JPH06510304A - 大環状イムノモジュレーター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 大環状イムノモンユレータ一 本出願は係属中の米国特許出願第０７／７５５．２０８号（１９９１年９月５日 出願）の一部継続出願である。 産業上の利用分野 本発明は、イムノモジュレート活性を有する新規の化合物、特にマクロライド免 疫抑制剤に関する。さらに本発明は、アスコマイシンの半合成類似化合物、その 製造方法、このような化合物を含有する薬剤組成物、及びこれを用いた治療方法 に関する。 発明の背景 化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は臓器移植及びイムノモジュレーシ ョンの分野にそれが導入されて以来、広範な用途が見出され、移植操作の成功率 の明らかな増大をもたらした。しかしながらシクロスポリンに関連した腎毒性の ような副作用のために、効能及び安全性が改良された免疫抑制化合物の探究が続 けられてきた。 近年、有効なイムノモジュレート活性を有する数種類の大環状化合物が見いださ れた。０ｋｕｈａｒａ等は欧州特許出願第１８４．１８２号（１９８６年６月１ １日公開）に、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から単離した 多数の大環状化合物を開示する。Ｓ、ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓから単離した免 疫抑制剤ＦＫ−５０６は、下記の式１ａで表される２３員大環状ラクトンである 。他の関連の天然物質、例えばそのＣ−２１でのアルキル置換基の点でＦＫ−５ ０６とは異なるＦＲ，−９００５２０（ｌｂ）及びＦＲ−９００５２３（ｌｃ） ら単離したさらに別の類似化合物ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分をプ ロリン基により置換されている点でＦＫ−５０６と異なる。 アスコマインンとしても公知のＦＲ−９００５２０は、Ａｒａｉ等の米国特許東 ３，２４４，５９２号（１９６６年４月５日発行）に開示されているが、この場 合、本化合物は抗菌剤として記載されている。他方、Ｍｏｎａｇｈａｎ、ＲｌＬ 、等は欧州特許出願第３２３８６５号（１９８９年７月１２日公開）に免疫抑制 剤としてのアスコマイシンの使用を記載している。 ＦＫ−５０６の免疫抑制活性は臨床的に確認されているが、哺乳類における毒性 のためにその用途は限られている。しかしながらＦＫ−５０６の活性ゆえに、優 れた特性を有するＦＫタイプの化合物の新規の類似化合物の発見に向けて懸命な 試みがなされてきた。これらの試みとしては、新規の発酵生成物の単離、既存化 学物質の微生物的転換、これらの大環状化合物の化学的修飾、及び小合成断片由 来のハイブリッド種の合成が挙げ１（ｄ）：　ＦＲ−９００５２５Ｒ＝　ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２：　ｎ＝０ＦＫ型化合物の発酵生成物としては、ＦＫ−５０６のＣ −２１−エビ誘導体、ＦＫ−５０６の３１−デメチル化誘導体、３１−オキソ＝ ＦＫ−５０６、並びにＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５２３及びＦＲ，−９００５ ２５由来の化合物が挙げられるが、これらはヒドロキシ保護基の導入、炭素２３ 及び２４の間の水の脱離による二重結合の形成、炭素２４のヒドロキシ基のケト ンへの酸化、並びに水素添加による炭素２１のアリル側鎖の還元を特徴とする。 他の公知の代謝物質としては、ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０由来のもの が挙げられるが、この場合、ラクトン環は縮小して２個少ない炭素を含有する大 環状環を生じる。 ＦＲ，−９００５２０のビスデメチル化１３．３１−ジヒドロキシ環配置誘導体 を生成するためのＦＲ−９００５２０の微生物的デメチル化、それぞれＦＫ−５ ０６及びＦＲ−９００５２０の微生物的モノデメチル化：並びにＣ−３１でのＦ Ｒ−９００５２０及びその他の多数の大環状微生物的転換物質の微生物的デメチ ル化といったような炭素１３でのＦＫ型化合物のいくつかの微生物的転換が発表 されている。 ＦＫ型化合物の多数の化学的修飾が試みられた。これらの例としでは、ＦＫ型誘 導体の小合成断片の調製；２個の炭素により大環状環を拡張するＦＫ−５０６の 種々の誘導体の熱転位：並びにＣ−３２及び／又はＣ−２４でのメチルエーテル 生成、Ｃ−３２アルコールのケトンへの酸化、及びＣ−９でのエポキシド生成を 含めた修飾が挙げられる。 これらの修飾化合物のいくつかは免疫抑制活性を示すけれども、免疫抑制療法に 関連して頻繁に重篤な副作用を示さない免疫抑制活性を有する大環状化合物が依 然としてめられている。 したがって、本発明の１つの目的は、所望のイムノモジュレート活性は有するが しかし不都合な副作用を最小暇にすることが見出され得る新規の半合成マクロラ イドを提供することである。 本発明の別の目的は、発酵によって得た出発物質からこのような化合物を調製す るための合成方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、活性成分として上記化合物の１つを含有する薬剤組成物 を提供することである。本発明の更に別の目的は、移植後の組織拒絶反応及び自 己免疫機能不全を含めた種々の疾病状態の治療方法を提供することである。 発明の概要 本発明の１つの態様においては、式（ＶＴＩ）　：を有する化合物及びその医薬 的に容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグを開示する。式ＶＩＩに おいて、ｎはゼロまたは１であり、Ｒ及びＲ゛は、一方が水素であり且つ他方が 、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、シクロプロビルメチル、 ２−オキソプロピル、２−エタナール、アリル、−ＣＨ，ＣＨ□ＱＣ（０）Ｒ” 　ｌ：ここでＲＩＧはアリール、−ＣＨ２Ｃ（０）Ｒ’２、　ＣＨ２ＣＣ０）Ｎ （Ｒ１４′）（ＣＨ２）、、ＣＨ（Ｒ”）Ｃ（０）Ｒ＋２、−ＣＨ２Ｃ（０）Ｎ （Ｒ１４°）（Ｃｆ（２）−ＣＩ−１（Ｒ”）Ｃ（０）Ｎ　（Ｒ””ＸＣＨ、） 、’　Ｃ１（（Ｒｌ”）Ｃ（０）Ｒ電２、及び−ＣＨ２Ｃ（０）Ｎ（Ｒ１４°） （ＣＨｔ）−Ｃ１４（Ｒ”）Ｃ（０）Ｎ　（Ｒ，”　”）（ＣＨ２）、’ＣＨ（ Ｒ＋”）Ｃ（０）Ｎ（Ｒ””’）（ＣＨ２）−”ＣＨ（Ｒ１６“）Ｃ（Ｑ）Ｒ＋ ｚである〕からなる群から選択されるように選択される。前述の式中、ｍ、ｒｌ ’ｌ’及びｍ′は独立にゼロ〜６であり：Ｒ１６、Ｒ１＠′及びＲＩ８”は独立 に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキンアルキル、チオ 低級アルキル、チオアルコキシアルキル、グアニジノアルキル、アミノアルキル 、アリールアルキル、並びに、もしｍＳｍ’及びｍ“がゼロでないならば、アミ ノまたはアミドアルキルから選択さｈ；Ｒ′２は、（１）ヒドロキシ、（＋ｔ） 　ＯＲＩｓ（ココテＲ”は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキルまたはアリールアルキルである〕、及び（ｉｉｉ）−ＮＲ’ＩＲ，＋５［ ここでＲ”、Ｒ’４’、Ｒ１４”及びＲＩ　４”は独立に、水素、低級アルキル 、アリールアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され 、Ｒ’Ｓは、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキンアルキル 及びチオ低級アルキルがら選択されるか：またはＲＩ４及びＲ目は一緒になって −（ＣＨ２）、−（但しｑは２〜５である）であるか：またはＲ１４及びＲＩ５ はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ及びピペリジノから選 択される基を形成するか二または、Ｒ１４’　トＲ，ｌ、　Ｒ１４”トＲ，１６ ’及ヒＲ１４”とＲ””のうちの１つ以上と一緒になって−（Ｃ）（２）、−（ 但しｐは２〜５である）を形成する〕から選択される。或いは、Ｒ及びＲ″の一 方がＲ３５及びＲ３６（後述）の一方と一緒になって、Ｃ−２１／（、−２２結 合を形成し、且つＲ及びＲ′の他方はＲ３５及びＲ”８の他方と一緒になって、 −Ｎ（Ｒ”）ＣＨ＝ＣＨ−及び−０Ｃ（Ｒ”）＝ＣＨ−［ここで各式中のへテロ 原子はＣ−２２に結合しており、Ｒｓ３は、水素、低級アルギル、アリールアル キル及びアリールから選択され、Ｒ”は水素または低級アルキルである〕から選 択される式を有する複素環形成基である。 本発明の好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ′が水素であり、Ｒが、メチル、 エチル、プロピル及びアリルから選択されるものである。 式ＶＴＩ中のＸは、式（Ｉ　ｃ） 〔式中　Ｒ５は、水素、メチル、ホルミル、アミノ、アミノメチル、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ２、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨＲ６Ｒ’、−Ｃ（０）ＮＨＲ’３、−Ｃ（０）Ｎ（ ＣＨ３）Ｒ’３、−ＣＨ，ＮＨＣ（０）Ｒ”’、−ＣＨ，ＮＣＣＨ３）Ｃ（０） Ｒ”、−ＣＨ２０Ｒ，２０１、−ＣＨ＝ＣＨ２合 ＣＨ２（Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２０’、−ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ０）Ｏ Ｈ１−Ｃ（０）ＯＲ”°３、−Ｃ（０）ＮＲ２ｏ３Ｒ”０４、　ＣＨ２Ｆ、−Ｃ Ｈ２ＣＩ　、　ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ”’Ｒ２°６、　ＣＨ２ Ｓ　Ｒ”’、ＣＨ２０Ｒ”−−ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２０ｆ（、ＣＨ２０Ｃ（０）Ｒ”’、−ＣＨｚｏ　Ｃ（０）Ｎ　 ＨＲ２０１、ＣＨ２Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、−ＣＨ２０ＣＨ２ ０Ｒ”’、−ＣＨ（Ｒ２０’）ＯＨ，−ＣＨ（Ｒ２０’）ＯＲ４０＋、　Ｎ　） （Ｒ２０＋、Ｎ　Ｒ１ｌｌｉ、　２０５、−Ｎ　ＨＣ（０）Ｒ２０３、−Ｎ（Ｃ Ｈ３）Ｃ（０）Ｒ”’、及び、からなる群から選択されるラジカルからなる群か ら選択される〕 を有する基である。 上記において、Ｒ６及びＲ７は、（ａ）独立に、チオ低級アルコキン、チオアリ ールアルコキシ、低級アルコキン及びアリールアルコキシからなる群から選択さ れるか、または（ｂ）−緒になって、式−５−（ＣＨｔ）＋−８−１−〇　−＜ ＣＨ２）、−０−１−０−（１，２−フェニル）−０−もしくは−５−（１，２ −フェニル）−３−［ここでｇは２．３または４である］を有するアセタール形 成部分を形成し；Ｒ６３は、水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリー ルからなる群から選択され、Ｒ４°′及びＲ２０２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８ 低級アルキル及びフェニル置換Ｃ，−Ｃ，低級アルキルからなる群から選択され 、Ｒ１３は、水素、０１〜Ｃ６低級アルキル、フェニル置換０１〜Ｃ６低級アル キル、ヒドロキシ置換Ｃ２〜Ｃ０低級アルキル、ピペリド−１−イル置換Ｃ２〜 Ｃ６低級アルキル、及びモルホ−ルー４−イル置換Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルから なる群から選択され、Ｒ２°４は、水素及びＣ１〜Ｃ０低級アルキルからなる群 から選択され；Ｒ２Ｏ５及びＲ２°６は独立に、水素、低級アルキル及び−Ｃ（ ０）ＯＲ２０７にこでＲ０１７はＣＩ−Ｃ，低級アルキルである〕からなる群か ら選択され、Ｒ２１１４は、フェニル及び、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ トロ及びＲ２Ｏ３から選択されるラジカルで置換されたフェニルからなる群から 選択され；そしてＲ２１は、−ＣＨ，−１−〇−及び−Ｎ　（Ｒ２０”）−から なる群から選択される。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ５が、水素、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２０Ｈ及び −ＣＨ，ＯＲ”’からなる群から選択されるものである。 式ＶｒＩ中のＹは、式（ＨＩ　ａ　）及Ｕ　（ＩＴＩ　ｂ　）　：〔式中、Ｒ， ３１及びＲ３２は、Ｒ３１及びＲ３２の一方が水素であり且つ他方が独立に、（ ｉ）水素、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）−Ｒ１７、（ｊｖ）−Ｃ（０）Ｒ” 及び（ｖ）−ＣＨ（Ｒ”）ＮＨＲ”からなる群から選択されるように選択される 〕から選択される基である。或いは、Ｒ３１及びＲ３２は一緒になってジアゾ基 を形成するか；またはＲ３３及びＲ”の一方と一緒になってＲ”及びＲ３２の一 方がＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成し、他方は、水素、アルキル、−Ｃ（０）Ｎ ＨＲ６＋、−５（０）２Ｒ６１及び−Ｃ（０）　ＯＲａ　ｌ　（ここでＲ６１は 水素、アリールまたは低級アルキルである〕から選択されるか；またはＲ３３及 びＲ３４の一方と一緒になってＲ３１及びＲ３２の一方が、式（Ｃ−２３からＣ −２４への向きで）−ＣＨ（Ｒ口）ＮＨＣＨ（Ｃ（０）ＯＲ＋’）−を有する基 を形成するか；またはＲ１１１及びＲ３＠の一方と一緒になってＲ３１及びＲ” の一方がＣ−２２／Ｃ−２３結合を形成し、他方は、水素、アルキル、−Ｃ（０ ）ＮＨＲ６１、−Ｓ　（０）！Ｒ６１及び−〇（０）ＯＲ１＋から選択されるか ：または上記式（ＩＩＩａ’）に示したように、Ｒ３１及びＲ３２はそれらが結 合している炭素原子Ｃ−２３と共に不在であって、Ｃ−２２／Ｃ−２４結合で置 き換えられている。 Ｒ３１及びＲ３２の一方または両方は、Ｒ”及びＲ３４の一方または両方とそれ らが結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）窒素原子がＣ−２４に隣接し ている融合インドール基、（ｊｉ）Ｃ−２３及びＣ−２４に隣接する２つの環員 の一方が酸素であり、他方の隣接環員が−ＣＨＲ１７−または＝　ＣＲｌ　７− であり、残りの環員が＝Ｎ−または−Ｎ　ＲＩ　＋−である、必要によっては不 飽和の融合５員複素環基、または（ｉｉｉ）融合ビロールを形成することができ る。更に、Ｒ３５及びＲｓｓ並びにそれらが結合している炭素原子と一緒１こな ってＲ１＋及びＲ３２は、（ｉ）窒素原子がＣ−２２に隣接している融合インド ール基、または（１１）酸素原子がＣ−２２に隣接している融合フラン環を形成 することができる。 式ＩＩＩａ及びｌ１ｌａ、’中のＲ３８及びＲ口は、両方が低級アルコキンであ るか、またはＲ３Ｂ及びＲｓｇの一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、アミ ノ、−ＮＨＲ”、−〇〇（０）Ｒ目、−〇　Ｃ（０）Ｏ−（ベンノル）及び−Ｎ 　ＨＮ　Ｈ−（トノル）から選択されるか、または（式ＩＴＩａにおいて）Ｒ３ １及びＲ３２の一方と一緒になってＲ３５及びＲ３６の一方はＣ−２２／Ｃ−２ ３結合を形成し、他方は、水素またはヒドロキシであるか：またはぐ式ＩＩＩａ ’において）Ｃ−２３が不在である場合にはＲ３３及びＲ８４の一方と一緒にな ってＲ３Ｂ及びＲ３ｇの一方はＣ−２２／Ｃ−２４結合を形成し、他方は、水素 またはヒドロキシであるか；またはＲ８３及びＲ３４の一方と一緒になってＲｓ ｓ及びＲ３６の一方は式−〇　Ｃ（ＣＨ５）０−を有する基を形成するか：また はＲ３５及びＲｓｓは一緒になってオキソ基または＝ＮＲ３”［ここでＲ３８は 、（ｉ）アリールアルコキノ、（１１）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）　−０ＣＨ２Ｃ ００１（、（ｉｖ）　ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、（ｖ）　−ＮＨＣ（０）ＯＲ３Ｑ及 び（ｖｉ）　−Ｎ　ＨＳ　（０）２Ｒ４０から選択される〕を形成するように選 択される。或いは、Ｒ及びＲ′と一緒になってＲ３５及びＲ３８は、Ｃ−２１／ Ｃ−２２結合及び上述のごとき複素環形成基を形成することもできるし、Ｒ１１ １及びＲ３！と一緒になってＲ３５及びＲ”は、上述のごときインドールまたは フラン基を形成することもできる。更に別の態様として、Ｒ３３及びＲ”の一方 または両方と介在炭素原子Ｃ−２２、Ｃ−２３及びＣ−２４と一緒になって、Ｒ ３５及びＲ３６は、（ｔ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、２つ のへテロ原子が存在する場合には少なくとも一方はＮであるという条件で必要に よってはＮ、Ｏ及びＳから選択される第２のへテロ原子をも含み、更に必要によ っては、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アミド、ホルミル、−Ｃ （０）ＯＲ目もしくは−Ｃ（０）Ｒ”　にこでＲ４１は低級アルキルである〕で 置換されている、不飽和の５もしくは６員基、または（ｉｉ）必要によっては低 級アルキル、アルコキシもしくはハロゲンで置換されているフェニル基が融合し ており、Ｃ−２２に隣接する環員が二Ｎ−であり且つＣ−２４に隣接する環員が ＯもしくはＳである、必要によっては不飽和の７員基から選択される融合複素環 基を形成することもできる。 式ＩＩＩ　ａ及びＩＩＩａ’中のＲ”及びＲ３４は、（ｉ）Ｒ３３及びＲ３４の 一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、アミノ、　ＯＲＩ　１、−〇Ｎ Ｏ２，ＱＣ（０）ＮＨＲ”、−Ｃ（０）Ｒ’ｌ、−Ｃ（Ｒ１’）ＮＩＩＲ＋’及 び−０−Ｒ””　［こ：でＲ２１２はヒドロキシ保護基である〕から選択される 。（ｉｉ）Ｒ”及びＲ”の一方は水素であり、他方はＲ”またはＲ”の一方と一 １ｆｊ　Ｉ：　す−）　で、式−ＣＨ（Ｒ’１）ＮＨＣＨ（Ｃ（０）ＯＲ，ｌ’ ）−を有する基を形成するがまたはＲ３６及びＲ３６の一方と一緒になって式− 〇　Ｃ（ＣＨ３）２０−を有する基を形成スル、まりｌ；ｔ　（ｉｊｉ）　Ｒ” 及ヒＲ”（７）　一方ハｃ　−２３／Ｃ−２４結合（またはｃ−２３が不在の場 合にはＣ−２２／Ｃ−２４結合）を形成し、他方は、水素、ヒドロキシ及び低級 アルコキンから選択されるように選択される。 或いは、Ｒ”及びＲ，３４は一緒になってオキソ基を形成することもできるし、 Ｒ３１，Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３６のうちの１つ以上と介在炭素原子と一緒にな って、Ｒ３３及びＲ３４の一方または両方は、（ｉ）窒素原子がｃ−２４に隣接 していればインドール、（１１）酸素原子がｃ−２４に結合してぃればフラン、 または（１ｉｉ）上述のごとき複素環基から選択される基を形成する。 本発明の化合物におけるＹの代表的なものは以下の基である： 〔式中、Ｒ目、ＲＩ７、Ｒ３１、Ｒｓｚ、Ｒ３１及ヒＲ”ｌ；！ｌ１ｊｌ記定義 の通りであり：Ｒ８１は、水素、アルキル、−Ｃ（０）ＮＨＲ６１、−Ｓ　（０ ）、Ｒ”及び−Ｃ（０）ＯＲ＠ｌから選択され；Ｒ８１及びＲ１３は独立にヒド ロキシ及びアミノから選択され、Ｒ８４は、水素、ヒドロキシまたは低級アルコ キシであり；Ｒ■は水素またはヒドロキシであり；Ｒｓ＠は、水素、低級アルキ ル、アリール、アリールアルキル、アミド、ホルミル、−Ｃ（０）Ｒ４１及び− Ｃ（０）ＯＲ４１から選択され；Ｒｓ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ及び低 級アルキルから選択され、■は、酸素、−Ｎ　（Ｒ”）−及び−ＮＣ（０）Ｒ１ ＠−から選択され；そして、Ｗは酸素または硫黄である）。 本発明の好ましい化合物は、Ｙが式（ＩＩＩａ）　：〔上記式（ＩＩＩａ）にお いて、 （ａ）Ｒ３Ｉ及びＲｓｘの一方は水素であり、他方は、水素であるかまたはＲ３ ３及びＲ”の一方と一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成し； （ｂ）Ｒ３３及びＲ１４の一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ及び− ０Ｒ１目からなる群から選択されるか、＊たはＲ”及びＲ”（７）一方トー緒ニ なッテＣ−２３／　Ｃ−２４結合を形成するか、またはＲ３Ｓ及びＲ３４と一緒 になってオキソ基を形成し；且つ （Ｃ）Ｒ３！及びＲ３６の一方は水素であり、他方はヒドロキシであるか、また はＲ３Ｓ及びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成する〕 を有する基であるものである。 上記好ましい化合物におけるＹの代表例は以下の基である： 〔式中、Ｒ２＋２は前記定義の通りである〕。 式ＶＩＴ中のＺは、式（Ｉｌａ）及び（ＩＩｂ）　：〔式中、Ｒ２１及びＲ１！ は、（ｉ）Ｒ箕１及びＲ１！の一方は水素であり、他方は、水素、低級アルキル 、アリールアルキル、アリール、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレ ート、ベンゼンスルホネート、アジド、アミン、アセテート、Ｎ　Ｒ＋７Ｒｌ、 −ＱＣ（０）Ｒ宜−−ＮＲＩ７Ｓ（０）、Ｒ＋８、−ＮＲ”Ｃ（０）Ｒ”、　及 び、式（Ｉｆ）及び（■を有する基から選択されるか、またはＲ２３と一緒にな ってＣ−９／Ｃ−１０結合を形成する〕 を有する基から選択される。或いは、Ｒ”及びＲ２１の一方をヒドロキシとし、 他方を、水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択してもよ いし；Ｒ１１及びＲ２ｍの一方は水素、低級アルキル及びアリールアルキルから 選択し、他方は、Ｒｚｓとそれが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ−９ 及びＣ−１０に隣接する２つの環員が酸素であり残りの環員が−Ｃ（０）−及び −Ｃ（Ｓ）−から選択される融合５ＪＩ複素環基を形成してもよいし、Ｒ１＋及 びＲ２２の一方は水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択し、他方は 、Ｒ１３とそれが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ−９及び（，１０に 隣接する２つの環員が酸素であり残りの環員が−Ｐ（０）（Ｒ”）−［ここでＲ ２Ｓは低級アルキル、アリールアルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級ア ルキルアミノである〕である融合５員複素環基を形成してもよい。 更に別の態様として、Ｒ”及びＲ２ｍは一緒になってオキソ基を形成してもよい し、Ｒ２＋及びＲ２２はそれらが結合している炭素原子と共に不在であって、Ｃ −８がＣ−１０に直接結合していてもよい。 式ＩＩａ中のＲ４３は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールア ルキルアミノ、低級アルコキン及びアリールアルコキンからなる群から選択され るか、また（」Ｒ２４と一緒になって（、−１０／Ｃ−１１結合を形成する。 式ＩＩａ中のＲ２４は水素であるか、またはＲｌｍと一緒になってＣ−１０／Ｃ −１１結合を形成する。 式ＩＩｂ　中（’）　Ｒ”、Ｒｔｙ、Ｒ！８及ヒＲ”ハ、（ｉ）Ｒ”及びＲ′９ の一方はヒドロキシであり、他方は一〇　〇　〇　〇または−Ｃ（０）０−低級 アルキルであり；　（Ｈ）Ｒ”及びＲ１７はそれらが結合している炭素と共に不 在であって、（、−８がＣ−１０に直接結合しているか；またはＲ２１１及びＲ ２７は一緒になってオキソであり、Ｒｌｓ及びＲ２＠の一方はヒドロキシであり 他方はＣ−２／Ｃ−１０結合を形成しているか：またはＲ２６及びＲ２ｇは一緒 になって結合を形成し、Ｒｔｔ及びＲ２９は式−Ｕ　−Ｃ（Ｒ目）＝Ｎ−［ここ でＵはＣ−９に隣接しており、−０−１−８−及び−ＮＨ−から選択される〕を 有する基を形成しているか；またはＲ２１及びＲ２８はそれぞれヒドロキシであ り、Ｒ２７及びＲ２９は一緒になって式−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）　ＣＨｔ−を有す る基を形成するように選択される。 或イハ、Ｒ４６、Ｒ１７、Ｒ”及ヒＲ”ハ、ソレラカ結合シている炭素原子と一 緒になって、（ｉ）Ｃ−９及びＣ−１０に隣接する原子がシアノ基で置換されて いる融合ナフタレン基、または（ｉｉ）　１〜３個の窒素へテロ原子を有し且つ 必要によってはアミノ、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選択さ れる最高６個の基で置換されている融合６員環からなる融合−１二または三復素 環芳香族基を形成することができる。 式ｏｂ中のＲ６０及びＲ６６は、Ｒ１１８が水素であり、Ｒ６０が、（ｉ）水素 、（１１）ヒドロキシ及び（ｆｉＤ　−ＱＣ（０）Ｒ’９からなる群から選択さ れるか、またはＲｏｌｌ及びＲｏが一緒になってオキソ基を形成することができ るように選択さ本頼明の化合物におｔＪるＺの代表例は以下の基である：〔式中 、Ｒ１１ＳＲ１１、Ｒ１！、Ｒ１３及びＵは前記定義の通りであり、Ｒ７０は水 素、低級アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ７１は水素または低級アル キルであり；Ｒ？２は酸素または硫黄であり：そして、ＡＳＤ、Ｅ、ＧＳＪ及び Ｌは、窒素、炭素及び−〇（Ｒ）３）−（ここでＲｔｊはアミノ、ハロゲン、低 級アルキルまたは低級アルコキシである）から選択される〕。 本発明の好ましい化合物は、Ｚが式・ 〔式中、Ｒ１＋及びＲ２１の一方は水素であり、他方は、水素及びヒドロキシか らなる群から選択されるか、またはＲ２１及びＲｉｉは一緒になってオキソ基を 形成し；Ｒ■はヒドロキシであり；Ｒ２４は水素である〕 を有する基であるものである。 上記化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験したところではイムノモジュレータ−と して著しい活性を有することが判明している。本発明の化合物のうち最も好まし い化合物の例は後記実施例４２５において製造される化合物であることに留意さ れたい。 本発明の別の態様においては、治療上有効量の本発明化合物を、医薬的に容認可 能な担体と共に含む医薬組成物を開示する。適当な担体及び調製方法をも開示す る。本発明の化合物及び組成物は、免疫抑制、抗微生物、抗菌、抗ウィルス、抗 炎症または抗増殖活性を有することが認められると共に、化学療法薬耐性を復帰 する能力をも有することが期待される。 本発明の詳細な説明 ＦＲ−９００５２０（アスコマイシン）又はその同類化合物（例えばＦＫ−５０ ６等）の３つの一般領域の１つ又はそれ以上における修飾により本発明の化合物 を生成する。した力くって、本発明の代表的化合物は、存在する修飾の数によっ て０＜つかの種類の１つに分類される。単一修飾化合物、即ち３つの一般領域の ２つが親分子上で変化せずに残っているものとして（よ、次式の化合物及び製薬 上容認可能なその塩、エステル、アミド及びプロドラッグが挙げられる（式中、 各々の置換基（よ上記の通りである）・ また、アスコマイシンの二重置換類縁体である本発明の化合物としては、次式の 化合物及び製薬上容認可能なその塩、エステル、アミド及びプロドラッグが挙げ られる（式中、各々の置換基は上記と同様である）・ 二二に開示したものからの合成を注意深く選択することにより、並びに当業者に 公知の他の合成方法を用いることにより、多修飾も可能であり、上記の式ＶＩＥ に含まれる代表的種類の化合物を生じる。 本明細書中及び添付の請求の範囲で用いる場合、以下の用語は下記の意味を有す る・ １アルコキン”及び°低級アルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合 は、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合する、後述のような低級アルキル 基を示す。アルコキシ及び低級アルコキノ基としては、例えばメトキシ、二トキ ソ、イソプロポキン、ｎ−ブトキシ、９２Ｃ−−ブトキシ、イソブトキン、ｔｅ ｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。 “アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、１〜１２個の炭素原子 を有する１価の直鎖又は分枝鎖基を示す。 その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定 されない。 □アルキルアミノ”及び１低級アルキルアミノ１という用語は、本明細書中で用 いる場合は、構造式−ＮＨ−（低級アルキル）（ここで、低級アルキル部分は後 述と同様である）を有する基を示す。アルキルアミノ及び低級アルキルアミノ基 の例としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙 げられる。 “アミドアルキル゛という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低 級アルキル基に付加される構造式−ＮＲＩＯ’　Ｃ（０）Ｒ”２　を有するＭを 示ｔ。基Ｒ１ａ１及ヒＲ１０２は別々に水素、低級アルキル、アリール、アリー ルアルキル及びハロ置換アルキルから選択される。さらに、Ｒ１０１及びＲ１０ ２は−緒になって、任意に−（ＣＨ）−（ここで、２　■ ａａは整数２〜６である）であり得る。 ″アミノアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のような低 級アルキル基に付加される構造式−ＮＲ１０３Ｒ１０４を有する基を示す。基Ｒ ｆ０３及びＲ１０４は別々に水素、低級アルキル、アリール及びアリールアルキ ルから選択される。さらに、Ｒ及びＲ１０４は−緒になって、任意に−（ＣＨ２ ）　ｂｂ−（ここで、ｂｂは整数２〜６である）であり得る。 “アリール”という用語は、本明細書中で用いる場合は、置換及び非置換カルボ 環式芳香族基を示す。その例としては、ハロ、ニトロ、ノア八０１〜Ｃ１２アル キル、アルコキシ及びハロ置換アルキルから別々に選択される１、２又は３ｉ１ 換基で任意に置換されるフェニル、１−又は２−ナフチル、フルオレニル、（１ ，２）−ンヒドロナフチル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、イン デニル、インダニル等が挙げられるが、これらに限定されない。 “アリールアルコキン”という用語は、本明細書中で用いる場合は、酸素原子を 介して親分子部分と結合する上記のようなアリールアルキル基を示す。アリール アルコキンとしてはベンジルオキソ、２−フエネチルオキシ、１−ナフチルエチ ルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。 “アリールアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、アルキル基に 付加される上記のようなアリール基を示す。 その例としては、ベンノル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アル コキンベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノヘンシル、ニトロベンノル、グア ニジノベンノル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェ ニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチル等が挙げられるが、これ らに限定されない。 “アリールアルキルアミノ“という用語は、本明細書中で用いる場合は、構造式 −ＮＦ（−（アリールアルキル）（式中、了リールアルキル部分は上記と同様で ある）を有する基を示す。 アリールアルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、１−フェニルエチル アミノ等が挙げられる。 °アリールオキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、酸素原子を介し て親分子部分と結合する上記のようなアリール基を示す。アリールオキシの例と しては、フェノキシ、１−カプト・キシ、２−ナフトキシ等が挙げられるが、こ れらに限定されない。 “カルボキンアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、上記のよう な低級アルキル基に付加されるカルボキシル基−ＣＯ２Ｈを示す。 ゛シクロアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、３〜８個の炭素 原子を有する環状基を示す。その例としてはシクロブロビル、ンクロブチル、シ クロベンチル、ノクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。 ゛シクロアルキルアルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、低級ア ルキル基に付加されるシクロアルキル基を示す。その例としてはシクロヘキシル メチル及びシクロへキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。 °グアニジノアルキル゛という用語は、本明細書中で用いる場合は、」１紀のよ うな低級アルキル基に付加される構造式−ＮＲＣ（＝ＮＲ）　ＮＨＲの基を示す 。Ｒ、Ｒ６及びＲ１０７は別々に水素、低級アルキル、複素環式基、アミノアル キル及びアリールから選択される。あるいはＲ１０６及びＲが−緒になって任意 に−（ＣＨ２）ｃｃであり得る（ここで、ｃｃは２〜６の整数である）。 ”ハロ゛及び“ハロゲン”という用語は、本明細書中で用いる場合は、フッ素、 塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を示す。 °複素環式”という用語は、本明細書中で用いる場合は、別記しない隔りは、任 意の芳香族又は非芳香族５−１６−又は７員環、あるいは酸素、イオウ及び窒素 から別々に選択される１〜３個のへテロ原子を有する融合６員環を包含する２− 又は３環状基を示すが、この場合、（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し 、各６員環は０〜３個の二重結合を有し；　（ｉ　ｉ）窒素及びイオウヘテロ原 子は任意に酸化され；（ｉｆｆ）窒素へテロ原子は任意に四級化され；そして（ ｉｖ）任意の上記の複素環式環はベンゼン環と融合し得る。代表的複素環として は、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イ ミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピ ラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサ ゾリンニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル、モルホリニル、インドリル 、キノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ ニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサ シリル、フリル、チェニル及びベンゾチェニルが挙げられるが、これらに限定さ れない。 “ヒドロキシアルキル“及び“ヒドロキシ低級アルキル”という用語は、本明細 書中で用いる場合は、上記のような低級アルキル基に付加されるーＯＨを示す。 “ヒドロキシ保護基°という罵用語は、本明細書中で用いる場合は、合成操作中 の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護するための、そして選択的に 除去可能な当業界に公知の基を示す。この例としてはメチルチオメチル、ｔｅｒ ｔ−ジメチルノリル、ｔｅｒｔ−プチルノフェニルシリル、芳香族で置換される アシル等が挙げられるが、これらに限定されない。 “低級アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、１〜８個の炭素原 子を有する上記のようなアルキル基を示す。 °天然アミノ酸”及び“標準アミノ酸０という用語は、本明虹書中で用いる場合 は、アラニン、アスパラギン、アルバラギン酸、ンステイン、グルタミン、グル タミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リンノ、メチオニ ン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロ シン及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を示す。 °Ｎ−末端保護基”という用語は、本明細書中で用いる場合は、合成操作中の望 ましくない反応に対してＮ−末端を保護するための、又は最終化合物に及ぼすエ キソペプチダーゼの作用を防止するための、又は最終化合物の溶解変を増大する ための当業界で公知の基を示す。