
[0326] Os exemplos que aparecem nas tabelas a seguir foram preparados por analogia aos exemplos acima, conforme descrito ou preparado como resultado de transformações semelhantes com modificações conhecidas dos técnicos no assunto. Os materiais de partida necessários foram descritos na presente invenção, comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou prontamente sintetizados por um técnico no assunto. Estratégias de grupo de proteção direta foram aplicadas em algumas rotas.
TABELA EX-A
Exemplo X R1 R2 R3 R4 R5 MS [M+H] A1 H OMe H H Cl H 399,1 A2 F H H H H H 371,1 A3 F CF3 H F H H 457,1 A4 F CF3 H H F H 421,1 A5 H H OCHF2 H H H 401,2 A6 H H F H H H 389,2 A7 H F H F H H 407,2 A8 H H H CMe2OH H H 429,2 TABELA EX-B
Exemplo R Comentário sobre estereoquímica MS [M+H]
B1 Racêmico 475,2
B2 Racêmico 466,2
B3 Mistura de isômeros 482,3
B4 Racêmico 464,2
Exemplo R Comentário sobre estereoquímica MS [M+H]
B5 Racêmico 488,3
B6 Racêmico 502,2
B7 Racêmico 517,2
B8 Racêmico 482,2 [M]
B9 Racêmico 419,2
B10 Racêmico 445,3
B11 Racêmico 490,2
B12 Racêmico 460,2
B13 Racêmico 453,3
B14 Racêmico 398,2
TABELA EX-C
Comentário sobre MS Exemplo X Z R estereoquímica [M+H]
C1 H H Racêmico 365,2
C2 H H Racêmico 405,3
C3 F H Racêmico 390,2
C4 H H R 366,1
C5 F H R 416,2
C6 F H R 377,2
C7 F H R 386,2
C8 F H R 440,2
Comentário sobre MS Exemplo X Z R estereoquímica [M+H]
C9 F H R 438,1
C10 F H R 415,2
C11 F H R 411,2
C12 H H R 434,19
C13 H H Racêmico 399,1
C14 F H R 401,3
C15 F H R 470,2
C16 F H R 470,2
C17 Cl H Racêmico 488,8
Comentário sobre MS Exemplo X Z R estereoquímica [M+H]
C18 F Me Racêmico 413,0
TABELA EX-D
Exemplo X R1 R2 R3 R4 R5 MS [M+H] D1 H H CF3 H H H 403,1 D2 H OMe H H Cl H 399,1 D3 H CN H H H H 360,1 D4 H OCHF2 H H H H 401,1 D5 H H H CF3 H H 403,1 D6 H CF3 H H Br H 483,0 D7 H CF3 H Cl H 437,1 D8 H H H H H H 335,2 D9 H OCHF2 H CF3 H H 469,1 D10 H OCHF2 H Cl H H 435,1 D11 H H OCHF2 H H H 401,1 D12 H F H H H CF3 421,1 D13 H H H OMe H H 365,2 D14 H H H OCHF2 H H 401,2 D15 H F H F H H 371,3 D16 H CF3 H F H H 421,2 D17 H CF3 H H H H 403,1
Exemplo X R1 R2 R3 R4 R5 MS [M+H] D18 H OCH2CF3 H H H H 433,1 D19 H Me H Me H H 363,2 D20 H OCF3 H H H H 419,1 D21 H OCF3 H H F H 437,1 D22 H OCF3 H H Cl H 453,1 D23 H H H CMe2OH H H 393,3 D24 H OCHF2 H F H H 419,1 D25 H Me H Me Me H 377,2 D26 F cPr H H H H 411,3 D27 H OMe H Cl H H 383,2
TABELA EX-E
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E1 H R 428,2
E2 H R 350,2
Mistura de E3 H 355,2 isômeros
E4 H R 435,1
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E5 H R 435,2
E6 H R 377,2
Mistura de E7 H 355,2 isômeros
Mistura de E8 H 397,1 isômeros
E9 H R 435,2
E10 H R 425,2
Mistura de E11 H 367,2 isômeros
E12 H R 435,1
Mistura de E13 H 393,1 isômeros
E14 H R 443,2
Mistura de E15 H 389,2 isômeros
E16 H R 364,2
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E17 H R 404,1
E18 H R 434,2
E19 H R 418,2
E20 H R 353,2
E21 H R 367,3
E22 H R 407,2
E23 H R 394,1
E24 H R 354,2
E25 H R 407,2
E26 H R 366,2
E27 H R 354,2
E28 H R 368,2
E29 H R 394,1
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E30 H R 365,2
E31 H R 470,2
E32 H R 407,2
E33 F R 428,3
E34 F R 401,3
E35 F R 417,2
E36 F R 425,2
E37 F R 429,2
E38 F R 443,2
E39 F R 485,2
E40 F R 415,2
