JP3644957B2 - 大環式イムノモジュレーター - Google Patents

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Description

本出願は係属中の米国特許出願第07/755,208号（1991年９月５日提出）の一部継続出願である。
産業上の利用分野
本発明は、イムノモジュレート活性を有する新規の化合物、特に大環式免疫抑制剤に関する。さらに本発明は、アスコマイシンの半合成類似化合物、その製造方法、このような化合物を含有する製剤組成物、及びこれを用いた治療方法に関する。
発明の背景
化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は臓器移植及びイムノモジュレーションの分野にそれが導入されて以来、広範な用途が見出され、移植操作の成功率の有意な増大をもたらした。しかしながらシクロスポリンに関連した意に満たない腎毒のような副作用のために効能及び安全性が改良された免疫抑制化合物の研究が続けられてきた。
近年、有効なイムノモジュレート活性を有する数種類の大環式化合物が見いだされた。Okuhara等は欧州特許出願第184,162号（1986年６月11日公布）に、ストレプトミセスStreptomyces属から単離した多数の大環式化合物を開示する。S.tsukubaensisから単離した免疫抑制剤FK−506は、下記の1a式で表される23員大環式ラクトンである。他の関連の天然物質、例えばそのＣ−21でのアルキル置換基の点でFK−506とは異なるFR−900520（1b）及びFR−900523（1c）は、S.hygroscopicus yakushimnaensisから単離された。S.tsukubaensisから単離したさらに別の類似化合物FR−900525は、プロリン基によるピペコリン酸部分の置換でFK−506と異なる。
アスコマイシンとしても公知のFR−900520は、Arai等が過去に米国特許第3,244,592号（1966年４月５日発行）に開示されているが、この場合、本化合物は抗菌剤として記載されている。他方、Monaghan,R.L.等は欧州特許出願第323865号（1989年７月12日公開）に免疫抑制剤としてのアスコマイシンの使用を記載する。
FK−506の免疫抑制活性は臨床的に確証されているが、しかし哺乳類における毒性のためにその用途は限られている。しかしながらFK−506の活性ゆえに優れた特性を有するFKタイプの化合物の新規の類似化合物発見に向けての懸命な試みがなされてきた。これらの試みとしては、新規の発酵生成物質の単離、既存化学物質の微生物的形質転換、これらの大員環の化学的修飾、及び小合成断片由来のハイブリッド種の合成が挙げられる。
Figure 0003644957
FK型化合物の発酵生成物質としては、FK−506のＣ−21−エピ誘導体、FK−506の31−デメチル化誘導体、31−オキソ−FK−506、並びにFK−506、FR−900523及びFR−900525由来の化合物が挙げられるが、これらはヒドロキシ保護基の導入、炭素23及び24の間の水の脱離による二重結合の形成、炭素24のヒドロキシ基のケトンへの酸化、並びに水素添加による炭素21のアリル側鎖の還元を特徴とする。他の発表済代謝物質としては、FK−506及びFR−900520由来のものが挙げられるが、この場合、ラクトン環は収縮されて２個少ない炭素を含有する大環式環を生じる。
FR−900520のビスデメチル化13,31−ジヒドロキシ環配置誘導体を生成するためのFR−900520の微生物的デメチル化；それぞれFK−506及びFR−900520の微生物的モノデメチル化；及びＣ−31でのFR−900520の、並びにその他の多数の大環式微生物的形質転換物質の微生物的デメチル化といったような炭素13でのFK型化合物のいくつかの微生物的形質転換が発表されている。
FK型化合物の多数の化学的修飾が試みられた。これらの例としては、FK型誘導体の小合成断片の調製;2個の炭素により大環式環を拡張するFK−506の種々の誘導体の熱転位；並びにＣ−32及び／又はＣ−24でのメチルエーテル生成、Ｃ−32アルコールのケトンへの酸化、及びＣ−９でのエポキシド生成を含めた修飾が挙げられる。
これらの修飾化合物のいくつかは免疫抑制活性を示すけれども、免疫抑制療法に関連した重篤な副作用を頻繁に示さない免疫抑制活性を有する大環式化合物が依然として求められている。したがって、本発明の１つの目的は、所望のイムノモジュレート活性は有するがしかし不都合な副作用を最小限にすることが見出され得る新規の半合成マクロライドを提供することである。
本発明の別の目的は、発酵によって得た出発物質からこのような化合物を調製するための合成方法を提供することである。
さらに本発明の目的は、活性成分として上記の化合物の１つを含有する製剤組成物を提供することである。さらに本発明の別の目的は、移植後組織拒否反応及び自己免疫的機能不全を含めた種々の疾病状態の治療方法を提供することである。
本発明の要約
本発明の一態様において、次式：
Figure 0003644957
を有する化合物及び製薬上許容可能なその塩、エステル、アミド及びプロドラッグを開示する。VII式において、ｎは０又は１であり、Ｒ及びＲ′は、Ｒ及びＲ′の一方が水素であり他方がメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロピル、２−エタナル、アリル、−CH2CH2OC（Ｏ）R10（ここでR10はアリールである）、−CH2C（Ｏ）R12、−CH2C（Ｏ）Ｎ（R14′）（CH2）mCH（R16）−Ｃ（Ｏ）R12、CH2C（Ｏ）Ｎ（R14′）（CH2）mCH（R16）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14″）（CH2）ｍ′CH（R16′）−Ｃ（Ｏ）R12及び−CH2C（Ｏ）Ｎ（R14）（CH2）mCH（R16）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14″）（CH2）ｍ′CH（R16′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14′″）（CH2）ｍ″CH（R16″）Ｃ（Ｏ）R12からなる群から選択されるように選択される。これらの式中、ｍ、ｍ′及びｍ″は独立に０〜６であり;R16、R16′及びR16″は独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシアルキル、チオ低級アルキル、チオアルコキシアルキル、グアニジノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、そしてｍ、ｍ′及びｍ″が０以外である場合にはアミノ又はアミドアルキルから選択され;R12は（ｉ）ヒドロキシ、（ii）−OR13（ここでR13は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリールアルキルである）、及び（iii）−NR14R15（ここでR14、R14′、R14″及びR14′″は独立に水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され、R15は水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル及びチオ低級アルキルから選択されるか、あるいはR14及びR15は一緒になって−（CH2）ｑ−（ここでｑは２〜５である）であるか；もしくはR14及びR15は一緒になってそれらが結合する窒素とともにモルホリノ及びピペリジノから選択される基を形成するか；もしくはR14′とR16、R14″とR16′、並びにR14′″とR16″の１つ以上が一緒になって−（CH2）ｐ−（ここでｐは２〜５である）である））から選択される）からなる群から選択されるか、あるいはＲ及びＲ′の一方がR35及びR36の一方と一緒になってＣ−21/C−22結合を形成し、Ｒ及びＲ′の他方はR35及びR36の他方と一緒になって−Ｎ（R63）CH＝CH−及び−OC（R64）＝CH−から選択される式を有する複素環形成基（ここでヘテロ原子は各々の場合にＣ−22と結合し、R63は水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択され、R64は水素又は低級アルキルである。
VII式中のＸは次式の１つを有する基である。
Figure 0003644957
［式中、R1は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフレート、（ｄ）メシレート、（ｅ）トシレート、（ｆ）ベンゼンスルホネート、（ｇ）アジド、（ｇ′）シアネート、（ｈ）−OC（Ｓ）OR11（ここでR11は低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）、（ｉ）−OC（Ｏ）R19（ここでR19は（ｉ）水素、（ii）低級アルキル、（iii）アリールアルキル、（iv）アミノアルキル、（ｖ）アリール及び（vi）任意に保護化されたアルファアミノ及び標準アルファアミノ酸の付加側鎖を有するα−炭素から選択される）、（ｊ）−OC（Ｏ）NHR17（ここでR17は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリール及び−SR14から選択される）、（ｋ）−OC（Ｏ）OR11、（ｌ）−OP（Ｏ）（OR11）２、（ｍ）−OR11、（ｎ）−Ｏ（CH2）jC（Ｏ）R12（ここでｊは１〜５である）、（ｏ）−Ｏ（CH2）jC（Ｏ）Ｎ（R14′）（CH2）mCH（R16）Ｃ（Ｏ）R12、（ｐ）−Ｏ（CH2）jC（Ｏ）Ｎ（R14′）（CH2）mCH（R16）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14″）（CH2）ｍ′CH（R16′）Ｃ（Ｏ）R12、（ｑ）−Ｏ（CH2）jC（Ｏ）Ｎ（R14′）（CH2）mCH（R16）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14″）（CH2）ｍ′CH（R16′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（R14′″）（CH2）ｍ′″CH（R16″）Ｃ（Ｏ）R12、（ｒ）−SR17、（ｓ）−SC（Ｏ）R11、（ｔ）−Ｐ（Ｏ）（OR11）２、（ｕ）１−テトラゾリル、（ｕ′）２−テトラゾリル、（ｖ）−NHC（NH）NH2、（ｗ）−Ｃ（NH）NH2、（ｘ）−Ｏ−（ヒドロキシル保護基）、（ｘ′）−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル、（ｙ）−HNSR11、（ｚ）−NR17S（Ｏ）2R11、（aa）−NR17C（Ｏ）R18（ここでR18は水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、−NR14R17及び−NR14R14である）、（bb）−NR17C（Ｏ）NHR18、（cc）−NR17C（Ｏ）OR11、（dd）−NHP（Ｏ）（OR11）２、（ee）式：
Figure 0003644957
を有する基、（ff）式：
Figure 0003644957
（ここでR20及びR20′は独立に水素、アリール、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルからなる群から選択される）を有する基、（gg）式：
Figure 0003644957
を有する基、（hh）ヒドロキシからなる群から選択され；
R2は水素又はトリフルオロメチルカルボニルであるか、あるいはR2′と一緒になってジアゾ基を形成するかもしくはR3及びR4の一方と一緒になってＣ−32/C−33結合を形成し；
R2′は水素であるか、又はR2と一緒になってジアゾ基を形成し；
R3及びR4は（ａ）ともにチオ低級アルキル、チオアリールオキシ又はチオアリールアルコキシである；（ｂ）R3及びR4の一方が水素、ヒドロキシ及びR2とともに形成するＣ−32/C−33結合から選択され、R3及びR4の他方が水素又はR11であるか；又は（ｃ）R3及びR4は一緒になって（ｉ）オキソ、（ii）＝NR48（ここでR48はアリールアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ（CH2）fCOOH（ここでｆは１〜５である）、−NHC（Ｏ）OR39（ここでR39は低級アルキルである）及び−NHS（Ｏ）2R40（ここでR40はアリールである）から選択される）、（iii）＝NOR222又は＝N+（O-）R222（ここでR222は低級アルキル、アリール、−SO2−（低級アルキル）及び−SO2−（アリール）からなる群から選択される）、並びに（iv）式−Ｓ−（CH2）ｒ（ここでｒは２又は３である）を有するチオケタル−形成部分から選択される基を形成するように選択され；そして
R5はホルミル及び−CH2OR1（R1は前記の通り）からなる群から選択される］
VII式中のＹは次式から選択される。
Figure 0003644957
［式中、R31及びR32は、R31及びR32の一方が水素であり他方が（ｉ）水素、（ii）ヒドロキシ、（iii）−R17、（iv）−Ｃ（Ｏ）R11及び（ｖ）−CH（R11）NHR17からなる群から独立に選択される。］あるいはR31及びR32が一緒になってジアゾ基を形成するか；あるいはR33及びR34の一方と一緒になってR31及びR32の一方がＣ−23/C−24結合を形成し、他方が水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）NHR61、−Ｓ（Ｏ）2R61及び−Ｃ（Ｏ）OR61（ここでR61は水素、アリール又は低級アルキルである）から選択されるか；あるいはR33及びR34の一方と一緒になってR31及びR32の一方が式（Ｃ−23〜Ｃ−24配向で）−CH（R11）NHCH（Ｃ（Ｏ）OR11）を有する基を形成するか；あるいはR35及びR36の一方と一緒になってR31及びR32の一方がＣ−22/C−23結合を形成し、他方が水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）NHR61、−Ｓ（Ｏ）2R61及び−Ｃ（Ｏ）OR61から選ばれるか；あるいは上記の式III a′に示すようにR31及びR32が一緒になってそれが結合する炭素原子Ｃ−23とともに存在せず、Ｃ−22/C−24結合により置換される。
R33及びR34の一方又は両方とそれらが結合する炭素原子とが一緒になったとき、R31及びR32の一方又は両方が（ｉ）縮合インドール基（この場合、窒素原子はＣ−24に隣接する）、（ii）任意に不飽和でよい縮合５−員複素環式基（この場合、Ｃ−23及びＣ−24に隣接した２つの環員の一方は酸素、他の隣接環員は−CHR17−又は＝CR17であり、残りの環員は＝Ｎ−又は−NR11−である）、又は（iii）縮合ピロール（酸素原子はＣ−22に隣接する）を形成する。さらにR35及びR36及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってR31及びR32が（ｉ）縮合インドール基（この場合、窒素原子はＣ−22に隣接する）、又は（ii）縮合フラン環（この場合、酸素原子はＣ−22に隣接する）を形成する。
式III a及びIII a′中のR35及びR36は、ともに低級アルコキシであるか、又はR35及びR36の一方が水素であり、他方がヒドロキシ、アミノ、−NHR17、−OC（Ｏ）R11、−OC（Ｏ）Ｏ−（ベンジル）及び−NHNH−（トシル）から選択されるか、あるいは（式III aにおいて）R31及びR32の一方と一緒になってＣ−22/C−23結合を形成し他方は水素又はヒドロキシであるか；あるいは（式III a′において）Ｃ−23が存在しない場合はR33及びR34の一方と、R35及びR36の一方が一緒になってＣ−22/C−24結合を形成し、他方が水素又はヒドロキシであるか；あるいはR33及びR34の一方とR35及びR36の一方が一緒になって式−OC（CH3）2O−を有する基を形成するか；あるいはR35及びR36が一緒になってオキソ基又は＝NR38（ここでR38は（ｉ）アリールアルコキシ、（ii）ヒドロキシ、（iii）−OCH2COOH、（iv）−OCH2CHCH2、（ｖ）−NHC（Ｏ）OR39及び（vi）−NHS（Ｏ）2R40から選択される）を形成するように選択される。あるいはＲ及びＲ′とR35及びR36が一緒になって上記のようにＣ−21/C−22結合及び複素環形成基を形成するか；あるいはR31及びR32とR35及びR36が一緒になって上記のようにインドール又はフラン基を形成する。さらにあるいはR33及びR34のいずれか又は両方と、介在炭素原子Ｃ−22、Ｃ−23及びＣ−24とR35及びR36が一緒になって（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を包含し、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される第二のヘテロ原子を包含するが、但し２個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも１個はＮであり、任意に低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アミド、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）OR11又は−Ｃ（Ｏ）R41（ここでR41は低級アルキルである）で置換される５又は６員不飽和基、並びに（ii）任意に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲンで置換され、縮合されるフェニル基を有する７員環の任意に不飽和でよい基（この場合、Ｃ−22に隣接する環員は＝Ｎ−であり、Ｃ−24に隣接する環員はＯ又はＳである）から選択される縮合複素環式基を形成する。
式III a及びIII a′中のR33及びR34は（ｉ）R33及びR34の一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシ、アミノ、−OR11、−ONO2、−OC（Ｏ）NHR17、−Ｃ（Ｏ）R11、−Ｃ（R11）NHR17及び−Ｏ−（ヒドロキシル保護基）から選択され；（ii）R33及びR34の一方が水素であり、他方がR31及びR32の１つとともに式−CH（R11）NHCH（Ｃ（Ｏ）OR11）−を有する基を形成するか、又はR35及びR36の一方とともに式−OC（CH3）2O−を有する基を形成するか、あるいは（iii）R33及びR34の一方がＣ−23/C−24を形成するか又は、Ｃ−23が存在しない場合はＣ−22/C−24結合を形成し、他方が水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択されるか；あるいは一緒になってR33及びR34がオキソ基を形成するか；あるいはR31、R32、R35及びR36の１つ以上、並びに介在炭素原子とR33及びR34の一方又は両方が一緒になって（ｉ）インドール（この場合、窒素原子はＣ−24に隣接する）、（ii）フラン（Ｃ−24に結合する酸素原子を有する）、又は（iii）上記のような複素環式基から選択される基を形成するように選択される）から選択される基である。
VII式中のＺは次式：
Figure 0003644957
（式中、R21及びR22は（ｉ）R21及びR22の一方が水素であり他方が水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、アジド、アミン、アセテート、−NR17R18、−OC（Ｏ）R19、NR17S（Ｏ）2R18、−NR17C（Ｏ）R18、及び次式：
Figure 0003644957
を有する基から選択されるか、又はR23とともにＣ−9/C−10結合を形成するように選択される。あるいはR21及びR22の一方がヒドロキシであり、他方が水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択されるか、あるいはR21及びR22の一方が水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され、他方がR23及びそれが結合する炭素原子とともに縮合５員複素環式基を形成するが、この場合、Ｃ−９及びＣ−10に隣接する２環員は酸素であり、残りの環員は−Ｃ（Ｏ）−及びＣ（Ｓ）−から選択されるか、あるいはR21及びR22の一方が水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され、他方がR23及びそれが結合する炭素原子とともに縮合５員複素環式基を形成するが、この場合、Ｃ−９及びＣ−10に隣接する２環員は酸素であり、残りの環員は−Ｐ（Ｏ）（R25）−（ここでR25は低級アルキル、アリールアルキル、低級アルコキシ、アミノ又は低級アルキルアミノである）である。
あるいはR21及びR22は一緒になってオキソ、オキム及び−Ｏ−CH2から選択される基を形成するか；あるいはR21及びR22並びにそれらが結合する炭素が存在せず、Ｃ−８が直接Ｃ−10と結合するように選択される。
式II a中のR23はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、低級アルコキシ及びアリールアルコキシからなる群から選択されるか、又はR21及びR22の一方とともにＣ−9/C−10結合を形成するか、又はR24とともにＣ−10/C−11結合を形成する。
式II a中のR24は水素であるか、又はR23とともにＣ−10/C−11結合を形成する。
式II a中のR26、R27、R28及びR29は（ｉ）R28及びR29の一方がヒドロキシであり他方が−COOH又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、そして（ii）R26及びR27並びにそれらが結合する炭素原子が存在せず、Ｃ−８が直接Ｃ−10に結合するか、あるいはR26及びR27が一緒になってオキソであり、一方R28及びR29は一方がヒドロキシであり他方がＣ−2/C−10結合を形成するか；あるいはR26及びR28が一緒になって結合を形成し、そしてR27及びR29が式−Ｕ−Ｃ（R11）＝Ｎ−（式中、ＵはＣ−９に隣接し、−Ｏ−、−Ｓ−及び−NH−から選択される）か；あるいはR26及びR28が各々ヒドロキシであり、そしてR27及びR29が一緒になって式−CH2−Ｃ（CH2）−CH2−を有する基を形成する。
あるいはR26、R27、R28及びR29はそれらが結合する炭素原子と一緒になって（ｉ）縮合ナフタレン基（この場合、Ｃ−９及びＣ−10に隣接する原子はシアノ基に置換される）、又は（ii）１ないし３個の窒素ヘテロ原子を有し、任意にアミノ、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される６個までの基で置換されてよい縮合６員環を含む縮合一−、二−又は三環状複素環式芳香族基を形成するように選択される。
式II b中のR60及びR65は、R65が水素であり、R60が（ｉ）水素、（ii）ヒドロキシ及び（iii）−OC（Ｏ）R19からなる群から選択されるか、あるいはR60及びR65が一緒になってオキソ基を形成するように選択される）
を有する基から選択される。
一般in vitro生物検定を用いてイムノモジュレート活性を調べる場合、本発明の化合物は有力な免疫抑制剤であると考えられる。したがって、本発明の化合物は免疫抑制、抗細菌、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症及び抗増殖活性、並びに化学療法薬耐性を逆転する能力を有することが判明すると予測される。
したがって、本発明の別の態様では、本発明の化合物を製薬上許容可能な担体と組み合わせて含有する製剤組成物を開示する。好適な担体及び処方の方法も開示する。
本発明のさらに別の態様では、上記の化合物、これらのそして他のアスコマイシンのイムノモジュレーター誘導体に有用な合成中間生成物質の製造方法、並びに治療的有効量の本発明の化合物をこのような治療が必要な患者に投与することによるイムノモジュレート治療の方法を開示する。
本発明の詳しい説明
FR−900520（アスコマイシン）又はその同類化合物（例えばFK−506等）の３つの一般領域の１つ又はそれ以上における修飾により本発明の化合物を生成する。したがって、本発明の代表的化合物は、存在する修飾の数によっていくつかの種類の１つに分類される。単一修飾化合物、即ち３つの一般領域の２つが親分子上で変化せずに残っているものとしては、次式の化合物及び製薬上許容可能なその塩、エステル、アミド及びプロドラッグが挙げられる（式中、各々の置換基は上記と同様である）：
Figure 0003644957
Figure 0003644957
Figure 0003644957
Ｉ式を有することを特徴とする化合物が本発明の最も好ましい化合物であり、その最もよい例としては後述の実施例137の化合物が挙げられる。さらに、Ｉ式の化合物、特にＸが次式：
Figure 0003644957
（式中、R221は＝NOR222及び＝N+（O-）R222から選択される）の基である化合物は、他のイムノモジュレーターの合成における中間生成物質として有用な好ましい誘導体である。これらの中間生成物質において、R222は低級アルキル、アリール、−SO2−（低級アルキル）及び−SO2−（アリール）の中から選択される。
他方、本発明の化合物の代表であるアスコマイシンの二重修飾類似体は、次式の化合物及び製薬上許容可能なその塩、エステル、アミド及びプロドラッグが挙げられる（式中、各々の置換基は上記と同様である）：
Figure 0003644957
Figure 0003644957
これらの二重修飾化合物は、炭素原子Ｃ−２及びＣ−10間に直接結合が形成されるものであり、構造式：
Figure 0003644957
で表される。
ここに開示したものからの合成を注意深く選択することにより、並びに当業者に公知の他の合成方法を用いることにより、多修飾も可能であり、上記の式VIIに含まれる代表的種類の化合物を生じる。
本発明の代表的且つ好ましい化合物としては、式III、Ｖ、VI、VII及びVIIIに包含されるものが挙げられる（式中、Ｙは以下の群から選ばれる）。
Figure 0003644957
Figure 0003644957
（式中、R11、R17、R31、R32、R38及びR41は上記と同様であり;R81は水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）NHR61、−Ｓ（Ｏ）2R61及び−Ｃ（Ｏ）OR61から選択され;R82及びR83は独立にヒドロキシ及びアミノから選択され;R84は水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり;R85は水素又はヒドロキシであり;R86は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アミド、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）R41及び−Ｃ（Ｏ）OR41から選択され;R87は水素、ハロゲン、アルコキシ及び低級アルキルから選択され;Vは酸素、−Ｎ（R86）−及び−NC（Ｏ）R86から選択され；そしてＷは酸素又はイオウである）
本発明の他の代表的化合物としては、式II、IV、VI及びVIIに包含されるものが挙げられる（式中、Ｚは以下の群から選択される）。
Figure 0003644957
Figure 0003644957
（式中、R11、R21、R22、R23及びＵは上記と同様であり;R70は水素、低級アルキル又はアリールアルキルであり;R71は水素又は低級アルキルであり;R72は酸素又はイオウであり；そしてＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ及びＬは窒素、炭素及び−Ｃ（R73）−（ここでR73はアミノ、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである）から選択される）
本明細書中及び添付の請求の範囲で用いる場合、以下の用語は下記の意味を有する。
“アルコキシ”及び“低級アルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合する、後述のような低級アルキル基を示す。アルコキシ及び低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
“アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、１〜12個の炭素原子を有する１価の直鎖又は分枝鎖基を示す。その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“アルキルアミノ”及び“低級アルキルアミノ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、構造式−NH−（低級アルキル）（ここで、低級アルキル部分は後述と同様である）を有する基を示す。アルキルアミノ及び低級アルキルアミノ基の例としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
“アミドアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低級アルキル基に付加される構造式−NR101C（Ｏ）R102を有する基を示す。基R101及びR102は独立に水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル及びハロ置換アルキルから選択される。さらに、R101及びR102は一緒になって、任意に−（CH2）aa−（ここで、aaは整数２〜６である）であり得る。
“アミノアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低級アルキル基に付加される構造式−NR103R104を有する基を示す。基R103及びR104は独立に水素、低級アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択される。さらに、R103及びR104は一緒になって、任意に−（CH2）bb−（ここで、bbは整数２〜６である）であり得る。
“アリール”という用語は、本明細書中で用いる場合は、置換及び非置換カルボ環式芳香族基を示す。その例としては、ハロ、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキル、アルコキシ及びハロ置換アルキルから独立に選択される１、２又は３置換基で任意に置換される１−又は２−ナフチル、フルオレニル、（1,2）−ジヒドロナフチル、（1,2,3,4）−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“アリールアルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、酸素原子を介して親分子部分と結合する上記のようなアリールアルキル基を示す。アリールアルコキシとしてはベンジルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
“アリールアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、アルキル基に付加される上記のようなアリール基を示す。その例としては、ベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“アリールアルキルアミノ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、構造式−NH−（アリールアルキル）（式中、アリールアルキル部分は上記と同様である）を有する基を示す。アリールアルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ等が挙げられる。
“アリールオキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、酸素原子を介して親分子部分と結合する上記のようなアリール基を示す。アリールオキシの例としては、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
“カルボキシアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低級アルキル基に付加されるカルボキシル基−CO2Hを示す。
“シクロアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、３〜８個の炭素原子を有する環状基を示す。その例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“シクロアルキルアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、低級アルキル基に付加されるシクロアルキル基を示す。その例としてはシクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“グアニジノアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低級アルキル基に付加される構造式−NR105C（＝NR106）NHR107の基を示す。R105、R106及びR107は独立に水素、低級アルキル、複素環式基、アミノアルキル及びアリールから選択される。あるいはR106及びR107が一緒になって任意に−（CH2）ccであってよい（ここで、ccは２〜６の整数である）。
“ハロ”及び“ハロゲン”という用語は、本明細書中で用いる場合は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を示す。
“複素環式”という用語は、本明細書中で用いる場合は、別記しない限りは、任意の芳香族又は非芳香族５−、６−又は７員環、あるいは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を包含する２−又は３環状基を示すが、この場合、（ｉ）核５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜３個の二重結合を有し；（ii）窒素及びイオウヘテロ原子は任意に酸化され；（iii）窒素ヘテロ原子は任意に第四化され；そして（iv）任意の上記の複素環式環はベンゼン環と縮合し得る。代表的複素環としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヒドロキシアルキル”及び“ヒドロキシ低級アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、低級アルキル基に付加したOH基を示す。
“ヒドロキシ保護基”とは、合成操作中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護するための、そして選択的に除去可能な当業界に公知の基を示す。この例としては芳香族で置換されるメチルチオメチル、tert−ジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
“低級アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、１〜８個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を示す。
“天然アミノ酸”及び“標準アミノ酸”という用語は、本明細書中で用いる場合は、アラニン、アスパラギン、アルパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を示す。
“Ｎ−末端保護基”という用語は、本明細書中で用いる場合は、合成操作中の望ましくない反応に対してＮ−末端を保護するための、又は最終化合物に及ぼすエキソペプチダーゼの作用を防止するための、又は最終化合物の溶解度を増大するための当業界で公知の基を示す。その例としては、アシル、アセチル、ピバロイル、tert−ブチルアセチル、tert−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カルボベンジルオキシカルボニル（Cbz）及びベンゾイル基が挙げられるが、これらに限定されない。他のこのような基は、Gross,E.及びMeienhofer,J.が“The Peptides",Volume3;Academic Press,1981に記載している。
“チオアルコキシ”及び“チオ低級アルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子を介して分子の残りと結合する上記のような低級アルキルを示す。
チオアルコキシ及びチオ低級アルコキシ基の例としては、チオメトキシ、チオエトキシ、チオイソプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、sec−チオブトキシ、イソチオブトキシ、tert−チオブトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
“チオアルコキシアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、低級アルキル基に付加される上記のようなチオアルコキシ基を示す。
“チオアリールアルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子を介して分子の残りに結合する上記のようなアリールアルキル基を示す。
“チオアリールオキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子を介して分子の残りに結合する上記のようなアリール基を示す。
“チオ低級アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子を介して分子の残りに結合する上記のような低級アルキル基を示す。
“製薬上許容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有するヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している、合理的利益／危険比に見合った、そしてそれらの意図された用途に有効な、並びに可能な場合には本発明化合物の両イオン性形態である、本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグを示す。“塩”という用語は、本発明の化合物の相当程度非毒性の、無機及び有機酸付加塩を示す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中にin situに、あるいは遊離塩形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と独立に反応させ、このようにして生成した塩を単離することにより調製し得る。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を基礎にした陽イオン、並びに非毒性アンモニウム、第四アンモニウム及びアミン陽イオンを包含する。これらの例としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,66:1−19（1977）参照。この記載内容は参照により本明細書中に含めるものとする）。
本発明の化合物の製薬上許容可能な非毒性エステルの例としては、C1〜C6アルキルエステル（ここでアルキル基は直鎖又は分枝鎖である）が挙げられる。許容可能なエステルとしてはさらに、C5〜C7シクロアルキル並びにアリールアルキルエステル、例えばベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。C1〜C4アルキルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用的方法により調製し得る。
本発明の化合物の製薬上許容可能な非毒性アミドの例としては、アンモニア、第一C1〜C6アルキルアミン及び第二C1〜C6ジアルキルアミン（ここで、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である）由来のアミドが挙げられる。第二アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含有する５又は６員複素環の形態であってもよい。アンモニア由来のアミド、C1〜C3アルキル第一アミド及びC1〜C2ジアルキル第二アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは慣用的方法により調製し得る。
“プロドラッグ”という用語は、例えば血液中で加水分解によりin vivoで迅速に形質転換されて上式の親化合物を生じる化合物を示す。徹底的考察はT.Higuchi and V.Stella,“Prodrugs as Novel Delivery Systems",Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,及びBioreversible Carriers in Drugs Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987（これらの記載内容はは両方とも参照により本明細書中に含めるものとする）に示されている。
適切な場合には、本発明の化合物の誘導体のプロドラッグは任意の好適な方法で調製し得る。プロドラッグ部分がアミノ酸又はペプチド官能基である化合物に関しては、アジド法、混合酸無水物法、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイメデ）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、Woodward試薬Ｋ法、DCC−HOBT（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等のような慣用的縮合法によりアミノ基と、アミノ酸及びペプチドとの縮合を実施し得る。アミノ酸縮合反応のための古典的方法は、“Peptide Synthesis"Second Edition,M.Bodansky,Y.S.Klausner and M.A.Ondetti（1976）に記載されている。
慣用的ペプチド合成におけるように、アミノ酸のアルファ及びオメガ位置の分枝鎖アミノ及びカルボキシル基は、必要な場合には保護化又は脱保護化し得る。使用し得るアミノ酸のための保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル（（２−Cl）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（NO2））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（OMe））、ｔ−アミルオキシカルボニル（Aoc）、イソボルネアルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Adoc）、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Fmoc）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Msc）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Nps）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ppt）及びジメチルホルフィノチオイル（Mpt）が挙げられる。
カルボキシル基のための保護基の例としては、例えばベンジルエステル（OBzl）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（OBzlNO2）、ｔ−ブチルエステル（OtBu）、４−ピリジルメチルエステル（OPic）等が挙げられる。
本発明のある種の化合物の合成の途中で、分枝鎖にアミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアルギニン、システイン、セリン等を必要な場合には好適な保護基で保護し得る。例えばアルギニンのグアニジノ基（NG）はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Tos）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Adoc）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル（Mts）等で保護するのが好ましい。システインのチオール基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−MeBzl）、2,4,6−トリメチルベンジル（Tmb）等で保護し得る；セリンのヒドロキシ基は、ベンジル（Bzl）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（THP）等で保護し得る。
本発明の化合物には、多数の非対象中心が存在し得る。別記しない限り、本発明は種々の立体異性体及びその混合物を意図する。したがって、波線で示した結合は、両立体配向を意図するものとする。
実施例に記載のものを包含し、しかしこれらに限定されない本発明の化合物は、動物におけるイムノモジュレート活性を有する。免疫抑制剤として、本化合物は腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜移植物のような移植期間又は組織の拒否反応の治療及び／又は防止に、そして自己免疫疾患、炎症、増殖性疾患及び過増殖性疾患、例えば慢性間接リウマチ、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、ネフローゼ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、骨髄移植による移植片対宿主病、春期角結膜炎、湿疹性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症等の治療及び予防に有用であると予測される。
本発明の化合物はさらに、可逆性閉塞性気道疾患の治療にも使用し得ると考えられる。さらに、本発明の化合物は腸管炎症及びアレルギーにより引き起こされる病気、例えば腹腔疾患、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎等；そして消化管から遠く離れて症状、例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹が現れる食物関連性アレルギー疾患の治療に必要とされる。
さらに、いくつかの化合物はFK−506拮抗特性を有すると思われる。したがって本発明の化合物は、免疫低下又は免疫低下を伴う疾患の治療に用い得る。免疫低下を伴う疾患の例としては、エイズ、ガン、老年痴呆、外傷（創傷治癒、手術及びショックを含む）、慢性細菌感染、及びある種の中枢神経系疾患が挙げられる。治療される免疫低下は、免疫抑制性大環式化合物、例えば12−（２−シクロヘキシル−１−メチルビニル）−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エンの誘導体、例えばFR−900506又はラパマイシンの過剰投与により引き起こされる。患者によるこのような薬剤の過剰投与は、規定時間に投薬するのを忘れたことに気づいた場合に非常に普通に行われ、重篤な副作用を引き起こす恐れがある。
さらに、本発明の化合物を用いて免疫低下を治療するのは、ワクチン接種の場合である。疾病から免疫を獲得するために体内に導入された抗原は免疫抑制剤として作用し、そこで抗体は体内で産生されず、免疫は獲得されない。本発明の化合物を体内に導入することにより（ワクチンの場合のように）、望ましくない免疫抑制が克服され、免疫が獲得される。
本発明の水性液体組成物は、自己免疫疾患（例えば円錐角膜、角膜炎、dysophia epithelialis corneae、白斑、モーレン潰瘍、sclevitis及びグレーブズ眼症を含む）及び角膜移植の拒否反応といったような眼の種々の疾患の治療及び予防に特に有用である。
上記の又は他の治療に用いる場合、治療的有効量の本発明の化合物の１つを精製形態で、あるいはこのような形態が存在する場合には製薬上許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ形態で用い得る。あるいは、本化合物を１つ以上の製薬上許容可能な賦形剤と組み合わせて含有する製剤組成物として本化合物を投与し得る。”治療的有効量”の本発明の化合物とは、任意の医療に対して適用可能な合理的利益／危険比で胃腸疾患を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師が決定すると理解されるべきである。任意の特定患者に対する個々の治療的有効用量は、治療される疾患及び疾患の重症度、使用する個々の化合物の活性、使用する個々の化合物；患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び使用する個々の化合物の排泄率；治療期間；使用する化合物との併用又は同時投与薬；医薬業界で十分公知の同様の因子を含めた種々の因子に依っている。例えば、所望の治療効果を達成するためにそして所望の効果が達成されるまで用量を漸増するために必要な量より低いレベルで化合物の用量を出発させることには、当業者には十分公知である。
ヒト又は下等動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約0.001〜約3mg/kg/日の範囲である。経口投与のためには、より好ましい用量は約0.005〜約1.5mg/kg/日の範囲である。所望により、有効１日用量を何回かに分けて投与し得る。その結果、１回投与組成物はこのような量又は１日分を何回かに分けた量を含有する。
本発明の製剤組成物は、本発明の化合物、製薬上許容可能な担体又は賦形剤を含有し、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏又はドロップによる）、頬内、又は口腔又は鼻腔噴霧により投与し得る。“製薬上許容可能な担体”とは、非毒性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル封入物質、又は任意の補助的処方物を意味する。“非経口”という用語は、本明細書中で用いる場合は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸腔内、皮下及び関節内注射及び注入を示す。
非経口注入用の本発明の製剤組成物は、製薬上許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含有する。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びその好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング物質を用いて、分散液の場合に必要な粒子サイズを保持することにより、そして界面活性剤の使用により保持し得る。
これらの組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有してもよい。微生物の作用を防止するには、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含入するとよい。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含有するのも望ましい。注射製剤形態の吸収延長は、モノステアリン酸アンモニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含有することによってもたらされる。
いくつかの場合には、薬剤の作用を延長させるために、皮下又は筋肉内注射により薬剤の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、低水溶性の結晶又は非晶質物質の懸濁液を用いて達成し得る。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に、次いで結晶の大きさ及び結晶形態に依る。あるいは、非経口投与薬形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸濁することにより達成される。
注射用デポット形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造し得る。薬剤対ポリマーの比率、及び使用する個々のポリマーの性質により、薬剤放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポット注射用処方物は、身体組織と相溶性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に薬剤を封じ込めることによっても調製し得る。
注射用処方物は、例えば細菌保持フィルターを通して濾過し、又は滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混入することにより滅菌し、これを使用直前に滅菌又は他の溶媒に溶解又は分散し得る。
