JP5021513B2 - ラパミシン(マクロライド)の半合成類似体免疫調節剤 - Google Patents
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Description
本発明のもう一つの目的は、発酵により得られる出発材料からそのような化合物を製造する合成方法、およびそのような合成方法において有用な中間体化学物を提供することにある。
式I:
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は
(1)−OS(O)2CF3、
(2)−OS(O)2F、
(3)−OS(O)2R21a(ここで、R21aは低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキル)、
(4)−OC(O)R23(ここで、R23は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシ、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロ環、−O−(N−サクシンイミジル)または5−テトラゾリル)、
(5)−OC(O)−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換される。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環式、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
(6)−OR25(ここでR25は前記定義と同意義)、
(7)保護ヒドロキシ基、
(8)−OC(O)N(OR24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(9)−O(CH2)iC(O)OR20(ここでiは1または2、R20は独立して前記定義と同意義)、
(10)−O(CH(Si(CH3)3))−(CH2)jC(O)OR20(ここでjは0または1、R20は独立して前記定義と同意義)、
(11)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(12)−O(CH2) C(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(13)−O(CH2)iC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(14)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(15)−O(CH2)iNHC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(16)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(17)−OS(O)2N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(18)−O(CH2)i−NHC(O)R24(ここでR24は前記定義と同意義)、
(19)−OCH(R24)−SH(ここでR24は前記定義と同意義)、
(20)−OCH(R24)−S−低級アルキル(ここでR24は前記定義と同意義)、
(21)−OCH(R24)−S−アリール(ここでR24は前記定義と同意義)、および
(22)−N3、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R8は水素、
R9は前記定義と同意義、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は
(1)−OH、
(2)−OC(O)R23(ここで、R23は−O−アリール、−O−(N−サクシンイミジル)、−O−ベンゾトリアゾリル、−O−2’−ピリジルまたは5−テトラゾリル)、
(3)−OC(O)−N(R24)(R25)(ここで、R24おびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換される。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環式、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
(4)−OC(O)N(OR24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(5)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(6)−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(7)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、または
(8)−O(CH2)iNHC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は
(1)−OH、
(2)−OC(O)R23(ここで、R23は−O−アリール、−O−(N−サクシンイミジル),−O−ベンゾトリアゾリル、−O−2’−ピリジルまたは5−テトラゾリル)、
(3)−OC(O)−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環式、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
(4)−OC(O)N(OR24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(5)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(6)−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(7)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、または
(8)−O(CH2)iNHC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は水素、
R9は−OH、−O−低級アルキルまたは−OC(O)N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式II:
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は
(1)−SR24(ここで、R24は、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−C(O)−O−低級アルキル、
(j)−C(O)−アリール、
(k)−C(O)−ヘテロ環式、または
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル、
(2)−SC(=NH)−NH2、
(3)−SC(=N−NH2)−NH2、
(4)−Se−フェニル、または
(5)−Se(O)−フェニル、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここで−SR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R8は水素、
R9は−SR24(ここでR24は前記定義と同意義)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は−SR24(ここでR24は水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は水素、
R9は−SR24(ここでR24は水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は水素、
R9は−SR24(ここでR24は水素、イミダゾール−2−イルまたはN−メチル−イミダゾール−2−イル)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式III:
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は
(1)−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される。)、
(2)−N=C=O、
(3)−NHC(O)−R*、または
(4)−NHS(O)2−R*(ここでR*は
(a)低級アルキル、
(b)シクロアルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロ環、
(e)独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xix)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換された低級アルキル、
(f)−N(Ra)(Rb)(ここでRaおよびRbは、独立して、水素、低級アルキルおよび−N(Rc)(Rd)(ここでRcおよびRdは、独立して、水素および低級アルキルから選択される。)から選択される。)、または
(g)−OR*(ここでRは前記定義と同意義)、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
R1はメチル
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R8は水素、
R9は−N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は水素、
R9は−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、−NHC(O)−O−低級アルキル、−NHC(O)−アリールおよび−NHC(O)−ヘテロ環、またはR24とR25は一緒になってヘテロ環式環を形成する。)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は水素、
R9は−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、−NHC(O)−O−低級アルキル、−NHC(O)−アリールおよび−NHC(O)−ヘテロ環、またはR24とR25は一緒になってヘテロ環式環を形成する。)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は水素、
R9は−NH2、2−ピリドン−1−イルまたは4−ピリドン−1−イル、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式IV:
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8、R9、R18、R19は、R8およびR9の一方は水素であり他方は水素でなくR18およびR19の一方は水素であり他方は水素でないという条件下に、独立して、
(1)水素、
(2)−OS(O)2CF3、
(3)−OS(O)2F、
(4)−OS(O)2R21a(ここで、R21aは低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキル)、
(5)−OC(O)R23(ここで、R23は−O−アリール、−O−(N−サクシンイミジル)、−O−ベンゾトリアゾリル、−O−2’−ピリジルまたは5−テトラゾリル)、
(6)−OC(O)−N(R24)(R25)(ここで、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環式、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
(7)−OR25(ここでR25は前記定義と同意義)、
(8)保護ヒドロキシ基、
(9)−OC(O)N(OR24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(10)−O(CH2)iC(O)OR20(ここでiは1または2、R20は独立して前記定義と同意義)、
(11)−O(CH(Si(CH3)3))−(CH2)jC(O)OR20(ここでjは0または1、R20は独立して前記定義と同意義)、
(12)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(13)−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(14)−O(CH2)iC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(15)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(16)−O(CH2)iNHC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(17)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(18)−OS(O)2N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(19)−O(CH2)i−NHC(O)R24(ここでR24は前記定義と同意義)、