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E41 F R 415,2
E42 F R 401,3
E43 F R 375,2
E44 F R 415,3
E45 F R 443,2
E46 F R 469,2
E47 F R 455,2
E48 F R 469,2
E49 F R 413,2
E50 H R 377,2
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E51 F R 430,2
E52 H R 353,0
E53 F R 419,1
E54 F R 483,2
E55 F R 470,2
E56 F R 372,2
E57 H R 404,1
E58 H R 404,1
E59 H R 434,2
E60 H R 434,2
E61 H R 418,2
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E62 H R 367,3
E63 H R 434,2
E64 H R 379,0
E65 H R 393,3
E66 F R 429,2
E67 F R 372,3
E68 F R 430,2
E69 H R 375,2
E70 H R 469,1
E71 H R 427,1
E72 H R 389,2
Comentário sobre Exemplo X R MS [M+H] estereoquímica
E73 H R 400,1
E74 H R 429,2
E75 H R 400,1
E76 H R 413,1
E77 H R 401,2
E78 H R 434,2
TABELA EX-F
Exemplo X A R MS [M+H]
F1 H O 421,1
F2 H O 403,1
Exemplo X A R MS [M+H]
F3 H O 419,1
F4 H S 387,1
F5 H O 367,1
F6 H O 433,2
F7 H S 449,1
F8 H S 365,2
F9 H S 437,2
F10 H S 417,2
F11 H O 380,2
Exemplo X A R MS [M+H]
F12 H S 396,2
F13 F O 385,1
F14 F S 401,1
TABELA EX-G
Exemplo X R MS [M+H]
G1 H 334,2
G2 H 381,0
G3 H 352
G4 F 417,2
G5 F 456,1
Exemplo X R MS [M+H]
G6 F 436.9
G7 F 414,0
G8 F 401,0
G9 F 456,0
G10 F 456,1
G11 F 472,0
TABELA EX-H
Exemplo X R MS [M+H]
H1 H 399,1
H2 F 457,1
Exemplo X R MS [M+H]
H3 F 377,2
H4 F 389,2
H5 F 385,1
H6 F 401,1
TABELA EX-I
Comentário sobre MS Exemplo X1 X2 Y1 Y2 R estereoquímica [M+H]
I1 H H F H Isômero único 419,2
I2 H H F H Isômero único 419,2
I3 H H F F Isômero único 371,2
I4 H H F F Isômero único 399,3
Comentário sobre MS Exemplo X1 X2 Y1 Y2 R estereoquímica [M+H]
I5 H H Me H Isômero único 448,3
I6 H H F H Isômero único 384,2
I7 H H F H Isômero único 384,1
I8 H H F H Isômero único 384,1
I9 H H F H Isômero único 384,2
I10 H H F H Isômero único 384,2
Mistura de I11 F F F H 420,2 isômeros
Mistura de I12 F F F H 420,2 isômeros
I13 F F F H Isômero único 420,2
Comentário sobre MS Exemplo X1 X2 Y1 Y2 R estereoquímica [M+H]
I14 F F F H Isômero único 420,1
Mistura de I15 F F F H 475,3 isômeros
Mistura de I16 F F F H 475,2 isômeros
Mistura de I17 F F F H 475,2 isômeros
Mistura de I18 F F F H 475,2 isômeros
I19 F H H H Racêmico 473,0
Mistura de I20 Me H H H 439,0 isômeros
I21 Me Me H H Isômero único 435,0
I22 F F H H Racêmico 449,2
TABELA EX-J
Comentário sobre MS Exemplo X1 X2 W R estereoquímica [M+H] J1 H H Racêmico 398,1 J2 F F Racêmico 394,0 TABELA EX-K Exemplo R Comentário sobre estereoquímica MS [M+H] K1 Isômero único 425,2 K2 Mistura de isômeros 413,0
[0327] A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como moduladores alostéricos positivos da atividade do receptor de acetilcolina nicotínico α7 pode ser demonstrada por metodologia conhecida na técnica. A ativação direta de α7 (agonismo) e a potenciação das correntes α7 evocadas por acetilcolina foram determinadas da seguinte forma: ELETROFISIOLOGIA PATCH-CLAMP AUTOMATIZADA ENSAIO FUNCIONAL (ENSAIO A)
[0328] A eletrofisiologia de patch-clamp automatizada foi realizada usando o IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) na configuração de patch de população de célula inteira. Os compostos de teste foram avaliados quanto à sua capacidade para modular a função do receptor nicotínico α7 da acetilcolina, tanto na presença como na ausência do agonista α7 natural da acetilcolina.
