【発明の詳細な説明】
複素環含有大環状免疫調節剤 発明の分野
本発明は、免疫調節活性を有する新規の化学物質、特にマクロライド免疫抑制
剤に係わる。特に本発明は、アスコマイシン及びFK−506の半合成類似体、
それらの製造手段、かかる化合物を含む医薬組成物、並びにそれらを使用する治
療方法に係わる。発明の背景
化合物シクロスポリン(シクロスポリンA)は、臓器移植及び免疫調節の分野
で採用されて以来広範囲の用途が見い出され、移植手術の成功率を有意に増加さ
せている。しかしながらシクロスポリンには好ましくない副作用、例えば腎毒性
などがあるために、効能及び安全性が更に優れた免疫抑制化合物が引き続き探し
求められている。
最近、強力な免疫調節活性を有する数種の大環状化合物が発見された。Oku
haraらは1986年6月11日公開欧州特許出願公開第184162号明細
書に、Streptomyces属から単離した一連の大環状化合物を開示している。S.tsuk ubaensis
株から単離された免疫抑制剤FK−506は後述の式1aで表わされる
23員大環状ラクトンである。
C−21にあるアルキル置換基がFK−506とは異なる他の関連天然産物、例
えばFR−900520(1b)及びFR−900523(1c)が、S.hygros copicus yakushimnaensis
から単離されている。S.tsukubaensisによって産生さ
れる更に別の類似体FR−900525は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置
換されている点でFK−506とは異なる。
アスコマイシンの名でも知られるFR−900520はAraiらによって1
966年4月5日発行米国特許第3,244,592号明細書に記載されているが
、そこでは該化合物は抗真菌剤とされている。一方でMonaghan,R.L.
らは1989年7月12日公開欧州特許出願公開第323865号明細書におい
てアスコマイシンの免疫抑制剤としての使用を記載している。
FK−506の免疫抑制活性は臨床的に確認されているものの、哺乳動物にお
いては毒性があるため有用性が限られている。しかしながらFK−506の高活
性に鑑み、より優れた特性を有するFK型化合物の新規の類似体を発見しようと
する努力がなされており、新規の発酵産物を単離すること、既存の化学物質を微
生物により変換すること、
かかる大環状化合物を化学変性すること、より小さな合成フラグメントをつなぎ
合わせてハイブリッド種を合成することなどが行われている。
FK型化合物の発酵産物としては、FK−506のC−21−エピ誘導体;F
K−506の31−脱メチル化誘導体;31−オキソ−FK−506;並びに、
ヒドロキシ保護基が導入されていること、炭素23と24の間で水が除去されて
二重結合を形成していること、炭素24にあるヒドロキシ基がケトンに酸化され
ていること、及び炭素21
にあるアリル側鎖が水素化によって還元されていることをそれぞれ特徴とする、
FK−506、FR−900523及びFR−900525から誘導される化合
物が挙げられる。他の文献記載の誘導体としては、FK−506及びFR−90
0520から誘導された、ラクトン環が縮小して炭素原子が2つ少ない大環とな
っているものがある。
FK型化合物の炭素13における微生物による変換が幾つか文献に記載されて
おり、例えばFR−900520の微生物による脱メチル化により形成される、
FR−900520をビス−脱メチル化した13,31−ジヒドロキシ環再構成
誘導体;FK−506及びFR−900520それぞれの微生物によるモノ脱メ
チル化;FR−900520のC−31における微生物による脱メチル;並びに
、多数の他の大環状微生物変換生成物などが記載されている。
FK型化合物では多数の化学的修飾が試みられており、FK型誘導体の小合成
フラグメントの製造;大環を2炭素拡大するFK−506の種々の誘導体の熱転
位;C−32及び/またはC−24にメチルエーテルを形成すること、C−32
アルコールをケトンに酸化すること、C−9にエポキシドを形成することを含む
修飾などが行われている。
これら修飾化合物の幾つかは免疫抑制活性を示すが、免疫抑制療法にしばしば
伴なう激しい副作用のない大環状免疫抑制剤が尚必要とされている。従って本発
明の1つの目的は、所望の免疫調節活性を有し、望ましくない副作用を最少限に
抑えた新規の半合成マクロライドを提供することである。
本発明の別の目的は、発酵によって得られる出発材料からかかる化合物を製造
する合成方法及びかかる合成方法に有用な中間体化学物質を提供することである
。
本発明の更に別の目的は、有効成分として上記化合物の1つを含む医薬組成物
を提供することである。本発明の更に別の目的は、移植後の組織の拒絶反応や自
己免疫機能不全を含む種々の疾患状態を治療する方法を提供することである。発明の要約
本発明の1つの態様においては、式:
を有する化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラ
ッグが開示される。
上記式(I)において、nは1〜3の整数であり;
Rはメチル、エチル、アリルまたはプロピルであり;
R102は水素であり、R103は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシで
あるか、或いはR102とR103は一緒になって結合を形成し;
R104は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり;
R105及びR106の一方は水素であり、他方はヒドロキシであるか、或いはR10 5
とR106は一緒になって、酸素及びメチレンから選択される二価基を形成し;
R107、R108及びR110は各々独立に、水素、メトキシまたはアゾール基であ
り、
R109は水素またはアゾール基である。
基R107、R108、R109及びR110には下記の3つの条件が適用される:
(a)R107、R108、R109及びR110のうち1つだけがアゾール基である;
(b)R107及びR108のうち1つだけが水素である;
(c)R109及びR110のうち1つだけが水素である。
上記アゾール基は1,2,3−ベンズトリアゾール、1,2,4−トリアゾール、
または式:
〔式中、R1、R1′及びR1″は独立に、
(i)水素;
(ii)低級アルキル;
(iii)低級アルケニル;
(iv)シクロアルキル;
(v)シクロアルキルアルキル;
(vi)シクロアルキルアルケニル;
(vii)ニトロ;
(viii)ハロゲン;
(ix)−C(O)−O−R4[ここでR4は水素、低級アルキルまたは(c)ア
リールアルキルである];
(x)モノー、ジー、トリーまたはペルハロゲン化低級アルキル;
(xi)アリール;または
(xii)アリールアルキル
であるか;
或いは、R1、R1′及びR1″のうちの隣り合った任意の2つとそれらが結合
している炭素原子とが一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される0、1
または2つのヘテロ原子を更に含む5〜7個の環構成原子を有する飽和または不
飽和炭素環または複素環を形成してもよい〕
から選択されるイミダゾールである。
上記にあるR2及びR2′は独立に、
(i)水素;
(ii)低級アルキル;
(iii)低級アルケニル;
(iv)アミノ;
(v)アルキルアミノ;
(vi)アリールアルキルアミノ;
(vii)アシルアミノ;
(viii)アリールアミノ;
(ix)シクロアルキル;
(x)シクロアルキルアルキル;
(xi)シクロアルキルアルケニル;
(xii)−C(O)−O−R4[ここでR4は上記の通りである];
(xiii)ウレイド;
(xiv)アリール;
(xv)アリールアルキル;
(xvi)複素環式アルキルアミノ;または
(xvii)ニトロ
であり;
R3及びR3′は独立に、
(i)水素;
(ii)低級アルキル;
(iii)ヒドロキシアルキル;
(iv)アルコキシアルキル;
(v)ハロゲン;
(vi)シアノアルキル;
(vii)アシルアミノアルキル;
(viii)アルキルアミノ;
(ix)アリールアルキルアミノ;
(x)アシルアミノ;
(xi)アリールアミノ;
(xii)シクロアルキル;
(xiii)シクロアルキルアルキル;
(xiv)アリール;または
(xv)アリールアルキル
である。
代表的な本発明化合物は、
(a)Rがエチルであり;
(b)R102が水素であり;
(c)R103が水素またはヒドロキシであり;
(d)R103が保護されたヒドロキシであり;
(e)R104が水素またはヒドロキシであり;
(f)R105及びR106が一緒になってオキソ(=O)基を形成し;及び/または
(g)nが1または2であるものである。
本発明化合物のなかでも、複素環式基がそれぞれ式:
を有する1,2,3−ベンズトリアゾールまたは1,2,4−トリアゾール基である
ものが好ましい。
これらのうち特に好ましいのは、R2及びR2′がそれぞれ水素である式(III
)の化合物である。
その他の代表的な本発明化合物は、実施例1〜60、特に実施例5〜16の表
題化合物である。
本発明の第2の態様においては、治療上有効量の本発明化合物を医薬上容認可
能な担体と一緒に含む、免疫調節に有用な医薬組成物が開示される。
本発明の別の態様においては、かかる治療が必要なヒトまたは哺乳動物患者に
おいて免疫調節を行う方法であって、所望の効果を得るのに必要な量及び期間で
、治療上有効量の本発明化合物を患者に投与することからなる方法が開示される
。
本発明の更に別の態様においては、後述の実施例に関連して更に記載するよう
な上記化合物の製造方法が開示される。発明の詳細
本発明化合物は、C−31メトキシ官能基またはC−32ヒドロキシ官能基の
いずれかが単一のアゾール基で置換されているものである。それぞれの場合で、
アゾール置換基はR−またはS−立体配置のいずれかとなり得る。その結果、上
記条件に従い、基R107、R108、R109及びR110がとり得る立体配置は部分構造
式:
〔式中、Azは上述のごときアゾール基を表わす〕
によって表わし得る。
本明細書及び請求の範囲において使用される場合、下記の用語は以下に示す意
味を有する:
本明細書において使用される「アシル」なる用語は、カルボニル基に結合して
いる後述のごときアリールまたはアルキル基を指し、限定的ではないが、アセチ
ル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含む。
本明細書において使用される「アシルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合し
ている上述のごときアシル基を指し、限定的ではないが、アセチルアミノ、ピバ
ロイルアミノ、ベンゾイルアミノなどを含む。
本明細書において使用される「アシルアミノアルキル」なる用語は、後述のご
ときアルキル基に結合している上述のごときアシルアミノ基を指し、限定的では
ないが、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエ
チルなどを含む。
本明細書において使用される「アルケニル」なる用語は、1つ以上の炭素−炭
素二重結合を含む炭素原子2〜12個の直鎖または分枝鎖基を指し、限定的では
ないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−
プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含む。
本明細書において使用される「アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して分
子の残りの部分に結合している後述のごとき低級アルキル基を指し、限定的では
ないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ
、イソブトキシ、tert−ブトキシなどを含む。
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」なる用語は、後述のごと
きアルキル基に結合している上述のごときアルコキシ基を指す。
本明細書において使用される「アルキル」なる用語は、炭素原子1〜12個の
一価の直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル
などを含む。
本明細書において使用される「アルキルアミノ」なる用語は、構造−NH−(
低級アルキル)[ここで、低級アルキル部分は後述の通りである]を有する基を
指す。アルキルアミノ及び低級アルキルアミノ基としては例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」なる用語は、炭素環式芳香族基を指
し、限定的ではないが、R6、R7及びR8で置換された、フェニル、1−または
2−ナフチル、フルオレニル、(1,2)−ジヒドロナフチル、(1,2,3,4
)−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどを含む。
本明細書において使用される「アリールアルキル」なる用語は、アルキル基に
結合している前述のごときアリール基を指し、限定的ではないが、ベンジル、1
−及び2−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベ
ンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニル
メチル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、1−ナフチルエチルなどを含む。
本明細書において使用される「アリールアルキルアミノ」なる用語は、構造−
NH−(アリールアルキル)[ここで、アリールアルキル部分は前述の通りであ
る]を有する基を指す。アリールアルキルアミノの例としてはベンジルアミノ、
1−フェニルエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書において使用される「アリールアミノ」なる用
語は、アミノ基に結合している上述のごときアリール基を指し、限定的ではない
が、アニリノ、ナフチルアミノなどを含む。
本明細書において使用される「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子3〜8
個の環式基を指し、限定的ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
本明細書において使用される「シアノアルキル」なる用語は、前述のごときア
ルキル基に結合しているシアノ基を指す。
本明細書において使用される「シクロアルキルアルケニル」なる用語は、上述
のごときアルケニル基に結合している上述のごときシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」なる用語は、低級ア
ルキル基に結合しているシクロアルキル基を指し、限定的ではないが、シクロヘ
キシルメチル及びシクロヘキシルエチルを含む。
本明細書において使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及
びヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書において使用される「複素環(式)」なる用語は、
特に定義されている場合を除き、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜
3個のヘテロ原子を有する、任意の芳香族または非芳香族の5、6もしくは7員
環または融合6員環を含む二もしくは三環式基を指すが、ここで、(i)各5員
環は0〜2つの二重結合を有し、各6員環は0〜3つの二重結合を有し、(ii)
窒素及び硫黄ヘテロ原子並びに炭素原子は必要によっては不飽和及び/またはヒ
ドロキシ、チオール、オキシもしくはチオオキソによる置換によって酸化されて
いてもよく、(iii)窒素ヘテロ原子は必要によっては四級化されていてもよく
、(iv)上記複素環のいずれかがベンゼン環に融合していてもよく、及び(v)
適当な原子価を有するならば炭素またはヘテロ原子が任意に置換されていてもよ
い。代表的な複素環としては、限定的ではないが、ピロリル、ピロリジニル、ピ
ラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、シトシニル、チオシトシニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キサンテニル、キサント
ニル、キサントプテリニル、オキサゾイル、オキサゾリジニル、チオウラシリル
、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホ
リニル、インドリル、キノリニル、ウラシリル、ウラゾリル、ウリシル、チアゾ
リル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソキノリニル
、チミニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フ
リル、チエニル及びベンゾチエニルが挙げられる。
本明細書において使用される「(複素環式)アルキル」なる用語は、前述のご
ときアルキル基に結合している複素環式基を指す。
本明細書において使用される「(複素環式)アルキルアミノ」なる用語は、ア
ミノ基を介して結合している上述のごとき(複素環式)アルキル部分を指す。
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、前述のごと
きアルキル基に結合しているヒドロキシ基を指す。
本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」なる用語は、合成過程にお
いて不要の反応が生じぬようヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能である
ことが有機合成分野において公知である基(Greene,T.W.及びWuts
,P.G.M.,Protective Group
s in Organic Synthesis,第2版,John Wile
y & Sons,Inc.,1991)を指し、限定的ではないが、メチルチ
オメチル、ジメチルテキシルシリル、トリ置換シリル、例えばトリ(低級)アル
キルシリル(例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
トリ−i−プロピルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチ
ルシリル、トリフェニルメチル−ジメチルシリルなど);低級アルキルジアリー
ルシリル(例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロ
ピル−ジフェニルシリル、tert−ブチル−ジフェニルシリルなど)など;トリア
リールシリル(例えばトリフェニルシリル、トリ−p−キシリルシリルなど);
トリアリールアルキルシリル(例えばトリベンジルシリルなど);アルキルアシ
ル(例えばアセチル);アリーロイル(例えばベンゾイル);アルコキシカルボ
ニル(例えばエトキシカルボニル);−S(O)2−(低級アルキル)、−S(
O)2−(アリール);芳香族基で置換されたアシルなどを含む。
本明細書において使用される「低級アルキル」なる用語は、炭素原子1〜8個
の上述のごときアルキル基を指す。
本明細書において使用される「低級アルケニル」なる用語は、炭素原子2〜8
個の上述のごときアルケニル基を指す。
本明細書において使用される「モノ、ジ、トリまたはペルハロゲン化低級アル
キル」なる用語は、1つ以上のハロゲンで置換された上述のごとき低級アルキル
基を指し、限定的ではないが、クロロメチル、トルフルオロメチル、2,2,2−
トリクロロエチルなどを含む。
本明細書において使用される「オキソ」なる用語は、カルボニル基を形成する
酸素原子を指す。
本明細書において使用される「保護されたヒドロキシ」なる用語は、前述のご
ときヒドロキシ保護基が結合しているヒドロキシ基を指す。
本明細書において使用される「ウレイド」なる用語は、式−NHC(O)NH2
を有する基を指す。
本明細書において使用される「医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプ
ロドラッグ」なる用語は、良識ある医学的判断のなかで、過度の毒性、刺激及び
アレルギー応答などなしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し
ており、有効性/危険性の比が合理的であり、予
定された用途に対して有効であり、可能であるならば本発明化合物の双性イオン
形態である本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及
びプロドラッグを指す。「塩」なる用語は、本発明化合物の比較的無毒性の無機
及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、該化合物を最終的に単離及び精製する
際にその場で製造することもできるし、別個に、遊離塩基形態の精製化合物を適
当な有機または無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することにより
製造することもできる。代表的な塩としては、臭化水素酸、塩酸、硫酸、二硫酸
、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、ラウリル酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、トシル酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナフチル酸、メタンスルホン酸、グルコヘプ
トン酸、ラクチオビオン酸及びラウリルスルホン酸などの塩が挙げられる。これ
らは、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、並びに、限定的では
ないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム
、メチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒性アンモニ
ウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る(例えばS.M.Ber
geら,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.S ci.