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体形態においては、活性化合物を少なくとも１つの不活性製薬上許容可能賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び珪酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）砕解剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合は、本投与形態は緩衝剤を包含してもよい。同様の型の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチン中の充填剤賭して用い得る。
固体投与形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒は、製剤処方業界で十分公知の腸溶性コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて調製し得る。それらは不透明剤を任意に含有し得るし、任意に遅延方式で腸管のある部分でのみ又は優先的にそれらが活性成分を放出する組成物であってもよい。使用し得る包埋組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。
活性化合物は、適切な場合には１つ以上の上記の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であり得る。
経口投与用液体投与形態としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物の他に、液体投与形態は、当業界で普通に用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含有し得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はさらにアジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤並びに香料を含有し得る。
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエリキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにその混合物を含有し得る。
局所投与としては、肺及び眼の表面を含めた皮膚又は粘膜への投与が挙げられる。局所投与用組成物は、吸入用のものを含めて、加圧又は非加圧乾燥粉末として調製し得る。非加圧粉末組成物の場合、微細分割形態の活性成分を、例えば直径100マイクロメートルまでの大きさの粒子を含有する大型製薬上許容可能不活性担体と混合する場合に用い得る。好適な不活性担体としては、乳糖のような等が挙げられる。望ましくは、少なくとも95重量％の活性成分の粒子が0.01〜10マイクロメートルの範囲の有効粒子サイズを有する。
あるいは、組成物は加圧され、圧縮ガス、例えば窒素又は液化ガス噴射剤を含有し得る。液化噴射媒質及びそして実際は総組成物は、好ましくは活性成分がある程度その中に溶解しないようなものである。加圧組成物は界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤は液体又は固体非イオン性界面活性剤であるか、又は固体陰イオン性界面活性剤である。ナトリウム塩の形態の固体陰イオン界面活性剤を用いるのが好ましい。
局所投与の別の形態は、自己免疫疾患、アレルギー又は炎症症状、及び角膜移植のような眼の免疫介在症状の治療用として眼に投与する形態である。本発明の化合物は、製薬上許容可能な眼用ビヒクル中に、例えば前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜及び強膜のような眼の角膜及び内部領域に化合物を浸透させるのに十分な時間、化合物が眼表面との接触を保持するように供給される。製薬上許容可能な眼用ビヒクルは、例えば軟膏、植物油又はカプセル封入物質である。
直腸又は膣投与用物質は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬蝋と混合することにより調製し得る坐薬であって、これは室温では固体であるが体温では液体で、したがって直腸又は膣腔中で溶融して活性化合物を放出する。
本発明の化合物はさらに、リポソームの形態で投与し得る。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒質中に分散される単又は多層水和液体結晶により生成される。リポソームを生成し得る任意の非毒性生理学的許容可能及び代謝性脂質を用い得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソーム生成頬は、当業界で公知である。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,AcademicPress,New York,N.Y.（1976）,p.33 et seq.を参照のこと。
本発明の化合物は、下記の１つ以上の方法を用いて調製し得る。これらの方法に用いるための出発物質は、好ましくはストレプトミセス属の微生物の発酵により公知の方法に従って得られた培地から単離したマクロライドの１つであって、これは欧州特許出願第0184162号に開示されている。標本は、寄託番号FERM BP−927として、ブタペスト条約の規定に従って茨城県つくば市のFermentation Research Instituteから入手し得る。この株は1989年４月27日に寄託番号NRRL 18488としてブタペスト条約の規定に従ってAgricultural Research Culture Collection International Depository,Peoria,Illinois 61604,USAに再寄託した。アスコマイシンとしても公知のマクロライドFR−900520（欧州特許出願第0184162号）は、（ｉ）H.Hatanaka,M.Iwami,T.Kino,T.Goto and M.Okuhara,FR−900520 and FR−900523,Novel immunosuppressants isolated from Ａ streptomyces.I.Taxonomy of the producing strain.J.Antibiot.,1988.XLI（11）,1586−1591;（ii）H.Hatanaka,T.Kino,S.Miyata,N.Inamura,A.Kuroda,T.Goto,H.Tanaka and M.Okuhara,FR−900520 and FR−900523,Novel immunosuppressants isolated from Ａ streptomyces.II.Fermentation,isolation and physico−chemical and biological characteristics.J.Antibiot.,1988.XLI（11）,1592−1601;（iii）T.Arai,Y.Koyama,T.Suenaga and H.Honda,Ascomycin,An Antifungal Antibiotic.J.Antibiot.,1962.15（）231−2;（iv）米国特許第3,244,592号（T.Arai）の発表済方法に従って調製し得る。次いで、下記の１つ又はそれ以上の方法を用いて本発明の所望の化合物を生成し得る。
このような方法は以下の工程を包含する。
（ａ）対応する化合物の選択CH−OH基の選択的活性化により、CH−OR基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、−ORは求核性作用により容易に置換される脱離基である）。
（ｂ）対応する化合物の−OR基の選択的置換により、CH−N3基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｃ）対応する化合物のCH−N3基の選択的還元により、CH−NH2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｄ）対応する化合物のCH−NH2基の選択的アシル化により、CH−NHCOR基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒは水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択される）。
（ｅ）対応する化合物のCH−NH2基の選択的アルキル化により、CH−NR1R2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、R1及びR2は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択される）。
（ｆ）対応する化合物のCH−NH2基からの選択的ウレア又はチオウレア生成により、CH−NHC（＝Ｘ）NH−Ｒ基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒは水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され、Ｘは酸素又はイオウである）。
（ｇ）対応する化合物のCH−NH2基の選択的スルホニル化により、CH−NHSO2R基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアリール、アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル及び複素環式から選択される）。
（ｈ）対応する化合物のCH−NH2基からの選択的カルバメート生成により、CH−NH−Ｃ（＝Ｏ）OR基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、複素環式アルキル、複素環式及びアリールアルキルから選択される）。
（ｉ）対応する化合物のCH−NH2基からの選択的グアニジニウム生成により、CH−NH−Ｃ（＝NH）NH2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｊ）対応する化合物のCH−NH2基の選択的スルフェニル化により、CH−NH−SR基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアリール、アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル、及び複素環式から選択される）。
（ｋ）対応する化合物のCH−OH基の選択的ハロゲン化により、CH−Ｘ基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｘは塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選択される。
（ｌ）対応する化合物のCH−Ｘ基の選択的ホスホン酸エステル生成により、CH−Ｐ（Ｏ）（OR）２基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。
（ｍ）対応する化合物のCH−OH基の選択的リン酸化により、CH−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OR）２基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。
（ｎ）対応する化合物のCH−OH基の選択的チオエーテル生成により、CH−Ｓ−Ｒ基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、複素環式アルキル、アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。
（ｏ）対応する化合物のCH−OHの選択的アリール−又はアルキルオキシチオカルボニル化により、CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−OR基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、複素環式アルキル、アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。
（ｐ）対応する化合物の１つ以上のCH−OH基の選択的エーテル生成により、１つ以上のCH−Ｏ−Ｒ基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、複素環式アルキル、アルキル、アリールアルキル、アリール、低級アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル及びアリールアルキルカルボニルアルキルから選択される）。
（ｑ）対応する化合物のCH−NH2基を用いた選択的環状イミド生成により、CH−（置換）フタルイミド基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｒ）対応する化合物のCH−NH2基からの選択的ホスフィンアミド生成により、CH−NH−Ｐ（＝Ｙ）R2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはフェニル又は置換フェニルであり、Ｙは酸素又はイオウである）。
（ｓ）対応する化合物のCH−NH2基からの選択的ホスホラミド生成により、CH−Ｎ−Ｐ（＝Ｙ）（OR）２基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはフェニル、アリールアルキル又は置換フェニルであり、Ｙは酸素又はイオウである）。
（ｔ）対応する化合物のCH−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−OR基の選択的脱酸素化により、CH2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｕ）対応する化合物のCH（OH）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的酸化により、Ｃ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｖ）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的アルキル化により、Ｃ（＝Ｏ）−CR1R2−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、R1及びR2は水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、複素環式アルキル、複素環式及びアリールアルキルから独立に選択されるが、しかし両方が水素ではあり得ない）。
（ｗ）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的ハロゲン化により、Ｃ（＝Ｏ）−CR1R2−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、R1及びR2は独立にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される）。
（ｘ）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的酸化により、Ｃ（＝Ｏ）−CH（OH）−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ｚ）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的ジアゾ化により、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（N2）−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（aa）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的オレフィン化により、Ｃ（＝CH−Ｒ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒは低級アルキル及びアリールアルキルから選択される）。
（bb）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的Ｏ−アシル化により、Ｃ（OCOR）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、複素環式アルキル複素環式及びアリールアルキルから選択される）。
（cc）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的アミン化により、Ｃ（NH−Ｒ）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒはアルキルアミン、アリールアルキルアミン、アリールアミン及びアミノ酸誘導体から選択される）。
（dd）対応する化合物のＣ（OH）＝CH−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−CH2−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的アルキリデン生成により、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝CH−Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｒは水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、複素環式アルキル、複素環式、及びアリールアルキルから選択される）。
（ee）対応する化合物からのHLの排除により、炭素−炭素二重結合を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、Ｌは脱離基である）。
（ff）対応する化合物の1,2−ジカルボニル又は遮蔽1,2−ジカルボニル基と適切な芳香族ジアミンとの縮合により、キノキサリン、ベンゾキノキサリン、ピペラジノ［2,3−ｄ］ピリダジン、ピリド［3,4−ｂ］ピラジン又はプテリジンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（gg）対応する化合物の１つ以上のＣ＝Ｏ基の選択的還元により、１つ以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（hh）対応する化合物のアルファ−、ベータ不飽和ケトンと適切な２−アミノチオフェニルとを反応させることにより、１つのジヒドロベンゾ［1,5］チアゼピンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ii）対応する化合物の１つ以上のヒドロキシル基の選択的酸化により、１つ以上のカルボニル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（jj）対応する化合物のカルボニル基の１つとジチオールとの選択的反応により、式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（kk）対応する化合物の１つのカルボニル基とヒドロキシルアミン又はＯ−アルキル化ヒドロキシルアミンとの選択的反応により、オキシム基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ll）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基と適切なヒドラジンとの縮合により、ピラゾール系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（mm）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基と適切なアミジン、グアニジン、イソウレア、ウレア及びチオウレアとの縮合により、置換ピリミジン系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（nn）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基との適切なジアゾ酢酸エステル又はジアゾメチルケトンとの反応により、フラン系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（oo）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基とヒドロキシルアミンとの縮合により、イソキサゾール系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（pp）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基と適切なマロン酸誘導体又はシアノ酢酸誘導体との縮合により、ピリジン系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（qq）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基と適切な２−アミノチオフェノール、２−アミノフェノール及び1,2−芳香族ジアミンとの縮合により、ベンゾ［1,5］チアゼピン、ベンゾ［1,5］オキサゼピン又はベンゾ［1,5］ジアゼピン系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（rr）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基と適切なアルデヒド及びエノールエーテルとの反応により、ケト置換フラン系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ss）対応する化合物の1,3−ジカルボニル基の適切な１−ハロ−２−ニトロ芳香族基によるＣ−アリール化により、置換フェニル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（uu）エノンへのニトリルオキシド1,3−二極性シクロ付加により、２−イソオキサゾリンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（zz）対応する２−イソキサゾリンの還元的加水分解とその後の２つの化合物の分離により、ベータ−ヒドロキシケトン又はアルファ，ベータ−エノンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（eee）対応するケトンによる選択的ヒドラゾン生成により、ヒドラゾンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（fff）トリカルボニル部分を含有する対応する化合物の選択的求核性付加及びその後のベンジル酸型転位により、アルファ−ヒドロキシ、ベータ−ケト酸又はエステルを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ggg）対応する化合物から得られたベンジル酸転位生成物質の選択的酸化的開裂により、1,2−ジカルボニル系を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（hhh）対応するエノンの選択的還元により、アリル系アルコールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（iii）活性化カルボニルと交叉してジアゾメタンから生じるカルベンの選択的付加により、エポキシドを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（jjj）対応する化合物の選択的エステル開裂により、カルボン酸を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（kkk）対応するアミンと対応するカルボン酸との選択的縮合により、置換又は非置換カルボキサミドを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（lll）天然24S配置の選択的反転により24R−ヒドロキシ置換基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（mmm）アルキルカルバゼートとケトンを有する式Ｉ−VIIIの対応する化合物との選択的縮合により、アルコキシカルボニルヒドラジンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（nnn）32−オキソ−アスコマイシン又は関連類似化合物の選択的Ｃ−アシル化により、Ｃ−33−アルキルカルボニル又はポリハロアルキルカルボニル置換基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ooo）32−オキソ−アスコマイシン又は関連類似化合物の誘導体の選択的ジアゾ化により、33−ジアゾ部分を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ppp）対応する化合物のアルファ−置換カルボニル又はアルファ置換遮蔽カルボニル基と適切なチオアミド又はジチオカルバミン酸との縮合により、チアゾールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、アルファ置換基Ｌは脱離基である）。
（qqq）対応する化合物のアルファ−置換カルボニル又はアルファ置換遮蔽カルボニル基と適切なアミジン、イソウレア又はグアニジンとの縮合により、１つのイミダゾールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、置換基Ｌは脱離基である）。
（rrr）対応する化合物のアルファ−置換カルボニル又はアルファ置換遮蔽カルボニル基と適切なアミドとの縮合により、１つのオキサゾールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する（ここで、置換基Ｌは脱離基である）。
（sss）グリニャール試薬又は有機金属試薬の対応する化合物のカルボニル部分への選択的付加により、第三アルコールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ttt）工程（sss）により調製した対応する化合物の適切なガンマ−アミノアルファヒドロキシカルボニル又は遮蔽ガンマ−アミノアルファヒドロキシカルボニルの環化により、１つのピロールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（uuu）対応する化合物の1,2−ジカルボニル又は遮蔽1,2−ジカルボニル基と適切な1,2−ジアミンとの酸化剤存在下での縮合により、１つのピラジンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（vvv）対応する化合物の工程（sss）で調製した1,5−ジカルボニル基とアンモニアとの縮合により、１つのピリジンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（www）対応する化合物の工程（sss）で調製した1,4−ジカルボニル基とヒドラジンとの縮合により、１つのピリダジンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（xxx）対応する化合物の1,2−ジオールと、チオカルボニルジイミダゾー又は適切に活性化されたチオカルボネートとの反応により、1,2−チオカルボネートを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（yyy）対応する化合物の1,2−ジオールと、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン又は適切に活性化されたカルボネートとの反応により、1,2−カルボネートを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（zzz）対応する化合物の1,2−ジオールと、適切なアルコホスホニルジクロリドとの反応により、1,2−ホスホネートを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（aaaa）対応する化合物の工程（xxx）により調製した1,2−チオカルボネートの還元により、オレフィンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（bbbb）対応する化合物の1,2−ジカルボニル又は遮蔽1,2−ジカルボニルの選択的還元により、CH2基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（cccc）対応する化合物の２−（ｏ−ニトロフェニル）−1,3−ジケトン［工程（ss）により調製］の選択的還元及び縮合により、インドール基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（dddd）対応する化合物のCH−N3基の適切なアセチレン類似化合物を用いたシクロ付加により、置換トリアゾール基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（eeee）対応する化合物のCH−NH2基と適切なジカルボニル化合物との反応により、置換ピロール基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ffff）アリル基の二重結合のビシナルジオールへの選択的酸化と、その後の対応する化合物のジオールの酸化的開裂により、１つのエタナリル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（gggg）対応する化合物のエタナリル基の選択的酸化により、１つのカルボキシメチル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（hhhh）対応する化合物のカルボキシメチル基のエステル化により、１つのアルキルカルボキシメチル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（iiii）対応する化合物のアリル基の二重結合の選択的シクロプロパン化により、１つのシクロプロピルメチル基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（jjjj）1,4−ジカルボニル基と対応する化合物のアミンとの反応により、１つのピロールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（kkkk）対応する化合物の1,4−ジカルボニル基の環化により、１つのフランを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（llll）対応する化合物のアリル基の二重結合の選択的酸化により、１つのメチルケトンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（mmmm）対応する化合物のアルファ−メトキシシクロヘキサノンのオキシム誘導体のベックマンのフラグメンテーション化により、シアノ基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（nnnn）対応するヒドラゾンの還元により、ヒドラジド基を含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（0000）対応するオキシムの還元により、アミンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（pppp）対応するアルファ，ベータ−不飽和エノンの還元により、アルファ，ベータ−飽和ケトンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（qqqq）ベータ−ヒドロキシオキシムを脱水試薬で処理することにより、イソキサゾリンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（rrrr）カルボニルを別のカルボニル部分の存在下で塩基で処理することにより、ベータ−ヒドロキシカルボニルを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（ssss）エノン系を塩基の存在下でグリシンイミンで処理して先ずベータ炭素でのMichael付加をそしてその後の水処理でイミン生成を引き起こすことにより、環状イミンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（tttt）エノンを適切な触媒の存在下でグリシンイミンで処理して1,3−二極性シクロ付加を誘発することにより、置換ピロールを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（uuuu）アルファ−ジアゾケトンを光又は熱で分解することにより、ベータ−ケトカルボン酸、エステル又はアミドを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
（vvvv）加熱により、ベータ−ケトカルボン酸の脱カルボキシル化の生成物質であるケトンを含有する式Ｉ−VIIIの化合物を生成する。
工程（ａ）においては、アルコールの活性化に好適な試薬としては、無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフリック）、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（塩化トシル）、無水トリフルオロ酢酸、塩化トリフルオロアセチル、フッ化メトキシスルホニル（マジックメチル）、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、１−メチル−２−フルオロピリジニウム塩等が挙げられる。
活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、選択する活性化法により冷却又は加熱を要する。さらに、反応は好ましくは有機又は無機塩、例えばアルカリ土類金属（例えばカルシウム等）、アルカリ金属水素化合物（例えば水素化ナトリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカノン酸（例えば酢酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−N,N−ジメチルアミノピリジン等）、キノリン等の存在下で、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で実施する。
活性化はさらに、炭素中心で反対配置を有する出発物質を用いて実施する。この場合、エピマー性ヒドロキシル部分を有する出発物質を生成するには下記の２つの付加的工程を要する。即ち（１）アルコールをその対応するケトンに酸化し、（２）生成したケトンを選択条件下で還元する。［Ｒ］−又は［Ｓ］−配置を有するキラル中心はいずれも、選択的且つ独立に得られる。
工程（ｂ）では、好適なアジド試薬としては、十分既知のアルカリ金属アジド、例えばクラウンエーテル存在下又は不存在下でのアジ化ナトリウム又はリチウム（NaN3又はLiN3）、より反応的なアジ化テトラアルキルアンモニウム（Danishefski,S.J.;DeNinno,M.P.;Chen,S.H.J.Am.Chem.Soc.1988,110,3929）、銅−補佐アジド反応（Yamamoto,Y.;Asao,N.J.Org.Chem.1990,55,5303）及びアジ化水素−アミン系（Saito,S.;Yokoyama,H.;Ishikawa,T.;Niwa,N.;Moriwake,T.Tetrahedron Lett.1991.32,663及び667）が挙げられる。アジド置換反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド等、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｃ）では、反応は触媒的に水素を用いて実施する。好適な触媒としては、プラチナ触媒（例えば酸化プラチナ、プラチナブラック）、パラジウム触媒（例えば酸化パラジウム、パラジウムオンチャコール、パラジウムブラック、水酸化パラジウムオンチャコール、鉛で毒性を付したパラジウムオン炭酸カルシウム、キノリンを伴うパラジウムオン炭素バリウム）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、ロジウム触媒（例えばロジウムオンアルミナ）が挙げられるが、これらに限定されない。還元は、金属還元試薬（Scriven,E.F.V.;Turnbull,K.Chem.Rev.1988,88,321;Patai,S.,Ed.,“The Chemistry of the Azido Group,"Interscience Publishers,New York,1971;Scriven,E.F.V.Ed.,“Azides and Nitrenes Reactivity and Utility,"Academic Press,Inc.,New York,1984参照）、例えば相転移条件下でのホウ水素化ナトリウム、イオン交換樹脂上に支持されたホウ化水素、水酸化リチウムアルミニウム等、さらに1,3−プロパンジチオール−トリエチルアミン法（Bayley,H.;Staudring,D.N.;Knowles,J.R.Tetrahedron Lett.1978,3633）、トリフェニルホスフィン（Vaultier,M.;Knouzi,N.;Carrie,R.Tetrahedron Lett.1983,24,763）、及び水素化ナトリウムテルリウム（Suzuki,H.;Takaoka,K.Chem.Lett.1984,1733）を用いて実施する。
還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アルコール、水、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｄ）では、好適なＮ−アシル化は、対称無水カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、混合無水炭酸−カルボン酸、活性エステル、（ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノエチル等）、及び好適な縮合試薬、例えばDCC（N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド及びその関連縮合剤）、DCC−HOBt（N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Woodward試薬Ｋ法、N,N−カルボニルジイミダゾール及びホスホニウム含有試薬（例えば、ベンゾトリアゾリルオキシトリス［ジメチルアミノ］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、N,N−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミジッククロリド、ジエチルホスホロブロミデート、ジフェニルホスホリルアジド、ブロモトリス［ジメチルアミノ］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等）を伴うカルボン酸を用いて実施する。アミド生成のための好適な試薬としては、ホルミル誘導体、アセチルハライド（クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、アセトアセチル、［Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ］アセチル等）、及び置換プロピオニル誘導体（３−フェニルプロピオニル、イソブチリル、ピコリノイル等）が挙げられるが、これらに限定されない。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。一般的使用カップリング条件は、Gross,E.;Meinhofer,J.“The Peptides"vol.3,Academic Press,1981に記載されている。Ｎ−アシル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｅ）では、Ｎ−アルキル化は、アルデヒド又はケトンを用いてその後最初に生成したイミニウムイオンの還元｛還元のためには以下の試薬を用いる。シアノホウ水素化ナトリウム−ホウ素トリフルオリド、又は工程（ｃ）で引用した還元試薬｝、工程（ａ）に列挙した塩基の存在下での対応するハライド、あるいはリチウムジアルキル銅塩を用いて実施する（King,F.E.;King,T.J,Muir,I.H.M.J.Chem.Soc.1946,5;Yamamoto,H.;Maruoka,K.J.Org.Chem.1980,45,2739）。Ｎ−アルキル化のための好適な試薬としては、ベンジルハライド、3,4−ジメトキシベンジルハライド、ニトロベンジルハライド、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルハライド、トリフェニルメチルハライド等が挙げられるが、これらに限定されない。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−アルキル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｆ）では、ウレア生成は下記の反応から実施する。シリコーンテトライソシアネート又はシリコーンテトライソチオシアネートによる反応（Neville,R.G.;McGee,J.J.Can.J.Chem.1963,41,2123）、N,N−カルボニルジイミダゾール又はN,N−チオカルボニルジイミダゾール、ぞの後Ｎ−置換第一又は第二アミン又はアンモニアによる反応（Staab、H.A.;Wendel,K.Org.Synth.1968,48,44）、及びｔ−アミンの存在下でのホスゲン又はチオホスゲンによる、その後Ｎ−置換第一又は第二アミン又はアンモニアによる反応。ウレイド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド等、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｇ）では、Ｎ−スルホニル化は好適なｔ−アミン、例えばトリアルキルアミン、ピリジン等の存在下で置換スルホニルハライドを用いて実施する（Remers,W.A.;Roth,R.H.;Gibs,G.J.;Weiss,M.J.J.Org.Chem.1971,36,1232）。好適な試薬としては、ベンジルスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルハライド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド、ベンジルスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンジルスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、フェナシルスルホニルハライド等が挙げられるが、これらに限定されない。他のいくつかの代表的な基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−アリール−又はアルキルスルホニル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。工程（ｈ）では、Ｎ−カルバメート生成は、アミノ基のための一般保護基、例えばメチルカルバメート（シクロプロピルメチル,9−フルオレニルメチル等）、置換エチルカルバメート（2,2,2−トリクロロエチル、２−ホスホノエチル、２−メチルチオエチル等）、置換プロピル及びイソプロピルカルバメート（1,1−ジメチルプロピニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ｐ−ニトロベンジル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、ベンジル、ジメトキシベンジル、９−アントリルメチル、１−アダマンチル、シクロヘキシル、ｔ−アミル、シンナモイル、イソブチル、Ｎ′−ｐ−フェニルアミノチオカルボニル、Ｎ′−ピペリジニルカルボニル、ジフェニルメチル等）を用いて実施するが、これらに限定されない。Ｎ−カルバメート及び他の基の調製は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−アリール−又はアルキルスルホニル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｉ）では、Ｎ−グアニジウム生成は、いくつかの一般試薬、例えば１−グアニル−3,5−ジメチルピラゾール（Salvadori,S.;Sarto,G.P.;Tomatis,R.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1983,18,489）、Ｏ−メチルイソウレア（Van Nispen,J.W.;Tesser,G.I.;Nivard,R.J.F.J.Peptide Protein Res.1977,9,193）、及びチオウレアスルホニレート（Maryanoff,C.A.;Stanzione,R.C.;Plampin,J.N.;Mills,J.E.J.Org.Chem.1986,51,1882）を用いて実施する。Ｎ−グアニジウム生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｊ）では、Ｎ−スルフェンアミドはアミン及びスルフェニルハライドから調製する（Davis,F.A.;Nadir,U.K.Org.Prep.Proc.Int.1979,11,33;Kobayashi,T.;Iino,K.Hiraoka,T.J.Am.Chem.Soc.1977,99,5505;Zervas,L.;Borovas,D.;Gazis,E.J.Am.Chem.Soc.1963,85,3660）。好適な試薬としては、ベンジルスルフェニルハライド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルハライド、2,4−ジニトロスルフェニルハライド、ペンタクロロベンゼンスルフェニルハライド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニルハライド、トリフェニルメチルスルフェニルハライド等が挙げられるが、これらに限定されない。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−スルフェニル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｋ）では、好適なハロゲン化試薬としては、ハロゲンを伴うトリフェニルホスフィン（Verheyden,J.P,H.;Moffatt,J.G.J.Am.Chem.Soc.1964,86,2093;Bergman,R.G.同上,1969,91,7405;Hrubiec,R.T.;Smith,M.B.J.Org.Chem.,1983,48,3667）、シアノゲンハライドを伴うトリフェニルホスフィン（Horner,L.;Oediger,H.;Hoffmann,H.Annalen Chem.1959,626,26）、炭素テトラハライドを伴うトリフェニルホスフィン（Hooz,J.;Gilani,S.S.H.Can.J.Chem.1968,46,86;Chem.Commun.1968,1350）、NBS（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を伴うトリフェニルホスフィン（Schweizer,E.E.;Creasy,W.S.;Light,K.K.;Shaffer,E.T.J.Org.Chem.1969,34,212）及びヘキサクロロアセトンを伴うトリフェニルホスフィン（Magid,R.M.;Stanley−Fruchey,O.;Johnson,W.L.;Allen,T.G.J.Org.Chem.1979,44,359）が挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化は、他の試薬、例えばナトリウムハライドを用いることもあるモノ−又はトリ−アルキルシリルハライド（Olah,G.A.;Husain,A.;Singh,B.P.;Mehrota,A.K.J.Org.Chem.1983,48,3667;Blame,G.;Fournet,G.;Gore,J.Tetrahedron Lett.1986,27,1907）、ポリマー結合トリメチルシリル誘導体（Caineli,G.;Contento,M.;Manescalchi,F.;Plessi,L.;Panunzio,M.Synthesis 1983,306;Imamoto,T.;Matsumoto,T.;Kusumoto,T.:Yokoyama,M.Synthesis 1983,460）、N,N−ジクロロホスホルアミジックジクロリド（Chem.Lett.1978,923）、リントリハライド−亜鉛ハライド（Anderson,Jr.A.G.;Owen,N.E.T.;Freenor,F.J.;Erickson,D.Synthesis 1976,398）、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（Middleton,W.J.J.Org.Chem.1975,40,574）、トリフェノキシホスホニウムアルキルハライド（Rydon,H.N.Org.Synth.1971,51,44:Verheyden,J.P.H.;Moffatt,J.G.J.Org.Chem.1972,37,2289）等によっても達成し得る。
ハロゲン化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｌ）では、ホスホン酸エステル生成は、Michaelis−Arbuzov反応を用いて実施する（Bhattacharya,A.K.;Thyagarajan,G.Chem.Rev.1981,81,415;Bauer,G.;Haegele,G.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1977,16,477）。
ホスホン酸エステル生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｍ）では、リン酸化は、２−ハロ−２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホラン−トリエチルアミン反応（Chandrarakumar,N.S.;Hajdu,J.J.Org.Chem.1983,48,1197）を用いて実施するが、これに限定されない。リン酸化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。さらに反応は好ましくは工程（ａ）に記載されているように有機又は無機塩基の存在下で、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下で実施する。周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で、さらに好ましくは０〜50℃で実施する。
工程（ｎ）では、チオエーテル生成は、好適なｔ−アミン、例えばトリアルキルアミン、ピリジン等の存在下で、アリール−又はアルキルメルカプタンを用いて実施するが、これらに限定されない。反応は金属触媒チオエーテル生成（Guindon,Y.;Frenette,R.;Fortin,R.;Rokach,J.J.Org.Chem.1983,48,1357）により、アリール−又はアルキルメルカプタンのアルカリ金属塩とCH−OR基（ORは脱離基である）を含有する式Ｉ−VIIIの化合物とで実施する。アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム及びセシウムから選択する。チオエーテル生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｏ）では、アリール−又はアルキルオキシチオカルボニル化は、アリール−又はアルキルオキシチオカルボニルクロリド又は対応するハライドを用いて、好適なｔ−アミン、例えばトリアルキルアミン、ピリジン等の存在下で実施する。アリール−又はアルキルオキシチオカルボニル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｐ）では、エーテル生成は、KY−ゼオライト（Onaka,M.;Kawai,M.;Izumi,Y.Chem.Lett.1983,1101）、高分子物質（Kimura,Y.;Kirszensztejn,P.;Regen,S.L.J.Org.Chem.1983,48,385）ニッケル触媒（Champs,F.;Coll,J.;Moreto,J.M.Synthesis 1982,186;Yamashita,Synthesis 1977,803）、アリールアルキル−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート（Dewick,P.W.Synth.Commun.1981,11853）、カリウム又はナトリウムアルコキシド（Bates,R.B.;Janda,K.D.J.Org.Chem.1982,47,4374）、ピリジン又は他の塩基（Chem.Lett.1978,57）、テトラアルキルアンモニウムハライド（Miller,J.M.;So,K.H.;Clark,J.H.Can.J.Chem.1979,1887）、水銀ペルクロレート（McKillop,A.;Ford,M.E.Tetrahedron 1974,30,2467）、又は相転移触媒（McKillop,A.;Fiaud,J.C.;Hug,R.P.Tetrahedron 1974,30,1379）の存在下でアリール−、アリールアルキル−又はアルキルハライドを用いて実施するが、これらに限定されない。エーテル生成はさらに、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でジアルキル−又はジアリールリン酸を用いて（Kashman,Y.J.Org.Chem.1972,37,912）、又は塩化スズ（II）を伴うジアゾ化合物を用いて（Christensen,L.F.;Broom,A.D.J.Org.Chem.1972,37,3398）実施し得る。エーテル生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