Uma linhagem celular HEK expressando de forma estável tanto RIC-3 humano quanto α7 humano (PrecisION hnAChR α7/RIC-3, Eurofins Pharma, St.
Charles, MO) foi cultivada em frascos de cultura de tecido de camada tripla de 175 cm2 para não mais 90% de confluência em meio de crescimento DMEM/F-12 suplementado com 10% de soro fetal bovino inativado pelo calor, 1% de aminoácidos não essenciais, 0,625 μg/mL de Puromicina e 400 μg/mL de Geneticina.
Imediatamente antes do ensaio, as células foram destacadas pela primeira aspiração de meio de crescimento, enxágue com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco e, em seguida, adicionando 10 mL de Accutase (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) ao frasco e, em seguida, incubando a 37 °C por 5 minutos.
As células destacadas foram então recuperadas pela adição de 40 mL de meio isento de soro CHO suplementado com HEPES 25 mM e balançadas suavemente em um tubo cônico de 50 mL por 20 minutos antes do ensaio patch-clamp.
Após a recuperação, as células foram sedimentadas por centrifugação a 1.000 RPM por 1 minuto em uma centrífuga de bancada compacta; o meio de recuperação foi aspirado e as células foram ressuspensas em solução de registro externa (150 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 12 mM dextrose) a uma densidade de 5,0  106 células/mL.
A suspensão de células foi adicionada aos poços de entrada de células em uma placa de remendo de população IonFlux HT que havia sido previamente lavada e preparada com H2O desionizado.
Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO e então ressuspensos para a concentração de teste final em solução de registro externa, com ou sem 40 μM de acetilcolina adicionado à solução de registro externa; os compostos de teste foram então transferidos para a placa de remendo de população IonFlux HT.
A solução de registro interna (110 mM TrisPO4, 28 mM TrisBase, 0,1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 11 mM EGTA, 4 mM MgATP) foi adicionada aos poços de entrada da solução de registro interna na placa de remendo IonFlux HT previamente carregada com células e compostos de teste, e a placa carregada no instrumento IonFlux HT.
Um protocolo foi executado no IonFlux HT para capturar as células, invadir as células e estabelecer a configuração de registro de célula inteira; as células foram fixadas por tensão a um potencial de retenção de -60 mV durante o experimento, todos os experimentos foram conduzidos à temperatura ambiente e a pressão de injeção do IonFlux HT foi de 8 psi para aplicações de solução.
Ao estabelecer a configuração de célula inteira, a solução de registro externa foi perfundida nas câmaras de registro por 120 segundos e, em seguida, 40 μM de acetilcolina foi aplicada por 1 segundo e imediatamente lavada com solução de registro externa por 60 segundos.
A corrente α7 evocada por acetilcolina 40 μM serviu como a resposta atual para a qual os efeitos subsequentes do composto de teste, na presença ou ausência de acetilcolina 40 μM seriam quantificados em relação.
Em seguida, os compostos de teste foram avaliados em concentrações múltiplas quanto à sua capacidade de induzir ou modular respostas de corrente α7; três concentrações do composto de teste foram avaliadas em forma de dose crescente por registro.
Para avaliar a atividade agonista do composto de teste, o composto de teste diluído em solução de registro externa foi aplicado começando da concentração mais baixa do composto de teste sendo testado na série de concentrações, durante 58 segundos; os primeiros 20 segundos do período de 58 segundos de aplicação do composto coincidiram com uma varredura de coleta de dados que teve 20 segundos de duração e coletou a uma taxa de 5.000 amostras/segundo.
