JPH08507790A

JPH08507790A - 大環状カルバメート免疫調節剤

Info

Publication number: JPH08507790A
Application number: JP6521150A
Authority: JP
Inventors: オア，ヤツト・サン; ラリー，ジエイ・アール
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1993-03-17
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 1996-08-20
Also published as: CA2156067A1; EP0689546A1; EP0689546A4; WO1994021258A1; JPH08507791A; WO1994021643A1; CA2156068A1; WO1994021644A1; US5457194A; EP0688217A1; EP0688217A4

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）を有する免疫調節性大環状化合物及びその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ〔式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹の一方は水素であり、他方は、（１）−ＯＣ（＝ＮＲ¹⁰）−ＮＨＲ¹⁰；（２）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ¹¹；（３）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³；（４）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²；（５）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³；（６）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³；（７）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＳ（Ｏ）₂−ＮＲ¹²Ｒ¹³；及び（８）−ＯＣ（＝Ｏ）-ＮＨ−ＮＨＣ（＝ＮＲ²¹）−ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択されるように選択される〕、並びにかかる化合物を含む医薬組成物、及び免疫抑制、抗微生物、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症及び抗増殖療法におけるかかる化合物の使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】大環状カルバメート免疫調節剤発明の分野本発明は、免疫調節活性を有する新規の化学物質、特にマクロライド免疫抑制剤に係わる。特に本発明は、アスコマイシン及びＦＫ−５０６の半合成類似物、それらの製造手段、かかる化合物を含む医薬組成物、並びにそれらを使用する治療方法に係わる。発明の背景化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、臓器移植及び免疫調節の分野で採用されて以来広範囲の用途が見い出され、移植手術の成功率を有意に増加させている。しかしながらシクロスポリンには好ましくない副作用、例えば腎毒性などがあるために、効能及び安全性が更に優れた免疫抑制化合物が引き続き探し求められている。最近、強力な免疫調節活性を有する数種の大環状化合物が発見された。Ｏｋｕｈａｒａらは１９８６年６月１１日公開欧州特許出願公開第１８４１６２号明細書に、Streptomyces属から単離した一連の大環状化合物を開示している。S.tsuk ubaensis株から単離された免疫抑制剤ＦＫ−５０６は後述の式１ａで表わされる２３員大環状ラクトンである。Ｃ−２１にあるアルキル置換基がＦＫ−５０６とは異なる他の関連天然産物、例えばＦＲ−９００５２０（１ｂ）及びＦＲ−９００５２３（１ｃ）が、S.hygros copicus yakushimnaensisから単離されている。S.tsukubaensisによって産生される更に別の類似物ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置換されている点がＦＫ−５０６とは異なる。アスコマイシン（ascomycin）の名でも知られるＦＲ−９００５２０はＡｒａｉらによって１９６６年４月５日発行米国特許第３,２４４,５９２号明細書に記載されているが、そこでは該化合物は抗真菌剤とされている。一方でＭｏｎａｇｈａｎ,Ｒ.Ｌ.らは１９８９年７月１２日公開欧州特許出願公開第３２３８６５号明細書においてアスコマイシンの免疫抑制剤としての使用を記載している。ＦＫ−５０６の免疫抑制活性は臨床的に確認されているものの、哺乳動物においては毒性があるため有用性が限られている。しかしながらＦＫ−５０６の高活性に鑑み、より優れた特性を有するＦＫ型化合物の新規の類似物を発見しようとする努力がなされており、新規の発酵産物を単離すること、既存の化学物質を微生物により変換すること、かかる大環状化合物を化学変性すること、より小さな合成フラグメントをつなぎ合わせてハイブリッド種を合成することなどが行われている。ＦＫ型化合物の発酵産物としては、ＦＫ−５０６のＣ−２１−エピ誘導体；ＦＫ−５０６の３１−脱メチル化誘導体；３１−オキソ−ＦＫ−５０６；並びに、ヒドロキシ保護基が導入されていること、炭素２３と２４の間で水が除去されて二重結合を形成していること、炭素２４にあるヒドロキシ基がケトンに酸化されていること、及び炭素２１にあるアリル側鎖が水素化によって還元されていることをそれぞれ特徴とする、ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５２３及びＦＲ−９００５２５から誘導される化合物が挙げられる。他の文献記載の誘導体としては、ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０から誘導された、ラクトン環が縮小して炭素原子が２つ少ない大環となっているものがある。ＦＫ型化合物の炭素１３における微生物による変換が幾つか文献に記載されており、例えばＦＲ−９００５２０の微生物による脱メチル化により形成される、ＦＲ−９００５２０をビス−脱メチル化した１３,３１−ジヒドロキシ環再構成誘導体；ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０それぞれの微生物によるモノ脱メチル化；ＦＲ−９００５２０のＣ−３１における微生物による脱メチル；並びに、多数の他の大環状微生物変換生成物などが記載されている。ＦＫ型化合物では多数の化学的変性が試みられており、ＦＫ型誘導体の小合成フラグメントの製造；大環を２炭素拡大するＦＫ−５０６の種々の誘導体の熱転位；Ｃ−３２及び／またはＣ−２４にメチルエーテル及びアリールエーテルを形成すること、Ｃ−３２アルコールをケトンに酸化すること、Ｃ−９にエポキシドを形成することを含む変性などが行われている。これら変性化合物の幾つかは免疫抑制活性を示すが、免疫抑制療法にしばしば伴なう激しい副作用のない大環状免疫抑制剤が尚必要とされている。従って本発明の１つの目的は、所望の免疫調節活性を有し、望ましくない副作用を最少限に抑えた新規の半合成マクロライドを提供することである。本発明の別の目的は、発酵によって得られる出発材料からかかる化合物を製造する合成方法及びかかる合成方法に有用な化学中間体を提供することである。本発明の更に別の目的は、有効成分として上記化合物の１つを含む医薬組成物を提供することである。本発明の更に別の目的は、移植後の組織の拒絶反応や自己免疫性機能不全を含む種々の疾患状態を治療する方法を提供することである。発明の要約本発明の１つの態様においては、免疫抑制、抗微生物、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症及び抗増殖（antiproliferative）活性を有すると共に、化学療法薬剤耐性を打破する能力を有する、式：〔式中、ｎ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は具体的に定義されている〕の化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグが開示される。本発明の他の態様には、上記化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む医薬組成物；かかる化合物の製造方法；アスコマイシンの上記及び他の免疫調節剤誘導体の製造に有用な合成中間体；並びに、治療上有効量の本発明の新規化合物を投与することによる、かかる治療が必要なヒトまたは動物患者を免疫調節治療する方法が包含される。発明の詳細マクロラクタムの９、１８、２１、２３、２４、３１及び３２位を変性することにより形成される本発明化合物は、一般式：〔式中、ｎは０または１であり；Ｒは、水素、メチル、エチル、アリル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロピルまたは２−エタノールであり；Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはヒドロキシであるが、但し、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシである場合、Ｒ¹及びＲ²の他方は水素であらねばならないか；或いは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってオキソであり；Ｒ³及びＲ⁴は独立に水素、ハロゲンまたはヒドロキシであるが、但し、Ｒ³またはＲ⁴の一方がハロゲンまたはヒドロキシである場合、Ｒ³及びＲ⁴の他方は水素であらねばならないか；或いは、Ｒ³とＲ⁴は一緒になってオキソであり；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ⁶は水素であるか；或いは、Ｒ⁵及びＲ⁶は一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成し；Ｒ⁷はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が水素であり、他方は、（１）−ＯＣ（＝ＮＲ¹⁰）−ＮＨＲ¹⁰［ここでＲ¹⁰は（Ｃ_1-6アルキル）またはシクロ（Ｃ_3-10アルキル）である］；（２）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹［ここでＲ¹¹は−Ｏ−アリール、イミダゾリル、Ｎ −メチルイミダゾリル、−Ｏ−（Ｎ−スクシンアミジル）、−Ｏ−ベンゾトリアゾリル、−Ｏ−２−ピリジル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである］；（３）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³｛ここでＲ¹²及びＲ¹³は独立に、（ａ）−ＣＨ₂−アリール；（ｂ）−ＣＨ₂−Ｈｅｔ；（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された（Ｃ_2-10アルキル）［但しＲ²¹及びＲ²²は、（ｉ）ヒドロキシ、（ii）−ＣＯＯＨ、（III）−Ｑ−（Ｃ_1-6アルキル）（ここでＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、− Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−から選択される二価基である）、（iv）−アリール、（ｖ）−Ｈｅｔ、（vi）−ＮＲ²³Ｒ²⁴（ここでＲ²³及びＲ²⁴は独立に、水素、−Ｃ_1-6 