,66:1−19(1977)参照。該文献は参照により本明細書に包含
されるものとする)。
本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性エステルの例としては、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるC1-6アルキルエステルが挙げられる。容認可能なエス
テルとして更にC5-7シクロアルキルエステル及び限定的ではないがベンジルの
ごときアリールアルキルエステルが挙げられる。C1-4アルキルエステルが好ま
しい。本発明化合物のエステルは慣用方法に従って製造し得る。
本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第
一級C1-6アルキルアミン及び第二級C1-6ジアルキルアミン〔ここでアルキル基
は直鎖または分枝鎖である〕から誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミン
の場合には、アミンは1つの窒素原子を含む5または6員複素環の形態であって
もよい。アンモニアから誘導されるアミド、C1-3アルキル第一級アミド及びC1 -2
ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣用方法に従って
製造し得る。
「プロドラッグ」なる用語は、血液中で加水分解されるなどして、in vivoで
迅速に変換されて上記式の親化合物を与える化合物を指す。T.Higuchi
及びV.Stella,“Pro−drugs as Novel Deliv
ery Systems”,Vol 14 of the A.C.S.Symp
osium Series及びBioreversible Carriers
in Drug Design,Edward B.Roche編,Amer
ican Pharmaceutical Association and
Pergamon Press,1987に十分な議論がなされており、これら
の文献は参照により本明細書に包含されるものとする。
適当であるならば、本発明化合物の誘導体のプロドラッグを任意の適当な方法
により製造することができる。プロドラッグ部分がアミノ酸またはペプチド官能
基である化合物に対しては、アジド法、混合酸無水物法、DCC(ジシクロヘキ
シルカルボジイミド)法、活性エステル法(p−ニトロフェニルエステル法、N
−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル法、シアノメチルエステル法など)、ウッドワード試薬K法、DCC
−HOBT(1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール)法などの慣用縮合法に従い
、アミノ基とアミノ酸及びペプチドを縮合し得る。“Peptide Synt
hesis”第2版,M.Bodansky,Y.S.Klausner及びM.A
.Ondetti(1976)に古典的なアミノ酸縮合反応方法が記載されてい
る。
通常のペプチド合成におけるように、必要であれば、アミノ酸のα及びω位置
にある分枝鎖アミノ及びカルボキシル基を保護及び脱保護し得る。使用し得るア
ミノ基に対する保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル(Z)、o−
クロロベンジルオキシカルボニル((2−Cl)Z)、p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル(Z(NO2))、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Z(
OMe))、t−アミルオキシカルボニル(Aoc)、イソボルネアルオキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2−(4−ビフェニル
)−2−プロピルオキシカルボニル(Bpoc)、9−フルオレニル−メトキシ
カルボニル(Fmoc)、メチルスルホニルエトキシカルボニル(Msc)、ト
リフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、
2−ニトロフェニルスルホニル(Nps)、ジフェニルホスフィノチオイル(P
pt)、及びジメチルホスフィノ−チオイル(Mpt)が挙げられる。
カルボキシル基に対する保護基の例としては、ベンジルエステル(OBzl)
、シクロヘキシルエステル、4−ニトロベンジルエステル(OBzlNO2)、
t−ブチルエステル(OtBu)、4−ピリジルメチルエステル(OPic)な
どが挙げられる。
ある種の本発明化合物ではその合成過程において、必要であれば、分枝鎖中の
アミノ基及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアル
ギニン、システイン、セリンなどを適当な保護基を用いて保護することもできる
。好ましいことに、例えばアルギニン中のグアニジノ基(NG)はニトロ、p−
トルエンスルホニル(Tos)、ベンジルオキシカルボニル(Z)、アダマンチ
ルオキシカルボニル(Adoc)、p−メトキシベンゼンスルホニル、4−メト
キシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル(Mts)などで保護し得、システ
イン中のチオール基はベンジル、p−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、
アセトアミドメチル、エチルカルバミル、4−メチル
ベンジル(4−MeBzl)、2,4,6−トリメチルベンジル(Tmb)などで
保護し得、セリン中のヒドロキシ基はベンジル(Bzl)、t−ブチル、アセチ
ル、テトラヒドロピラニル(THP)などで保護し得る。
本発明化合物には多数の不斉中心が存在する。特に記載のない限り、本発明は
種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含するものとする。従って、結合が波
線で表わされている箇所では、両立体配向が示唆されているものとする。
限定的ではないが実施例で規定されるものを含む本発明化合物は、動物におけ
る免疫調節活性を有する。免疫抑制剤として、本発明化合物は、心臓、腎、肝、
骨髄、皮膚、角膜、肺、膵、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十
二指腸、小腸(small-bowel)、脾島細胞などの臓器または組織移植による抵抗
;骨髄移植によって惹起される移植組織対宿主疾患;自己免疫性疾患、例えば慢
性関節リューマチ、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力
症、I型糖尿病、ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など;病原性
微生物によって惹起されるその他の感染症といった免疫仲介疾患の治療及び
予防に有用となり得る。更なる用途として、炎症性及び過増殖(hyperprolifera
tive)皮膚病並びに免疫仲介疾患の皮膚での症状出現、例えば幹癬、アトピー性
(atopical)皮膚炎、接触皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔
癬、天庖瘡、水庖性類庖瘡、表皮水庖症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、
好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡及び円形脱毛症;種々の眼病(自己免疫その他
)、例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴なうぶどう膜炎、角膜炎
、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天庖瘡、モーレ
ン潰瘍、強膜炎、グレイヴス病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドー
シスなど;喘息(例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘
息及び塵埃喘息)、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息及び気道反応
過多)、気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道障害;粘膜及び血管の炎症
、例えば胃潰瘍、虚血性障害及び血栓症によって惹起される血管損傷、虚血性腸
疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷に伴なう腸病変及びロイコトリエ
ンB4仲介疾患;腸炎症/アレルギー、例えば腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸
炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性
大腸炎;胃腸管以外の箇所で症状が現れる(例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹)食物
関連アレルギー疾患;腎疾患、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶
血−尿毒症候群及び糖尿病性腎症;神経疾患、例えば多発性筋炎、ギラン−バレ
症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multip
le neuritis)、単神経炎及び神経根症;内分泌性疾患、例えば甲状腺機能亢進
症及びバセドー病;血液性疾患、例えば純粋赤血球無形成、再生不能性貧血、再
生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症
、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如;骨疾患、例えば骨粗鬆症;呼
吸系疾患、例えばサルコイドーシス、肺線維症及び突発性間質性肺炎;皮膚疾患
、例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚T細胞
リンパ腫;循環系疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎
、結節性多発性関節炎及び心筋症;コラーゲン疾患、例えば強皮症、ベゲネル肉
芽腫及びシェーグレン症候群;脂肪症;好酸性筋膜炎;歯周疾患、例えば歯肉、
歯根膜、歯槽骨及びセメント質の病変;ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎;
抜毛予防もしくは毛芽付与並びに/また
は毛髪生成及び成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症;筋ジストロ
フィー;濃皮症及びセザリー症候群;アジソン病;活性酸素仲介疾患、例えば保
存、移植または虚血性疾患(例えば血栓症及び心臓infraction)の際に生じる臓
器(例えば心臓、肝、腎及び消化管)の虚血−再潅流傷害のごとき臓器損傷;腸
疾患、例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物や放射線によって惹起さ
れる大腸炎;腎疾患、例えば虚血性急性腎不全及び慢性腎不全;肺疾患、例えば
肺−酸素または薬剤(例えばパラコート及びブレオマイシン)によって惹起され
る中毒症、肺癌及び肺気腫;眼病、例えば白内障、シデローシス、網膜炎、pigm
entosa、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕及び角膜アルカリ熱傷;皮膚炎、例えば多
形紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎及びcement皮膚炎;その他、歯肉炎、歯周炎、
敗血症、膵炎、環境汚染(例えば空気汚染)、老化、発癌性物質によって惹起さ
れる疾患、癌転移及び高山病;ヒスタミンまたはロイコトリエンC4放出によっ
て惹起される疾患;ベチェット病、例えば腸、血管または神経性ベチェット病、
及び、口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎などに影響を及ぼすベチェ
ット病の治療及び予防を挙げ得る。
更に本発明化合物は、免疫原性疾患(例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝
硬変及び硬化性胆管炎のごとき慢性自己免疫性肝疾患)、肝一部切除、急性肝壊
死(例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって惹起される
壊死)、B型ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、硬変(例えばアルコール性肝
硬変)及び、肝不全、例えば劇症肝不全、遅発性肝不全及び「慢性急性」肝不全
(慢性肝疾患における急性肝不全)のごとき肝疾患の治療及び予防にも有用であ
り、更には、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、特にHCMV感
染の予防または治療活性、抗炎症活性などの有用な活性の故に、種々の疾患に有
用である。
更に、化合物によってはFK−506アンタゴニスト性を有すると見られる。
従って本発明化合物は、免疫抑制または免疫抑制を含む障害の治療に使用し得る
。免疫抑制を含む障害の例としてはAIDS、癌、老人性痴呆症、(創傷治癒、
手術及びショックを含む)外傷、慢性細菌感染、及びある種の中枢神経性障害が
挙げられる。治療すべき免疫抑制は、免疫抑制性大環状化合物、例えばFK−5
06またはラパマイシンのごとき12−(2−シクロヘキシル
−1−メチルビニル)−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−4−アザトリシクロ[22.3.1.04,9]オクタコス−18−エンの誘導
体の過剰服用によって惹起され得る。指定された時間に薬を服用するのを忘れた
ことに気付いた患者が薬を過剰服用することはかなりよくあり、これが重大な副
作用をもたらし得る。
本発明化合物を使用して免疫抑制を治療し得る別の状況はワクチン接種である
。疾患に対する免疫を取得するために体内に導入された抗原が免疫抑制剤として
も作用し、そうして体内で抗体が産生されず、免疫が得られないということは度
々見られる。本発明化合物を体内に(ワクチンとして)導入することにより、所
望されない免疫抑制が解消され、免疫が取得され得る。
本発明の水性液体組成物は、(例えば円錐角膜、角膜炎、角膜表皮変性症、白