さらに、Ｏ−アルキル化は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下でブロモ酢酸誘導体、ヨード酢酸誘導体、トリフルオロメタンスルホニルオキシ酢酸誘導体等を用いて実施する。反応は、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、好ましくは−50℃〜80℃で実施する。あるいはアルキル化は、金属触媒、例えばRh（OAc）２の存在下で不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくは−20℃〜80℃でアルキルジアゾアセテートを用いて実施する。
工程（ｑ）では、Ｎ−環状イミド生成は、無水フタル酸（Sasaki,T.;Minamoto,K.;Itoh,H.J.Org.Chem.1978,43,2320）、トリアルキルアミンを伴うｏ−メトキシカルボニルベンソイルクロリド（Hoogwater,D.A.;Reinhoudt,D.N.;Lie,T.S.;Gunneweg,J.J.;Beyerman,H.C.Rect.Trav.Chim.Pays−Bas.1973,92,819）、又はＮ−エトキシカルボニルフタルイミド（Nefkens,G.H.L.;Tesspr,G.I.;Nivard,R.J.F.Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,1960,79,688）を用いて実施する。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−環状イミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
低温（ｒ）では、Ｎ−ホスフィンアミド生成は、Ｎ−メチルモルホリンを伴うホスフィニルクロリド（Kenner,G.W.;Moore,G.A.;Ramage,R.Tetrahedron Lett.1976,3623）を用いて実施するが、これらに限定されない。好適な試薬としては、ジフェニルホスフィニルクロリド、ジメチル−又はジフェニルチオホスフィニルクロリド、ジベンジル−又はジフェニルホスフィニルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−ホスフィンアミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｓ）では、Ｎ−ホスホラミド生成は、ｔ−アミン塩基を伴うジフェニルホスホリルクロリド（Adams,E.;Davis,N.C.;Smith,E.L.J.Biol.Chem.1952,199,845）、及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（Zwierzak,A.Synthesis 1975,507;Zwierzak,A.;Piotrowicz,J.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1977,16,107）を用いて実施するが、これらに限定されない。好適な試薬としては、ジフェニルホスホリルクロリド、ジメチル−又はジフェニルチオホスホリルクロリド、ジベンジル−又はジフェニルホスホリルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。他の基は、The Peptides Gross,E.and Meinhofer,J.Academic Press,1981の第３巻及びProtective Groups in Organic Synthesis Greene,T.W.John Wiley ＆ Sons,New York,Chapter 7,1981に見出される。Ｎ−ホスフィンアミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｔ）では、除酸素化は、水素化トリブチルスズ及び2,2−アゾビス−２−メチルプロピオニトリル（AIBN）を伴うフェノキシチオカルボニル誘導体（Robins,M.J.;Wilson,J.S.;Hansske,F.J.Am.Chem.Soc.1983,105,4059;Barton,D.H.R.;McCombie,S.W.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1975,1574）、又は水素化トリブチルスズ及びAIBNを伴うフェニルジチオカルボニル誘導体（Hayashi,T.;Iwaoka,T.;Takeda,N.;Ohki,E.Chem.Pherm.Bull.1978,26,1786）を用いて実施するが、これらに限定されない。除酸素化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｕ）では、好適な酸化試薬としては活性化ジアルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド）（Mancuso,A.J.;Swern,D.Synthesis 1981,165）、有機クロメート［例えばピリジニウムクロロクロメート（Corey,E.J.;Suggs,J.W.Tetrahedron Lett.1975,2647;Corey,E.J.;Boger,D.L.Tetrahedron Lett.1978,2461）、ピリジニウムジクロメート（Corey,E.J.;Schmidt,G.Tetrahedron Lett.1979,5,399）、コリンス試薬（Collins,J.C.;Hess,W.W.;Frank,F.J.Tetrahedron Lett.1968,3363）］、テトラプロピルアンモニウムペルテネート（Griffith,W.P.Aldrichimica Acta.1990,23,13）等が挙げられる。酸化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｖ）では、好適なアルキル化試薬としては還元剤存在下でのアルデヒド及びケトン（Hrubowchak,D.M.;Smith,F.X.Tetrahedron Lett.1983,24,4951）、アルキル−、アリール−又はアリールアルキルハライド（Shono,T,;Kashimura,S.;Sawamura,M.;Soejima,T.J.Org.Chem.1988,53,907）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機塩基、例えばアルカリ土類金属（例えばカルシウム、バリウム、マグネシウム、タリウム等）、アルカリ金属水素化合物（例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、タリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカノン酸（例えば酢酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−N,N−ジメチルアミノピリジン等）、キノリン等の存在下で反応を実施する。アルキル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｗ）では、好適なハロゲン化試薬としては、数時間照射（太陽灯）により処理されるハロゲン（Heffner,R.;Safaryn,J.E.;Joullie,M.M.;Tetrahedron Lett.1987,28,6539）、又はオキサリルクロリド（Evans,D.A.;Dow,R.L.;Shih,T.L.;Takecs,J.M.;Zahler,R.J.Am.Chem.Soc.1990,112,5290）が挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｘ）では、好適な酸化試薬としては、オキソジペルオキシモリブデナム（ピリジン）−1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン（Anderson,J.C.;Smith,S.C.SYNLETT 1990,2,107）及びオキソジペルオキシモリブデナム（ピリジン）−ヘキサメチルホスホラミド（Vedejs,E.J.Am.Chem.Soc.1974,96,5944;Vedejs,E.;Engler,D.A.;Telschow,J.E.J.Org.Chem.1978,43,188）が挙げられるが、これらに限定されない。酸化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（ｚ）では、式Ｉ−VIIIの化合物をジアゾ化試薬で処理する。好適なジアゾ化試薬としてはアジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド（McGuiness,M.;Shechter,H.Tetrahedron Lett.1990,31,4987）、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド（Hendrickson,R.G.;Wolf,W.A.J.Org.Chem.1968,33,3610;Williams,M.A.;Miller,M.J.Tetrahedron Lett.1990,31,1807）、ポリマー結合ｐ−トルエンスルホニルアジド（Roush,W.R.;Feitler,D.;Rebek,J.Tetrahedron Lett.1974,1391）、ｐ−トルエンスルホニルアジド（Regitz,M.Angew.Chem.1967,79,786）、２−アゾ−３−エチルベンゾチアゾリウムテトラフルオロボレート（Balli,H.;Kersting,F.JustusLiebigs Ann.Chem.,1961,647,1.Balli,H.;Low,R.Tetrahedron Lett.1966,5821）、N,N−ジメチルアジドクロロメチレンイミニウムクロリド（Kokel,B.;Viehe,H.G.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980,19,716;Kokel,B.;Boussouira,N.J.Heterocyclic Chem.1987,24,1493）、メシルアジド（Danheiser,R.L.;Miller,R.F.;Brisbois,R.G.;Park,S.Z.J.Org.Chem.1990,55,1959）が挙げられるが、これらに限定されない。ジアゾ化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温を実施する。
工程（aa）では、好適なオレフィン化試薬としてはWittig試薬（Maecker,M.,Org.React.1965,14,270;Johnson,A.W.,“Yild Chemistry,"Academic Press,New York,1966）及びCH2I2−Zn−TiCl4［又はTi（NEt2）４］試薬（Hibino,J.;Okazoe,T.;Takai,K.;Nozaki,H.Tetrahedron Lett.1985,26,5579;Okazoe,T.;Hibino,J.Takai,K.;Nozaki,H.ibid.1985,26,5581）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボニルオレフィン化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は室温で実施する。
工程（bb）では、好適なＯ−アシル化試薬としてはアルキル、アリール又はアリールアルキルアシルハライド（Lakhvich,F.A.;Khlebnicova,T.S.;Akhrem,A.A.Synthesis 1985,8,784）が挙げられるが、これに限定されない。Ｏ−アシル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。
工程（cc）では、好適なアミノ化試薬としてはアミノ酸誘導体及び低級アルキル、アリール又はアリールアルキルアミンが挙げられるが、これらに限定されない（Winkler,J.D.;Hershberger,P.M.;Springer,J.P.Tetrahedron Lett.1986,27,5177）。反応は、ベンゼン、トルエン又は反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド等、あるいはそれらの混合物）中で還流で実施する。反応は室温で実施する。
工程（dd）では、アルキリデン生成はアルデヒド及びケトンを活性メチレン化合物（Schonberg,A.;Singer,E.Chem.Ber.1970,103,3871;Chatterjee,S.J.Chem.Soc.B,1969,725）とともに用いて実施する。アルキリデン生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は、冷却〜加熱下で実施する。
工程（ee）では、Ｌはヒドロキシ、又は良好な脱離基（例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート又はトリフレート）である。前駆体化合物がＣ（OH）−CH2−Ｃ＝Ｏ基を含有する場合、H2Oの排除は反応条件下で不活性である溶媒（例えばトルエン）中で、微量の酸（例えばトルエンスルホン酸）を用いて、50〜100℃から選択される温度で実施する。前駆体化合物が良好な脱離基を含有する場合、その脱離は塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下で０〜100℃から選択される温度で実施する。
工程（ff）では、好適なジアミンとしては、好適には第三アミン（例えばＮ−メチルモルホリン）存在下で、フェニレンジアミン及び置換1,2−フェニルジアミン、2,3−ジアミノピリジン、3,4−ジアミノピリジン、4,5−ジアミノピリダジン、4,5−ジアミノピリミジン及びそれらの酸塩が挙げられる。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、２−ブタノン及びN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられ、反応温度は50〜100℃から選択される。
工程（gg）では、好適な試薬としてはホウ水素化ナトリウム、酢酸に溶解した亜鉛、酢酸に溶解したナトリウムトリアセトキシボロヒドライド、テトラヒドロフランに溶解したリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドライド、テトラヒドロフランに溶解したカリウム又はリチウムトリｓ−ブチルボロヒドライド、及びメタノール又はエタノールに溶解したボラン/t−ブチルアミン錯体が挙げられる。還元は−70℃〜室温で実施する。
工程（hh）では、好適な２−アミノチオフェノールは、好ましくはｔ−アミン（Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下での、置換1,2−アミノチオフェノールである。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等であり、反応は50〜100℃で行ないうる。
工程（ii）では、この反応で用いる試薬としては、ジ（低級）アルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシド、プロピルメチルスルホキシド、イソブチルメチルスルホキシド、ブチルメチルスルホキシド、イソブチルメチルスルホキシド、ヘキシルメチルスルホキシド等）が挙げられる。この反応は、通常オキサリルクロリド、酸クロリド、低級無水アルカノン酸（例えば無水酢酸）の存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で、その後第三アミン（例えばトリエチルアミン）を付加して実施する。反応は−70℃〜室温で実施する。
工程（jj）では、ジチオールは低級アルキルジチオール（例えばエタンジチオール、プロパンジチオール又はブタンジチオール）及び1,2−アリールジチオール（例えば1,2−ベンゼンジチオール）で、Lewis酸（例えばホウ素トリフルオリドエテレート又はランタントリクロリド）の存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物）中で実施する。反応は−70℃〜室温で実施する。
工程（kk）では、好適な酸素置換アミンとしては、ヒドロキシアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシアミン及びＯ−アリールアルキルヒドロキシアミン、例えばＯ−ベンジルヒドロキシアミンが挙げられる。好適な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばエタノール又はメタノールが挙げられる。反応は好ましくは１当量のヒドロキシアミンを用いて、25〜100℃、好ましくは溶媒の還流温度で実施する。
工程（ll）では、好適なヒドラジンとしては、アルキルヒドラジン（例えばブチルヒドラジン）、アリールヒドラジン（例えばフェニルヒドラジン）、アシルヒドラジン（例えばアセチルヒドラジン）、セミカルバジド（例えばブチルオキシカルボニルヒドラジン）及びスルホニルヒドラジン（例えばトシルヒドラジン）が挙げられ、反応に悪影響を及ぼさない慣用的溶媒、例えばエタノール又はメタノール中で用いる。反応は20〜100℃で実施する。
工程（mm）では、ピリミジン上の２置換基は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、カルバミルアミノ及びスルホニルアミノ基である。適切なピリミジン含有化合物は、“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.16,supplement II,Chapter II,pp 21−60",D.J.Brown,John Wiley ＆ Sons,1985に記載の方法により調製する。
工程（nn）では、フラン含有化合物は、Paulessen,R等がTetrahedron Lett.1974,607に記載の方法により調製する。
工程（oo）では、反応に悪影響を及ぼさない慣用的溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロパノール中に溶解した１当量の塩酸ヒドロキシアミン及び第三アミン（例えばＮ−メチルモルホリン）を用いて化合物を調製する。反応は20〜100℃で実施する。
工程（pp）では、ピリジン含有化合物は、文献に従って調製する:Osman,A.N.;Ismail,M.M.;Barakat,M.A.Rev.Roum.Chim.1986,31,615−624;Ried W.;Meyer,A.,Ber.Deutsch.Chem.Ges.1957,90,2841;Troschutz,R.;Troschult,J.;Sollhuberkretzer,M.Arch Pharm.1985,318,777−781。
工程（qq）では、置換２−アミノチオフェノール、２−アミノフェノール又は芳香族1,2−ジアミンを反応に悪影響を及ぼさない慣用的溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド中で用いる。反応は20〜100℃で実施する。
工程（rr）では、ケト置換フラン含有化合物を文献に従って調製する:Williams,P.H.et al,J.Am.Chem.Soc.1960,82,4883;E.J.Corey et al.,Chem.Lett.1987,223。
工程（ss）では、好適な１−ハロ−２−ニトロアロマティックスは置換１−フルオロ−２−ニトロベンゼン、ｏ−フルオロ−ニトロピリジン、又はｏ−ブロモ−ニトロ−ナフタレン等である。アリール化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジグリメ等）中で実施する。
陰イオンを発生するために用いる塩基は、イソプロピルマグネシウムクロリド、リチウムジイソプロピルアミン又は水素化ナトリウムである。反応は−70℃〜100℃から選択した温度で実施する。
工程（uu）では、以下の参考文献に記載されているように、アルドキシチの酸化、又はニトロ化合物の脱水によりニトリルオキシドを生成する：（１）Torssell,K.G.B.“Nitrile Oxides,Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis";VCH Publishers:New York,1988,p64;（２）Kim.J.N.;Ryu,E.K.Synthetic Communications 1990,20,1373;（３）Chow,Y.L.;Shy,Y.Y.;Bakker,B.H.;Pillay,K.S.Heterocycles 1989,29,2245。ニトリルオキシドをアルファ−、ベータ不飽和エノンの存在下で不活性溶媒中に入れて、２−イソキサゾリンを生成する。任意の異性体をその後クロマトグラフィーで分離する。
工程（zz）では、以下の文献に従って、イソキサゾリンを、湿性アセトニトリルに溶解したモリブデンヘキサカルボニルを用いて対応するベータヒドロキシケトンに転換する:Baraldi,P.G.;Barco,A.;Benetti,S.;Manfredini,S.;Simoni,D.Synthesis 1987,276。あるいは、Ti3+を用いてＮ−Ｏ結合開裂を得る:Das,N.B.;Torssell,K.B.G.Tetrahedron 1983,39,2227。さらに、以下の文献に記載されているように、レネ−ニッケルもイミノ官能基を還元せずにＮ−Ｏ結合を開裂し得る:Torssell,K.G.B.“Nitrile Oxides,Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis";VCH Publishers:New York,1988,p16 and 290。この転換の途中で、有意量の脱水が生じてアルファ−、ベータ不飽和エノンを生成するので、これをベータヒドロキシケトンから分離する。
工程（eee）では、酸触媒の存在下で反応に安定な溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、アリール−又はアルキルスルホニルヒドラジドでケトンを処理して、アリール−又はアルキルスルホニルヒドラゾンを生成する。
工程（fff）では、アルファ−ヒドロキシ酸を生成するためのベンジル酸転位は、トリカルボニル系で、最初に０℃〜室温でTHF−水に溶解したわずかに余分量のヒドロキシル塩基による処理で開始する。反応の途中で温度を室温に挙げる。他の求核性物質、例えばメタノールは、周囲温度〜還流温度でのこの種の転換のためのものである。
工程（ggg）では、アルファ−ヒドロキシ酸を不活性溶媒中で鉛四酢酸塩で処理することにより酸化的に開裂して、ケトンを生成する。
工程（hhh）では、アルファ−ベータ不飽和エノンの選択的還元によりアリルアルコールを生成する。これはセリウム（III）クロリド７水和物の存在下で好適な溶媒、例えばメタノール中で０℃近くでホウ水素化ナトリウムを用いて達成する。
工程（iii）では、以下の文献に記載されているように、余分量のジアゾメタンによりトリカルボニル部分の中心カルボニル上にエポキシドを生成する:Fisher,M.J.;Chow,K.;Villalobos,A.;Danishefsky,S.J.J.Org.Chem.1991,56,2900−2907。
工程（jjj）では、エステルの酸への遊離は、好適置換エステル官能基の開裂により達成する。このような官能基は、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、９−フルオレニルメチル等である。これらは、当業者に十分公知の方法により開裂する。
工程（kkk）では、アミンと酸との縮合を、上記の酸の混合又は対称無水物、又は好ましくは活性化した酸のエステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール由来のエステル、又は上記の酸の対応するアシルシアニド、アシルイミダゾール、又はアシルアジドを用いて実施する。
工程（lll）では、32−ヒドロキシ部分の選択的保護化は、種々のトリアルキルシリル基の１つを用いて達成する。次にこれを選択的反転するためにＣ−24に孤立第二アルコールを暴露させた。これはメシレート、トシレート等のような24−ヒドロキシの活性化とその後の好適な求核性物質、例えば水、安息香酸、蟻酸等を用いた反転により達成する。他方、不活性24−ヒドロキシ基の反転は、十分説明されているMitsunobu条件を用いて達成する。シリル得てる及び反転Ｃ−24アシル化ヒドロキシの遊離は（カルボン酸酸を求核性物質として用いる場合）、当業者に十分公知の方法を用いて達成する。あるいは、反転は、アスコマイシンFK−506又は同様の化合物を不活性溶媒、例えば塩化メチレン中でジエチルアミノイオウトリフルオリド（DAST）で処理する場合は32−ヒドロキシ基の保護化を用いずに達成し得る。
工程（mmm）では、アルキルオキシ又は置換アルキルオキシカルボニルヒドラジンとアスコマイシンFK−506、同様の化合物又はカルボニルを含めた（これに限定されない）その好適な誘導体との縮合（この場合、Ｃ−22は反応中心として利用できる）は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等中で、酸、例えば蟻酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はカンフォールスルホン酸のような触媒の存在下で実施する。
工程（nnn）では、以下の文献に記載の方法により（しかしこれに限定されない）、32−オキソ−アスコマイシン又は好適なその誘導体のＣ−33でのアシル化を実施する:Danheiser,R.L.;Miller,R.F.;Brisbois,R.G.;Park,S.Z.J.Org.Chem.1990,55,1959−1964。
工程（ooo）では、以下の文献に記載の方法により（しかしこれに限定されない）、32−オキソ−アスコマイシン又は好適なその誘導体のＣ−33でのジアゾ化を実施する:Danheiser,R.L.;Miller,R.F.;Brisbois,R.G.;Park,S.Z.J.Org.Chem.1990,55,1959−1964。
工程（ppp）では、Ｌはヒドロキシ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン、トシレート、ニトロベンゼンスルホネート、メシレート又はトリフレート）であってよい。
縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン又は炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。適切なチアゾール含有化合物を、以下の文献に従って調製する:Hantzsch's synthesis:Katritzky,A.R.;Rees,C.W.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry";Pergamon Press:Oxford,1984,Vol.6,Part 4B,p.294−299。
工程（qqq）では、Ｌはヒドロキシ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン、トシレート、ニトロベンゼンスルホネート、メシレート又はトリフレート）である。
縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン又は炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
好適なアミジンとしては、ホルムアミジン、アルキルアミジン、アリールアミジン及びアルキルイソウレアが挙げられる。好適なグアニジンとしては、Ｎ−アリールグアニジン、Ｎ−アシル化グアニジン及びＮ−スルホニル化グアニジンが挙げられる。
工程（rrr）では、Ｌはヒドロキシ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン、トシレート、ニトロベンゼンスルホネート、メシレート又はトリフレート）である。
縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン又は炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
アミドは第一アミド、例えばホルムアミド、アルキルアシルアミド及びアリールアシルアミドである。
工程（sss）では、有機金属試薬はグリニャール試薬、アルキルリチウム又はアリールリチウム試薬である。
選択的付加は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ヘキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又は２−メトキシエチルエーテル）中で実施する。反応はセリウム（III）の存在下で、−100℃〜０℃から選択する温度で実施する。
工程（ttt）では、工程（sss）で調製した対応する化合物のガンマアミノアルファヒドロキシカルボニル又は遮蔽ガンマアミノアルファヒドロキシカルボニルは、アルファ及び／又はベータ位置に置換基（例えばアルキル、アリール基等）を有する。
縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、炭酸カリウム又は炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
工程（uuu）では、反応は一般に２工程で実施する。つまり、先ず、アルファジケトン又は遮蔽アルファジケトンと1,2−ジアミノアルカンとの縮合によりジヒドロピラジンを生成する。ジヒドロピラジンが一旦調製されると、それを、Pd/C,PtO2存在下で空気で酸化する。金属酸化物（例えばMnO2又はCuO）を用いて芳香族化する。
縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中で実施する。反応は、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウム又は分子篩いの存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
工程（vvv）では、工程（sss）で調製した1,5−ジカルボニル基又は遮蔽1,5−ジカルボニル基はアルファ及び／又はベータ位置に置換基（例えばアルキル、アリール基等）を有する。縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば液体アンモニア、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中で実施する。反応は、−40〜100℃から選択する温度で実施する。
工程（www）では、工程（sss）で調製した1,4−ジカルボニル基又は遮蔽1,4−ジカルボニル基はアルファ位置に置換基（例えばアルキル、アリール基等）を有する。
縮合は、無水ヒドラジンを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中で実施する。反応は、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウム又は分子篩いの存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
工程（xxx）では、チオカルボネート生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばトルエン、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はピリジン等）中で実施する。反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸ナトリウムの存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。チオカルボニル化試薬は、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール、1,1′−チオカルボニルビス（２−ピリドン）、チオホスゲン、又はＯ−フェニルチオクロロホルメートである。
工程（yyy）では、カルボネート生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばトルエン、アセトン、ブタノン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はピリジン等）中で実施する。反応は塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸ナトリウムの存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
カルボニル化試薬は、1,1′−カルボニルジイミダゾール、1,1′−カルボニルビス（２−ピリドン）、ホスゲン、トリホスゲン、エチルクロロホルメート、エチルトリクロロアセテート又はＯ−フェニルクロロホルメートである。
工程（zzz）では、環状ホスホネート生成は、先ず選定化合物からのジオールと三塩化リンとを反応させ、その後適切なアルコール及びアミンを付加して実施する。使用するアルコールは、アルキルアルコール又はアリールアルコールである。使用するアミンは第一又は第二アミンである。あるいは、環状ホスホネート生成は、対応する化合物からのジオールを適切なアルコキシホスホリルジクロリドと直接反応させて実施する。
ホスホネート生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸ナトリウムの存在下で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
工程（aaaa）では、チオカルボネートの還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばトルエン又はテトラヒドロフラン）中で、０〜100℃から選択する温度で実施する。
使用する還元剤は、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリアルキルホスファイト又は水素化トリ−ｎ−ブチルスズである。
工程（bbbb）では、対応する化合物の1,2−ジカルボニル基の還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばメタノール、エタノール、ピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミド）中で実施する。
使用する還元剤は、エタノールに溶解した塩化水素を伴うスズアマルガム、アルミニウムアマルガムであるか、又はピリジン又はN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した硫化水素である。
工程（cccc）では、対応する化合物の２−（ｏ−ニトロフェニル）−1,3−ジケトンの還元及び縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はベンゼン）中で実施する。
使用する還元剤は、塩化アンモニウム、亜鉛ダストを伴うPd/C又はPt/C、上の水素ガス、亜鉛ダストで、塩酸を用いて、０〜100℃から選択する温度で反応を実施する。
工程（dddd）では、トリアゾール生成は、好適なアセチレン類似化合物とともにアジド誘導体を用いて実施する。その例としては、ジエチルアセチレンジカルボキシレート、ジメチルアセチレンジカルボキシレート、メチルシアノアセチレンカルボキシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。反応は周囲温度より以上で又はそれ以下で、さらに好ましくは０〜50℃で実施する。
工程（eeee）では、ピロール生成は、1,4−ジカルボニル類似化合物とともにアミン化合物を用いて実施する。その例としては、アセトニルアセトン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル及びN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応は周囲温度より以上で又はそれ以下で、さらに好ましくは50〜100℃で実施する。
工程（ffff）では、ビシナルヒドロキシル化のための好適な試薬としては、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム及び酢酸銀と共に用いるヨウ素が挙げられる。四酸化オスミウムは、好ましくは再生剤、例えば過酸化水素、アルカリ性ｔ−ブチルヒドロペルオキシド又はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ度、及び反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランとともに用いる。過マンガン酸カリウムは、好ましくは穏やかな条件で、例えばアルカリ性水性溶液又は懸濁液中で用いる。補助溶媒、例えばｔ−ブチル又は酢酸を用いてもよい。‘湿性’条件下のヨウ素−酢酸銀は、ci−ジオールを生成する。好ましくはヨウ素は酢酸水溶液中で、酢酸銀存在下で使用する。‘乾燥’条件下のヨウ素−酢酸銀は、トランス−ジオールを生じる。ここで、初期反応は、水の非存在下で実施し、最終加水分解はジオールを生成する。各々の場合、酸化は好ましくは０〜100℃の温度で実施する。
ビシナルジオールの酸化的開裂に好適な試薬としては、四酢酸鉛、フェニルヨードソアセテート、過ヨード酸又はナトリウムメタペリオデートが挙げられる。最初の２つの試薬に好適な溶媒としては、ベンゼン及び氷酢酸が挙げられる。第二の２つの試薬は好ましくは水性溶液中で使用する。反応は好ましくは０〜100℃の温度で実施する。
工程（gggg）では、対応する化合物のアルデヒドの酸化に好適な試薬としては、酸化銀、クロム酸、及び過マンガン酸カリウムが挙げられる。種々の触媒の存在下で、酸素を用いてアルデヒドを対応する化合物のカルボン酸に変換する。触媒は、パラジウム又はプラチナの酸化物である。空気酸化を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、水、アセトニトリル、水性アセトン又はピリジン）中で、０〜100℃で実施する。
工程（hhhh）では、対応するカルボン酸のエステルを、中性条件下で室温で、カルボン酸とアルコールとをモル量の活性化剤、例えばトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、カルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダゾール及び１−メチル−２−ハロピリジニウムヨーダイドの存在下で反応させて調製する。エステルは、対応するカルボン酸をジアゾアルカンと、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエーテル、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン）中で、０〜100℃で反応させてもよい。
工程（iiii）では、対応する化合物のアリル基のシクロプロパン化を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエーテル、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン）中で、パラジウム（II）アセテートのような触媒の存在下で実施する。反応温度は−15〜５℃である。
工程（jjjj）では、ピロール環は、対応する化合物の1,4−ジカルボニル基をアンモニア又は置換アミン、例えばベンジルアミン又は２−アミノエタノールと反応させて生成する。好適な溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン）である。反応は好ましくは０〜100℃で実施する。
工程（kkkk）では、対応する化合物の1,4−ジカルボニル基の環化は、触媒量の酸（例えば酢酸又はアリールスルホン酸）の存在下で実施する。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば塩化メチレン、エーテル、ベンゼン又はトルエン）中で実施する。反応は好ましくは０〜60℃で実施する。
工程（llll）では、好適な試薬は、パラジウム（II）ハライド（例えば塩化パラジウム（II））で、第一銅ハライド（例えば塩化銅（Ｉ））とともに用いる。好適な溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないもの（例えばDMF及び水）である。反応は好ましくは０〜100℃で実施する。
工程（mmmm）では、対応する化合物の中のアルファメトキシシクロヘキサノンのケトンを、ヒドロキシルアミンを用いて先ずそのオキシム誘導体に変換する。誘導は、好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフラン）中で、０〜100℃で実施する。
次にオキシムのヒドロキシル基（＝Ｎ−OH）を、アルキルスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド）、アリールスルホニルクロリド（例えばベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド）、カルボン酸無水物）（例えば無水トリフルオロ酢酸）、５塩化リン、塩化チオニル又はヨウ化Ｎ−メチル２−フルオロピリジンとの反応により、良好な脱離基（＝Ｎ−OL）に変換する。オキシムの活性化は、好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラン又は塩化メチレン）中で、−20〜50℃で実施する。
次に対応する化合物の活性化オキシムをプロトン溶媒、例えばエタノール又は低級アルキルアルコール中で０〜100℃で断片化する。
あるいは、工程（mmmm）では、アルファ−メトキシシクロヘキサノンをｏ−アルキルスルホニルヒドロキシルアミン又はｏ−アリールスルホニルヒドロキシルアミンと直接反応させて、Beckmannフラグメンテーションを実施する。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、プロパノール又はベンジルアルコール）中で、０〜100℃で実施する。
工程（nnnn）では、好適な試薬としては、触媒、例えばラネーニッケル、プラチナ、酸化プラチナ又はパラジウムの存在下で使用するシアノボロヒドライド、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−ピリジン又は水素が挙げられるが、これらに限定されない。酸性環境はいくつかの場合には還元を促進するので、このために、酸、例えば塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸を加えてよい。還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、酢酸エチル）中で実施する。
工程（oooo）では、好適な触媒、例えばパラジウムオンカーボンを用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール）中で、０〜100℃で水素添加して、オキシムの対応するアミンへの還元を達成する。
工程（pppp）では、好適な触媒、例えばパラジウムオンカーボン又はロジウムオンアルミナを用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル）中で、−78〜100℃で水素添加して、エノンの対応する飽和ケトンへの還元を達成する。
工程（qqqq）では、イソキサゾリン生成は、以下の反応条件でベータヒドロキシオキシムを用いて達成するが、これに限定されない。１つの有望な方法は、ほぼ室温で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば塩化メチレン中で、ベータヒドロキシオキシメをMartinのスルフラン脱水試薬で処理することである。あるいは、ベータヒドロキシオキシムをピリジンのような溶媒中で０〜100℃でｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理する。
工程（rrrr）では、分子内アルドール反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミド）中で、−78〜150℃で、塩基、例えば水素化カリウム又はナトリウムでカルボニルを処理して、エノンの対応する飽和ケトンへの還元を達成するが、これらに限定されない。
工程（ssss）では、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−78〜100℃で、アルファ，ベータ−不飽和エノンをグリシンエステルイミンのナトリウムエノレートで処理して、環状イミンを生成する。水性環境中でイミンを加水分解すると自然に環化し、環状イミンが生じる。
工程（tttt）では、好適な触媒、例えば臭化リチウム及びトリエチルアミンの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、ほぼ室温でアルファ，ベータ不飽和エノンとグリシンエステルイミン間に1,3−２極性シクロ付加して、置換ピロールを生成する。
工程（uuuu）では、UV線に暴露するか又は加熱して、アルファジアゾケトンを分解する。水を含有する溶媒混合中で反応させるとWolff転位によりしばしば確実にベータ−ケトカルボン酸を生じ、アルコールを含有する溶媒中ではベータ−ケトエステルが、アンモニア、第一又は第二アミンを含有する溶媒中ではベータ−ケトアミドが生じる。さらに、ベータケトカルボン酸を生成する場合は、脱カルボキシル化が自然に又は加熱すると起きる。
本発明の化合物、方法及び使用を、以下の実施例でさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本明細書中の引用文献は、参照に本発明に含めるものとする。
実施例1a及び1b:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝トリフルオロメチルスルホニル（Ｒ体）及び式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝N3（Ｓ体）
実施例1a:アスコマイシン（4.748g、6mmol）を０℃で塩化メチレン60mLに溶かした。ピリジン（4.85mL、60mmol）次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（1.514mL、9mmol）を反応混合物に注意深く加えた。０℃で10分間撹拌し、室温まで温めた。２時間撹拌した後、冷たい10％NaHCO3水溶液を冷やした反応混合物に注意深く加えた。酢酸エチル（50mL×３）を加えて、化合物を抽出した。有機相を合わせ、塩水、10％NaHCO3、塩水、10％KHSO4、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去した後、C32−トリフレートが定量可能な量得られた。
実施例1b:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝N3（Ｓ体）。実施例1aの生成物をクロロホルム40mLに溶かし、アジ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（14mmol）を含むクロロホルム溶液（Hendrickson、J.B.;Judelson,D.A.;Chancellor,T.Synthesis 1984,321）を混合物に加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0.5％メタノールクロロホルム溶液で溶出して精製すると、標記化合物が2.043g得られた。少量（100mg）を再結晶（ｎ−ヘキサン8mL中エーテル3mL）させ、さらに精製すると61.8mgが得られ、これを特性化に使用した。融点153−154℃。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝855;IR（KBr）3490−3420,2960,2940,2880,2830,2090,1740,1720,1700,1650,1455,1380,1360,1350,1325,1285,1270,1200,1174,1160,1145,1105,1090,1040,1010cm-1。
実施例2:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝NH2（Ｓ体）
実施例1bの生成物（1.632g、2mmol）をメタノール：酢酸エチル（1:1）40mLに溶かした。リンドラー触媒（鉛で被毒した炭酸カルシウム担持パラジウム）（816mg）を加えた。水素１気圧で４日間水素添加した。触媒を濾過して除き、さらにリンドラー触媒（816mg）を加え、もう１日水素添加した。この時点でTLC分析は反応が完了したことを示した。触媒を珪藻土で濾過し、次に濾液を蒸発乾固させると、標記化合物が1.560g得られた。生成物（200mg）をｎ−ヘキサン（1mL）及びエーテル（7mL）中の酢酸エチル（0.75mL）から再結晶し、特性化に使用した。収量:138.4mg、融点141−143℃。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝829;IR（KBr）3440,2960,2940,2880,2830,1740,1705,1645,1500,1455,1450,1380,1350,1325,1280,1245,1200,1170,1140,1100,1040,1015cm-1。
実施例3:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝CH3C（Ｏ）Ｓ（Ｓ体）
実施例1aの生成物（923mg、1mmol）N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）3mLに溶解し、チオ酢酸カリウム（571mg、5mmol）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（30mL）を反応混合物に加え、有機相を塩水、10％NaHCO3、塩水、10％KHSO4及び塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製生成物837mgが得られた。これを２回、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0.5％メタノールクロロホルム溶液で溶出して精製した。収量:165mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝888;IR（KBr）3440,2960,2930,2880,2820,1740,1690,1645,1455,1450,1380,1355,1325,1280,1245,1195,1170,1160,1140,1105,1035,1020,1010cm-1。
実施例4:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝CH3C（Ｏ）NH（Ｓ体）
０℃のピリジン3mL中の、実施例２で得られた生成物（250mg、0.32mmol）を塩化アセチル（27mL、0.38mmol）で処理し、混合物を０℃で30分間、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（25mL）を加え、有機相を10％KHSO4、塩水、10％NaHCO3、塩水で洗い、次に硫酸マグネシウムで脱水した。得られた未精製生成物（234mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の0.5％−1.5％のメタノールで溶出して精製した。収量:68.7mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝871;IR（KBr）3430,2960,2940,2870,2820,1735,1705,1645,1520,1450,1375,1350,1320,1280,1260,1245,1195,1170,1160,1135,1100,1085,1035,1020cm-1。