アルキル、−アリールまたは−Ｈｅｔである）、（vii）グアニジノ、または（viii）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である］；（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換されたシクロ（Ｃ_3-10アルキル）；または（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された− （Ｃ_2-10アルケニル）であるか、或いは、Ｒ¹²とＲ¹³はそれらが結合している窒素原子とも一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s−［ここでｓは０、１または２である］及び−ＮＲ²⁵ ［ここでＲ²⁵は、（ａ）−アリール、（ｂ）−Ｈｅｔ、（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された（Ｃ_1-10アルキル）、（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、または（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−Ｃ_2-10アルケニル）である］から独立に選択される０、１または２つの追加の非炭素環構成原子を含む３〜７員複素環を形成するか、該複素環は必要によっては、（ａ）−アリール、（ｂ）−Ｈｅｔ、（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された（Ｃ_1-10アルキル）、（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、または（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルケニル）である基で置換されていてもよい｝；（４）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²［ここでＲ¹⁴は、（ａ）アリール、（ｂ）Ｈｅｔ、（ｃ）−ＣＨ₂−アリール、（ｄ）−ＣＨ₂−Ｈｅｔ、（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルキル）（ｆ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、または（ｇ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_2-10アルケニル）である］；（５）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³；（６）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮR¹²Ｒ¹³；（７）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＳ（Ｏ）₂−ＮＲ¹²Ｒ¹³；または（８）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝ＮＲ²¹）−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるように選択される〕によって表わされるもの並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグである。本発明化合物のなかで好ましいのは、整数ｎが１であり；Ｒがエチル、アリルまたはプロピルであり；Ｒ¹及びＲ²が一緒になってオキソであり；Ｒ³及びＲ⁴が水素またはヒドロキシであり；Ｒ⁵が水素またはヒドロキシであり；Ｒ⁷がメトキシであり；及び／または、Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹² または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるものである。これらの化合物のうち特に好ましいのは、Ｒ⁵がヒドロキシであるものである。代表的な幾つかの好ましい本発明化合物は、式：〔式中、Ｒ、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記定義の通りである〕を有するものである。これらのうち特に好ましい化合物は、Ｒがエチル、アリルもしくはプロピルであり、及び／またはＲ⁸及びＲ⁹の一方が−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるものである。更に本発明を示す特定の化合物は、後述の実施例５、６、８、１２、１６、１８〜３０、３２、３４〜３６、４０、４１、４３及び４５に記載のものである。慣用のin vitro生物学的アッセイを使用して免疫調節活性を調べると、本発明化合物は強力な免疫抑制剤であることが判る。従って、該化合物は免疫抑制、抗微生物、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症及び抗増殖活性を有すると期待される。更に本発明化合物は、化学療法薬剤耐性を打破する能力を有することも期待される。ＨＩＶ増殖に先決とされるＴ細胞活性化を遮断する薬剤として、本発明化合物はＨＩＶ複製防止のための予防薬として有用となり得る。本発明化合物は他の薬剤とは独立に使用した場合にも有効だが、他の免疫抑制剤と併用しても有益であると推定される。他の薬剤としては、限定的ではないが、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、マイコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレキナール及びレフルノミドが挙げられる。本明細書及び請求の範囲において使用される場合、下記の用語は以下に示す意味を有する：本明細書において使用される「アリール」なる用語は、各環が３〜７個の炭素原子からなる単、二、三または四環式芳香族基を指し、限定的ではないが、フェニル、１−または２−ナフチル、フルオレニル、（１,２）−ジヒドロナフチル、（１,２,３,４）−テトラヒドロナフチル及びインデニルを含む。かかるアリール基は必要によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−（Ｃ_1- ₇ アルキル）、−（Ｃ_2-6アルケニル）、−（Ｃ_2-6アルキニル）、モノ−、ジ− 、トリ−またはペルハロゲン化−（Ｃ_1-6アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂［ここでｍは０〜６である］、−Ｓ（Ｏ）_s（Ｃ_1-6アルキル）［ここでｓは０〜２である］、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｃ_1-6アルコキシ、 −（ＣＨ₂）_mＯ（Ｃ_1-6アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、グアニジノ、未置換アリール及び未置換Ｈｅｔから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいし、或いは、ジ−またはトリ置換アリール基の任意の２つの隣り合う相容性の置換基は、環構成原子が、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s−及び−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−からなる群から独立に選択される０、１または２個のヘテロ原子とからなる５、６もしくは７員炭素環または５、６もしくは７員複素環を形成する。本明細書において使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む（特に記載のない限りは）炭素原子２〜１０個の一価直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルを含む。本明細書において使用される「アルコキシ」なる用語は、後述のごときアルキル基が結合している酸素基を指す。本明細書において使用される「アルキル」なる用語は、（特に記載のない限りは）炭素原子１〜１０個の一価直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヘキシル及びデシルを含む。本明細書において使用される「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む（特に記載のない限りは）炭素原子３〜１０個の一価直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。本明細書において使用される「シクロ（アルキル）」なる用語は、（特に記載のない限りは）炭素原子３〜１０個の一価環式基を指し、限定的ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。本明細書において使用される「Ｈｅｔ」なる用語は、環構成炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する、任意の芳香族５、６もしくは７員単環、または融合５もしくは６員環を含む二もしくは三環式基を指すが、ここで、（ｉ）各５員環は２つの二重結合を有し、各６または７員環は３つの二重結合を有し、（ii）窒素及び硫黄ヘテロ原子並びに炭素原子は必要によっては酸化されていてもよく、（iii）窒素ヘテロ原子は必要によっては四級化されていてもよく、（iv）任意の上記環がベンゼン環に融合していてもよく、及び（ｖ）適当な原子価を有するならば炭素またはヘテロ原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−（Ｃ_1-6 アルキル）、−（Ｃ_2-6アルケニル）、−（Ｃ_2-6アルキニル）、モノ−、ジ −、トリ−またはペルハロゲン化−Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂［ここでｍは０〜６である］、−Ｓ（Ｏ）_s（Ｃ_1-6アルキル）［ここでｓは０〜２である］、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＯ（Ｃ_1-6 アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＯＣ（Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、− Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ_1-6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、グアニジノ、未置換アリール及び未置換Ｈｅｔからなる群からその都度独立に選択される置換基を担い得るか；或いは、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ置換Ｈｅｔ基の任意の２つの隣り合う相容性の置換基は一緒になって、環構成原子が、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s −［ここでｓは上記定義の通りである］及び−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−からなる群から独立に選択される０、１または２個のヘテロ原子とからなる５、６もしくは７員炭素環または５、６もしくは７員複素環を形成する。Ｈｅｔ基としては、限定的ではないが、ピロリル、ピラゾリル、シトシニル、チオシトシニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キサンテニル、キサントニル、キサントプテリニル、オキサゾイル、チオウラシリル、イソオキサゾリル、インドリル、キノリニル、ウラシリル、ウラゾリル、ウリシル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、チミニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニルが挙げられる。本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」なる用語は、合成過程において不要の反応が生じぬようヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能であることが有機合成分野において公知である基（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ.Ｇ.Ｍ. Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ.，１９９１）を指す。例としては、限定的ではないが、メチルチオメチル、ジメチルテキシルシリル、トリ置換シリル、例えばトリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェニルメチルジメチルシリルなど）；低級アルキルジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルなど）；トリアリールシリル（例えばトリフェニルシリル、トリキシリルシリルなど）；トリアリールアルキルシリル（例えばトリベンジルシリルなど）；アルキルアシル（例えばアセチル）；アリーロイル（例えばベンゾイル）；アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）；−Ｓ（Ｏ）₂−（低級アルキル）；−Ｓ（Ｏ）₂−（アリール）；芳香族基で置換されたアシルなどが挙げられる。本明細書において使用される「オキソ」なる用語は、カルボニル基を形成する酸素原子を指す。本明細書において使用される「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上述のごときヒドロキシ保護基が結合しているヒドロキシ基を指す。「医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」なる用語は、良識ある医学的判断のなかで、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答なしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、有益性／危険性の比が合理的であり、予定された用途に対して有効であり、可能であるならば本発明化合物の双性イオン形態である本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグを指す。「塩」なる用語は、本発明化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、該化合物を最終的に単離及び精製する際にその場で製造することもできるし、別個に、遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することにより製造することもできる。代表的な塩としては、臭化水素酸、塩酸、硫酸、二硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリル酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、トシル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナフチル酸、メタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、ラクチオビオン酸及びラウリルスルホン酸などの塩が挙げられる。これらは、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、並びに、限定的ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る（例えばＳ.Ｍ.Ｂｅｒｇｅら，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ. ，６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性エステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ_1-6アルキルエステルが挙げられる。容認可能なエステルとして更にＣ_5-7シクロアルキルエステル及び限定的ではないがベンジルのごときアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ_1-4アルキルエステルが好ましい。本発明化合物のエステルは慣用方法に従って製造し得る。即ち、本発明化合物のアルコール部分の無毒性エステルは、かかるアルコールをＣ_1-6アルキルカルボン酸、Ｃ_1-6アルキルジカルボン酸またはアリール−カルボン酸と縮合することにより構築し得る。かかるエステルの例としては、限定的ではないが、アセチル、ベンゾイルまたはヘミ−スクシニルが挙げられる。本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_1-6アルキルアミン及び第二級ジＣ_1-6アルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンの場合には、アミンは１つの窒素原子を含む５または６員複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ_1- ₃ アルキル第一級アミド及びジＣ_1-2アルキル第二級アミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣用方法に従って製造し得る。「プロドラッグ」なる用語は、血液中で加水分解されるなどして、in vivoで迅速に変換されて上記式の親化合物を与える化合物を指す。Ｔ.Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ.Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ１４ｏｆｔｈｅＡ.Ｃ.Ｓ.ＳｙｍpｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＥｄｗａｒｄＢ.Ｒｏｃｈｅ編，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に十分な議論がなされている。本発明化合物のプロドラッグは適当な方法により製造することができる。プロドラッグ部分がアミノ酸またはペプチド官能基である化合物に対しては、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法など）、ウッドワード試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法などの慣用縮合法に従い、薬剤のアミノ基とアミノ酸及びペプチドを縮合し得る。“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版，Ｍ.Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｙ.Ｓ.Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ.Ａ.Ｏｎｄｅｔｔｉ（１９７６）に古典的なアミノ酸縮合反応方法が記載されている。通常のペプチド合成におけるように、必要であれば、アミノ酸のα及びω位置にある分枝鎖アミノ及びカルボキシル基を保護及び脱保護し得る。使用し得るアミノ基に対する保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＮＯ₂））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ））、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４ −ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍｐｔ）などが挙げられる。カルボキシル基に対する保護基の例としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ₂）、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）などが挙げられる。ある種の本発明化合物ではその合成過程において、必要であれば、分枝鎖中のアミノ基及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアルギニン、システイン、セリンなどを適当な保護基を用いて保護することもできる。好ましいことに、例えばアルギニン中のグアニジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ− トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）などで保護し得、システイン中のチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２,４,６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで保護し得、セリン中のヒドロキシ基はベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などで保護し得る。本発明化合物には多数の不斉中心が存在する。特に記載のない限り、本発明は種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含するものとする。また、基Ｒ¹¹及びＲ²⁰または添字の整数ｍ及びｓのごとき可変要素が式中に２回以上出現する場合、その値はその都度独立に選択されるものと理解されたい。更に、本明細書は実現不可能または製造するに不合理である置換基または置換パターンを特許請求することはないと理解されたい。一般的なin vitro生物学的アッセイにおいて本発明化合物が示す免疫調節の活性は、かかる化合物が免疫抑制、抗微生物、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症及び抗増殖活性を有すると共に、化学療法薬剤耐性を打破する能力を有することを示す。ＨＩＶ増殖に先決とされるＴ細胞活性化を遮断する薬剤として、本発明化合物はＨＩＶ複製防止のための予防薬として有用である。本発明化合物は単独で使用しても有効である一方、ＦＫ５０６、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ピシバニル、マイコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレキナール及びレフルノミドといった他の免疫抑制剤との併用療法も有益であると期待される。免疫抑制剤として、本発明化合物は、免疫仲介組織または臓器移植拒絶反応の予防のために投与される場合も有効である。かかる作用が起こる移植組織及び臓器の例としては、心臓、腎、肝、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵、小腸（intestinum tenue）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（small-bowel）、脾島細胞など；骨髄移植によって惹起される移植組織対宿主疾患が挙げられる。本発明化合物による免疫応答の調節は、自己免疫性疾患、例えば慢性関節リューマチ、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など；病原性微生物、例えばＨＩＶによって惹起されるその他の感染症の治療にも有用となり得る。特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及び関連レトロウイルス株の場合、ウイルスの複製は宿主たるＴ細胞の増殖機能に依存するが故に、Ｔ細胞有糸分裂を阻害すればウイルスの複製が抑制される。更なる用途として、炎症性及び過増殖皮膚病並びに免疫仲介疾患の皮膚での症状出現、例えば幹癬、アトピー性（atopical）皮膚炎、接触皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡及び円形脱毛症；種々の眼病（自己免疫その他）、例えば角結膜炎、春季カタル、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシスなど；喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息及び気道反応過多）、気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道障害；粘膜及び血管の炎症、例えば胃潰瘍、虚血性障害及び血栓症によって惹起される血管損傷の治療及び予防が挙げられる。