(20)−OCH(R24)−SH(ここでR24は前記定義と同意義)、
(21)−OCH(R24)−S−低級アルキル(ここでR24は前記定義と同意義)、
(22)−OCH(R24)−S−アリール(ここでR24は前記定義と同意義)、
(23)−N3、
(24)−N=C=O、
(25)−N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(26)−NHC(O)−R24(ここでR24は前記定義と同意義)、
(27)−NHC(O)−N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、
(28)−S−R24(ここでR24は前記定義と同意義)、および
(29)−S−q−R24(ここでqは−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−および−C(N(R27))−NHNH−からなる群より選択される2価基であり、R24およびR27は前記定義と同意義)
から選択される、または
R8とR9は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−O−R24(ここでR24は前記定義と同意義)、
(3)=N−N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)、または
R18とR19は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−O−R24(ここでR24は独立して前記定義と同意義)、
(3)=N−N(R24)(R25)(ここでR24およびR25は独立して前記定義と同意義)、または
R8およびR9の一方はR18およびR19の一方と一緒になってヘテロ環式環を形成しR8、R9、R18およびR19の他方は水素または一緒になって結合を形成する、または
R8およびR18は水素およびR8’およびR19は結合を形成する、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
Zは
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
Zは
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
Zは
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
Zは
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式V:
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は
(1)−OC(O)N(OR20)(R24)または
(2)−O−C(O)−NHN(R24)(R25)(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ環であり、それぞれ要すれば低級アルキル、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換されており、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S
(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または
−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する、
R9は水素、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
R1はメチル
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R8は前記定義と同意義、
R9は水素、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、
R20は前記定義と同意義、
R24は前記定義と同意義、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は−OC(O)N(OR20)(R24)(ここでR20およびR24は前記定義と同意義)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は−OC(O)N(OR20)(R24)(ここでR20は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル、およびR24は水素、低級アルキルまたはシクロアルキル)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は−OC(O)N(OR20)(R24)(ここでR20は水素、メチルまたはベンジル、およびR24は水素またはメチル)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式VI:
RはF、
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R9は水素、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
RはF、
R1はメチル
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
RはF、
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
RはF、
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
RはF、
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式VII:
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソ、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は
(1)−O(CH2)iC(O)OR20(ここでiは1または2、R20は独立して前記定義と同意義)、
(2)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または
−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する、
(3)−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(4)−O(CH2)iC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(5)−O(CH2)iNHC(O)N(R24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
(6)−(CH2)iNHC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、または
(7)−(CH2)iNHC(O)N(R24)(N(R24)(R25))(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
R9は水素、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同意義)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソ、および
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
R1はメチル
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は前記定義と同意義、
R8は前記定義と同意義、
R9は水素、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は
(1)−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvii)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、または
(2)−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでi、R24およびR25は前記定義と同意義)、
R9は水素、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
R9は水素、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。)、
R8は−O(CH2)iC(O)N(R24)(R25)(ここでiは1または2、R24およびR25は、独立して、
(a)水素、
(b)低級アルキル、
(c)アルケニル、
(d)アルキニル、
(e)シクロアルキル、
(f)置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル(ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
(i)ヒドロキシ、
(ii)−COOH、
(iii)−CN、
(iv)−Q−低級アルキル、−Q−アリール、−Q−(アリールアルキル)、−Q−ヘテロ環または−Q−(ヘテロ環式アルキル)(ここでQは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R27)−、−C(NR27)NHNH−および−NHNHC(NR27)−(ここでR27は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環))、
(v)シクロアルキル、
(vi)アリール、
(vii)ヘテロ環、
(viii)−N(R28)(R29)(ここでR28およびR29は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。)、
(ix)グアニジノ、
(x)−S(O)2R11(ここでR11は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル)、
(xi)−OS(O)2R11(ここでR11は前記定義と同意義)、
(xii)−SO3H、
(xiii)−S(O)2NH2、
(xiv)−SR28(ここでR28は前記定義と同意義)、
(xv)ハロゲン、
(xvi)オキソ、および
(xvii)エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。)、
(g)アリール、
(h)ヘテロ環、
(i)−NHC(O)−O−低級アルキル、
(j)−NHC(O)−アリール、
(k)−NHC(O)−ヘテロ環、および
(l)−OC(O)−Rf(ここでRfはカルボキシアルキル)により置換された低級アルキル
から選択される、または−N(R24)(R25)は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。)、
R9は水素、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R1はメチル、
R2は水素およびR3はヒドロキシ、
R4とR5は一緒になってオキソ、
R6とR7は一緒になってオキソ、
R8は−O(CH2)iC(O)N(OR24)(R25)(ここでiは1または2、R24は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルおよびR25は水素、低級アルキルまたはシクロアルキル)、
R9は水素、
R10aはメトキシおよびR10bは水素、および
XとYは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
R102はアルキレン基である。)を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ等を含む。
式:
で示される化合物、例えばベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル等も含む。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性エステルの例は、C1〜C6アルキルエステル(ここでアルキル基は直鎖または分岐鎖である。)を含む。許容されるエステルは、C5〜C7シクロアルキルエステルおよび、ベンジルのようなアリールアルキルエステルも含む。C1〜C4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法により調製することができる。
(a)R8およびR9の一方が水素および他方がヒドロキシである対応する前駆体を、所望の生成物の製造に適当な条件下に適当な量のフルオロスルホニル無水物と反応させることを含んで、式IまたはVIで示される化合物を選択的に活性化させることにより製造すること、
(b)R8およびR9の一方が水素および他方がヒドロキシである対応する前駆体を、所望の生成物の製造に適当な条件下に適当な量のトリフルオメタンスルホニル無水物と反応させることを含んで、式IまたはVIで示される化合物を選択的に活性化させることにより製造すること、