実施例5:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5C（Ｏ）NH（Ｓ体）
実施例２で得た生成物（250mg、0.32mmol）を実施例４に記載のものと同様の方法で処理した。但し、塩化アセチルの代わりに塩化ベンゾイル（44.1mL、0.30mmol）を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると白色の結晶が得られた。収量:46.0mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝933;IR（KBr）3440,2960,2940,2880,2830,1740,1720,1705,1645,1575,1515,1480,1450,1445,1375,1360,1345,1320,1280,1260,1245,1195,1170,1160,1140,1100,1090,1035,1020,1010cm-1
実施例6:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5S（Ｏ）2NH（Ｓ体）
実施例２で得た生成物（250mg、0.32mmol）を実施例４に記載のものと同様の方法で処理したが、塩化アセチルの代わりに塩化ベンゼンスルホニル（48.5mL、0.30mmol）を使用した。収量:84.6mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝969;IR（KBr）3440,2960,2940,2870,2820,1740,1700,1645,1450,1445,1375,1335,1325,1305,1290,1260,1245,1195,1160,1140,1100,1090,1080,1035,1020,1005cm-1。
実施例7:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35及びR36は共にオキシム、＝NR38（R38＝ヒドロキシル）を形成する
アスコマイシン（1.187g、１、5mmol）をエタノール30mLに溶解した。ピリジン（1.215mL、15mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（1.043g、15mmol）を反応混合物に加えた後、４時間緩和に還流した。エタノールを蒸発させて除去し、クロロホルム50mLを残渣に加えた。クロロホルム相を水、10％KHSO4、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。蒸発乾固させると標記化合物1.175gが得られた。これを酢酸エチル（8mL）−ヘキサン（25mL）から再結晶させると889mgが得られた。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝845;IR（KBr）3440,2950,2920,2870,2820,1740,1705,1645,1450,1375,1350,1330,1280,1260,1230,1195,1170,1160,1100,1090,1045,1035,1010cm-。
実施例8a及び8b:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）及び式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R33とR34はともにオキソ基を形成する;R35及びR36は共にオキソ基を形成する
実施例8a:アスコマイシン（1.582g、2mmol）を塩化メチレン30mL及び塩化第三ブチルジメチルシリル（362mg、2.4mmol）に溶解し、イミダゾール（272mg、4mmol）を加えた。次に、室温で４日間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（20mL）を加え、生成物を酢酸エチル（25mL×３）で抽出した。酢酸エチル相を合わせ、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物2.11gが得られた。
実施例8b:−78℃の塩化メチレン5mL中の塩化オキサリル（96mL、1.1mmol）の溶液に塩化メチレン4mL中のジメチルスルホキシド（156mL、2.2mmol）の溶液を加え、混合物を−78℃で撹拌した。30分後、塩化メチレン5mL中の実施例8aの生成物（453mg、0.5mmol）の溶液を加えた。撹拌しながら、反応を−78で１時間半行い、次にトリエチルアミン（696.9mL、5mmol）を加えた。−78℃で５分間撹拌した後、混合物を室温に30分間おいた。反応混合物を酢酸エチル40mLと10％KHSO4溶液10mLに分配した。分離した有機相を10％KHSO4（３×）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製の標記化合物438mgが得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、2.5％酢酸エチルのクロロホルム溶液で溶出して精製した。収量:225.8mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝942;IR（KBr）3500,3440,2950,2935,2880,2860,2820,1740,1720,1650,1630,1580,1460,1445,1380,1360,1325,1280,1250,1220,1195,1170,1135,1105,1090,1040,1030,1005cm-1。
実施例9:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ヨード（Ｓ体）
アスコマイシン（3.164g、4mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）20mLに溶解し、ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム（2.713g、6mmol）を加えた。反応を窒素雰囲気下、室温で４日間実施した。約100mlの酢酸エチルを反応液に加え、有機混合物を塩水、水、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を蒸発乾固させ、得られた未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、10％酢酸エチルクロロホルム溶液で溶出して精製した。収量:1.86g。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝940;IR（KBr）3500,2960,2940,2870,2820,1740,1720,1690,1670,1650,1620,1500,1490,1450,1440,1405,1385,1360,1350,1320,1280,1250,1205,1195,1170,1155,1140,1100,1090,1070,1035,1000cm-1。
実施例10:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ヨード;R21とR22は共にオキソ基を形成する;R23＝ヨード;R24＝H;R31とR33は共に結合を形成する;R32＝H;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は実施例９に記載の反応から副産物として単離された。収量:166mg。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1030,M−Ｉ＝866;IR（KBr）3420,2980,2930,2870,2820,1740,1690,1645,1625,1590,1485,1450,1380,1360,1345,1320,1280,1260,1245,1210,1190,1170,1140,1100,1090,1075,1020,1010cm-1。
実施例11:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5OC（Ｓ）０（Ｒ体）
アスコマイシン（988.8mg、1.25mmol）を氷浴中で塩化メチレン10mLに溶解した。ピリジン（404uL、5mmol）次に塩化フェノキシチオカルボニル（190uL、1.375mmol）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で24時間撹拌した。さらにピリジン（404uL、5mmol）及び塩化フェノキシチオカルボニル（190ul、1.375mmol）を加え、４時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル40mLを残渣に加えた。酢酸エチル層を10％KHSO4（３×）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、未精製生成物1.400gが得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、５％酢酸エチルクロロホルム溶液で溶出して精製した。標記化合物（730mg）が得られた。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝966;IR（KBr）3420,2980,2930,2870,2825,1740,1705,1645,1630,1590,1490,1450,1375,1365,1320,1280,1260,1230,1200,1175,1140,1100,1090,1080,1035,1020,1005cm-1。
実施例12:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝H;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
アセトニトリル（5mL）と48％弗化水素酸（100uL）の溶液に、アセトニトリル（7mL）中の実施例8bの生成物（530mg、0.586mmol）を滴加し、混合物を室温で35分間撹拌した。酢酸エチル（60mL）を反応混合物に加え、有機層を塩水、10％NaHCO3、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製標記化合物515mgが得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、１％メタノールクロロホルム溶液で溶出して精製すると、純粋な化合物が304.8mg得られた：
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝828;IR（KBr）3420,2960,2930,2870,2820,1740,1720,1645,1620,1580,1450,1380,1345,1325,1280,1260,1245,1220,1195,1170,1140,1115,1100,1090,1050,1035,1010cm-1。
実施例13:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5OC（Ｓ）O;R31＝H;R32＝H;R33＝C6H5OC（Ｓ）O;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する。
実施例11に記載の反応液から標記化合物（460mg）を少量成分として単離した。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1103;IR（KBr）3420,2980,2930,2870,2820,1740,1710,1645,1620,1590,1490,1450,1380,1365,1320,1280,1260,1210,1200,1140,1100,1070,1035,1015,1000cm-1
実施例14a及び14b:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝H;R２′＝H;R3とR4は共にオキソ基を形成する;R31＝H;R32＝H;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例14a:塩化メチレン（7mL）中の塩化オキサリル（240uL、2.75mmol）の溶液にジメチルスルホキシド（390uL、5.5mmol）を−78℃で５分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で30分間熟成させた。塩化メチレン（8mL）中のアスコマイシン（988.8mg、1.25mmol）を滴加し、−78℃で１時間半撹拌した。トリエチルアミン（1.74mL、12.5mmol）を注意深く加え、混合物を−78℃でさらに５分間撹拌した。次に、室温に30分間温めた。酢酸エチル（80mL）を反応混合物に加え、有機相を塩水、10％KHSO4、塩水、10％NaHCO3、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製生成物920mgが得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、７％酢酸エチルクロロホルム溶液で溶出して精製した。純粋な標記化合物648mgが得られた。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝826,M＋Ｈ＝788,M＋Ｈ−H2O＝770;IR（KBr）3420,2960,2930,2870,2820,1725,1645,1625,1450,1380,1340,1325,1280,1260,1245,1220,1195,1170,1130,1115,1100,1090,1040cm-1。
実施例14b:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝H;R２′＝H;R3とR4は共にオキソ基を形成する（146mg）も上記反応の少量成分として単離した。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝828;IR（KBr）3420,2960,2930,2880,2820,1725,1710,1645,1450,1375,1340,1325,1280,1260,1245,1225,1195,1170,1130,1100,1090,1035。
この化合物は実施例48に記載の方法でも製造した。
実施例15:式VI:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R21とR22は共にオキシム＝NR38（R38＝ヒドロキシル）を形成する;R23＝OH;R24＝H;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35とR36は共にオキシム＝NR38（R38＝ヒドロキシル）を形成する
エタノール（70mL）中のアスコマイシン4.748g,6mmolの溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（4.172g、60mmol）及びピリジン（4.86mL、60mmol）を加えた。次に、混合物を緩和に４時間還流し、撹拌しながら一晩室温においた。混合物を実施例７に記載のように処理した後、得られた未精製物質（4.85g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、1.5％〜４％メタノールクロロホルム溶液で溶出して精製した。純粋な標記化合物184mgが得られた。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝860,M＋Ｈ＝822;IR（KBr）3420,2960,2930,2870,2820,1745,1640,1450,1390,1375,1350,1325,1280,1265,1220,1195,1170,1160,1140,1100,1090,1050,1040,1015cm-1。
実施例16:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝Ｈ
標記化合物を一般的な文献にある手法（Taylor,E.C.;Hawks,III,G.H.;McKillop,A.J.Am.Chem.Soc.1968,90,2421;Corey,E.J.;Sachdev,H.S.J.Am.Chem.Soc.1973,95,8483）に従って製造する。無水テトラヒドロフラン中の実施例8bの生成物（1mmol）の溶液に第一タリウムエトキシドを０℃で撹拌しながら加える。混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を除去すると粉末が得られ、これをベンゼンに溶解し、臭化ベンジル（1mmol）を加える。混合物を撹拌しながら数時間（TLC分析で反応が完了したと判断されるまで）加熱還流し、冷却し、濾過する。濾過をフロリジルの短いカラムに通して、臭化タリウム（Ｉ）の痕跡を除去し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られる。
実施例17:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝ブロモ;R32＝ブロモ;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は文献（Heffner,R.;Safaryn,J.E.;Joulie,M.M.Tetrahedron Lett.1987,28,6539）に記載の一般的方法を使用して製造する。ジオキサン中の臭素の溶液をジオキサン中の実施例8b生成物の溶液に太陽光ランプ（150ワット、120−125Volt Duro Lite）照射下で的加する。２時間照射した後、酢酸エチルを反応混合物に加える。酢酸エチル層を塩水で洗い、脱水し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると純粋な標記化合物が得られる。
実施例18:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31とR32の一方はOHである;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は文献（Anderson,J.C.;Smith,S.C.SYNLETT 1990,2,107）に記載の一般的な方法で製造する。窒素雰囲気下、−78℃で、無水テトラヒドロフラン（THF）中のリチオジイソプロピルアミドの溶液をTHF中の実施例8bの生成物の溶液に加える。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にオキソジペルオキシモリブデナム（ピリジン）−1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノンを一度に加える。混合物をさらに30分間、−78℃で撹拌し、10％塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を塩水で洗い、脱水し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると純粋な標記化合物が得られる。
実施例19:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R21とR22は共にオキソ基を形成する;R23＝クロロ;R24＝Ｈ
氷浴中のジエチルエーテル20mL中の塩化チオニル（260uL、3.52mmol）及びピリジン400uL、4.9mmol）の懸濁液にジエチルエーテル50mL中の実施例54（2.0、1.96mmol）を10−15分かけて加えた。０℃で30分間撹拌し、蒸発乾固させた。酢酸エチル（50mL）を反応混合物に加え、有機層を塩水（30mL×３）で洗った。次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製生成物2.14gが得られ、これをアセトニトリル60mLに溶解し、48％フッ化水素水溶液（300uL）を加えた。次に、室温で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（60mL）と10％重炭酸ナトリウム（20mL）に分配し、水層を酢酸エチル（30mL）で洗った。有機層を合わせ、塩水（30mL×３）で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製生成物1.70gが得られ、シリカゲル（100g）カラムクロマトグラフィーにかけ、先ず15％アセトンヘキサン溶液で、次に30％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製すると、純粋な標記化合物290mgが得られた。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝848。融点119−120℃。
実施例20:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R3とR4は共にオキソ基を形成する;R2＝H;R２′＝H;R31とR32は共にジアゾ基を形成する;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は、R.L.Danheiser,R.F.Miller,R.G.Brisbois,S.Z.Park,J.Org.Chem.1990,55,1959−1964に記載の方法で製造した。従って、水（18uL）、トリエチルアミン（0.21mL、1.5mmol）及びアジ化メタンスルホニル（0.28mL、3.0mmol）を含むアセトニトリル（20mL）中の実施例14a（1.0mmol）を室温で６時間撹拌し、ここで揮発物質を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンとアセトン（4:1）の混合物で溶出して精製すると、75％の収率で所望の生成物（610mg）が得られた。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ−N2＝824。IR（CDCl3）2115cm-1。
実施例21:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31とR32は共にメチレン基を形成する;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は文献に記載の方法で製造する。無水テトラヒドロフラン（THF）中の亜鉛の撹拌懸濁液に、25℃、アルゴン雰囲気下で、二ヨウ化メチレンを加える。30分後、Ti（OiPOr）４のTHF溶液を加える。得られた混合物を25℃で30分間撹拌する。次にTHF中の実施例8bの溶液を加える。３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、酸性化し、酢酸エチルで溶出する。有機抽出物を塩水で洗い、脱水し、濃縮する。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると純粋な標記化合物が得られる。
実施例22:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31とR32の一方とR33とR34の一方は共に結合を形成する;R31とR32の一方はＨである;R33とR34の一方はCH3C（Ｏ）Ｏである;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は文献（Lakhvich,F.A.;Khlebnicova,T.S.;Akhrem,A.A.Synthesis 1985,784.Akhrem,A.A.;Lakhvick,F.A.;Budai,S.I.;Khlebnicova,T.S.;Petrusevich,I.I.Synthesis 1978,925）に記載の一般法で製造する。実施例8bの生成物と少し過剰の塩化アセチルを無水塩化メチレン及びピリジンに溶解し、次に混合物を室温で３〜５時間撹拌する。溶媒を除去すると残渣が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、次に10％炭酸水素ナトリウム、10％硫酸水素カリウム、塩水で洗い、脱水する。得られた未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純粋な標記化合物が得られる。
実施例23:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31とR32の一方とR33とR34の一方は共に結合を形成する;R31とR32の一方はＨである;R33とR34の一方はC6H5CH2NHである;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は文献（Winkler,J.D.;Hershberger,P.M.;Springer,J.P.Tetrahedron Lett.1986,27,5177）に記載の一般法で製造する。実施例8bの生成物とやや過剰のベンジルアミンをベンゼンに溶解し、３−５時間緩和に還流する。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると純粋な標記化合物が得られる。
実施例24:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝第三ブチルジメチルシリルオキシ;R31とR32の一方とR33とR34の一方は共に結合を形成する;R31とR32の一方はＨである;R33とR34の一方はC6H5CH2NHである;R35とR36は共にオキソ基を形成する
臭化ベンジルとトリエチルアミンを実施例２の生成物のアセトニトリル溶液に加える。反応混合物を一晩35〜45℃に温める。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させる。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例25:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝NH2C（Ｏ）NH（Ｓ体）
標記化合物は文献（Neville,R.G.;MdGee,J.J.Can.J.Chem.1963,41,2123）に記載の一般法で製造する。氷浴中のテトライソシアン酸シリコンのベンゼン溶液に実施例２の生成物の無水ベンゼン溶液を滴加する。添加終了後、混合物を15分間還流し、真空下で濃縮する。イソプロピルアルコール水溶液（ｉ−プロパノール：水＝9:1）を残渣に加え、混合物を15分間還流する。混合物を粗い焼結ガラスロートで濾過し、アセトンで洗う。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例26:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5CH2OCONH（Ｓ体）
無水塩化メチレン中の実施例２の生成物の溶液に塩化ベンジルオキシカルボニル及びトリエチルアミンを加える。反応混合物を１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例27:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝NH2C（NH）NH（Ｓ体）
標記化合物は文献（Van Nispen,J.W.;Tesser,G.I.;Nivard,R.J.F.Int.J.Peptide Protein Res.1977,9,193）に記載の一般法で製造する。実施例２の生成物を新しく調製したＯ−メチルイソ尿素のメタノール溶液に加える。溶液を０℃に１日おき、濃縮し、冷却する。水をゆっくりと残渣に加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例28:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5S（Ｏ）NH（Ｓ体）
標記化合物は文献（Kobayashi,T.;Iino,K.;Hiraoka,T.J.Am.Chem.Soc.1977,99,5505）に記載の一般法で製造する。０℃で、塩化メチレン中の実施例２の生成物及びトリエチルアミンの溶液に塩化ベンゼンスルフェニルを滴加する。溶液を０℃で１時間、室温で１日撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例29:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝（CH3CH2O）2P（Ｏ）
標記化合物は文献（Bauer,G.;Hagele,G.Angew.CHem.Int.Ed.Engl.1977,16,477）に記載の一般法を使用して製造する。実施例９の生成物を窒素下で無水ジエチルエーテルに溶解し、亜燐酸トリエチルを滴加して処理する。発熱反応がおさまったら、反応混合物を１時間緩和に還流加熱する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例30:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝（C6H5O）2P（Ｏ）Ｏ
アスコマイシン（100mg、0.126mmol）を氷浴中でベンゼン1mLに溶解し、トリエチルアミン（3uL、0.252mmol）次にベンゼン（1mL）中のジフェニルクロロホスフェート（53uL、0.252mmol）を滴加した。４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（10mg、0.08mmol）を加え、次に室温で２時間撹拌した。10％重硫酸ナトリウムを冷却した反応混合物に加えた。さらにベンゼン（10mL）を加えた後、有機層を10％NaHCO3（×３），塩水（×５）で洗い、次に無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製生成物が得られ、これをフラッシュシリカゲル（25g）カラムクロマトグラフィーにかけ、15％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製した。純粋な標記化合物73mgが単離された。
MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1062。
実施例31:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5S
標記化合物は文献（Guindon,Y.;Frenette,R.;Fortin,R.;Rokach,J.Org.Chem.1983,48,1357）に記載の一般法で製造する。無水ヨウ化亜鉛を無水ジクロロエタン中のアスコマイシン溶液に加える。懸濁液にチオフェノールを加え、反応混合物を１時間撹拌する。水を加えて反応を止め、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例32:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝C6H5CH2O
標記化合物は文献（Onaka,M.;Kawai,M.;Izumi,Y.Chem.Lett.1983,1101）に記載の一般法で製造する。テトラヒドロフラン中のアスコマイシンの溶液に塩化ベンジルと粉末のゼオライトを加える。反応混合物を５時間緩和に還流しながら激しく撹拌し、次に水を加え、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例33:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝フタルイミド（Ｓ体）
標記化合物は文献（Nefkens,G.H.L.;Tesser,G.I.;Nivard,R.J.F.Rec.Trav.Chim.1960,79,688）に記載の一般法で製造する。実施例２の生成物と炭酸ナトリウムをテトラヒドロフラン：水（1:1）の混合溶媒に懸濁し、氷浴で冷却する。粉末にしたＮ−カルボエトキシフタルイミドを反応混合物に加え、混合物を次に０℃で５分間、室温で30分間撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を10％硫酸水素カリウムで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例34:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝（C6H5）2P（Ｏ）NH（Ｓ体）
標記化合物は文献（Kenner,G.W.;Moore,G.A.;Ramage,R.Tetrahedron Lett.1976,3623）に記載の一般法で製造する。実施例２の生成物及び塩化ジフェニルホスフィニルを無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却する。Ｎ−メチルモルホリンを反応混合物に加え、０℃で５分間、室温で５時間撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
実施例35:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝（C6H5O）2P（Ｏ）NH（Ｓ体）
標記化合物は文献（Wolfrom,M.L.;Conigliaro,P.J.;Soltes,E.J.J.Org.Chem.1967,32,653）に記載の一般法で製造する。実施例２の生成物及び塩化ジフェニルホスホリルをテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却する。トリエチルアミンを反応混合物に加え、０℃で５分間、室温で５時間撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を10％炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を除去した後、未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。実施例36:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31とR33は共に結合を形成する;R32＝R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
標記化合物は、Fisonsの欧州特許出願No.89192668号、p26、実施例11に記載の方法で製造した。融点124〜125℃。MS（FAB）m/z:M＋NH4＝791。
実施例37:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35とR36は共に＝Ｎ−OCH2C6H5を形成する
無水エタノール（10mL）中のアスコマイシン（0.791g）、塩化水素Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（0.320g）及びジメチルアミノピリジン（0.26g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を蒸発させた後、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出して精製した。収量:0.6g。融点92−98℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝897、Ｍ＋NH4＝914。
実施例38:式VI:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成する;R31とR33は共に結合を形成する;R32＝H;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
無水エタノール中の実施例36の生成物（0.338g）、ｏ−フェニレンジアミン（0.05g）及びＮ−メチルモルホリン（0.04g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲル（10g）カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトニトリル（5:2、v/v）、次にエーテルで溶出して精製した。収量:0.3g。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝846、Ｍ＋NH4＝863。
実施例39:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
無水エタノール（3mL）中のアスコマイシン（0.41g）、ｏ−フェニレンジアミン（0.108g）及びＮ−メチルモルホリン（0.072g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲル（10g）カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトニトリル（5:2、v/v）、次に40％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製した。収量:0.396g。融点110−120℃;MS（FAB）m/z:M＋NH4＝881。
実施例40:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の６′,7′−ジクロロキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを4,5−ジクロロフェニル−1,2−ジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点107−110℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝932、Ｍ＋NH4＝949。
実施例41:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の６′,7′−ジメチルキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを4,5−ジメチルフェニル−1,2−ジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点112−115;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝892、Ｍ＋NH4＝909。
実施例42a及び42b:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の６′−メトキシキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ及び式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の７′−メトキシキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを４−メトキシ−フェニル−1,2−ジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点117−126℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝894、Ｍ＋NH4＝932。
実施例43:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のベンゾ［ｇ］キノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを2,3−ナフタレンジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点115−120℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝914、Ｍ＋NH4＝931。
実施例44:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の６′,7′−メチレン−ジオキシ−キノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを4,5−メチレンジオキシ−フェニル−1,2−ジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点190−193℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝908、Ｍ＋NH4＝946。
実施例45:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合した炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10の６′,7′−ジフルオロキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
標記化合物はｏ−フェニレンジアミンを4,5−ジフルオロフェニル−1,2ジアミンに代えて、実施例39に従って製造し、精製した。融点112−116℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝938。
実施例46:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R21とR22の一方はＨであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝Ｈ
窒素下、室温で、氷酢酸（50mL）中のアスコマイシン（5.4g）の撹拌溶液に亜鉛粉末（5.4g）を少しずつ加えた。反応混合物を、TLC分析（40％アセトンヘキサン溶液）がアスコマイシンの完全消失を示すまで、室温で５時間激しく撹拌した。次に、固体を濾別し、塩化メチレンで粉砕した。溶媒を真空下で除去し、残留した固体を塩化メチレンに再度溶解し、シリカゲルで濾過し、50％アセトンヘキサン溶液で溶出し、真空下で濃縮した。固体をエーテル−ヘキサンから再結晶させた。収量4.9g。融点138−140℃;MS（FAB）m/z:M＋NH4＝811。
実施例47:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝H;R33＝H;R34＝S;R35とR36は共にＮとなり、ＳとＮがフェニル環により架橋してベンゾチアゼピンを形成する
無水エタノール（3mL）中の実施例36の生成物（0.26g）及び２−アミノチオフェノール（0.05g）及びＮ−メチルモルホリン（0.07g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルにかけ、エーテルで溶出して精製した。収量:0.23g。融点133−138℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝881。
実施例48:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝R2′＝H;R3とR4は共にオキソ基を形成する
塩化メチレン（4mL）中のジメチルスルホキシド（0.44g）の撹拌溶液に塩化オキサリル（0.32g）を加え、−70℃で30分間撹拌することにより、硫化メチル−塩素複合体を製造した。−70℃で、塩化メチレン（5mL）中のアスコマイシン（1.6g）の撹拌溶液に複合体の溶液をゆっくりと滴加した。0.25時間撹拌した後、トリエチルアミン（1.4g）を−70℃で加えた。−70℃で30分間、次に室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物をエーテル（100mL）で希釈し、1NのHCl水溶液（２×30mL）、飽和塩水（30mL）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲル（70g）にかけ、エーテルで溶出して精製した。収量:0.95g。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝790。
実施例49:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝Ｒ２′＝H;R3とR4は共に1,3−エチレンチオケタール基を形成する
０℃で、無水塩化メチレン（1mL）中のエタンジチオール（0.01mL）と実施例48の生成物（0.05g）の撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（0.1mL、CH2Cl2中1M）を加えた。０℃及び室温で１時間撹拌した後、炭酸カリウムを加え、生成物を分取用TLC（40％アセトンヘキサン溶液）で精製した。収量:0.02g;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝866、Ｍ＋Na＝888、Ｍ＋Ｋ＝904。
実施例50:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝Ｒ２′＝H;R3とR4は共に＝Ｎ−OHを形成する
無水エタノール中の実施例48の生成物（0.25g）、塩酸ヒドロキシルアミン（0.03g）及びＮ−メチルモルホリン（0.035g）の溶液を窒素下で１時間半還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルにかけ、エーテルで溶出して精製した。収量:0.2g;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝805。
実施例51:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R2＝R3＝Ｒ２′＝H;R4＝OH
−70℃、窒素下で、無水THF（1mL）中の実施例48の生成物（0.056g）の撹拌溶液に水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（0.2mL,THF中1M）をゆっくりと加えた。−70℃で３時間撹拌した後、エーテル（50mL）と1NのHCl（10mL）に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去し、生成物を分取用TLC（35％アセトンヘキサン溶液）で精製した。収量:0.025g;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝830。
実施例52:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R33、R34、R35及びR36は結合した炭素原子と共にピラゾールを形成する
室温で、無水THF（10mL）中の実施例12の生成物（0.24g）の撹拌溶液にヒドラジン（0.014g、無水THF2mL中）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を２時間還流した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、50g）にかけ、50％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製した。固体を分取用TLC（塩化メチレン中５％メタノール）でさらに精製した。収量0.13g;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝786。
実施例53:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成し、２つのキノキサリンは各複素環系の６′または７′のいずれかの間に炭素−炭素結合を形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
無水エタノール中のアスコマイシン（0.6g）、Ｎ−メチルモルホリン（0.153g）及び3,3′−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（0.1g）の溶液を一晩還流した。生成物を実施例39に記載のように精製した。収量:0.31g;融点128−132℃;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝1725。実施例54:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R31＝H;R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
アスコマイシン（15g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（200mL）中のイミダゾール（3.75g）の溶液に溶解し、第三ブチルジメチルクロロシラン（18.3g）を少しずつ加え、室温で90時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド及び過剰の第三ブチルジメチルクロロシランを留去した（30℃の浴、0.8トール）。固体残渣を無水エーテル（４×50mL）で抽出した。エーテルを真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％アセトンヘキサン溶液を溶出して精製すると、標記化合物（17g）が得られた。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝1022。
実施例55:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方はＨであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
氷酢酸（25mL）中の実施例54の生成物（5g）の撹拌溶液に亜鉛粉末（5g）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（150mL）で希釈し、固体を濾別し、別の塩化メチレン（３×50mL）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留した固体を塩化メチレンに再度溶解し、シリカゲル（20g）で濾過し、エーテルで溶出した。収量5g;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝1024。
実施例56:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方はＨであり、他方はOAcである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水ピリジン（5mL）中の実施例55の生成物（1g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.1g）の撹拌溶液に無水酢酸（1mL）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒及び過剰の無水酢酸を真空下（0.1トール）で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の２％エタノールで溶出して精製する。
実施例57:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝トリイソプロピルシリルオキシ（Ｒ体）;R31＝R32＝H;R33＝トリイソプロピルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
０℃で、無水塩化メチレン（25mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（10g）を、無水塩化メチレン（100mL）中のアスコマイシン（7.8g）とＮ−メチルモルホリン（4g）の撹拌溶液に加え、０℃で３時間撹拌した。メタノール（3mL）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルと1N塩酸で仕上げた。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、10％エーテルヘキサン溶液で溶出して精製すると、標記化合物（9g）が得られた。MS（FAB）m/z:M＋Na＝1128。
実施例58:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝トリイソプロピルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方はＨであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝トリイソプロピルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