その例としては、アシル、アセチル、ピバロイ ル、ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブ手ルアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニル（Ｂ ｏｃ）、カルボベンノルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びベンゾイル基が挙げら れるが、これらに限定されない。他のこのような基は、Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、及び　 Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｊ　が“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ″、ＶＯ１ｕｍｅ３ ；Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９８１に記載されている。 “チオアルコキン“及び°チオ低級アルコキシ”という用語は、本明細書中で用 いる場合は、イオウ原子を介して分子の残りと結合する上記のような低級アルキ ルを示す。チオアルコキシ及びチオ低級アルコキシ基の例としては、チオメトキ シ、チオエトキン、チオイソプロポキシ、ｎ−チオブトキン、５ｅｅ−チオブト キシ、イソチオブトキン、ｔｅｒｔ−チオブトキシ等が挙げられるが、それらに 限定されない。 “チオアルコキシアルキル“という用語は、本明細書中で用いる場合は、低級ア ルキル基に付加される上記のようなチオアルコキシ基を示す。 “チオアリールアルコキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ 原子を介して分子の残りに結合する上記のようなアリールアルキル基を示す。 ”チオアリールオキシ”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子 を介して分子の残りに結合する上記のようなアリール基を示す。 ′チオ低級アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、イオウ原子を 介して分子の残りに結合する上記のような低級アルキル基を示す。 “製薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ０という用語は、本 明細書中で用いる場合は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、ア レルギー反応等を有するヒト及び下等動物の組織と接触しで使用するのに適して いる、合理的利益／危険比に見合った、そしてそれらの意図された用途に有効な 、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロ ドラッグ並びに可能な場合には両イオン性形態の本発明の化合物を示す。“塩” という用語は、本発明の化合物の相対的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を示す 。 これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中にｉｎ　５ｉｔｕに、あるいは遊離 塩形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と別々に反応させ、このようにして 生成した塩を単離することにより調製し得る。代表的塩としては、臭化水素酸塩 、塩酸塩、硫酸塩、！硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ンユウ酸塩、吉草酸 塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩 、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、コノ＼り酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプト ネート、ラフチオビオネート及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これら は、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、 カルシウム、マグネシウム等を基礎にした陽イオン、並びに非毒性アンモニウム 、第四アンモニウム及びアミン陽イオンを包含する。これらの例としてはアンモ ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン 、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が挙 げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｓ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ　ａｔ 、。 ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、”　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、 、６６：１−１９　（１９７７）参照。この記載内容は参照により本明細書中に 含めるものとする）。　本発明の化合物の製薬上容認可能な非毒性エステルの例 としては、Ｃ−Ｃアルキルエステル（ここでアルキル基は直鎖又は分枝鎖である ）が挙げられる。容認可能なエステルと１２ではさらに、Ｃ−Ｃ７シクロアルキ ル並びにアリールアルキルエステル、例えばベンジルが挙げられるが、これらに 限定されない。 Ｃ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用的方法によ り調製し潟る。 本発明の化合物の製薬上容認可能な非毒性アミドの例としては、アノモニア、第 一０１〜Ｃ６アルキルアミン及び第二Ｃ＋〜Ｃ６ンアルキルアミン（ここで、ア ルキル基は直鎖又は分枝鎖である）由来のアミドが挙げられる。第二アミンの場 合、アミンは１個の窒素度子を含有する５又は６員復素環の形態であってもよい 。アンモニア由来のアミド、０１〜Ｃ３アルキル第一アミド及びＣ−Ｃ２）アル キル第ニアミドが好ましい。本発明の化合物のアミド（Ｊ慣用的方法により調製 し得る。 “プロドラッグという用語は、例えば血液中で加水分解により１ｎｖｉｖｏで迅 速に転換されて上記式の親化合物を生しる化合物を示す。徹底的考察はＴ、Ｈｉ ｇｕｃｈｊ　ａｎｄＶ、５ｔｅｌｌａ、”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎａｖｅ Ｉ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｖｏｌ、１４　。 ｆ　ｔｈｅ　Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ。 校びｒ３ｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｔｅ　Ｃａｒｒｌｅｒｓ　ｉｎＤｒｕｇ　Ｄｅｓ ｉｇｎ、ｅｄ、Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ、Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃ　ａ　ｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ 　Ｐｒｅｓｓ。 １９８７　（これらの記載内容はは両方とも参照により本明細書中に含めるもの とする）に示されている。 適切な場合には、本発明の化合物の誘導体のプロドラッグは任意の好適な方法で 調製し得る。プロドラッグ部分がアミノ酸又はペプチド官能基である化合物に関 しては、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ンノクロヘキ：／ルヵルボジイミ ド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハ ク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、Ｗ　ｏ　ｏ　ｄ　ｗ　ａ 　ｒ　ｄ試薬に法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ　（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール ）法等のような慣用的縮合法によりアミノ基とアミノ酸及びペプチドとの縮合を 実施し得る。アミノ酸縮合反応のための古典的方法は、“Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙ ｎｔｈｅＳｉｓ−５ｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｙ、 Ｓ、Ｋｌａｕｓｎｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、Ａ、０ｎｄｅ　ｔ　ｔ　ｉ　（１９７６） に記載されている。 慣用的ペプチド合成におけるように、アミノ酸のアルファ及びオメガ位の分枝鎖 アミノ及びカルボン酸塩は、必要な場合には保護化又は脱保護化し得る。使用し 得るアミノ基のための保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ） 　、。 −クロロベンジルオキシカルボニル（（２−ＣＩ）Ｚ）　、ｐ−二トロペンジル オキシカルポニル（Ｚ　（Ｎｏ２））　、Ｉ）−メトキンベンジルオキシカルボ ニル（Ｚ　（ＯＭｅ））　、ｔ−アミルオキシ力ルボニル（Ａｏｃ）、イソボル ネアルオキシ力ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）　、２− 　（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂ　ｐ　ｏ　ｃ）、９ −フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキン カルボニル（Ｍｓｃ）、）リフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニト ロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）及 びジメチルホルフィノチオイル（Ｍｐｔ）が挙げられる。 カルボキシル基のための保護基の例としては、例えばベンジルエステル（ＯＢｚ ｌ）、シクロヘキシルエステル、４−エト・ロベンジルエステル（ＯＢ　ｚ　Ｉ 　ＮＯ２）　、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル （ＯＰｉｃ）等が挙げられる。 本発明のある種の化合物の合成の途中で、分枝鎖にアミノ及びカルボキシル基以 外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアルギニン、システィン、セリン等 を必要な場合には好適な保護基で保護し得る。例えばアルギニンのグアニジノ基 （Ｎ　Ｇ）はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（ＴＯ８）％ベンジルオキシカル ボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄ。 ｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２゜６−シメチルベン ゼンスルホニル（Ｍｔｓ）等で保護するのが好ましい、システィンのチオール基 は、ベンジル、ｐ−メトキンベンジル、トリフェニルメチル、アセトミドメチル 、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚ　ｌ）　、２，４゜６ −トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）等で保護し得る；セリンのヒドロキシ基は、ベ ンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等 で保護し得る。 本発明の化合物には、多数の非対象中心が存在し得る。 特記しない限り、本発明は種々の立体異性体及びその混合物を包含する。したが って、波線で示した結合は、両立体配置を意図するものとする。 非限定的実施例に記載のものを包含する本発明の化合物は、動物におけるイムノ モジュレート活性を有する。免疫抑制剤として、本化合物は％ＦＩｌ、心臓、肺 、骨髄、皮膚又は角膜移植のような移植した器官又は組織の拒絶反応の治療及び ／又は防止に、そして自己免疫疾徹、炎症、増殖性疾患及び過増殖性疾徹、例え ば慢性関節リウマチ、円棒状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発 性硬化症、重症筋無力症、！型糖尿病、ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、ネフローゼ 症候群、乾癖、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、骨髄移植による 移植片対宿主病、春季用結膜炎、湿疹性皮膚炎、扁平苔癖、天庖癒、水庖性類天 庖癒、表皮水庖症、暉麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、円形 脱毛症等の治療及び予防に有用であると予測される。 本発明の化合物はさらに、可逆性閉塞性気道疾患の治療にも使用し得ると考えら れる。さらに、本発明の化合物は腸管炎症及びアレルギーにより引き起こされる 病気、例えば腹部内臓病（Ｃｏｅｌｔａｃ　ｄｉｓｅａｓｅ）、胃腸炎、肥満細 胞症、クローン病、潰瘍性上腸炎等；そして消化管から遠く離れて症状、例えば 偏頭痛、鼻炎及び湿疹が現れる食物関連性アレルギー疾帝の治療に適用される。 さらに、いくつかの化合物はＦＫ−５０６拮抗特性を有すると思われる。したが って本発明の化合物は、免疫低下又は免疫低下を伴う疾患の治療に用い得る。免 疫低下を伴う疾患の例としては、エイズ、ガン、老人性痴呆、外傷（創傷治癒、 手術及びシラツクを含む）、慢性細菌感染、及びある種の中枢神経系疾蟻が挙げ られる。治療される免疫低下は、免疫抑制性大環状化合物、例えば１２−（２− シクロへキシル−１−メチルビニル）−１３，１，９，２１，２７−テトラメチ ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”’　３オ クタコス−１８−エンの誘導体、例えばＦＲ−９００５０６又はラバマインンの 過剰投与により引き起こされる。患者によるこのような薬剤の過剰投与は、規定 時間に服用するのを忘れたことに気づいた場合に非常に普通に認められ、重篤な 副作用を引き起こす恐れがある。 さらに本発明の化合物を用いて免疫低下を治療するのは、ワクチン接種の場合で ある。疾病から免疫を獲得するために体内に導入された抗原は免疫抑制剤として 作用し、そこで抗体は体内で産生されず、免疫は獲得されない。本発明の化合物 を体内に導入することにより（ワクチンの場合のように）、望ましくない免疫抑 制が克服され、免疫が獲得される。 本発明の水性液体組成物は、自己免疫疾徹（例えば円錐角膜、角膜炎）弱視表層 角膜炎（ｄ７ｓｏｐｂｉｓ　ｅｐ日ｂｅｔ日ｌｉｔ　ｃｏ＋ｎｅＩｅ）、白斑、 モーレノ潰瘍、掌膜炎（１ｅｌｅマ１１０）及びグレープズ眼症を含む）及び角 膜移植の拒絶反応といったような眼の種々の疾患の治療及び予防に特に有用であ る。 上記の又は他の治療に用いる場合、治療的有効量の本発明の化合物の１つを精製 形態で、あるいはこのような形態が存在する場合には製薬上容認可能な塩、エス テル又はプロドラッグ形態で用い得る。あるいは、本化合物を１一つ又はそれ以 上の製薬上容認可能な賦形剤と組み合わせて含有する薬剤組成物として本化合物 を投与し得る。“治療的有効量”の本発明の化合物とは、任意の医療に対１２て 適用可能な合理的利益／危険比で胃腸疾患を治療するのに十分な量の化合物を意 味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日の総使用量は、健全な 医学的判断の範囲内で担当医師が決定すると理解されるべきである。任意の特定 患者に対する特定の治療的有効用量は、治療される疾虫及び疾患の重症間、使用 する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物；働者の年齢、体重、健康状態 、性別及び食事：投与時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄率、治 療期間：使用する特定の化合物との併用又は同時投与薬；医薬業界で十分公知の 同様の因子を含めた種々の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成する ためにそし、て所望の効果が達成されるまで用量を漸増するために必要な量より 低いレベルで化合物の用量を出発させることは、当業者には十分公知である。 ヒト又は下等動物に投与する本発明の化合物の総１−日用量は、約０．００１〜 約３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日の範囲である。経［１投与のためには、より好 ましい用量は約０．００５−約１．５ｍｇ／ｋｇＺ日の範囲である。所望により 、有効１日用量を何回かに分けて投与し得る：その結果、１回投与組成物はこの ような量又は１日分を何回かに分けた量を含有する。 本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物、製薬上容認可能な担体又は賦形剤を含 有し、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏又 はドロップによる）、頬内、又は口腔又は鼻腔噴霧により投与し得る。゛製薬上 容認可能な担体”とは、非毒性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル 封入物質、又は任意の補助的処方物を意味する。“非経Ｄ“という用語は、本明 細書中で用いる場合は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節的注射 及び注入を示す。 非経口注入用の本発明の薬剤組成物は、製薬上容認可能な滅菌水性又は非水性の 溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に 再構成される滅菌粉末を含有する。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又 はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、 プロピレノグリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロ ース及びその好適なｉ合物、植物油（例えばオリーブ油）、及びオレイン酸エチ ルのような注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレノチン のようなコーテイング物質を用いて、分散液の場合に必要な粒子サイズを保持す ることにより、そして界面活性剤の使用１こより保持し得る。 これらの組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を 含有してもよい。微生物の作用を防止するには、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、 例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールツルピノ酸等を含有するとよい 。塘、塩化ナトリウム等のような等張剤を含有するのも望ましい。注射製剤形態 の吸収延長は、モノステアリン酸アンモニウム及びゼラチンのような吸収を遅延 させる薬剤を含有することによってもたらされる。 いくつかの場合には、薬剤の作用を延長させるために、皮下又は筋肉内注射によ り薬剤の吸収を運らぜるのが望ましい。これは、低水溶性の結晶又は非晶質物質 の懸濁液を用いて達成し得る。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に、次 いで結晶の大きさ及び結晶形態に依る。あるいは、非経口投与薬形態の吸収遅延 は、油ビヒクル中に薬剤を溶解又は９濁することにより達成される。 注射用デボ・Ｉト形明は、ポリアクチドーボリグリコリドのような生分解性ポリ マー中に薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造し 、得る。薬剤対ポリマーの比率、及び使用する特定のポリマーの性質により、薬 剤放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエ ステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デボット注射用処方物は、身体組織 と相容性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に薬剤を封じ込めるこ吉に よっても調製し得る。 注射用処方物は、例えば細菌保持フィルターを通して濾過し、又は滅菌固体組成 物の形態の滅菌剤を混入することにより滅菌し、これを使用直前に滅菌水又は他 の減菌した注入可能媒質に溶解又は分散し得る。 経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ビル、粉末及び顆粒が挙げ られる。このような固体形態においては、活性化合物を少なくとも１つの不活性 製薬上容認可能賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシ ウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロ ース、グルコース、マンニトール及び珪酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキンメチ ルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及 びアラビアゴム、Ｃ）保湿薊、例えばグリセロール、ｄ）崩解剤、例えば寒天、 炭酸カルシウム、ノヤガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸 塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例エババラフィン、ｆ）吸収促進剤、 例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）８ｍ剤、例えばセチルアルコール及びグリ セロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイＩ・粘 土、並びに１）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその 混合物と混合する。 カプセル、錠剤及びビルの場合は、本投与形管は緩衝剤を含有してもよい。　同 様の型の固体組成物は、ラクト一ス又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコ ール等のような賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチン中の充填剤として用い 得る。 固体投与形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル及び顆粒は、製剤処方業界で十分 公知の腸溶性コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及びシェ ルを用いて調製し得る。 それらは不透明剤を任意に含有し得るし、任意に遅延方式で腸管のある部分での み又は優先的にそれらが活性成分を放出する組成物であってもよい。使用し得る 包埋組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。 活性化合物は、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を有するマイク ロカプセル封入形態であり得る。 経口投与用液体投与形態としては、製薬上容認可能な乳濁液、溶液、墾濁液、シ ロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物の他に、液体投与形、嘘は、当 業界で普通に用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、号溶化剤及び乳 化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エ チル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１． ３−ブチレングリコール、ンメ千ルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、コー ン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフ リルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並 びにその混合物を含有し得る。 不活性希釈剤の池に、経口組成物はさらにアジュバント、例えば湿潤剤、乳化及 び！濁剤、甘味剤、風味剤並びに香料を含有し得る。 ＠濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルヒタンエステル、微品質セル ロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガヵント 、並びにその混合物を含有し得る。 局所投与としては、柿及び眼の表面を含めた皮膚又は粘膜への投与が挙げられる 。局所投与用組成物は、吸入用のものを含めて、加圧又は非加圧乾燥粉末として 調製し得る。非加圧粉末Ｍ酸物の場合、微細分割形態の活性成分を、例えば直径 １００マイクロメートルまでの大きさの粒子を含有する大型製薬上容認可能不活 性担体と混合して用い邊る。好適な不活性担体としては、乳糖のような糖が挙げ られる。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分の粒子が００１〜１０マ イクロメートルの範囲の有効粒子サイズを有する。 あるいは、組成物は加圧され、圧縮ガス、例えば窒素又は液化ガス噴射剤を含有 し得る。液化噴射媒質及びそして実際は総組酸物は、好ましくは活性成分が任意 の実買的程度にその中に溶解しないようなものである。加圧組成物は界面活性剤 を含有してもよい。界面活性剤は液体又は固体非イオン性界面活性剤であるか、 又は固体陰イオン性界面活性剤である。ナトリウム塩の形態の固体陰イオン界面 活性剤を用いるのが好ましい。 局所投与の別の形態は、自己免疫疾徹、アレルギー又は炎症症状、及び角膜移植 のような眼の免疫介在症状の治療用として眼に投与する形態である。本発明の組 成物は、製薬上容認可能な眼用ビヒクル中に、例えば前眼房、後眼房、硝子体、 眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／ｌ！Ｉ膜及び強膜の ような眼の角膜及び内部領域に化合物を浸透させるのに十分な時間、化合物が眼 表面との接触を保持するように供給される。ｔ８１１薬上容認可能な眼用ビヒク ルは、例えば軟膏、植物油又はカプセル封入物質である。 ｌＩ！腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性 賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は生薬蝋と混 合することにより調製し得る生薬であって、これは室温では固体であるが体温で は液体で、したがって直腸又は膣腔中で溶融して活性化合物を放出する。 本発明の化合物はさらに、リポソームの形態で投与し得る。 当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から得ら れる。リポソームは、水性媒質中に分散される単又は多層水和液晶により生成さ れる。リポソームを生！戊Ｉ得る仕置の非毒性生理学的容認可能及び代謝性脂質 を用い得る。 リポソーム彫塑の本発明の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、 賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファ チジルコリン（レノチン）である。リポソーム生成方法は、当業界で公知である 。例えば、ＰｒｅＳｃｏｔｔ、Ｅｄ、、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＣｅｌｌＢｉｏ ｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏ ｒｋ、Ｎ、Ｙ、（１９７６）、１１３３　以降を参照のこと。 本発明の化合物は、下記の１つ又はそれ以」二の方法を用いて調製し得る。これ らの方法に用いるための出発物賀は、好ましくはストレプトミセス属の微生物の 発酵により公知の方法に従って得られた培地から単離したマクロラ・イドの１つ であって、これは欧州特許出願第０１８４１６２号に開示されている。標本は、 寄託番号ＦＥＲＭ　ＨＰ−９２７として、ブダペスト条約の規定に従って茨城系 つくば市のＦｅｒｍｅｎｔａｔ、ｊｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ から入手し得る。この株は１９８９年４月２７日に寄託番号ＮＲ，Ｒ，Ｌ　１８ ４８８とし“Ｃブダペスト条約の規定に従ってＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉ。 ｎ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｙ、Ｐｅｏｒｉａ、ｌ１ ｌｉｎｏｉｓ　６１．６０４．ＵＳＡに再寄託した。アスコマインンと１２でも 公知のマクロライドＦＲ，−９Ｑ０５２０　（、欧州特許出願第０１８４１６２ 号）は、（ｉ）Ｈ。 Ｈａ　ｔａｎａｋａ、Ｍ、Ｉｗａｍｉ、Ｔ、Ｋｉｎｏ、Ｔ、Ｇ。 ｔｏ　ａｎｄ　Ｍ、０ｋｕｈａｒａ、ＦＲ−９００５２０及びＦＲ−９００５２ ３，Ｎｏｖｅｌ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ　１ｓｏｌａｔｅｄ　 ｆｒｏｍ　Ａ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、ｒ、Ｔａｘｏｎｏｍｙ　ｏｆ　ｔｈ ｅ　ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　５ｔｒａｉｎ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、１９８８、 ＸＬ　Ｉ　（１１）、１５８６−１５９１　；　（ｉ　ｉ）　Ｈ。 Ｈａｔａｎａｋａ　、　Ｔ、Ｋｉｎｏ、Ｓ、Ｍｉｙａｔａ、Ｎ、Ｔｎａｍｕｒａ 、Ａ、Ｋｕｒｏｄａ、Ｔ、Ｇｏｔ、ｏ、Ｈ，Ｔａｎａｋａ　ａｎｄ　Ｍ、０ｋｕ ｂａｒａ、ＦＲ−９００５２０及びＦＲ−９００５２３，Ｎｏｖｅｌ　ｉｒｎｍ ｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ　１ｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　Ａ　ｓｔｒｅ ｐｊｏｍｙｃｅｓ、ＩＩ、Ｆ　ｅ　ｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ｉｓ。 Ｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　ｂｉｏｌｏ ｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ、Ｊ、Ａｎｔ　１ｂｉｏｔ、、１ ９８８．　ＸＬＩ　（１１）。 １５９２−１６０１　；　（ｉ　ｉ　ｉ）Ｔ、Ａｒａ　ｉ、Ｙ、Ｋｏｙａｍａ、 Ｔ、Ｓｕｅｎａｇａ　ａｎｄ　Ｈ，Ｈｏｎｄａ、Ａ　Ｓ　Ｃｏｍｙｃｉｎ、Ａｎ 　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　Ａｎｔｉｂｉ。 ｔｉｅ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、１９６２．　１５　（２３１−２）】及び（ ｉｖ）宋国特許第３．２４４．５９２号（Ｔ、　Ａｒａｉ）の周知方法に従って 調製り、　？ＩＩる。次いで、下記の１つ又はそれ以上の方法を用いて本発明の 所望の化合物を生成し得る。 このような方法は以下の工程を包含する（ａ）対応する化合物の特定ＣＨ−ＯＦ （基の選択的活性化により、ＣＩ−Ｔ　−ＯＲ基を含有する式１−ＶＭＩの化合 物を生成する（ここで、−ＯＲは核性作用により容易に置換される脱離基である ）。 （ｂ）対応する化合物の−ＯＲ基の選択的置換により、Ｃ）！Ｎ３基を含有する 式１−ＶＩＩＩの化合物を生成する。 （ｃ）対応する化合物のＣＨ、−Ｎ　３基の選択的還元により、ＣＨ−ＮＯ３基 を含有する式ｒ−Ｖ口１の化合物を生成する。 （ｄ）対応する化合物のＣＨ−ＮＯ３基の選択的アシル化により、ＣＨ−、Ｎ　 ＨＣＯＲ基を含有する式１−ＶＩＴＴの化合物を生成する（ここで、Ｒは水素、 アリール、アリールアルキル、アルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロ アルキル及びシクロアルキルアル午ルから選択される）。 （ｅ）対応ｒる化合物のＣＨ−Ｎ　Ｈ２基の選択的アルキル化ニヨリ、ＣＨ−Ｎ Ｒ，Ｒ２基を含有する式１−Ｖｌ　Ｉ　Ｔ（７）化合物を生成する（ここで、Ｒ 及びＲ２は水素、アリール、アリ−ルアルキル、アルキル、複素環式、複素環式 アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから別々に選択される） 。 （ｆ）対応する化合物のＣＩ（−Ｎ　Ｈ２基からの選択的ウレア又はチオウレア 生成により、ＣＨ−ＮＨＣ（＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ基を含有する式１−Ｖｌ［＋の化合 物を生成する（ここで、Ｒは水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、複 素環式、複素環式アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選 択され、Ｘは酸素又はイオウである）。 （ｇ）対応する化合物のＣＨ−ＮＨ２基の選択的スルホニル化により、ＣＦ−１ −ＮＨ５Ｏ２Ｒ基を含有する式１−Ｖｌｌｌの化合物を生成する（ここで、Ｒは アリール、アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、複素環式アルキル及び複素環式から選択される）。 （ｈ）対応する化合物の特定のＣＨ−ＮＨ２基からの選択的カルバメート生成に より、ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含有する式１−ＶＩＴＩの化合物を生成 する（ここで、Ｒはアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル キル、複素環式アルキル、複素環式及びアリールアルキルから選択される）。　 （１）対応する化合物のＣＨ−ＮＨ２基からの選択的グアニンニウム生成により 、ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を含有する弐１−Ｖｌ１１の化合物を生成 する。 （ｊ）対応する化合物のＣＨ−Ｎ　Ｈ２基の選択的スルフェニル化により、ＣＨ −Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｒ基を含有する式１−Ｖｌｌｒ（７）化合物を生成する（ここで 、Ｒはアリール、アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、複素環式アルキル、及び複素環式から選択される）。 （ｋ）対応する化合物のＣＨ−ＯＨ基の選択的ハロゲン化により、ＣＨ−Ｘ基を 含有する式１−ＶＭｒの化合物を生成する（ここで、Ｘは塩素、臭素、フッ素及 びヨウ素から選択される）。 （１）対応する化合物のＣＨ−Ｘ基の選択的ホスホン酸エステル生成により、Ｃ Ｈ−Ｐ　（０）（ＯＲ）　２基を含有する式■−ＶＭｒの化合物を生成する（こ こで、Ｒはアルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。 （ｍ）対応する化合物のＣＨ−ＯＨ基の選択的リン酸エステル化により、ＣＨ− ０−Ｐ　（０）（ＯＲ）２基を含有する弐■−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する（こ こで、Ｒはアルキル、アリールアルキル及びアリールから選択される）。 （ｎ）対応する化合物のＣＨ−ＯＨ基の選択的子オニーチル生成により、ＣＨ− ３−Ｒ基を含有する式１−ＶＩＴＩの化合物を生成する（ここで、Ｒはシクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、複素環式アルキル、アルキル、ア リールアルキル及びアリールから選択される）。 （０）対応する化合物のＣＨ−ＯＨ基の選択的アリール−又はアルキルオキシチ オカルボニル化により、ＣＨ−０−Ｃ（＝Ｓ）−ＯＲ基を含有する弐１−Ｖｌ１ １の化合物を生成する（ここで、Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、複素環式、複素環式アルキル、アルキル、アリールアルキル及びアリールから 選択される）。 （ｐ）対応する化合物の１．つ又はそれ以上のＣＨ−ＯＨ基の選択的エーテル生 成により、１つ又はそれ以上のＣＨ−０−Ｒ基を含有する式１−Ｖｌｌ＋の化合 物を生成する（ここで、Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環 式、複素環式アルキル、アルキル、アリールアルキル、アリール、低級アルコキ ンカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル及びアリールア ルキルカルボニルアルキルから選択される）。 （ｑ）対応する化合物のＣＨ−Ｎ　８２基を用いた選択的環状イミド生成により 、ＣＨ−（置換）フタルイミド基を含有する式ｒ−ＶＩＩ＋の化合物を生成する 。 （ｒ）対応する化合物のＣＨ−ＮＨ２基からの選択的ホスフィンアミド生成によ り、ＣＨ−ＮＨ−Ｐ　（＝Ｙ）Ｒ２基を含有する式１−Ｖ！Ｍの化合物を生成す る（ここで、Ｒはフェニル又は置換フェニルであり、Ｙは酸素又はイオウである ）。 ぐｇ）対応する化合物のＣＨ−ＮＨ２基からの選択的ホスホラミド生成ニヨリ、 ＣＨ−Ｎ−Ｐ　（＝Ｙ）（ＯＲ）２基を含有する式１−Ｖｌｌ＋の化合物を生成 する（ここで、Ｒはフェニル、アリールアルキル又は置換フェニルであり、Ｙは 酸素又はイオウである）。 （１，）対応する化合物のＣＨ−０−Ｃ（〒５）−ＯＲ基の選択的脱酸素化によ り、ＣＨ２基を含有する式１−Ｖｒｌ＋の化合物を生成する。 （ｕ）対応する化合物のＣＨ（ＯＨ）−ＣＩ（２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的酸化に より、Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）基を 含有する式１−ＶｒｌＴ（７）化合物を生成する。 （Ｖ）対応する化合物のＣ（ＯＦ（）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ ２−Ｃ（＝Ｏ’）基の選択的アルキル化により、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ，Ｒ２−Ｃ＜ ＝Ｏ）基を含有する弐１−ＶＩＩＩの化合物を生成する（ここで、Ｒ及びＲ２は 水素、アリ−ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式アルキル 、複素環式及びアリールアルキルから別々に選択されるが、両方ともが水素では あり得ない）。 （Ｗ）対応する化合物のＣ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝０）−ＣＨ２ ＝−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的ハロゲン化により、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ，Ｒ２−Ｃ（＝ Ｏ）基を含有する式ｒ−ＶｉＭの化合物を生成する（ここで、Ｒ及びＲ２は別々 にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される）。 （Ｘ）対応する化合物のＣ（Ｏ）Ｔ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ ２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的酸化により、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ） 基を含有する式Ｔ−Ｖ１１ｒの化合物を生成する。 （Ｚ）対応する化合物のＣ（ＯＨ）　−Ｃ１（−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ Ｈ２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的ジアゾ化により、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｎ２）−Ｃ（＝ Ｏ）基を含有する式１−Ｖ１１１の化合物を生成する。 （ａ　ａ）対応する化合物のＣ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（、、Ｏ）− 、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的オレフィン化により、Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ）−ＣＨ ２−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する弐１−Ｖｌ［［の化合物を生成する（ここで、Ｒは 低級アルキル及びアリールアルキルから選択される）。 （ｂ　ｂ）対応する化合物のＣ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又１＊ｃ　（＝Ｏ） −（ｌ（２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的０−７シル化により、Ｃ（ＯＣＯＲ，）＝Ｃ Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する式１−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する（ここで、Ｒは アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、複素環式アル キル、複素環式及びアリールアルキルから選択される）。 （ｃ　ｃ）対応する化合物のＣ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ Ｈ２−Ｃ＜＝Ｏ）基の選択的アミン化により、Ｃ（ＮＨ−Ｒ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ ）基を含有する式１−ＶＩ［■の化合物を生成する（ここで、Ｒはアルキルアミ ン、アリールアルキルアミン、アリールアミン及びアミノ酸誘導体から選択され る）。 （ｄ　ｄ、　’）対応する化合物のＣ（Ｏｆ、Ｉ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（ ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）基の選択的アルキリデン生成により、Ｃ（０）　− Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）基を含有する弐Ｔ−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する （ここで、Ｒは水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルギル、複素環式アルキル、複素環式、及びアリールアルキルから選択される） 。 （ｅｅ）対応する化合物からのＨＬの除去により、炭素−炭素二重結合を含有す る式１−ＶＩＴＩの化合物を生成する（ここで、Ｌは脱離基である）。 （ｆ　ｆ）対応する化合物の１，２−ジカルボニル又は遮蔽１゜２−ジカルボニ ル基と適切な芳香族ジアミンとの縮合により、キノキサリン、ベンゾキノキサリ ン、ピペラジノ　［２，３−ｄ］ビリダンン、ピリドｃ３．４．−ｂ］　ビラン ン又はプテリジン（ｐ１口１ｄｉｎｅ　）を含有する式！−Ｖｌ１１の化合物を 生成する。 （ｇｇ）対応する化合物の１つ又はそれ以上のＣ＝０基の選択的還元により、１ つ又はそれ以上のヒドロキシル基を含有する式１−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する 。 （ｈｈ）対応する化合物のアルファー、ベータ不飽和ケトンと適切な２−アミノ チオフェニルとを反応させることにより、１つのンヒドロベンゾＣ１，５］　チ アゼピンを含有する式ｒ−ＶＴＩ＋の化合物を生成する。 （＋１）対応する化合物の１つ又はそれ以上のヒドロキシル基の選択的酸化によ り、１つ又はそれ以上のカルボニル基を含有する式ＩＶＩＩ［の化合物を生成す る。 （ｊ」）対応する化合物の１つのカルボニル基とジチオールどの選択的反応によ り、式ｆ−Ｖｌｌｌの化合物を生成する。 （ｋ　ｋ）対応する化合物の１つのカルボニル基とヒドロキシルアミン又はＯ− アルキル化ヒドロキシルアミンとの、またはＮ−アルキルヒドロオキシルアミン との選択的反応により、オキシム基またはニトロン基を含有する式［−Ｖ［Ｉ＋ の化合物を生成する。 （１１）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基と適切なヒドラジノとの縮合 により、ピラゾール系を含有する式１−ＶＩＩＩの化合物を生成する。 （ｍｍ）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基と適切なアミジン、グアニジ ン、イソウレア、ウレア及びチオウレアとの結合により、置換ピリミジン系を含 有する式ｒ−Ｖｌ１１の化合物を生成する。 （ｎ　ｎ）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基と適切なジアゾ酢酸エステ ル又はジアゾメチルケトンとの反応により、フラノ系を含有する式１−Ｖｌｌｌ の化合物を生成する。 （００）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基とヒドロキシルアミンとの縮 合により、イソキサゾール系を含有する式１−ＶＩＭの化合物を生成する。 （ｐ　ｐ）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基と適切なマロン酸誘導体又 はシアノ酢酸誘導体との縮合により、ピリジン系を含有する式１−Ｖｌ１１の化 合物を生成する。 （ｑ　ｑ）対応する化合物の１．　３−’）カルボニル基と適切な２−アミノチ オフェノール、２−アミノフェノール及び１．２−芳香族ジアミンとの縮合によ り、ベンゾ［１，５］チアゼピン、ベンゾ［１，５］オキサゼピン又はベンゾ［ １，５］　ジアゼピン系を含有する式ｒ−ＶＩＩ［の化合物を生成する。 （ｒ　ｒ）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基と適切なアルデヒド及びエ ノールエーテルとの反応により、ケト置換フラン系を含有する式１−ＶＩＩＴの 化合物を生成する。 （Ｓ　Ｓ）対応する化合物の１．３−ジカルボニル基の適切な１−ハロー２−二 トロ芳香族化合物によるＣ−アリール化により、置換フェニル基を含有する式１ −ＶＩＩＴの化合物を生成する。　（Ｕ　Ｕ）エノンへのニトリルオキシド１， ３−二極性シクロ付加により、２−イソキサゾリンを含有する式Ｉ−ＶＩ１１の 化合物を生成する。 （２２）対応する２−イソサシリンの還元的加水分解とその後の２つの化合物の 分離により、ベーターヒドロキシケトン又はアルファ、ベーターエノンを含有す る式１−Ｖｌ１１の化合物を生成する。 （ｅ　ｅ　ｅ）対応するケトンによる選択的ヒドラゾン生成により、ヒドラゾン を含有する式１−ＶＴ　Ｉ　Ｉの化合物を生成する。 （ｆｆｆ）トリカルボニル部分を含有する対応する化合物の選択的求核性付加及 びその後のベンジル酸型転位により、アルファーヒドロキシ、ベーターケト酸又 はエステルを含有する式■−ｖＩ１１の化合物を生成する。 （ｇ　ｇ　ｇ）対応する化合物から得られたベンジル酸転位生成物質の選択的酸 化的開裂により、１．２−ジカルボニル系を含有する式Ｔ−Ｖｒｌｌの化合物を 生成する。 （ｈ　ｈ　ｈ）対応するエノンの選択的還元により、アリル系アルコールを含有 する式Ｔ−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する。 （ｉ　ｉ　ｉ）活性化カルボニルと交叉してジアゾメタンから生じるカルベンの 選択的付加により、エポキシドを含有する式■−ＶＩ＋＋の化合物を生成する。 （ｊ　ｊ　ｉ）対応する化合物の選択的エステル開裂により、カルボン酸を含有 する式１−Ｖｌ１１の化合物を生成する。 （ｋ、　ｋ　ｋ　）対応するアミンと対応するカルボン酸との選択的縮合により 、置換又は非置換カルボキサミドを含有する式Ｉ−ＶＩＴｒの化合物を生成する 。 （Ｉｌｌ）天然２４Ｓ配置の選択的反転により２４Ｒ−ヒドロキシ置換基を含有 する式１−Ｖｌ１１の化合物を生成する。 （ｍｍｍ）アルキルカルバゼートとケトンを有する式Ｉ−ＶＩ１１の対応する化 合物との選択的縮合により、アルコキシカルボニルヒドラゾンを含有する式１− ＶＩｒ［の化合物を生成する。 （ｎ　ｎ　ｎ）　３２−オキソーアスコマイシン又は関連類似化合物の選択的Ｃ −アンノルにより、Ｃ−３３−アルキルカルボニル又はポリハロアルキルカルボ ニル置換基を含有する式１−Ｖ１ｒｉの化合物を生成する。 （０００）３２−オキソーアスコマインンの誘導体又は関連類似化合物の選択的 ジアゾ化により、３３−ジアゾ部分を含有する式ｒ−Ｖｒ１１の化合物を生成す る。 （ｐ　ｐ　ｐ）対応する化合物のアルファー置換カルボニル又はアルファ置換遮 蔽カルボニル基と適切なチオアミド、チオウレア又はジチオカルバミン駿との縮 合により、１つのチアゾールを含有する式１−Ｖ［Ｉ＋の化合物を生成する（こ こで、アルファ置換基りは脱離基である）。 （ｑ　ｑ　ｑ）対応する化合物のアルファー置換カルボニル又はアルファ置換遮 蔽カルボニル基と適切なアミジン、イソウレア又はグアニジンとの縮合により、 １つのイミダゾールを含有する式Ｔ−Ｖｌｌｒの化合物を生成する（ここで、置 換基りは脱離基である）。 （ｒ　ｒ　ｒ）対応する化合物のアルファー置換カルボニル又はアルファ置換遮 蔽カルボニル基と適切なアミドとの縮合により、１つのオキサゾールを含有する 式［−Ｖｌｌｌの化合物を生成する（ここで、置換基りは脱離基である）。 （ｓ　ｓ　ｓ）グリニヤール試薬又は有機金属試薬の対応する化合物のカルボニ ル部分への選択的付加により、第三アルコールを含有する式１−Ｖ［ｌ＋の化合 物を生成する。 （ｔ　ｔ　Ｂ工程（Ｓ　Ｓ　Ｓ）により調製した対応する化合物の適切なガンマ −アミノアルファヒドロキシカルボニル又は遮蔽ガンマ−アミノアルファヒドロ キシカルボニルの環化により、１つのビロールを含有する式１−Ｖｒｌｌの化合 物を生成する。 （Ｕ　Ｕ　Ｕ）対応する化合物の１．２−ジカルボニル又は遮蔽１．２−　ジカ ルボニル基と適切な１．２−ジアミンとの酸化剤存在下での縮合により、１つの ビランンを含有する式ｒ−ＶＩＩＩの化合物を生成する。 （ｖ　ｖ　ｖ）対応する化合物の工程（ｓ　ｓ　ｓ）で調製した１゜５−ジカル ボニル基とアンモニアとの縮合により、１つのピリジンを含有する式ＩＬ−ＶＩ ［Ｔの化合物を生成する。 （ｗ　ｗ　ｗ　）対応する化合物の工程（ｓｓ　ｓ）で調製した１゜４−ジカル ボニル基どヒドラジンとの縮合により、１つのピリダジンを含有する式！−Ｖｌ ｌ＋の化合物を生成する。 （Ｘ　Ｘ　Ｘ）対応する化合物の１．２−ジオールと、ヂオカルボニルジイミダ ゾー又は適切に活性化されたチオカルボネ−１・との反応により、１，２−チオ カルボネートを含有する式１−Ｖｌｌｒの化合物を生成する。 （ｙ　ｙ　ｙ）対応する化合物の１．２−’）オールと、カルボニルジイミダゾ ール、トリホスゲン、ホスゲン又は適切に活性化されたカルボネートとの反応に より、１．２−カルボネートを含有する式１−ＶＩＭの化合物を生成する。 （２２２）対応する化合物の１．２−ジオールと、適切なアルコキソホスホニル ノクロリドとの反応により、１．２−ホスホネートを含有する式１−Ｖｌｌ＋の 化合物を生成する。 （ａ　ａ　ａ　ａ）対応する化合物の工程（ＸＸＸ）により調製した１、２−チ オカルボネート・の還元により、オレフィンを含有する式１−ＶＩＴＩの化合物 を生成する。 （ｂｂｂｂ）対応する化合物の１．２−ジカルボニル又は遮蔽１．２−ジカルボ ニルの選択的還元により、ＣＨ２基を含有する式Ｔ−ＶＴＩＩの化合物を生成す る。 （ｃ　ｃ　ｃ　ｃ）対応する化合物の２−（Ｏ−ニトロフェニル）＝１．３−ジ ケトン［工程（ｓ　ｓ）にＪ、り調製］の選択的還元及び縮合により、インドー ル基を含有する式１−ＶＩＩＩの化合物を生成する。 （ｄ　ｄ　ｄ　ｄ、　）対応する化合物のＣＨ−Ｎ３基の適切なアセチレン類似 化合物を用いたシクロ付加により、置換トリアゾール基を含有する式１−ＶＩ１ １の化合物を生成する。 （ｅ　ｅ　ｅ　ｅ）対応する化合物のＣＨ−ＮＨ２基と適切なジカルボニル化合 物との反応により、置換ビロール基を含有する式１−Ｖ［ｒｌの化合物を生成す る。 （ｆ　ｆ　ｆ　ｆ）アリル基の２重結合のビシナルジオールへの選択的酸化と、 その後の対応する化合物のジオールの酸化的開裂により、１つのエタナリル基を 含有する式［−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する。　（ｇ　ｇ　ｇ　ｇ）対応する化 合物のエタナリル基の選択的酸化により、１つのカルボキシメチル基を含有する 式１−ＶＩＩ＋の化合物を生成する。 （ｈ　ｈ　ｈ　ｈ）対応する化合物のカルボキシメチル基のエステル化により、 １つのアルキルカルボキシメチル基を含有する式１−ＶｒＴＩの化合物を生成す る。 （ｉ　ｉ　ｉ　ｉ）対応する化合物のアリル基の二重結合の選択的シクロプロパ ン化により、１つのシクロプロビルメチル基を含有する式１−Ｖｌｌ＋の化合物 を生成する。 （ｊｊｊｊ）１．４−ジカルボニル基と対応する化合物のアミンとの反応により 、１つのピロールを含有する式１−Ｖｌｌ■の化合物を生成する。 （ｋ　ｋ　ｋ　ｋ）対応する化合物の１．４−ジカルボニル基の環化により、１ つのフランを含有する式１−ＶＩＴｒの化合物を生成する。 （Ｉ　ｌ　ｌ　＋）対応する化合物のアリル基の二重結合の選択的酸化により、 １つのメチルケトンを含有する弐ｒ−Ｖｌｌｒの化合物を生成する。 （ｍｍｍｍ）対応する化合物のアルファ、−メトキシンクロヘノ基を含有する式 ｒ−Ｖｌｌ＋の化合物を生成する。 （ｎ　ｎ　ｎ　ｎ）対応するヒドラゾンの還元により、ヒドラジド基を含有する 式１−ＶＭＴの化合物を生成する。 （ＯＯＯＯ）対応するオキシムの還元により、アミンを含有する式Ｔ−Ｖ＋ＴＩ の化合物を生成する。 （ｐｐｐｐ）対応するアルファ、ベーター不飽和エノンの還元により、アルファ 、ベーター飽和ケトンを含有する式１−Ｖｒｉｒの化合物を生成する。 （Ｑ　Ｑ　Ｑ　Ｑ）ベーターヒドロキシオキシムを脱水試薬で処理することによ り、イソキサゾリンを含有する式１−ＶＩ［Ｉの化合物を生成する。 （ｒ　ｒ　ｒ　ｒ）カルボニルを別のカルボニル部分の存在下で塩基で処理する ことにより、ベーターヒドロキシカルボニルを含有する式ｒ−Ｖｌｒｌの化合物 を生成する。 （ｓ　ｓ　ｓ　ｓ）エノン系を塩基の存在下でグリシンイミンで処理して先ずベ ータ炭素でのＭ　ｉ　ｃ　ｈ　ａ　ｅ　Ｉ付加をそしてその後の水性後処理での イミン生成を引き起こすことにより、環状イミンを含有する式１−Ｖｌｌ＋の化 合物を生成する。 （１１１１）二ツノを適切な触媒の存在下でグリシンイミンで処理して１，３− 二極性ソクロ付加を誘発することにより、置換ピロールを含有する式１−ＶＴＩ ｒの化合物を生成する。 （ｕｕｕｕ）アルファージアゾケトンを光又は熱で分解することにより、ベータ ーケトカルボン酸、エステル又はアミドを含有する式１−ＶＴ１１の化合物を生 成する。 （ｖ　ｖ　ｖ　ｖ）加熱により、ベーターケトカルボン酸の脱カルボキシル化の 生成物質であるケトンを含有する式ｒ−ＶＩＴ＋の化合物を生成する。 工程（ａ）においては、アルコールの活性化に好適な試薬としては、無水酢酸、 無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフリック）、塩化メタンスルホニ ル（塩化メシル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（塩化ｌ・シル）、無水トリフ ルオロ酢酸、塩化トリフルオロアセチル、フッ化メトキシスルホニル（マジック メチル）、塩化０−二トロベンゼンスルホニル、１−メチル−２−フルオロピリ ジニウム塩等が挙げられる。 活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、選択する活性化法により冷却 又は加熱を要する。さらに、反応は好ましくは有機又は無機塩基、例えばアルカ リ土類金属（例えばカルシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナト リウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカ リ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカ リ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキンド、ナトリウムエ］・キンド、 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカリ金属（例えば酢酸ナ トリウム等）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリジン化 合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−Ｎ。 Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）、キノリン等の存在下で、好ましくは有機塩基 、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で実施する。 活性化はさらに、炭素中心に反対配置を有する出発物質を用いて実施する。この 場合、エピマー性ヒドロキシル部分を有する出発物質を生成するには下記の２つ の付加的工程を要する。 即ち（１）アルコールをその対応するケトンに酸化し、（２）生成したケトンを 選択条件下で還元する。［Ｒ］　−又は［３］−配置を有するキラル中心はいず れも、選択的且つ別々に得られる。 工程（ｂ）では、好適なアジド試薬としては、周知のアルカリ金属アジド、例え ばクラウンエーテル存在もしくは不在下でのアジ化ナトリウム又はリチウム（Ｎ 　ａ　Ｎ　３又はＬ　ＩＮ　３　）、より反応性のアジ化テトラアルキルアンモ ニウム（１）ａｎｉｓｈｅ　ｆ　ｓｋｊ、Ｓ、Ｊ、；ＤｅＮｉｎｎｏ、Ｍ、Ｐ、 ；Ｃｈｅｎ、Ｓ、Ｈ，Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８．１１０゜３９２ ９）、銅−補助アジド反応（Ｙａｍａｍｏ　ｔ’ｏ、Ｙ、；Ａｓａｏ、Ｎ、Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９９０．５５．５３０３）及びアジ化水素−アミン系（Ｓ ａ　ｉ　ｔｏ、Ｓ、；Ｙａｋｏｙａｍａ、Ｈ，；　Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｔ、；Ｎ ｉｗａ、Ｎ、；Ｍｏｒｉｗａｋｅ、Ｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。 １９９１．３２，６６７）が挙げられる。アジド置換反応は、反応に悪影響を及 ぼさない溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ ルホスホラミド等、あるいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高 温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 方法（Ｃ）では、還元は触媒的に水素を用いて実施する。好適な触媒としては、 プラチナ触媒（例えば酸化プラチナ、プラチナブラック）、パラジウム触媒（例 えば酸化パラジウム、パラジウム／チャコール、パラジウムブラック、水酸化パ ラジウム／チャコール、パラジウム／鉛で毒性を付した炭酸カルシウム、パラジ ウム／キノリンを含む炭酸バリウム）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、 ラネーニッケル）、ロジウム触媒（例えばロジウム／アルミナ）が挙げられるが 、これらに限定されない。還元は、金属還元試薬（Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅ、Ｆ。 Ｖ、；Ｔｕｒｎｂｕｌ　Ｉ、に、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ。 １９８８．８８，３２１；Ｐａｔａｉ、Ｓ、、Ｅｄ、。 Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｚｉｄ。 Ｇｒｏｕｐ、”Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ　Ｙ ｏｒｋ、１９７１；５ｃｒｉｖｅｎ、Ｅ、Ｆ。 Ｖ、Ｅｄ、、”Ａｚｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎ１ｔｒｅｎｅｓＲｅａｃｔｉｖｔｔｙ 　ａｎｄ　Ｕｔｆｌｉｔｙ、”Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、、Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋ。 １９８４参照〕、例えば相転移条件下でのホウ水素化ナトリウム、イオン交換樹 脂上に支持されたホウ化水素、水素化リチウムアルミニウム等、さらに１．３′ −プロパンジチオール−トリエチルアミン法（Ｂａｙｌｅｙ、Ｈ，；Ｓｔａｕｄ ｒｉｎｇ。 Ｄ、Ｎ、；Ｋｎｏｗｌｅｓ、Ｊ、Ｒ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７ ８．３６３３）、ｈリフェニルホスフィン（Ｖａｕｌｔｉｅｒ、Ｍ、；Ｋｎｏｕ ｚｉ、Ｎ、；Ｃａｒｒｉｅ、Ｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。 １９８３．２４．７６３）　、及び！テルル水素化ナトリウム（Ｓｕｚｕｋｉ、 Ｈ，；Ｔａｋａｏｋａ、に、Ｃｈｅｍ。 Ｌｅｔｔ、１９８４．１７３３）を用いて実施する。 還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アルコール、水、アセトン、 ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温 度で又はそれより低温で実施する。 工程（ｄ）では、好適なＮ−アンル化は、対称無水カルボン酸、カルボン酸ハロ ゲン化物、混合無水炭酸−無水カルボン酸、活性エステル（ｐ−ニトロフェニル エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ −ヒドロキシスクシンイミド、シアノエチル等）、及び好適な縮合試薬、例えば ＤＣＣ（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド及びその関連縮合剤）　、Ｄ ＣＣ−ＨＯＢｔ　（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド−１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール）、Ｗ　ｏ　ｏ　ｄ　ｗ　ａ　ｒ　ｄ試薬に法、Ｎ、Ｎ−カ ルボニルジイミダゾール及びホスホニウム含有試薬（例えば、ベンゾトリアゾリ ルオキシトリス［ジメチルアミノコホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、 Ｎ、Ｎ−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミジッククロ リド、ジエチルホスホロプロミデート、ジフェニルホスホリルアジド、ブロモト リス［ジメチルアミノコホスホニウムへキサフルオロホスフェート等）を伴うカ ルボン酸を用いて実施する。アミド生成のための好適な試薬としては、ホルミル 誘導体、アセチルハライド（クロロアセチル、トリクロロアセチル、０−ニトロ フェニルアセチル、〇−ニトロフェノキンアセチル、アセトアセチル、［Ｎ′　 −ジチオベンジルオキシ力ルポニルアミノ］アセチル等）、及び置換プロピオニ ル誘導体（３−フェニルプロピオニル、イソブチリル、ビコリノイル等）が挙げ られるが、これらに限定されない。 他の基は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、ａｎｄ　Ｍｅｉｎｈｏ ｆｅｒ、Ｊ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ　Ｓ　ｓ。 １９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ。 Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙ。 ｒｋ、Ｃｂａｐｔｅｒ　７．１９８１に記載されている。一般的に使用されるカ ップリング条件は、Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、；Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ、Ｊ、”Ｔｈｅ　Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ＋ｖｏ１．３．Ａｃａｄｅｍｉｃ　ＰｒｅｓＳ、１９８１に記載 されている。Ｎ−アンル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセト ン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ノエチルエーテル等、あるいはその混合物 ）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実 施する。 工程（ｅ）では、Ｎ−アルキル化は、アルデヒド又はケトンを用いてその後最初 に生成したイミニウムイオンの還元（還元のためには以下の試薬を用いる　シア ノホウ水素化ナトリウム−ホウ素トリフルオリド、又は工程（Ｃ）で引用した還 元試薬）、工程（ａ）に列挙した塩基の存在下での対応するハライド、あるいは リチウムジアルキル銅塩を用いて実施する（Ｋｉｎｇ、Ｆ、Ｅ、；Ｋｉｎｇ、Ｔ 、Ｊ、；Ｍｕｉｒ、［、Ｈ，Ｍ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９４６，５；Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｈ。 ；Ｍａ　ｒｕｏｋａ、に、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８０，４５．２７３９） 。Ｎ−アルキル化のための好適な試薬としては、ベンジルハライド、３．４−ジ メトキシベンジルハライド、ニトロベンジルハライド、ジ（ｐ−メトキシフェニ ル）メチルハライド、トリフェニルメチルハライド等が挙げられるが、これらに 限定されない。他の基は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ＧｒａＳｓ、Ｅ、ａｎｄ 　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ、Ｊ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９８１の第３巻 及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ　Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ’、Ｎ ｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｃｈａｐｔｅｒ　７，１９８１に記載されている。Ｎ−アルキ ル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはそ の混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより 低温で実施する。 工程（ｆ）では、ウレア生成は下記の反応から実施する。ケ４素テトライソシア ネート又はケイ素テトライソ千オシアネートによる反応（Ｎｅｖｉｌｌｅ、Ｒ， Ｇ、；ＭｃＧｅｅ、Ｊ、Ｊ、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、１９６３．　４１゜２１２ ３）　、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール又はＮ、Ｎ−チオカルボニルジイミ ダゾール、その後のＮ−置換第一又は第二アミン又はアンモニアによる反応（Ｓ ｔａａｂ、Ｈ，Ａ、；Ｗｅｎｄｅ　１．に、Ｏｒｇ、Ｓｙｎ　ｔｈ、１９６８， ４．８゜４４）、及びｔ−アミンの存在下でのホスゲン又はチオホスゲン、その 後のＮ−置換第一又は第二アミン又はアンモニアによる反応。ウレイド生成は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、トルエン、ジクロロメタン 、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるい はその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれ より低温で実施する。 工程（ｇ）では、Ｎ−スルホニル化は好適なｔ−アミン、例えばトリアルキルア ミン、ピリジン等の存在下で置換スルホニルハライドを用いて実施する（Ｒｅｍ ｅｒｓ、Ｗ、Ａ、；Ｒ。 ｔｈ、Ｒ，Ｈ，；Ｇｉｂｓ、Ｇ、Ｊ、；Ｗｅ　ｉｓｓ、Ｍ、Ｊ。 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７１，３６．１２３２）。好適な試薬としては、ベ ンジルスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルハライド、２，４ ．６−トリメチルベンゼンスルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド、 ベンジルスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンジルスルホニルハライド、トリ フルオロメチルスルホニルハライド、フェナシルスルホニルハライド等が挙げら れるが、これらに限定されない。他のいくつかの代表的な基は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ　Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、ａｎｄ　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ、Ｊ、Ａｅａｄｅｍ ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 １９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｇｒｅｅｎｅ。 Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗアリール−又はアルキル スルホニル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロ メタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あ るいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又は それより低温で実施する。 工程（ｈ）では、Ｎ−カルバメート生成は、アミノ基のためチル、９−フルオレ ニルメチル等）、置換エチルカルバメート（２，２，２−トリクロロエチル、２ −ホスホノエチル、２−メチルチオエチル等）、置換プロピル及びイソプロピル カルバメート（１，１−ジメチルプロピニル、１−メチル−１−（４−ビフェニ リル）エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ｐ−ニトロベンジル、８−キノリル、Ｎ −ヒドロキシピペリジニル、ベンジル、ジメトキンベンジル、９−アントリルメ チル、１−アダシＺ マンチル、久峨ロヘキシル、ｔ−アミル、シンナモイル、イソブチル・Ｎ’−ｐ −フェニルアミノチオカルボニル、Ｎ′−ピペリジニルカルボニル、ジフェニル メチル等）を用いて実施するが、これらに限定されない。Ｎ−カルバメート及び 他の基の調製は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｆｄｅｓ　Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、ａｎｄＭｅｉｎ ｈｏｆｅｒ、Ｊ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 １９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｇｒｅｅｎｅ。 Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｔｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗさない溶媒（例えば、ア セトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で 、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 試薬、例えば１−グアニル−３，５−ジメチルピラゾール（Ｓａｌｖａｄｏｒｉ 、Ｓ、；５ａｒｔｏ、Ｇ、Ｐ、；Ｔｏｍａ　ｔ　ｉ　ｓ、Ｒ，Ｅｕ　ｒ、Ｊ、Ｍ ｅｄ、Ｃｈｅｍ。 Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒ、１９８３，１８．４８９）、Ｏ−メチルイソウレア（Ｖａ ｎ　Ｎ１５ｐｅｎ、Ｊ、Ｗ、；Ｔｅ５ｓｅｒ。 Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、１９７７．９．１９３）％及びチオウレアスルホニレ ート（Ｍａｒｙａｎｏｆ　ｆ、Ｃ，Ａ、；５ｔａｎｚｉｏｎｅ、Ｒ，Ｃ，；Ｐｌ ａｍｐｉｎ、Ｊ、Ｎ、；Ｍｉ　Ｉ　Ｉｓ、Ｊ、Ｅ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９ ８６，５１゜１、８８２　）を用いて実施する。Ｎ−グアニジウム生成は、反応 に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロ フラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中 で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施す る。 工程（ｊ）では、Ｎ−スルフェンアミドはアミン及びスルフェニルハライドから 調製する（Ｄａｖｉｓ、Ｆ、Ａ、；Ｎａｄｉｒ、Ｕ、に、Ｏｒｇ、Ｐｒｅｐ、Ｐ ｒｏｃ、Ｉｎｔ。 １９７９．１１．３３　；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｔ、；　Ｉ　ｉｎｏ。 Ｋ、；Ｈｉｒａｏｋａ、Ｔ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ。 １９７７．９９．５５０５；Ｚｅｒｖａｓ、Ｌ、；Ｂｏｒｏｖａｓ、Ｄ、；Ｇａ ｚ　ｉｓ、Ｅ、Ｊ、Ａｍ、ＣｈｅｍＳａｃ、１９６３．８５．３６６０）。好適 な試薬としては、ベンジルスルフェニルハライド、０−ニトロベンゼンスルフェ ニルハライド、２，４−ジニトロスルフェニルハライド、ペンタクロロベンゼン スルフェニルハライド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニルハライ ド、トリフェニルメチルスルフェニルハライド等が挙げられるが、これらに限定 されない。 他の基は、ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、ＧｒｏＳｓ、Ｅ、ａｎｄＭｅｉｎｈｏｆｅ ｒ、Ｊ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 １９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｊ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ。 Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗスルフェニル化は、反応 に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロ フラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中 で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施す る。 工程（ｋ）では、好適なハロゲン化試薬としては、ハロゲンを伴うトリフェニル ホスフィン（Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ、Ｊ、Ｐ。 Ｈ，；Ｍｏｆｆａｔｔ、Ｊ、Ｇ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。 １９６４．８６，２０９３；Ｂｅｒｇｍａｎ、Ｒ，Ｇ、同上。 １９６９．９Ｌ、７４０５；Ｈｒｕｂｉｅｃ、Ｒ，Ｔ、；Ｓｍｆ　ｔｈ、Ｍ、Ｂ 、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８３゜４８．３６６７）、シアノゲンハライド を伴うトリフェニルホスフィン（Ｈｏｒｎｅｒ、Ｌ、；Ｏｅｄｉｇｅｒ、Ｈ，； Ｈｏｆｆｍａｎｎ、Ｈ，Ａｎｎａｌｅｎ　Ｃｈｅｍ、１９５９゜６２６．２６） 、炭素テトラハライドを伴うトリフェニルホスフィン（Ｈｏｏｚ、Ｊ、；Ｃ１１ ａｎｉ、Ｓ、Ｓ、Ｈ，Ｃａｎ。 ニルホスフィ：／　（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ、Ｅ、Ｅ、；Ｃｒｅａｓｙ、Ｗ、Ｓ、 ；Ｌｉｇｈｔ、に、に、；Ｓｈａ　ｆ　ｆ　ｅ　ｒ、Ｅ、Ｔ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、１９６９゜３４、　２１２）及びヘキサクロロアセトンを伴うトリフェニ ルホスフィン（Ｍａｇｉｄ、Ｒ，Ｍ、；５ｔａｎｌｅｙ　−３５９）が挙げられ るが、これらに限定されなｔｌ。ハロゲン化は、他の試薬、例えばナトリウムノ １ライドを用（することもあるモノ−又はトリーアルキルシリル７＼ライド（Ｏ ｌ　ａ　ｈ、Ｇ、Ａ。 ；ｌ１ｕｓａｉｎ、Ａ、；Ｓｉｎｇｈ、Ｂ、Ｐ、；Ｍｅｈｒｏｔａ、Ａ、に、Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８３．４８，３６６Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ ｔ　１９３５，２７゜１９０７）、ポリマー拮合トリメチルシリル誘導体（Ｃａ 　ｉｎｅ　ｌ　ｉ、ｃ、＋Ｃｏｎｔｅｎｔｏ、Ｍ’、；Ｍａｎｅｓｃａｌｃｈｉ 、Ｆ、；Ｐｌｅｓｓｉ、Ｌ、；Ｐａｎｕｎｚｉｏ、Ｍ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１ ９８３゜３０６；　Ｉｍａｍｏｔｏ、Ｔ、；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｔ、；Ｋｕｓ ｕｍｏｔｏ、Ｔ、：Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｍ。 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８３，４６０）、Ｎ、Ｎ−ジクロロホスホラミシック ジクロリド（Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、１９７８゜９２３）、リントリハライド−亜 鉛ハライド（Ａｎｄｅｒｓ。 ｎ、Ｊ　ｒ、Ａ、Ｇ、；Ｏｗｅｎ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、ＨＦｒｅｅｎ。 ｒ、Ｆ、Ｊ、；Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ、Ｄ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７６．３９８） 、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（Ｍｉ　ｄｄ　ｌ　ｅ　ｔｏｎ、Ｗ、Ｊ 、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。 １９７５．４０．５７４）、トリフエノキシホスホニウムアルキルハライド（Ｒ ｙｄｏｎ、Ｈ，Ｎ、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ。 １９７１．５１．４４：Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ、Ｊ、Ｐ、Ｈ，；Ｍｏｆ　ｆａｔ　 ｔ、Ｊ、Ｇ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７２゜３７．２２８９）等によっても 達成し得る。 ハロゲン化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメ タン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ある いはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそ れより低温で実施する。 工程（１）では、ホスホン酸エステル生成は、Ｍｉ　ｃｈａ　ｅＩ　ｔ　５−Ａ ｒｂｕｚｏｖ反応を用いて実施する（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ、Ａ、に、；Ｔ ｈｙａｇａｒａ　ｊａｎ、Ｇ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、１９８Ｌ　８Ｌ　４１５；Ｂ ａｕｅｒ、Ｇ、；Ｈａｅｇｅ　Ｉ　ｅ、Ｇ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅ ｄ。 Ｅｎｇｌ、１９７７．１６．４７７）。 ホスホン酸エステル生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン 、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルム アミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は周囲温度より高温で、周囲 温度で又はそれより低温で実施する。 工程（ｍ）では、リン酸エステル化は、２−ハロー２−オキソ−１，３，２−ジ オキサホスホラン−トリエチルアミン反応（Ｃｈａｎｄｒａｒａｋｕｍａｒ、Ｎ 、Ｓ、；Ｈａｊｄｕ、Ｊ。 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８３，４８．１１９７）を用いて実施するが、これ に限定されない。リン酸エステル化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば 、ベンゼン、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ 、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。さらに反 応は好ましくは工程（ａ）に記載されているように有機又は無機塩基の存在下で 、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下で実施す る。反応は周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で、さらに好まし くは０〜５０℃で実施する。 工程（ｎ）では、チオエーテル生成は、好適なｔ−アミン、例えばトリアルキル アミン、ピリジン等の存在下で、アリール−又はアルキルメルカプタンを用いて 実施するが、これらに限定されない。反応は金属触媒チオエーテル生成（Ｇｕｉ ｎｄ。 ｎ、Ｙ、；Ｆｒｅｎｅｔｔｅ、Ｒ，；Ｆｏｒｔｉｎ、Ｒ，；Ｒｏｋａｃｈ、Ｊ、 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８３，４８．１３５７）により、アリール−又はア ルキルメルカプタンのアルカリ金属塩とＣＨ−ＯＲ基（ＯＲは脱離基である）を 含有する式ｒ−Ｖｌｌ＋の化合物とで実施する。アルカリ金属は、ナトリウム、 カリウム、リチウム及びセシウムから選択する。チオエーテル生成は、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ ン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実 権する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する 。 工程（０）では、アリール−又はアルキルオキシチオカルボニル化は、アリール −又はアルキルオキシチオカルボニルクロリド又は対応するハライドを用いて、 好適なｔ−アミン、例えばトリアルキルアミン、ピリジン等の存在下で実施する 。アリール−又はアルキルキー中チオカルボニル化は、反応に悪影響を及ぼさな い溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ビリノン又 はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は 、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（ｐ）では、エーテル生成は、ＫＹ−ゼオライト（Ｏｎａｋａ、　Ｍ、；Ｋ ａｗａ　ｉ、Ｍ、；　Ｉｚｕｍｉ、Ｙ。 Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔ、ｔ、１９８３．１１０１）、高分子物質（Ｋｉｍｕｒａ、Ｙ 、；Ｋｉｒｓｚｅｎｓｚｔｅｊｎ、Ｐ、；Ｒｅｇｅｎ、Ｓ、Ｌ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ ｈｅｍ、１９８３，４８゜３８５）、ニッケル触媒（Ｃａｍｐｓ、Ｆ、；Ｃｏ１ ｄ、Ｊ、；Ｍｏｒｅｔｏ、Ｊ、Ｍ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８２゜１８６；Ｙ ａｍａｓｈｉｔａ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７７゜８０３）、アリールアルキ ル−〇−ｐ−トルエンスルホネート（Ｄｅｗｉｃｋ、Ｐ、Ｍ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏ ｍｍｕｎ。 １９８１．１１，８５３）、カリウム又はナトリウムアルコキシド（Ｂａｔｅｓ 、Ｒ，Ｂ、；Ｊａｎｄａ、に、Ｄ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８２，４７．４ ３７４）、ピリジン又は他の塩基（Ｃｈｅｍ、Ｌｅ　ｔ　ｔ、１９７８．５７） 　、テトラアルキルアンモニウムハライド（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ、Ｍ、；Ｓｏ。 Ｋ、Ｈ，；Ｃ１ａｒｋ、Ｊ、ＨｏＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、１９７９．１８８７） 、水銀ベルクロレート（ＭｃＫｉｌｌｏｐ。 Ａ、；Ｆｏｒｄ、Ｍ、Ｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９７４゜３０．２４６７ ）　、又は相転移触媒（ＭｃＫｉ　Ｉ　ｌｏｐ、Ａ、；Ｆｉａｕｄ、Ｊ、Ｃ，； Ｈｕｇ、Ｒ，Ｐ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９７４．３０．１３７９）の存在 下でアリール−、アリールアルキル−又はアルキルノ＼ライドを用いて実施する が、これらに限定されない。エーテル生成はさらに、ｐ−トルエンスルホン酸の 存在下でジアルキル−又はジアリールリン酸を用いて（Ｋａｓｈｍａｎ、Ｙ、Ｊ 、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、１９７２，３７．９１２）、又は塩化スズ（ＩＩ）を伴うジアゾ化合 物を用いて（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｌ。 Ｆ、；Ｂｒｏｏｍ、Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７２゜３７．３３９８ ）実施し得る。エーテル生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセ トン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で 、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 さらに、０−アルキル化は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下でブ ロモ酢酸誘導体、ヨード酢酸誘導体、トリフルオロメタンスルホニルオキシ酢酸 誘導体等を用いて実施する。反応は、不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド又はジクロロメタン中で、好ましくは一５０℃〜８０℃で実施する。あ るいはアルキル化は、金属触媒、例えばＲｈ　（ＯＡｃ）　２の存在下で不活性 溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくは一２０℃〜８０℃でアルキルジア ゾアセテートを用いて実施する。 工程（ｑ）では、Ｎ−環状イミド生成は、無水フタル酸（Ｓａｓａｋｉ、Ｔ、； Ｍｉｎａｍｏｔｏ、に、；　ｒｔｏｈ。 Ｈ，Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７８．４３．２３２０）、トリアルキルアミン を伴う０−メトキシカルボニルベンソイルクロ　リ　ド　（Ｈｏｏｇｗａｔｅｒ 、　Ｄ、　Ａ、　；Ｒｅ１ｎｈｏｕｄｔ。 Ｄ、Ｎ、；Ｌｉｅ、Ｔ、Ｓ、；Ｇｕｎｎｅｗｅｇ、Ｊ、Ｊ、；Ｂｅｙｅｒｍａｎ 、Ｈ，Ｃ，Ｒｅｅｌ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｆｍ。 Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９７３，９２，８１９）、又はＮ−エトキンカルボニルフ タルイミド（Ｎｅｆｋｅｎｓ、Ｇ、Ｈ，Ｌ、；Ｎ１ｖａｒｄ、ＲｌＪ、Ｆ、Ｒｅ ｅｌ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ。 Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９６０．７９．６８８）を用いて実施する。他の基及び試 薬は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、ａｎｄ　Ｍｅｉｎｈｏｆｅ ｒ、Ｊ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｌ９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔ　 １ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｔｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＧｒｅｅｎｅ 、Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｃｈａｐｔｅｒ　７，１９８１に記載されている。Ｎ−環状 イミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメ タン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ある いはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又は それより低温で実施する。 工程（「）では、Ｎ−ホスフィンアミド生成は、Ｎ−メチルモルホリンを伴うホ スフィニルクロリド（Ｋｅｎｎｅｒ。 Ｇ、Ｗ、；Ｍｏｏｒｅ、Ｇ、Ａ、；Ｒａｍａｇｅ、Ｒ。 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９７６．３６２３）を用いて実施するが 、これらに限定されない。好適な試薬としては、ジフェニルホスフィニルクロリ ド、ジメチル−又はジフェニルチオホスフィニルクロリド、ジベンジル−又はジ フェニルホスフィニルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。 他の基及び条件は、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｇｒｏｓｓ。 Ｅ、ａｎｄ　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ、Ｊ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９８１ の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔ　１ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｓＧｒｅｅｎｅ、Ｔ、Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ 。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｃｈａｐｔｅｒ　７，１９８１に記載されている。Ｎ−ホス フィンアミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジク ロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度 で又はそれより低温で実施する。 工程（Ｓ）では、Ｎ−ホスホラミド生成は、ｔ−アミン塩基を伴うジフェニルホ スホリルクロリド（Ａｄａｍｓ、Ｅ、；Ｄａｖｔｓ、Ｎ、Ｃ，；Ｓｍ１ｔｈ、Ｅ 、Ｌ、Ｊ、Ｂｉｏｌ。 Ｃｈｅｍ、１９５２，１９９，８４５）、及びトリエチルベンジルアンモニウム クロリド（Ｚｗｉｅｒｚａｋ、Ａ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７５．５０７；Ｚ ｗｉｅｒｚａｋ、Ａ、；Ｐｉｏｔｒｏｗｉｃｚ、Ｊ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ 、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、１９７７．１６，１０７）を用いて実施するが、こ れらに限定されない。好適な試薬としては、ジフェニルホスホリルクロリド、ジ メチル−又はジフェニルチオホスホリルクロリド、ジベンジル−又はジフェニル ホスホリルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。他の基及び条件は 、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、ａｎｄ　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ、 Ｊ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９８１の第３巻及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｔｓ　Ｇｒｅｅｎｅ、 Ｔ。 Ｗ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｃｈａｐｔｅｒ　 ７，１９８１に記載されている。 Ｎ−ホスフィンアミド生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセト ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ、Ｎ−９メチルホル ムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、 周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（１）では、脱酸素化は、水素化トリブチルスズ及び２゜２−アゾビス−２ −メチルプロピオニトリル（Ａ、ＩＢＮ）を伴うフェノキシチオカルボニル誘導 体（Ｒｏｂｉｎｓ、Ｍ、Ｊ、；Ｗｉ　ｌ　ｓｏｎ、Ｊ、Ｓ、；Ｈａｎｓｓｋｅ、 Ｆ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８３，１０５，４０５９；Ｂａ　ｒ　ｔｏｎ、Ｄ、Ｈ， Ｒ，；ＭｃＣｏｍｂ　ｉ　ｅ、Ｓ、Ｗ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１１９７５．１５７４）、 又は水素化トリブチルスズ及びＡＩＢＮを伴うフェニルジチオカルボニル誘導体 （Ｈａｙａｓｈｉ。 Ｅ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　１．１９７８．２６．１７８６）を用いて 実施するが、これらに限定されない。脱酸素化は、反応に悪影響を及ぼさない溶 媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン又はＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周 囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（ｕ）では、好適な酸化試薬としては活性化ジアルキルスルホキシド（例え ば、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド）（Ｍａｎｃｕｓｏ、Ａ 、Ｊ、；Ｓｗｅｒｎ、Ｄ。 ５ｙｎｔｈｅｓｔｓ　１９８１，１６５）、有機クロメート〔例えばピリジニウ ムクロロクロメート（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ。 Ｊ、；　ＳｕｇｇＳ、Ｊ、Ｗ、Ｔｅ　ｔ　ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７５ ，２６４７；Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、；Ｂｏｇｅｒ、Ｄ、Ｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ　Ｌｅｔｔ。 １９７８．２４６１）、ピリジニウムジクロメート（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、；Ｓ ｃｈｍｉｄｔ、Ｇ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７９，５．３９９） 、：Ｉリンス試薬（Ｃｏｌｌ　ｉｎｓ、Ｊ、Ｃ，；Ｈｅ５ｓ、Ｗ、Ｗ、；Ｆｒａ ｎｋ、Ｆ。 Ｊ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９６８．３３６３）］、］テトラブ ロビルアンモニウムペルテネートＧｒｉｆｆｉｔｈ、Ｗ、Ｐ、；Ｌｅｙ、Ｓ、Ｖ 、；Ｗｈｉ　ｔｃｏｍｂｅ、Ｇ。 Ｐ、；Ｗｈ　ｉ　ｔｅ、Ａ、Ｄ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８７．１６２５ ：Ｇｒｉ　ｆ　ｆ　ｉ　ｔｈ、Ｗ、Ｐ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、 １９９０．２３．１３）等が挙げられる。 酸化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはそ の混合物）中で実施する。 反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（Ｖ）では、好適なアルキル化試薬としては還元剤存在下でのアルデヒド及 びケトン（Ｈｒｏｂｏｖｃｈｔｋ、　Ｄ、　Ｍ、　；Ｓｍ１ｔｈ、　Ｆ、　ＸＴ ＋ｌ＋＋ｂｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｌｆ、１９８３．２４．４９５１　）　、アルキル −、アリール−又はアリールアルキルハライド（５ｂｏｃｏ、　Ｔ、　；Ｋｔ＋ ｈｉｓｗｚ、　Ｓ、　；Ｓ＊ｖｅｍＩＩ＋ｓ、’Ｍ、　：５ｏｅｉｉｓ＋、　Ｔ 、　１．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１９８８．５３．９０７）が挙げられるが、 これらに限定されない。有機又は無機塩基、例えばアルカリ土類金属（例えばカ ルシウム、バリウム、マグネシウム、タリウム等）、アルカリ金属水素化合物（ 例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ全綱炭酸塩（例えば炭酸ナト リウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属アルコキッド（例えばナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、タリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブト キンド等）、アルカリ金属アルカン酸（例えば酢酸ナトリウム等）、トリアルキ ルアミン（例えばトリエチルアミン、ｌ・リメチルアミン等）、ピリジン化合物 （例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン 等）、キノリン等の存在下で反応を実施する。アルキル化は、反応に悪影響を及 ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリ ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはその混合物）中で実施する。 反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（Ｗ）では、好適なハロゲン化試薬としては、数時間照射（太陽灯）により 処理されるハロゲン（Ｈｅｌｆ＋ｅ＋、　Ｒ，；５ｔ）ｉ＋ｙ＋。 ］、　Ｅ、　；Ｉｏｍｌｌｉｅ、　’ｄ、　Ｍ、　：Ｔｅｌ＋ｔｈ＋ｄ＋ｏａ　 Ｌｅｆｔ、　１９８７．２８．６５３９　）　、又はオキサリルクロリド（Ｅｖ ｔｎ＋、　Ｄ、　Ａ、　；Ｄｏｔ、　Ｒ，Ｌ、　；５ｈｉｂ、　Ｔ、　Ｌ、　； Ｔｔｋｅｃ＋。 １、　Ｍ、１Ｉｂｌｅｒ、　Ｒ，１，Ａｍ、　Ｃｂｅｔ　Ｓｏｅ、　１９１Ｇ、 　１１２．５２９０　）が挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化は 、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラ ヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはその混合 物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温 で実施する。 工程（Ｘ）では、好適な酸化試薬としては、オキソジペルオキシモリブデン（ピ リジン）−１，３−ジメチル−３，４，５゜６−ケトンヒドロー２（ＬＨ）−ピ リミジノン（＾＠ｄ＊ｚｏ３１゜Ｃ，１Ｓ＊ｉｌｈ、　Ｓ、　Ｃ，５ＹＮＬＥＴ Ｔ　１９９０．２．１０７　）及びオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン） −へキサメチルホスホラミド（Ｙｅｄｅｉ＋、ε１＾＊、　Ｃ／ｂｅｓ、　Ｓｏ ｃ、　１９７４．９６．５９４４４ｅｄｅ　ｉ３　Ｅ、　、ＥＢｌ＋ｒ、Ｄ、　 Ａ、　；Ｔｅｌ＋ｃｈｏｔ、　］、　Ｅ、　１．　Ｏ＋ｇ、　Ｃｂｅｔ　１９７ ８．４３．１８８）が挙げられるが、これらに限定されない。酸化は、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ ン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはその混合物）中で実 施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する 。 工程（Ｚ）では、式１−ＶＩＭの化合物をジアゾ化試薬で処理する。好適なジア ゾ化試薬としてはアジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムプロミド（Ｍｃ Ｇａｉｌｌｃ目１Ｍ、　；５ｈｅｃｂｌｅ＋、　ｔｌＴｅｌｚｈｅｄ＋ｏｎ　Ｌ ｅｆｔ、　１９９０．３１．４９８７　）　、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニ ルアジド １９６ｇ．３３．３６１０；ｆｉｌ　ｌ　ｉｓｍｔ．Ｍ．Ａ．；Ｍｉ　ｌ　ｌｅ 「、Ｍ．１．丁＋ｔ＋１＋ｄ＋ｏａ　Ｌｅｔｌ。 １９９０１１、１８０７）　、ポリマー結合ｐ−１−ルエンスルホニルアジド（ Ｒｕｕｈ，Ｙ．！．　；Ｆｅｉｌｌｅｒ，　Ｄ，　＋Ｒｅｂｅｋ，　１．Ｔｅｔ ＋ｉｂｅｄ＋ｏｔ　ｌｅ目．　＋９７４。 Ｈ９１）　、ｐ　−　トルエンスルホニルアジド（Ｒｅ（Ｎ＋，ｉｌ．　ＡａＨ ｅｖ。 Ｃｈｅｔ１９６７、７９．７８６）　、２−アゾ−３−エチルベンゾチアゾリウ ムテトラフルオロボレート（Ｂａｌｌｉ、ｔｌ．　；Ｋｅ＋＋ｔｉＢ，　Ｆ．　 Ｉｗ＋ｔｉ＋Ｌｉ＋ｂｉ（＋　Ａｎｎ，　Ｃｈｅ＠．　、　１９６１　６４７． 　１．　Ｂａｌｌ　ｉ，　ＩＩ，　；Ｌｏｗ，　Ｒ．　Ｔｅｌ＋ｔｈｅｄ{ｏａ Ｌ！１１．１９６６、５８２１　）　、Ｎ．　Ｎ−ジメチルアジドクロロメチレ ンイミニウムクロリド（Ｋｏｋｅｌ，　Ｂ．　４ｉ＋ｈｅ，　ｔｌ．　Ｇ．　Ａ Ｂｅｖ．　Ｃｋｅｔ　ｌｔｆ，　ＥｄＥｎｇｌ．１９８Ｇ．１９．７１６；にｏ ｋｅｌ，Ｂ．；口ｏｗ＋＋ｏｕｉ＋ｉ，Ｎ．１．Ｈｃｌｅ＋ｏｃ７ｅｌｉｃ　Ｃ ｂｃｍ．　１９８７．　２４．　１４９３）　、メシルアジド（Ｄｇｅｂｅ口ｅ ＋．Ｒ．Ｌ．　；Ｍｉｌｌｅｒ。 Ｌ　Ｐ．　；　８＋ｉ＋ｂｏｉｓ，　Ｒ．　Ｇ．　；Ｐｔ＋に．Ｓ．　Ｚ．　１ ．　Ｏ＋ｇ，　Ｃｈｅｗ．　１９９０．　５５．　１９５９jが 挙げられるが、これらに限定されない。ジアゾ化は、反応に悪影響を及ぼさない 溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あるいはその混合物）中で実施する。反応は、 周囲温度より高温で、周囲温度で又はそれより低温で実施する。 工程（ａａ）では、好適なオレフィン化試薬としてＩよＷ　ｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ 試薬（　Ｌｅｃｋｅ＋，　Ｍ．　、　ＯｒｌＲｅｔｃ１．　１９６５．　１４． 　２７０：Ｙａｎｋ，１９６６　）及びＣＨ　Ｉ　−Ｚｎ　ＴＩＣＩ４　［又は Ｔ！（ＮＥｔ，２）４コ試薬（Ｈｉｂｉｎｏ．　Ｉ：Ｏｋｔ＋ｏｅ，τ，；Ｔ山 ｉ．に．　；Ｎｏｔｔｋｉ。 Ｒ．Ｔｅｌ＋＋ｂｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｌｌ．１９１１５．２６、５５７９；Ｏｋ＊ ＋ｏｅ，Ｔ．；ｌｌｉｂｉｎｏ．１．：Ｔｉｋ＆ｉ．　Ｋ．　：Ｎｏ口ｋｉ，　 Ｈ．　ｉｂｉｄ．　１９ｇ５．　２６．　５５８１　）が挙げられるが、これら に限定されない。カルボニルオレフィン化は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（ 例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ビリンン，Ｎ，Ｎー ジメチルホルムアミド等、あるいはその混合物）中で実施する。反応は室温で実 施する。 工程（ｂｂ）では、好適なＯ−アシル化試薬としてはアルキル、アリール又はア リールアルキルアシルノ１ライド（　ＬＩｋｈマｉｅｈ。 Ｆ　Ａ　：Ｋｈｌｅｂｎｉｃｏｖ３　Ｔ．Ｓ　、＾ｋｂ＋ｃｓ，Ａ，Ａ．Ｓｙｎ ｌｈｅ＋ｉｔ　１９８５．８．７８４　）が挙げられるが、これに限定されない 。０−アシル化は、反応に慝影１を泣ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、 あるいはその混合物）中で実施する。反応は、周囲温度より高温で、周囲温度で 又はそれより低温で実施する。 工程（Ｃ　Ｃ）では、好適なアミノ化試薬としてはアミノ酸誘導体及び低級アル キル、アリール又はアリールアルキルアミンが挙げられるが、これらに限定され ない（ｔｉｎｋｌｅｄ，　１．　Ｄ．　；１（ｅ＋＋ｈｂ＋Ｂｃ＋，　Ｐ．　Ｍ ，Ｓｐ＋ｉＩ１ｇｅ＋，　１．　Ｐ．　Ｔ＋ｌ＋ｒｈｅｄ＋ｏｎ　ｌｅ口．　１ １８６．　２７。 ５１７７）。反応は、ベンゼン、トルエン又は反応に悪影響を及ぼさない溶媒（ 例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、あ るいはその混合物）中で還流下で実施する。反応は室温で実施する。 工程（ｄ　ｄ）では、アルキリデン生成はアルデヒド及びケトンを活性メチレン 化合物（　Ｓｅｈａｎｂ！＋１，＾．　；Ｓｉｎｅｗ．　Ｅ．　Ｃｈｅｗ．　Ｂ ｅｔ。 １９７０、　１０３．　３８７１　；Ｃｈｓｔｔ！ｒ　ｊｅｔ，　Ｓ．　１．　 Ｃｂｃ園．　Ｓｏｃ．　Ｂ，　１９６９、７２５）とともに用いて実施する。ア ルキリデン生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、アセトン、ジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、 あるいはその混合物）中で実施する。反応は、冷却〜加熱下で実施する。 工程（ｅｅ）では、Ｌはヒドロキシ、又は良好な脱離基（例えば、ハロゲン、ト シレート、メシレート又はトリフレート）である。前駆体化合物がＣ（ＯＨ）− ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ基を含有ばトルエン）中で、微量の酸（例えばトルエンスルホン 酸）を用いて、５０〜１００℃から選択される温度で実施する。前駆体化合物が 良好な脱離基を含有する場合、除去は塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カ リウム）の存在下で０〜１００”Ｃから選択される温度で実施する。 