(c)R8が水素でR9がヒドロキシの対応する前駆体を適当なクロロホルメートまたは活性化カルボニル化合物と反応させることにより、R8が水素でR9が−OC(=O)−O−アリール、−OC(=O)−O−(N−サクシンイミジル)、−OC(=O)−トリアゾール、−OC(=O)−イミダゾリル、または−OC(=O)−O−ベンゾトリアゾリルである式Iで示される化合物を製造すること、
(d)R8が水素でR9が−OC(=O)−O−アリール、−OC(=O)−O−(N−サクシンイミジル)、−OC(=O)−トリアゾリル、−OC(=O)−イミダゾリル、−OC(=O)−(ヒドロキシベンゾトリアゾリル)である対応する前駆体を適当なアミン(HNR24R25)と反応させることにより、R8が水素でR9が−OC(=O)−NR24R25である式Iで示される化合物を製造すること、
(e)R9が水素でR8が−OS(O)2Fまたは−O−S(O)2CF3である対応する前駆体を適当な溶媒と反応させることにより、R8が水素でR9がヒドロキシである式Iで示される化合物を製造すること、
(f)R9が水素でR8が−OS(O)2Fまたは−OS(O)2CF3である対応する前駆体をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水と反応させることにより、R8が水素でR9が−O−ホルミルである式Iで示される化合物を製造すること、
(g)R9が水素でR8が−OS(O)2Fまたは−OS(O)2CF3である対応する前駆体をH−SR24,H2NC(S)NH2、またはH−NR24R25と反応させることにより、R8が水素でR9が−SR24または−NR24R25である式IIまたはIIIで示される化合物を製造すること、
(h)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)OR20(ここでR20は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(i)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)NR24R25(ここでNR24R25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(j)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)N(OR24)R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(k)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)NR24NR24R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(l)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)R24(ここでR24は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(m)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)NR24R25(ここで−NR24R25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(n)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)N(OR24)R25(ここで−NR24R25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(o)対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)NR24NR24R25(ここで−NR24R25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(p)(i)対応する−OCH2C(O)OH官能基を活性化し、(ii)そこから直接または続く合成工程において−OCH2C(O)N3官能基を生成し、(iii)クルチウス転移を行い、(iv)式R24CO2Hで示されるカルボン酸で捕捉し、(v)所望の−OCH2−NHC(O)R24部分を発生させるために加熱することにより、R8およびR9の一方が−OCH2−NHC(O)R24で他方が水素である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(q)−OCH2−N=C=Oイソシアネート基を形成し、次にアミンHNR14R15を添加することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)NR24R25(ここで−NR24R25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(r)NHR24R25と対応する化合物中の−OCH2C(O)OR20との縮合により、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)NR24R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(s)NH(OR24)R25と対応する化合物中の−OCH2C(O)OR20との縮合により、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)N(OR24)R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(t)NHR24NR24R25と対応する化合物中の−OCH2C(O)OR20との縮合により、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2C(O)NR24NR24R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(u)−OCH2−N=C=Oイソシアネート基を形成し、次にHN(OR24)R25を付加することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)N(OR24)R25(ここでR24およびR25は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(v)−OCH2−N=C=Oイソシアネート基を形成し、次にHNR24NR24R25を付加することにより、R8およびR9の一方が水素で他方が−OCH2−NHC(O)NR24NR24R25(ここで−NR24R25およびR24は前記定義と同意義)である式IまたはVIIで示される化合物を製造すること、
(w)対応する化合物中の−OS(O)2Fまたは−OS(O)2CF3基を置換することにより、R9が−N3である式Iで示される化合物を製造すること、
(x)対応する化合物中の−N3基を還元することにより、R9が−NH2である式IIIで示される化合物を製造すること、
(y)対応するアミンをアシル化することにより、R9が−NHCOR*である式IIIで示される化合物を製造すること、
(z)対応するアミンをアシル化することにより、R9が−NHC(O)NRaRbである式IIIで示される化合物を製造すること、
(aa)対応するアミンを選択的にスルホニル化することにより、R9が−NH−SO2R*基である式IIIで示される化合物を製造すること、
(bb)対応するアミンをアシル化することにより、R9が−NH−C(=O)ORである式IIIで示される化合物を製造すること、
(cc)対応するアミンをスルフェニル化することにより、R9が−NH−SR*である式IIIで示される化合物を製造すること、
(dd)対応するアミンからイソシアネートを形成することにより、R9が−N=C=Oである式IIIで示される化合物を製造すること、
(ee)対応する−OS(O)2Fまたは−OS(O)2CF3基を置換することにより、R9が−Se−Phである式IIIで示される化合物を製造すること、
(ff)対応する−SePh基を酸化することにより、R9が−Se(O)−Phである式IIで示される化合物を製造すること、
(gg)−Se(O)Ph基を含む対応する化合物中のH−OSePh基を選択的に1,2−除去することにより、R8およびR9の一方とR18およびR19の一方とが一緒になり結合を形成し、R8、R9、R18およびR19の他方が水素である式IVで示される化合物を製造すること、
(hh)対応する化合物中のオレフィンを選択的に1,2−ジヒドロキシル化することにより、R8およびR9の一方がOHで、R18およびR19の一方がOHで、R8、R9、R18およびR19の他方が水素である式IVで示される化合物を製造すること、
(ii)対応する化合物中の1,2−ジヒドロキシ基を選択的に官能化することにより、R8またはR9とR18またはR19が一緒になって−OC(=O)O−、−OS(=O)O−、−OS(O)2−、−O(CH2)O−または−CO(CH2)mCO−(ここでmは0〜6)を形成し、R8、R9、R18およびR19の他方が水素である式IVで示される化合物を製造すること、
(jj)対応する化合物からR10a=R10b=Hである式I−VIIで示される化合物を製造すること、
(kk)対応する化合物からR10a=H、R10b=OCH3またはR10a=アリル、R10b=Hである式I−VIIで示される化合物を製造すること、
(ll)R8が水素およびR9が−OHまたはR8がOHおよびR9が水素である式Iで示される化合物をフルオロスルホニル無水物またはトリフルオロメチルスルホニル無水物と反応させ、次に得られるスルホネートをシリカゲルまたは適当な塩基と反応させることによりエノールエーテルを形成し、次にエノールエーテルを加水分解することにより、R8とR9が一緒になってオキソを形成する式IVcで示される化合物を製造すること、
(mm)所望の生成物の製造に適当な条件においてシリカゲルまたは適当な穏やかな酸の存在下に、R8が−OSO2Fまたは−OSO2CF3でありR9が水素である式Iで示される化合物を転移し、エノールエーテルを加水分解することにより式IVで示される化合物を製造すること
を含む。
レーゲン(Regen,S.L.)のJ.Org.Chem.1983,48,385)、ニッケル触媒(カンプス(Camps,F.);コル(Coll,J.);モレト(Moreto,J.M.)のSynthesis 1982,186;
ヤマシタ(Yamashita)のSynthesis 1977,803))、アリールアルキル−O−p−トルエンスルホネート(デヴィック(Dewick,P.M.)の Synth.Commun.1981,11,853)、カリウムまたはナトリウムアルコキシド(ベイツ(Bates,R.B.);ヤンダ(Janda,K.D.)のJ.Org.Chem.1982,47,4374)、ピリジンまたは他の塩基(Chem.Lett.1978,57)、テトラアルキルアンモニウムハライド(ミラー(Miller,J.M.);ソー(So,K.H.);クラーク(Clark,J.H.)のCan.J.Chem.1979,1887)、過塩素酸水銀(マキロップ(McKillop,A.);フォード(Ford,M.E.)のTetrahedron 1974,30,2467)、シルバートリフラートまたは酸化銀(クーン(Kuhn,R.);レウ(Loew,I.);トリシュマン(Trischmann,H.)のChem.Ber.1957,90,203;クルーン(Croon,I);リンドバーグ(Lindberg,B.)のActa.Chem.Scand.,1959,13,593)または相間移動触媒(マキロップ(McKillop,A.);フィオード(Fiaud,J.−C.);ハグ(Hug,R.P.)のTetrahedron 1974,30,1379)の存在下に行うことができる。エーテル形成は、また、p−トルエンスルホン酸の存在下にジアルキルまたはジアリールリン酸を用いて(カシュマン(Kashman,Y.J.)のOrg.Chem.1972,37,912)、塩化錫(II)の存在下にジアゾ化合物を用いて(クリステンセン(Christensen,L.F.);ブルーム(Broom,A.D.)のJ.Org.Chem.1972,37,3398)、または塩基の存在下に2,2,2−トリクロロアルカノールを用いて(コレイ(Corey,E.J.);リンク(Link,J.O.)のJ.Am.Chem.Soc.1992,114,1906;コレイ(Corey,E.J.);リンク(Link,J.O.)のTetrahedron Lett.1992,33,3431)行うこともできる。さらに、エーテル形成は、酸触媒の存在下に適当なトリクロロアセトイミデートを用いて完了することができる(ヴェッセル(Wessel,H.P.);イヴァーセン(Iversen,T.);ブンドル(Bundle,D.R.J.)のChem.Soc.Perk Trans.1985,1,2247)。エーテル形成は反応に悪影響を与えない溶媒(例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル、アセトニトリル、シクロヘキサン等、またはそれらの混合物)中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