Para avaliar a atividade moduladora alostérica positiva do composto de teste, imediatamente após o período de aplicação de apenas 58 segundos do composto de teste, a mesma concentração de composto de teste, diluída em solução de registro externa contendo 40 μM de acetilcolina foi aplicada por 1 segundo; deste modo, o composto de teste e o agonista natural do receptor acetilcolina foram co- aplicados e foram observados os efeitos potenciadores dos compostos de teste. A aplicação de 1 segundo do composto de teste diluído em solução externa contendo 40 μM de acetilcolina coincidiu com uma varredura de coleta de dados que durou 20 segundos e foi coletada a uma taxa de 5.000 amostras/segundo, após o que, a solução de registro externa foi aplicada apenas por 42 segundos. Após esta lavagem de 42 segundos apenas com solução de registro externa, a próxima concentração mais alta do composto de teste na série de concentração foi aplicada na ausência e então na presença de acetilcolina como descrito anteriormente, e os dados coletados como descrito anteriormente. Após o agonista do composto de teste e a atividade do modulador alostérico positivo serem avaliados em três concentrações crescentes, o experimento foi encerrado e a subtração do vazamento realizada usando o software de análise de dados IonFlux HT. As amplitudes de corrente de pico e a área sob a curva (AUC) foram ambas quantificadas para cada varredura de corrente usando software proprietário e efeitos do composto de teste foram quantificados da seguinte forma.
[0329] A atividade agonista do composto de teste foi calculada como: % Agonismo = (Y/X) 100
[0330] A atividade do potenciador do composto de teste foi calculada como: % Potenciação = [(Z/X) 100] - 100 X = Amplitude de corrente de pico (ou AUC) evocada por 40 μM de acetilcolina
Y = Amplitude de corrente de pico (ou AUC) evocada pelo composto de teste diluído em solução de registro externa Z = Amplitude de corrente de pico (ou AUC) evocada pelo composto de teste diluído em solução de registro externa contendo 40 μM de acetilcolina
[0331] Como tal, os compostos de teste que evocaram a mesma amplitude de corrente que 40 μM de acetilcolina sozinha exibiria uma % de Agonismo calculado de 100%. Os compostos de teste co-aplicados com 40 μM de acetilcolina que evocaram uma amplitude de corrente 2 a corrente evocada por 40 μM de acetilcolina sozinha exibiriam uma % de Potenciação calculada de 100%, enquanto os compostos de teste coaplicados com 40 μM de acetilcolina que evocou a mesma amplitude de corrente que 40 μM de acetilcolina sozinha seriam caracterizados como não exibindo potenciação.
[0332] Os dados de agonista e potenciação, derivados pela amplitude da corrente de pico ou área sob a curva (AUC) foram representados graficamente e ajustados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo de Levenberg-Marquardt em que y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D))) em que: A = Mínimo B = Máximo C = EC50 D = Inclinação x = concentração do composto de teste y = % do Agonismo ou % da Potenciação
[0333] Os dados de potência para compostos selecionados da presente invenção no ensaio funcional de eletrofisiologia de patch-clamp automatizado (Ensaio A) são representados na tabela abaixo: Exemplo Potência α7 nAChR Exemplo Potência α7 nAChR 1 A 3 C 2 A 4 B
Exemplo Potência α7 nAChR Exemplo Potência α7 nAChR 5 C A6 B 6 B A7 B 7 C A8 C 8 B B1 C 9 A B2 C 10 B B3 C 11 A B4 C 12 B B5 C 13 A B6 C 14 A B7 C 15 B B8 C 16 B B9 D 17 C B10 C 18 C B11 C 19 B B12 C 20 A B13 D 21 C B14 C 22 A C1 C 23 C C2 C 24 A C3 B 25 B C4 C 26 B C5 A 27 C C6 B 28 B C7 C 29 B C8 C 30 A C9 B 31 B C10 A 32 C C11 C 33 B C12 B 34 A C13 C 35 B C14 B 36 C C15 A 37 C C16 A A1 B C17 C A2 B C18 C A3 B D1 C A4 C D2 A A5 C D3 D
Exemplo Potência α7 nAChR Exemplo Potência α7 nAChR D4 B E15 C D5 C E16 C D6 B E17 C D7 C E18 C D8 C E19 B D9 C E20 C D10 A E21 B D11 C E22 C D12 C E23 C D13 C E24 C D14 C E25 C D15 C E26 C D16 B E27 C D17 C E28 C D18 B E29 C D19 B E30 C D20 B E31 C D21 B E32 B D22 B E33 B D23 C E34 B D24 B E35 B D25 B E36 C D26 A E37 A D27 C E38 B E1 B E39 B E2 C E40 C E3 C E41 A E4 D E42 C E5 C E43 B E6 C E44 B E7 C E45 C E8 C E46 C E9 C E47 B E10 C E48 A E11 C E49 B E12 C E50 C E13 C E51 C E14 C E52 C
Exemplo Potência α7 nAChR Exemplo Potência α7 nAChR E53 C F13 B E54 B F14 B E55 A G1 C E56 C G2 C E57 C G3 C E58 C G4 B E59 B G5 A E60 C G6 A E61 C G7 C E62 C G8 A E63 C G9 A E64 C G10 A E65 B G11 B E66 B H1 D E67 C H2 C E68 C H3 C E69 A H4 C E70 C H5 C E71 B H6 C E72 B I1 C E73 C I2 C E74 B I3 C E75 D I4 C E76 C I5 C E77 C I6 C E78 C I7 C F1 C I8 D F2 C I9 C F3 C I10 C F4 C I11 C F5 B I12 B F6 C I13 C F7 B I14 B F8 C I15 C F9 C I16 C F10 B I17 C F11 B I18 B F12 C I19 C
Exemplo Potência α7 nAChR Exemplo Potência α7 nAChR I20 C J2 C I21 C K1 A I22 C K2 B J1 C *Potência definida como A (EC50≤ 0,1 µM); B (0,1 µM < EC50≤ 0,5 µM); C (0,5 µM < EC50≤ 5 µM); D (5 µM < EC50≤ 50 µM).