氷酢酸（25mL）中の実施例57の生成物（5g）の撹拌溶液に亜鉛粉末（5g）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（150mL）で希釈し、固体を濾別し、塩化メチレン（３×50mL）で抽出した。得られた溶液をシリカゲル（20g）で濾過し、エーテルで溶出した。収量5g;MS（FAB）m/z:M＋Na＝1130。
実施例59:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝トリイソプロピルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方はＨであり、他方はOAcである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝トリイソプロピルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水ピリジン（5mL）中の実施例57の生成物（1g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.1g）の撹拌溶液に無水酢酸（1mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒と過剰の無水酢酸を真空（0.1トール）下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中２％のエタノールで溶出して精製した。収量:1g。MS（FAB）mz:M＋Na＝1172。
実施例60:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R21とR22の一方はＨであり、他方はOAcである;R23＝OH;R24＝Ｈ
０℃で、アセトニトリル（10mL）中の実施例59の生成物（1.1g）の溶液に40％のフッ化水素酸水溶液（0.5mL、アセトニトリル5ml中）を滴加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（３×50mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶出液として塩化メチレン中の５％メタノールを使用して精製した。
実施例61:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の５′及び４′にくるＣ−９及びＣ−10の２′−メチルチアゾールを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロパノール（5mL）中の実施例60の生成物（0.83g）、チオアセトアミド（0.15g）及びトリエチルアミン（0.2g）の溶液を窒素下で16時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、先ず塩化メチレン中の20％アセトニトリル、次に塩化メチレン中の７％メタノールで溶出して精製する。
実施例62:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の５′及び４′にくるＣ−９及びＣ−10の２′−アミノチアゾールを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
アセトニトリル（1mL）中の実施例60の生成物（0.1g）、チオ尿素（0.015g）及びトリエチルアミン（0.2g）の溶液を窒素下で16時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、先ず塩化メチレン中の20％アセトニトリル、次に塩化メチレン中の７％メタノールで溶出して精製する。
実施例63:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の５′及び４′にくるＣ−９及びＣ−10の２′−フェニルイミダゾールを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロピルアルコール（5mL）中の実施例60の生成物（0.83g）、塩酸ベンズアミジン水和物（0.3g）及びトリエチルアミン（0.2g）の溶液を窒素下で24時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の10％メタノールで溶出して精製する。
実施例64:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の５′及び４′にくるＣ−９及びＣ−10の２′−フェニルオキサゾールを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
アセトニトリル（5mL）中の実施例60の生成物（0.83g）、ベンズアミド（0.25g）及びトリエチルアミン（0.2g）の溶液を窒素下で24時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の10％メタノールで溶出して精製する。
実施例65:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方は［１−（２′、２′,5′,5′−テトラメチル−２′,5′−ジシラ−１′−アゾリジニル）］−２−エチルであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水テトラヒドロフラン（10mL）中の実施例54の生成物（1g）の溶液に、撹拌しながら、０℃で、臭化マグネシウム１−（２−エチル）−2,2,5,5,−テトラメチル−2,5−ジシラ−１−アザシクロペンタン（THF中1M、1.5mL）を加える。反応混合物を室温にし、４時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（50mL）で仕上げ、酢酸エチル（３×50mL）で抽出する。、有機相を合わせ、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の３％メタノールで溶出して精製する。
実施例66:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピロールを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
０℃で、アセトニトリル（10mL）中の実施例65の生成物（1.1g）の溶液に40％のフッ化水素酸水溶液（1mL）を滴加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（３×50mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶出液として塩化メチレン中の５％メタノールを使用して精製する。
実施例67:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピラジンを形成する;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する:R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
活性化した二酸化マンガン（1.1g）を無水ベンゼン中の実施例54の生成物（1.1g）及びエチレンジアミン（0.1g）の溶液に加え、懸濁液を50℃で24時間撹拌する。固体を濾別し、溶媒を真空下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の３％メタノールで溶出して精製する。
実施例68:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピラジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
実施例67の生成物を脱保護して標記化合物を得て、実施例60の手法に従って精製する。
実施例69:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R21とR22の一方は［２−（1,3−ジオキソラニル）］−２−エチルであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水テトラヒドロフラン（10mL）中の実施例54の生成物（1g）の溶液に、撹拌しながら、０℃で、臭化マグネシウム２−（２−エチル）−1,3−ジオキソラン（THF中1M、1.5mL）を加える。反応混合物を室温にし、４時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（50mL）で仕上げ、酢酸エチル（３×50mL）で抽出する。有機相を合わせ、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の３％メタノールで溶出して精製する。
実施例70:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ体）;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−10のピリジンを形成する;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
湿った塩化メチレン（5mL）中の実施例69の生成物（1g）、蓚酸（0.2g）及びアセトアルデヒド（0.5mL）の溶液を窒素下で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、未精製反応産物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。残渣をイソプロピルアルコール（5mL）に再溶解し、水酸化アンモニウム（0.5mL）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、40％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例71:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−10のピリジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
実施例70の生成物を脱保護し、実施例60の手法で精製すると標記化合物が得られる。
実施例72:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の４′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピリダジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
湿った塩化メチレン中の実施例69の生成物（1g）、蓚酸（0.2g）及びアセトアルデヒド（0.5mL）の溶液を窒素下で一晩撹拌する。溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。溶媒を除去した後、残渣をイソプロピルアルコール（5mL）に再溶解し、ヒドラジン（0.035g）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒除去後、ビス−シリル化した生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例60に記載の手順で脱保護する。
実施例73:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピラジノ［2,3−ｄ］ピリダジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロピルアルコール（5mL）中のアスコマイシン（0.8g）、4,5−ジアミノピリダジン（0.2g）及びＮ−メチルモルホリン（0.2g）の溶液を80−90℃に12時間加熱する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、40％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例74a及び74b:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピリド［3,4−ｂ］ピラジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ及び
式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−10のピリド［3,4−ｂ］ピラジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロピルアルコール（5mL）中のアスコマイシン（0.8g）、4,5−ジアミノピリジン（0.2g）及びＮ−メチルモルホリン（0.2g）の溶液を80−90℃に12時間加熱する。溶媒を除去し、精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、40％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例75a及び75b:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−10のピリド［2,3−ｂ］ピラジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ及び
式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−10のピリド［2,3−ｂ］ピラジンを形成する;R33＝OH;R31＝H;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロピルアルコール（5mL）中のアスコマイシン（0.8g）、2,3−ジアミノピリジン（0.2g）及びＮ−メチルモルホリン（0.2g）の溶液を80−90℃に12時間加熱する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、40％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例76a及び76b:式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の７′及び６′にくるＣ−９及びＣ−10のプテリジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ及び
式II:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28及びR29は結合する炭素原子と共に複素環系の６′及び７′にくるＣ−９及びＣ−10のプテリジンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
イソプロピルアルコール（5mL）中のアスコマイシン（0.8g）、4,5−ジアミノピリミジン（0.2g）及びＮ−メチルモルホリン（0.2g）の溶液を80−90℃に12時間加熱する。溶媒を除去し、精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の20％メタノールで溶出して精製する。
実施例77:式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水N,N−ジメチルホルムアミド（200mL）中の実施例259の生成物（15g）とイミダゾール（3.75g）の溶液に、第三ブチルジメチルクロロシランを少しづつ加え、室温で90時間撹拌する。N,N−ジメチルホルムアミドと過剰の第三ブチルジメチルクロロシランを蒸留（30℃、0.8トールの浴）で除去する。固体残渣を無水エーテル（４×50mL）で抽出する。エーテルを真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例78:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はｎ−ブチルであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水テトラヒドロフラン（10mL）に実施例77の生成物（0.5g）を溶解し、−78℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、0.5mL）をゆっくりと滴加する。反応混合物を−78℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム及びエーテルで仕上げる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、エーテルを溶出して精製する。
実施例79:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はｎ−ブチルであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝Ｈ
実施例78の生成物を脱保護し、実施例60の手順で精製すると標記化合物が得られる。
実施例80:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はベンジルであり、他方はOHである;R22＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例77の生成物（0.5g）を無水テトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、−78℃に冷却する。塩化ベンジルマグネシウム（テトラヒドロフラン中2M、0.5mL）をゆっくりと滴加する。反応混合物を−78℃で１時間、０℃で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム及びエーテルで仕上げる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出して精製する。
実施例81:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はベンジルであり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝Ｈ
実施例60の手順で、実施例80の生成物を脱保護し、精製すると標記化合物が得られる。
実施例82:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はOHである;R23＝OH;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例82の生成物は実施例77の生成物から製造し、実施例58の手順で精製する。
実施例83:式VII;R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はＯであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はチオカルボニル架橋で結合する;R24＝H:R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水アセトニトリル（5mL）中の実施例82の生成物（0.3g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.3g）の撹拌混合物にクロロチオギ酸ｏ−フェニル（0.07g）を加える。室温で１時間撹拌後、溶液をエーテル（30mL）で希釈し、塩水で洗う。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、20％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例84:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はOHであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はチオカルボニル架橋で結合する;R24＝Ｈ
実施例60の手順で、実施例83の生成物を脱保護し、精製すると標記化合物が得られる。
実施例85:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はＯであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はカルボニル架橋で結合する;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例82の生成物（1g）を1,2−ジクロロエタン（15mL）に溶解し、混合物にN,N−カルボニルジイミダゾール（0.188g）を撹拌しながら少量ずつ加える。室温で26時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、10％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例86:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はOHであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はカルボニル架橋で結合する;R24＝Ｈ
実施例60の手順で、標記化合物は実施例85の生成物から製造する。
実施例87:式VII:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はＯであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はＰ（Ｏ）（OCH3）で結合する;R24＝H;R31＝R32＝H;R33＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
無水塩化メチレン（15mL）中の実施例82の生成物（1g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.5g）の撹拌混合物に塩化メチレン（10mL）中のジクロロ燐酸メチル（0.15g）を加える。室温で27時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去する。残渣をエチルエーテル（100mL）で希釈し、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、20％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例88:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方は水素であり、他方はＯであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はＰ（Ｏ）（OCH3）で結合する;R24＝Ｈ
実施例60の手順で、標記化合物は実施例87の生成物から製造する。
実施例89:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はｎ−ブチルであり、他方はOHであり、R23＝Ｏと一緒になると、両方の酸素はチオカルボニル架橋で結合する;R24＝Ｈ
実施例84の手順で、標記化合物は実施例78の生成物から製造する。
実施例90:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21はｎ−ブチルである;R22とR23は共に結合を形成する;R24＝Ｈ
無水トルエン（10mL）中の実施例89の生成物（0.5g）と2,2′−アゾビスイソブチロニトリル（触媒量）の混合物に30分間かけて、水素化トリ−ｎ−ブチルすず（1mL）を加える。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、10％アセトンヘキサン溶液で溶出して精製する。
実施例91:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21＝H;R22とR23は共に結合を形成する;R24＝Ｈ
実施例90の手順で、標記化合物は実施例84の生成物から製造する。
実施例92:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21＝R22＝H;R23＝OH;R24＝Ｈ
氷酢酸（5mL）中の実施例86の生成物（0.5g）の撹拌溶液に亜鉛粉末（1g）を加え、室温で35時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレン（150mL）で希釈し、固体を濾別し、塩化メチレン（３×50mL）で粉砕する。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル（10g）クロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出して精製する。
実施例93:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はｎ−ブチルであり、他方はＯであり、R23＝Ｏと一緒になったときには、両方の酸素はカルボニル架橋で結合する;R24＝Ｈ
実施例86に使用の手順で、標記化合物は実施例78の生成物から製造する。
実施例94:式IV:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝H;R21とR22の一方はｎ−ブチルであり、他方はＨである;R23＝OH;R24＝Ｈ
実施例92に使用の手順で、標記化合物は実施例93の生成物から製造する。
実施例96a及び96b:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝R34＝H;R32とR33は結合する炭素原子と共に、複素環系の４′及び５′位に各々くるＣ−23及びＣ−24の３−フェニル−２−イソキサゾリンを形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する；及び式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝R34＝H;R32とR33は結合する炭素原子と共に、複素環系の５′及び４′位に各々くるＣ−23及びＣ−24の３−フェニル−２−イソキサゾリンを形成する;R35とR36は共にオキソ基を形成する
Ｎ−クロロスクシンイミド（2.67g、20mmol）をピリジン（0.1mL）を含むクロロホルム（20mL）に懸濁した。ベンズアルデヒドオキシム（2.42g、20mmol）を懸濁液に加えた。20分後、Ｎ−クロロスクシンイミドを溶解し、得られた溶液を窒素下で保存した。実施例36の生成物（1.006g、1.29mmol）を無水クロロホルムに溶解した。上記のように調製したヒドロキサム酸塩化物溶液（0.4mL）を導入し、トリエチルアミン（0.4mL）をゆっくりと加えながら混合物を48℃に加熱した。25時間後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン3:2で溶出）で精製すると、標記化合物が得られた。
実施例96a:
IR（CDCl3）cm-13420,2950,1780,1750,1720,1340,1160;1H NMR（CDCl3,500MHz）δ7.70−7.35（m,5H）,5.38（s,1H）＆5.15（d,J＝7.7Hz,1H）,4.73（dd,J＝6,10Hz,1H）＆4.64（不鮮明なカップリング）,4.16（d,J＝7Hz,1H）＆4.13（d,J＝7Hz,1H）;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝931。
実施例96b:
IR（CDCl3）cm-12930,1750,1720,1700,1650,1450,1090;1H NMR（CDCl3,500MHz）δ5.37（d,J＝7Hz,1H）＆5.23（d,J＝3Hz,1H）,5.18（brs,1H）＆4.89（d,J＝7.7Hz,1H）,4.30（m,1H）＆4.05（m,1H）;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝931。
実施例97a及び97c:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝−Ｃ（Ｏ）Ph;R33＝ヒドロキシ;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する；及び式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31とR33は共に結合を形成する;R32＝−Ｃ（Ｏ）Ph;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例97a:実施例96aの生成物（51.7mg、0.058mmol）を水１％含有アセトニトリル（5mL）に溶解し、モリブデンヘキサカルボニル（7.6mg、0.029mmol）を加える。混合物を数時間加熱還流し、このとき濃青色となる。反応混合物を冷却し、少量のシリカゲルを加えてから、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルカラムにかけ、標記生成物であるβ−ヒドロキシケトンを脱水産物実施例97cと共にエーテルで溶出する。
実施例97b:式III:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R31＝H;R32＝ヒドロキシ;R33＝−Ｃ（Ｏ）Ph;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する
実施例96bの生成物を水の存在下で、上記方法で還元すると標記化合物が得られる。
実施例102:式III:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35とR36は一緒になって＝NR38（R38＝−OCH2COOH）である
エタノール10mL中のアスコマイシン（300mg、0.4mmol）、カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（250mg、1.2mmol）及びピリジン（100μＬ、1.2mmol）を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに取り、H2O、希酸（0.2MのH3PO4）及び塩水で順次洗い、Na2SO4で脱水した。真空下で濃縮すると未精製生成物430mgが得られ、これを逆相−HPLC（21.4mm×25cm、C18、８μｍシリカ、DYNAMAX分取用HPLC（Rainin））で精製した。55:45（0.1％TFA含有H2O−CH3CN）から10:90の直線勾配で30分かけて溶出（15mL/分）した。選択した画分を合わせ、CH3CNを蒸発させ、凍結乾燥させると、標記化合物124mgが得られた。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝903。
実施例103a:式III:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35＝OH（Ｓ体）:R36＝Ｈ
CH3CN（1ml）中の48％HF水溶液（16uL）にCH3CN（1mL）中の下記の実施例103cの生成物（Ｓ異性体、70mg）を加えた。混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２％MeOH/CH2Cl2で溶出して精製すると、標記化合物48mgが得られた、MS（FAB）m/z:M＋K814。実施例103b:式III:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35＝H:R36＝OH（Ｒ体）
標記化合物は実施例103aと同様の方法で、下記の実施例103dの生成物から製造した。
実施例103c及び103d:式V:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35＝OH（Ｓ体）;R36＝Ｈ及び式V:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35＝H:R36＝OH（Ｒ体）
CH3CN（1mL）中の実施例8aの生成物（100mg、0.1mmol）と水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（25.7mg、0.11mmol）の溶液に０℃でゆっくりと酢酸（24uL、0.33mmol）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物の反応を水で止め、さらに30分間撹拌した。溶液をEtOAcで抽出し、有機相をH2O、塩水で洗い、Na2NO4で脱水した。溶媒を蒸発させると、未精製生成物94mgが得られ、これを溶出液として20％EtOAc/CHC3を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。未反応の出発物質（10mg）、実施例103dの生成物18mg、シリル化された少量の異性体（Ｒ）及び実施例103cの生成物52mg、シリル化された多量の異性体（Ｓ）が集められた。
実施例104a:式V:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R1＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R31＝H;R32＝H;R33＝OH;R34＝H;R35＝OSi（Me2）−ｔ−Bu（Ｓ体）;R36＝Ｈ
CH2Cl2（20mL）中の下記実施例103cの生成物（1.0g、1.1mmol）の溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（730mg、4.84mmol）及びイミダゾール（660mg、9.68mmol）を加えた。これを室温で５時間半撹拌した。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を止め、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、未精製物質1.32gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、ジシリル化された生成物868mgと回収された出発物質140mgが得られた。
実施例104b:式V:R＝エチル;n＝1;R′＝h;R1＝OSi（Me2）−ｔ−Bu;R31＝H;R32＝H;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（Ｓ体）;R36＝Ｈ
塩化メチレン1mL中の塩化オキサリル（40uL、0.44mmpl）の−78℃の溶液に、塩化メチレン1mL中のジメチルスルホキシド（60ul、0.88mmol）の溶液を加え、混合物を−78℃で30分間熟成させた。塩化メチレン（1mL）中の実施例104aのジシリル化した生成物（170mg、0.2mmol）の溶液を加えた。撹拌しながら、−78℃で３時間反応させ、トリエチルアミン（270uL、2.0mmol）を加えた。−78℃で20分間撹拌した後、室温に30分間静置した。反応混合物を酢酸エチル40mLと10％NaHSO4溶液10mLに分配した。有機相を10％NaHSO4、水（×３）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製物質160mgが得られた。
実施例104c:式III:R＝エチル;n＝1;R′＝H;R31＝H;R32＝H;R33とR34は共にオキソ基を形成する;R35＝OH（Ｓ体）;R36＝Ｈ
実施例104bで得られた生成物をHF水溶液で開裂し、次にシリカゲルカラムで精製すると、標記化合物85mgが得られた。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝830。
実施例105a:式II:R＝アリル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28、R29は結合した炭素原子と共に、複素環の２′及び３′位にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
無水エタノール（3mL）中のFK−506（0.41g）、ｏ−フェニレンジアミン（0.108g）及びｎ−メチルモルホリン（0.072g）の溶液を窒素下で、一晩還流する。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲル（10g）で精製し、塩化メチレン／アセトニトリル（5:2、v/v）、次に40％アセトンヘキサン溶液で溶出すると、所望の生成物が得られる。
実施例105b:式II:R＝プロピル;R′＝H;n＝1;R26、R27、R28、R29は結合した炭素原子と共に、複素環の２′及び３′位にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
酢酸エチル（6mL）中の実施例105aの生成物（150ng）と10％Pd/C（30mg）を室温、１気圧で20分間水素添加する。触媒を濾過し、溶媒を濃縮し、得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、溶媒（クロロホルム／アセトン5:1）で溶出して精製すると、標記化合物が得られる。
実施例106a及び106b:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝OCOCH2CH2HN−FMOC及び式V:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝OCOCH2CH2HN−FMOC;R31＝H;R32＝H;R33＝OCOCH2CH2HN−FMOC;R34＝H;R35とR36は共にオキソ基を形成する。
無水ジクロロメタン（1.8mL）中のアスコマイシン（142.5mg、0.180mmol）及びFMOC−β−アラニン（56.0mg、0.180mmol）の撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（38.0mg、0.198mmol）及びDMAP（2.2mg、0.018mmol）を加えた。2.5日後、さらにFMOC−β−アラニン（42.0mg）及びDMAP（1.5mg）を加えた。６時間後、混合物を蒸発させ、残渣を、溶出液としてエーテル／ジクロロメタン（1/2）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。選択した画分を合わせると、極性の弱いビスアシル化された生成物、実施例106b:
1H NMR（500MHz,CDCl3）δ2.55（br,4H）,3.32（s,3H）,4.37（br d,2H）,4.42（br d,2H）,7.32（t,4H）,7.39（t,4H）,7.59（d,2H）,7.61（m,2H）,7.76（d,4H）；及びモノアシル化された生成物、実施例106a（76mg）1H NMR（500MHz,CDCl3）δ2.55（br）,3.32（s,3H）,4.42（br d）,5.49（m,1H）,7.32（t,2H）,7.39（t,2H）,7.59（d,2H）,7.76（d,2H）が得られた。
実施例107:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝OCOCH2CH2NH2
無水THF（0.8mL）中の実施例106aの生成物（9.0mg、0.0082mmol）の撹拌溶液に、ピペリジン（4.0uL、0.041mmol）を加えた。TLCで反応の終了が判った後、溶媒を除去し、固体残渣をエーテル／ヘキサン（1/2）で３回粉砕すると、白色の固体として所望の生成物が得られた。収量5.5mg。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝901。
実施例108:式IV:R＝プロピル;R′＝H;n＝1;R1＝ベンジルオキシ;R26、R27、R28、R29は結合した炭素原子と共に、複素環の２′及び３′位にくるＣ−９及びＣ−10のキノキサリンを形成する;R60＝OH（Ｒ体）;R65＝Ｈ
無水THF（200uL）中の実施例105bで得られた生成物（32mg）の０℃の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（20uL）とピリジン（50uL）を加える。TLCが実施例105bで得た化合物の消失を示した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。選択した画分を合わせるとモノアシル化された生成物、実施例108が得られる。
実施例109:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）OC2H5（Ｒ体）
ジクロロメタン（1mL）中のジアゾ酢酸エチル（66uL、0.63mmol）を滴加しながら、酢酸ロジウム（II）二量体（3mg）を含むジクロロメタン（10mL）中のアスコマイシン（0.5g、0.63mmol）の溶液を還流した。添加終了後、反応液を30分間還流し、さらにジクロロメタン（1.5mL）中のジアゾ酢酸エチル（132uL、1.26mmol）を滴加し、添加完了後30分間還流を続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのHPLCにかけ、ヘキサン：アセトン（3:1）で溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を集め、濃縮し、CCl4に溶解し、高真空下で一定の重量まで濃縮すると所望の生成物（274mg）が50％の収率で油として得られた。
IR（CDCl3）3500,2930,1742,1700,1645,1452cm-1;13C NMR（125MHz）δ9.4,11.7,14.1,14.2,15.8,16.2,20.5,21.1,24.2,24.6,26.3,27.6,30.3,30.8,32.7,32.9,33.6,34.6,36.4,39.2,39.7,43.1,48.7,54.7,56.3,56.6,56.9,57.2,60.6,68.5,70.1,72.9,73.7,75.2,77.2,82.8,83.6,97.0,123.1,129.6,132.4,138.7,164.7,169.0,171.1,196.1,213.5;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝916;C47H75NO14・1.0CCl4についての計算値:C,54.70;H,7.33;N,1.36;測定値:C,54.42;H,7.22;H,1.26。
実施例110:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）OCH2C6H5（Ｒ体）
ジアゾ酢酸エチルの代わりにジアゾ酢酸ベンジルを使用するように前記の手順を変更した。アスコマイシン（0.5g）から標記化合物（0.1g）が20％の収率で得られた。融点65〜72℃。
IR（CDCl3）3510,2930,1740,1695,1642,1450cm-1;13C NMR（125MHz）δ9.4,11.7,14.1,15.8,16.2,20.4,21.1,24.1,24.5,26.3,27.6,30.3,30.8,32.7,32.8,34.4,34.5,36.3,39.2,39.6,43.1,48.6,53.4,54.6,56.3,56.6,57.1,66.3,68.5,70.1,72.8,73.6,75.1,76.8,82.7,83.6,96.9,123.0,128.3,128.4,128.5,129.5,132.3,135.6,138.7,164.7,168.9,171.0,196.2,213.4;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ−H2O＝992,M＋Ｋ＝978。C52H77CO14についての計算値:C,66.43;H,8.26;N,1.49計測値:C,66.12;H,8.14;N,1.41。
実施例111:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）OH
実施例110で得られた生成物（25mg、0.03mmol）と10％Pd/C（3mg）をフラスコにいれ、容器に10分間窒素を吹き込んだ。メタノール（250uL）をシリンジを介して加え、反応液を水素雰囲気下（1atm）で45分間撹拌した。混合物を濾過し、触媒を別のメタノール（1mL）で洗い、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（5mL）と水（5mL）に分配し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、一定重量まで濃縮すると、標記化合物（23mg）が白色の粉末として得られて。
実施例112:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）R12（Ｒ体）;R12＝NR14R15;R14＝H;R15＝ベンジル
DMF（3mL）中の実施例111の生成物（849mg）をN,N′−カルボニルジイミダゾール（162mg）で室温で５分間処理し、ここで、ベンジルアミン（107mg）を一度に加えた。３時間後、混合物をEtOAc（20mL）と水（20mL）に分配し、もう一度EtOAc（10mL）で抽出した。有機相を合わせ、0.5NのHCl（20mL）、塩水（２×20mL）で洗い、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：アセトン（3:1）で溶出して精製すると、標記化合物（568mg）が得られた。MS（FAB）m/z（Ｍ＋Ｋ）＝938。
実施例113:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）R12（Ｒ体）;R12＝NR14R15;R14＝CH3;R15＝ベンジル
実施例111の生成物を実施例112と同様に活性化し、次に、ベンジルアミンの代わりにN,N−メチルベンジルアミンで処理すると標記化合物が得られる。
実施例114:式I:R＝エチル;R′＝H;n＝1;R1＝−OCH2C（Ｏ）R12（Ｒ体）;R12＝NR14R15;R14＝R15＝Ｈ
実施例111の生成物を実施例112と同様に活性化し、次に、ベンジルアミンの代わりに気体アンモニアで処理すると標記化合物が得られる。
実施例115:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いで、ベンジルアミンの代わりにメチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例116:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝R 15 ＝CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いで、ベンジルアミンの代わりにジメチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例117:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝エチ ル．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにエチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例118:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝エ チル．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチル，エチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例119:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにプロピルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例120:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いで、ベンジルアミンの代わりにN,N−メチル，プロピルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例121:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH （CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いで、ベンジルアミンの代わりに２−アミノプロパンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例122:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H（CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いで、ベンジルアミンの代わりにN,N−メチル,1−メチルエチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例123:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝シク ロプロピル．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例124:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにｎ−ブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例125:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチルブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例126:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH（CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにイソブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例127:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH（CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチル，イソブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例128:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝シク ロブチル．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにシクロブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例129:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにペンチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例130:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチル，ペンチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例131:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 （CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりに３−メチルブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例132:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH 2 CH 2 （CH 3 ） 2 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチル,3−メチルブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例133:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝シク ロペンチル．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにシクロペンチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例134:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにｎ−ヘキシルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例135:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−C H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 .