更に、血管内膜平滑筋細胞過形成、再発狭窄症及び、特に生物学的または機械的仲介血管損傷のあとの血管閉塞といった過増殖血管疾患を本発明化合物によって治療または予防し得る。他の治療し得る症状としては、限定的ではないが、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷に伴なう腸病変及びロイコトリエンＢ₄仲介疾患；腸炎症／アレルギー、例えば腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎；胃腸管以外の箇所で症状が現れる（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹）食物関連アレルギー疾患；腎疾患、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血−尿毒症候群及び糖尿病性腎症；神経疾患、例えば多発性筋炎、ギラン−バレ症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎及び神経根症；内分泌性疾患、例えば甲状腺機能亢進症及びバセドー病；血液性疾患、例えば純粋赤血球無形成、再生不能性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如；骨疾患、例えば骨粗鬆症；呼吸系疾患、例えばサルコイドーシス、肺線維症及び突発性間質性肺炎；皮膚疾患、例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；循環系疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎、結節性多発性関節炎及び心筋症；コラーゲン疾患、例えば強皮症、ベゲネル肉芽腫及びシェーグレン症候群；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患、例えば歯肉、歯根膜、歯槽骨及びセメント質の病変；ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎；抜毛予防もしくは毛芽付与並びに／または毛髪生成及び成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；濃皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素仲介疾患、例えば保存、移植または虚血性疾患（例えば血栓症及び心臓infraction）の際に生じる臓器（例えば心臓、肝、腎及び消化管）の虚血−再潅流傷害のごとき臓器損傷；腸疾患、例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物や放射線によって惹起される大腸炎；腎疾患、例えば虚血性急性腎不全及び慢性腎不全；肺疾患、例えば肺−酸素または薬剤（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって惹起される中毒症、肺癌及び肺気腫；眼病、例えば白内障、シデローシス、網膜炎、pigmentosa、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕及び角膜アルカリ熱傷；皮膚炎、例えば多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びcement皮膚炎；その他、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば空気汚染）、老化、発癌性物質によって惹起される疾患、癌転移及び高山病；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって惹起される疾患；ベチェット病、例えば腸、血管または神経性ベチェット病、及び、口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎などに影響を及ぼすベチェット病が挙げられる。更に本発明化合物は、免疫原性疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎のごとき慢性自己免疫性肝疾患）、肝一部切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって惹起される壊死）、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変（例えばアルコール性肝硬変）及び、肝不全、例えば劇症肝不全、遅発性肝不全及び「慢性急性」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不全）のごとき肝疾患の治療及び予防にも有用であり、更には、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の予防または治療活性、抗炎症活性などの有用な活性の故に、種々の疾患に有用である。更に、化合物によってはＦＫ−５０６アンタゴニスト性を有し、これらは、免疫抑制または免疫抑制を含む障害の治療に有用である。免疫抑制を含む障害の例としてはＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、（創傷治癒、手術及びショックを含む）外傷、慢性細菌感染、及びある種の中枢神経性障害が挙げられる。治療すべき免疫抑制は、免疫抑制性大環状化合物、例えばＦＫ−５０６またはラパマイシンのごとき１２−（２−シクロヘキシル−１−メチルビニル）−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２.３.１.０^4'9］オクタコス−１８−エンの誘導体の過剰服用によって惹起され得る。指定された時間に薬を服用するのを忘れたことに気付いた患者が薬を過剰服用することはかなりよくあり、これが重大な副作用をもたらし得る。本発明化合物を使用して免疫抑制を治療し得る別の状況はワクチン接種である。疾患に対する免疫を取得するために体内に導入された抗原が免疫抑制剤としても作用し、従って体内で抗体が産生されず、免疫が得られないということは度々見られる。本発明化合物を体内に（ワクチンとして）導入することにより、所望されない免疫抑制が解消され、免疫が取得され得る。本発明化合物は、薬物耐性標的細胞の化学的感作にも有用となり得る。シクロスポリンＡ及びＦＫ−５０６は、抗癌剤に結合してその作用を阻害する物質であるＰ−糖タンパク質の有効な調節物質であることが公知である。Ｐ−糖タンパク質を阻害することにより、化学療法剤に対する複数薬物耐性（ＭＤＲ）細胞の感受性を増加し得る。本発明化合物は同様に、５−フルオロウラシル、シスプラチン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びアドリアマイシン、コルチシン及びビンクリスチンといった臨床上有効な抗腫瘍剤に対して発現される抵抗性を克服することにおいても有効となり得る。更に、ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質ｈｓｐ５６またはｈｓｐ５９は、イムノフィリン（immunophilin）タンパク質のＦＫ５０６類に属することが最近になって判っている。ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質の免疫抑制マクロライドＦＫ５０６に結合し得る能力は、ステロイドレセプター及びイムノフィリンのシグナル伝達経路が機能的に相互に関連していることを示している。本発明化合物と低濃度のステロイドリガンド（例えばプロゲステロン、デキサメタソン）とを併用して治療すると、リガンド単独に対する応答に見られるよりも標的遺伝子発現を有意に増強する結果となり得る。即ち本発明化合物はステロイド仲介の転写促進（transactivation）を増強し得る。本発明の水性液体組成物は、（例えば円錐角膜、角膜炎、角膜表皮変性症、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎及びグレイヴス病を含む）自己免疫性疾患及び角膜移植拒絶反応のごとき種々の眼病の治療及び予防に特に有効となり得る。従って本発明の医薬組成物は、治療上有効量の本発明化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含むものである。特定の組成物は、免疫仲介臓器または組織同種移植拒絶反応、移植組織対宿主疾患、自己免疫性疾患、可逆性閉塞性気道障害、過増殖疾患、または虚血性もしくは炎症性腸疾患に対して患者を治療するのに有用なものである。同様に本発明方法は、免疫抑制、抗炎症、抗微生物、抗真菌、抗ウイルスもしくは抗増殖療法が必要な患者または数種類の化学療法剤耐性を必要とする患者を、治療上有効量の本発明化合物を所望の結果を生み出すのに必要な時間及び量で投与することにより治療することからなる。上記及び他の治療に使用する場合、本発明化合物の各々についての「治療上有効量」とは、合理的な有益性／危険性比で、特定の障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。本発明化合物は、純粋形態で投与することもできるし、存在する場合には医薬上容認可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態で投与することもできる。或いは本発明組成物は、当該化合物を１種以上の医薬上容認可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物として投与することもできる。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計日用量は、良識のある医学的判断のなかで担当医師によって決定される。特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、種々の要因、例えば治療される障害の種別及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的体調、性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び分泌速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬剤；及び医薬分野において公知の同様の要因などに従う。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なより低いレベルで化合物の服用を開始し、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増加することも当分野の技法の範囲内にある。ヒトまたは下等動物に投与される本発明化合物の合計日用量は患者の体重１ｋｇ当たり約０.００１〜約１０ｍｇ／日とし得る。経口投与においてより好ましい用量は約０.００５〜約３ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。所望であれば、有効日用量を投与の目的で複数の服用量に分割してもよい。これに伴い、１回に服用される組成物は、日用量を満たす量を含むこともあるし、またはその約量を含むこともある。本発明の医薬組成物においては本発明化合物が医薬上容認可能な担体または賦形剤と組合わされるが、これらは、無毒性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意のタイプの調合助剤を意味する。組成物は、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏、ドロップまたは経皮パッチにより）局所、頬側に投与することもできるし、口腔または鼻腔スプレーとして投与することもできる。