[0334] Os valores de EC50 de eletrofisiologia para compostos selecionados da presente invenção no ensaio funcional de eletrofisiologia de patch-clamp automatizado (Ensaio A) são fornecidos na tabela abaixo: Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) 1 98 27 4000 2 82 28 120 3 1300 29 170 4 350 30 2,4 5 1200 31 130 6 280 32 910 7 1100 33 390 8 230 34 4,5 9 75 35 150 10 220 36 890 11 58 37 1200 12 220 A1 490 13 73 A2 320 14 49 A3 190 15 330 A4 850 16 450 A5 760 17 550 A6 140 18 800 A7 170 19 240 A8 1200 20 98 B1 2300 21 670 B3 1300 22 99 B4 3200 23 1400 B5 3000 24 90 B7 3300 25 210 B9 5400 26 480 B11 3500
Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) B12 3400 D24 240 B13 5100 D25 130 B14 1100 D26 13 C1 3600 E1 310 C3 400 E2 1100 C4 1100 E3 1900 C5 11 E4 7200 C6 420 E6 930 C7 1100 E7 3400 C8 1300 E8 3900 C9 310 E10 3400 C10 82 E11 4300 C11 2500 E12 3700 C12 170 E13 1300 C14 150 E14 2000 C16 37 E15 1500 C17 2700 E16 1300 C18 1600 E17 1400 D1 520 E18 1100 D2 59 E19 290 D3 5300 E20 2700 D4 190 E21 400 D5 960 E22 3000 D7 590 E23 4500 D8 1300 E24 3600 D9 820 E25 2200 D10 88 E26 570 D11 510 E27 1300 D12 1200 E29 1600 D13 700 E30 780 D15 1200 E31 4300 D16 160 E32 330 D17 630 E33 470 D18 160 E34 130 D20 200 E35 250 D21 240 E36 1100 D22 410 E37 78 D23 1400 E38 270
Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) E39 150 F6 590 E40 840 F7 480 E41 15 F8 750 E42 1100 F9 750 E43 500 F10 450 E45 550 F11 410 E46 510 F12 850 E48 60 F13 400 E49 270 F14 290 E50 1400 G1 4000 E51 530 G2 910 E52 1700 G4 110 E53 1200 G5 91 E54 500 G6 86 E55 30 G7 1600 E56 2600 G8 16 E58 3400 G9 78 E59 220 G10 28 E60 2300 G11 120 E61 1500 H2 2900 E62 1500 H3 4500 E64 520 H4 1200 E65 420 H6 3400 E66 120 I1 750 E67 2100 I2 1000 E68 680 I3 2300 E70 2300 I4 1500 E71 360 I5 1200 E72 110 I6 840 E73 640 I7 1500 E75 6300 I9 3300 E76 3200 I10 3400 E77 850 I11 820 E78 1200 I12 160 F1 1500 I13 600 F3 700 I14 330 F4 1100 I15 1400 F5 420 I16 2100
Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) Exemplo α7 nAChR EC50 (nM) I18 320 J1 760 I19 1100 J2 1000 I20 720 K1 87 I21 1600 K2 430 I22 860
[0335] Será apreciado que vários dos acima discutidos e outras características e funções, ou alternativas dos mesmos, podem ser desejavelmente combinadas em muitos outros sistemas ou aplicações diferentes. Além disso, várias alternativas atualmente imprevistas ou imprevistas, modificações, variações ou melhorias podem ser subsequentemente feitas pelos técnicos no assunto que também pretendem a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (55)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0, 1 ou 2; X é S(O)2; R1 é NRaRb; Ra é H; Rb é H; A é um anel heteroarila de 5 membros que é substituído por 1 a 3 grupos R, cada um independentemente selecionado a partir de OH, oxo, NR 6R7, CN, alcóxi, halogênio, aminoalquila, hidroxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que os referidos grupos R selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R11; R2 é um halogênio independente, (C1-C4)alquila, ou O(C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; ou, dois R2 quando ambos são (C1-C4)alquila e estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar para formar um anel ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila ou dois R2 quando ambos são (C1- C4)alquila e não estão ligados ao mesmo átomo de carbono, opcionalmente podem se juntar e formar um anel em ponte, em que o referido anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou em ponte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de OH, halogênio ou (C1-C4)alquila; R3 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; ou, R3 e R4 opcionalmente podem se juntar para formar um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de OH, halogênio ou (C1-C4)alquila; R5 é H ou (C1-C4)alquila; R6 é H ou (C1-C4)alquila; R7 é H ou (C1-C4)alquila; R8 é OH, (C1-C4)alquila, arila, heteroarila ou heterociclila; R9 é arila, heteroarila ou heterociclila; R10 é metila ou hidroxila; R11 é halogênio, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, S(C1-C4)alquila, C=O(C1-C4)alquila, NR12R13, (C=O)NR6R7, (C=O)OR6, (C2- C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C3-C6)cicloalquila, O(C3-C6)cicloalquila, C=O(C3-C6) cicloalquila, arila, O-arila, heteroarila ou heterociclila, em que a referida alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios, (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, CF3, OCF3, OCH3, CN, OH e oxo; R12 é (C1-C4)alquila, heterociclila, cicloalquila, heteroarila, arila ou (C=O)R6, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila e OH; e R13 é (C1-C4)alquila, heterociclila, cicloalquila, heteroarila, arila ou (C=O)R6,
cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila e OH.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente metila, etila ou F.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é um anel heteroarila de 5 membros que é substituído por 1 grupo R independentemente selecionado a partir de OH, oxo, NR6R7, CN, alcóxi, halogênio, aminoalquila, hidroxialquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, em que o referido grupo R selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, são adicionalmente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R11.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R11.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é ciclohexila, fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R11.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de H, F e metila.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II): (II), em que; m é 0, 1, 2 ou 3; Z é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 e ciclopropila; Anel A é oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, isotiazolila, tiazolila, pirazolila ou imidazolila; Anel B é ciclohexila, fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila; R3 é H, F ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; e R4 é H, F ou (C1-C4)alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; m é 0, 1 ou 2; Z é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, metóxi, etila, etóxi, propila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 e ciclopropila; Anel A é oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila ou tiazolila; Anel B é fenila, pirazolila, piridinila ou isoxazolila; e
R3 e R4 são ambos H, ou R3 e R4 são ambos F.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; 4,4-Difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero C; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero E; (1R)-1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida, diastereoisômero D; (1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-
oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(6,7-Diidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{2-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1-1-Difluoro-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1-1-Difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1-1-Difluoro-2-{3-[4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[2-(Metilamino)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[2-(Pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-Difluoro-2-[3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Dicloro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Bromo-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-Fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,4,5-Trimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-3-metil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Propan-2-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,6-Dimetilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Metilciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida;
(1R)-1-{5-[1-(2-Clorofenil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(Espiro[2.5]oct-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-{1-[3-(Trifluorometil)fenil]ciclopropil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Fenilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(3,6-Dimetilpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-Metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(Espiro[3.3]hept-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)-1,3-oxazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4-Etil-1,3-oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4,5-Dimetilisoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1H-Imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(Ciclopropiloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(2R)-2-[5-(1-terc-Butil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(3-Ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-terc-Butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(5,6-Diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1- difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-
3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(3-Ciclopropilpiridazin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropilpiridazin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[2-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(4H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,1-difluoro-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-{5-[1-(Propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{5-[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,3-Diidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(5-{3-[5-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1H-Pirrol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4'-Fluorobifenil-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1-Cianociclopropil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(Pirimidin-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,5-Difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-[5-(5-Fluoro-2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-(4-Fenil-1,3-oxazol-2-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1R)-1-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (1R)-1-[1-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-6-azaspiro[2.5]octano- 6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]isoxazol-5-il}-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-[4-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-1,1-difluoro- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-2-(3'-Ciclopropil-3,4'-biisoxazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-{4-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (1S)-1-[3-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