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにN,N−メチル、ヘキシルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例136:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝シク ロヘキシル
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例137:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;但し、R 14 及びR 15 は一緒に−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −であり、結合している窒素 を含んで六員環を形成する．
実施例111の生成物を実施例112に記載の如く活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにモルフォリンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例138:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 OH.
DMF（4mL）中の実施例111の生成物（1.02g）をN,N'−カルボニルジイミダゾール（194mg）で室温で５分処理し、２−ヒドロキシエチルアミン（174mg）を一度に全部添加した。６時間後、混合物をEtOAc（50mL）と水（30mL）の間で分配し、EtOAc（10mL）で一度抽出した。有機層を集め、0.5N HCl（30mL）及び塩水（２×30mL）で洗浄し、脱水（MgSO4）し、濾過し、濃縮乾涸させた。クロマトグラフィーで精製すると、表記化合物が得られた。
実施例139:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 OH.
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに３−ヒドロキシプロピルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例140:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝BR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH.
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに４−ヒドロキシブチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例141:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH.
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに５−ヒドロキシペンチルアミンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例142:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 NH 2 .
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで1,2−ヒドロキシエチルアミンの代わりに1,2−ジアミノエタンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例143:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 .
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで1,2−ヒドロキシエチルアミンの代わりに1,3−ジアミノプロパンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例144:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝BR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 .
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで1,2−ヒドロキシエチルアミンの代わりに1,4−ジアミノブタンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例145:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 .
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで1,2−ヒドロキシエチルアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例146:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CO 2 H．
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで1,2−ヒドロキシエチルアミンの代わりにグリシンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例146:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH 2 CH 2 CO 2 H．
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに３−アミノプロパン酸で処理すると、表記化合物が得られた。
実施例148:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 −CH（R 16 ）CO 2 H;R 16 ＝CH 3 （Ｒ配置）．
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノプロパン酸で処理すると、表記化合物が得られた。
実施例149:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH （R 16 ）CO 2 H;R 16 ＝CH 3 （Ｓ配置）．
実施例138に記載の如く実施例111の生成物を活性化し、次いで２−ヒドロキシエチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノプロパン酸で処理すると、表記化合物が得られた。
実施例150:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝H;R 34 ＝OH;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
ジクロロメタン（13.3mL）中のアスコマイシン（2g,2.53mmol）の溶液に−78℃で、ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（3.4mL,25.3mmol）を添加し、反応混合物を20分撹拌した。反応混合物を氷水（〜75mL）に滴下添加し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出し、脱水（Na2SO4）し、濾過して真空下濃縮すると、黄色い泡（2.21g）が生成した。混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物（0.23g）が得られた。融点100〜105℃.IR（CDCl3）3590,3470,2930,1745,1720,1690,1645,1450cm-1;13C−NMR（125MHz）δ9.3,11.8,14.3,15.8,16.3,20.7,21.0,24.2,24.4,27.6,27.6,30.7,31.2,32.9,32.9,34.1,34.7,35.1,39.1,39.2,41.8,48.6,55.7,56.3,56.3,56.4,56.9,69.4,73.6,74.1,74.3,75.2,75.3,84.2,96.9,123.4,128.0,131.5,140.4,165.6,169.4,196.6,213.3;MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝792,M＋Ｋ＝830.
C43H69NO12・0.6ヘキサンの元素分析：
計算値:C,66.34;H,9.25;N,1.66.
実測値:C,66.74;H,8.88;N,1.67.
実施例151:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝OH;R 35 及びR 36 は一緒に＝NR 38 を形成する;R 38 ＝−NHC（Ｏ）OCH 3 .
メタノール（100mL）中のアスコマイシン（5.0g）、メチルヒドラジノカルボキシレート（1.1g）及びｐ−トルエンスルホン酸一水塩（1.2g）周囲温度で16時間撹拌し、濃縮乾涸させた。混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／アセトン混合物で溶離すると、純粋な表記化合物（3.6g）が得られた。分析サンプルを塩化メチレンとジエチルエーテルから再結晶した。融点159〜164℃.IR（CDCl3）3600,3500,3300,2950,1745,1725,1700,1642,1450cm-1;13C−NMR（125MHz）δ10.2,12.0,14.7,15.4,15.7,20.9,21.2,24.2,26.9,27.1,28.0,30.6,31.1,31.2,32.1,33.5,34.6,34.8,34.9,38.9,41.1,49.0,49.1,52.5,56.2,56.6,56.8,73.1,73.5,73.8,73.9,75.8,76.0,77.2,84.1,97.6,126.3,129.1,132.6,138.5,155.7,159.7,165.0,168.9,196.5;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝864,M＋Ｋ＝902.
C45H73N3O13・2.0H2Oの元素分析：
計測値:C,60.05;H,8.62;N,4.67.
実測値:C,60.17;H,8.24;N,4.55.
実施例152;式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝OH;R 35 及びR 36 は一緒に＝NR 38 を形成する;R 38 ＝−NHC（Ｏ）OCH 2 CH 3 .
アスコマイシンを使用し、メチルヒドラジノカルボキシレートの代わりにエチルヒドラジノカルボキシレートを使用して実施例151を繰り返すと、表記化合物が得られた。
実施例153:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝OH;R 35 及びR 36 は一緒に＝NR 38 を形成する;R 38 ＝−NHC（Ｏ）OCH 2 C 6 H 5 .
アスコマイシンを使用し、メチルヒドラジノカルボキシレートの代わりにベンジルヒドラジノカルボキシレートを使用して実施例151を繰り返すと、表記化合物が得られた。
実施例154:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝H;R 15 ＝−CH （R 16 ）CONHCH（R 16 '）CONHCH（R16"）CO 2 H;R 16 '＝R 16 " ＝CH 3 （Ｒ配置）．
実施例111の生成物を実施例138に記載の如く活性化し、２−ヒドロキシエチルアミンの代わりにＤ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例155:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 3 及びR 4 は一緒 にオキソ基を形成する;R 2 ＝−Ｃ（Ｏ）CF 3 ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する;R 2 '＝H.
乾燥DMF（5mL）中の実施例14bの生成物（0.8g,1.0mmol）を、出発物質が消費されるまでイミダゾール（0.1g）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（0.18g）で処理した。次いで混合物を水（20mL）とEtOAc（20mL）の間で分配した。有機層を塩水（20mL）で洗浄した。水性層をEtOAc（２×10mL）で洗浄し、有機層を集め、脱水（MgSO4）して濃縮乾凅させた。この残渣をTHF（4mL）中に溶解し、−78℃でTHF（5mL）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（2.2mmol）溶液に滴下添加し、混合物を30分撹拌し、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（0.17mL,1.3mmol）を一度にすぐに添加した。５分後に反応混合物を５％HCl水溶液（15mL）とEt2O（15mL）の間で分配した。水性部分をEt2Oでもう一回抽出し、次いで有機層を塩水（２×10mL）で洗浄し、脱水（Na2SO4）し、固体をデカンテーションして濃縮すると、表記化合物が得られ、これをすぐに次の反応に使用した。Danheiser,R.L.;Miller,R.F.;Brisbois,R.G.;Park S.Z.J.Org.Chem.1990,55,1959−1964参照．
実施例156:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 3 及びR 4 は一緒 にオキソ基を形成する;R 2 及びR 2 'は一緒に＝N 2 を形成す る;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
（実施例155に記載の文献を参照）実施例155で単離した生成物をアセトニトリル（4mL）に溶解し、これに水（18μＬ）、トリエチルアミン（0.21mL,1.5mmol）及びメタンスルホニルアジド（0.28mL,3.0mmol）を添加した。周囲温度で４時間撹拌後、混合物を濃縮乾凅させた。残渣をEtOAc（20mL）と水（20mL）の間で分配した。水性層をEtOAc（20mL）で再び抽出し、有機層を塩水（２×10mL）で洗浄し、脱水（Na2SO4）して濃縮乾凅させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、表記化合物が生成した。
実施例157a及び157b:式III:R＝エチル;R'＝R 31 ＝H;n＝ 1;結合している炭素原子と一緒に、R 32 ,RR 33 ,R 34 ,R 35 及 びR 36 は、イソキサゾール環の5'及び3'位となるＣ−24 及びＣ−22と一緒にイソキサゾール環を形成する：及び 式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合している炭素 原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 は、イソキサゾー ル環の3'及び5'位となるＣ−24及びＣ−22とイソキサゾ ール環を形成する．
イソプロパノール中の実施例12の生成物（1g）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.1g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.14g）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで６時間還流した。溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノールで溶離して生成物を精製した。収量:0.7g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝825.
実施例158:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 が、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10と6',9'−ジアザ−ベン ゾ［ｇ］キノキサリンを形成する;R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
無水エタノール（11mL）中のアスコマイシン（0.5g）、1,2,4,5−テトラアミノベンゼン四塩酸塩（0.9g）及びＮ−メチルモルフォリン（1.4mL）の溶液を一晩還流した。溶媒を除去し、中間体生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。MS（FAB）m/z;M＋Ｋ＝932.無水エタノール（5mL）中の中間体生成物（0.18g）及びグリオキサール（水中40％,0.06g）を50℃で５時間加熱した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン中10％イソプロパノールで溶離した。収率:0.075g;MS（FAB）m/z:M＋NH4＝933.
実施例159a,159b及び159c:式V:R＝アリル;R 1 ＝H;n＝1;R 2 ＝R 31 ＝R 32 ＝R 2 '＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成 する:R 33 及びR 34 は一緒にオキソ基を形成する;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する：式I;R＝アリル;R'＝H; n＝1;R 2 ＝R 2 '＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成す る：及び式III:R＝アリル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 及びR 34 は一緒にオキソ基を形成する;R 35 及びR 36 は一 緒にオキソ基を形成する．
FK−506（2g）を実施例48に記載の方法に従って酸化した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン中５％アセトンで溶離して精製した。収量：実施例159a,0.3g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝838;実施例159b,0.9g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝840;実施例159c,0.1g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝840.
実施例160:式IV;R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝R 24 ＝R 2 '＝ H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成する;R 21 及びR 22 の 一方はＨであり、他方はOHである;R 23 ＝OH.
表記化合物を、実施例46に記載の方法に従って実施例48の生成物から製造した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝792,M＋Ｋ＝830.
実施例161:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成する;R 21 及びR 22 の一方はＨで あり、他方はOHである;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H; R 33 及びR 34 は一緒にオキソ基を形成する;R 35 及びR 36 は 一緒にオキソ基を形成する;R 2 '＝H.
表記化合物を、実施例46に記載の方法に従って実施例14aの生成物から製造した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝828.
実施例169:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝ベンジ ル；結合している炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及 びR 36 はピラゾール環を形成する．
表記化合物は、実施例52に記載の方法に従って実施例16の生成物とヒドラジンから製造した。
実施例170:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− メチルピラゾール環を形成する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.5g）及びメチルヒドラジン（0.044g）の溶液を窒素下で４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（0.3g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中の２％メタノールで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝800.
実施例171:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− エチルピラゾール環を形成する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物、エチルヒドラジンオキサレート（0.144g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.128g）を窒素下還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（0.325g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中の２％メタノールで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝814.
実施例172:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− （2'−ヒドロキシエチル）−ピラゾール環を形成する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.5g）及びヒドロキシエチルヒドラジン（0.0723g）の溶液を窒素下で還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（0.229g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中３％メタノールで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝830.
実施例173:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− フェニルピラゾール環を形成する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.5g）及びフェニルヒドラジン（0.103g）の溶液を窒素下還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（0.31g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中３％メタノールで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝862.
実施例174:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝OH;R 23 ＝O H;R 24 ＝H;R 31 ＝H;結合している炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ−ベンジルピラゾール環を形成 する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.5）、ベンジルヒドラジン塩酸塩（0.23g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.14g）の溶液を窒素下４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（0.28g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中の３％メタノールで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝876.
実施例175:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− （2'−フェニルエチル）ピラゾール環を形成する．
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.5g）、２−フェニルエチルヒドラジンサルフェート（0.234g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.14g）の溶液を窒素下４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中３％メタノールで溶離して精製した。収量:0.28g,MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝890.
実施例176:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;結合し ている炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びR 36 はＮ− アセチルピラゾール環を形成する．
表記化合物を、実施例52の方法に従って実施例12の生成物とアセチルヒドラジンから製造した。
実施例178:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝トリエチ ルシリルオキシ；結合している炭素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及び3'位となるＣ−９ 及びＣ−10と共にキノキサリンを形成する;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝トリエチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する;R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝ H.
無水エタノール（7mL）中の、実施例54と同様の方法で誘導したビス−トリエチルシリル化化合物（1.0g）及びｏ−フェニレンジアミン（0.32g）の溶液を４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（1.0g）をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン中の15％アセトンで溶離して精製した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1130.
実施例179:式IV:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成する；結合している炭素原子と 一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及び3'位と なるＣ−９及びＣ−10と一緒にキノキサリンを形成す る;R 60 及びR 65 は一緒にオキソ基を形成する;R 2 '＝H.
−70℃の乾燥塩化メチレン（2mL）中の塩化オキサリル（0.0465g）溶液に、ジメチルスルホキシド（0.043g）を添加した。−70℃で0.5時間撹拌後、塩化メチレン（2mL）中の実施例178の生成物（0.2g）の溶液を添加し、混合物をさらに1.5時間撹拌した。トリエチルアミン（0.15g）を添加し、冷却浴を除去した。室温で0.5時間撹拌後、反応混合物をエーテル（30mL）と水（10mL）の間で分配し、有機相を1N HCl（３×3mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下除去した。粗な中間体を実施例167に記載の方法に従って脱保護すると、生成物（0.15g）が得られた。MS（FAB）m/z:M＋NH4＝877.
実施例180:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）；結合している炭素 原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及び 3'位となるＣ−９及びＣ−10と一緒にキノキサリンを形 成する;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成す る;R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
無水エタノール（15mL）中の実施例54の生成物（2.0g）及びｏ−フェニレンジアミン（0.628g）の溶液を６時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（1.8g）シリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン中の15％アセトンで溶離して精製した。MS（FAB）m/z;M＋Ｋ＝1130.
実施例181:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ；結合している炭素原子と一緒 にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及び3'位となる Ｃ−９及びＣ−10と共にキノキサリンを形成する;R 31 ＝ H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝ H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する;R 60 及びR 65 は一緒にオキソ基を形成する．
表記化合物を、実施例179に記載の方法を使用して実施例180の生成物から製造した。MS（FAB）m/z:M＋Ｈ＝1090;M＋Ｋ＝1128.
実施例182:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10と一緒にキノキサリンを 形成する;R 60 ＝OAc（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
触媒量のジメチルアミノピリジン（15mg）を含む乾燥ピリジン（8mL）中の実施例180の生成物（0.5g）の撹拌溶液に、無水酢酸（1.1mL）を添加した。室温で40分撹拌後、反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を0.5N HCl及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下除去すると、白色泡状のアセテート（0.51g）が得られた。アセトニトリル中の40％HF水溶液（0.087mL）を、アセトニトリル（8mL）中のこの泡状物質の撹拌溶液に１分で添加した。室温で0.5時間後、反応混合物を水で希釈し、エーテル抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン中20％アセトンで溶離して精製した。収量:0.33g;MS（FAB）m/z;M＋Ｈ＝906,M＋Ｋ＝944.
実施例211:式VI:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10と一緒にキノキサリンを 形成する;R 31 ＝H;結合している炭素原子と一緒にR 32 ,R 33 ,R 34 及びR 35 はピラゾールを形成する;R 60 ＝OH（Ｒ配 置）;R 65 ＝H.
無水エタノール中の実施例52の生成物（0.785g）及びｏ−フェニレンジアミン（0.2g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例212:式VI:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10と一緒にキノキサリンを 形成する;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 及びR 34 は一緒に窒素であ り、R 35 及びR 36 は一緒に窒素であり、２個の窒素はフェ ニル環を介して橋かけしてベンゾジアゼピン環を形成す る:R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
無水エタノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.8g）及びｏ−フェニレンジアミン（0.4g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例213a及び213b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 及びこれらが結合している炭素原 子と共に、α−位で結合しているカルボエトキシと一緒 にフランを形成するようにR 36 ＝O;及び式III:R＝エチ ル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 ,R 34 ,R 35 ,R 36 及び結合してい る炭素原子と共に、α−位で結合しているカルボエトキ シと一緒にフランを形成するようにR 33 ＝O.
表記化合物を、文献［Paulissen,R.ら、Tetrahedron Lett.,1974,607］に記載の方法に従って、実施例12の生成物、エチルジアゾアセテートと酢酸ロジウムから製造した。
実施例214a及び214b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす；結合している炭素原子と 一緒にR 34 ＝Ｏ及びR 32 は、α−位でヒドロキシメチル基 で置換されたフランを形成する;R 35 及びR 36 は一緒にオ キソ基を形成する：及び式III;R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 35 は一緒に結合をなす；結合している炭素原子 と共にR 36 ＝Ｏ及びR 32 と一緒に、α−位で結合している ヒドロキシメチル基で置換されたフランを形成する;R 33 及びR 34 は一緒にオキソ基を形成する．
表記化合物は、文献［Williams,P.H.ら、J.Am.Chem.Soc.1960,82,4883］に記載の方法に従って実施例12の生成物及びエポキシアクロレインから製造した。
実施例215:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 33 ＝N R 32 及びR 34 は一緒に結合をなす；結合している炭素原子 と一緒にR 31 ,R 32 ,R 33 ,R 34 ,R 35 ,R 36 は2'位で結合してい るフェニル基と一緒にピリミジンを形成するように、R 35 及びR 36 は一緒に＝Ｎである．
イソプロパノール（10mL）中の実施例12の生成物（0.8g）、ベンズアミジン塩酸塩（0.4g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.5g）の溶液を２時間還流した。溶媒を除去後、生成物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例216:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 33 及びR 34 は 一緒にオキソ基を形成する;R 31 ＝H;R 32 ＝ｏ−ニトロフ ェニル;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
表記化合物を実施例16に記載の方法に従って、実施例12の生成物と１−フルオロ−２−ニトロベンゼンから製造した。
実施例217a及び217b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす；結合している炭素原子と 一緒にR 34 ＝NH及びR 32 はインドールを形成する;R 35 及び R 36 は一緒にオキソ基を形成する；及び式III:R＝エチ ル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 35 は一緒に結合をなす；結合し ている炭素原子と一緒にR 36 ＝NH及びR 32 はインドールを 形成する;R 33 及びR 34 は一緒にオキソ基を形成する．
エタノール中の実施例216の生成物及び触媒量の５％Pd/Cを水素１気圧下で撹拌した。次いで反応をTLC分析にかけた。次いで触媒を濾過し、溶媒除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例218a及び218b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 及びR 35 は一緒に結合をなす;R 36 ＝N,R 33 及びR 34 は結合している炭素原子と一緒に2'位のアミノ基、3'位 のシアノ基と一緒にピリジンを形成する；及び式III:R ＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 及びR 34 は結合をなす: R 33 ＝N,R 35 及びR 36 は結合している炭素原子と一緒に2' 位のアミノ基、3'位のシアノ基と一緒にピリジンを形成 する．
表記化合物を、文献［Troshutz,R;Troshutz,J,;Sollhuberkretzer,M.Arch.Phram.1985,777−781］に記載の方法に従って実施例12の生成物から製造した。
実施例219a及び219b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝ H;R 3 ＝OH;R 4 ＝メチル;R 2 '＝H;及び式I:R＝エチル;R'＝ H;n＝1;R 2 ＝H;R 4 ＝OH;R 3 ＝メチル;R 2 '＝H.
塩化メチルマグネシウム（0.3mL,THF中3M）を、−70℃で乾燥THF（100mL）中の実施例12の生成物（0.8g）の撹拌溶液に添加した。−70℃で８時間撹拌後、反応混合物をエーテルと1N HClの間で分配した。有機相を塩水で一度洗浄し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例220:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 4 及びR 2 は一緒 に結合をなす;R 3 ＝メチル;R 2 '＝H.
塩化メチレン中、実施例219a及び219bの生成物及びシリカゲルの溶液を周囲温度で一晩撹拌した。シリカゲルを濾過し、溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例221:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝ヒドロキシ;R 35 及びR 36 は一緒にヒドラゾン＝ NR 38 を形成する，但し、R 38 ＝−NHS（Ｏ） 2 R 40 、R 40 ＝ ４−メチルフェニル．
アスコマイシン（1.00g,1.26mmol）をエタノール（125ml）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（235mg,1.26mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（240mg,1.26mmol）と室温で一晩処理した。溶媒を減圧下除去し、粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中の40％アセトンで溶離して精製した。表記化合物が無色固体（431mg）で得られた。融点193−194℃;IR（CDCl3）cm-13500,2940,1745,1720,1650,1455,1170,1090;1H−NMR（CDCl3,500MHz）δ（選択ピーク）9.21＆9.18（br s,1Hトータル）,7.83（m,2H）,7.30（m,2H）,3.44（s,3H）,3.36（s,3H）,3.27（s,3H）;MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝999.
実施例222:式IV:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−NR 17 C （Ｏ）R 18 （Ｓ配置）但し、R 17 ＝Ｈ及びR 18 ＝フェニル; R 26 ,R 27 及びこれが結合している炭素はない;R 28 及びR 29 の一方はヒドロキシであり、他方は−COOHである;C−８ はＣ−10に直接結合している;R 60 ＝ヒドロキシ（Ｒ配 置）;R 65 ＝H.
実施例５の生成物（538mg,0.600mmol）をTHF−H2O（15mL,5:1）に溶解させ、水酸化チリウム一水和物（26mg,0.618mmol）で０℃で２時間処理した。反応を周囲温度に暖め、完了するまでTLC（ヘキサン中40％アセトン）でモニターした。次いで、反応混合物を1N HCl（625μＬ）で停止した。これを追加の水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。混和した有機相を洗浄し、脱水し、溶媒を除去すると、表記化合物が得られた。
実施例223:式IV:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−NR 17 C （Ｏ）R 18 （Ｓ配置）但し、R 17 ＝Ｈ及びR 18 ＝フェニル; R 21 ,R 22 及びこれが結合している炭素はない;C−８はＣ −10に直接結合している;R 23 ＝ヒドロキシ;R 24 ＝H.
実施例222で得られた物質（490mg,0.576mmol）をベンゼンに溶解し、これに四酢酸鉛（258mg,0.582mmol）を添加した。２時間後、混合物をNaHCO3（水溶液）で停止し、CH2Cl2で抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下濃縮した。粗な物質を溶離液としてアセトン−ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
実施例224a及び224b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす;R 32 ＝H;R 34 ＝H;R 35 ＝Ｈ及 びR 36 ＝OH;及び式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす;R 32 ＝H;R 34 ＝H;R 35 ＝OH及びR 36 ＝H.
実施例36の生成物（861mg,1.11mmol）をメタノール（75mL）に溶解し、これにCeCl3・7H2O（456mg,1.22mmol）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（46mg,1.22mmol）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を水75mLに注いで反応を停止した。この混合物をエーテル（２×50mL）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。異性のアリルアルコールを精製し、溶離液としてヘキサン中25％アセトンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで分離した。純粋な高Rf値及び低Rf値のアルコールを含むこれらの画分を各々集め、より極性の低いアリルアルコール（0.12g）及びより極性の高いアリルアルコール（0.23g）を供給した。
実施例224a:1H NMR（CDCl3,500MHz）δ（選択ピーク）5.65（ddd,J＝8.75,16,67.5Hz,1H）,3.43（s,3H）,3.38（s,3H）,3.32（s,3H）,1.67（s,3H）,1.63（s,3H）,1.06（d,J＝7.5Hz,3H）,0.84（t,J＝7.5Hz,3H）．
実施例224b:IR（CDCl3）cm-13440,2930,1740,1650,1450,1090;1H NMR（CDCl3,500MHz）δ（選択ピーク）5.45（ddd,J6.5,17.5,42.5Hz,1H）,1.66（s,3H）,1.64（s,3H）,1.04（d,J＝7.5Hz,3H）,0.99（d,J＝7.5Hz,3H）,0.87（d,J＝7.5Hz,3H）,0.83（t,J＝7.5Hz,3H）;MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝814.
実施例225:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 21 ＝H;R 22 ＝R 23 ＝ OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成す る．
表記化合物は、欧州特許出願第0402931号A1（Sandoz）実施例１に記載の方法に従って製造した。
実施例226:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 22 ＝H;R 21 ＝R 23 ＝ OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成す る．
表記化合物は、欧州特許出願第0402931号A1（Sandoz）実施例２に記載の方法に従って製造した。
実施例227:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 22 ＝H;R 21 ＝N 3 ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ; R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成 する．
乾燥テトラヒドロフラン（THF,2mL）中のトリフェニルホスフィン（0.131g）及びジエチルアゾジカルボキシレート（0.09g）の溶液を、THF（10mL）中の実施例225の生成物（0.45g）の撹拌溶液に加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（0.14g,THF1mL中）の溶液を添加した。反応混合物を45℃で撹拌し、経過をTLC分析でモニターした。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例228:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 21 ＝H;R 22 ＝ｏ− ニトロベンゼンスルホネート;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 23 ＝ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
塩化メチレン（1mL）中のｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.115g）を、室温で、塩化メチレン（5mL）中の実施例225の生成物（0.5g）及びトリエチルアミン（0.1g）の撹拌溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、溶媒除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例229:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 21 ＝N 3 ;R 22 ＝H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 23 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ; R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成 する．
アジ化ナトリウム（0.1g）を室温で、乾燥DMF（1mL）中の実施例228の生成物（0.12g）の撹拌溶液に添加し、60℃で５時間加熱した。反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を塩水で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例230:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 21 ＝H;R 22 ＝N 3 ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ; R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成 する．
表記化合物は、実施例225の生成物を実施例226の生成物と置き換えた以外には、実施例227または229に記載の方法に従って製造し得る。
実施例231:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝ N 3 ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
アセトニトリル（5mL）中の40％HF水溶液（0.1mL）を、室温で、アセトニトリル（8mL）中の実施例227の生成物（0.4g）の撹拌溶液に添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、エーテル抽出した。有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例232:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝ N 3 ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例227の生成物を実施例230の生成物と置き換えた以外には、実施例231に記載の方法に従って製造し得る。
実施例233:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝NH 2 ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
湿潤トルエン（10mL）中の実施例231の生成物（0.25g）及びトリフェニルホスフィン（0.09g）の溶液を70℃で８時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカ上の分取TLCで精製した。
実施例234:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝NH 2 ;R 21 ＝ H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例231の生成物を実施例232の生成物と置き換えた以外には、実施例233に記載の方法に従って製造し得る。
実施例235:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝NH Ac;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
無水酢酸（乾燥塩化メチレン1mL中0.15g）を、塩化メチレン（5mL）中にトリエチルアミン（0.15g）を含む実施例233の生成物（0.4g）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルと1N HClの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例236:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝NH Ac;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記生成物は、実施例233の生成物を実施例234の生成物と置き換えた以外には、実施例235に記載の方法に従って製造し得る。
実施例237:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝NH −アダマンタンカルボニル;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、無水酢酸を１−アダマンタンカルボニルクロリドと置き換えて、実施例235に記載の方法に従って製造し得る。
実施例238:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝NH −アダマンタンカルボニル;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、無水酢酸を１−アダマンタンカルボニルクロリドと置き換えて、実施例236に記載の方法に従って製造し得る。
実施例239:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝ベ ンゾイルアミド;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、無水酢酸を塩化ベンゾイルと置き換えて、実施例235に記載の方法に従って製造し得る。
実施例240:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝ベ ンゾイルアミド;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、無水酢酸を塩化ベンゾイルと置き換えて、実施例236に記載の方法に従って製造し得る。
実施例241:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝Ｎ −ベンジルアミノ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
臭化ベンジル（0.1g）を、アセトニトリル（5mL）中の実施例233の生成物（0.4g）の撹拌溶液に０℃で添加した。０℃で一晩貯蔵後、反応混合物をさらに１時間還流した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例242:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝Ｎ −ベンジルアミノ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例233の生成物と実施例234の生成物を置き換えた以外には、実施例241に記載の方法に従って臭化ベンジルから製造した。
実施例243:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝Ｎ− ［（4',5'−ビスカルボエトキシ）−トリアゾール］;R 22 ＝H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
実施例231（0.4g）の生成物とジエチルアセチレンジカルボキシレート（1mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアゾールをシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例244:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝Ｎ −［（4',5'−ビスカルボエトキシ）−トリアゾール］; R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例231の生成物と実施例232の生成物を置き換えた以外には、実施例243に記載の方法にしたがって製造した。
実施例245:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝Ｎ− ［（2',5'−ジメチル）−ピロール］;R 22 ＝H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
無水エタノール（5mL）中のアセトニルアセトン（0.5g）及び実施例233の生成物（0.5g）の溶液を６時間還流した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例246:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝Ｎ −［（2',5'−ジメチル）−ピロール］;R 23 ＝OH;R 24 ＝ H.