本明細書において使用される「非経口」なる用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態を指す。非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上容認可能な滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び、使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びこれらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びにオレイン酸エチルのごとき注射用有機エステルが挙げられる。レシチンのようなコーティング材料を使用したり、分散液の場合には要求される粒径を維持したり、界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持し得る。かかる組成物は、保存剤、水和剤、乳化剤及び分散剤のごときアジュバントを含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより、微生物の作用を確実に防止し得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも場合によっては望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのごとき吸収を遅延する薬剤を包含することにより注射用医薬剤の吸収を遅延し得る。場合によっては、薬剤の効果を持続するため、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることも望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することにより行い得る。薬剤の吸収速度は溶解速度に従うが、溶解速度は更に結晶サイズ及び結晶形状に従い得る。或いは薬剤を油性ベヒクル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与された薬剤の吸収を遅延し得る。ポリラクチド−ポリグリコシド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）のごとき生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカプセル基剤を形成することにより、デポー注射剤を製造し得る。薬剤対ポリマー比と使用する特定のポリマーの特性とに従い、薬剤放出速度を制御し得る。デポー注射剤は、体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても製造される。例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒中に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、注射用組成物を滅菌することができる。経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤が挙げられる。このような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも１種の不活性の医薬上容認可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）充填剤もしくは増量剤〔例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸〕、ｂ）結合剤〔例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム〕、ｃ）湿潤剤〔例えばグリセロール〕、ｄ）崩壊剤〔例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム〕、ｅ）溶解遅延剤〔例えばパラフィン〕、ｆ）吸収促進剤〔例えば第四級アンモニウム化合物〕、ｇ）水和剤〔例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール〕、ｈ）吸収剤〔例えばカオリン及びベントナイトクレー〕、及びｉ）滑沢剤〔例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム〕、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には製剤は更に緩衝剤を含んでもよい。ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、同様の固体組成物を、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。固体剤形たる錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び粒剤は、腸溶剤皮または医薬製剤分野において良く知られた他のコーティングなどの剤皮または殻を付けて製造することができる。剤皮または殻は必要によっては乳白剤を含み得、有効成分のみを、好ましくは消化管の所定の部位で、必要によっては遅延して放出する組成物とし得る。使用し得る包埋組成物の例としてはポリマー物質及びろうが挙げられる。有効化合物は、１種以上の上記賦形剤を適宜用いてマイクロカプセル入りとすることもできる。経口投与用液体剤形としては医薬上容認可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効化合物のほかに、液体剤形は当分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、germ、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は更に、水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、着香料及び香料といったアジュバントを含み得る。懸濁液は、有効化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物を含み得る。局所投与には、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸入用のものを含む局所投与用組成物は、圧縮されていてもいなくてもよい乾燥粉末として製造し得る。非圧縮粉末組成物においては、微粉末形態の有効成分を、粒径が例えば１００μｍまでの粒子からなる大きめの医薬上容認可能な不活性担体と混合して使用し得る。適当な不活性担体としてはラクトースのごとき糖が挙げられる。有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０.０１〜１０μｍの有効粒径を有するのが望ましい。或いは組成物を加圧し、窒素のような圧縮ガスまたは液化ガス噴射剤を含むこともできる。液化噴射剤溶媒、実際には組成物全体は、有効成分が実質的に溶解しないようなものであることが好ましい。加圧組成物は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は液体または固体非イオン性界面活性剤でもよいし、固体アニオン性界面活性剤でもよい。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性界面活性剤を使用することが好ましい。別の形態の局所投与は、自己免疫性疾患、アレルギーまたは炎症症状及び角膜移植のような眼の免疫仲介症状の治療のために眼に投与されるものである。本発明化合物は医薬上容認可能な眼用ベヒクルに入れて送達され、化合物が眼の角膜及び内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜に浸透し得るのに十分な時間、化合物は眼表面に接触したまま維持される。医薬上容認可能な眼用ベヒクルは例えば軟膏、植物油またはカプセル封入材料であり得る。直腸及び膣投与用の組成物は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または、室温では固体であるが体温では液体であって直腸または膣腔内で溶融して有効化合物を放出する坐剤ろうと混合することにより製造し得る坐剤であるのが好ましい。本発明化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知のように、リポソームは通常はリン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水性溶媒中に分散された単または多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理上容認可能及び代謝可能な脂質を使用し得る。リポソーム形態の本発明化合物は、本発明化合物のほかに、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当分野において公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ.XIV，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３以降参照。本発明化合物は、１つ以上の方法を使用して製造し得る。かかる方法に使用する出発材料は、欧州特許出願公開第０１８４１６２号明細書に記載のＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微生物の発酵による公知の方法に従って得られる培地から単離されたマクロライドの１つであるのが好ましい。このサンプルは、ブダペスト条約に従って茨城県筑波市にある微生物工学研究所受託番号ＦＥＲＭＢＰ−９２７で入手可能である。この株はブダペスト条約に従って１９８９年４月２７日付けでＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ IｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，Ｐｅｏｒｉａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ６１６０４，ＵＳＡに受託番号ＮＲＲＬ１８４８８で再寄託されている。アスコマイシンの名でも公知のマクロライドＦＲ−９００５２０（欧州特許出願公開第０１８４１６２号明細書）は、（ｉ）Ｈ.Ｈａｔａｎａｋａ，Ｍ．Ｉｗａｍｉ，Ｔ.Ｋｉｎｏ，Ｔ.Ｇｏｔｏ及びＭ.Ｏｋｕｈａｒａ，ＦＲ−９００５２０ａｎｄＦＲ−９００５２３，ＮｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＡ.ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ.Ｉ.Ｔａｘｏｎｏｍｙｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｔｒａｉｎ.Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８.ＸＬＩ（１１），１５８６−１５９１；（ii）Ｈ.Ｈａｔａｎａｋａ，Ｔ.Ｋｉｎｏ，Ｓ.Ｍｉｙａｔａ，Ｎ.Ｉｎａｍｕｒａ，Ａ.Ｋｕｒｏｄａ，Ｔ.Ｇｏｔｏ，Ｈ.Ｔａｎａｋａ及びＭ.Ｏｋｕｈａｒａ，ＦＲ−９００５２ＯａｎｄＦＲ −９００５２３，ＮｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＡ.ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ.II.Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ.Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８.ＸＬＩ（１１），１５９２−１６０１；（ iii）Ｔ.Ａｒａｉ，Ｙ.Ｋｏｙａｍａ，Ｔ.Ｓｕｅｎａｇａ及びＨ.Ｈｏｎｄａ，Ａｓｃｏｍｙｃｉｎ，ＡｎＡｎｔｉｆｕｎｇａｌＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ.Ｊ. Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９６２.