斑、モーレン潰瘍、強膜炎及びグレイヴス病を含む)自己免疫性疾患及び角膜移
植拒絶反応のごとき種々の眼病の治療及び予防に特に有効となり得る。
上記及び他の治療に使用する場合、治療上有効量の各本発明化合物を、純粋な
形態、または存在するならば医薬上容認可能な塩、エステルもしくはプロドラッ
グの形態で使
用し得る。或いは本発明化合物は、当該化合物を1種以上の医薬上容認可能な賦
形剤と一緒に含む医薬組成物として投与することもできる。本発明化合物の「治
療上有効量」とは、任意の医療処置に適用可能な合理的な有効性/危険性比で、
胃腸障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の
化合物及び組成物の合計日用量は、良識のある医学的判断のなかで担当医師によ
って決定されることが理解される。特定の患者に対する特定の治療上有効な用量
レベルは、種々の要因、例えば治療される疾病の種別及び疾病の重症度;使用さ
れる特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全般的
体調、性別及び食事;使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速
度;治療期間;使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬剤;及び
医薬分野において公知の同様の要因などに従う。例えば、所望の治療効果を得る
のに必要なより低いレベルで化合物の服用を開始し、所望の治療効果が得られる
まで徐々に用量を増加することも当分野の技法の範囲内にある。
ヒトまたは下等動物に投与される本発明化合物の合計日用量は約0.001〜
約3mg/kg/日とし得る。経口
投与においてより好ましい用量は約0.005〜約1.5mg/kg/日であり得
る。所望であれば、有効日用量を投与の目的で複数の服用量に分割してもよい。
これに伴い、1回に服用される組成物は、日用量を満たす量を含むこともあるし
、またはその約量を含むこともある。
本発明の医薬組成物は本発明化合物と医薬上容認可能な担体または賦形剤とを
含み、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、(粉末、軟膏、ドロップまた
は経皮パッチにより)局所、頬側に投与することもできるし、口腔または鼻腔ス
プレーとして投与することもできる。「医薬上容認可能な担体」とは、無毒性固
体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意のタイプの
調合助剤を意味する。本明細書において使用される「非経口」なる用語は、静脈
内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態を指す
。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上容認可能な滅菌水性または非水
性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び、使用直前に滅菌注射溶液ま
たは分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、
希釈剤、溶剤またはベヒクルの例としては、水、
エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロース及びこれらの適当な混合
物、植物油(例えばオリーブ油)、並びにオレイン酸エチルのごとき注射用有機
エステルが挙げられる。レシチンのようなコーティング材料を使用したり、分散
液の場合には要求される粒径を維持したり、界面活性剤を使用することにより、
適正な流動性を維持し得る。
かかる組成物は、保存剤、水和剤、乳化剤及び分散剤のごときアジュバントを
含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール
、フェノールソルビン酸などを含めることにより、微生物の作用を確実に防止し
得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも場合によっては望ましい。
モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのごとき吸収を遅延する薬剤を包含
することにより注射用医薬剤の吸収を遅延し得る。
場合によっては、薬剤の効果を持続するため、皮下または筋肉内注射からの薬
剤の吸収を遅くすることも望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質
材料の懸濁液を使用することにより行い得る。薬剤の吸収速度は溶解速度
に従うが、溶解速度は更に結晶サイズ及び結晶形状に従い得る。或いは薬剤を油
性ベヒクル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与された薬剤の吸収を
遅延し得る。
ポリラクチド−ポリグリコシドのごとき生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカ
プセル基剤を形成することにより、デポー注射剤を製造し得る。薬剤対ポリマー
比と使用する特定のポリマーの特性とに従い、薬剤放出速度を制御し得る。他の
生分解性ポリマーの例としてはポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙
げられる。デポー注射剤は、体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマル
ジョン中に薬物を封入することによっても製造される。
例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水または他の滅菌注
射用溶媒中に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合するこ
とにより、注射用組成物を滅菌することができる。
経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤が挙げられ
る。このような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも1種の不活性の医
薬上容認可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カ
ルシウム、及び/またはa)充填剤もしくは増量剤
〔例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸
〕、b)結合剤〔例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン
、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム〕、c)湿潤剤〔例えば
グリセロール〕、d)崩壊剤〔例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたは
タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム〕、e)溶解
遅延剤〔例えばパラフィン〕、f)吸収促進剤〔例えば第四級アンモニウム化合
物〕、g)水和剤〔例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール
〕、h)吸収剤〔例えばカオリン及びベントナイトクレー〕、及びi)滑沢剤〔
例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム〕、並びにこれらの混合物と混合
する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には製剤は更に緩衝剤を含んでもよい。
ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使
用し、同様の固体組成物を、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使
用することもできる。
固体剤形たる錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び粒剤は、腸溶剤皮または医薬製
剤分野において良く知られた他のコーティングなどの剤皮または殻を付けて製造
することができる。剤皮または殻は必要によっては乳白剤を含み得、有効成分の
みを、好ましくは消化管の所定の部位で、必要によっては遅延して放出する組成
物とし得る。使用し得る包埋組成物の例としてはポリマー物質及びろうが挙げら
れる。
有効化合物は、1種以上の上記賦形剤を適宜用いてマイクロカプセル入りとす
ることもできる。
経口投与用液体剤形としては医薬上容認可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、
シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効化合物のほかに、液体剤形は当分
野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化
剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール
、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花
生油、コーン油、胚芽(germ)、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油)、グリセロ
ール、テトラヒドロ
フルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステ
ル、並びにこれらの混合物を含み得る。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は更に、水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味料
、着香料及び香料といったアジュバントを含み得る。
懸濁液は、有効化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴ
ム、並びにこれらの混合物を含み得る。
局所投与には、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸
入用のものを含む局所投与用組成物は、圧縮されていてもいなくてもよい乾燥粉
末として製造し得る。非圧縮粉末組成物においては、微粉末形態の有効成分を、
粒径が例えば100μmまでの粒子からなる大きめの医薬上容認可能な不活性担
体と混合して使用し得る。適当な不活性担体としてはラクトースのごとき糖が挙
げられる。有効成分の粒子の少なくとも95重量%が0.01〜10μmの有効
粒径を有するのが望ましい。
或いは組成物を加圧し、窒素のような圧縮ガスまたは液化ガス噴射剤を含むこ
ともできる。液化噴射剤媒体、実際には組成物全体は、有効成分が実質的に溶解
しないようなものであることが好ましい。加圧組成物は界面活性剤を含んでもよ
い。界面活性剤は液体または固体非イオン性界面活性剤でもよいし、固体アニオ
ン性界面活性剤でもよい。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性界面活性剤を使
用することが好ましい。
別の形態の局所投与は、自己免疫性疾患、アレルギーまたは炎症症状及び角膜
移植のような眼の免疫仲介症状の治療のために眼に投与されるものである。本発
明化合物は医薬上容認可能な眼用ベヒクルに入れて送達され、化合物が眼の角膜
及び内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩/毛様
体、水晶体、脈絡膜/網膜、及び強膜に浸透し得るのに十分な時間、化合物は眼
表面に接触したまま維持される。医薬上容認可能な眼用ベヒクルは例えば軟膏、
植物油またはカプセル封入材料であり得る。
直腸及び膣投与用の組成物は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担
体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または、室温では固体であ
るが体温では
液体であって直腸または膣腔内で融解して有効化合物を放出する坐剤ろうと混合
することにより製造し得る坐剤であるのが好ましい。
本発明化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公
知のように、リポソームは通常はリン脂質または他の脂質から誘導される。リポ
ソームは、水性溶媒中に分散された単または多重ラメラ水和液晶によって形成さ
れる。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理上容認可能及び代謝可能な脂
質を使用し得る。リポソーム形態の本発明化合物は、本発明化合物のほかに、安
定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質
及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は当
分野において公知である。例えばPrescott編,Methods in Cell Biology
,Vol.XIV,Academic Press,Ne
w York,N.Y.(1976),p33以降参照。
本発明化合物は、1つ以上の下記の方法を使用して製造し得る。かかる方法に
使用する出発材料は、欧州特許出願公開第0184162号明細書に記載のSt reptom yces
属の微生物の発酵による公知の方法に従って得られる培地から単離され
たマクロライドの1つであるのが好ましい。このサンプルは、ブダペスト条約に
従って茨城県筑波市にある微生物工業技術研究所受託番号FERM BP−92
7で入手可能である。この株はブダペスト条約に基いて1989年4月27日付
けでAgricultural Research Culture Coll
ection International Depository,Peor
ia,Illinois 61604,USAに受託番号NRRL 18488
で再寄託されている。アスコマイシンの名でも公知のマクロライドFR−900
520(欧州特許出願公開第0184162号明細書)は、(i)H.Hata
naka,M.Iwami,T.Kino,T.Goto及びM.Okuhara,
FR−900520 and FR−900523,Novel immuno
suppressants isolated from A.strepto
myces.I.Taxonomy of the producing str
ain.J.Antibiot.,1988.XLI(11),1586−1591
;(ii)H.Hatanaka,T.kino,S.