表記化合物は、実施例233の生成物を実施例234の生成物と置き換えた以外には、実施例245に記載の方法にしたがってアセトニルアセトンから製造した。
実施例247:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 22 ＝H;R 21 ＝ヨー ド;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を 形成する。
ヨウ化カリウム（0.1g）を室温で、乾燥DMF（1mL）中の実施例228の生成物（0.13g）の撹拌溶液に添加し、70℃で４時間加熱した。反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を塩水で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例248:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝ヨード;R 22 ＝H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
実施例247の生成物は、実施例231に記載の方法により脱保護すると、表記化合物を製造し得る。
実施例249:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝ヨ ード;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例225の生成物と実施例226の生成物を置き換えた以外には、実施例228、247及び248に記載の方法に従って製造し得る。
実施例250:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝ブロモ;R 22 ＝H;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、ヨウ化カリウムを臭化カリウムと置き換えた以外には、実施例247及び248に記載の方法に従って製造し得る。
実施例251:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝ブ ロモ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、ヨウ化カリウムを臭化カリウムと置き換えた以外には、実施例249に記載の方法に従って製造し得る。
実施例252:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 22 ＝H;R 21 ＝チオ メトキシ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキ ソ基を形成する。
ナトリウムチオメトキシド（0.1g）を、乾燥DMF（1mL）中の実施例228の生成物（0.12g）の撹拌溶液に室温で５時間で添加した。反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶媒除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例253:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 22 ＝H;R 21 ＝チ オメトキシ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
実施例252の生成物を実施例231に記載の方法に従って脱保護すると、表記化合物が得られた。
実施例254:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 ＝H;R 22 ＝チ オメトキシ;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
表記化合物は、実施例225の生成物を実施例226の生成物と置き換えた以外には、実施例228、252及び253に記載の方法に従って製造し得る。
実施例255:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）;R 21 とR 22 は一緒に オキソ基を形成する;R 23 及びR 24 は一緒に結合をなす;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する。
実施例54の生成物（407.8mg,0.4mmol）を０℃でピリジン（4mL）に溶解し、塩化チオニル（46.8μL,0.6mmol）を添加した。次いで、０℃で15分、次いで室温で72時間撹拌した。酢酸エチル（40mL）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、10％−KHSO4、塩水の順で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な生成物（364mg）が得られ、これをシリカゲル（50g）のカラムクロマトグラフィーでクロロホルム中2.5％酢酸エチルで溶離して精製した。収量：表記化合物（168.7mg）を単離した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1040.
実施例256:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 及びR 22 は一 緒にオキソ基を形成する;R 23 及びR 24 は一緒に結合をな す．
実施例255の生成物（120mg,0.12mmol）をアセトニトリル（2.5mL）に溶解し、48％弗化水素酸（100μＬ）を添加した。これを次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（30mL）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、10％−NaHCO3、塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な生成物（98.2mg）が得られ、これをシリカゲル（25g）のカラムクロマトグラフィーでクロロホルム中の1.5％−メタノールで溶離して精製した。純粋な表記化合物（63.4g）を単離した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝812.
実施例257:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝（C 6 H 5 O） 2 P （Ｏ）Ｏ（Ｒ配置）
アスコマイシン（500mg,0.632mmol）を氷浴中でベンゼン（6mL）中に溶解し、トリエチルアミン（264μL,1.9mmol）、次いでベンゼン（5mL）中のジフェニルクロロホスフェート（393μL,1.9mmol）を滴下添加した。４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（100mg,0.82mmol）を添加後、これを室温で１時間撹拌した。10％−重硫酸ナトリウム（5mL）を冷却反応混合物に添加した。さらにベンゼン（20mL）を添加後、分離した有機層を10％−NaHCO3（40mL×３）、塩水（×５）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な生成物（860mg）が得られ、これをシリカゲル（120g）のフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン中25％−アセトンで溶離して精製した。純粋な表記化合物（656mg）を単離した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝1294.
実施例258:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 21 及びR 22 は一 緒にオキソ基を形成する;R 23 ＝C 6 H 5 CH 2 O;R 24 ＝H.
表記化合物は、ベンゼン（1mL）及びベンジルアルコール（1mL）中の実施例19の生成物（85mg,0.1mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（28.3mg,0.11mmol）及びリン酸水素二ナトリウム（14.2mg,0.1mmol）から製造した。２時間後、混合物を10％−NaHCO3で停止し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下濃縮した。粗な物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで20％アセトン−ヘキサンで溶離して精製した。
実施例259:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
実施例11の生成物（447mg,0.48mmol）をトルエン（6mL）に溶解し、窒素で10分脱酸素した。2,2'−アゾ−ビス（２−メチルプロパニトリル）（15.8mg,0.096mmol）及び水素化トリブチル錫（196μL,0.72mmol）を添加し、混合物を75℃で３時間、撹拌しながら温めた。酢酸エチル（40mL）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、10％−KHSO4、塩水、10％−NaHCO3、塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な生成物（421mg）が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム中の10％−酢酸エチルで溶離すると、純粋な表記化合物（28mg）が単離した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝814.
IR（KBr）;3500,3460,2950,2920,2860,2840,2820,1740,1715,1690,1645,1460,1450,1440,1410,1375,1350,1340,1310,1280,1260,1245,1190,1170,1150,1140,1100,1090,1070,1040,1020,1010.
実施例260:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;但し、R 14 及びR 15 は一緒に−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −であり、結合する窒素を含ん で五員環を形成する．
実施例111の生成物を実施例112に記載のごとく活性化し、次いでベンジルアミンの代わりにピロリジンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例261:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 （Ｒ配置）;R 12 ＝NR 14 R 15 ;但し、R 14 及びR 15 は一緒に−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −であり、結合している窒 素を含む六員環を形成する．
実施例111の生成物を実施例112の記載の如く活性化し、ベンジルアミンの代わりにピペリジンで処理すると、表記化合物が得られた。
実施例262:式IV:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝C 6 H 5 C （Ｏ）NH（Ｓ配置）;R 21 ,R 22 及び結合している炭素はエ ポキシドのジアステレオマー対を形成する;R 23 ＝OH;R 24 ＝H.
実施例５の生成物（1.13g,1.26mmol）を塩化メチレン（100mL）で溶解し、周囲温度でジアゾメタン（8.4mL,2.5mmol,Et2O中〜0.3M）で処理した。TLC分析（アセトン／ヘキサン,2:3）を使用して反応の経過をモニターした。さらに等量のジアゾメタンを、反応が完了したと判断するまで数時間ごとに添加した。反応混合物から窒素流を緩やかに吹き込みながら過剰の薬剤を除去し、次いで揮発成分を減圧下に除去した。生成物を分離し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル,300gシリカ）で精製すると、主副２種類のジアステレオマーが得られた。
実施例263:式I:R＝アリル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、アスコマイシンの代わりにFK−506を使用して実施例11及び259に記載の方法に従って製造し得る。
実施例264:式I:R＝エタナリル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
四酸化オスミウム（水中の４％溶液の1mL）の溶液を、室温で、THF（25mL）及び水（15mL）中の実施例263の表記化合物（1.4g）及び４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（1.4g）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。残渣をベンゼン（40mL）中に再溶解し、四酢酸鉛（1.4g）を添加した。室温で４分撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿を濾別した。溶液をエーテル希釈液と一緒にシリカゲル（5g）を通して濾過した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例265:式I:R＝カルボキシメチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ H.
エタノール（5mL）中の実施例264の生成物（0.8g）の溶液を、エタノール（10mL）中の10％Pd/C（0.1g）の懸濁液に添加した。反応混合物を撹拌しながら空気を96時間吹き込み、固体を濾別除去した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例266:式I:R＝メチルカルボキシメチル;R′＝H;n＝ 1;R 1 ＝H.
エーテル中のジアゾメタンの溶液を、塩化メチレン（5mL）中の実施例265の生成物（0.5g）の撹拌溶液に、出発物質が無くなるまで添加した。氷酢酸数滴を添加し、反応混合物を0.5時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例267:式I:R＝Ｎ−モルフォリン−アミドメチル;R' ＝H;n＝1;R 1 ＝H.
乾燥塩化メチレン（4mL）中の実施例265の生成物（0.2g）、モルフォリン（0.06g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.06g）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.06g）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と塩化メチレンの間で分配した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例268:式I:R＝Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミドメ チル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物とエタノールアミンから製造し得る。
実施例269:式I:R＝カルボキシメチル，グリシンメチル エステルとのアミド;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物とグリシンメチルエステルから製造し得る。
実施例270:式I:R＝Ｎ−ピペリジン−アミドメチル;R'＝ H;n＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物及びピペリジンから製造し得る。
実施例271:式I:R＝Ｎ−ベンジルアミドメチル;R'＝H;n ＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物及びベンジルアミンから製造し得る。
実施例272:式I:R＝Ｎ−ｎ−ブチルアミドメチル;R'＝H; n＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物及びｎ−ブチルアミンから製造し得る。
実施例273:式I:R＝フェニルカルボキシメチル;R'＝H;n ＝1;R 1 ＝H.
表記化合物は、実施例267に記載の方法に従って実施例265の生成物及び過剰のフェノールから製造し得る。
実施例274:式I:R＝２−オキソプロピル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
DMF（10mL）及び水（2mL）中の塩化パラジウム（II）（0.05g）及び塩化銅（Ｉ）（0.1g）の混合物を、混合物に空気を0.5時間吹き込んで酸化した。DMF（2mL）中の実施例263の生成物（0.2g）の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間空気を吹き込んだ。反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を希塩酸、塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例275:式I:R＝シクロプロピルメチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H.
ジアゾメタン（20ml,エーテル中1M）を、−５℃でエーテル（5mL）中の実施例263の生成物（0.2g）及び酢酸パラジウム（II）（0.02g）の溶液に滴下添加した。−５℃で１時間撹拌後、沈殿を濾別し、溶媒を真空下除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例276:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は、結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にピロールを形成する．
塩化メチレン（10mL）中の実施例264の生成物（0.5g）の溶液をアンモニア（0.88M,水溶液,0.4mL）で処理した。室温で0.25時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例277:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は、結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にＮ−（β−ヒドロキシエチル）−ピロールを形成す る．
表記化合物は、実施例276に記載の方法に従って実施例264の生成物と２−アミノエタノールから製造し得る。
実施例278:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にＮ−ベンジルピロールを形成する．
表記化合物は、実施例276に記載の方法に従って実施例264の生成物及びベンジルアミンから製造し得る。
実施例279:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にＮ−フェニルピロールを形成する．
表記化合物は、実施例276に記載の方法に従って実施例264の生成物及びアニリンから製造し得る。
実施例280:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にＮ−メチルピロールを形成する．
表記化合物は、実施例276に記載の方法に従って実施例264の生成物とメチルアミンから製造し得る。
実施例281:式V:n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ,R 36 ,R及びR'は結合している炭素原子と一緒 に、複素環系の2'及び3'位となるＣ−22及びＣ−21と一 緒にフランを形成する．
乾燥塩化メチレン中の実施例264の生成物（0.2g）及びｐ−トルエンスルホン酸（0.005g）を窒素下で１時間還流した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。
実施例282:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 ＝ H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及 びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
アセトニトリル（10mL）中の実施例54の生成物（1.0g）の溶液を、アセトニトリル（10mL）中のHF（0.1mL,40％水溶液）の撹拌溶液に添加し、室温で10分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（0.5mL,水溶液）を添加し、20分撹拌した。溶媒を真空下除去した。エーテル（50mL）を残渣に添加し、混合物を硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾別し、溶媒を真空下除去した。生成物をシリカゲル（20g）でヘキサン中の20％（v/v）アセトンで溶離して精製した。収量:0.67g;MS（FAB）m/z;M＋Ｋ＝944.
実施例283:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝H;R 2 '＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキソ基を形成する;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
表記化合物は、実施例48に記載の方法に従って実施例282の生成物から製造した。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝942.
実施例284:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝H;R 2 '＝H;R 3 及びR 4 は一緒にオキシムを形成する;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
Ｎ−メチルモルフォリン（0.1mL）を、無水エタノール（3mL）中の実施例283の生成物（0.52g）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（0.05g）の撹拌溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１時間還流し、溶媒除去した。生成物をシリカゲル（20g）でヘキサン中20％アセトンで溶離して精製した。収量:0.5g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝957.
実施例314:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ベンゼンス ルホニルオキシ．
アスコマイシン（791mg,1mmol）を氷浴中ピリジン（6mL）に溶解し、塩化ベンゼンスルホニル（153.1μL,1.2mmol）を添加した。これを０℃で15分、次いで室温で24時間撹拌した。酢酸エチル（40mL）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、10％−KHSO4、塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、生成物（961mg）が得られた。MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝970.
実施例315:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝Ｎ−フェニ ルカルバメート;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を 形成する．
THF中の実施例282の生成物の溶液を、THF中のフェニルイソシアネートの溶液に添加した。次いでこれを、出発物質が全く消えるまで緩やかに還流した。必要により、触媒量のTEAを使用した。溶媒を除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた。
実施例316:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝Ｎ−フェニ ルカルバメート．
実施例315の生成物（200mg）をアセトニトリル（2.5mL）に溶解し、48％弗化水素酸（100μＬ）を添加した。次いでこれを室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（30mL）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、10％−NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な生成物が得られ、これをシリカゲル（25g）のカラムクロマトグラフィーでクロロホルム中1.5％−メタノールで溶離して精製した。
実施例317:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝フェニルチ オ．
塩化メチレン中の実施例282の生成物の溶液を、実施例1aに記載の方法に従って、塩化メチレン中の無水トリフリックの溶液に添加した。塩化メチレン中の得られた生成物の溶液に、DMF中のナトリウムフェニルメルカプタンを添加した。次いでこれを出発物質が完全に消えるまで緩やかに温めた。溶媒を除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた。Ｃ−24−ｔ−ブチルジメチルシリルを実施例316に記載の方法に従って除去すると、表記化合物が得られた。
実施例318:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ベンジルチ オ．
表記化合物は、実施例317に記載の方法に従って、実施例282の生成物及びナトリウムベンジルメルカプチドから製造し得る。
実施例319:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝SH.
実施例318の生成物を無水液体アンモニアに注意深く添加した。金属ナトリウムを反応が終了するまで添加した。溶媒を除去し、残渣を脱気した水に溶解させ、高性能液体クロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた。
実施例320:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝C 2 H 5 SS−．
実施例319の生成物を脱気した水（または、必要により混合溶媒）に注意深く溶解した。水素化リチウムチオシアネート及び塩化亜鉛（II）を注意深く添加した。出発物質が完全に消失後、エタンチオールを添加し、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物が得られた。
実施例321:式II:R＝H;R'＝アリル;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10とキノキサリンを形成す る;R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
無水エタノール（3mL）中の“17−エピ−FK−506"（欧州特許出願第0356399号に記載）（0.41g）、ｏ−フェニレンジアミン（0.108g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.072g）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲル（10g）で塩化メチレン／アセトニトリル（5:2,v/v）の溶離液、次いでヘキサン中40％アセトンで精製すると、所望の化合物が得られた。
実施例322:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、Ｃ−９及びＣ− 10に隣接する原子がシアノ基により置換されている融合 ナフタレン基を形成する;R 60 ＝OH（Ｒ置換）;R 65 ＝H.
アスコマイシン（1mmol）を、環形成の公知方法（Bull.Soc.Chim.Fr.1946,106;J.Am.Chem.Soc.1951,73,436）に従って1,2−フェニレンジアセトニトリル及びピペリジンと反応させた。溶媒を真空下除去後、生成物をシリカゲル上で生成すると、所望の化合物が得られた。
実施例323:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 及びR 28 は、それぞれOHである;R 27 及 びR 29 は一緒に−CH 2 −Ｃ（CH 2 ）−CH 2 −基を形成する;R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
アスコマイシン（1mmol）を、環形成の公知方法（J.Am.Chem.Soc.1986,108,4683）に記載の方法により、１−トリメチルシリル−２−ヨードメチル−プロプ−２−エン及びSnF2と反応させた。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲルで精製すると、所望の化合物が得られた。
実施例324:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;X＝亜式I a:R 1 ＝ TBSO−（Ｒ配置）;Y＝亜式III a;R 31 及びR 32 は一緒にジ アゾを形成する;R 33 及びR 34 は一緒にオキソを形成する; R 35 及びR 36 は一緒にオキソを形成する．
水（0.34mL,18.7mmol）及びトリエチルアミン（3.9mL,28.1mmol,1.5当量）を含むCH3CN中の実施例8bの生成物（16.9g,18.7mmol）を、室温でアジ化メタンスルホニル（4.5mL,56.2mmol）の一部で処理した（７時間）。混合物を真空下濃縮し、シリカゲル（300mL,70−230メッシュ）のプラグを介してヘキサン:EtOAc（1L,2:1）で溶離して濾過した。生成物を含む画分をプールし、濃縮した。さらにシリカゲルのHPLC（50mm×500mm,230−400メッシュ）により、ヘキサン:EtOAc（6L,5:1）で溶出して精製した。好適な画分を集め、濃縮すると、黄色い泡状の生成物（13.8g,14.8mmol）が収率79％で得られた。IR（CDCl3）2130,1743,1645cm-1;MS（FAB）m/z968（Ｍ＋Ｋ）,940（Ｍ＋Ｋ−N2）．
実施例325:式V:R＝エチル;R'＝R 35 ＝R 36 ＝H;n＝1;X＝亜 式I a;R 1 ＝TBSO−（Ｒ配置）;Y＝亜式III a';R 33 及びR 34 は一緒にオキソを形成する．
水（96mL）を含むＮ−メチルピロリドン（600mL）中の実施例324の生成物（13.8g,14.8mmol）を、気体の放出が開始後、110℃で80分加熱した。混合物を冷却し、EtOAc（1L）と水（1L）の間で分配した。水性層を追加のEtOAc（1L）で抽出した。有機層を順に水（1L）及び塩水（500mL）で洗浄し、混和して脱水（NaSO4）した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルカラム（300mL,70−230メッシュ）で、ヘキサン:EtOAc（2:1,2L）の混合物で溶離して通過させた。生成物を含む画分を集め、濃縮すると黄色いオイル（10g）が得られた。これをさらにシリカゲルのHPLC（1L,230−400メッシュ）でヘキサン:EtOAc（5:1）で溶離して精製した。これにより純粋な生成物（5.3g,6.1mmol）が収率41％で得られた。IR（CDCl3）1750,1722,1705（sh）,1645cm-1;MS（FAB）m/z914（Ｍ＋Ｋ）．
C48H81NO11Siの元素分析：
計算値:C,65.79;H,9.32;N,1.60.
実測値:C,65.57;H,9.08;N,1.56.
実施例326:式V:R＝エチル;R'＝R 2 ＝R 2 '＝H;n＝1;X＝亜 式I b;R 3 及びR 4 は一緒にオキソを形成する;Y＝亜式III a;R 31 及びR 32 は一緒にジアゾを形成する;R 33 及びR 34 は 一緒にオキソを形成する;R 35 及びR 36 は一緒にオキソを 形成する．
水（82μL,4.5mmol）及びトリエチルアミン（0.95mL,6.8mmol,1.5当量）を含むアセトニトリル（89mL）中の実施例14aの生成物（3.56g,4.5mmol）をアジ化メタンスルホニル（1.09mL,13.6mmol,3当量）で６時間処理した。揮発成分をすぐに真空下除去し、残渣を230−400メッシュSiO2（2.54cm×45cm）のMPLCにより、ヘキサン：アセトン（4:1）で溶離して精製し、全部で100mLの画分を収集した。これから純粋な生成物（2.73g,3.35mmol）が収率75％で得られた。IR（フィルム）2930,2115,1725,1645,1455,1200cm-1;MS（FAB）m/z（Ｍ＋Ｋ＋チオグリセロール）＝932,（Ｍ＋Ｋ）＝852,（Ｍ＋Ｋ−N2）＝824.
実施例327:式V:R＝エチル;R'＝R 2 ＝R 2 '＝H;n＝1;X＝亜 式I b;Y＝亜式III a';R 33 及びR 34 は一緒にオキソを形成 する．
Ｎ−メチルピロリドン（50mL）及び水（8mL）中の実施例326の生成物（1.0g,1.23mmol）を110℃に加熱した（45分）。反応混合物を冷却し、水（500mL）とEtOAc（300mL）の間で分配した。水性層を追加のEtOAc（300mL）で抽出した。有機層をさらに水（500mL）及び塩水（500mL）で洗浄し、混和し、脱水（Na2SO4）した。抽出物を乾燥剤からデカンテーションし、濃縮すると無色の泡（1.04g）が得られた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（70−230メッシュ,300mL）でヘキサン：アセトン（4:1,2.5L）で溶離して精製した。好適な画分をプールし、濃縮すると純粋な生成物（0.55g,0.72mmol）が収率59％で得られた。IR（CDCl3）1743,1721,1643cm-1;MS（FAB）m/z798（Ｍ＋Ｋ）．
C42H65NO11の元素分析：
計算値:C,66.38;H,8.62;N,1.84.
実測値:C,66.74;H,8.29;N,2.25.
実施例328:式V:R＝エチル;R'＝R 34 ＝R 35 ＝R 36 ＝H;n＝1; X＝亜式I a;R 1 ＝TBSO−（Ｒ配置）;Y＝亜式III a';R 33 ＝OH.
THF（8.2mL,8.2mmol）中のLiAlH（Ot−Bu）３の1.0M溶液を−78℃でTHF（8.0mL）中の実施例325の生成物（1.8g,2.05mmol）に滴下添加し、１時間撹拌し、−40℃に温め、その温度で24時間撹拌した。追加のアセトン（1.1mL）を添加して反応を停止し、次いで室温で酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（30mL）と15分間激しく撹拌した。混合物を水（60mL）とEtOAc（100mL）の間で分配した。有機層を1N HCl（40mL）及び塩水（２×50mL）で洗浄した。すべての水性層を追加のEtOAc（100mL）で抽出した。有機層を集め、脱水（Na2SO4）し、真空下濃縮した。70−230メッシュのシリカゲル（20g）のクロマトグラフィーで、トルエン:EtOAc（5:1）で溶離して精製すると、純粋な生成物（0.9g,1.03mmol）が無色泡状、収率50％で得られた。IR（CDCl3）1735,1720（sh）,1670,1645cm-1;MS（FAB）m/z918（Ｍ＋Ｋ）．
実施例329:式III:R＝エチル;R'＝R 34 ＝R 35 ＝R 36 ＝H;n＝ 1;Y＝亜式III a';R 33 ＝OH.
HFの1M溶液［0.35mL,0.35mmol（9.58mL CH3CN中の48％HF水溶液の0.42mLは1M溶液となる）］をアセトニトリル（3.2mL）中の実施例328の生成物（290mg,0.33mmol）の溶液に滴下添加した。混合物を室温に温め、45分撹拌した。これを０℃に冷却し、粉砕したNaHCO3（244mg,2.9mmol）固体を添加した。30分後、無水MgSO4（250mg）を添加し、混合物を15分撹拌した。塩化メチレン（15mL）で希釈し、遠心分離し、シリカゲルのプラグを通過させた。シリカをヘキサン：アセトン（1:1）で溶出し、生成物を含む画分をプールし、濃縮し、シリカゲルのHPLCでヘキサン：アセトン（2:1）で溶離すると、所望の生成物（163mg,0.21mmol）が収率64％で得られた。IR（CDCl3）1735,1645cm-1;MS（FAB）m/z802（Ｍ＋Ｋ）．
C42H69NO11の元素分析：
計算値:C,66.03;H,9.10;N,1.83.
実測値:C,65.92;H,8.93;N,1.76.
実施例330:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）OCH 2 （９−フルオレニル）（Ｒ配置）．
アスコマイシン（10g,0.012mol）を蒸留したCH2Cl2（50ml）中に溶解させた。酢酸ロジウム（II）の二量体（100mg）を添加し、混合物を０℃に冷却した。９−フルオレニルメチルジアゾアセテート（3.35g,0.012mol）をCH2Cl2（10mL）に溶解し、この溶液を反応混合物中に、約0.5mL/時間の速度でシリンジポンプを介して添加した。添加は約24時間で終了した。反応混合物をさらに24時間０℃で撹拌し、シリカ（230−400メッシュ,400g）上に載置し、フード中で気流により溶媒を蒸発させた。吸着したシリカを、1Lガラス漏斗内の新しいシリカ（800g）上に重層した。シリカプラグを以下の溶媒で溶離した。CH2Cl2（2L）,3:1 CH2Cl2/CH3CN（4L）,2:1 CH2Cl2/CH3CN（3L），及び1:1CH2Cl2/CH3CN（3L）．生成物を含む画分を集め、真空下濃縮すると、黄色い泡（7.32g）が得られた。アスコマイシンを含む画分を一緒にし、真空下濃縮すると、緑色の泡（3.30g;少量の触媒を含む）が得られた。生成物をさらにHPLC（シリカゲル、230−400メッシュ,50×500mmカラム）で3.5:1ヘキサン／アセトン（流速80ml/分）で溶離して精製した。最も純粋な物質を含む画分を集め、真空下濃縮すると、白色泡（4.0g,回収したアスコマイシンをベースとして収率45％）が得られた。
IR（KBr）3440,1740,1710（sh）,1650cm-1;MS（FAB）m/z1066（Ｍ＋Ｋ）．
C59H81NO14・0.7H2Oの元素分析：
計算値:C,68.08;H,7.98;N,1.35.
実測値:C,68.11;H,7.88;N,1.51.
実施例331:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）OH（Ｒ配置）．
実施例330で得られた生成物（5.10g,5mmol）をCH2Cl2（45mL）に溶解し、次いでピペリジン（5ml）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、追加のCH2Cl2（100mL）で希釈し、次いで1N HCl（２×100mL）及び塩水（２×100mL）で洗浄した。有機層を脱水（Na2SO4）し、濾過し、次いで真空下溶媒を除去すると、表記化合物と９−メチレニルフルオレンの混合物（5.08g）が得られた。MS（FAB）m/z888（Ｍ＋Ｋ）,926（Ｍ＋2K−Ｈ）．
実施例332:式I:R＝エチル;R'＝R 14 ＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C（Ｏ）R 12 ;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 15 ＝−CH 2 CH 2 C 6 H 5 ．
実施例331の生成物（100mg,0.118mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。HOBT・H2O（21.6mg,0.142mmol）を添加し、EDAC（27.1mg,0.142mmol）、次いでフェネチルアミン（26.7μL,0.212mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ジクロロメタン（10mL）を添加し、有機相を1N HCl（２×20mL）、飽和重炭酸塩溶液（２×20mL）次いで塩水（２×20mL）で洗浄した。有機相を脱水（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を真空下除去すると、黄色い泡（87.5mg）が得られた。粗な生成物をHPLC（20×300mm,シリカカラム）で2:1ヘキサン／アセトンで精製した。生成物を含む画分を集め、溶媒を真空下除去すると、表記化合物（49.6mg,収率44％）が白色固体として得られた。融点93−105℃.IR（KBr）3435,1740,1700,1650cm-1;MS（FAB）m/z953（Ｍ＋Ｋ）,991（Ｍ＋Ｋ）．
C53H80N2O13の元素分析：
計算値:C,66.78;H,8.46;N,2.94.
実測値:C,67.13;H,8.33;N,3.04.
実施例333:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝NR 14 R 15 ;R 14 ＝CH 3 ;R 15 ＝−CH 2 CH 2 C 6 H 5 .
実施例332を、２−フェニルエチルアミンをN,N−メチル,2−フェニルエチルアミンと置き換えて繰り返すと、表記化合物が得られた。
実施例334:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝NH（CH 2 ） 5 NH−ダンシル．
表記化合物を、２−フェニルエチルアミンをダンシルカダベリンと置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。IR（KBr）3420,1740,1700,1645cm-1;MS（FAB）m/z1205（Ｍ＋Ｋ）．
C62H94N4O15Sの元素分析：
計算値:C,63.78;H,8.12;N,4.80.
実測値:C,63.43;H,8.25;N,4.48.
実施例335:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HNC 6 H 5 ．
表記化合物を、２−フェニルエチルアミンとアニリンを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。融点112−120℃.IR（KBr）3440,3400（sh）,3300（sh）,1740,1700,1650,1540,1500cm-1;MS（FAB）m/z963（Ｍ＋Ｋ）．
C51H76N2O13の元素分析：
計算値:C,66.21;H,8.28;N,3.03.
実測値:C,66.11;H,8.15;N,3.23.
実施例336:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 2 N（CH 2 CH 2 ） 2 O．
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンと２−（４−モルフォリノ）−エチルアミンを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例337:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 3 N（CH 2 CH 2 ） 2 O.
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンと３−（４−モルフォリノ）−プロピルアミンを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例338:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 2 N（CH 3 ） 2 .
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンと２−ジメチルアミノ−エチルアミンを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例339:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 3 N（CH 3 ） 2 .
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンと３−ジメチルアミノ−プロピルアミンを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例340:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝（Ｓ）−HNCH（CH 2 C 6 H 5 ）CO 2 CH 2 Ph.
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンとＬ−フェニルアラニンベンジルエステルを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。MS（FAB）m/z1125（Ｍ＋Ｋ）．
実施例341:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝（Ｓ）−HNCH（CH 2 C 6 H 5 ）CO 2 H.