工程（ｆ　ｆ）では、好適なジアミンとしては、好適には第三アミン（例えばＮ −メチルモルホリン）存在下で、フェニレンジアミン及び置換１．２−フェニル ジアミン、２．３−ジアミノピリジン、３．４−ジアミノピリジン、４．５−ジ アミノピリダジン、４．５−ジアミノピリミジン及びそれらの酸塩が挙げられる 。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパツール、アセトニトリ ル、２−ブタノン及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、反応温度は５ ０〜１００℃から選択される。 工程（ｇ　ｇ）では、好適な試薬としてはホウ水素化ナトリウム、酢酸中の亜鉛 、酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド、テトラヒドロフラン中の リチウムトリアルコキシアルミニウムヒドライド、テトラヒドロフラン中のカリ ウム又はリチウムトリーＳ−ブチルボロヒドライド、及びメタノール又はエタノ ール中のボラン／ｌ−ブチルアミン錯体が挙げられる。 還元は一り０℃〜室温で実施する。 工程（ｈｈ）では、好適な２−アミツキオフエノールとして七 は、好適には第三アミン（例えばＮ−メチルポルホリン）の存適な溶媒として、 メタノール、エタノール及びロープロバノールが挙げられ、反応は５０〜１００ ℃から選択される。 工程（ｉ　ｉ）では、この反応で用いる試薬としては、ジ（低級）アルキルスル ホキシド（例えばジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシド、プロピル メチルスルホキシド、イソブチルメチルスルホキシド、ブチルメチルスルホキシ ド、イソブチルメチルスルホキシド、ヘキシルメチルスルホキシド等）が挙げら れる。この反応は、通常オキサリルクロリド、酸クロリド、低級無水アルカン酸 例えば無水酢酸の存在下で、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒（例えば、ア セトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド等）中で、その後第三アミン（例えばトリエチルアミン ）を添加して実施する。反応は一り０℃〜室温で実施する。 工程Ｎ　ｊ）では、ジチオールは低級アルキルジチオール（例えばエタンジチオ ール、プロパンジチオール又はブタンジチオール）及び１，２−アリールジチオ ール（例えば１．２−ベンゼンジチオール〕で、Ｌｅｗｉｓ酸（例えばホウ素ト リフルオリドエーテレート又はランタントリクロリド）の存在下で、反応に悪影 響を及ぼさない慣用の溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は エーテル）中で実施する。反応は一り０℃〜室温で実施する。 工程（ｋｋ）では、好適な酸素置換アミンとしては、ヒドロキシアミン、０−ア ルキルヒドロキシアミン及び０−アリールアルキルヒドロキンアミン、例えば０ −ベンジルヒドロキシアミンが挙げられる。好適な溶媒としては、反応に悪影響 を及ぼさない溶媒、例えばエタノール又はメタノールが挙げられる。 反応は好ましくは１当量のヒドロキシアミンを用いて、２５〜１００℃、好まし くは溶媒の還流温度で実施する。 工程（１１）では、好適なヒドラジンとしては、アルキルヒドラジン （例えばフェニルヒドラジン）、アシルヒドラジン（例え（ｆアセチルヒドラジ ン）、セミカルバジド（例えばｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジン）及びス ルホニルヒドラジン（例え（ｆトシルヒドラジン）が挙げられ、反応に悪影響を 及（ｌさなｔ１慣用の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又；よメタ ノール中で用いる。反応は２０〜１００℃で実施する。 工程（ｍ　ｍ）では、ピリミジン上の２置換は、水素、アルキル、アリール、ヒ ドロキシル、アルコキン、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ 、アシルアミノ、カルｌくミルアミノ及びスルホニルアミノ基である。適切なピ リミジン含有化合物は、”Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃ ｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ。 １、６，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ＩＩ，Ｃｈａｐｔｅｒ　ＩＩ。 りＴ）　２１−６０’″，Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　＆　Ｓｏ ｎｓ，１９８５に記載の方法↓こより調製する。 工程（ｎ　ｎ）では、フラン含有化合物は、Ｐａｕｌｉｓｓｅｎ、Ｒ等がＴｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ　ｔ　ｔ、１９７４．６０７に記載の方法により調製する 。 工程（００）では、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えばテトラヒドロ フラン、メタノール、エタノール又はイソプロパツール中の１当量の塩酸ヒドロ キシアミン及び第三アミン（例えばＮ−メチルモルホリン）を用いて化合物を調 製する。 反応は２０〜１００℃で実施する。 工程（ｐ　ｐ）では、ピリジン含有化合物は、文献に従って調製する０＋ｓ＋ｅ 、＾Ｎ、　；Ｉ＋５ｔｉ１．　ｉｆ、　！！、　；Ｂ＆ｒｔｋｇｌ、　Ｍ、　Ａ 、　Ｒｅｔ、　Ｒｏｕｔ　Ｃｂｉｍ。 １９８６．３１．６１５−６２４：Ｒｉｅｄ　Ｗ、；Ｍｅ７ｅｒ、＾、、Ｂｅｔ 、Ｄｅ＊ｔｓｃｊ　Ｃ１ｌ！１．Ｇｅｔ。 １９５７、９０．２８４１＋Ｔ＋ｏ＋ｃｈａｌ＋、Ｒ，；Ｔ＋ｏｔｃｈｗ１１． １．　；５ｏｌｌｂｓｂｃｒｋ＋ｅｔ＋ｅ＋。 Ｖ＾＋ｅｈ　Ｉｔ’ｓ、　１９８５．３１Ｂ、　７．７７−７８１゜工程（ｑ　 ｑ）では、置換２−アミノチオフェノール、２−アミノフェノール又は芳香族１ ．２−ジアミンを反応に悪影響をル、イソプロパツール、アセトニトリル又はＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で用いる。反応は２０〜１００℃で実施する。 工程（ｒ　ｒ）では、ケト置換フラン含有化合物を文献に従って調製する　Ｙｉ ｔｌｉｘｃ＋、　Ｐ、　Ｈｅｌ　＋ｌ、　１．　Ａａ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、 　１９６０．　Ｈ。 ４８８３：Ｅ、１．Ｃｏ＋ｔ７　！＋　＋１．、Ｃｂｅｓ、Ｌ＋口、　１９８７ ．２２３゜工程（Ｓ　Ｓ）では、好適な１−ハロー２−二トロ芳香族化合物は置 換１−フルオロ−２−二トロベンゼン、０−フルオロ−ニトロピリジン、又は０ −プロモーニトロ−ナフタレン等である。アリール化は、反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ トキシエタン、ジグリム等）中で実施する。 陰イオンを発生するために用いる塩基は、イソプロピルマグネシウムクロリド、 リチウムジイソプロピルアミン又は水素化ナトリウムである。反応は一７０℃〜 １００℃から選択した温度で実施する。 工程（ｕｕ）では、以下の参考文献に記載されているように、アルドキシムの酸 化、又はニトロ化合物の脱水によりニトリルオキシドを生成する：　（１）　Ｌ ＋ｕ＋ｌｌ、ＬＧ、Ｂ、−Ｎｉｔｒｉｌｅ　Ｑｘｉｄｅ＋。 Ｎｉｌ＋ｏＱｅ＋　ｇＩｌｄ　Ｎｉｌ＋ｏｎ＋ｔｅ＋　１ＩＩＯＢ＊ｎｉｃ　５ ７ｎｌｈｅｔｉｔ−４ＣｔｌｐＨｂ１口ｈｅｒｓ　：Ｎｅｗ　Ｔｏｌｋ、　１９ ８８．　ｐ６４；　（２）　Ｋｉｔ　１．　Ｎ、　；Ｒ７ｎ、　Ｅ、　ＫＳ７ｎ ｌｈ＋Ｉｉｃ　Ｃｏ■ｕｉｉｃｇｌｉｏａ＋　１９９０．２０．ｌ３７３；（３ １Ｃｈｏｖ、Ｙ、Ｌ、＋Ｓｈ２゜Ｙ、　Ｙ、　：Ｂｘｋｋｃ＋、　Ｂ、　ｆｌ、 　：ＰｉｌｌＢ、にＳ、）Ｉｅｌｅ＋ｏｃ７ｅｌｅ＋　１９８９．２９．２２４ ｓ。 二トリルオキシドをアルファー、ベータ不飽和エノンの存在下で不活性溶媒中に 入れて、２−イソキサゾリンを生成する。任意の異性体をその後クロマトグラフ ィーで分離する。 工程（２２）では、以下の文献に従って、イソキサゾリンを、湿性アセトニトリ ルに溶解したモリベニラムヘキサカルボニルを用いて対応するベータヒドロキン ケトンに転換する・８ｇ＋＋ｌｄｉ、　Ｐ、　Ｇ、　：Ｂ＋ｒｃｏ、人１Ｂｅｎ ｅ口ｉ、　Ｓ、　；ｉｊ＋ｎｌ＋＋ｄｉｎｉ、　Ｓ、　＋５ｉａｏａｉ、　［ｌ ５ｙｎｔｈ＋＋ｉ＋　１９８７．２７６゜あるいは、Ｔ１３１を用いてＮ−０結 合開裂を得る　Ｄａｄ、　Ｎ、　Ｂ１丁ｏｚ＋ｅｌ　１．　Ｋ、　Ｂ、　Ｇ丁ｅ ｔ＋＋ｂｅｄ＋ｏｎ　１９８３．３９゜２２２７゜さらに、以下の文献に記載さ れているように、ラネーニッケルもイミノ官能基を還元せずにＮ−０結合を開裂 し得るＴｏ＋＋＋ｅ１１．に、Ｇ、Ｂ、　”Ｎ１ｔｒｉｌｅ　０ｔｉｄｅ＋、Ｎ ｉｌ＋ｏｏ＋＋　ｔｅｄ　Ｎｉｌ＋ｏｎｔ＋ｅ＋ｉｃ　Ｏ＋Ｈ＋ｉｃ　５７ｎｌ ｈｅ＋ｉ＋　”　□ＶＣＨＰａｂｌｉ＋ｂ＋＋＋：Ｎｅｔ　Ｔｏ＋に、１９８ｇ 。 ｐ１５　＋ｎｄ　２９Ｇ。この転換の途中で、有意量の脱水が生じてアルファー 、ベータ不飽和エノンを生成するので、これをベータヒドロキンケトンから分離 する。 工程（ｅｅｅ）では、酸触媒の存在下で反応に好適な溶媒、例えばメタノール又 はエタノール中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、アリール−又は アルキルスルホニルヒドラジドでケトンを処理して、アリール−又はアルキルス ルホニルヒドラゾンを生成する。 工程（ｆ　ｆ　ｆ）では、アルファーヒドロキン酸を生成するためのベンジル酸 転位は、トリカルボニル系で、最初にＯ℃〜室温でＴ）ＩＦ＝水中のわずかに過 剰量のヒドロキシル塩基による処理で開始する。反応の途中で温度を室温に上げ る。他の核性物質、例えばメタノールは、周囲温度〜還流温度でのこの種の転換 のためのものである。 工程＜ｇｇｇ）では、アルファーヒドロキシ酸を不活性溶媒（例えばベンゼン） 中で鉛四酢酸塩で処理することにより酸化的に開裂して、ケトンを生成する。 工程（ｈ　ｈ　ｈ　）では、アルファーベータ不飽和エノンの選択的還元により アリルアルコールを生成する。これはセリウム（ＩＩ＋）クロリド７永和物の存 在下で好適な溶媒、例えばメタノール中で０℃近くで例えばホウ水素化ナトリウ ムを用いて達成する。 工程（ｉ　ｉ　ｉ）では、以下の文献に記載されているように、例えば過剰量の ジアゾメタンによりトリカルボニル部分の中心カルボニル上にエポキシドを生成 する：　Ｆｉｓｈｅｓ、　Ｍ、　］、　；Ｃｈｅｗ、　Ｋ、　１１’ｉｌｌ＋１ ｏｂｏ＋、入　：Ｄ＋ｎｉ＋ｂ＋Ｉ＋に７．　Ｓ、１．　１．　Ｏ＋ｇ、Ｃｈｅ ｗ、１９９１．　５６．　２９００−２９０７゜ 工程（ｊ　ｊ　ｊ）では、エステルの酸への遊離は、好適置換エステル官能基の 開裂により達成する。このような官能基は、ベンジル、２．２．２−トリクロロ エチル、９−フルオレニルメチル等である。これらは、当業者に十分公知の方法 により開裂する。 工程（ｋ、ｋｋ）では、アミンと酸との縮合を、上記の酸の混合又は対称無水物 、又は好ましくは活性化した酸のエステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾー ル由来のエステル、又は上記の酸の対応するアシルアジド、アシルイミダゾール 、又はアシルアジドを用いて実施する。 工程（Ｉ　ｌ　］）では、］３２−ヒドロキシ部の選択的保護化は、種々のトリ アルキルシリル基の１つを用いて達成する。次にこれを選択的反転のためにｃ− ２４に孤立第二アルコールを暴露させた。これはメンレート、トシレート等のよ うな２４−ヒドロキシの活性化とその後の好適な核性物質、例えば水、安息香酸 、蟻酸等を用いた反転により達成する。他方、不活性２４−ヒドロキシ基の反転 は、十分記載のＭ　ｉ　ｔ　ｓ　ｕ　ｎ　ｏ　ｂ　ｕ条件を用いて達成する。シ リルエーテル及び反転ｃ−２４アンル化ヒドロキシの遊離は（カルボン酸を核性 物質として用いる場合）、当業者に十分公知の方法を用いて達成する。あるいは 、反転は、アスコマイシンＦＫ−５０６又は同様の化合物を不活性溶媒、例えば 塩化メチレン中でジエチルアミノイオウトリプルオリド（ＤＡＳＴ）で処理する 場合は３２−ヒドロキシ基の保護化を用いずに達成し得る。 工程（ｍｍｍ）では、アルキルオキシ又は置換アルキルオキシ力ルポニルヒドラ ジンとアスコマインンＦＫ−５０６、同様の化合物又はカルボニル（これに限定 されない）を含めたその好適な誘導体くこの場合、Ｃ−２２は反応中心として利 用できる）との縮合は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロ パツール等中で、酸、例えば蟻酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はショウノウスル ホン酸のような触媒の存在下で実施する。 工程（ｎ　ｎ　ｎ）では、以下の文献に記載の方法により（しかしこれに限定さ れない）、３２−オキソーアスコマインン又は好適なその誘導体のＣ−３３での アシル化を実施する：Ｄ＋ｎｈｅｉ＋ｅｒ、　Ｒ，Ｌ、　；ｌＪｉ　ｌ　ｌｅｄ 、　Ｒ，Ｆ、　；８＋ｉ＋ｂｏｉ３　Ｒ，Ｇ、　；？＋に、　Ｓ、　１．　Ｊ、 　n＋ｇ。 Ｃｈｕｍ、　１９９Ｇ、　５５．１９５９−１．９６４゜工程（０００）では、 以下の文献に記載の方法により（しかしこれに限定されない）、３２−オキソー アスコマイシン又は好適なその誘導体のＣ−３３でのジアゾ化を実施する・Ｄｓ ＋ｂｅｉ＋＋＋、Ｒ，Ｌ、　；Ｍｉ！　ｌｅｔ、　Ｉｌ、　Ｆ、　；Ｂ＋目ｂｏ ｉ＋、　Ｒ，Ｇ、　；Ｐ＋＋に、　Ｓ、　Ｘ、　１．　n＋ｇ。 Ｃｈｕｍ、　１９９Ｇ、　５５．１９５９−１９６４゜工程（ｐｐｐ）では、Ｌ はヒドロキシ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン、トラ１ノート、ニトロベン ゼンスルホネート、メシレート又はトリフレート）である。 縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパツール、アセトニト リル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中 で実施する。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン又 は炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜１００℃から選択する温度で実施する 。適切なチアゾール含有化合物を、以下の文献に従って調製する　Ｒ５ｎ１＋＋ ＋ｈ’＋　＋ｙｎｌｂ＋＋ｉ＋：Ｌ＋ｔ＋ｉｔ＋に７．＾、　Ｒ，；Ｒｅｅ＋。 Ｃ，Ｖ　Ｃｏ１Ｉｐ＋！ｈｅｎ＋ｉｖ＋　Ｈｅ１ｅ＋ｏｃＨｌｉｃ　Ｃｂｅｍｉ ＋ｌＢ”　；Ｐ＋Ｂ■ｏｅＰｔｘ＋　：０ｘｆｏ＋ｄ、　１９Ｎ、　Ｖｏｌ、　 ６．　ＰＩ＋ｌ　４Ｂ、　Ｌ　２９４−２９９゜工程（Ｑ　Ｑ　Ｑ）では、Ｌは ヒドロキソ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン、トンレート、ニトロベンゼン スルホネート、メンレート又はトリフレート）である。 縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパツール、ｔ−ブタノ ール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩 基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリンリウム、炭酸カリウム又は 炭酸マグネシウム等）の存在下で、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 好適なアミジンとしては、ホルムアミジン、アルキルアミジン、アリールアミジ ン及びアルキルイソウレアが挙げられる。 好適なグアニジンとしては、Ｎ−アリールグアニジン、Ｎ−アリルグアニジン及 びＮ−スルホニル化グアニジンが挙げられる。 工程（ｒ　ｒ　ｒ）では、Ｌはヒドロキシ基又は良好な脱離基（例えばハロゲン 、トシレート、ニトロベンゼンスルホネート、メンレート又はトリフレート）で ある。 縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパツール、ｔ−ブタノ ール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩 基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、炭酸カリウム又は炭酸マ グネシウム等）の存在下で、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 アミドは第一アミド、例えばホルムアミド、アルキルアシルアミド及びアリール アシルアミドである。 工程（Ｓ　Ｓ　Ｓ）では、有機金属試薬はグリニヤール試薬、アルキルリチウム 又はアリールリチウム試薬である。 選択的付加は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ヘキサン、エーテル、 テトラヒドロフラノ、ジメトキシエタン、又は２−メトキシエチルエーテル）中 で実施する。反応はセリウム（Ｉ’ｍ）の存在下で、−１００℃〜０℃から選択 する温度で実施する。 工程（ｔｔ、Ｂでは、工程（Ｓ　ｇＳ）で調製（７た対応する化合物のガンマア ミノアルファヒドロキシカルボニル又は遮蔽がンマアミノアルファヒドロキシ力 ルボニルは、アルファ及び／又はベータ位置に置換基（例えばアルキル、アリー ル基等）を有する。 縮合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばイソプロパツール、ｔ−ブタノ ール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ。 Ｎ−ツメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反応は、塩 基（例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、炭酸カリウム又は炭酸マ グネシウム等）の存在Ｆで、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 工程（ｕ　ｕ　ＩＪ　）では、反応は一般に２工程で実施する：先ず、アルファ ジケトン又は遮蔽アルファジケトンと１，２−ジアミノアルカンとの縮合により ジヒドロピラジンを生成する。ジヒドロピラジンが一旦調製されると、それを、 Ｐｄ／ｃ、ｐｔｏ□存在下で空気で酸化する。金属酸化物（例えばＭ　ｎ　Ｏ２ 又はＣｕｂ）を用いて芳香族化する。 ツブロバノール、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中で実 施する。反応は、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウム又は分子篩シ・の存在下で、 ０〜１００℃から選択する温度で実施する。 工程（ｖ　ｖ　ｖ）では、工程（ｓ　ｓ　ｓ）で調製した１、５−ジカルボニル 基又は遮蔽１．５−ジカルボニル基はアルファ及び／又はベータ位置に置換基（ 例えばアルキル、アリール基等）を有する。縮合は、反応に悪影響を及ぼさない 溶媒（例えば液体アンモニア、イソプロパツール、アセトニトリル、ジオキサン 、ベンゼン、ｌ・ルエン等）中で実施する。反応は、−４０〜１００℃から選択 する温度で実施する。 工程（ｗｗｗ）では、工程（！ｌ　ｓ　Ｓ）で調製した１、４−）カルボニル基 又は遮蔽１，４−ジカルボニル基はアルファ位置に置換基（例えばアルキル、ア リール基等）を有する。 縮合及び酸化は、無水ヒドラジンを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例 えばイソプロパツール、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等） 中で実施する。反応は、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウム又は分子篩の存在下で 、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 工程（Ｘ　Ｘ　Ｘ＞では、チオカーボネ−１・生成は、反応に悪影響を及ぼさな い溶媒（例えばトルエン、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はピ リジン等）中で実施する。反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、 ジメチルアミノピリジン及び炭酸ナトリウムの存在下で、０〜１００℃から選択 する温度で実施する。チオカルボニル化試薬は、１，１′−チオカルポニルノイ ミダゾール、１，１．’　−チオカルボニルビス（２−ピ１１トン）、壬オホス ゲン、又は０−フェニルチオクロロホルメ−１・である。 工程（ｙ　ｙ　ｙ）では、カルボネート生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒 （例えばトルエン、アセトン、ブタノン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又 はピリジン等）中で実施する。 反応は塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及び 炭酸ナトリウムの存在下で、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 カルボニル化試薬は、１．１’　−カルボニルジイミダゾール、１．１′　−カ ルボニルビス（２−ピリドン）、ホスゲン、トリホスゲン、エチルクロロホルメ ート、エチルトリクロロアセテート又は０−フェニルクロロホルメートである。 工程（ｚ　ｚ　ｚ）では、環状ホスホネート生成は、先ず特定化合物からのジオ ールと三塩化リンとを反応させ、その後適切なアルコール及びアミンを付加して 実施する。使用するアルコールは、アルキルアルコール又はアリールアルコール である。使用するアミンは第−又は第二アミンである。あるいは、環状ホスホネ −１・生成は、対応する化合物からのジオールを適切なアルコキシホスホリルジ クロリドと直接反応させて実施する。 ホスホネート生成は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば四塩化炭素、クロ ロホルム、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中で実施する。反 応は塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及び炭 酸ナトリウムの存在下で、０〜１００℃から選択する温度で実施する。 工程（ａ　ａ　ａ　ａ）では、チオカーボネートの還元は、反応に悪影響を及ぼ さない溶媒（例えばトルエン又はテトラヒドロフラン）中で、０〜１００℃から 選択する温度で実施する。 使用する還元剤は、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリア ルキルホスファイト又は水素化トリーｎ−ブチルスズである。 工程（ｂ　ｂ　ｂ　ｂ）では、対応する化合物の１．２−ジカルボニル基の還元 は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばメタノール、エタノール、ピリジン 又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で実施する。 使用する還元剤は、エタノール中の塩化水素を伴うスズアマルガム、アルミニウ ムアマルガムであるか、又はピリジン又は工程（ｃ　ｃ　ｃ　ｃ）では、対応す る化合物の２−（０−ニトロフェニル）−１３−ジケトンの還元及び縮合は、反 応に慕影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エ チル又はベンゼン）中で実施する。 使用する還元剤は、Ｐ　ｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃ，上の水素ガス、塩化アンモニウム を伴う亜鉛ダスト、塩酸を伴う亜鉛ダストを用いて、０〜１００℃から選択する 温度で実施する。 工程（ｄ　ｄ　ｄ　ｄ）では、トリアゾール生成は、飼えば好適なアセチレン類 似化合物、例えば、ジエチルアセチレンジカルボキンレート、ジメチルアセチレ ンジカルボキシレート、メチルシアノアセチレンカルボキシレート等とともにア ジド誘導体を用いて実施するが、これらに限定されない。反応は周囲温度より以 上で又はそれ以下で、さらに好ましくは０〜５０℃で実施する。 工程（ｅ　ｅ　ｅ　ｅ）では、ピロール生成は、例えば１．４−ジカルボニル類 似化合物とともにアミン化合物を用いて実施する。 その例としては、アセトニルアセトン等が挙げられるが、これらに限定されない 。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロ パツール、アセトニトリル及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反 応は周囲温度より以上で又はそれ以下で、さらに好ましくは５０〜１００℃で実 施する。 工程（ｆ　ｆ　ｒ　ｆ）では、隣位ヒドロキシル化のための好適な試薬としては 、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム及び酢酸銀と共に用いるヨウ素が挙 げられる。四酸化オスミウムは、好ましくは再生剤、例えば過酸化水素、アルカ リ性ｔ−プチルヒドロベルオキシド又はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、 及び反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ フランとともに用いる。過マンガン酸カリウムは、好ましくは穏やかな条件で、 例えばアルカリ性水性溶液又は懸濁液中で用いる。補助溶媒、例えばｔ−ブタノ ール又は酢酸を用いてもよい。　゛湿性゛条件下のヨウ素−酢酸銀は、ＣＩ−ジ オールを生成する。好ましくはヨウ素は酢酸水溶液中で、酢酸銀存在下で使用す る。゛乾燥“条件下のヨウ素−酢酸銀は、トランスーツオールを生じる。ここで 、初期反応は、水の非存在下で実施し、最終加水分解はジオールを生成する。各 々の場合、酸化は好ましくは０〜１００℃の温度で実施する。 隣位ジオールの酸化的開裂に好適な試薬としては、四酢酸船、フェニルヨードソ アセテート、過ヨード酸又はナトリウムメタ過ヨウ素酸塩が挙げられる。最初の ２つの試薬に好適な溶媒としては、ベンダ〉・及び氷酢酸が挙げられる。第二の ２つの試薬は好ましくは水性溶液中で使用する。反応は好まシ、＜は０〜１００ ℃の温度で実施する。 工程（ｇｇｇｇ）では、対応する化合物のアルデヒドの酸化に好適な試薬として は、酸化銀、クロム酸、及び過マンガン酸カリウムが挙げられる。種すの触媒の 存在下で、酸素を用いてアルデヒドを対応する化合物のカルボン酸に変換する。 触媒は、パラジウム又はプラチナの陵化物である。空気酸化を、反応に悪影響を 及ぼさない溶媒（例えばエタノール、水、アセトニトリル、水性アセトン又はピ リジン）中で、０〜１００℃で実施する。 工程＜　ｈ、　ｈ　ｈ　ｈ　）では、対応するカルボン酸のエステルを、中性条 件下で室温で、カルボン酸とアルコールとをモル量の活性化剤、例えばトリフェ ニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート、カルボジイミド、Ｎ、Ｎ ’　−カルボニルンイミダゾール及び１−メチル−２−へロピリジニウムイオダ イドの存在下で反応させて調製する。エステルは、対応するカルボン酸をジアゾ アルカンと、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエーテル、塩化メチレン又 はテトラヒドロフラン）中で、０〜１００℃で反応させてもよい。 工程（ｉ　ｉ　ｉ　ｉ）では、対応する化合物のアリル基のシクロプロパン化を 、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエーテル、塩化メチレン又はテトラヒ ドロフラン）中で、パラジウムｉＴ）アセテートのような触媒の存在下で実施す る。反応温度は一１５〜５℃である。 工程（」ｊｊｊ）では、ビロール環は、対応する化合物の１゜４−ジカルボニル 基をアンモニア又は置換アミン、例えばベンジルアミン又は２−アミノエタノー ルと反応させて生成する＠好適な溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例え ば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン）である。反応は好ましく は０〜１００℃で実施する。 工程（ｋ　ｋ　ｋ　ｋ）では、対応する化合物の１．４−ジカルボニル基の環化 は、触媒量の酸（例えば酢酸又はアリールスルホン酸）の存在下で実施する。反 応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば塩化メチレン、エーテル、ベンゼ ン又はトルエン）中で実施する。反応は好ましくは０〜６０℃で実施する。 工程（ｌ　ｌ　ｌ　１）では、好適な試薬は、パラジウム（ＩＩ）ハライド（例 えば塩化パラジウム（Ｉ　Ｉ）　）で、東−銅ハリ、ド（例えば塩化銅（■）） とともに用いる。好適な溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないもの（例えばＤＭＦ 及び水）である。反応は好ましくは０〜１００℃で実施する。 工程（ｍｍｍｍ）では、対応する化合物中のアルファーメトキシシクロヘキサノ ンのケトンを、ヒドロキシルアミンを用いて先ずそのオキシム誘導体に変換する 。誘導は、好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、イソ プロパツール又はテトラヒドロフラン）中で、０〜１００℃で実施する。 次にオキシムのヒドロキシル基（＝Ｎ−ＯＨ）を、アルキルスルホニルクロリド （例えばメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド ）、アリールスルホニルクロリド（例えばベンゼンスルホニルクロリド又はトル エンスルホニルクロリド）、カルボン酸無水物（例えば無水トリフルオロ酢酸） 、５塩化リン、塩化チオニル又はヨウ化Ｎ−メチル２−フルオロピリジニウムと の反応により、良好な脱離基（＝Ｎ−ＯＬ）に変換する。オキシムの活性化は、 好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラン又は塩化 メチレン）中で、−２０〜５０℃で実施する。 次に対応する化合物の活性化オキシムをプロトン溶媒、例えばエタノール又は低 級アルキルアルコール中で０〜１００℃で断片化する。 あるいは、工程（ｍｍｍｍ）では、アルファーメトキシシクロヘキサノンを０− アルキルスルホニルヒドロキシルアミン又は０−アリールスルホニルヒドロキシ ルアミンと直接反応させて、Ｂｅｃｋｍａｎｎフラグメンテーションを実施する 。反応は、プロトン性溶媒（例えばエタノール、プロパツール又はベンジルアル コール）中で、０〜１００℃で実施する。 工程（ｎ　ｎ　ｎ　ｎ）では、好適な反応試薬としては、触媒、例えばラネーニ ッケル、プラチナ、酸化プラチナ又はパラジウムの存在下で使用するナトリウム シアノボロヒドライド、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−ピリジン又は水 素が挙げられるが、これらに限定されない。酸性環境はいくつかの場合には還元 を促進するので、このために、酸、例えば塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸を加 える。還元は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール、酢酸エチル ）中で実施する。 工程（ｏ　ｏ　ｏ　ｏ）では、好適な触媒、例えばパラジウム／カーボンを用い て反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばエタノール）中で、０〜１００℃で水 素添加して、オキシムの対応するアミンへの還元を達成する。 工程（ｐ　ｐ　ｐ　ｐ）では、好適な触媒、例えばパラジウム／カーボン又はロ ジウム／アルミナを用いて反応に条件に対して不活性な溶媒（例えばメタノール 、エタノール、イソプロパツール、酢酸エチル）中で、−７８〜１００℃で水素 添加して、エノンの対応する飽和ケトンへの還元を達成する。 工程（ｑ　ｑ　ｑ　ｑ）では、イソキサゾリン生成は、以下の反応条件でベータ ヒドロキシオキシムを用いて達成するが、これに限定されない。１つの有望な方 法は、室温もしくはほぼ室温で、反応条件に対して不活性な溶媒、例えば塩化メ チレン中で、ベーターヒドロキシオキシムをＭａｒｔｉｎのスルフラン脱水試薬 で処理することである。あるいは、ベーターヒドロキシオキシムをピリジンのよ うな溶媒中で０〜１００’Ｃでｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理する。 工程（ｒ　ｒ　ｒ　ｒ）では、分子内アルドール反応は、反応条件に対して不活 性な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド）中 で、−７８〜ｉ５０’ｃで、塩基、例えば水素化カリウム又はナトリウムでカル ボニルを処理し、て達成するが、これらに限定されない。 工程（＋！　９１１３）では、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、− ７８〜１００℃で、アルファ、ベーター不飽和エノンをグリシンエステルイミン のナトリウムエルレートで処理して、環状イミンを生成する。水性環境中でイミ ンを加水分解すると自然に環化し、環状イミンが生じる。 工程ｃｔ　ｔ　ｔ　ｔ）では、好適な触媒、例えば臭化リチウム及びトリエチル アミンの存在下で、反応条件に対して不活性な溶媒（例えばテトラヒドロフラン ）中で、室温もしくはほぼ室温でアルファ、ベータ不飽和エノンとグリシンエス テルイミン間に１．３−２極性ンクロ付加して、置換ビロールを生成するが、こ れに限定されない。 工程（ｕ　ｕ　ｕ　ｕ）では、Ｕｖ線に暴露するか又は加熱して、アルファジア ゾケトンを分解する。水を含有する溶媒混合物中で反応させるとＷｏｌｆｆ転位 によりしばしば確実にベーターケトカルボン酸を生じ、アルコールを含有する溶 媒中ではベーターケトエステルが、アンモニア、東−又は第二アミンを含有する 溶媒中ではベーターケトアミドが生じる。さらに、ベータケトカルボン酸を生成 する場合は、脱カルボキシル化が自然に又は加熱すると起きる。 本発明の化合物、方法及び使用を、以下の実施例でさらに詳細に説明するが、こ れらは本発明を限定するものではない。本明細書中の引用文献は、を照により本 発明に含めるものとする。 また、特定例では、式■〜ＩＶの化合物（式中、Ｘは式：を有する基である）を 参照とする。これらは本発明の化合物の製造に有用な合成中間体である。このよ うな中間体では、Ｒ２及びＲは各々水素であり、Ｒ及びＲ４は記載通りである。 ２．３ 実施例７一式ｒ　Ｔ　１　：　Ｒ＝ｚチル；Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　、Ｒｕ＝アス コマイシン（１，１８７ｇ、１．５ｍｍｏ　Ｉ）をエタノール３０ｍＬに溶解し た。ピリジン（１，２１５ｍＬ、１５ｍｍ０１）及び塩酸ヒドロキシルアミン（ １０４３ｇ、１５ｍｍａりを反応混合物に加えた後、４時間績やかに還流した。 エタノールを蒸発させて除去し、クロロホルム５０ｍＬを残渣に加えた。クロロ ホルム相を水、１０％ＫＨ３Ｏ，、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した 。蒸発乾固させると標記化合物１．１７ｇが得られた。これを酢酸エチル（８ｍ Ｌ）−ヘキサン（、２５ｍ　ｌ、）から再結晶させると８８９ｍｇが得られた。 ｉｌｓ［ＦＡＲ）ｗ／＋　：　ｉｆ＋に＝８４５；Ｍ＋ｆｌ＝８０７；！ＲｆＫ Ｒ＋）　３４４０．２９５０．２９２０゜２８了Ｌ　２８２０．　１７４０．　 １７０５．　１６４５．　＋４５０．　１３７５．　１３５０．　１３３０゜１ ２８Ｇ、　＋２６０．１２３０．　１１９５．　１１７０．１１６０．１１００ ．１０９０．１０４５゜１０３５、　１０１０ロー１゜ 実施例８ａ及び８ｂ一式Ｉ　Ｒ＝二チル；Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ＝エチル： Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　；ＲＬ＝第三ブチルジメチルソリルオキシ、　Ｒ−＝Ｈ、 Ｒ−＝１（、Ｒ”旦ユＵはとも（こオキ゛〕、３１．３２ を塩化メチレン３０ｍＬ及び塩化第三ブチルジメチルシリル（３６２ｍｇ１２． ４ｍｍｏ　ｌ）に溶解し、イミダゾール（２７２ｍｇ、４ｍｍｏ　ｌ）を加えた 。次に、室温で４日間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍ　Ｌ　） を加え、生成物を酢酸エチル（２５ｍＬＸ３）で抽出した。酢駿エチル層を合わ せ、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固さゼると、 標記化合物２．