乾燥ジクロロメタン(5mL)中にラパミシン(0.457g)と2,6−ルチジン(0.22g)を含む溶液に、−70℃において攪拌下、フルオロスルホニル無水物(0.17g、1mLの乾燥CH2Cl2中)を添加した。−70℃で1時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと0.1Nの氷冷塩酸とに分配した。有機相を飽和ブラインで一度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル(2g)を通してエーテルで溶離して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を冷蔵庫に貯蔵した。
乾燥ピリジン(2mL)中にラパミシン(0.9g)を含む溶液に、室温で攪拌下、4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.5g)を添加した。40〜50℃で0.5時間攪拌した後、反応液を0℃に冷却し、エーテルと0.4Nの氷冷塩酸とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20g)により20%アセトン/ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物を0.72g得た。MS(FAB)m/z:M+K=1117。
3.5mLの無水ジクロロメタン中の実施例2で得られた化合物(514.5mg)の溶液へ、モルホリン(250μL)を添加した。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(70g)により25%アセトン/ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物を343.2mg得た。融点115〜199℃。MS(FAB)m/z:M+K=1065。
実施例2に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンとジ−(N−サクシンイミジル)−カーボネートとから表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)とから表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと1,1’−カルボニルジイミダゾールとから表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと1,1’−カルボニルジ(ヒドロキシベンゾトリアゾール)とから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とピペリジンとから表記化合物を調製する。
実施例1の表記化合物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物をエーテルと水とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより30%アセトン/ヘキサンで溶離して精製する。
4mLの塩化メチレンにラパミシン(505.4mg)を含み−78℃に冷却された溶液に、140μLの2,6−ルチジンを添加し、次に1mLの塩化メチレンに100μLの(FSO2)2Oを含む溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を−78℃で15分間攪拌した。反応混合物をエーテルと0.1NのHClとに分配した。有機相を20mLの水および20mLの飽和NaCl溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグに通し冷エーテルで溶離した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をTHFとDMSOとの1:1混合物10mLに溶解した。室温で10分間攪拌した後、反応混合物を冷蔵庫に2日間貯蔵した。水(2mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(50mL)中に500mgのNaHCO3を含む溶液を添加し、混合物をEt2O(3×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を希NaHCO3溶液50mL、水50mL、および飽和NaCl溶液50mLで洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(15g)カラムにてクロマトグラフィーにかけジクロロメタン中4%イソプロパノールにより溶離して、271mgの表記化合物を得た。融点90〜93℃。MS(FAB)m/z:M+K=952。選択されたCMR(CDCl3):
215.2,208.1,192.8,169.7,169.3,166.7,140.5,140.1,136.0,135.7,133.6,133.3,130.2,129.5,129.0,126.7,126.4,98.7,98.5,86.4,84.9,84.3,80.6,77.2,75.6,67.8,67.2,65.5,59.3,59.0,56.4,55.9,51.3,46.5,46.0,44.2,41.4,40.7,40.2,39.0,38.7,35.6,35.2,34.4,33.8,33.1,32.9,32.4,31.4,30.9,29.6,27.2,27.1,25.3,24.4,21.5,20.7,16.3,16.2,16.0,15.9,13.7,13.2および10.2。
実施例2に記載の手順に従って、実施例10から得られる化合物と4−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例11から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
乾燥ジクロロメタン(5mL)中にラパミシン(0.457g)と2,6−ルチジン(0.22g)を含む溶液に、−70℃において攪拌下、トリフルオロメタンスルホニル無水物(0.2g)を1mLの乾燥CH2Cl2中に含む溶液を添加した。その温度で1時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと0.1Nの氷冷塩酸とに分配した。有機相を飽和ブラインで一度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル(2g)を通してエーテルで溶離して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を冷蔵庫に貯蔵した。
実施例1に記載の手順に従って、実施例10から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
実施例1に記載の手順に従って、実施例10から得られる化合物とトリフルオロメタンスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とN−メチルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩449.8mg(4.6mmol)にピリジン(5mL)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液に、実施例2で得られる化合物(826.2mg、0.701mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0.5NのHClとEt2Oとに分配した。有機相を,飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、シリカゲル(10g)の短いカラムに通した。部分的に精製された化合物を、さらに、HPLC(ライニン・ミクロソルブ(Rainin Microsorb)シリカ・ゲル)によりヘキサン中75%アセトンで溶離して精製し、表記化合物を得た。融点105〜109℃。MS(FAB)m/z:M+K=1039。選択されたCMR(CDCl3):215.5,208.1,207.6,192.5,169.8,169.2,166.8,156.9,140.8,140.2,136.1,135.5,133.7,133.4,130.1,130.0,129.6,129.3,126.7,126.4,98.5,86.5,84.9,84.4,81.1,78.1,77.2,75.5,67.8,67.2,61.5,59.3,57.6,56.2,55.9,51.3,46.6,46.1,44.2,41.4,40.7,40.2,38.9,38.3,36.1,35.6,35.1,34.6,33.8,33.3,33.0,32.9,31.6,31.3,30.1,27.9,27.3,27.0,25.3,24.3,22.6,21.7,21.5,20.7,16.2,16.1,15.9,15.0,14.1,13.8,13.1および10.2。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とO−ベンジルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とN−メチルピペラジンから表記化合物を調製する。
EP 0507556(実施例4)に従って表記化合物を調製する。
EP 0507556(実施例4)に従ってラパミシンから表記化合物を調製する。
EP 0507556(実施例1)に従ってラパミシンから表記化合物を調製する。
米国特許No.5,120,726の実施例5に記載の手順(これを参照として本明細書に組み入れる。)に従って、実施例10から得られる化合物(42−エピ−ラパミシン)とN,N−ジメチルヒドラジンから表記化合物を調製する。
米国特許No.5,120,726の実施例5および英国特許GB2,247,017Aに記載の手順(これを参照として本明細書に組み入れる。)に従って、ラパミシンとO−メチルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
実施例21から得られる化合物をアセトニトリル中に含む溶液に、0℃において攪拌下、アセトニトリル中48%水性HFの2当量を滴下して加える。その温度で1時間攪拌後、粉末状重炭酸ナトリウムを添加し、さらに0.5時間攪拌する。固形分を濾去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
実施例1に記載の手順に従って、実施例24から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
実施例1に記載の手順に従って、実施例25から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
実施例1に記載の手順に従って、実施例20から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、実施例24から得られる化合物と4−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、実施例25から得られる化合物と4−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
実施例2に記載の手順に従って、実施例20から得られる化合物と4−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例29から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例30から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例31から得られあ化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
エーテル中に実施例13から得られる化合物(0.53gのラパミシンから調製される。)を含む溶液に、0℃においてシリカゲル(25g)を添加した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粉末を8℃で8日間凍結した。シリカゲルに担持された生成物をアセトンで溶離し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をHPLC(ライニン・ミクロソルブ(Rainin Microsorb)シリカ・ゲル)により30%アセトン/ヘキサンで溶離して精製した。MS(FAB)m/z:M+K=920。
エーテル中に実施例13から得られる化合物(0.53gのラパミシンから調製される。)を含む溶液に、0℃においてシリカゲル(25g)を添加した。次に溶媒を減圧下に除去し、得られた粉末を8℃で8日間凍結した。シリカゲルに担持された生成物をアセトンで溶離し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をHPLC(ライニン・ミクロソルブ(Rainin Microsorb)シリカ・ゲル)により30%アセトン/ヘキサンで溶離して精製した。MS(FAB)m/z:M+K=934。
実施例36のシリカゲルに担持された反応混合物から表記化合物を単離した。MS(FAB)m/z:M+K=934。