１５（２３１−２）；及び（iv）Ｔ.Ａｒａｉの米国特許第３,２４４,５９２号明細書の文献明記の方法に従って調製し得る。次いで下記の方法の１つ以上を使用して所望の本発明化合物を生成し得る。かかる方法は、（ａ）対応化合物において特定のＣＨ−ＯＨ基を選び、これを誘導体化することにより、ＣＨ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌｇ基を含む式IIの化合物〔ここで−Ｌｇは求核性攻撃によって容易に置き換えられる離脱基である〕を生成し、（ｂ）ＣＨ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌｇ基をＮＨＲ¹²Ｒ¹³と反応させることにより、ＣＨ−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³を含む式IIの化合物を生成し、（ｃ）選択したＣＨ−ＯＨ基をまずその対応スルホネート、限定的ではないが例えばＣＨ−ＯＳＯ₂Ｆ及びＣＨ− ＯＳＯ₂ＣＦ₃に活性化し、次いでジメチルスルホキシド−水または他の補助溶剤を含む水と反応させることにより、立体化学が反転したＣＨ−ＯＨ基を含む式II の化合物を生成し、（ｄ）選択したＣＨ−ＯＨ基を適当なジアルキルカルボジイミドと銅（Ｉ）塩の存在下で反応させることにより、ＣＨ−ＯＣ（＝ＮＲ¹⁰）ＮＨＲ¹⁰を含む式II の化合物を生成することからなる。プロセス（ａ）において、式IIのアルコールを誘導体化してＣＨ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌｇ基を与えるのに適した試薬は、アリールクロロホルメート、ジ−イミダゾールカーボネート、Ｎ,Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネート、ジ−（１− ベンゾトリアゾリル）カーボネート、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンである。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばピリジン、２,６− ルチジン、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。プロセス（ｂ）において、対応の式IIのＣＨ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌｇ基からＣＨ −ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³を製造するのに適した試薬はＮＨＲ¹²Ｒ¹³［ここでＮＲ¹²Ｒ¹³は前記定義の通りである］である。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばピリジン、２,６−ルチジン、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。プロセス（ｃ）において、式IIのアルコールの活性化に適した試薬は塩化スルホニル、無水フルオロスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）である。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。立体化学配置の反転に適した試薬は水、ジメチルスルホキシド、ピリジンＮ− オキシド、亜リン酸ジメチルまたはトリフェニルホスフィンオキシドである。反転反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。反応温度は好ましくは −１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。プロセス（ｄ）において、式IIのアルコールを誘導体化してＣＨ−ＯＣ（＝ＮＲ¹⁰）−ＮＨＲ¹⁰基を与えるのに適した試薬は、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジブチルカルボジイミドなどのジアルキルカルボジイミドである。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジクロロメタン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は銅（Ｉ）塩の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。以下、非限定的な代表的実施例によって本発明を説明する。実施例１：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝ＮｉＰｒ）−ＮＨｉＰｒジクロロメタン（５ｍＬ）中にアスコマイシン（０.８ｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０.１５ｇ）及び塩化銅（Ｉ）（０.０５ｇ）を含む溶液を室温で７日間撹拌した。溶剤を真空除去し、生成物を１５％イソプロパノール−ジクロロメタンによって精製した。収量：０.８ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｈ＝９１８。実施例２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（ｐ−ニトロフェニル）ピリジン（１０ｍＬ）中にアスコマイシン（７.９１ｇ）を含む溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（３ｇ）を添加し、３時間４０〜５０℃に加熱した。反応混合物を氷冷水浴中で冷却し、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。エーテル混合物を氷冷エーテル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を真空除去した。固体残留物を、２５％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ）によって精製した。収量：８.５ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ＝９９５。実施例３：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−イミダゾールピリジン中に実施例２の表題化合物とイミダゾールとを含む溶液を４０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。実施例４：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｎ−メチル） −イミダゾール塩化メチレン中に実施例３の表題化合物とメチルトリフレートとを含む溶液を室温で３時間撹拌する。溶剤を真空除去し、生成物を更に精製することなく使用する。実施例５：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂ ピリジン（０.６ｍＬ）中に実施例２の表題化合物（０.５ｇ）を含む撹拌溶液にセミカルバジド（０.０６ｇ）を添加し、反応物質を室温で一晩撹拌した。反応物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を真空除去した。粗物質を、５％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）によって精製した。収量：０.１４ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９３１。実施例６：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｏ−ＣＨ ₂Ｐｈ）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９７９。実施例７：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨＣＨ₂ Ｐｈ実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のベンジルヒドラジン二塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造する。実施例８：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン塩化メチレン（１ｍＬ）中に実施例２の表題化合物（０.５ｇ）を含む溶液にモルホリン（０.１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を、ヘキサン中２５％アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ）によって精製した。収量：０.４ｇ；融点＝１２０〜１２４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９４３。実施例９：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ −Ｎ−モルホリン塩化メチレン（１ｍＬ）中に実施例２の表題化合物（０.５ｇ）を含む撹拌溶液に４−（２−アミノエチル）モルホリン（０.１３ｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を、ヘキサン中６０％アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）によって精製した。収量：０. ２５ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９８６。実施例１０：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ₂ ）₃−Ｎ−モルホリン実施例９に記載の方法に従い、４−（３−アミノプロピル）モルホリン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝１０００。実施例１１：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−α−Ｌ− Ｎ−（ε Ｃｂｚ）−オルニチンベンジルエステル実施例１２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−ピペリジン実施例９に記載の方法に従い、ピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造する。実施例１３：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₂ＯＨ）₂ 実施例９に記載の方法に従い、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９６１。実施例１４：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（４− ピリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−アミノピリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９５０。実施例１５：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−ヒドロキシピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９５７。実施例１６：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−（４−オキソ −ピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−ヒドロキシピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９５５。