Miyata,N.Inamura,A.Kuroda,T.Goto,H.Tan
aka及びM.Okuhara,FR−900520 and FR−9005
23,Novel immunosuppressants isolated
from A.streptomyces.II.Fermentation,i
solation and physico−chemical and bi
ological characteristics.J.Antibiot.,
1988.XLI(11),1592−1601;(iii)T.Arai,Y.Ko
yama,T.Suenaga及びH.Honda,Ascomycin,An
Antifungal Antibiotic.J.Antibiot.,19
62.15(231−2);及び(iv)T.Araiの米国特許第3,244,59
2号明細書の文献明記の方法に従って製造し得る。次いで下記の方法の1つ以上
を使用して所望の本発明化合物を生成し得る。
かかる方法は、
(a)対応化合物において、ビス(CH−O−PG)基を含む式Iの化合物〔
ここでPGは保護基である〕を生成し、
(b)対応化合物において選択的脱保護することにより、
モノ(CH−O−PG)基を含む式Iの化合物〔ここでPGは保護基である〕を
生成し、
(c)対応化合物において特定のCH−OH基を選択的に活性化することによ
り、CH−OLG基を含む式Iの化合物〔ここで−OLGは求核攻撃によって容
易に置き換えられる離脱基である〕を生成し、
(d)対応化合物において特定のCH−OLG基を選択的に置換することによ
り、CH−R100基を含む式Iの化合物〔ここで−R100は求核性である〕を生成
し、
(e)対応化合物においてCH−O−PGを選択的に最終脱保護することによ
り、CH−OH基を含む式Iの化合物を生成し、
(f)所望の生成物の製造に適した条件下で適量の無水フルオロスルホニルを
用いてCH−OH基を選択的に活性化することにより、CH−OSO2Fを含む
式Iの化合物を生成し、
(g)まず特定のCH−OH基をその対応スルホネート、限定的ではないが例
えばCH−OSO2F及びCH−OSO2CF3に活性化し、次いでジメチルスル
ホキシド−水または他の補助溶剤を含む水と反応させることにより、立体
化学構造が反転したCH−OH基を含む式Iの化合物を生成する
ことからなる。
プロセス(a)において、C−24にあるヒドロキシ基は保護する必要がある
場合もあるし、ない場合もある。ヒドロキシに適した保護基としては、ジメチル
テキシルシリル、トリ置換シリル例えばトリ(低級)アルキルシリル(例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−i−プロピルシ
リル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニ
ルメチル−ジメチルシリルなど);低級アルキルジアリールシリル(例えばメチ
ル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリ
ル、tert−ブチル−ジフェニルシリルなど)など;トリアリールシリル(例えば
トリフェニルシリル、トリ−p−キシリルシリルなど);トリアリールアルキル
シリル(例えばトリベンジルシリルなど)などといった当分野において公知の基
が挙げられるが、ここで好ましいものはトリ(C1-4)アルキルシリル及びC1-4
アルキルジフェニルシリルであり、最も好ましいものはtert−ブチルジメチルシ
リルであろう。
適当なo−シリル化反応は、広範囲の種々の有機ケイ素試薬、限定的ではない
が例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、N−(tert−ブチルジメチ
ルシリル)−N−メチルトリフルオロアセトアミド(Mawhinney,T.
及びMadison,M.A.,J.Org.Chem.,1982,47,3336
)、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(Hanessian,S.及びLav
allee,P Can.J.Chem.,1975,63,2975)、tert−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(Mander,L.N.及
びSethi,S.P.Tetrahedron Lett.,1884,25,
5953)、ジメチルテキシルシリルクロリドまたはジメチルテキシルシリルト
リフルオロメタンスルホネート(Wetter,H.及びOertle,K.Te
trahedron Lett.,1985,26,5515)、1−(tert−
ブチルジメチルシリル)−イミダゾールなどを使用して行い得る。
カーボネートは、広範囲の種々のハロホルメート、例えばメチル、エチル、2
,2,2−トリクロロエチル、イソブチル、ビニル、アリル、2−(トリメチルシ
リル)エチル、
2−(ベンゼンスルホニル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
、ベンジル及び置換ベンジルクロロホルメート〔ここでベンジル置換基としては
p−メトキシ、3,4−ジメトキシ及びp−ニトロが挙げられる〕を、第三級塩
基、例えばピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチル
アミンなどの存在下で使用して製造し得る〔Tetrahedron Lett
.,1980,21,3343;ibid.,1981,22,3667;ibid.19
81,22,969;ibid.1981,22,1933〕。
反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤(例えばジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはN,N−ジメチルホルムア
ミド、またはこれらの混合物)中で実施し得る。選択した活性化方法に従って反
応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は好ましくは、アルカリ土類
金属(例えばカルシウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウ
ムなど)、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アル
カリ金属炭酸水素
塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属アルコ
キシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシドなど)、アルカリ金属アルカン酸(例えば酢酸ナトリウムなど)、ト
リアルキルアミン(例えばトリエチルアミンなど)、ピリジン化合物(例えばピ
リジン、ルチジン、ピコリン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンなど)、キ
ノリンなどの有機または無機塩基の存在下で、より好ましくはイミダゾール、ト
リエチルアミンまたはピリジンといった有機塩基の存在下で実施し得る。
プロセス(b)においてCH−O−PGから保護基(PG)を選択的に脱保護
するのは、適当な試薬として、限定的ではないが、アセトニトリル中の水性フッ
化水素(Newton,R.F.,Reynolds,D.P.,Finch,M.A.
W.,Kelly,D.R.及びRoberts,S.M.Tetrahedron
Lett.,1979,3891)、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラアル
キルアンモニウム(Corey,E.J.及びSnider,B.B.J.Am.Che
m.Soc.,1972,94,2549,Corey,E.J.及びVenkat
eswarlu,A.
J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6190)またはアセトニトリル
中の塩化テトラアルキルアンモニウム−フッ化カリウム(Carpino,L.A
.及びSau,A.C.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979
,514)〔ここでアルキル基は前記定義の通りである〕、p−トルエンスルホ
ン酸、無水メタノール中の炭酸カリウム(Hurst,D.T.及びMalnne
s,A.G.Can.J.Chem.,1965,43,2004)、メタノール中
のクエン酸(Bundy,G.L.及びPeterson,D.C.Tetrahe
dron Lett.,1978,41)、酢酸:水(3:1)(Corey,E
.J.及びVarma,R.K.J.Am.Chem.Soc.,1971,93.73
19)、メタノール中のDowex 50W−X8(Corey,E.J.,Po
nder,J.W.及びUlrich,P.Tetrahedron Lett.,
1980,21,137)、クロロホルム中の三フッ化ホウ素エーテル化合物(
Kelly,D.R.,Roberts,M.S.及びNewton,R.F.Synt
h.Commun.1979,9,295)、メタノール性フッ化水素(Hane
ssian,S.及びLavallee,
P.Can.J.Chem.,1975,53,2975;ibid,1977,55
,562)、及びテトラヒドロフラン中のフッ化ピリジニウム(Nicolao
u,K.C.,Seitz,S.P.,Pavia,M.R.及びPetasis,N.A
.J.Org.Chem.,1979,44,4011)、エタノール中のピリジ
ニウムp−トルエンスルホネート(Prakash,C.,Saleh,S.及びB
lair,I.A.Tetrahedron Lett.,1989,30,19
)、ジメチルスルホキシド中のN−ブロモ−スクシンイミド(Batten,R.