ラパミシン(838mg,0.917mmol)を5mLの塩化メチレン中に含む溶液に、450μLの2,6−ルチジジンを−78℃で添加し、次に(FSO2)2O(200μL)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に20分間攪拌し、次に204mgの2−メルカプトイミダゾールを5mLのTHF中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、窒素雰囲気下に一晩攪拌した。反応混合物を、150mLの水と、EtOAcとEt2Oとの21:1混合物とに分配した。水相を有機溶媒混合物100mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で2回洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにおいて1:1アセトン−ヘキサンで溶離することにより精製し、380mgの部分的に精製した物質を得、それを更に、HPLCにおいて塩化メチレン中5%イソプロパノールで溶離することにより精製した。融点122〜126℃。MS(FAB)
m/z:M+K=1034。
ラパミシン(639mg,0.699mmol)を10mLの塩化メチレン中に含む溶液に、250μLの2,6−ルチジジンを−78℃で添加し、次に(FSO2)2O(160μL)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に20分間攪拌し、次にエーテルと0.1NのHClとに分配した。有機相をシリカゲルプラグに通してEt2Oで溶離した。この活性化された中間体を塩化メチレン(8mL)に溶解し、−78℃に冷却し、2,6−ルチジン(250μL)で処理し続いて1−メチル−2−メルカプトイミダール(171.4mg)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に一晩攪拌し、Et2Oと0.1NのHClとに分配した。有機相を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにおいて塩化メチレン中4%イソプロパノールにより溶離することにより精製して、159mgの表記化合物を得た。融点111〜116℃。MS(FAB)m/z:M+K=148。
酢酸ロジウム(II)2量体(3mg)を含んでいるジクロロメタン(10mL)中のラパミシン(0.58g,0.63mmol)の溶液を還流しつつ、ジクロロメタン(1mL)中N−フェニルジアゾアセトアミド(101mg,0.63mmol)を滴下して加える。添加完了後、反応液を30分間還流し、さらにジクロロメタン(1.5mL)中N−フェニルジアゾアセトアミド(202mg,1.26mmol)を滴下して加え、添加完了後、還流を30分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をHPLCにおいてシリカゲルにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜め、高減圧下に一定重量になるまで濃縮し、所望の生成物を得た。
酢酸ロジウム(II)2量体(3mg)を含んでいるジクロロメタン(10mL)中のラパミシン(0.58g,0.63mmol)の溶液を還流しつつ、ジクロロメタン(1mL)中モルホリノジアゾアセテート(98mg,0.63mmol)を滴下して加える。添加完了後、反応液を30分間還流し、さらにジクロロメタン(1.5mL)中モルホリノジアゾアセテート(196mg,1.26mmol)を滴下して加え、添加完了後、還流を30分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をHPLCにおいてシリカゲルにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜め、高減圧下に一定重量になるまで濃縮し、所望の生成物を得た。
酢酸ロジウム(II)2量体(3mg)を含んでいるジクロロメタン(10mL)中のラパミシン(0.58g,0.63mmol)の溶液を0℃で攪拌しつつ、ジクロロメタン(1mL)中N−p−Cl−フェニルジアゾアセトアミド(101mg,0.63mmol)を滴下して加える(24時間)。添加完了後、反応液を0℃でさらに24時間維持する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を提供する。
実施例42に記載の手順を用い、N−フェニルジアゾアセトアミドを4−(2−ジアゾ−1−オキソエチル)モルホリンに代えて、表記化合物を調製する。
実施例42に記載の手順を用い、N−フェニルジアゾアセトアミドをN−(3−アセチルオキシプロピル)ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
実施例42に記載の手順を用い、N−フェニルジアゾアセトアミドをN−(4−ピリジル)ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
実施例42に記載の手順を用い、N−フェニルジアゾアセトアミドをN−(2−(フルオレニルメチルオキシ)−2−オキソエチル)ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
実施例46より得られる化合物をジクロロメタンに溶解し、1当量のピペリジンで処理する。TLCにより出発物質が完全に消費されたことが確認された後、物質をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を得る。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とN−(2’−ピリジルメチル),N−(N,N−ジメチルアミノプロピル)アミンから表記化合物を調製する。
実施例3に記載の手順に従って、実施例2から得られる化合物とN−(フェニル)−N−(N,N−ジメチルアミノプロピル)アミンから表記化合物を調製する。
実施例13により得られる化合物(937.2mg,1.02mmol)を5mLのアセトン中に含む溶液に、水0.5mL中アジ化ナトリウム(355.6mg,5.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに水(1mL)を添加し、反応混合物を室温でさらに一日攪拌した。無水硫酸ナトリウム(2g)を添加し、攪拌を30分間続けた。粗混合物をシリカゲルカラムに通した。この部分的に精製された物質を、シリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけヘキサン中35%アセトンで溶離することにより表記化合物(380mg,40%)を得、それをエーテルから再結晶させた。融点141〜146℃分解)。MS(FAB)
m/z:M+K=977。
実施例50から得られる化合物(100mg,0.107mmol)を水0.2mLを含んでなる1mLのTHF中の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.25g,0.954mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残渣をEt2Oと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。MS(FAB) m/z:M+K=951。
実施例51から得られる化合物(1g)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、0℃で、無水酢酸(0.15mL)を添加し続いてN−メチルモルホリン(0.5mL)を添加する。その温度で30分間攪拌後、反応混合物をエーテルと0.1N塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中50%アセトンで溶離することにより粗生成物を得た。
トリホスゲン(0.15g)の乾燥ジクロロメタン(2mL)中溶液を、攪拌下、0℃で、実施例51から得られる化合物(1g)のピリジン(10mL)中溶液に添加する。その温度で3時間攪拌後、反応液をエーテルと0.1N塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中50%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例52から得られる化合物、ベンゼンスルホニルクロライドおよびN−メチルモルホリンをジクロロメタン中に含む溶液から実施例52の記載の手順に従って表記化合物を調製する。
実施例51から得られる化合物(1g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、50℃で、フェニルイソシアネート(0.15mL)を添加し続いてN−メチルホルホリン(0.3mL)を添加する。その温度で30分間攪拌後、反応混合物をエーテルと0.1N塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例54から得られる化合物(1g)のピリジン(5mL)中溶液に、0℃で、1,1−ジメチルヒドラジン(0.07g)を添加し、一晩冷凍する。ピリジンを減圧下に除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中65%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例1の表記化合物(1g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中に含む溶液に、攪拌下、0℃で、ベンゼンセレノール(0.2mL)を添加する。その温度で2時間攪拌後、反応混合物をエーテルと0.1N塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例56から得られる化合物(1g)および粉末状炭酸セシウム(1g)のジクロロメタン(10mL)中懸濁液に、攪拌下、0℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(50〜60%、0.5g)を添加する。その温度で1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルと0.1N重炭酸ナトリウムとに分配する。有機相を、ブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例37から得られる化合物(0.9g)および四酸化オスミウム(0.03mL,4%水溶液)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物に、攪拌下7日間、室温で、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.26g)を添加する。反応混合物をエーテルと1N亜硫酸水素ナトリウムとに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例58から得られる化合物(1g)のピリジン(10mL)中溶液に、攪拌下、0℃で、トリホスゲン(0.15g)の乾燥ジクロロメタン(2mL)中溶液を添加する。その温度で3時間攪拌後、反応混合物をエーテルと0.1N塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例58から得られる化合物および塩化スルフリルのピリジン中溶液から、実施例59に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
実施例58から得られる化合物および塩化チオニルのピリジン中溶液から、実施例59に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
実施例13から得られる化合物(0.94g)と2,6−ルチジン(0.3mL)の溶液に、攪拌下、−78℃で、粉末状チオ尿素(0.106g)を添加し、室温まで温めた。室温で16時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例63から得られる化合物を、室温で、85μL(1当量)のモルホリンに添加した。2時間攪拌した後、さらに20μLのモルホリンを添加し、さらに1時間攪拌を続けた。さらにモルホリン(60μL)を添加し、攪拌をさらに30分間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物(189mg)を得た。融点105〜111℃。MS(FAB)m/z:M+K=968。
実施例13から得られる化合物(0.94g)と2,6−ルチジン(0.3mL)の溶液に、攪拌下、−78℃で、粉末状チオセミカルバジド(0.106g)を添加し、室温まで温める。室温で16時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロロメタン中5%イソプロパノールで溶離することにより精製する。
実施例64から得られる化合物(1g)および2,6−ルチジン(0.2g)のアセトアニリル中溶液に、窒素雰囲気で攪拌下、室温で、エチルブロモアセテート(0.2mL)を添加する。室温で5時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例64から得られる化合物、4−ピコリルクロライド塩酸塩および2,6−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例66に記載の手順に従って、60℃で、表記化合物を調製する。