実施例１７：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−アミノ−ピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−アミノピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。実施例１８：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−カルボキシ−ピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−カルボキシピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９８５；Ｍ＋２Ｋ＝１０２３。実施例１９：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−フェニル−ピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−フェニルピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝１０１７。実施例２０：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−［ピペリジニル］−ピペリジン）実施例９に記載の方法に従い、４−（ピペリジニル）−ピペリジン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝１０２４。実施例２１：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（ピペラジン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のピペラジン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９４２。実施例２２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中の４−メチルピペラジン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９５６。実施例２３：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン−水（容積４：１）溶液中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝１０５１。実施例２４：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ,Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９１７。実施例２５：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９０３。実施例２６：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９７１。実施例２７：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（ヒドロキシルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝８８９。実施例２８：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−エチル,Ｎ−ヒドロキシエチルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−エチル,Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９４５。実施例２９：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチルベンジルアミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−メチルベンジルアミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９７７。実施例３０：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチル［２−フェネチル］アミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−メチル（２−フェネチル）アミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９９１。実施例３１：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（２−［４″−ピリジルエチル］アミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中の２−（４′−ピリジル）エチルアミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造する。実施例３２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（エチルサルコシン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のエチルサルコシン塩酸塩及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９７３。実施例３３：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｌ）− ロイシノール塩化メチレン（１ｍＬ）中に実施例２の表題化合物（０. ５ｇ）を含む撹拌溶液にＬ−ロイシノール（０.２ｇ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を、ヘキサン中３０％アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ）によって精製した。収量：０.２ｇ。実施例３４：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（１−アザ−１５−クラウン−５）ピリジン（１ｍＬ）中に１,４,７,１０−テトラオキサ−１６−アザシクロペンタデカン（０.１５ｇ）及び実施例２の表題化合物（０.５ｇ）を含む溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、エーテルと１Ｎ塩酸との間で分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を真空除去した。粗生成物（０.５ｇ）を、ヘキサン中３０％アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）によって精製した。収量：０.３ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝１０７５。実施例３５：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチル［２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル］アミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−メチル（２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル）アミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９８６。実施例３６：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（４−アミドピペリジン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のイソニペコタミド及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９８４。実施例３７：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ−メチル−２−［２′−ピリジルエチル］アミン）実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中のＮ−メチル−２−（２′−ピリジルエチル）アミン及び実施例２の表題化合物から本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９９２。実施例３８ａ：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝Ｈ；Ｒ⁹＝−ＯＳＯ₂Ｆ（水素化カルシウムから）新たに蒸留したジクロロメタン（３０ｍＬ）中にアスコマイシン（３.０ｇ）を含む撹拌溶液に２,６−ルチジン（０.８９ｍＬ）を−７８℃で添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の無水フルオロスルホニル（０.４９ｍＬ）を反応混合物に− ７８℃で滴下して加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を氷冷エーテルと０. １５Ｎ塩酸との間で分配した。有機相を氷冷ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。予めエーテルを充填したシリカゲルカラム（５０ｇ）に濾液を添加し、エーテルで溶出した。溶剤を真空除去し、淡ピンク色固体の表題化合物を得た。収量：３.４ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９１２。実施例３８ｂ：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＨ；Ｒ⁹＝Ｈ実施例３８ａの表題化合物（３.４ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を真空除去した。粗生成物を、２７％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ）によって精製した。収量：２.０ｇ；融点＝９６〜９８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝８３０。実施例３８ｃ：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）− Ｏ（ｐ−ニトロ−Ｐｈ）；Ｒ⁹＝Ｈ実施例２に記載の方法に従い、実施例３８ｂの表題化合物及びｐ−ニトロ−フェニルクロロホルメートから本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９９５。実施例３９：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂；Ｒ⁹＝Ｈ実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中の実施例３８ｃの表題化合物及びセミカルバジドから本実施例の表題化合物を製造する。実施例４０：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ） ₃；Ｒ⁹＝Ｈ実施例５に記載の方法に従い、ピリジン−水（容積３：１）中の実施例３８ｃの表題化合物及びトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンから本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９７７。実施例４１：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｒ⁹＝Ｈ実施例８に記載の方法に従い、ジクロロメタン中の実施例３８ｃの表題化合物及びモルホリンから本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９４３。実施例４２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−ピペリジン；Ｒ⁹＝Ｈ実施例８に記載の方法に従い、ジクロロメタン中の実施例３８ｃの表題化合物及びピペリジンから本実施例の表題化合物を製造する。