J.ら,Synthesis,1980,234)及び触媒量のトリメチルシリ
ルトリフレートの存在下のテトラエチルジボロキサン(Dahlhoff,W.V
.及びTaba,K.M.,Synthesis,1986,561)を使用して慎
重に実施し得る。
反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは0℃から50℃で実施される
。選択した試薬及び温度に従って反応には20分間から1日が必要となり得る。
プロセス(c)においてアルコールの活性化に適した試薬としては、無水酢酸
、無水トルフルオロメタンスルホン
酸(triflic anhydride)、無水フルオロスルホン酸、メタンスルホニルクロリ
ド(塩化メシル)、p−トルエンスルホニルクロリド(塩化トシル)、無水トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロアセチルクロリド、o−ニトロベンゼンスルホニル
クロリド、1−メチル−2−フルオロピリジニウム塩などが挙げられる。
活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤(例えばジエチルエーテル、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはN,N−ジメチルホルム
アミド、またはこれらの混合物)中で実施し得る。選択した活性化方法に従って
反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は好ましくは、アルカリ土
類金属(例えばカルシウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリ
ウムなど)、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、ア
ルカリ金属炭酸水素塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、
アルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムtert−ブトキシドなど)、アルカリ金属アルカン酸(例えば酢
酸ナトリウムな
ど)、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミンなど)、ピリジン化合物(
例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンな
ど)、キノリンなどの有機または無機塩基の存在下で、より好ましくはトリエチ
ルアミンまたはピリジンといった有機塩基の存在下で実施される。
反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは−70℃から50℃で実施さ
れる。選択した試薬及び温度に従って反応には20分間から1日が必要となり得
る。
プロセス(d)においては、置換反応により種々の化合物を製造し得る。CH
−OSO2CF3またはCH−OSO2−Fのごとき活性化されたヒドロキシ基を
(前述または後述のごとき)トリアゾールまたはイミダゾールで置換し得る。置
換反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤(例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなど、またはこれらの混合物)中で
実施し得る。反応は周囲温度またはそれより低いもしくは高い温度で、好ましく
は0℃〜50℃で実施し得る。選択した試薬に従って反応には20分間から
1週間が必要となり得る。
プロセス(e)においては、プロセス(c)に記載の方法に従ってC−24保
護基が最終的に脱保護され得る。
プロセス(f)においては、式Iのアルコールの活性化に適した試薬は、(S
.Kongpricha,W.G.preusse及びR.Schwarer,In
organic Synthesis,1986,11,151−155に記載
の方法に従って製造される)無水フルオロスルホン酸である。活性化は、反応に
悪影響を及ぼさない溶剤(例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルムもしくはN−メチルピロリドン、またはこれらの混合
物)中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要とな
り得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施する
のが好ましい。反応温度は好ましくは−100〜30℃、より好ましくは−78
〜0℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには20分間から24時間
が必要となり得る。
プロセス(g)における式Iのアルコールの活性化に適
した試薬は、塩化スルホニル、無水フルオロスルホン酸または無水トリフルオロ
メタンスルホン酸である。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤(例えばジ
エチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくは
N−メチルピロリドン、またはこれらの混合物)中で実施し得る。使用する方法
に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウ
ム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましく
は−100〜30℃、より好ましくは−78〜0℃である。選択した試薬に従い
、反応が完了するには20分間から24時間が必要となり得る。
立体化学配置の反転に適した試薬は水、ジメチルスルホキシド、ピリジンN−
オキシド、亜リン酸ジメチルまたはトリフェニルホスフィンオキシドである。反
応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤(例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物)中で実施し得る。使用する方法
に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。反応温度は好ましくは−1
00
〜30℃、より好ましくは−78〜0℃である。選択した試薬に従い、反応が完
了するには20分間から24時間が必要となり得る。
本発明を説明するものであって、本発明の範囲を制限するものではない以下の
実施例に関連し、本発明の化合物、方法及び使用はより理解されるであろう。本
明細書において引用した文献は参照により特に本明細書に包含されるものとする
。実施例1:式I:R=エチル;R102=H;R103=R107=t−ブチルジメチル シリルオキシ;R104=H;R105及びR106は一緒になってオキソを形成する; R108=R109=H;R110=メトキシ;n=2
アスコマイシン(25g、0.032モル)を乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド(500ml)中のイミダゾール(43.03g、0.64モル)の溶液に
溶解し、t−ブチルジメチルクロロシラン(47.64g、0.32モル)を少
量ずつ添加し、室温で24時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド及び過
剰なt−ブチルジメチルクロロシランを高真空下で蒸発によって(35℃の水浴
)除去した。固体残留物を酢酸エチル350mlに溶解し、次いで酢酸エチル層
を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml×3)、10%−NaHSO4(2
00ml×3)、ブライン、飽和NaHCO3(200ml×3)及びブライン
(200ml×3)で洗浄した。MgSO4上で脱水後、溶剤を真空下で除去し
、固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、次にヘキサン中の5%のアセト
ンによって溶離させるHPLCによって精製して表題化合物(27g)を収率8
4%で得た。MS(FAB)m/z:M+K
=1058。実施例2:式I:R=エチル;R102=H;R103=t−ブチルジメチルシリルオ キシ;R104=H;R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=ヒ ドロキシ;R108=R109=H;R110=メトキシ;n=2
48%のフッ化水素水溶液(5ml)にアセトニトリル(500ml)中の実
施例1の生成物(32g、0.031モル)を添加し、混合物を室温で90分間
撹拌した。それを氷浴で0℃に冷却し、固体のNaHCO3を反応混合物に添加
した。それを1時間撹拌し、固体をろ過によって除去した。アセトニトリルを真
空下で除去し、酢酸エチル(500ml)を残留物に添加し、有機層を10%−
NaHCO3(300ml×3)、ブライン(250ml)、10%−NaHS
O4(300ml×3)及びブライン(350ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水した。溶剤の蒸発によって粗な表題化合物35gを得、それを
シリカゲルクロマトグラフィー、次にヘキサン中の25%−アセトンで溶離させ
るHPLCによって精製した。純粋な化合物24.28g(85%)を得た。M
S(FAB)m/z:M+K=844。
表題化合物に加えて未反応の出発材料(実施例1、1.5g)及びアスコマイ
シン(500mg)を純粋な形で単離した。実施例3:式I:R=エチル;R102=H;R103=t−ブチルジメチルシリルオ キシ;R104=H;R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=O −トリフルオロメタンスルホニル;R108=R109=H;R110=メトキシ;n= 2
実施例2の生成物(4.0g、4.42ミリモル)を塩化メチレン20mlに
0℃で溶解した。ピリジン(3.57ml、44.2ミリモル)、次に無水トリ
フルオロメタンスルホン酸(0.74ml、4.42ミリモル)を慎重に反応混
合物に添加した。それを0℃で20分間撹拌し、溶剤を除去した。酢酸エチル(
50ml)を残留物に添加した。有機層をブライン、飽和NaHCO3(20m
l×3)、ブライン(20ml)、10%−NaHSO4(20ml×3)及び
ブライン(20ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を
除去後、表題化合物を定量的収量(4.2g)で得た。この化合物を更に精
製及び特性決定せずに置換反応に使用した。実施例4:式I:R=エチル;R102=H;R103=t−ブチルジメチルシリルオ キシ;R104=H;R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R 109=H;R108=1−(1,2,3−トリアゾリル);R110=メトキシ;n= 2
実施例3の生成物(2.1g、2.03ミリモル)を新しく蒸留した塩化メチ
レン10mlに溶解し、(1H)−1,2,3−トリアゾール(0.42g、6
.08ミリモル)及びトリエチルアミン(0.565ml、4.05ミリモル)
を添加し、次いで反応物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通
し、ヘキサン中の10〜25%−アセトンを溶離剤として使用して半純粋な表題
化合物(1.25g)を収率65%で得た。MS(FAB)m/z:M+K=9
95。実施例5:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R1 05及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108=1− (1,2,3−トリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4の生成物(1.25g、1.307ミリモル)
をアセトニトリル35mlに溶解し、48%のフッ化水素水溶液(4ml)を添
加し、次いで反応物を室温で4時間撹拌した。それを氷浴で0℃に冷却し、固体
のNaHCO3を反応混合物に添加した。それを更に2時間撹拌し、固体をろ過
によって除去した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を高速液体クロマ
トグラフィー(HPLC)によってヘキサン中の30%−アセトンで溶離精製し
た。純粋な表題化合物263.6mgを収率24%で得た。MS(FAB)m/
z:M+K=881;融点=110〜113℃(分解);1H−NMR(ppm
、ピリジン):3.25(s、3H、R1′−OMe)実施例6:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R1 05及びR106は一緒になってオキソを形成する;R170又はR108の一方がメトキ シで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(1,2,3−トリアゾリ ル)で他方が水素である;n=2
表題化合物(85mg)を実施例3に記載の反応物から微量生成物として収率
8%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=881;融点=103〜10
5℃;1H−NMR(ppm、ピリジン):3.05(s、3H、R1
−OMe)実施例7:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R1 05及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108=1− (1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを(1H
)−1,2,3−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチ
レン10ml中の実施例3の生成物(2.1g、2.03ミリモル)、(1H)
−1,2,3−ベンズトリアゾール(0.724g、6.08ミリモル)及びト
リエチルアミン(0.565ml、4.05ミリモル)を使用し、室温で3日間
撹拌した。シリゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相HPLCによる精製後
、純粋な化合物1.45gを収率71%で得た。MS(FAB)m/z:M+H
=1007。M+K=1045。
生じた生成物(1.4g、1.39ミリモル)を実施例5に記載の手順でアセ
トニトリル40ml中の48%−HF(4ml)で処理した。順相HPLCによ
る精製後、純粋な表題化合物422mgを収率34%で単離した。MS
(FAB)m/z:M+K=931。融点=120℃;1H−NMR(ppm、
ピリジン):3.15(s、3H、R1′−OMe)実施例8:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R1 05及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメトキ シで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(1,2,3−ベンズトリ アゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物(60mg)を実施例7に記載の反応物から微量生成物として収率
5%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=931。融点=115〜11