実施例64から得られる化合物、3−ピコリルクロライド塩酸塩および2,6−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例66に記載の手順に従って、60℃で、表記化合物を調製する。
実施例64から得られる化合物、2−ピコリルクロライド塩酸塩および2,6−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例66に記載の手順に従って、60℃で、表記化合物を調製する。
実施例64から得られる化合物、エチルブロモピルベートおよび2,6−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例66に記載の手順に従って、60℃で、表記化合物を調製する。
実施例13から得られる化合物(1.01mmol)および2,6−ルチジン(0.2mL)の塩化メチレン(2mL)中溶液に、0.5mLのメタノールを含むTHF(2mL)中の4−ヒドロキシピリジン(0.5132g)の溶液を添加した。反応混合物を室温で36時間攪拌し、次にシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより0.277gの表記化合物を得た。融点126〜131℃。MS(FAB)m/z:M+K=1029。
実施例13から得られる化合物(924mg,0.88mmol)のTHF(5mL)中溶液に、0.25mLの2,6−ルチジンを添加し、続いて2−ヒドロキシピリジン(0.5112g)のジクロロメタン−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)中溶液の511.2gを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより0.45gの表記化合物を得た。融点101〜106℃。MS(FAB)m/z:M+K=1029。
実施例13から得られる化合物(0.95g)および2,6−ルチジン(0.2mL)の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に、攪拌下、室温で、4−(ヒドロキシエトキシ)ピリジン(0.51g)のジクロロメタン−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)中懸濁液を添加する。室温で36時間攪拌後、反応混合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中50%アセトンで溶離することにより表記化合物を得る。
実施例13から得られる化合物(1.21g,1.11mmol)のTHF(5mL)中溶液に、0.25mLの2,6−ルチジンを添加し、続いて0.87g(6.26mmol)の4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジンおよび0.5mLのメタノールを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、シリカゲルカラムに注いでヘキサン中35%アセトンで溶離して部分的に精製された物質を得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中25%アセトンで溶離することにより物質462mgを得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけ酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離することにより純粋な表記化合物108mgを得た。融点102〜106℃。MS(FAB)m/z:M+K=966。
ラパミシン(1.0349g)のDMSO(3mL)中溶液に、無水酢酸(3mL)および0.5mLの塩化メチレンを添加した。反応混合物を室温で一日攪拌し、次にエーテルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中25%アセトンで溶離することにより精製して部分的に精製された化合物を得、それをシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけ塩化メチレン中2%イソプロパノールで溶離することにより純粋な表記化合物(270.7mg)を得た。融点94〜98℃。MS(FAB)m/z:M+K=1012。
実施例1から得られる化合物(1g)を無水ジメチルスルホキシド(1.5mL)に溶解し、混合物を室温で14時間攪拌する。反応混合物をエーテルと水とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製する。
塩化メチレン(20mL)とn−ブタノール(20mL)との溶液中にラパミシン(1.13g)を含む溶液に、攪拌下、0℃で、トルエンスルホン酸(0.256g)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それをエーテルと水とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製して0.41gの表記化合物を得た。MS(FAB)m/z:M+K=994。
実施例10から得られる化合物、n−ブタノールおよびトルエンスルホン酸から、実施例77に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
実施例10から得られる化合物、メタノールおよびトルエンスルホン酸から、実施例77に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
実施例10から得られる化合物(1g)およびトリフルオロ酢酸(1.2g)のジクロロメタン中溶液に、攪拌下、−45℃で、トリエチルシラン(0.2g)を添加する。室温で1時間攪拌後、反応混合物をエーテルと重炭酸ナトリウムとに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例10から得られる化合物、アリルトリメチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、実施例77に記載の手順により表記化合物を調製する。
実施例10から得られる化合物(1g)とDDQ(当量)の溶液を湿潤ジクロロメタン中、室温で一晩攪拌する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにおいてヘキサン中40%アセトンで溶離することにより精製する。
実施例58から得られる化合物(1g)のクロロホルム中溶液を50〜60℃で4時間攪拌する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにおいてヘキサン中40%アセトンにより精製する。
メチレンクロライド中のヒューニック(Huenig’s)塩基と酢酸で、実施例1から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
メチレンクロライド中のヒューニック塩基と安息香酸で、実施例1から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
メチレンクロライド中のヒューニック塩基とイソニコチン酸で、実施例1から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
実施例11から得られる化合物とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンから、実施例3に記載の手順により表記化合物を調製する。
実施例52に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、塩化ベンゾイルと実施例51から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例52に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、塩化マロニルと実施例51から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例52に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、無水コハク酸と実施例51から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例52に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、無水グルタル酸と実施例51から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例52に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、無水アジピン酸と実施例51から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例72に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、2−(2’−ヒドロキシエトキシ)ピリジンと実施例1から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例72に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、ピペリジン−4−オンのエチレンケタールと実施例1から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例72に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、4−ヒドロキシピペリジンと実施例1から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例72に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、N−メチルモルホリンの存在下、ピペリジン−4−オンと実施例1から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
実施例72から得られる化合物から、エタノール中、炭素担持パラジウム触媒を用いる接触水素化により表記化合物を調製する。
ラパミシン(304mg,0.33mmol)とエチルヨードアセテート(276μL,2.33mmol)のアセトニトリル(300μL)中溶液を、0℃で、Ag2O(308mg,1.33mmol)により、5分間かけて少しずつ処理した。次に反応液を室温まで温め、5日間攪拌した。混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、シリカゲル(70〜230メッシュ,60A,5mL)を加え、溶媒を蒸発させることにより混合物をシリカゲル上に吸着させた。吸着したシリカ床をシリカの新しいパッド上に置いて、CH2Cl2:CH3CN(9:1,4:1,2:1,1:1)混合物で溶離した。生成物を含むフラクションを溜め、濃縮し、YMC15ミクロン球形60AシリカによるHPLCにおいて、ヘキサン:アセトン(3:1)混合物により溶離することによりさらに精製して所望の生成物(112mg)を提供する。MS(FAB)m/z:M+K=1038。分析:C55H85NO15についての計算値:C,66.04;H,8.56;N,1.40:実測値:C,65.83;H,8.51;N,1.36
実施例98の手順を用いエチルヨードアセテートをp−メトキシベンジルヨードアセテートに代えて表記化合物を調製する。
実施例99で得られる生成物を、温ベンゼン中のジクロロジシアノベンゾキノンで処理する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけシリカゲルにより精製して純粋な表記化合物を提供する。
実施例100から得られる生成物(912mg,0.94mmol)をTHF(3mL)に溶解し、0℃に冷却してから、N−メチルモルホリン(103.4μL,0.94mmol)を添加し続いてイソブチルクロロホルメート(122.2μL,0.94mmol)を添加する。得られる懸濁液を0℃で20分間攪拌し、その後、N−ベンジル,O−メチルヒドロキシルアミン(257mg,1.88mmol)を添加し、攪拌を一晩続ける。反応混合物をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を得る。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−メチル−O−ベンジルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをO−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−メチル−O−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをシクロプロピルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−シクロプロピル−O−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−シクロヘキシル−O−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−(2−ヒドロキシエチル)−O−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをグリシンp−メトキシベンジルエステルに代えて表記化合物を調製する。