(2S)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1-1-Difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2S)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; (2R)-1,1-Difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 4,4-Difluoro-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6- sulfonamida; 1-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4,4-difluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 4-Metil-1-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-fluoro-6-
azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-[3-(3-Ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1,4-trifluoro-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1,4-Trifluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 6-azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-Fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 2-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-dimetil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 1,1-Difluoro-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida;
1,1-Difluoro-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida; 3'-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2',2'-difluoro-3- azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-8,1'-ciclopropano]-3-sulfonamida; e 2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-5-metil-6- azaspiro[2.5]octano-6-sulfonamida.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores da acetilcolinesterase; antagonistas do receptor de NMDA; antipsicóticos; inibidores da MAO-B; e levodopa.
12. Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser
.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 14.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o sal farmaceuticamente aceitável definido na reivindicação 15.
18. Uso do composto definido na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser
.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 20.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 21.
24. Uso do composto definido na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
25. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser
.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 26.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 27.
30. Uso do composto definido na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
31. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ser
.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 32.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 33.
36. Uso do composto definido na reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
37. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de ser
.
39. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 38.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 39.
42. Uso do composto definido na reivindicação 38, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
43. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de ser
.
45. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
46. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 44.
47. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 45.
48. Uso do composto definido na reivindicação 44, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
49. Composto, caracterizado pelo fato de ser , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de ser
.
51. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de .
52. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 50.
53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um carreador farmaceuticamente aceitável e (ii) o composto definido na reivindicação 51.
54. Uso do composto definido na reivindicação 50, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar demência leve a moderada do tipo Alzheimer.
55. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP3962483A4 (en) * 2019-05-02 2023-01-25 Merck Sharp & Dohme LLC ALLOSTERIC SPIROPIPERIDINE MODULATORS OF NICOTINE ACETYLCHOLINE RECEPTORS
EP4054569A4 (en) * 2019-11-05 2023-10-25 Merck Sharp & Dohme LLC SPIROPIPERIDINE ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2021123288A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of upadacitinib

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000754A1 (es) 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
KR101925971B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2670731B1 (en) 2011-02-02 2016-05-25 Bionomics Limited Positive allosteric modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof.
UA111746C2 (uk) 2011-07-08 2016-06-10 Х. Луннбек А/С Позитивні алостеричні модулятори нікотинового рецептора ацетилхоліну
US8598213B2 (en) 2011-07-08 2013-12-03 H. Lundbeck A/S Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
EP2888229B1 (en) 2012-08-01 2019-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. alpha7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
MX2015004285A (es) * 2012-10-02 2015-08-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Derivado de imidazol.
WO2014090731A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017107979A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina

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