ＩＬｇが得られた。 実施例８ｂ　ニー７８℃の塩化メチレン５ｍＬ中の塩化オキサ−ノル（９６ｍＬ 、１．１ｍｍｏ　ｌ）の溶液に塩化メチレン４　ｍ　Ｌ中のジメチルスルホキシ ド（１５６ｍＬ、２．２ｍｍｏ　ｌ）の溶液を加え、混合物を一７８℃で撹拌し た。３０分後、塩化メチ１ノンＳｍＬ中の実施例８ａの生成物（４５３ｍｇ、０ ．５ｍｍｏｆ）の溶液を加えた。撹拌しながら、反応を一７８℃で１時間半行い 、次にトリエチルアミン（６９６，９，ｒｒ＋Ｌ、５ｍｍｏｆ）を加えた。−７ ８℃で５分間撹拌した後、混合物を室温に３０分間おいた。反応混合物を酢酸エ チル４０ｍＬと１０％Ｋ　ＨＳ　Ｏ、溶液１０ｍＬに分配した。分離した有機相 を１０％ＫＨ３Ｏ４（３Ｘ）　、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した 。溶媒を蒸発させると未精製の標記化合物４３８ｍｇが得られた。これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２．５％酢酸エチルのクロロホルム溶液 で溶出して精製した。 収量：２２５．８ｍｇ。 ＭＳ（ＦＡＲ）ｓ／＋　：　ｌＪ＋に＝９４２　；　ｌＲ［Ｂ＋ｌ　３５００． 　３４４０．　２９５０．　２９３５゜２８ｇ０．　２８６０．　２８２０．　 １７４０．　＋７２０．　１６５０．　１６３０．　１５８１１．　１４６０゜ １４１５、　１３８０．　Ｎ６Ｑ、　１３２５．１２８０．　＋２５０．１２２ ０．１１９５．１１７０゜ＩＲ５，１１０５，１０９０，１０４０，１０３０， １００５ａ１−’。 アセトニトリル（５ｍＬ）と４８％弗化水素酸（１００ｕＬ）の溶液に、アセト ニトリル（７ｍＬ）中の実施例８ｂの生成物（５３０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ ）を滴加し、混合物を室温で３５分間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を反応 混合物に加え、有機相を塩水、１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、塩水で洗い、無水硫酸 マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると未精製標記化合物５１５ｍｇが得 られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の１ ％メタノール溶液で溶出して精製すると、純粋な化合物が３０４．８ｍｇ得られ た：１１３（ＦＡＢ１ｍ／ｒ：　Ｍ＋［＝８２８　；　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２ ０．２９６０．２９３０．２８７０゜２ＮＯ，１７１ｆｌ、　１７２０．１，６ ４５．１６２０．１５８０．１４５０．　Ｎ８Ｑ、　＋３４５゜Ｎ２５．１２８ ０．１２６０．１２４５．１２２０．１１９５．１１７０．１１４０．１１１５ ゜ｌｌ０１１．１０９０．　１Ｇ５０．　１０３５．　１ｏｌｏｃａ　−’。 実施例１４ａ及び１４ｂ１式Ｖ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝実施例１４ａ：塩 化メチレン（７ｍＬ）中の塩化オキサリル（２４０ｕＬ、２．７５ｍｍｏ　ｌ） の溶液にジメチルスルホキシド（３９０ｕＬ、５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で５ 分間かけて加えた。反応混合物を一７８℃で３０分間熟成させた。塩化メチレン （８ｍＬ）中のアスコマイシン（９８８，８ｍｇ。 １．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で１時間半撹拌した。 トリエチルアミン（１，７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏ　Ｉ）を注意深く加え、混合 物を一７８℃でさらに５分間撹拌した。次に、室温に３０分間温めた。酢酸エチ ル（８０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機相を塩水、１０％ＫＨ３０４、塩水、 １０％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発 させると未精製生成物９２０ｍｇが得られた。これをシリカゲルカラムクロマト グラフィーにかけ、クロロホルム中の７％酢酸エチル溶液で溶出して精製した。 純粋な標記化合物６４３ｍｇが得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｓ／＋　：　Ｍ＋に＝８２６　、　Ｍ＋Ｈ＝７１１８　、　Ｍ＋ Ｈ−１’１２０＝７７０　；　ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０、２９６０．　２９３１ 　２８２０．　１７２５．１６４５．　１６２５．　１４５０．　１３８０゜１ ３４０、　１３２５．　１２Ｎ、１２６０．　＋２４５．１２２０．　１１９５ ．　１１７０．　１１３１１゜ｌ１ｌｓ、１ｉｏｎ、Ｎ０９０．　１Ｇ４０ａ＊ 　−１゜実施例１４ｂ：式１：Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ２＝Ｈ， Ｒ”＝Ｈ，Ｒ３とＲ４は一緒になってオキソ基を形成（１４６ｍｇ）　も上記反 応の少量成分として単離した。 ＭＮＦＡＢ）ｓ／＋　：　Ｍ＋Ｋ・ＬＨ；　ＩＩＮＫＢ＋ｌ　３４２０．２９６ ０．２９３０．　２１ＨＯ。 ２８２Ｇ、＋７２５．　１７１０．　１６４５．　１４５０．　Ｎ７５．　＋３ ４０．　１３２５．　１２８０゜１２６０、　１２４５．　１２２５．　１１９ ５．　１１７０．１１３０．　１１Ｇｆｌ、１０９０．　１０３５゜この化合物 は実施例４８に記載の方法でも製造した。 実施例１５：式ＶＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　；ＲＬＬとエタノール （７０ｍＬ）中のアスコマイシン（４，７４８ｇ。 ６ｍｍｏ　ｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４，１７２ｇ５６０ｍｍｏ 　＋）及びピリジン（４，８６ｍＬ、６０ｍｍ。 ｌ）を加えた。次に、混合物を緩やかに４時間還流し、撹拌しながら一晩室温に おいた。混合物を実施例７に記載のように処理した後、得られた未精製物質（４ ，８５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の１ ．５％−４％メタノール溶液で溶出して精製した。純粋な標記化合物１８４ｍｇ が得られた。 ＭＮＦＡＢ１ｍ／＋　Ｍ＋に＝８６０．１＋）ｌ＝Ｈ２；ＩＲ（ＫＢｒＮ４２Ｇ 　、　２９６０．２９３Ｇ。 ０７０、２８２０．　＋７４５．　１６４０．　１４５０．　１３９０．　＋３ ７５．１３５０．１３２５゜１２８０、　１２６５．１２２０．　１１９５．　 １１７０．　１１６０．　１１４０．１１００．１Ｇ９Ｌｆｆ！５０．　１ＮＯ ，ｌｏＩｓｅｗ−’。 旦−は−緒になってオキソ基を形成する；　ＲＬ＝Ｈ、ＲＬ１＝標記化合物は、 Ｒ，Ｌ、　Ｄ＋ａｍ＋ｉ＋ｅ＋、　Ｌ　Ｆ、　Ｍｉ　ｌＩｅ＋、　Ｒ，Ｇ、　Ｂ ＋口ｂａｉ＋。 Ｓ、　１．　ＰＩｒｋ、　１．　Ｏ＋ｇ、　Ｃｈｅｗ、　１９９０．５５．１９ ５９−１９６４に記載の方法で製造した。すなわち、水（Ｌ８ｕＬ）、）リエチ ルアミン（０，２１ｍＬ、１．５ｍｍｏ　Ｉ）及びアジ化メタンスルホニル（Ｑ 、２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例１ ４ａ　（１，０ｍｍｏｌ）を室温で６時間撹拌し、ここで揮発性物質を真空下で 除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンとアセ トン（４：　１）の混合物で溶出して精製すると、７５％の収率で所望の生成物 （６１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ十に−Ｎ２＝８２４ ゜ＴＲ（ＣＤＣｌ２）２１１５ｃｍ刊。 標記化合物は文献（Ｊｉａｋｌｅ＋、　１．　Ｄ、　；ｌＩｓ＋５ｈｂｅＢｅ＋ 、　Ｐ、　Ｍ、　；Ｓｐ＋ｉａｇｅｒ、　１．　Ｐ、丁！１ｒｓｂｅｄ＋ｏａ　 Ｌｅ日、　１９８Ｇ、　２７．５１７７）に記載の一般法で製造する。実施例８ ｂの生成物とやや過剰のベンジルアミンをベンゼンに溶解し、３−５時間績やか に還流する。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーで精製すると純粋な標記化合物が得られる。 標記化合物は、Ｆｉｓｏｃ＋の欧州特許出願Ｎｏ、８９１９２６６８号、ｐ２６ 、実施例１１に記載の方法で製造した。融点１２４−１２５℃。ＭＳ　（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋ＮＨ４＝７９１゜無水エタノール（１０ｍＬ）中のアスコマイ シン（０，７９］、ｇ）、Ｏ−ペンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，３２０ ｇ）及びジメチルアミノピリジン（０，２６ｇ）の溶液を窒素下で一晩還流した 。溶媒を蒸発させた後、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、エー テルで溶出して精製した。 収量：０．６ｇ、融点９２−９８℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝８９ ７、Ｍ＋ＮＨ４＝９１４゜無水エタノール中の実施例３６の生成物（０，３３８ ｇ）、０−フェニレンジアミン（０，０５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０， ０４ｇ）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリ カゲル（Ｌｏｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトニト リル（５：２、ｖ／ｖ）、次にエーテルで溶出して精製した。収量　０．３ｇ。 ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝８４６、Ｍ＋ＮＨ４＝８６３゜実施例３９ 　式ＩＴ：Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’、２７　２ｇ Ｒ、Ｒ及びＲ２９は結合している炭素原子と一緒になって複素環系の２′及び３ ′にくるＣ−９及びＣ−１０とキノキサリンを形成する。Ｒ”＝ＯＨ（Ｒ配置） ；Ｒ６５＝Ｈ無水エタノール（３ｍＬ）中のアスコマイシン（０，４１ｇ）、０ −フェニレンジアミン（０，１０８ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，７２ｇ ）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲル （１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／アセトニトリル（ ５：２、Ｖ／Ｖ）、次に４０％アセトンへキサン溶液で溶出して精製した。収量 ：Ｑ、３９６ｇ、融点１１０−１２０℃、ＭＳ（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　ｍ　／　ｚ　 ：　Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４＝８８１゜クロロキノキサリンを形成する；　Ｒ６０＝Ｏ Ｈ（Ｒ配置）；Ｒ６５標記化合物は０−フェニレンジアミンを４．５−ジクロロ フェニル−１，２−ジアミンに代えて、実施例３９に従って製造し、精製した。 融点１０７−１１０℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝９３２、Ｍ＋ＮＨ ４＝９４９゜標記化合物は０−フェニレンジアミンを４．５−ヅメノルフェニル −１，２−ジアミンに代えて、実施例３９に従って製造し、精製した。融点１１ ２−１１５℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　＋Ｍ　＋　１（＝　８９２、Ｍ＋ＮＨ ４＝９０９゜実施例４２ａ及び４２ｂ二式１１　：　Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ ＝　１．　Ｒ２６，，２７，、２８及びＲ−は結合している炭素原子と一緒にな って複素環系の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−１０って複素環系の２′及び ３′　にくるＣ−９及びＣ−１０と７′標記化合物は０−）二二レンジアミンを ４−メトキシ−フェニル−１，２−ジアミンに代えて、実施例３９に従って製造 し、精製した。融点１１７−１２６℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝８ ９４、Ｍ　＋　Ｎ　Ｈｉ、　＝９３２゜標記化合物は０−フェニレンジアミンを ２．３−ナフタレンジアミンに代えて、実施例３９に従って製造し、精製した。 融点１１５−１２０℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝９１４、標記化合 物（よ０−フェニレンジアミンを４．５−メチレンジオキシ−フェニル−１，２ −ジアミンに代えて、実施例３９に従って製造し、精製した。融点１９０−１９ ３℃、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝９０８、Ｍ＋ＮＨ４＝９４６゜素環系 の２′及び３′にくるＣ−９及びＣ−１０の６’、７’標記化合物は０−フェニ レンジアミンを４，５−ジフルオロフェニル−１，２−ジアミンに代えて、実施 例３９に従って製造し、精製した。融点１１２−１１６℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ ／ｚ　：Ｍ＋に＝９３８゜ 窒素下、室温で、氷酢酸（５０ｍＬ）中のアスコマイシン（５，４ｇ）の撹拌溶 液に亜鉛粉末（５，４ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を、ＴＬＣ分析（ヘキ サン中の４０％アセトン溶液）がアスコマイシンの完全消失を示すまで、室温で ５時間激しく撹拌した。次に、固体を濾別し、塩化メチレンで粉砕した。溶媒を 真空下で除去し、残留した固体を塩化メチレンに再度溶解し、シリカゲルで濾過 し、ヘキサン中の５０％アセトン溶液で溶出し、真空下で濃縮した。固体をエー テル−ヘキサンから再結晶させた。収量４．９ｇｏ融点１３８−１４０℃；Ｍ　 Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　ｍ　／　ｚ　：　Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４＝　８１１゜無水エ タノール（３ｍＬ）中の実施例３６の生成物（０，２６ｇ）、２−アミノチオフ ェノール（０，０５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，０７ｇ）の溶液を窒素 下で一晩還流した。 溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルにかけ、エーテルで溶出して精製し た。収量＋０．２３ｇｏ融点１３３−１３８’Ｃ；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　： Ｍ＋Ｈ＝８８１゜塩化メチレン（４ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０，４４ ｇ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（０，３２ｇ）を加え、−７０℃で３０分間撹 拌することにより、硫化メチル−塩素複合体を製造した。−７０℃で、複合体の 溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）中のアスコマイシン（１，６ｇ）の撹拌溶液にゆ っくりと滴加した。０．２５時間撹拌した後、トリエチルアミン（１゜４ｇ）を −７０℃で加えた。−７０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌を続けた。反応 混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ｌＮＨＣｌ水溶液（２Ｘ３０ｍＬ） 　、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した 。 生成物をシリカゲル（７０ｇ）にかけ、エーテルで溶出して精製した。収量：　 ０．９５ｇ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　＋Ｍ＋Ｈ＝無水エタノール中の実施例４ ８の生成物（０，２５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，０３ｇ）及びＮ− メチルモルホリン（０，０３５ｇ）の溶液を窒素下で１時間半還流した。溶媒を 真空下で除去し、生成物をシリカゲルにかけ、エーテルで溶出して精製した。収 量　０．２ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝８０５゜ 実施例５２　式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝Ｈ；　ｎ＝１　；ＲＬ！＝Ｈ，Ｒ ３３工、３４工、３５．、．３６は結合している炭素原子と一室温で、無水ＴＨ Ｆ　（１０ｍＬ）中の実施例１２の生成物（０，２４ｇ）の撹拌溶液にヒドラジ ン（０，０１４ｇ、無水ＴＨＦ　ＺｍＬ中）を加えた。室温で３０分間撹拌した 後、反応混合物を２時間還流した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルクロ マトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ）にかけ、ヘキ７ＴＫＣ（塩化メチ１２９ ５％メタノール）でさらに精製した。 収量０．１３ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝７８６゜無水エタノー ル中のアスコマイシン（０，６ｇ）　、Ｎ−メチルモルホリン（０，１５３ｇ） 及び３，３′　−ジアミノベンジジン四塩化物（０，１’ｇ）の溶液を一晩還流 した。生成物を実施例３９に記載のように精製した。収量＋０．３１ｇ；融点１ ２８−４３２℃；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝１７２５゜アスコマイシ ン（１５ｇ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のイミダゾ ール（３，７５ｇ）溶液に溶解し、第三ブチルジメチルクロロシラン（１８，３ ｇ）を少しずつ加え、室温で９０時間撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 及び過剰の第三ブチルジメチルクロロシランを留去したく３０℃の浴、０．８ト ル）。固体残渣を無水エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。エーテルを真空下 で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５％ アセトン溶液で溶出して精製すると、標記化合物（１７ｇ）が得られた。ＭＳ　 （ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝１０２２゜一方はＨであり、他方はＯＨである： Ｒ２３＝ＯＨ，Ｒ２４二且ユＲＬＬ＝　Ｒｕ＝　Ｈ；　Ｒｕ−ｔ　−ブチル’； Ｊ　＋ルシ１７　ルｔ　キシ；氷酢酸（２５ｍＬ）中の実施例５４の生成物（５ ｇ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物 を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、別の塩化メチレン（３ Ｘ　５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残留した固体をシリカゲル （２０ｇ）で濾過し、エーテルで溶出した。収量５ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＲ）ｍ／ ｚ　：Ｍ＋Ｈ無水ピリジン（５ｍＬ）中の実施例５５の生成物（１ｇ）と４−ジ メチルアミノピリジン（０，１ｇ）の撹拌溶液に無水酢酸（１ｍＬ）を加える。 反応混合物を室温で１時間撹拌する。 溶媒及び過剰の無水酢酸を真空下（０，１トル）で除去し、固体残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の２％エタノールで溶出して精製 する。 ０℃で、無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリ イソプロピルシリル（Ｌｏｇ）を、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中のアスコ マイシン（７，８ｇ）とＮ−メチルモルホリン（４ｇ）の撹拌溶液に加え、０℃ で３時間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。 溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルとＩＮ塩酸で後処理した。有機相を硫酸 マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、ヘキサン中の１０％エーテル溶液で溶出して精製すると、標記化合物 （９ｇ）が得られた。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｎａ＝１方１ｔＨテア１ ）、ａ方はｏＨ−ｒある；　Ｒ”−＝ＯＨ、Ｒ’ｉ＝Ｈ，Ｒ３１＝、３２＝Ｈ， Ｒ３３＝　トリイソプロビルシリルオキシ、Ｒ３４二氷酢酸（２５ｍＬ）中の実 施例５７の生成物（５ｇ）の撹拌ｒｔｉ液に亜鉛粉末（５ｇ）を加え、室温で５ 時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別 し、別の塩化メチレン（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液無水ピリジン （５ｍＬ）中の実施例５８の生成物（１ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０ ，１ｇ）の撹拌溶液に無水酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間 撹拌した。 溶媒と過剰の無水酢酸を真空（０，１）ル）下で除去し、固体残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の２％エタノールで溶出して精製し た。収量＋　Ｉｇ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｎａ＝１１７２゜０℃で、 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例５９の生成物（ｌ　Ｉｇ）の溶液に４０ ％のフッ化水素酸水溶液（０，５ｍＬ、アセトニトリル５ｍｌ中）を滴加する。 反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢 酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下 で除去する。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶出液とし て塩化メチレン中の５％メタノールを使用して精製した。 イソプロパツール（５ｍＬ）中の実施例６０の生成物（０゜８３ｇ）、チオアセ トアミド（０，１５ｇ）及びトリエチルアミン（０，２ｇ）の溶液を窒素下で１ ６時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、先ず塩化メチレン中の２０％アセトニトリル、次に塩化メチレン中 の７％メタノールで溶出して精製する。 アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例６０の生成物（０，１ｇ）、チオ尿素（０ ，０１５ｇ）及びトリエチルアミン（０゜２ｇ）の溶液を窒素下で１６時間還流 する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ 、先ず塩化メチレン中の２０％アセトニトリル、次に塩化メチレン中の７％メタ ノールで溶出して精製する。 イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の実施例６０の生成物（０，８３ｇ）、塩 酸ベンズアミジン水和物（０，３ｇ）及びトリエチルアミン（０，２ｇ）の溶液 を窒素下で２４時間還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルク ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して精製す る。 アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例６０の生成物（０，８３ｇ）、ベンズアミ ド（０，２５ｇ）及びトリエチルアミン（０，２ｇ）の溶液を窒素下で２４時間 還流する。溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して精製する。 他方＋ｔｏＨである；　Ｒ１１＝ｏＨ，Ｒ”−＝Ｈ；　Ｒ”−＝ａ”ｉ＝ｐ　； −無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例５４の生成物（１ｇ）の溶液 に、撹拌しながら、０℃で、臭化マグネシウム１−（２−エチル）−２，２，５ ，５，−テトラメチル−２゜５−ジシラー１−アザアシクロペンタン（ＴＨＦ中 ＩＭ、１゜５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温まで戻し、４時間撹拌する。反 応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で後処理し、酢酸エチル（３ｘ　 ５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで 脱水する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の３ ％メタノールで溶出して精製する。 ０℃で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例６５の生成物（１，１ｇ）の溶 液に４０％のフッ化水素酸水溶液（１ｍＬ）を滴加する。反応混合物を室温で２ 時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ Ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、・溶媒を真空下で除去する。 未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶出液として塩化メチレ ン中の５％メタノールを使用して精製する。 活性化した二酸化マンガン（１，１ｇ）を無水ベンゼン中の実施例５４の生成物 （１，１ｇ）及びエチレンジアミン（０゜１ｇ）の溶液に加え、懸濁液を５０℃ で２４時間撹拌する。固体を濾別し、溶媒を真空下で除去する。生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の３％メタノールで溶出して精 製する。 ｘｍ例６８　：式Ｉ　Ｔ　：Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝ｌ（；　ｎ＝１　、、ｕ。 Ｒ２７，２２ｇ及びＲ２９は結合している炭素原子と一緒になって複実施例６７ の生成物を脱保護して標記化合物を得て、実施例６０の手法に従って精製する。 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例５４の生成物（１ｇ）の溶液に 、撹拌しながら、０℃で、臭化マグネシウム２−（２−エチル）−１，３−ジオ キソラン（ＴＨＦ中ＬＭ。 １．５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温に戻し、４時間撹拌＃、酢酸エチル（ ３Ｘ　５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、水、塩水で洗い、硫酸マグネシ ウムで脱水する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン 中の３％メタノールで溶出して精製する。 の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−１０とピリジンを形成す湿った塩化メチレ ン（５ｍＬ）中の実施例６９の生成物（１ｇ）、蓚酸（０，２ｇ）及びアセトア ルデヒド（０，５ｍＬ）の溶液を窒素下で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し 、未精製反応生成物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。溶液を 硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。残渣をイソプロピルアル コール（５ｍＬ）に再溶解し、水酸化アンモニウム（０，５ｍＬ）を加える。反 応混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去した後、生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％０％アセトラ３４２−で溶出 して精製する。 実施例７１：式Ｉ　Ｔ　：　Ｒ＝エチル；Ｒ’　＝Ｈ：　ｎ＝１　；　ＲＬＬ。 素環系の３′及び２′にくるＣ−９及びＣ−１０とピリジンを形成する。Ｒ−＝ ＯＨ（Ｒ配置）　、　Ｒ６５＝　Ｈ８６Ｇ 実施例７０の生成物を脱保護し、実施例６００手法で精製すると標記化合物が得 られる。 素環系の４′及び３′にくるＣ−９及びＣ−１０とピリダジンを形成する。Ｒ” −＝ＯＨ（Ｒ配置）；Ｒ″−＝Ｈ湿った塩化メチレン中の実施例６９の生成物（ １ｇ）、蓚酸（０，２ｇ）及びアセトアルデヒド（０，５ｍＬ）の溶液を窒素下 で一晩撹拌する。溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水 溶液に分配する。溶媒を除去した後、残渣をイソプロピルアルコール（５ｍＬ） に再溶解し、ヒドラジン（０，０３５ｇ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹 拌する。溶媒除去後、ビス−シリル化した生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ーで精製し、実施例６０に記載の手順で脱保護する。 実施例７３：式Ｉ］：Ｒ＝エチル；　Ｒ’　＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”−。 Ｒ２−！−１Ｒｕ及びＲ２９は結合している炭素原子と−１こなって複１１五見 ｌ二盈亙ユニＳノ」口辷二し」乳免二１０旦旦二乏又イソプロピルアルコール（ ５ｍＬ）中のアスコマイシン（０゜８ｇ）、４．５−ジアミノピリダジン（０， ２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，２ｇ）の溶液を８０−９０℃喜こ１２時 間加熱する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘ キサン中の４０％アセトン溶液で溶出して精製する。 ４１１−ノ」ヱユ１）二Ａユ±二ｌ二しシし」二１１ユニ＝　１．　Ｒ２６己２ ７己２８及びＲ２９は結合してｔ）る炭素原子と一４区來二二東！！遍！」二」 す７３’　ｌ二（虹虹二艶１Ｌ見二１Ａユニ」」１」へ彰二久隻ｌ二旦至ｌ工二 １１髪且二上ユ上ヱユイソプロビルアルコール（５ｍＬ）中のアスコマイシン（ ０゜８ｇ）、４．５−ジアミノピリジン（０，２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン （０，２ｇ）の溶液を８０−９０℃に１２時間加熱する。溶媒を除去し、生成物 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％アセトン溶液で溶 出して精製する。 イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中のアスコマインン（０゜８ｇ）、２．３− ジアミノピリジン（０，２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，２ｇ）の溶液を ８０−９０℃に１２時間加熱する。ｍ媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマト グラフイ−にかけ、ヘキサン中の４０％アセトン溶液で溶出して精製する。 実施例７６ａ及び７６ｂ　：式１　ｒ　：　Ｒ＝１ニーチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ緒に なって複素環系の７′及び６′にくるＣ−９及びＣ−１０イソプロピルアルコー ル（５ｍＬ）中のアスコマイシン（０゜８ｇ）、４．５−ジアミノピリミジン（ ０，２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，２ｇ）の溶液を８０−９０℃に１２ 時間加熱する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 塩化メチレン中の２０％メタノールで溶出して精製する。 ３及びＣ−２４と３−フェニル−２−イソキサゾリンを形成すピリジン（０，１ ｍＬ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁した。ベンスリアルデヒドオキシ ム（２，４２ｇ、２０ｍｍｏｆ）を懸濁液に加えた。２０分後、Ｎ−クロロサク シンイミドを溶解し、得られた溶液を窒素下で保存した。実施例３６の生成物（ １，００６ｇ、１．２９ｍｍｏ　ｌ）を無水りｏロホルムに溶解した。上記のよ うに調製したヒドロキサム酸塩化物溶液（０，４ｍＬ）を導入し、トリエチルア ミン（０，４ｍＬ）をゆっくりと加えながら混合物を４８℃に加熱した。２５時 間後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。未精製物質をシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン３：２で溶出）で精 製すると、標記化合物が得られた。 実施例９６ａ： ＩＲ［ＣＤＣ１）　ｃｗ−１３４２０，２９５０，１７８０，１７５０，１７２ Ｇ、Ｈ４０，１１６０；’ＨＮＭＨＣＤＣＩ３．５００山）６７、７０−７．３ ５　（ａ、　５Ｒ１、５，３８（ｓ、　［Ｈ）　＆５、　Ｉｓ　（ｄ、　！＝７ ．１Ｈｘ、　１ｔｌ）　、４．７３　（ｄｉ　Ｉ・６．　ｌＯＲ＋、　ＩＨｌ　 ＆　４．６４　（あいまいな結合）　、４．１６（ｄ、　Ｉ・７Ｌ、　ｌ１ｌｌ 　＆　４．　Ｎ　（ｄ、　Ｉ・７■冨、ｌ１ｌ）　；１１３（ＦＡＢ）　１１／ ＋：Ｍ＋に＝９３１゜ 実施例９６ｂ＝ ＩＲ（ＣＤＣＩ３　）　ｃｓ−’２９３０．１？５０，１７２０．１７００，１ ６５Ｇ、１４５０．１０９０；’ＲＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、５００ＭＩ（＋ｌδ５ ．３７　（ｄ、　Ｉ・’ＩＨｔ、　１ｔｌ）轟５．２３　（ｄ、　Ｉ・３Ｈ！。 １１’ｌ）　、Ｓ、１８ｔ’ｊ！ＰＩＨＩ　＆　４．８９　（ｄ、　Ｉ・７．７ Ｈ＋、　ｌ旧、ＩＪＯ（箇、１ＩＩｌ＆４、０５　ｆｍ、　ｌ旧；１１５（ＦＡ Ｂ）ｍ／＋：Ｍ＋に＝９３１　。 実施例１０２１式１ｒｌ：Ｒ＝エチル；　ｎ−１；　Ｒ’　＝Ｈ；　Ｒエタノー ル１０ｍＬ中のアスコマインン（３００ｍｇ、０゜４ｍｍｏｌ）、カルボキシメ トキシルアミンヘミ塩酸塩（２５０ｍｇ、１．２ｎｍｏ　Ｉ）及びピリジン（１ ００ｕ　ｌ、３．．２ｍｍｏ　ｌ）を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を ＥｔＯＡｃに取り、ＨＯ，希酸（０，２Ｍ８３ＰＯ４）及び塩水で順次洗い、Ｎ ａ２ＳＯ４で脱水した。真空下で濃縮すると未精製生成物４３０ｍｇが得られ、 これを逆相−ＨＰＬＣ（２１゜４ｍｍｌＤＸ２５ｃｍＳＣ１８，８μｍシリカ、 ［１ＹＮＡｉｌＡ！分取ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｒｇｉｎｉｎ）　）で精製した。５５： ４５（１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ−ＣＨ５ＣＮ）から１０　：　９０の直線勾配で３ ０分かけて溶出（１５ｍＬ／分）した。選択した画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮを蒸 発させ、凍結乾燥させると、標記化合物１２４ｍｇが得られた。