実施例100に記載の手順を用い、実施例99から得られる生成物を実施例109から得られる生成物に代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンを3−ビフェニルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN,N−(エタノール−2−イル)−(3−ビフェニル)アミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−フェニル−N’−メチル−N’−(エタノール−2−イル)エチルジアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN−フェニル−N’,N’−ジメチルエチルジアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101の手順を用い、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンを3,3’−ジピピコリルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに1当量の4−アミノモルホリンと0.1当量の4−ジメチルアミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにチオモルホリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−アミノベンゾトリフルオライドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−フルオロアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−モルホリノアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにp−アミノフェノールで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに3−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル,O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに2−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにメチルカルバゼートで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにL−プロリンカルボキサミドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにD−プロリンカルボキサミドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにL−プロリノールで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにD−プロリノールで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN−(エタノール−2−イル)−N’−カルボメトキシヒドラジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに3−フェニルエチニルアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに(4−フルオロアニリノ)−1−プロパノールで処理して表記化合物を得る。
実施例132から得られる化合物を、テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),30:5045〜48(1989)に記載の手順により無水コハク酸で処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,6]デカンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにイソニコチン酸ヒドラジドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにm−フルオロアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにm−アミノフェノールで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN−メチルピペラジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに1,4−ベンゾジオキサン−6−アミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに3,4−(メチレンジオキシ)−アニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに1−ナフチルアミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにピロリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにピペリジンで処理して表記化合物を得る。
ラパミシン(11.0g,0.12mol)を蒸留CH2Cl2(50mL)に溶解する。酢酸ロジウム(II)2量体(100mg)を添加し、混合物を0℃に冷却する。9−フルオレニルメチルジアゾアセテート(3.35g,0.12mol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、溶液をシリンジポンプを用いて約0.5mL/時間の速度で反応液に加える。約24時間で添加を完了する。反応液を0℃でさらに24時間攪拌し、次にシリカ(230〜400メッシュ,400g)上に注ぎ、溶媒をフード内において空気流により蒸発させる。吸着したシリカを、1リッター焼結ガラス漏斗内において新しいシリカ(800g)上に層状に乗せ、CH2Cl2とCH3CNとの混合物により溶離する。生成物を含むフラクションを併せ、濃縮して表記化合物を得る。
実施例144から得られる生成物をCH2Cl2に溶解し、ここにピペリジンを添加する。溶液を室温で2時間攪拌し、次に分液漏斗に移し、さらなるCH2Cl2(100mL)で溶離し、次に1NHCl(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗う。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して表記粗化合物を得、それをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて精製する。
実施例145から得られる生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却する。HOBT・H2Oを添加し、続いてEDACを添加し、フェネチルアミンを添加する。反応液を室温まで温め、一晩攪拌する。ジクロロメタンを添加し、有機相を1NHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液および次にブラインで洗う。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得る。これをHPLC(20×300mmシリカカラム)においてヘキサン:アセトン(3:1)で溶離することにより精製する。生成物を含むフラクションを併せ、溶媒を減圧下に除去して表記化合物を得る。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンをN,N−メチルオキシ,2−フェニルエチルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンをダンシルカダベリンに代えて表記化合物を調製する。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンをアニリンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101に記載の方法において、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンを2−(4−モルホリノ)エチルアミンに代えて表記化合物を合成する。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンを3−(4−モルホリノ)プロピルアミンに代えて表記化合物を調製する。
実施例101に記載の方法において、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンを2−ジメチルアミノエチルアミンに代えて表記化合物を合成する。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンを3−ジメチルアミノプロピルアミンに代えて表記化合物を合成する。
実施例146に記載の手順を用い、2−フェニルエチルアミンをL−フェニルアラニンに代えて表記化合物を合成する。
実施例100に記載の方法において、実施例99からの生成物を実施例154からの生成物に代えて表記化合物を合成する。
実施例146に記載の方法において、2−フェニルエチルアミンをD−フェニルアラニンp−メトキシベンジルエステルに代えて表記化合物を合成する。
実施例100に記載の方法において、実施例99からの生成物を実施例156からの生成物に代えて表記化合物を合成する。
実施例100の生成物(1.4g,1.4mmol)をTHF(4.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却してから、N−メチルモルホリン(155.1μL,1.4mmol)を添加し続いてイソブチルクロロホルメート(122.2μL,1.4mmol)を添加する。得られる懸濁液を0℃で20分間攪拌し、次に2−アミノエタンチオール塩酸塩(320.8mg,2.8mmol)を添加する。混合物を室温で3時間攪拌してから、さらにN−メチルモルホリン(387.8μL,3.5mmol)を加える。反応液を一晩攪拌し、焼結漏斗内のシリカ(40mL)に注ぎ、次に、ジクロロメタン(100mL)、ヘキサン:アセトン(1:1,200mL)続いてアセトン(100mL)で溶離する。生成物を含むフラクションを合せ、溶媒を減圧下に除去し粗生成物を得る。この物質をさらにHPLC(30×300mmシリカカラム)にてヘキサン:アセトン(2:1)で溶離することにより精製して表記化合物を得る。
実施例158に記載の方法において、2−アミノエタンチオールを3−アミノプロパンチオールに代えて表記化合物を合成する。
アセトニトリル(0.8mL)とt−ブチルヨードアセテート(828μL,7.0mmol)とに溶解しているラパミシン(791mg,1.0mmol)に、酸化銀(I)(926mg,4.0mmol)を添加する。混合物を室温で5日間攪拌し、揮発分を減圧下に除去する。生成物を実施例98に記載のようにシリカゲルによるクロマトグラフィーにより単離する。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに2−ナフチルアミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにスルファニルアミドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN−メチルアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN,N’−メチル(3−ジメチルアミノプロピル)アミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにN,N−フェニル(3−ヒドロキシプロピル)アミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにセリノールで処理して表記化合物を得る。