表記化合物は、実施例110の生成物と実施例340の生成物を置き換えて実施例111に記載の方法で合成した。IR（CDCl3）1740,1700（sh）,1645cm-1;MS（FAB）m/z1035（Ｍ＋Ｋ）．
実施例342:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝（Ｒ）−HNCH（CH 2 C 6 H 5 ）CO 2 CH 2 Ph.
表記化合物は、２−フェニルエチルアミンとＤ−フェニルアラニンベンジルエステルを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例343:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝（Ｒ）−HNCH（CH 2 C 6 H 5 ）CO 2 H.
表記化合物は、実施例110の生成物を実施例342の生成物を置き換えて実施例111に記載の方法で合成した。
実施例344:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 2 SH.
表記化合物は、２−フェニルアミンと２−アミノ−エタンチオールを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例345:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）R 12 ;R 12 ＝−HN（CH 2 ） 3 SH.
表記化合物は、２−フェニルアミンと３−アミノ−プロパンチオールを置き換えて実施例332に記載の方法で合成した。
実施例346:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）OC 2 H 5 （Ｒ配置）．
酸化銀（Ｉ）（926mg,4.0mmol）をアセトニトリル（0.8mL）及びエチルヨードアセテート（828μL,7.0mmol）に溶解したアスコマイシン（791mg,1.0mmol）に添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、揮発成分を真空下除去し、実施例109に記載ごとくシリカゲルのクロマトグラフィーで単離した。スペクトルデータは、実施例109の生成物で得られたものと一致した。
実施例347:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ） −（オルト−NO 2 ）−C 6 H 4 （Ｒ配置）．
ジクロロメタン（10mL）中のアスコマイシン（791mg,1.0mmol）及びトリエチルアミン（0.28mL,2.0mmol）を０℃に冷却した。２−ニトロベンゾイルクロリド（322μL,2.2mmol）、次いでDMAP（122mg,1.0mmol）を添加した。混合物を室温に温め、24時間後、溶液を1N H3PO4（30mL）とEtOAc（30mL）の間で分配した。水性層を再びEtOAc（30mL）で抽出した。有機層を塩水（２×30mL）で洗浄し、抽出液を合わせ、脱水（Na2SO4）し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルのHPLCにより、ヘキサン：アセトン（2.5:1）で精製すると、表記化合物が40％の収率で得られた。MS（FAB）m/z979（Ｍ＋Ｋ）．
実施例348:式V:亜式III a;R＝エチル;R'＝R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ）−（オルト−NO 2 ）−C 6 H 4 （Ｒ配置）;R 33 ＝−OC（Ｏ）−（オルト−NO 2 ）−C 6 H 4 ;R 35 ＝R 36 ＝O.
実施例347の生成物から表記化合物も単離した。MS（FAB）m/z1128（Ｍ＋Ｋ）．
実施例349:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ） −２−ピリジル（Ｒ配置）．
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（700mg,3.7mmol）を、０℃で、ジクロロメタン（10mL）中のアスコマイシン（791mg,1.0mmol）、ピコリン酸（381mg,3.1mmol）及びトリエチルアミン（0.28mL,2.0mmol）に加え、次いでDMAP（122mg,1.0mmol）を添加した。混合物を室温に温め、36時間撹拌した。次いでこれをEtOAc（30mL）と水（30mL）の間で分配した。有機層を塩水（２×30mL）で洗浄した。水性部分をEtOAc（30mL）で再抽出し、有機層を合わせ、脱水（Na2SO4）し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルのHPLCでヘキサン：アセトン（1:1）で精製すると、表記化合物が得られた。MS（FAB）m/z935（Ｍ＋Ｋ）．
実施例350:式V:亜式III a:R＝エチル;R'＝R 31 ＝R 34 ＝H; n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ）−２−ピリジル（Ｒ配置）;R 32 及 びR 33 は一緒に結合をなす;R 35 ＝R 36 ＝O.
実施例349の生成物から表記化合物も単離した。MS（FAB）m/z917（Ｍ＋Ｋ）．
実施例351:式V:亜式III a:R＝エチル;R'＝R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ）−２−ピリジル（Ｒ配置）; R 33 ＝−OC（Ｏ）−２−ピリジル;R 35 ＝R 36 ＝O.
実施例349の生成物から表記化合物も単離した。MS（FAB）m/z1040（Ｍ＋Ｋ）．
実施例352:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ） −（オルト−NH 2 ）−C 6 H 4 （Ｒ配置）．
表記化合物は、実施例110の生成物と実施例347の生成物を置き換えて実施例111に記載の方法で合成した。
実施例353:式V:亜式III a:R＝エチル;R'＝R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;n＝1;R 1 ＝−OC（Ｏ）−（オルト−NH 2 ）−C 6 H 4 （Ｒ配置）;R 33 ＝−OC（Ｏ）−（オルト−NH 2 ）−C 6 H 4 ;R 35 ＝R 36 ＝O.
表記化合物は、実施例110の生成物と実施例348の生成物を置き換えて実施例111に記載の方法で合成した。
実施例354:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝H;R 33 及びR 34 の一方はＨであり、他方はＮ−ベンジルピペ ラジニルである;R 35 及びR 36 は一緒にオキソを形成す る．
実施例36の生成物（500mg,0.65mmol）を、１−ベンジル−ピペラジン（337μL,1.95mmol）及びトリエチルアミン（270μL,1.95mmol）を含む塩化メチレン（5mL）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（50mL）及び塩水溶液を添加して、分配した。酢酸エチル層を塩水（×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。シリカゲルカラムで精製し、次いでHPLCにかけると、表記化合物が得られた。収量159mg（26％）,MS（FAB）m/z;M＋Ｈ＝950,M＋Ｋ＝988.
実施例355:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝H;R 33 及びR 34 の一方はＨであり、他方はＮ−メチルピペラ ジニルである;R 35 及びR 36 は一緒にオキソを形成する．
表記化合物は、実施例354に記載の方法に従って、実施例36の生成物（700mg,0.91mmol）及び１−メチルピペラジン（507μL,4.55mmol）から製造した。収量208mg（26％）,MS（FAB）m/z;M＋Ｈ＝874,M＋Ｋ＝912.
実施例356:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝H;R 33 及びR 34 の一方はＨであり、他方はＮ−フェニルピペ ラジニルである;R 35 及びR 36 は一緒にオキソを形成す る．
表記化合物は、実施例354に記載の方法に従って、実施例36の生成物（500mg,0.65mmol）及び１−フェニルピペラジン（493μL,3.25mmol）から製造した。収量248mg（41％）,MS（FAB）m/z;M＋Ｈ＝936,M＋Ｋ＝974.
実施例357:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝アジド（Ｒ 配置）．
塩化メチレン（2mL）中の実施例９の生成物（0.9g,1mmol）の撹拌溶液に、クロロホルム（10mL）中のアジ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（3.5mmol）を添加した。45℃で一晩、次いで室温で３日間撹拌後、反応混合物を実施例1bに記載の方法に従って、さらにHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）で精製すると、表記化合物（66.2mg）が得られた。m/z;M＋Ｋ＝855;IR（KBr）3490−3420,2960,2940,2875,2820,2100,1740,1720,1705,1650,1455,1380,1350,1285,1245,1200cm-1.
実施例358:式VII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝アジド （Ｓ配置）;R 21 及びR 22 は一緒にオキソ基を形成する;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす;R 32 ＝H;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
表記化合物は、実施例1bに記載の反応からの副生成物として単離した。収量:53.0mg.MS（FAB）m/z;M＋Ｋ＝837;IR（KBr）3430,2960,2930,2870,2825,2090,1735,1715,1670,1650,1625,1590,1450,1375,1360,1345,1325,1280,1270,1250,1235,1200cm-1.
実施例359:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ICH 2 C（Ｏ） NH（Ｓ配置）．
塩化メチレン（5mL）中の実施例２の生成物（316.4mg,0.4mmol）を０℃で、無水ヨード酢酸（169.9mg,0.48mmol）、トリエチルアミン（0.115mL,0.8mmol）及びDMAP（4mg,0.04mmol）で処理し、混合物を０℃で２時間、次いで室温で６時間撹拌した。酢酸エチル（25mL）を添加し、有機層を10％−KHSO4、塩水、10％−NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。得られた粗な生成物（383.6mg）をHPLCで精製した。収量:37.1mg.MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝997.
実施例360:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ジエチルホ スホリルオキシ（Ｒ配置）．
アスコマイシン（474mg,0.6mmol）を０℃でベンゼン（8mL）に溶解した。トリエチルアミン（250μL,1.8mmol）、ジエチルクロロホスフェート（250μL,1.8mmol）、次いでDMAP（15mg,0.12mmol）を反応混合物に添加した。これを０℃で15分撹拌し、室温に加熱した。一晩撹拌後、冷10％−NaHSO4水溶液（20mL）を冷反応混合物に注意深く添加した。酢酸エチル（40mL）を添加して混合物を抽出した。有機層を10％−NaHSO4、塩水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去後、粗な生成物（632mg）が得られた。これを逆相−HPLCで生成すると、純粋な表記化合物（140mg）が収率25％で得られた。MS（FAB）m/z;M＋Ｋ＝966.
実施例361:式IV:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H,R 21 ＝OH, R 22 ＝H.
実施例11の生成物（3.24g,3.5mmol）を窒素雰囲気下でベンゼン（40mL）に溶解した。AIBN（2,2'−アゾビス［２−メチルプロパンニトリル］,29mg）及び水素化トリブチル錫（1,4mL,5.25mmol）を反応混合物に添加した。この混合物を80℃で４時間緩やかに還流し、溶媒除去した。残渣を酢酸エチル（60mL）に溶解し、塩水（30mL×２）、10％硫酸水素ナトリウム（30mL×３）、塩水（30mL×１）、飽和炭酸水素ナトリウム（30mL×３）及び塩水（30mL×３）で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。粗な生成物（5.01g）をシリカゲルカラム、次いで逆相HPLCで精製し、表記化合物を得た。収量466mg（17％）,MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝816.
実施例362:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝H,R 3 ＝H,R 2 ' 及びR 4 は一緒に結合をなす．
Ｃ−32−トリフルオロメタンスルホニル−Ｃ−24−ｔ−ブチルジメチルシリルアスコマイシン（580mg,0.16mmol）を塩化メチレン（4mL）に溶解し、トリエチルアミン（684μL,1.68mmol）を添加した。混合物を50℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。塩化メチレンを蒸発させ、酢酸エチル（40mL）を残渣に添加し、これを10％硫酸水素ナトリウム（20mL×３）、塩水（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（20mL×３）及び塩水（20mL×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。実施例60に記載の方法に従って脱保護後、表記化合物がシリカゲルのクロマトグラフィー、次いで順相HPLCにより得られた。収量:50mg（12％）;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝812.
実施例363:式V:R＝エチル;n＝1;R'＝H;R 1 ＝ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H; R 35 ＝−Ｏ−ベンゾイル（Ｓ配置）;R 36 ＝H.
CH2Cl2（3mL）中の32−TBDMS、22−Ｓ−ジヒドロアスコマイシン（実施例103cの方法に従って製造、0.14g,0.15mmol）及びトリエチルアミン（0.10mL,0.75mmol）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（0.052mL,0.45mmol）、次いでDMAP（0.002g,0.015mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を0.1M H3PO4、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。蒸発させると、表記化合物（0.13g）が得られた。
実施例365:式III:R＝エチル;n＝1;R'＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝ H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ＝−Ｏ−ベンゾイル（Ｓ配置）;R 36 ＝H.
実施例363の方法により誘導した粗な生成物（0.13g）を実施例60に記載の方法に従ってHFで処理し、次いでRP−HPLC（41.4mmID,Dynamax−60A 8μｍフェニル,83−D41−Ｃ）で精製すると、表記化合物（0.085g）が収率64％で得られた。FAB−MS（m/z）936（Ｍ＋Ｋ）．
実施例365a及び365b:式V:R＝２−ヒドロキシエチル;n＝ 1;R'＝H;R 1 ＝tt−ブチルジメチルシリルオキシ;R 31 ＝H; R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H; R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する；および式VII: R＝２−ヒドロキシエチル;n＝1;R'＝H;R 1 ＝ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ;R 21 及びR 22 の一方はＨであり、 他方はOHである;R 23 ＝OH;R 24 ＝R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一 緒にオキソ基を形成する．
０℃で、CH3CN（15mL）中の32,24−ビスTBDMS,21−エタナールアスコマイシン（0.50g,0.50mmol:PCT出願第WO89/05304号及び同第91/04025号に記載の方法に従って製造）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.31g,1.45mmol）の撹拌溶液に、酢酸（0.25mL,4.36mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水で停止し、室温でさらに0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチル層をNaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮すると、粗な生成物（0.56g）が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでヘキサン中7.5％〜15％アセトンで溶離して精製した。所望の生成物32,24−ビスTBDMS,21−エタノールアスコマイシン（実施例365a,0.11g）を出発物質（0.13g）及び二還元生成物（実施例365b,0.06g）と一緒に集め、これをＣ−９位で還元した。
実施例366:式V:R＝２−ベンゾイルオキシエチル;n＝1; R'＝H;R 1 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
実施例365aの生成物（32,24−ビスTBDMS,21−エタノールアスコマイシン,110mg）を実施例363と同一条件を使用して塩化ベンゾイルと反応させた。表記ビス−TBDMS保護ベンゾエートをシリカゲルカラムを使用して精製した。収量:90mg.
実施例367:式III:R＝２−ベンゾイルオキシエチル;n＝ 1;R'＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は 一緒にオキソ基を形成する．
実施例366の生成物（32,24−ビスTBDMS,21−エチルベンゾエートアスコマイシン,90mg）を実施例60に記載の方法に従ってHFで処理し、RP−HPLCにより精製すると、表記化合物（0.04g）が得られた。FAB−MS（m/z）950（Ｍ＋Ｋ）．
C50H73N1O14・H2Oの元素分析：
計算値:C,64.57;H,8.13;N,1.51.
実測値:C,64.66;H,8.02;N,1.71.
実施例368a及び368b:式III:R＝エチル;n＝1;R'＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 34 ＝H;R 33 及びR 35 （Ｓ配置）は一緒に−Ｏ −Ｃ（CH 3 ） ２ −Ｏ−を形成する;R 36 ＝H;及び式III:R＝ エチル;n＝1;R'＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 34 ＝H;R 33 及びR 35 （Ｒ配置）は一緒に−Ｏ−Ｃ（CH 3 ） ２ −Ｏ−を形成す る;R 36 ＝H.
CH3CN（8mL）中のアスコマイシン（0.5g,0.6mmol）の撹拌溶液に、０℃で酢酸（0.12mL,2.1mmol）次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.15g,0.7mmol）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水で停止した。氷浴を除去し、反応混合物をさらに0.5時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をNaHCO3水溶液及び水の順で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を濃縮すると、未反応出発物質と一緒にC22−ジヒドロアスコマイシンのＳ及びＲ異性体の両方を含む粗な物質（0.51g）が得られた。上記の粗な物質をジメトキシプロパン（5mL）を含むDMF（5mL）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.05g）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄した。エーテルをNa2SO4で脱水し、蒸発させると粗なC22,24−アセトニド（0.56g）が得られた。RP−HPLC（41.1mmID,Dynamax−60A 8umフェニル,83−D41−Ｃ）で精製すると、アスコマイシン（0.096g）及びC22−Ｒ−ジヒドロアスコマイシン（0.03g）と一緒にＣ−22−S,24−アセトニド（0.15g）及びC22−R,24−アセトニド異性体（0.025g）を単離した。1H−NMR d 1.3（s,6H）（22,24−Ｓ−アセトニド）,d 1.42（s,6H）（22,24−Ｒ−アセトニド）;FAB−MS（m/z）872（Ｍ＋Ｋ）．
実施例369:式V:R＝エチル;n＝1;R'＝H;R 1 ＝ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H; R 35 ＝−Ｏ−CO 2 Bn（Ｓ配置）;R 36 ＝H.
CH2Cl2（10mL）中の実施例103cの方法で製造した32−TBDMS,22−Ｓ−ジヒドロアスコマイシン（0.5g,0.63mmol）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（0.27g,1.1mmol）及びDMAP（0.07g,0.63mmol）を室温で７日間撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで5/95アセトン／ヘキサンで溶離して精製すると、32−TBDMS,22−Ｓ−ベンジルカーボネートアスコマイシン（0.31g,54％）が得られた。
実施例370:式III:R＝エチル;n＝1;R'＝H;R 31 ＝H;R 32 ＝ H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 ＝−Ｏ−CO 2 Bn（Ｓ配置）;R 36 ＝ Ｈ．
実施例369の生成物を実施例60の方法に従ってHFで処理し、RP−HPLCで精製すると、表記化合物が得られた。
実施例371:式VI:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 26 ,R 27 及び結 合している炭素原子はない;R 28 及びR 29 の一方はヒドロ キシであり、他方は−COOCH 3 である;C−８はＣ−10に直 接結合している;R 31 ＝H;R 32 ＝H;R 33 ＝H;R 34 ＝H;R 35 及び R 36 は一緒にオキソ基を形成する;R 60 ＝ヒドロキシ（Ｒ 配置）;R 65 ＝H.
メタノール性ErCl3・6H2O（0.2M）（1mL）中の24−デスオキシアスコマイシン、実施例380の生成物（0.155g,0.2mmol）に、トリメチルオルトフォーメート（0.15mL,1.4mmol）を添加した。室温で５時間撹拌後、反応混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、エーテル抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させると粗な生成物が得られた。RP−HPLCで精製後、表記化合物（0.11g）を収率69％で単離した。
FAB−MS（m/z）846（Ｍ＋Ｋ）．
実施例372a及び372b:式II:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 26 ,R 27 及び結合している炭素原子はない;R 28 及びR 29 の一方 はヒドロキシであり、他方は、−COOH 3 である;C−８は Ｃ−10に直接結合する;R 60 ＝ヒドロキシ（Ｒ配置）;R 65 ＝H;及び式VI:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 26 ,R 27 及び結合 している炭素原子はない;R 28 及びR 29 の一方はヒドロキ シであり、他方は−COOCH 3 である;C−８はＣ−10に直接 結合する;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす;R 32 ＝H;R 34 ＝ H;R 35 ＝OCH 3 ;R 36 ＝OCH 3 ;R 60 ＝ヒドロキシ（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
24−デスオキシアスコマイシンをアスコマイシンと置き換えて、実施例371の方法から、実施例372a及び372bの表記化合物を主及び副生成物として製造した。FAB−MS（m/z）890（Ｍ＋Ｋ）．
実施例373:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝ヒドロキシ;R 35 またはR 36 ＝Ｈであり、他方は −NR 38 である；但しR 38 ＝−NHS（Ｏ） 2 R 40 ;R 40 ＝４−メ チルフェニル．
実施例221で得られたヒドラゾン（1.00g,1.04mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（261mg,4.16mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物をN,N−ジメチルホルムアミド及びスルホラン（1:1,46mL）の混合物中に混和した。この混合物をN2雰囲気下110℃で5.5時間加熱した。反応混合物を水（200mL）で希釈し、エーテル（200mL）で抽出した。有機相を数回洗浄してN,N−ジメチルホルムアミド及びスルホランを除去した。エーテル層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中40％アセトンで精製した。表記化合物が固体（176mg）で得られた。融点84−87℃.IR（CDCl3）cm-13430,2940,1735,1630,1455,1170,1090;MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝1000.
実施例374:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝H;R 32 ＝ H;R 33 ＝OH;R 34 ＝H;R 35 またはR 36 の一方は−NH 2 で他方は Ｈである．
実施例７で得られたオキシム（50mg,0.062mmol）をエタノール（10mL,100％）中の木炭上に担持した10％パラジウムと混和した。混合物を水素圧力（１気圧）下に設置し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過剤を通して除去し、濾液を蒸発乾凅させると、表記化合物が定量的に得られた:MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝831.
実施例375:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝H;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成す る．
実施例259の生成物を実施例36に記載のごとく脱水した。この物質を続いて実施例380に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでアセトン及びヘキサンで溶離して精製して表記化合物を得た。
実施例376:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝R 3 ＝H;R 4 及 びR 2 'は一緒に結合をなす;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
実施例380の生成物を実施例362に記載の方法に従って脱水した。
実施例377:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 2 ＝R 3 ＝R 2 '＝H; R 4 ＝OH;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオ キソ基を形成する．
実施例51の生成物を実施例36に記載のごとく脱水した。この物質を続いて実施例380に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでアセトンとヘキサンで溶離して精製すると、表記化合物が得られた。
実施例378:式VI:R＝エチル;R'＝H;n＝1;結合している炭 素原子と一緒にR 26 ,R 27 ,R 28 及びR 29 は、複素環系の2'及 び3'位となるＣ−９及びＣ−10とキノキサリンを形成す る;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ 基を形成する:R 60 ＝OH（Ｒ配置）;R 65 ＝H.
実施例38の生成物を実施例380に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでアセトンとヘキサンで溶離して精製後に表記化合物が得られた。
実施例379:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−OCH 2 C （Ｏ）OC 2 H 5 （Ｒ配置）;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及 びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
実施例109の生成物を実施例36に記載の方法に従って脱水した。この物質をエタノール中炭素に担持した10％パラジウムと混和し、水素雰囲気（１気圧）下で２時間還元した。この触媒を濾過剤で除去し、濾液を減圧下濃縮した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサンのアセトンで溶離して精製した。
実施例380:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 33 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオキソ基を形成する．
実施例36で得られたエノン（1.00g,1.29mmol）をメタノール中の炭素に担持した10％パラジウム（100mg）と混和し、水素（１気圧）雰囲気下で４時間還元した。混合物を濾過剤を通して触媒除去し、濾液を減圧下濃縮した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中25％アセトンで溶離して精製すると、表記化合物（348mg）が無色泡状で得られた;MS（FAB）m/e;M＋Ｋ＝814.
実施例381a及び381b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 33 ＝H;R 34 ＝−Ｏ−;R 31 ＝R 32 ＝H;R 35 及びR 36 は、R 34 で− Ｏ−に結合している＝Ｎ−を形成し、イソキサゾリンを 形成する，及び式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 33 ＝−Ｏ −;R 34 ＝H;R 31 ＝R 32 ＝H;R 35 及びR 36 はR 33 で−Ｏ−に結 合している＝Ｎ−を形成し、イソキサゾリンを形成す る．
実施例７で得られたオキシム（250mg,0.310mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Martinスルフラン脱水剤（208mg,0.310mmol）を添加した。反応の各々１及び２時間後に、さらに２当量の脱水剤を添加した。反応をイソプロパノール（3mL）で停止し、混合物を飽和重炭酸塩水溶液（80mL）で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒除去した。生成物を分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中30％アセトンで精製した。実施例381a:MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝827.実施例381b:MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝827.
実施例382:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝OH;R 35 及びR 36 は、一緒に＝NR 48 である、但し R 48 ＝−Ｏ−CH 2 CH＝CH 2 .
アスコマイシン（2.02g,2.54mmol）を90％エタノール（40mL）に溶解した。この溶液に、−Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.6275g,5.72mmol）、次いでピリジン（0.2mL,2.54mmol）を添加した。反応を室温で23時間撹拌した。次いで水（75mL）中に注ぎ、酢酸エチル（２×75mL）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去すると、粗な物質が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン中30％アセトンで溶離して精製した。収量:1.97g.MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝885;13C NMR（75MHz）δ（選択シグナル）196.7,161.6,133.6,118.5,74.9;IR（KBr）cm-13450,2930,1745,1720,1650,1450,1100.
実施例383:式VIII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は 一緒に結合をなす;R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒にオ キソ基を形成する．
実施例36の生成物（502mg,0.646mmol）を無水テトラヒドロフラン（40mL）に溶解した。水素化カリウム（193mg,1.61mmol:鉱油中35％懸濁液として）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。19時間後、追加のアリコートの水素化カリウム（76mg,0.646mmol）を添加し、次いで７時間で停止した。テトラヒドロフランを除去し、1N塩酸（25mL）と酢酸エチル（25mL）の間で分配した。水性相を追加の酢酸エチル（15mL）で洗浄した。有機相を混和し、塩水（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して溶媒除去した。この物質をシリカゲルのクラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中30％アセトンで溶離して精製した。収量:59mg;MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝812;13C NMR（125MHz）δ（選択シグナル）96.4,80.1,75.2;IR（KBr）cm-13430,2920,1755,1735,1690,1625,1455,1090.
実施例384:式VIII:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 及びR 33 は 一緒に結合をなす;R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 またはR 36 の一方は Ｈであり、他方は−OHである．
実施例224の生成物（102mg,0.128mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解した。水素化カリウム（20mg,0.462mmol）を35％懸濁液として添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水（0.5mL）で停止し、減圧下で濃縮した。残渣を0.5N塩酸と酢酸エチル（50mL）の間で分配した。水性相を再び酢酸エチル（25mL）で洗浄し、洗浄した有機相を合わせ硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中30％アセトンで溶離して精製した。収量:50mg;MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝814;13C NMR（125MHz）（δ，選択ピーク）202.8,76.4,75.8,74.5,71.8.
実施例385:式V:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ;R 31 及びR 33 は一緒に結合をなす; R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 の一方はＨであり、他方は−OC （Ｏ）CH 2 CH 3 である．
実施例36の生成物を脱水し、ペンダントシクロヘキサノールヒドロキシル基を実施例8aに記載の如くそのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。プロピオン酸（50μL,0.673mmol）をヘキサン（10mL）及びN,N−ジメチルホルムアミド（50μＬ）中に溶解した。これに、塩化オキサリル（0.29mL,3.37mmol）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで塩を濾別し、溶媒を真空下除去した。新しく製造した酸クロリドを無水塩化メチレン（10mL）中に吸収させた。上記の脱水し、保護したアスコマイシン誘導体（202mg,0.225mmol）をジイソプロピルエチルアミン（0.2L,1.13mmol）と一緒に添加した。48時間後、ジクロロメタンを除去し、物質を1N塩酸（30mL）と酢酸エチル（30mL）の間で分配した。水性層を追加の酢酸エチル（15mL）で洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中25％アセトンで精製した。収量101mg:MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝946.
実施例386:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝−CH（−）CO 2 Et;R 35 及びR 36 は一緒に、C22に 結合している＝Ｎ−となりR 33 上のメチンの未占有原子 価と共に環状イミンを形成する．
グリシンエチルエステルの４−クロロベンジルイミン（1.46g,6.46mol）を無水テトラヒドロフラン（80mL）中に溶解した。これに、鉱油中60％懸濁液として水素化ナトリウム（0.39g,9.70mmol）を添加した。これを室温で15分撹拌し、実施例36の生成物（2.00g,2.58mmol）を添加した。室温で24時間後、水（10mL）を添加して反応を停止した。テトラヒドロフランを除去し、残渣をシリカゲルに載置し、ヘキサン中25％アセトンで溶離した。収量:0.60g,MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝897.M＋Ｈ＝859.
実施例387:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝−CH（NH （−））ｐ−クロロフェニル、但し、アミンの未占有原 子価及びR 33 上の未占有原子価はピロリジンを形成する; R 32 ＝R 34 ＝H;R 33 ＝−CH（−）CO 2 Et;R 35 及びR 36 は一緒 にオキソ基を形成する．
実施例36の生成物（501mg,0.464mmol）及びグリシンエチルエステルの４−クロロベンジルイミン（218mg,0.97mmol）を無水テトラヒドロフラン（20mL）に溶解した。これに、トリエチルアミン（1.40mL,9.69mmol）及び臭化リチウム（265mg,3.04mmol）を添加した。反応混合物を窒素下室温で撹拌した。３時間後、反応を1N塩酸（20mL）と酢酸エチル（20mL）の間で分配した。水性相を、追加の酢酸エチル（20mL）で洗浄した。洗浄した有機層を合わせ、塩水（15mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒除去すると、粗な物質（0.70g）が得られた。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（2:1）から再結晶すると、表記化合物（0.23g）が得られた。MS（FAB）m/e:M＋Ｋ＝1037,1039,M＋Ｈ＝999,1001;13C NMR（75MHz）δ（選択ピーク）167.6,141.7,135.8,129.4,128.9,63.1,62.9,51.8,50.4;IR（KBr）cm-13430,2930,1745,1650,1450,1090.
実施例388a及び388b:式III:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 31 ＝R 32 ＝R 34 ＝H;R 35 及びR 36 は一緒に＝NMe（Ｏ）（Ｅ− 及びＺ−配置）．
エタノール（60mL）中でアスコマイシン（15g）、トリエチルアミン（9.1g）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（7.5g）を45℃で60時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲル上で10％エタノール／ジクロロメタンで精製した。
実施例388aの表記化合物：収量10.2g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝859.
実施例388bの表記化合物：収量3.5g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝859.
実施例391:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝−Ｏ−アリ ル（Ｒ配置）．
酸化銀（Ｉ）（0.6g）を、０℃でアセトニトリル（0.5mL）中のアスコマイシン（0.4g）及びヨウ化アリル（0.6g）の撹拌溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をエーテル中のシリカゲル（2g）のカラムに注ぎ、エーテルで溶離した。半分純粋な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで２％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製した。
収量:0.245g;MS（FAB）m/z:M＋NH4＝849.
実施例392:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝４−（Ｎ− モルフォリノ−２−トランス−ブテニル）−Ｏ−（Ｒ配 置）．
酸化銀（Ｉ）（0.6g）を、０℃でアセトニトリル（0.5mL）中のアスコマイシン（0.4g）及び４−（Ｎ−モルフォリノ−２−トランス−ブテニル）−ブロミド（0.6g）に添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をエーテル中のシリカゲル（2g）のカラムに注ぎ、エーテルで溶離した。半分純粋な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（10g）で２％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離した。
実施例393:式I:R＝エチル;R'＝H;n＝1;R 1 ＝Ｎ−テトラ ゾール（Ｓ配置）．
無水トリフルオロメタンスルホニル（乾燥ジクロロメタン1ml中0.28g）を、−15℃でジクロロメタン（2mL）中のアスコマイシン（0.8g）及びジイソプロピルエチルアミン（0.5g）の撹拌溶液に添加した。0.5時間撹拌後、テトラゾール（0.1g）を添加し、室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、粗な生成物をシリカゲル（40g）上40％アセトン／ヘキサンで溶離して精製した。さらに生成物をシリカゲル（40g）で３％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製した。収量:0.3g;MS（FAB）m/z:M＋Ｋ＝882.
実施例394:生物学的活性のin vivoアッセイ
本発明の化合物の免疫抑制活性を、Kino,T.ら“Transplantation Proceedings,XIX（５）:36−39,Suppl.6（1987）”に記載のヒト混合リンパ球反応（MLR）を使用して測定した。表１に示したアッセイの結果は、試験した化合物は、サブマイクロモル濃度で効果的な免疫モジュレーターであることを示している。
Figure 0003644957
上記の詳細な説明及び付記実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものではなく、付記請求項によってのみ限定されることは理解されよう。開示された態様の種々の変化及び変形は当業者には明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合及び／または本発明の使用法を含むこのような変化及び変形は、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない。

Claims (1)

  1. 下記式
    Figure 0003644957
    ［式中、ｎは１であり、Ｒはエチルであり、R'はＨであり、Ｙは−CHOH−CH2−CO−であり、Ｘは
    Figure 0003644957
    （式中、R1はＮ−テトラゾール（Ｓ−立体配置）である）である］
    を有する化合物または医薬上許容し得るその塩。
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