ＭＳ　（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ　：　Ｍ＋に＝９０３゜実施例１０３ａ　式ＴＴＩ：Ｒ＝エチル；ｎ＝ １；Ｒ’＝Ｈ；ＣＨ３ＣＮ　（１ｍ　Ｌ　）中の４８％ＨＦ水溶液（１６ｕＬ） にＣＨ３ＣＮ中の下記の実施例１０３Ｃの生成物（Ｓ異性体、７０ｍｇ）を加え た。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、未精製物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにかけ、２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＩ　２で溶出して精 製すると、標記化合物実施例１０３ｂ：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；　ｎ−１；Ｒ’ 　＝Ｈ；＝ＯＨ（Ｒ配ｌＩ） 標記化合物は実施例１０３ａと同様の方法で、下記の実施例１０３ｄの生成物か ら製造した。 実施例１０３Ｃ及び１０３ｄ　：式Ｖ　：　Ｒ＝ｚチル；ｎ＝１；ＲＣＨ３ＣＮ 　（１ｍ　Ｌ　）中の実施例８ａの生成物（１００ｍｇ。 Ｑ、１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２５，７ｍｇ、０ ．１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと酢酸（２４ｕＬ、０．３３ｍｍｏ ｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物の反応を水で止め、さらに ３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を８２０、塩水で洗い、 Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させると、未精製生成物９４ｍｇが得られ 、これを溶出液として２０％ＥｔＯＡ　ｃ　／　ＣＨＣｌ　３を使用したシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。未反応の出発物質（１０ｍｇ）、実施 例１０３ｄの生成物１８ｍｇ、シリル化された少量の異性体（Ｒ）及び実施例１ ０３Ｃの生成物５２ｍｇ、シリル化された多量の異性体（Ｓ）が集められた。 ＣＨＣｌ　２　（２０ｍ　Ｌ）中の下記実施例１０３ｃの生成物（１，０ｇ、１ ．１ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（７３０ｍｇ、４． ８４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６６０ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。 これを室温で５時間半撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止 め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、 塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、未精製物質１．３２ｇ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、ジシリル化された生成物８ ６８ｍｇと回収された出発物質１４０ｍｇが得られた。 塩化メチレンＬｍＬ中の塩化オキサリル（４０ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の−７ ８℃の溶液に、塩化メチレン１ｍＬ中のジメチルスルホキシド（６０ｕ　１１０ ．８８ｍｍｏ　ｌ）の溶液を加え、混合物を一７８℃で３０分間熟成させた。塩 化メチレン（１ｍＬ）中の実施例１０４ａのジシリル化した生成物（１７Ｑｍｇ １ｏ、２ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を加えた。撹拌しながら一７８℃で３時間反応させ 、トリエチルアミン（２７０ｕ　Ｌ、　２゜Ｑｍｍｏ　Ｉ）を加えた。−７８℃ で２０分間撹拌した後、室温に３０分間静置した。反応混合物を酢酸エチル４０ ｍＬと１０％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４溶液１０ｍＬに分配した。有機相を１０％Ｎａ Ｈ３Ｏ，、水（Ｘ３）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を 蒸発させると未精製物質１６０ｍｇが得られた。 実施例１０４ｂで得られた生成物をＨＦ水溶液で開裂し、次にシリカゲルカラム で精製すると、標記化合物８５ｍｇが得られた。ＭＳ　（Ｆ　Ａ　Ｂ）　ｍ／　 ｚ　：　Ｍ＋に＝８３０゜２６、Ｒ２７、Ｒ２ｇ、Ｒ２９は結合している炭素原 子と一緒になって、複素環の２′及び３′位にくるＣ−９及びＣ−１０とキノキ サ無水エタノール（３ｍＬ）中のＦＫ−５０６（０，４１ｇ）、０−７二二レン ジアミン（０，１０８ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０，０７２ｇ）の溶液を 窒素下で、−晩還流する。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲル（１０ｇ ）にかけて、塩化メチレン／アセトニドチル（５：　２、ｖ／ｖ）　、次にヘキ サン中の４０％アセトンで溶して精製すると、所望の生成物が得られる。 実施例１０５ｂ　：式ｒｌ：Ｒ＝プロピル；　Ｒ’　＝　Ｈ；　ｎ　＝１　＋Ｒ ２６，Ｒ２７、ＲＨ１Ｒ２９は結合している炭素原子と一緒になって、複素環の ２′及び３′位にくるＣ−９及びＣ−１０とキノ酢酸エチル（６ｍ　Ｌ　）中の 実施例１０５ａの生成物（１５０ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温、 １気圧で２０分間水素添加する。触媒を濾過し、溶媒を濃縮し、得られた未精製 物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、溶媒（クロロホルム／アセ トン５・１）で溶出して精製すると、標記化合物が得られる。 実施例１５０：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”＝　Ｒ”＝　 Ｒ”＝　Ｈ；　Ｒ”＝　Ｑ　Ｈ；　Ｒ”及ヒＲ”Ｉｔ　−緒ニナッてオキソ基を 形成する ジクロロメタン（１３，３■Ｌ）中のアスコマイシン（２ｇ、　２．５３ｉｉｏ ｆ、）の溶液に一７８℃で、ジェチルアミノスルフトリフルオリド（３，４■Ｌ 、　２５．３ｍ＊＋ｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分撹拌した。反応混合物 を氷水（〜７５■Ｌ）に滴下添加し、酢酸エチル（２Ｘ　１００ＩＩＬ）で抽出 し、脱水（、ＮａｘＳＯａ）　シ、濾過して真空上濃縮すると、黄色い泡（２， ２１ｇ）が生成した。混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、 表記化合物（０，２３ｇ）が得られた。融点１００〜１０５℃；　ＩＲ（ＣＤＣ ｌ２）３５９０．３４７０゜２９３０、　１７４５．　１７２０．　１６９０． 　１６４５．　１４５０ｃｍ−’；目Ｃ−ＮＩＩＲ（１２５ＭＨ２）δ９．３． １１．８．　＋４．３．１５．８．１．６．３．．２０．７．２］、０．２４． ２．２４．４．２７．６．２７．６．３０．７．３１．２．３２．９．３２．９ ．３４．１．３４．７゜３５．１．、３９．１．３９．２．４１．８．４８．６ ．５５．７．５６．３．５６．３．５６．４゜５６．９．６９．４．７３．６． ７４．１．７４．３．７５．２．７５．３．８４．２．９６．９゜１２３．４． １２８．０．１３１．５．１４０．４．１６５．６．１６９．４．１９６．６． ２１３゜３；　ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：　Ｍ＋　Ｈ＝７９２．Ｍ＋に＝８３０Ｃ ４３１（８９Ｎ　Ｏ＋２・０．６ヘキサンの元素分析：計算値　Ｃ，６６，３４ ；　Ｈ，９，２５；　Ｎ、　１．６６゜実測値：　Ｃ，６６，７４，Ｈ，８，８ ８；　Ｎ、　１．６７゜実施例１５１１式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝ ｌ　；Ｒ”＝　Ｒ”＝　Ｒ”＝　Ｈ；　Ｒ”＝　ＯＨ；　Ｒ３ｓ及ヒＲ”ハ１ｌ ｊｊ’：、ナッて−Ｎ　Ｒ３ｇを形成する；Ｒｎ＝　−ＮＦＩＣ（０）ＯＣＩＩ ｓメタノール（１００ｍＬ）中のアスコマイシン（５，０ｇ）、メチルヒドラジ ノカルボキシレート（１，，１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸−水塩（１，２ ｇ）を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮転層させた。混合物をシリカゲルのクロ マトグラフィーでヘキサン／アセトン混合物で溶離して精製すると、純粋な表記 化合物（３，６ｇ）が得られた。分析サンプルを塩化メチレンとジエチルエーテ ルから再結晶した。融点１５９〜１６４℃：　Ｉ＋？（ＣＤＣ１ｇ）３６００． ３５００．３３００．２９５０．１７４５．１７２５．１７００．１６４２．１ ４５０ｃ１１−’　；　”Ｃ−ＮＭＲ（１２５１１Ｈｚ）δ１０．２．１２．０ ．１４．７．１５．４．１５゜７、２０．９．２１．２．２４．２．２６．９． ２７．１．２８．０．３０．６．３１．１．３＋、、２．３２．１．３３．５． ３４．６．３４．８．３４．９．３ｇ、９．４１．１．４９．０゜４９．１．５ ２．５．５６．２．５６．６．５６．８．７３．１．７３．５．７３．８．７３ ．９゜７５．８．７６．０．７７．２．８４．１．９７．６．１２６．３．１２ ９．１．１３２．６．１３８．５．１５５．７．１５９．７．１６５．０．１６ ｇ、９．１９６．５；Ｉｓ（ＦＡＲ）ｍ／ｚ：　Ｍ＋Ｈ＝８６４．　Ｍ＋に＝９ ０２Ｃ４５Ｈｒ３Ｎ　ｓｏ　＋ｓ・２．０■１０の元素分析：計算値：　Ｃ，６ ０，０５；　Ｈ，８，６２：　Ｎ、　４．６７゜実測値：　Ｃ，６０，１７：　 Ｈ，８，２４；　Ｎ、　４．５５゜アスコマイシンを使用し、メチルヒドラジノ カルボキシレートの代わりにエチルヒドラジノカルボキシレートを使用して実施 例１５１を繰り返すと、表記化合物が得られた。 アスコマイシンを使用し、メチルヒドラジノカルボキシレートの代わりにベンジ ルヒドラジノカルボキシレートを使用して実施例１５１を繰り返すと、表記化合 物が得られた。 実施例１５７ａ及び１５７ｂ　：式ＩＩＩ：Ｒ＝−１−チル、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ： ｎ＝１；結合している炭素原子と一緒になってＲ３１，Ｒ３ｓ及びＲ３８はイソ キサゾール環の３°及び５°位となるＣ−２イソプロパツール中の実施例１２の 生成物（１ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，１ｇ）及びＮ−メチルモルフ ォリン（０゜１４ｇ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで６時間還流した。 溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノー ルで溶離して生成物を精製した。収量：　０．７８　：　Ｉｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ 　：　Ｍ　十Ｋ　＝　８２５゜無水エタノール（ＩＩＩＩＬ）中のアスコマイシ ン（０，５ｇ）、■、２゜４．５−テトラアミノベンゼン四塩酸塩（０，９ｇ） 及びＮ−メチルモルフォリン（１，４■Ｌ）の溶液を一晩還流した。溶媒を除去 し、中間体生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。ＩＩｓ（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ　；　Ｍ　十に、　＝　９３２．無水エタノール（５■Ｌ）中の中間 体生成物（０，１８ｇ）及びグリオキサール（水中４０％、　０．０６ｇ）を５ ０℃で５時間加熱した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー で塩化メチレン中１０％イソプロパツールで溶離して精製した。収量：０．０７ ５ｇ　；　ｌｌ５（ＦＡＲ）１１／７．　：Ｍ　＋　ＮＨ４＝９３３゜ ＦＫ−５０６（２ｇ　）を実施例４８に記載の方法に従って酸化した。 生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン中５％アセトンで溶離して 精製した。収量・実施例＋５９ａ、　０．３ｇ：舅５（ＦＡＢ）ｌｌ／ｚ：Ｍ　 ４−　Ｋ　＝　８３８　；実施例１５９　ｂ　、　０．９ｇ　；　ｌ５（ＦＡＢ ）ｎ＋／ｚ：Ｍ　＋　Ｋ　＝　８４０　：実施例１５９ｃ　、　Ｏ，Ｉｇ　；Ｉ Ｉｓ（ＦＡＲ）ｍ／ｚ　：　Ｍ　＋　Ｈ＝８４０゜ Ｒ２４＝Ｒ２’＝Ｈ、Ｒ３及びＲ４は一緒になってオキソ基を形成する；Ｒ”及 びＲ２２の一方は■］であり、他方はＯｉ（である：Ｒ２３＝ＯＨ 表記化合物を、実施例４６に記載の方法に従って実施例４８の生成物から製造し た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ　＋　Ｈ＝　７９２．　Ｍ　十に＝８３０、 実施例１６１：式ＶＩＩ：Ｒ＝エチル：Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝１　：Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３及 びＲ４は一緒になってオキソ基を形成する；Ｒ２１及びＲ２２の一方はＨであり 、他方はＯＨである。Ｒ２３＝０表記化合物を、実施例４６に記載の方法に従っ て実施例１４ａの生成物から製造した。ｌ５（ＦＡＢ）Ｉｌｌ／ｚ　：　Ｍ　＋ 　Ｋ　＝　８２８実施例１６９：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１ 　；　Ｒ”＝ベンジル；結合している炭素原子と一緒になってＲ３２゜Ｒ３３， Ｒ３４，Ｒ３Ｓ及びＲ３６はピラゾール環を形成する表記化合物は、実施例５２ に記載の方法に従って実施例１６の生成物とヒドラジンから製造した。 実施例１７吐式ＩＩＩ：Ｒ−エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ”＝＋（、結 合している炭素原子と一緒になってＲ３２，Ｒ３３゜Ｒ３１，Ｒ３５及びＲ１１ ８はＮ−メチルピラゾール環を形成する無水エタノール（ＩＯｍＬ）中の実施例 １２の生成物（０，５ｇ）及びメチルヒドラジン（０，０４４ｇ）の溶液を窒素 下で４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（０，３ｇ）をシリカゲルの クロマトグラフィーでジクロロメタン中２％メタノールで溶離して精製した。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ　＋　Ｈ＝　８００゜実施例１７１　式ＩＩＩ　： 　Ｒ−エチル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝　１　；　Ｒ”＝１４．結合している炭素原 子と一緒になってＲ３２，Ｒ３３゜Ｒ３１，Ｒ３５及びＲ３６はＮ−エチルピラ ゾール環を形成する無水エタノール（ｉｏ＋ａＬ）中の実施例１２、エチルヒド ラジンオキサレート（０，１４４ｇ）及びＮ−メチルモルフォリン（０，１２８ ｇ）の溶液を窒素下還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（０゜３２５ｇ）を シリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中２％メタノールで溶離して 精製した。ｌ５（ＦＡＢ）ｌ！＋／ｚ　：　Ｍ＋に＝８１４゜　。 実施例１７２　式ｍ：Ｒ−エチル；　Ｒ’＝）（；　ｎ＝］、；　（Ｚ”＝■１ ；結合している炭素原子と一緒になってＲ３２，Ｒ３３゜Ｒ３＋、Ｒ３５及びＲ ”はＮ−（２°−ヒドロキシエチル）−ビラシー無水エタノール（ＩＯｍＬ）中 の実施例１２の生成物（０，５ｇ）及びヒドロキシエチルヒドラジン（０，０７ ２３ｇ）の溶液を窒素下で還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（０，２２９ ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中３％メタノールで溶 離して精製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ　＋　Ｈ＝　８３０゜無水エタ ノール（ＩＯｍＬ）中の実施例１２の生成物（０，５ｇ）及びフェニルヒドラジ ン（０，１０３ｇ）の溶液を窒素下で還流した。 溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタ ン中３％メタノールで溶離して精製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ　＋　Ｈ＝ 　８６２゜無水エタノール（＋０１１ＩＬ）中の実施例１２の生成物（０，５ｇ ）、ペンジルヒドランン塩酸塩（０，２３ｇ）及びＮ−メチルモルフォリン（０ ，１４ｇ）の溶液を窒素下で４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物（０ ，２８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン中３％メタノー ルで溶離して精製した。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ　＋　Ｈ＝　８７６゜無水エタノール（１０！ＩＬ） 中の実施例１２の生成物（０，５ｇ）、２−フェニルエヂルヒドラジンサルフェ ート（０，２３４ｇ）及びＮ−メチルモルフすリン（０，１，，４ｇ）の溶液を 窒素下で４時間還流した。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲルのクロマト グラフィーでジクロロメタン中３％メタノールで溶離して精製した。収量　０． ２８ｇ、　ＭＳ（ＦＡＢ）ｉ＋／ｚ　：　Ｍ　＋　Ｈ＝　８９０゜表記化合物を 、実施例５２の方法に従って実施例１２の生成物とアセチルヒドラジンから製造 した。 実施例１７８：式ＶＩＩ：Ｒ＝−１チル：Ｒ’＝ｌ（：ｎ＝１　；Ｒ’＝なって Ｒ１１１，Ｒ，２７，Ｒ，Ｈｌ及びＲ１１は複素環系の２°及び３゛無水エタノ ール（７■Ｌ）中の、実施例５４と同様の方法で誘導したビス−トリエチルシリ ル化化合物（１，０ｇ）及び０−フェニレンジアミン（０，３２ｇ）の溶液を４ 時間通流した。溶媒を真空下除去し、生成物（１，、Ｏｇ）をシリカゲルのクロ マトグラフィーでヘキサン中１５％アセトンで溶離して精製した。ＭＳ（ＦＡＲ ）ｍ／ｚ　：　Ｍ　十Ｋ　＝　１１３０゜−７０℃の乾燥塩化メチレン（２■Ｌ ）中の塩化オキサリル（０，０４６５ｇ）溶液に、ジメチルスルホキシド（０， ０４３ｇ）を添加した。−７０℃で０．５時間撹拌後、塩化メチレン（２■Ｌ） 中の実施例】７８の生成物（０，２ｇ）の溶液を添加し、混合物をさらに１，５ 時間撹拌した。トリエチルアミン（０，１５ｇ）を添加し、・冷却浴を除去した 。室温で０．５時間撹拌後、反応混合物をエーテル（３０ｆｆｉＬ）と水（１０ ｍＬ）の間で分配し、有機相をＩＮ　ＩＩｃ］（３Ｘ３！ＩＬ）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで脱水し、溶媒を真空Ｆ除去した。粗な中間体を実施例１６７に記 載の方法に従って脱保護すると、生成物（０，１５ｇ）が得られた。ＭＳ（ＦＡ Ｒ）ｍ／ｚ：Ｍ　十Ｎ　Ｈ＜　＝　８７７Ｉ。 炭素原子と一緒になってＲ！ｇ、　Ｒ１１７，Ｒ２ｇ及びＲ１は、複素環系の２ ゛及び３゛位となるＣ−９及びＣ−１０とキノキサリンを形成する。Ｒ”＝Ｈ、 Ｒ”＝Ｈ、Ｒ”＝　ｔ−ブチルジ無水エタノール（１５ｍＬ）中の実施例５４の 生成物（２，０ｇ）及び０−フェニレンジアミン（０，６２８ｇ）の溶液を６時 間還流した。 溶媒を真空下除去し、生成物（１，８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーで ヘキサン中の１５％アセトンで溶離して精製した。Ｉｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚＨＭ　 十Ｋ　＝　１１３０゜実施例１８】：式ＶＩＩ：Ｒ＝−エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　 ｎ＝１　；　Ｒ’＝表記化合物を、実施例１７９に記載の方法を使用して実施例 １８０の生成物から製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ　＋　Ｈ＝　１０９０ ：Ｍ　＋　Ｋ　＝　１１２８゜ 触媒量のジメチルアミノピリジン（１５■ｇ）を含む乾燥ピリジン（８ｆｆｉ　 Ｌ　）中の実施例１８０の生成物（０，５ｇ）の撹拌溶液に、無水酢酸（＋、、 ＩＩＬ）を添加した。室温で４０分間撹拌後、反応混合物をエーテルと水の間で 分配した。有機相をＱ、５Ｎ　ｌｌＣｌ及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ ウムで脱水した。溶媒を真空下除去すると、白色泡状のアセテート（０，５１， ｇ）が得られた。アセトニトリル中の４０％■Ｆ水溶液（０゜０８’７＋Ｌ）を 、アセトニトリル（８ｗＬ）中のこの泡状物質の撹拌溶液に１分で添加した。室 温で０．５時間後、反応混合物を水で希釈し、エーテル抽出した。有機相を飽和 炭酸水素ナトリウムで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下除 去した。生成物をンリカゲルのクロマトグラフィーで塩化メチレン中２０％アセ トンで溶離して精製した。収量：　０．３３ｇ；ＭＳ（ＦＡｔｌ）＋＋／ｚ；Ｍ 　＋　Ｈ＝　９０６．　Ｍ　＋　Ｋ　＝　９４４゜無水エタノール中の実施例５ ２の生成物（０，７８５ｇ）及び０−フェニレンジアミン（０，２ｇ）の溶液を 窒素下で一晩還流した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ ーで精製した。 実施例２１２：式ＶＩ：Ｒ＝ｊ−チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　：結合している 炭素原子と一緒になっ°ＣＲ＊＠、　Ｒ！ｆｆ、　Ｒ！＠及びＲ１會無水エタノ ール（１０ｍＬ）中の実施例１２の生成物（０，８ｇ）及び０−フェニレンジア ミン（０，４ｇ）の溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒除去後、生成物をシリカ ゲルのクロマトグラフィーで精製した。 α−位で結合しているカルボエトキシと一緒になってフランを形成するようにＲ ５５＝０ 表記化合物を、文献［Ｐａｕｌｆｓｓｅｎ、　Ｒ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　ｌ、ｅｔｔ、　、　１９７４．６０７］に記載の方法に従って、実施例１２の 生成物、エチルジアゾアセテートと酢酸ロジウムから製造した。 実施例２１４ａ及び２１４ｂ　：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１ ．Ｈｓ＋及びＲ３３は一緒になって結合をなす；結合している炭素原子と一緒に なってＲ３４＝０であり、Ｒｓ２はα−位でヒドロキシメチル基で置換されたフ ランを形成する；Ｒ３６及びＲ３＠は一緒にオキソ基を形成する：及び式ＩＮ。 Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝：Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ”及びＲ３５は一緒になって結合を なす；これらが結合している炭素原子と一緒になってＲｓｅ＝０であり、及びＲ ３２と一緒に、α−位のヒドロキシメチル基で置換されたフランを形成する；Ｒ ３３及びＲ３４は一緒になってオキソ基を形成する 表記化合物を、文献［Ｗｆｌｌｉａｍｓ、　Ｐ、　Ｈ，ら、Ｊ、＾ｔｓ、　Ｃｈ ｅｗ、　Ｓ。 ｃ、　＋９６０．８２．４８８３］に記載の方法に従って実施例１２の生成物及 びエポキシアクロレインから製造した。 実施例２１５：式ＨＩ：Ｒ＝！チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ、Ｒ ３３＝Ｎ、、　Ｒ”及びＲ３４は一緒になって結合をなすイソプロパツール（１ ０ｗＬ）中の実施例１２の生成物（０，８ｇ）、ベンズアミジン塩酸塩（０，４ ｇ）及びＮ−メチルモルフォリン（０，５ｇ）の溶液を２時間還流した。溶媒を 除去後、生成物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を塩水で一回洗浄し、 硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下除去した。 生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２１６；式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”及びＲ３４は 一緒になってオキソ基を形成する。Ｒ１１＝Ｈ。 Ｒ３２＝ｏ−ニトロフェニル、Ｒ３８及びＨｓｓは一緒になってオキソ基を形成 する 表記化合物を実施例１６に記載の方法に従って、実施例１２の生成物と１−フル オロ−２−二トロベンゼンから製造した。 実施例２１７ａ及び２１７ｂ　：式ＩＩＩ：Ｒ＝ｊ−チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝ １；Ｒ３１及びＲ４３は一緒になって結合をなず：結合している炭素原子と一緒 になってＲ！４＝　Ｎ　Ｈであり、Ｒ３！はインドールを形成する一Ｒ３５及び Ｒ３６は一緒にオキソ基を形成する：及び式Ｉ１１：Ｒ＝−エチル；Ｒ’＝Ｈ： ｎ＝１　；Ｒ”及びＲ３６は一緒になって結合をなす；結合している炭素原子と 一緒にＲ”＝　Ｎ　Ｈであり、Ｒ３ｔはインドールを形成する：Ｒ３３及びＲ３ ４は一緒になってオキソ基を形成するエタノール中の実施例２１６の生成物及び 触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを水素１気圧下で撹拌した。次いで反応をＴＬＣ分析にか けノ；。次いで触媒を濾過し、溶媒除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラ フィーで精製した。 表記化合物を、文献［Ｔｒｏｓｈｕｔｚ、　Ｒ；Ｔｒｏｓｈｕｔｚ、　Ｊ、：５ ｏｌｌｈｕｂｅｒｋｒｅｔｚｅｒ、　Ｍ、＾ｒｃｈ、　Ｐｈｒａｍ、　１９８５ ．７７７−７８１．］に記載の方法に従って実施例１２の生成物から製造した。 特表平６−５１０３０４　（５５） 結合をなす；　Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３４＝Ｈ、Ｒ”’＝ＯＨ及びＲ３＠＝旦 実施例３６の生成物（８６１ｍｇ、　１．１１ｍ＋Ｉｏｌ）をメタノール（７５ ＠Ｌ）に溶解し、これにＣｅＣ１Ｂ　４ＨｔＯ（４５６ｍｇ、　１．２２ｍｍｏ ｌ）を添加した。 得られた混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、　１．２ ２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を水７５■Ｌに注いで 反応を停止した。この混合物をエーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混和した 有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。異性体のアリルアル コールを精製し、溶離液としてヘキサン中２５％アセトンを使用するシリカゲル のクロマトグラフィーで分離した。 純粋な高Ｒｆ値及び低Ｒｆ値のアルコールを含むこれらの両分を各々混和して、 より極性の低いアリルアルコール（０，１２ｇ）及びより極性の高いアリルアル コール（０，２３ｇ）を供給した。 実施例２２４ａ　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、５００１［Ｕｚ）δ（選択ピー ク）５．６５（ｄｄｄ、　Ｊ＝８．７５．１６．６７、５Ｈｚ、　１１）、　３ ．４３（ｓ、　３Ｈ）、　３．３８（ｓ、　３１１）、　３．３２（ｓ、　３８ ）、　］、、　６７（ｓ、　３Ｈ）、　１．６３（ｓ、　３ｔｌ）、　１．０６ （ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　３１１）、　０．W４ （ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　３Ｈ）。 実施例２２４ｂ：　ＩＲ（ＣＤＣ１３）ｃ閤−’３４４０．２９３０．１７４０ ．１，６５０．１４５０、　１０９０　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、　５００ Ｍ）Ｉｚ）δ（選択ピーク）５．４５（ｄｄｄ。 Ｊ６．５．１７．５．４２．５１１ｚ、　１．）Ｉ）、　１．、６６（ｓ、　３ １）、１．６４（ｓ、　３Ｈ）、　１．０４（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、 ０．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ ）、０．８３ｃｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ、３Ｈ）；　ＩＩｓ（ＦＡＢ）ｗ＋／ｅ： Ｍ　＋　Ｋ　＝８１４゜表記化合物を、欧州特許出願第０４０２９３１号Ａ　Ｉ 　（Ｓａｎｄｏｚ）の実施例１に記載の方法に従って製造した。 実施例２２６・式ＶＩＩ：Ｒ＝ｆｆ−チル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ 表記化合物を、欧州特許出願第０４０２９３１ＭＡ１　（Ｓｕｎｄｏｚ）の実施 例２に記載の方法に従って製造した。 実施例２２７１式ＶＴＩ：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ｔ− ブチルジメチルシリルオキソ（Ｒ配置）　、　Ｒ”＝１−（；Ｒ”＝Ｎ３：　Ｒ ２３＝ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝　ｔ−ブチルジメチルシリルオキソ、　Ｒ３ １＝Ｒ３１＝Ｒ！！４−Ｈ、Ｒ１Ｂ及びＲ３６乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ 、　２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０，１３１，ｇ）及びジエチルアゾ ジカルボキシレート（０、０９ｇ）の溶液を、７１１Ｆ（１０■Ｌ）中の実施例 ２２５の生成物（０，４５ｇ）の撹拌溶液、次いでンフェニルホスホリルアジド （０，１４ｇ、　Ｔ１（Ｆ１ｍＬ中）の溶液に添加した。反応混合物を４５℃で 撹拌し、経過をＴＬＣ分析でモニターした。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽 出した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 乾燥塩化メチレン（ＩＩＩＬ）中の０−二トロベンゼンスルホニルクロリド（０ ，１１５ｇ）を、室温で、塩化メチレン（５冒し）中の実施例２２５の生成物（ ０，５ｇ）及びトリエチルアミン（０，１，ｇ）の撹拌溶液に添加した。室温で 一晩撹拌後、溶媒除去し、生酸物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した 。 アジ化ナトリウム（０，１ｇ）を室温で、乾燥ＤＭＦ（１＋ｓＬ）中の実施例２ ２８の生成物（０，１２ｇ）の撹拌溶液に添加し、６０℃で５時間加熱した。反 応混合物をエーテルと水の間で分配した。 有機相を塩水で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成 物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 表記化合物を、実施例２２５の生成物を実施例２２６の生成物と置き換えた以外 には、実施例２２７または２２９に記載の方法に従って製造し得る。 実施例２３１：式ＩＩ：Ｒ，＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”鵞＝Ｈ ；　Ｒ””Ｎｓ　；　Ｒｘ３＝ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈアセトニトリル（５１１Ｌ）中 の４０％ｌ’ｌＦ水溶液（０，１■Ｌ）を、室温で、アセトニトリル（８ｗＬ） 中の実施例２２７の生成物（０，４ｇ）の撹拌溶液に添加した。室温で２時間撹 拌後、反応混合物を水で希釈し、エーテル抽出した。有機相を塩水で一回洗浄し 、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのクロマト グラフィーで精製した。 実施例２３２：式Ｉｒ：Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ、Ｒ ”＝Ｎ、、Ｒ２３＝ＯＨ、Ｒ１４＝Ｈ表記化合物を、実施例２２７の生成物を実 施例２３０の生成物と置き換えた以外には、実施例２３１に記載の方法に従って 製造し得る。 実施例２３３：式１１：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｉ−１；　ｎ　＝　ｌ　；　Ｒ” ＝Ｈ，Ｒ２鵞＝　Ｎ　Ｈド　Ｒ１”＝ＯＨ、Ｒ”＝Ｈ湿潤トルエン（１０■Ｌ） 中の実施例２３１の生成物（０，２５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０，０ ９ｇ）の溶液を７０℃で８時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカ上の分 取ＴＬＣで精製した。 実施例２３４：式ＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝ＮＨ２ ；　Ｒ”＝Ｈ、Ｒ”５＝ＯＨ、Ｒ１４＝Ｈ表記化合物を、実施例２３１の生成物 を実施例２３２の生成物と置き換えた以外には、実施例２３３に記載の方法に従 って製造し得る。 実施例２３５１式１１：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ；　 Ｒ”＝ＮＦＩＡｃ：　Ｒ２３＝ＯＨ：　Ｒ”＝Ｈ無水酢酸（乾燥塩化メチレン１ ■Ｌ中０．１５ｇ）を、塩化メチレン（５ＩＩＬ）中にトリエチルアミン（０， １５ｇ）を含む実施例２３３の生成物（０，４ｇ）の撹拌溶液に添加し、混合物 を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルとＩＮ　ＨＣＩの間で分配した 。 有機相を塩水で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成 物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２３６：式１１：Ｒ＝！チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ；　 Ｒ”＝ＮＨＡｃ；　Ｒ”＝ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈ表記化合物を５、実施例２３３の生 成物を実施例２３４の生成物と置き換えた以外には、実施例２３５に記載の方法 に従って製造し得る。 実施例２３７：式ＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ，Ｒ ”＝Ｎ［ｌ−アダマンクンカルボニル、Ｒ２”＝ＯＨ；　Ｒ”４＝）（ 表記化合物を、無水酢酸を１−アダマンタンカルボニルクロリドと置き換えて、 実施例２３５に記載の方法に従って製造し得る。 実施例２３８：式ＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ，Ｒ ”＝Ｎ）！−アダマンタンカルボニル、Ｒ”＝ＯＨ、Ｒ”４、＝）（ 表記化合物を、無水酢酸を１−アダマンタンカルボニルクロリドと置き換えて、 実施例２３６に記載の方法に従って製造し得る。 実施例２３９：式ＩＩ＋Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝Ｈ，Ｒ ２１＝ベンゾイルアミド、Ｒ”＝ＯＨ、Ｒ”＝Ｈ表記化合物を、無水酢酸を塩化 ベンゾイルと置き換えて、実施例２３５に記載の方法に従って製造し得る。 実施例２４０：式ＩＩ＋Ｒ＝エチル；　Ｒ’　＝　Ｈ；　ｒｒ　＝　１　；　Ｒ ”　＝Ｈ，Ｒ”＝ベンゾイルアミド、Ｒ２３＝ＯＨ、Ｒ１４＝Ｈ表記化合物を、 無水酢酸と塩化ベンゾイルと置き換えて、実施例２３６に記載の方法に従って製 造し得る。 実施例２４１：式ＩＩ：Ｒ＝ｊ−チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝　１　；　Ｒ１２＝ Ｈ：　Ｒ２１＝Ｎ−ベンジルアミノ、Ｒ”＝ＯＨ、Ｒ１４＝Ｈ臭化ベンジル（０ ，１ｇ）を、アセトニトリル（５■Ｌ）中の実施例２３３の生成物（０，４ｇ） の撹拌溶液に０℃で添加した。