6℃;1H−NMR(ppm、ピリジン):2.95(s、3H、R1−OMe)実施例9:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R1 05及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108=1− (5−ニトロ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4に記載の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを
5−ニトロ−(1H)−1,2,3
−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン10ml中
の実施例3の生成物(2.1g、2.03ミリモル)、5−ニトロ−(1H)−
1,2,3−ベンズトリアゾール(0.997g、6.08ミリモル)及びトリ
エチルアミン(0.565ml、4.05ミリモル)を使用し、室温で3日間撹
拌した。半純粋な化合物2.0gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に
順相HPLCによる精製後に単離した。MS(FAB)m/z:M+H=109
0。
生じた生成物(2.0g、1.90ミリモル)を実施例5に記載の手順でアセ
トニトリル40ml中の48%−HF(4ml)で処理した。順相HPLCによ
る精製後、純粋な表題化合物146.5mgを収率8%で単離した。MS(FA
B)m/z:M+K=976。融点=125〜130℃;1H−NMR(ppm
、ピリジン):3.20(s、3H、R1′−OMe)、7.99(d、1H、
芳香族)、8.40(d、1H、芳香族)。実施例10:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(6−ニ トロ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
表題化合物(80mg)を実施例9に記載の反応混合物から微量生成物として
収率4%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=976。融点=120℃
(分解);1H−NMR(ppm、ピリジン):3.19(s、3H、R1′−O
Me)、8.20(s、1H、芳香族)、8.40(br.d、1H、芳香族)
、8.99(s、1H、芳香族)。実施例11:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(5−ニトロ−1,2, 3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物(78mg)を実施例9に記載の反応物から微量生成物として収率
4%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=976;融点=110〜11
7℃(分解);1H−NMR(ppm、ピリジン):2.99(s、3H、R1′
−OMe)、7.95〜8.02(br.、m
、芳香族)、8.20(m、芳香族)。実施例12:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(6−ニトロ−1,2, 3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物(78mg)を実施例9に記載の反応物から微量生成物として収率
4%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=976;融点=115℃(分
解);1H−NMR(ppm、ピリジン):2.99(s、3H、R1′−OMe
)、8.23(m、芳香族)。実施例13:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(1,2,4−トリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを(1H
)−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン1
0ml中の実施例3の生成物(1.7g、1.67ミリモル)、(1H
)−1,2,4−トリアゾール(0.288g、4.18ミリモル)及びトリエ
チルアミン(0.58ml、4.18ミリモル)を使用し、室温で一晩、40℃
で更に1日撹拌した。ヘキサン中の10%−アセトンで溶離させるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー、次に溶離剤としてヘキサン中の40%−アセトンを使
用する順相HPLCによる精製後、純粋な主要異性体1.057gを収率67%
で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=995。M+H=957。更に微
量異性体0.28gを純粋な形として収率18%で単離した。MS(FAB)m
/z:M+H=957。この微量異性体を実施例14の生成物を製造するのに使
用した。生じた主要生成物(1.05g、1.106ミリモル)を実施例5に記
載の手順でアセトニトリル35ml中の48%−HF(4ml)で処理した。逆
相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物190mgを収率18%で単離した
。MS(FAB)m/z:M+K=881、M+H=843。融点=110〜1
14℃;1H−NMR(ppm、ピリジン):8.20(s、1H、トリアゾー
ル)、8.80(s、1H、トリアゾール)。13C−NMR(ppm、ピリジン
):142.7(t、CH、トリア
ゾール)、143.2(t、CH、トリアゾール)。実施例14:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(1,2,4−トリアゾ リル)で他方が水素である;n=2
上記の微量生成物(実施例13)(0.28g、0.292ミリモル)を実施
例5に記載の手順でアセトニトリル10ml中の48%−HF(1ml)で3時
間処理した。逆相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物52mgを収率22
%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=881、M+H=843。融点
=92〜98℃;1H−NMR(ppm、ピリジン):8.25(s、2H、ト
リアゾール)。13C−NMR(ppm、ピリジン):145.0(t、2−CH
、トリアゾール)。実施例15:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−ニトロ−1,2,4−トリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−ニ
トロ−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン
10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル)、3−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール(0.66g、5.79ミリモル)及びトリエチルア
ミン(0.538ml、3.86ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌した。
最初にヘキサン中の10%−アセトン、次に塩化メチレン中の10%−メタノー
ルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に半純粋な化合物1.5
9gを収率82%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=1040。生じ
た生成物(1.58g、1.78ミリモル)を実施例5に記載の手順でアセトニ
トリル35ml中の48%のHF(4ml)で処理した。順相HPLCによる精
製後、純粋な表題化合物219mgを収率16%で単離した。MS(FAB)m
/z:M+K=926。融点=110〜112℃;1H−NMR(ppm、ピリ
ジン):3.24(s、3H、R1′−OMe)実施例16:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキ ソを形成する;R107又はR108の一方がメトキシで他方が水素である;R109又 はR110の一方が1−(3−ニトロ−1,2,4−トリアゾリル)で他方が水素 である;n=2
表題化合物(98mg)を実施例15に記載の反応物から微量生成物として収
率7%で単離した。MS(FAB)m/z:M+K=926;融点=121〜1
27℃;1H−NMR(ppm、ピリジン):3.01(s、3H、R1−OMe
)。実施例17:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(5,6−ジメチル−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキ シ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを5,6
−ジメチル−1H−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メ
チレン10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル)、5,6
−ジメチル−1H−ベンズトリアゾール(0.852g、5.79ミリモル)及
びトリエチルアミン(0.
538ml、3.86ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキ
サン中の10%−アセトン、次に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶離さ
せるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に半純粋な化合物を単離する。生じ
た生成物を実施例5に記載の手順でアセトニトリル35ml中の48%−HF(
4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物を単離する
。実施例18:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(5,6−ジメチル−1 ,2,3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例17に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例19:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(5−クロロ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n =2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを5−ク
ロロ−(1H)−1,2,3−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得
る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.1g、2.03ミリモル
)、5−クロロ−(1H)−1,2,3−ベンズトリアゾール(0.934g、
6.08ミリモル)及びトリエチルアミン(0.565ml、4.05ミリモル
)を使用し、室温で3日間撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次
に順相HPLCによる精製後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施
例5に記載の手順でアセトニトリル40ml中の48%−HF(4ml)で処理
する。順相HPLC後、純粋な表題化合物を単離する。実施例20:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(6−クロロ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n =2
表題化合物を実施例19に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例21:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(5−クロロ−1,2, 3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例19に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例22:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(6−クロロ−1,2, 3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例19に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例23:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(5−カルボキシ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110= メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールをベンズ
トリアゾール−5−カルボン酸で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン1
0ml中の実施例3の生成物(2.1g、2.03ミリモル)、ベンズトリアゾ
ール−5−カルボン酸(0.992g、6.08ミリモル)及びトリエチルアミ
ン(0.565ml、4.05ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相HPLCによる精製後、半純粋な
化合物を単離する。生じた生成物を実施例5に記載の手順でアセトニトリル40
ml中の48%−HF(4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋
な表題化合物を単離する。実施例24:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(6−カルボキシ−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ ;n=2
表題化合物を実施例23に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例25:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(5−カルボキシ−1, 2,3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例23に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例26:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(6−カルボキシ−1, 2,3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例23に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例27:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(5−トリフルオロメチル−1,2,3−ベンズトリアゾリル); R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを5−ト
リフルオロメチル−(1H)−1,2,3−ベンゾトリアゾールで置換して所望
の化合物を得る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.1g、2.