施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに3−トリフルオロメチルアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにイミノジアセトニトリルで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101に記載の手順により活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにアジリジンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物(564mg,0.58mmol)をTHF(6mL)中においてN−メチルピペリジン(73μL,0.58mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(73μL,0.58mmol)と共に、室温で5分間攪拌し、次に還流温度で3時間攪拌する。攪拌溶液を室温まで冷却し、モルホリン(157μL,1.8mmol)で処理する。混合液を20×300mmのカラム(YMC15μ,60・球状SiO2)によるHPLCにて、ヘキサン:アセトン(1:1)、次にヘキサン:アセトン(2:3)により段階的に溶離して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例172と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりにアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例172と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりに安息香酸で処理し、混合物を加熱する。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例172と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりに3−アミノプロパノールで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに6−カルボメトキシメチルメルカプトプリンヒドラジドで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりにチオモルホリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−フルオロフェネチルアミンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−クロロアニリンで処理して表記化合物を得る。
施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに4−メトキシアニリンで処理して表記化合物を得る。
実施例100から得られる化合物を実施例101と同様に活性化し、次にN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンの代わりに3−ヨードアニリンで処理して表記化合物を得る。
(a)頭上攪拌機を備える2リットル三つ口丸底フラスコにジエチルエーテル(800mL)、クロロアセチルクロライド(40mL,0.5mol)および(1R)−(−)−ノポール(85.3mL,0.5mol)を仕込んだ。0℃において、トリエチルアミン(69.5mL,0.5mol)を15分間で滴下して加えた。0℃で1時間攪拌後、混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。混合物をブフナー漏斗を通して減圧濾過し、白色ケーキをエーテル(2×200mL)で抽出した。濾過物を0.5NHCl(500mL)、水(500mL)およびブライン(500mL)で続けて洗った。有機物を乾燥(Na2SO4)後、混合物を濾過し、濃縮して淡黄褐色油状物(104g)を得た。得られたノポールクロロアセテートは次の工程で用いるのに充分に純粋であった。
(a)頭上攪拌機を備える2リットル三つ口丸底フラスコにジエチルエーテル(800mL)、クロロアセチルクロライド(40mL,0.5mol)および4−ニトロベンジルアルコール(76.5g,0.5mol)を仕込み、0℃に冷却した。トリエチルアミン(69.5mL,0.5mol)を15分間で滴下して加えた。0℃で1時間攪拌後、混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。混合物をブフナー漏斗を通して減圧濾過し、白色ケーキをエーテル(2×200mL)で抽出した。濾過物を0.5NHCl(500mL)、水(500mL)およびブライン(500mL)で続けて洗った。有機物を乾燥(Na2SO4)後、混合物を濾過し、濃縮して淡黄褐色油状物(74.8g)を得た。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶した。融点71〜72℃。
実施例101に記載の手順により、N−ベンジル−O−メチルヒドロキシルアミンをN,N−[2−ヒドロキシエチル][2−(4−モルホリノ)−エチル]アミンに代えて表記化合物を合成する。
アセトニトリル(1mL)中のアルファ−D−グルコピラノシルブロミドテトラアセテート(2.46g,6mmol)およびラパミシン(913mg,1.0mmol)を、0℃で、Ag2O(928mg,4mmol)で処理する。混合液を室温まで温め、5日間攪拌する。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより混合液を精製して表記化合物を得る。
無水塩化メチレン(150mL)中のアルファ−D−グルコピラノシルブロミドテトラアセテート(1.23g,3mmol)、ラパミシン(913mg,1.0mmol)および粉砕4Å分子篩(2g)を、−78℃で、AgCO3(1.7g,10mmol)および続いてAg(OSO2CF3)(257mg,1.0mmol)で処理する。混合液を8時間で室温まで温め、さらに5時間攪拌する。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより混合液を精製して表記化合物を得る。
実施例183に記載の手順により、p−ニトロベンジルアルコールを2,2,2−トリクロロエタノールに代えて表記化合物を調製する。
本発明の化合物の免疫抑制活性を、キノ(Kino,T.)らのトランスプランテーション・プロシーディングス(Transplantation Proceedings),XIV(5):36〜39,補遺6(1987)に記載のヒトの混合リンパ球反応(MLR)検定を用いて決めた。本発明の化合物のin vitro免疫抑制活性は、ラットのリンパ節および脾臓細胞を用いて一方向同種異系混合白血球反応(MLR)検定により、次にように決めた:免疫応答細胞をブラウンノーウェイラット(Brown Norway rats)(ハーラン・スプレイグ・ドーリー社(Harlan Sprague Dawley,Inc.)、インジアナ州インジアナポリス在)のリンパ節から得、刺激細胞はルイスラット(Lewis rats)(ハーラン・スプレイグ・ドーリー社(Harlan Sprague Dawley,Inc.)の脾臓から単離した。200〜250gのラットをCO2で窒息死させ、膝窩および腸間膜リンパ節または脾臓を滅菌解剖により取り出した。組織を、10%の加熱不活性化牛胎児血清、2mMのL−グルタミン、50μMの2−メルカプトエタノール、50単位/mLのペニシリンGおよび50μg/mLのストレプトマイシン(完全RPMI培地)を加えたRPMI 1640中に置いた。組織を機械的に破壊し、破片を1×gで沈降させ、懸濁細胞を吸い出した。細胞懸濁液を400×gで10分間遠心分離し、免疫応答細胞を完全RPMI培地に2×106細胞/mLの割合で再度懸濁させた。赤血球を除去するために、脾臓細胞を、pH7.4の0.14M NH4Cl/0.017Mトリス−HCl溶解緩衝液に2分間懸濁させ、RPMI1640と混合し、前述のように遠心分離した。次に、脾臓細胞をRPMI1640中での遠心分離により3回洗った。その増殖能を抑制するために、脾臓細胞を、完全RPMI培地において1×107細胞/mLの割合で懸濁させ、25μg/mLのマイトマイシンCの存在下に37℃で30分間培養した。マイトマイシンCで処理した脾臓細胞をRPMI 1640中での遠心分離により3回洗ってから、完全RPMI培地に4×106細胞/mLの割合で懸濁させた。
Claims (5)
- 式:
RはFであり、
R1は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキルであり、
R2は水素およびR3はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはR2とR3は一緒になってオキソを表し、
R4は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR5はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR5は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR4はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソを表し、
R6は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR7は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR7は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびR6はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはR6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)ジアゾ、
(3)=CH2、
(4)−O−(CH2)2−O−、
(5)−S−(CH2)2−S−、
(6)−O−(CH2)3−O−、
(7)−S−(CH2)3−S−、
(8)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される)、または
(9)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される)を表し、
R9は水素であり、
R10aは水素およびR10bは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同じ)、またはR10bは水素およびR10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−SR28(ここでR28は、独立して前記定義と同じ)、またはR10aおよびR10bはいずれもアルコキシまたは−SR28a(ここでR28aは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環)、あるいはR10aとR10bは一緒になってオキソを表し、
Xは水素およびYは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはYは水素およびXはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはXとYは一緒になってオキソを表す〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分岐鎖アルキルエステル、C 5 〜C 7 シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルから選択されるそれらのエステル。 - RはFであり、
R1はメチルであり
R2は水素およびR3はヒドロキシであり、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソを表し、
R 10a は水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素であり、
XとYは一緒になってオキソを表す
請求項1に記載の化合物。 - RはFであり、
R1はメチルであり、
R2は水素およびR3はヒドロキシであり、
R4は水素およびR5はヒドロキシ、またはR5は水素およびR4はヒドロキシ、あるいはR4とR5は一緒になってオキソを表し、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される)であり、
R10aは水素、メトキシまたはフルオロおよびR10bは水素であり、
XとYは一緒になってオキソを表す
請求項1に記載の化合物。 - RはFであり、
R1はメチルであり、
R2は水素およびR3はヒドロキシであり、
R4とR5は一緒になってオキソを表し、
R6とR7は一緒になって
(1)オキソ、
(2)=N−OR20(ここでR20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される)、または
(3)=N−N(R21)(R22)(ここでR21およびR22は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される)であり、
R10aはメトキシおよびR10bは水素であり、
XとYは一緒になってオキソを表す
請求項1に記載の化合物。 - RはFであり、
R1はメチルであり、
R2は水素およびR3はヒドロキシであり、
R4とR5は一緒になってオキソを表し、
R6とR7は一緒になってオキソを表し、
R10aはメトキシおよびR10bは水素であり、
XとYは一緒になってオキソを表す
請求項1に記載の化合物。
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