実施例４２：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−イミダゾール；Ｒ⁹ ＝Ｈ実施例８に記載の方法に従い、ジクロロメタン中の実施例３８ｃの表題化合物及びイミダゾールから本実施例の表題化合物を製造する。実施例４３：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（ｐ−アミノピリジン）；Ｒ⁹＝Ｈ実施例８に記載の方法に従い、ジクロロメタン中の実施例３８ｃの表題化合物及び４−アミノピリジンから本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝９１２。実施例４４：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン）；Ｒ⁹＝Ｈ実施例５に記載の方法に従い、ピリジン中の実施例３８ｃの表題化合物及びＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から本実施例の表題化合物を製造する。実施例４５：式II：Ｒ＝エチル；Ｒ⁸＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂ ；Ｒ⁹＝Ｈ実施例８に記載の方法に従い、ジクロロメタン中の実施例３８ｃの表題化合物及びビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンから本実施例の表題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＭ＋Ｋ＝９６１。実施例４６：生物学的活性のin vivoアッセイ本発明化合物の免疫抑制活性を、Ｋｉｎｏ,Ｔ.ら，ＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓＸＩＸ（５）：３６−３９，Ｓｕｐｐｌ.６（１９８７）に記載のヒト混成リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用して測定した。下記の表１に示すアッセイ結果から、試験した化合物はμｍｏｌ以下の濃度で有効な免疫調節剤であることが判る。上記説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明は請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ規定されることが理解される。上記実施例の種々の変更及び変形が当業者には明らかである。限定的ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製造及び／または使用方法に係わるものを含む変更及び変形は本発明の主旨及び範囲を離れずとも行い得る。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、ｎは０及び１からなる群から選択され；Ｒは、水素、メチル、エチル、アリル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロピル及び２−エタノールからなる群から選択され；Ｒ¹及びＲ²は独立に水素及びヒドロキシからなる群から選択されるが、但し、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシである場合、Ｒ¹及びＲ²の他方は水素であるか；或いは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってオキソであり；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択されるが、但し、Ｒ³またはＲ⁴の一方がハロゲンまたはヒドロキシである場合、Ｒ³ 及びＲ⁴の他方は水素であるか；或いは、Ｒ³とＲ⁴は一緒になってオキソであり；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ⁶は水素であるか；或いは、Ｒ⁵及びＲ⁶は一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成し；Ｒ⁷はヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から選択され；Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹の一方は水素であり、他方は、（１）−ＯＣ（＝ＮＲ¹⁰）−ＮＨＲ¹⁰［ここでＲ¹⁰は（Ｃ_1-6アルキル）及びシクロ（Ｃ_3-10アルキル）からなる群から選択される］；（２）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１［ここでＲ１１は−Ｏ−アリール、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、−Ｏ−（Ｎ−スクシンアミジル）、−Ｏ−ベンゾトリアゾリル、−Ｏ−２−ピリジル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される］；（３）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³｛ここでＲ¹²及びＲ¹³は独立に、（ａ）−ＣＨ₂−アリール；（ｂ）−ＣＨ₂−Ｈｅｔ；（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された（Ｃ_2-10アルキル）［但しＲ²¹及びＲ²²は、（ｉ）ヒドロキシ、（ii）−ＣＯＯＨ、（III）−Ｑ−（Ｃ_1-6アルキル）（ここでＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、− Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される二価基である）、（iv）−アリール、（ｖ）−Ｈｅｔ、（vi）−ＮＲ²³Ｒ²⁴（ここでＲ²³及びＲ²⁴は独立に、水素、−Ｃ_1-6 アルキル、−アリール及び−Ｈｅｔからなる群から選択される）、（vii）グアニジノ、及び（viii）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ からなる群から選択される］；（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換されたシクロ（Ｃ_3-10アルキル）；及び（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルケニル）からなる群から選択されるか、或いは、Ｒ¹²とＲ¹³はそれらが結合している窒素原子とも一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_s−［ここでｓは０、１または２である］及び−ＮＲ²⁵−［ここでＲ²⁵は、（ａ）−アリール、（ｂ）−Ｈｅｔ、（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された（Ｃ_1-10アルキル）、（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、及び（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルケニル）からなる群から選択される］から独立に選択される０、１または２つの追加の非炭素環構成原子を含む３〜７員複素環を形成するが、該複素環は必要によっては、（ａ）−アリール、（ｂ）−Ｈｅｔ、（ｃ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された⁽Ｃ_1-10アルキル）、（ｄ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、及び（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルケニル）からなる群から選択される基で置換されていてもよい｝；（４）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²［ここでＲ¹⁴は、（ａ）アリール、（ｂ）Ｈｅｔ、（ｃ）−ＣＨ₂−アリール、（ｄ）−ＣＨ₂−Ｈｅｔ、（ｅ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−（Ｃ_2-10アルキル）（ｆ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_3-10アルキル）、及び（ｇ）必要によってはＲ²¹及びＲ²²で置換された−シクロ（Ｃ_2-10アルケニル）からなる群から選択される］；（５）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³；（６）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³；（７）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＳ（Ｏ）₂−ＮＲ¹²Ｒ¹³；及び（８）−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝ＮＲ²¹）−ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択されるように選択される〕を有する化合物またはその医薬上容認可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。２．Ｒが、エチル、アリル及びプロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹及びＲ²が一緒になってオキソである請求項１に記載の化合物。４．Ｒ³及びＲ⁴が、水素及びヒドロキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。５．Ｒ⁵が、水素及びヒドロキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。６．Ｒ⁷がメトキシである請求項１に記載の化合物。７．Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。８．式：〔式中、Ｒ、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記定義の通りである〕を有する請求項１に記載の化合物。９．Ｒが、エチル、アリル及びプロピルからなる群から選択される請求項８に記載の化合物。１０．Ｒ⁸及びＲ⁹の一方が、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ¹⁴）Ｒ¹²及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。１１．実施例５、６、８、１２、１６、１８〜３０、３２、３４〜３６、４０、４１、４３及び４５の表題化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。１２．治療上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。１３．治療上有効量の請求項６に記載の化合物と医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。１４．免疫仲介臓器もしくは組織同種移植拒絶反応、移植組織対宿主疾患；自己免疫性疾患、可逆性閉塞性気道疾患、過増殖疾患、または虚血性もしくは炎症性腸疾患に対して患者を治療するのに有効な医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む医薬組成物。１５．免疫仲介臓器もしくは組織同種移植拒絶反応、移植組織対宿主疾患；自己免疫性疾患、可逆性閉塞性気道疾患、過増殖疾患、または虚血性もしくは炎症性腸疾患に対して患者を治療するのに有効な医薬組成物であって、治療上有効量の請求項６に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む医薬組成物。