03ミリモル)、5−トリフルオロメチル−(1H)−1,2,3−ベンズトリ
アゾール(1.126g、6.08ミリモル)及びトリエチルアミン(0.56
5ml、4.05ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、次に順相HPLCによる精製後、半純粋な化合物を単離
する。生じた生成物を実施例5に記載の手順でアセトニトリル40ml中の48
%−HF(4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物
を単離する。実施例28:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(6−トリフルオロメチル−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110= メトキシ;n=2
表題化合物を実施例27に記載の反応物から微量生成物
として単離する。実施例29:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(5−トリフルオロメチ ル−1,2,3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例27に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例30:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(6−トリフルオロメチ ル−1,2,3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例27に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例31:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−ア ミノ−1,2,4−トリアゾリル);R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−ア
ミノ−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン
10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル)、3−アミノ−
1,2,4−トリアゾール(0.487g、5.79ミリモル)及びトリエチル
アミン(0.538ml、3.86ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する
。最初にヘキサン中の10%−アセトン、次に塩化メチレン中の10%−メタノ
ールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単
離する。生じた生成物を実施例5に記載の手順でアセトニトリル35ml中の4
8%−HF(4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合
物を単離する。実施例32:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−アミノ−1,2, 4−トリアゾリル)で他方が水素である:n=2
表題化合物を実施例31に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例33:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−アミノ−5−カルボキシ−1,2,4−トリアゾリル);R110=メ トキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−ア
ミノ−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸で置換して所望の化合物を得
る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル
)、3−アミノ−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸(0.742g、
5.79ミリモル)及びトリエチルアミン(0.538ml、3.86ミリモル
)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキサン中の10%−アセトン、次
に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマト
グラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例5に記載の手
順でアセトニトリル35ml中の48%−HF(4ml
)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例34:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−アミノ−5−カル ボキシ−1,2,4−トリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例33に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例35:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−[N−マレイミド]−1,2,4−トリアゾリル);R110=メトキ シ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールをN−(
3−トリアゾール)マレイミドで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン1
0ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル)、N−(3−トリ
アゾール)マレイミド(0.950g、5.79
ミリモル)及びトリエチルアミン(0.538ml、3.86ミリモル)を使用
し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキサン中の10%−アセトン、次に塩化メ
チレン中の10%−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例5に記載の手順でアセ
トニトリル35ml中の48%−HF(4ml)で処理する。順相HPLCによ
る精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例36:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−[N−マレイミド ]−1,2,4−トリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例35に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例37:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−フェニル−5−ウレイド−1,2,4−トリアゾリル);R 110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−フ
ェニル−5−ウレイド−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合物を得
る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリモル
)、3−フェニル−5−ウレイド−1,2,4−トリアゾール(1.177g、
5.79ミリモル)及びトリエチルアミン(0.538ml、3.86ミリモル
)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキサン中の10%−アセトン、次
に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマト
グラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例5に記載の手
順でアセトニトリル35ml中の48%−HF(4ml)で処理する。順相HP
LCによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例38:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−フェニル−5−ウ レイド−1,2,4−トリアゾリル)で他方が水 素である;n=2
表題化合物を実施例37に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例39:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−[3−ピリジルメチルアミノ]−1,2,4−トリアゾリル);R11 0=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−(
3−ピリジルメチルアミノ)−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合
物を得る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミ
リモル)、3−(3−ピリジルメチルアミノ)−1,2,4−トリアゾール(1
.014g、5.79ミリモル)及びトリエチルアミン(0.538ml、3.
86ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキサン中の10%−
アセトン、次に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶離させるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例
5に記載の手順でアセトニトリル35ml中の48%
−HF(4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物を
単離する。実施例40:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−[3−ピリジルメ チルアミノ]−1,2,4−トリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例39に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例41:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(4−メチル−1,2,3−ベンズトリアゾリル);R110=メトキシ;n =2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールをトリル
トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン10ml中の実施例
3の生成物(2.0g、1.93ミリモル)、トリルトリアゾール(0.771
g、5.79ミリモル)及びトリエチルアミン(
0.538ml、3.86ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初に
ヘキサン中の10%−アセトン、次に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶
離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。
生じた生成物を実施例5に記載の手順でアセトニトリル35ml中の48%−H
F(4ml)で処理する。順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物を単離
する。実施例42:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(4−メチル−1,2, 3−ベンズトリアゾリル)で他方が水素である;n=2
表題化合物を実施例41に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例43:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= 1−(3−メチルアミノ−5−フェニル−1,2,4−トリアゾリル) ;R110=メトキシ;n=2
実施例4の手順によって、但し(1H)−1,2,3−トリアゾールを3−メ
チルアミノ−5−フェニル−1,2,4−トリアゾールで置換して所望の化合物
を得る。塩化メチレン10ml中の実施例3の生成物(2.0g、1.93ミリ
モル)、3−メチルアミノ−5−フェニル−1,2,4−トリアゾール(1.0
09g、5.79ミリモル)及びトリエチルアミン(0.538ml、3.86
ミリモル)を使用し、室温で3日間撹拌する。最初にヘキサン中の10%−アセ
トン、次に塩化メチレン中の10%−メタノールで溶離させるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例5に
記載の手順でアセトニトリル35ml中の48%−HF(4ml)で処理する。
順相HPLCによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例44:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107又はR108の一方がメト キシで他方が水素である;R109又はR110の一方が1−(3−メチルアミノ−5 −フェニル−1,2,4−トリアゾリル)で他方 が水素である;n=2
表題化合物を実施例43に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例45:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=O−フルオロスルホ ニル;R108=R109=H;R110=メトキシ;n=2
2,6−ルチジン(0.89ml)を(水素化カルシウムから)新しく蒸留し
たジクロロメタン(30ml)中のアスコマイシン(3.0g)の撹拌溶液に−
78℃で添加した。ジクロロメタン(10ml)中の無水フルオロスルホン酸(
0.49ml)を反応混合物に−78℃で滴下添加した。1時間撹拌後、反応混
合物を氷冷エーテルと0.15Nの塩酸とに分配した。有機層を氷冷ブラインで
一回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。エーテルで事前充填したシリカゲ
ルカラム(50g)にろ液を装填し、エーテルで溶離した。溶剤を真空下で除去
し、表題化合物を薄いピンクの固体として得た。収量3.4g;MS(FAB)
m/e:M+K=912。実施例46:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒド ロキシ;R104=H;R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107= R109=H;R108=ヒドロキシ;R110=メトキシ;n=2
実施例45の表題化合物(3.4g)をジメチルスルホキシド(25ml)に
溶解し、室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとに分
配した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を
真空下で除去した。粗な生成物を27%のアセトン/ヘキサンで溶離させるシリ
カゲルクロマトグラフィー(90g)によって精製した。収量:2.0g、融点
=96〜98℃;MS(FAB)m/e:M+K=830。実施例47:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= O−フルオフロスルホニル;R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例45に記載の手順によって実施例46の表題化合物及び無
水フルオロスルホン酸から製造した。MS(FAB)m/e:M+K:912。実施例48:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキ ソを形成する;R107=O−トリフルオロメタンスルホニル;R108=R109=H ;R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例45に記載の手順によってアスコマイシン及び無水トリフ
ルオロメタンスルホニルから製造した。MS(FAB)m/e:M+K=962
。実施例49:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= O−トリフルオロメタンスルホニル;R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例45に記載の手順によって実施例46の表題化合物び無水
トリフルオロメタンスルホニルから製造した。MS(FAB)m/e:M+K=
962。実施例50:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−イミダゾリル;R110=メトキシ;n=2
イミダゾール(0.2g)をアセトン(2ml)中の実施例45の表題化合物
(0.8g)の撹拌溶液に0℃で溶解した。室温で16時間撹拌後、溶剤を真空
下で除去し、生成物を6%イソプロパノール−ジクロロメタンによって
溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(40g)によって精製した。生成物
(0.7g)を更に6%イソプロパノール−ジクロロメタンによって溶離させる
HPLC(Rein Microsorbシリカゲルカラム)によって精製した
。収量:0.26g;MS(FAB)m/e:M+H=842。実施例51:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(2′−メチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び2
−メチルイミダゾールから製造する。実施例52:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(2′−エチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例4
5の表題化合物及び2−エチルイミダゾールから製造する。実施例53:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(2′−フェニルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び2
−フェニルイミダゾールから製造する。実施例54:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(2′−メトキシメチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n =2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び2
−メトキシメチルイミダゾールから製造する。実施例55:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキ ソを形成する;R107=R109=H;R108=N−[1′−(2′−ヒドロキシメ チルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び2
−ヒドロキシメチルイミダゾールから製造する。実施例56:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H;R 105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108=N −[1′−(4′−メチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び4
−メチルイミダゾールから製造する。実施例57:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(4′−ヒドロキシメチルイミダゾリル)];R110=メトキシ; n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例4
5の表題化合物及び4−ヒドロキシメチルイミダゾールから製造する。実施例58:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(4′−シアノメチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n= 2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び4
−シアノメチルイミダゾールから製造する。実施例59:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキソを形成する;R107=R109=H;R108= N−[1′−(4′−ブロモメチルイミダゾリル)];R110=メトキシ;n= 2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及び4
−ブロモイミダゾールから製造する。実施例60:式I:R=エチル;R102=H;R103=ヒドロキシ;R104=H; R105及びR106は一緒になってオキ ソを形成する;R107=R109=H;R108=N−[1′−(4′−(β−アセチ ルアミノエチル)イミダゾリル)];R110=メトキシ;n=2
表題化合物を実施例50に記載の手順によって実施例45の表題化合物及びN
−アセチルヒスタミンから製造する。実施例61:生物学的活性のin vivoアッセイ
Kino,T.ら,Transplantation Proceedings
XIX(5):36−39,Suppl.6(1987)に記載のヒト混成リ
ンパ球反応(MLR)アッセイを使用し、本発明化合物の免疫抑制活性を測定し
た。表1に示すアッセイ結果から、試験した化合物はμmol以下の濃度で有効
な免疫調節剤であることが判る。
上記説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を制
限するものではなく、本発明は請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ規定
されることが理解される。上記実施例の種々の変更及び変形が当業者には明らか
である。限定的ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、
製造及び/または使用方法
に係わるものを含む変更及び変形は本発明の主旨及び範囲を離れずとも行い得る
。
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(72)発明者 ラリー,ジエイ・アール
アメリカ合衆国、イリノイ・60058、リバ
テイビル、メイフエア・1021