０℃で一晩貯Ｍｌ、反応混合物をさらに１時間還 流した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２４２：式ＩＩ：Ｒ−エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝　１　；　ＲｆｆｉＩ ＝Ｈ，Ｒ”＝Ｎ−ベンジルアミノ、　Ｒ！ｌ＝　ｃ）　１（、Ｒ１４＝　Ｈ表記 化合物を、実施例２３３の生成物を実施例２３４の生成物と置き換えた以外には 、実施例２４１に記載の方法に従って臭化ベンジルから製造した。 実施例２３１の生成物（０，４ｇ）とジエチルアセチレンジカルボキンレート（ １■Ｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアゾールをシリカゲルのクロマト グラフィーで精製した。 表記化合物を、実施例２３１の生成物を実施例２３２の生成物と置き換えた以外 には、実施例２４３に記載の方法にしたがって製造した。 実施例２４５：式ＩＩ：Ｒ＝４チル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”＝Ｎ−［（２’ 、５’−ジメチル）−ビｏ−）Ｌｔ］；　Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝ＯＨ；Ｒ１４＝Ｈ 無水エタノール（５園Ｌ）中のアセトニルアセトン（０，５ｇ）及び実施例２３ ３の生成物（０，５ｇ）の溶液を６時間還流した。溶媒除去後、生成物をシリカ ゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２４６：式ＩＩ＋Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ’電＝Ｈ、Ｒ ”＝Ｎ−［（２’、５’−ジメチル）−ビロール］；Ｒ，”＝ＯＨ；Ｒ”＝Ｈ 表記化合物を、実施例２３３の生成物を実施例２３４の生成物と置き換えた以外 には、実施例２４５に記載の方法にしたがってアセトニルアセトンから製造した 。 ヨウ化カリウム（０，１ｇ）を室温で、乾燥ＤａｌＦ（１■Ｌ）中の実施例２２ ８の生成物（０，１３ｇ）の撹拌溶液に添加し、７０℃で４時間加熱した。反応 混合物をエーテルと水の間で分配した。有機相を塩水で一度洗浄し、硫酸マグネ シウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのクロマ］・グラフィー で精製した。 実施例２４７の生成物を、実施例２３１に記載の方法により脱保護すると、表記 化合物を製造し得る。 表記化合物を、実施例２２５の生成物を実施例２２６の生成物と置き換えた以外 には、実施例２２８．２４７及び２４８に記載の方法に従って製造し得る。 表記化合物を、ヨウ化カリウムを臭化カリウムと置き換えた以外には、実施例２ ４７及び２４８に記載の方法に従って製造し得る。 Ｈ，Ｒ２！＝ブロモ；　Ｒ”＝ＯＨ；　Ｒ１４＝Ｈ表記化合物を、ヨウ化カリウ ムを臭化カリウムと置き換えた以外には、実施例２４９に記載の方法に従って製 造し得る。 実施例２５２：式ＶＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ　＝　１−　；　Ｒ’ ＝３１１及びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成するナトリウムチオメトキシ ド（０，１ｇ）を、乾燥ＤＩＩＦ（１＋ｇＬ）中の実施例２２８の生成物（０， １，２ｇ）の撹拌溶液に室温で５時間で添加した。反応混合物をエーテルと水の 間で分配した。有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで 溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２５２の生成物を実施例２３】に記載の方法に従って脱保護すると、表記 化合物が得られた。 実施例２５４：式１１：Ｒ＝ｊ−チル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝　１　：　Ｒ”＝Ｈ ，Ｒｘｔ、＝チオメトキシ、　Ｒ１！＝ＯＨ；　Ｒ１４＝Ｈ表記化合物を、実施 例２２５の生成物を実施例２２６の生成物と置き換えた以外には、実施例２２８ ．２５２及び２５３に記載の方法に従って製造し得る。 実施例２５５：式ＶＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ（Ｒ配置）、Ｒ２＋とＲｇｚは一緒になってオキソ 基を形成する；Ｒ２３及びＲ１４は一緒ニナッテ結合ヲナｔ　；　Ｒ”＝Ｈ；　 Ｒ”＝Ｈ：　Ｒ”＝　ｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ、　Ｒ３４＝）（、Ｒ ３１及びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成する 実施例５４の生成物（４０７，８■ｇ、　ｏ、　４■−ｏｆ）を０℃でピリジン （４ｓ＋Ｌ）に溶解し、塩化チオニル（４６，８μＬ、　０．６ｍｍｏｌ）を添 加した。次いで、０℃で１５分、次いで室温で７２時間撹拌した。 酢酸エチル（４０■Ｌ）を反応混合物に添加し、有機相を塩水、１０％−Ｋ）Ｉ ＳＯ４、塩水の順で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸 発させると、粗な生成物（３６４論ｇ）が得られ、これをシリカゲル（５０ｇ） のカラムクロマトグラフィーでクロロホルム中２．５％酢酸エチルで溶離して精 製した。収量　純粋な表記化合物（１６８，７−ｇ）を単離した。Ｉｔｓ（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ：Ｍ　＋　Ｋ　＝　１０４０゜実施例２５６：式１１：Ｒ＝−エチル ；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ”及実施例２５５の生成物（１２０ｍｇ、　ｏ、 　１２ｍ５＋ｏｌ）をアセトニトリル（２，５ｓＬ）に溶解し、４８％弗化水素 酸（１００μＬ）を添加した。これを次いで室温で工時間撹拌した。酢酸エチル （３０閣Ｌ）を反応混合物に添加し、有機層を塩水、１０％−ＮａＨＣＯ３、塩 水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、粗な 生成物（９８，２■ｇ）が得られ、これをシリカゲル（２５ｇ）のカラムクロマ トグラフィーでクロロホルム中１．５トメタノールで溶離して精製した。純粋な 表記化合物（６３゜４ｇ）を単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｙｘ／ｚ　：　Ｍ　＋　 Ｋ　＝　８１２゜四酸化オスミウム（水中の４％溶液１ｍＬ）の溶液を、室温で 、ＴＨＦ（２５＋＊Ｌ）及び水（１５■Ｌ）中の実施例２６３の表記化合物（１ ，４ｇ）及び４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（１，４ｇ）の撹拌溶液に添 加した。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウムを添 加後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。残渣をベンゼン（４０■Ｌ）中に再 溶解し、四酢酸船（１，４ｇ）を添加した。室温で４分間撹拌後、反応混合物を エーテルで希釈し、沈殿を濾別した。 溶液をシリカゲル（５ｇ）を通してエーテルで溶離して濾過した。溶媒を除去後 、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２６５・式１：Ｒ＝カルボキシメチル：Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝１、：ＲＩ＝Ｈ エタノール（５■Ｌ）中の実施例２６４の生成物（０，８ｇ）の溶液を、エタノ ール（ＩｈＬ）中の】０％Ｐｄ／Ｃ（０，１ｇ）の懸濁液に添加した。 反応混合物を撹拌しながら空気を９６時間吹き込み、固体を濾別除去した。溶媒 除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２６６二式１：Ｒ＝メチルカルボキシメチル、Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１：　Ｒ ’＝Ｈ エーテル中の、ジアゾメタンの溶液を、塩化メチレン（５ｍ　１．）中の実施例 ２６５の生成物（０，５ｇ）の撹拌溶液に、出発物質が無くなるまで添加した。 氷酢酸数滴を添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物 をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２６７：式１：Ｒ＝Ｎ−モルフォリン−アミドメチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１ ；Ｒ’＝Ｈ 乾燥塩化メチレン（４■Ｌ）中の実施例２６５の生成物（０，２ｇ）、モルフォ リン（０，０６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（０，０６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０，０６ｇ） を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と塩化メチレンの間で分配した。溶媒を 除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 実施例２６８；式１：Ｒ＝Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミドメヂル；　Ｒ’＝Ｈ ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝１−１表記化合物を、実施例２６７に記載の方法に従っ て実施例２６５の生成物とエタノールアミンから製造し得る。 実施例２６９：式１：Ｒ＝グリシンメチルエステルとのカルボキシメチル、アミ ド；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝　１　；　Ｒ’＝Ｈ表記化合物を、実施例２６７に記載 の方法に従って実施例２６５の生成物とグリシンメチルエステルから製造し得る 。 実施例２７０：式１：Ｒ＝＝Ｎ−ピペリジン−アミドメチル：Ｒ′＝Ｈ；　ｎ　 ＝　１　；Ｒ’＝Ｈ 表記化合物を、実施例２６７に記載の方法に従って実施例２６５の生成物及びピ ペリジンから製造し得る。 実施例２７１：式１：Ｒ＝Ｎ−ベンジルアミドメチル：Ｒ”＝Ｈ表記化合物を、 実施例２６７に記載の方法に従って実施例２６５の生成物及びベンジルアミンか ら製造し得る。 表記化合物を、実施例２６７に記載の方法に従って実施例２６５の生成物及びｎ −ブチルアミンから製造し得る。 表記化合物を、実施例２６７に記載の方法に従って実施例２６５の生成物及び過 剰のフェノールから製造し得る。 ＤＭＦ（１０ｉＬ）及び水（２ｓＬ）中の塩化（ＩＩ）パラジウム（０，０５ｇ ）及び塩化銅（Ｉ）（０，１ｇ）の混合物を、混合物に空気を０．５時間吹き込 んで酸化した。ＤＭＦ（２１１Ｌ）中の実施例２６３の生成物（０゜２ｇ）の溶 液を添加し、得られた反応混合物に室温で３時間空気を吹き込んだ。反応混合物 をエーテルと水の間で分配した。有機相を希塩酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで脱水した。溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精 製した。 ジアゾメタン（２０■１．エーテル中ＬＭ）を、−５℃でエーテル（５ＷＬ）中 の実施例２６３の生成物（０，２ｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，０２ｇ ）の溶液に滴下添加した。−５℃で１時間撹拌後、沈殿を濾別し、溶媒を真空上 除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 塩化メチレン（］、Ｏｗ＋Ｌ）中の実施例２６４の生成物（０，５ｇ）の溶液を アンモニア（０，８８Ｍ、水溶液、　０．４ｓＬ）で処理した。室温で０．２５ 時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を塩水で一回 洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲルのク ロマトグラフィーで精製した。 、Ｒ”＝ＯＨユバノーｙニー其ニーＲ３！、Ｒ３８，Ｒ及び−千に町１−精位と なるＣ−２２及びＣ−２１とＮ−（β−ヒドロキシエチル）−ビロールを形成す る 表記化合物を、実施例２７６に記載の方法に従って実施例２６４の生成物と２− アミノエタノールから製造し得る。 表記化合物を、実施例２７６に記載の方法に従って実施例２６４の生成物及びベ ンジルアミンから製造し得る。 表記化合物を、実施例２７６に記載の方法に従って実施例２６４の生成物及びア ニリンから製造し得る。 実施例２８０　式Ｖ　：　ｎ　＝　１　；　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝Ｈ ：　Ｒ”＝ＯＨ；　Ｒ，３’＝Ｈ；　Ｒ３８，Ｒ”、Ｒ及びＲ′は結合している 炭素原子と一緒になって複素環系の２゛及び３゛位となるＣ−２２及びＣ−２１ とＮ−メチルビロールを形成する表記化合物を、実施例２７６に記載の方法に従 って実施例２６４の生成物とメチルアミンから製造し得る。 乾燥塩化メチレン中の実施例２６４の生成物（０，２ｇ）及びｐ−トルエンスル ホン酸（０，００５ｇ）を窒素下で１時間還流した。 溶媒を除去後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。 アセトニトリル（１０ｉＬ）中の実施例５４の生成物（１，、Ｏｇ）の溶液を、 アセトニトリル（１０１、）中のＨＦ（０，１，ｍＬ；　４０％水溶液）の撹拌 溶液に添加し、室温で１０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（０，５ｓＬ、 水溶液）を添加し、２０分撹拌した。溶媒を真空下除去した。エーテル（５０■ Ｌ）を残渣に添加し、混合物を硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾別し、溶 媒を真空下除去した。生成物をシリカゲル（２０ｇ）でヘキサン中２０％（Ｖ／ Ｖ）アセトンで溶離して精製した。収量：　０．６７ｇ　；　Ｒ５（ＦＡＲ）ｓ ／ｚ；Ｍ＋に＝９４４゜ 表記化合物を、実施例４８に記載の方法に従って実施例２８２の生成物から製造 した。ＭＳ（ＦＡＢ）−／ｚ：Ｍ　＋　Ｋ　＝　９４２゜Ｎ〜メチルモルフォリ ン（０，１ｉＬ）を、無水エタノール（３ｉＬ）中の実施例２８３の生成物（０ ，５２ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０，０５ｇ）の撹拌溶液に添加し、 室温で１時間撹拌した。 反応混合物を１時間還流し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲル（２０ｇ）で ヘキサン中２０％アセトンで溶離して精製した。収量：０．５ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ ）ｉ＋／ｚ　：　Ｍ　＋　Ｋ　＝　９５７゜実施例３２１：式ＩＩ：　Ｒ＝Ｈ、 Ｒ’＝アリル；ｎ−１；結合している炭素原子と一緒になってＲ２１，ＲＲ７， Ｒ！Ｉ＋及びＲ１瞥は複素環系の２′及び３′位となるＣ−９及びＣ−１０とキ ノキ＋’）　ンを形成する；　Ｒ”＝ＯＨ（Ｒ配ｆｆ１）；　Ｒ”＝Ｈ無水エタ ノール（３ｉＬ）中の“１７−ニビーＦＫ−５０６”（公開された欧州特許出願 第０３５６３９９号に記載）（０，４１ｇ）、０−フェニレンジ７　ミン（０， １０８ｇ）及びＮ−メｆ　ルモ／ｌ／　７　ｔ　ｊＪ　：／　（０，０７２ｇ） ノ溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を真空下除去し、生成物をシリカゲル（ｌ ｏｇ）で塩化メチレン／アセトニトリル＜５：２゜Ｖ／Ｖ）、次いでヘキサン中 ４０％アセトンで溶離して精製すると、所望の化合物が得られた。 実施例３２２：式ＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１　；結合している炭 素原子と一緒になってＲ１＠、　Ｒ１？、　ＲＲ８及びＲ１１は、Ｃ−９及びＣ −１０に隣接する原子がシアノ基により置換されている融合ナフタレン基を形成 する；　Ｒ６”＝ＯＨ（Ｒ配置）；Ｒ”＝Ｈ アスコマイシン（ｌｓｍｏｌ）を、環形成の公知方法（Ｂｕｌｌ、　Ｓ。 ｃ、Ｃｈｊｍ、Ｆｒ、１９４６，１０６：　Ｊ、＾（Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５ １．７３，４３６）に従って１．２−フェニレンジアセトニトリル及びピペリジ ンと反応させた。溶媒を真空上除去後、生成物をシリカゲル上で生成すると、所 望の化合物が得られた。 アスコマイソン（１ｍｓ＋ｏｌ）を、環形成の公知方法（Ｊ＾■、Ｃｈｅｖｒ、 　Ｓｏｃ、　１９８６．１０８．４６８３）に記載の方法により、１−トリメチ ルシリルー２−ヨードメチル−プロブ−２−エン及びＳｎＦ２と反応させた。溶 媒を真空下除去し、生成物をシリカゲルで精製すると、所望の化合物が得られた 。 Ｒ３２は一緒になってジアゾを形成する；Ｒ３３及びＲ３Ｊは一水（０，３４■ Ｌ、　１８．７＋ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３，９ｉＬ、　２８．１１１ １ａｌ、　１．５当量）を含むＣＩ、ＣＮ中の実施例８ｂの生成物（１６，９ｇ 。 １８、７＠ｍｏｌ）を、室温でアジ化メタンスルホニル（４，５ｉＬ、　５６． ２ｍｅａ１．）の一部で処理した（７時間）。混合物を真空上濃縮し、シリカゲ ル（３００■Ｌ、　７０−２３０メツシユ）のプラグを介してヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（ＩＬ、　２：１）で溶離して濾過した（７時間）。生成物を含む両分をプ ールし、濃縮した。さらにシリカゲルのＨＰＬＣ（５ｈｗｘ５０ｈｍ、　２３０ −４００メツシユ）により、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６Ｌ、５：１）で溶離して 精製した。好適な両分を混和し、濃縮すると、黄色い泡状の生成物（１３，８ｇ 、　１４．８ｍ＋Ｉｏｌ）が収率７９％で得られた。ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）２１３ ０．１７４３．　ｆ６４５ｃｍ−’；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ９６ｇ（Ｍ＋Ｋ）、 　９４０（１１＋に−Ｎ２）。 水（９６ｆｆｉＬ）を含むＮ−メチルピロリドン（６００■Ｌ）中の実施例３２ ４の生成物（１３，８ｇ、　１４．８ｇｍｏｌ）を、気体の放出が開始後、１１ ０℃で８０分加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（ＩＬ）と水（ＩＬ）の間 で分配した。水性層を追加のＥｔＯＡｃ（ＩＬ）で抽出した。 有機層を順に水（ＩＬ）及び塩水（５００■Ｌ）で洗浄し、混和して脱水（Ｎａ ＳＯ４）　した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルカラム（３０ｈＬ、　 ７０−２３０メツシユ）で、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１゜２Ｌ）の混合物で 溶離して通過させた。生成物を含む両分を混和し、濃縮すると黄色いオイル（ｆ ｉｇ）が得られた。これをさらにシリカゲル（１，Ｌ、　２３０−４００メツシ ユ）のＦＩＰＬＣでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：　ｌ）で溶離して精製した。こ れにより純粋な生成物（５，３ｇ、　６．１ｍｍｏ１）が収率４１％で得られた 。ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）１７５０゜１７２２．１７０５（ｓｈ）、１６４５ｃｍ− ’　；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　９１４（１１４Ｋ）。 Ｃ１５Ｈｓ＋ＮＯ＋＋Ｓｉの元素分析：計算値・Ｃ，６５，７９；　Ｈ，９，３ ２：　Ｎ、　１．６０゜実測値：　Ｃ，６５，５７；　Ｈ，９，０８；　Ｎ、　 １．５６゜水（８２ｔｔ　Ｌ、　４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０， ９５■Ｌ、　６．８ｍｍｏ１．．１．５当量）を含むアセトニトリル（８９■Ｌ ）中の実施例１４ａの生成物（３，５６ｇ、　４．５ｍｍｏｌ）をアジ化メタン スルホニル（１，０９■Ｌ。 １．３．６■ｏ１．３当量）で６時間処理した。揮発成分をすぐに真空上除去し 、残渣を２３０−４００メッシ、：ｔ　５ｉＯｚ（２，５４ｃｍｘ　４５ｃｍ） のＭ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより、ヘキサン；アセトン（４：１）で溶離して精製し、全 部で１００■Ｌの画分を収集した。これから純粋な生成物（２゜７３ｇ、　３． ３５ｓ閣ｏ１）が収率７５％で得られた。ＩＲ（フィルム）２９３０．２１１５ 、１７２５．１６４５．１４５５．１２００ｃｍ−’　：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ （Ｍ＋に＋チオグリセロール）　＝　９３２．　（Ｍ＋Ｋ）　＝　８５２．　（ Ｍ＋に−Ｊ、）　＝　８２４゜実施例３２７：式Ｖ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’　＝Ｒ ２＝Ｒ”＝Ｈ；　ｎ−１；Ｘ＝亜式１　ｂ　、　Ｙ＝亜式ＩＩＩａ’　；　Ｒ８ ３及びＲ３４は−Ｎ−メチルピロリドン（５０■Ｌ）及び水（８冒し）中の実施 例３２６の生成物（１，０ｇ、　１．、２３ｍ５＋ｏｌ）を１１．０℃に加熱し た（４５分）。反応混合物を冷却し、水（５００■Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３００■ Ｌ）の間で分配した。 水性層を追加のＥｔＯＡｃ（３００■Ｌ）で抽出した。有機層をさらに水（５０ ｈＬ）及び塩水（５００ｓＬ）　テ洗浄し、混和し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）シた 。抽出物を乾燥剤からデカンテーションし、濃縮すると無色の泡（１，０４ｇ） が得られた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（７０−２３０メツシュ、 　３００■Ｌ）でヘキサン：アセトン（４：１．２．５Ｌ）で溶離して精製した 。好適な画分をプールし、濃縮すると純粋な生成物（０，５５ｇ、　０．７２ｍ ｍｏｌ）が収率５９％テ得られた。ＩＲ（ＣＤＣｌ２）１７４３．１７２１．１ ６４３ｃｍ−’　；　ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　７９８（ｉ［＋Ｋ）。 Ｃ４□トｆ＋５ＮＯｚの元素分析： 計算値・Ｃ，６６，３８；　Ｈ，８，６２；　Ｎ、　１．８４゜実測値：　Ｃ， ６６，７４＋　８．８．２９：　Ｎ、　２．２５゜実施例３２８：式Ｖ：Ｒ＝エ チル、　Ｒ，’　＝Ｒ３４＝Ｒ３１１＝Ｒ３８＝Ｈ：ｎ＝１；Ｘ＝亜式１　ａ　 ；　Ｒ’＝ＴＢＳＯ−（Ｒ配［）；Ｙ＝亜式ＩＩＩａ’　；　Ｒ”＝　ＯＨ ＴＨＦ（８，２ａＬ、　８．２ＩｏＩｌｏｌ）中のＬｉＡ１■（Ｏｔ−Ｂｕｇ） の１．０Ｍ溶液を＝７８℃でＴＨＦ（８，０ａＬ）中の実施例３２５の生成物（ １，８ｇ、　２．０５ｓ＋５ｏｌ）に滴下添加し、１時間撹拌し、−４０℃に温 め、その温度で２４時間撹拌した。追加のアセトン（１，１ａＬ）を添加して反 応を停止し、次いで室温で酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（３０ｅ＋Ｉ 、）と１５分間激しく撹拌した。混合物を水（６ｈＬ）とＥｔＯ＾Ｃ（１００Ｉ ＩＬ）の間で分配した。有機層をＩＮ　）ＩＣＩ（４０■Ｌ、）及び塩水（２Ｘ 　５０■Ｌ）で洗浄した。すべての水性層を追加のＥｔＯＡｃ（＋００１１１１ Ｌ）で抽出した。有機層を混和し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、真空上濃縮した 。７０−２３０メツシユのシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーで、トル エン：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して精製すると、純粋な生成物（０，９ｇ、 　１．０３ｍｍｏｌ）が無色泡状、収率５０％で得られた。ＴＲ（ＣＤＣ１３） １７３５．１７２０（ｓｈ）、１６７０．　１６４５ｃｍ＝　；　ＭＳ（ＦＡＢ ）＋ｎ／ｚ　９１８（Ｍ＋Ｋ）。 ＝）ｒ；ｎ＝１：Ｙ＝亜式ｌ１１ａ’　；　Ｒ，”＝　ＯＮＨＦ［０，３５■Ｌ 、　０．３５ｓ閣ｏ１（９，５８ｇ＋Ｌ　ＣＨｓＣＮ中の４８％ＩＦ水溶液の０ ゜４２ａＬは１Ｍ溶液となる）］をアセトニトリル（３，２ａＬ）中の実施例３ ２８の生成物（２９０ｇ＋Ｌ、　０．３３ｇｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。 混合物を室温に温め、４５分撹拌した。これを０℃に冷却し、粉砕した固体Ｎａ ＨＣＯ３（２４４ｍｇ、　２．９ｇｍｏｌ）を添加した。３０分後、無水ＭｇＳ Ｏ４（２５０−ｇ）を添加し、混合物を１５分撹拌した。塩化メチレン（１５■ Ｌ）で希釈し、遠心分離し、シリカゲルのプラグを通過させた。ソリ力をヘキサ ン：アセトン（１：１）で溶出し、生成物を含む両分をプールし、濃縮し、シリ カゲルのＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃでヘキサン：アセトン（２：１）で溶離すると、所望 の生成物（１，６３ｍｇ、　０．２１ｍ５ｏ１）が収率６４％で得られた。ＩＲ （ＣＤＣＩｓ）１７３５゜１６４５ｃｍ−’：ＭＳ（ＦＡＢ）＋ｉ／ｚ　８０２ （Ｍ＋Ｋ）。 Ｃイ、Ｉ］６゜Ｎｏ、１の元素分析： 計算値：　Ｃ，６６，０３，Ｈ，９，１，０，Ｎ、　１．８３゜実測値・Ｃ，６ ５，９２；　Ｈ，８，９３：　Ｎ、　１．７６゜実施例３６の生成物（５００ｍ ｇ、　０．６５■■ｏｌ）を、１−ベンジル−ピペラジン（３３７μＬ、　１． ９５■■ｏｌ）及びトリエチルアミン（２７０μＬ。 １．９５■■ｏｌ）を含む塩化メチレン（５＠Ｌ）中に溶解した。混合物を室温 で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０■Ｌ）及び塩水溶液を添加して、分配した。 酢酸エチル層を塩水（×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。シリ カゲルカラムで精製し、次いでＦＩＰＬＣにかけると、表記化合物が得られた。 収量１５９ｍｇ（２６％）、　１１Ｓ（ＦＡＢ）ｗ／ｚ　；　Ｍ＋Ｈ−９５０， Ｉｌ＋に−９８８゜実施例３５５：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　 ；Ｒ”表記化合物を、実施例３５４に記載の方法に従って、実施例３６の生成物 （７０ｈｇ、　０．９１１ｏ１．）及び１−メチルビペラジン（５０７μＬ、　 ４．５５＋ｅｍｏｌ）から製造した。収量２０８ｓｇ（２６％）、　ｌｌ５（Ｆ ＡＢ）園／ｚ；Ｍ＋Ｈ＝８７４．　Ｍ＋に＝９１２゜実施例３５６：式ＩＩＩ： Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ”＝　ＲＩｆｆ＝ｌ（、Ｒ３Ｍ及び Ｒ３４の一方はＨであり、他方はＮ−フエ表記化合物を、実施例３５４に記載の 方法に従って、実施例３６の生成物（５００＋ｇ、０．６５ｉ＋ｍｏｌ）及び１ −フｘニルピペラジン（４９３μＬ、　３．２５■■ｏｌ）から製造した。収量 ２４８ｍｇ（４１％）、　ＩＩｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；Ｍ＋Ｈ＝９３６．Ｍ＋１＝ ９７４゜実施例３６３：式Ｖ：Ｒ＝−エチル；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ’ ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、　Ｒ３１＝Ｈ、Ｒｓｔ＝Ｈ。 Ｒ”−ＯＨ；　Ｒ”＝　Ｈ；　Ｒ”＝−０−ベンゾイル（ｓ配置）；Ｒｓｇ、＝ 　Ｈ ＣＨｚＣｌ　！　（３ｉＬ）中の３２−ＴＢＤＭＳ、　２２−３−ジヒドロアス コマイシン（実施例１０３Ｃ（７）方法に従つテ製造、０．１．４ｇ、　０．１ ５ｍ５＋ｏｌ）及びトリエチルアミン（０，１０■Ｌ、　０．７５■■ｏｌ）の 撹拌溶液に、塩化ベンシイ）しく０．０５２ｍＬ、　０．４５■■ｏｌ）、次イ テＤＭＡＰ（０，００２ｇ、　０．０１５ｍ＊ｏｌ）を添加した。反応混合物を 室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を０．１１１　 Ｈ，ＰＯ，、Ｎａ１１ｃｏ、、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。蒸発さ せると、表記化合物（０，１３ｇ）が得られた。 実施例３６３の方法により誘導した粗な生成物（０，１３ｇ）を実施例６０に記 載の方法に従って）ＩＦで処理し、次いでＲＰ−１１ＰＬｃ（４１，４ｍｍＩＤ 、　Ｄｙｎａｇ＋ａｘ−６０＾８μ■フエニル、　８３−０４１−Ｃ）で精製す ると、表記化合物（０，０８５ｇ）が収率６４％で得られた。ＦＡＢ−ＩｆＳ（ ｍ／ｚ）９３６（Ｍ＋ｌ（）。 ０℃で、Ｃ）１３ＣＮ（１５■Ｌ）中の３２．２４−ビスＴＢＤＮＳ、　２１− エタナールアスコマイソ、ン（０，５０ｇ、　０．５０ｍ１ｏｌ　：公開された ＰＣＴ出願第ＷＯ３９１０５３０，１号及び同第９１１０４０２５号に記載の方 法に従って製造）及び水素化トリアセトキンホウ素ナトリウム（０，３１ｇ、　 １゜４５ｍｇ＋ｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０，２５■Ｌ、　４．３６ｍ５ｏｌ ）を添加した。 反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水で停止し、室温に加温しながらさらに０， ５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチ ル層をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で脱水し、濃縮すると 、粗な生成物（０，５６ｇ）が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ ーでヘキサン中７．５％〜１５％アセトンで溶離して精製した。所望の生成物３ ２．２４−ビスＴＢＤＩＩＳ、　２１−エタナールアスコマイシン（実施例３６ ５ａ、　０．１．１ｇ）を出発物質（０，１３ｇ）及び９位も還元された二還元 生成物（実施例３６５ｂ、　０．０６ｇ）と−緒に集めた。 実施例３６５ａの生成物（３２，２４−ビスＴＢＤＭＳ、　２ｌ−ｊ−タナール アスコマイノンｉ、１０ｍｇ）を実施例３６３と同一条件を使用して塩化ベンゾ イルと反応させた。表記ビス−ＴＢＤｉｌＳ保護ベンゾニートをシリカゲルカラ ムを使用して精製した。収量：９０閤１　；　Ｒ’＝Ｈ、Ｒ”ｎ＝Ｈ；　Ｒ”＝ Ｈ、Ｒ３３＝ＯＨ、Ｒ”＝Ｈ，Ｒ３Ｂ及びＲｏｌ＋は一緒になってオキソ基を形 成する実ｍ　例３６６（７）　生成物（３２，２４−ヒスＴＢＤＭＳ、　２１− 工’！−ルヘンソエートアスコマイシン、　９０ｇｇ）を実施例６ｏに記載の方 法に従って処理し、ＲＰ−＋ＩＰＬＣにより精製すると、表記化合物（０，０４ ｇ）が得られた。 ＦＡＲ−１１８（ｉ＋／ｚ）９５０（Ｍ＋Ｋ）。 ＣａａＨｔｓＮ＋Ｏ＋ｉ・ＨｘＯの元素分析；計算値・Ｃ，６４，５７；　Ｈ， ８，１３；　Ｎ、　１．５１、実測値：　Ｃ，６４，６６；　Ｈ，８，０２；　 Ｎ、　１．．７１゜実施例３６８ａ及び３６８ｂ　：式Ｉ１１：Ｒ＝ｘチル；ｎ ＝１；Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”ｎ＝Ｈ、Ｒ”＝Ｈ、Ｒ”＝Ｈ、Ｒ”及ヒＲｊ’　（、Ｓ 配置）は−緒になって一〇−Ｃ（ＣＨｓ）　１−０−を形成する；Ｒｎ＝Ｈ：及 び式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝Ｈ；Ｒ３２，＝　 Ｈ、Ｒ３４＝）（、Ｒ３３及びＲ”（Ｒ配置）は−緒になっチー０−Ｃ（ＣＨ５ ）ｚ−０４形成ｔル；　Ｒ”＝ＨＯ℃（７）　ＣＨ，ＣＮ（８閣Ｌ）中ノア　ス ：Ｉ　マイシン（０，５ｇ、０．６ｍｍｏＬ）（Ｄ撹拌溶液に、酢酸（０，１２ ｍＬ、　２．１ｗｍｏｌ　）次いで水素化トリ７−１ｒドキンホウ素ナトリウム （０，１，５ｇ、　０．７ａ＋ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間 撹拌し、水で停止した。水浴を除去し、反応混合物を室温に温めながらさらに０ ．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をＮａ ＨＣＯ３水溶液及び水の順で洗浄し、ＮａＨＳＯ３で脱水した。 溶媒を濃縮すると、未反応出発物質と一緒にＣ２２−ジヒドロアスコマイシンの Ｓ及びＲ異性体の両方を含む粗な物質（０，５１ｇ）が得られた。上記の粗な物 質をジメトキシプロパン（５閣Ｌ）を含むＤＭＦ（５閣Ｌ）に溶解した。ピリジ ニウムｐ−）ルエンスルホネート（０，０５ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩 撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄した。エーテルをＮａ２ ＳＯｓで脱水し、蒸発させると粗なＣ２２，２４−アセトニド（０，５６ｇ）が 得られた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４１，４ｓｎｌＤ、　Ｄｙｎａｍａｘ−６０＾８ｕ ■フエニル、８３−Ｃ４１−Ｃ）で精製すると、アスコマイシン（０，０９６ｇ ）及びＣ２２−Ｒ−ジヒドロアスコマイシン（０，０３ｇ）と−緒にＣ２２−３ ，２４−アセトニド（０，ｆ５ｇ）及びＣ２２−Ｒ，２４−アセトニド異性体（ ０，０２５ｇ）が単離した。ｌ１ｌ−ＮＩＩＲｄ　１．３（ｓ、６１］）（２２ ，２４−８−アセトニド）、ｄ　１．４２（ｓ、６１１）（２２，２４−Ｒ−ア セトニド）；ＦＡＢ−謔Ｓ（ｗ／ｚ）８７２（ｌｌｌ＋Ｋ）。 二月 ＣＨｔＣｈ（１０ｍＬ）中の実施例１０３Ｃの方法で製造した３２−ＴＢＤＭＳ 。 ２２−８−ンヒドロアスコマイシン（０，５，０，６３１ｓｏｌ）、Ｎ−（ベン ジルオキソカルボニルオキシ）スクシンイミド（０，２７ｇ、　１、ｌＩＩ■０ １）及びＤｌｌｌＡＰ（０，０７ｇ、　０．６３ｍｍｏｌ）を室温で７日間撹拌 した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで５７９５アセトン／ヘキサンで 溶離して精製すると、３２−ＴＢＤＩＩＳ、　２２−３−ペンジルカーボネート アスコマイシン（０，３１ｇ、　５４％）が得られｔこ。 ＊Ｉ＊ｆｔ’１１３７０：　ＸＩｒＩ：　Ｒ＝ｊ−ｆｋ　：　ｎ　＝　１　：　 Ｒ’＝Ｈ土Ｒ”すし」でヱ北銀是さ曳旦上νと」二ｌ凭二児膿シ（Ｓ配置）　、 　Ｒ３１１＝　）（ 実施例３６９の生成物を実施例６０の方法に従ってＩＩＦで処理し、ＲＰ−ＲＰ ｌ、Ｃで精製すると、表記化合物力（得られた。 実施例３７１３式ＶＩ：Ｒ−＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ”。 メタノール性ＥｒＣ１５・６Ｈ＊Ｏ（０，２Ｍ）（ＩＩＬ）中の２４−デスオキ シアスコマインン、実施例３８０の生成物（０，１５５ｇ、　０．２ｇｍａｌ） の撹拌溶液に、トリメチルオルトフォーメート（Ｏ１５■Ｌ、１，４ｍｍｏｌ） を添加した。室温で５時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、エ ーテル抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ ると粗な生成物が得られた。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製後、表記化合物（０，ｌ１ｇ ）を収率６９％で単離した。ＦＡＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８４６（Ｍ＋Ｋ）。 実施例３７２ａ及び３７２ｂ　：式ＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１、 ２２ｇ、Ｒ４７及びこれらに結合している炭素原子はない、Ｒ２８及びＲ２０の 一方はヒドロキシであり、他方は−ｃｏｏｃ１１、である：Ｃ−８はＣ−１０に 直接結合している。Ｒ８ｅ＝ヒドロ原子はない、Ｒ２自及びＲｚｓの一方はヒド ロキシであり、他方は−ＣＯＯＣ）！、である二〇−８はＣ−１０に直接結合し ている；Ｒ３１及びＲｊ３は一緒になって結合をなす、　Ｒ３１＝Ｈ、Ｒ３４＝ Ｈ；　Ｒ３５＝ＯＣＨ３；　Ｒ”＝ＯＣＦ＋３　；　Ｒ”＝ヒドロキシ（Ｒ配置 ）、Ｒ５５＝Ｈ ２４−デスオキシアスコマイシンをアスコマイシンと置き換えて、実施例３７１ の方法から、実施例３７２ａ及び３７２ｂの表記化合物を主及び副生成物として 製造した。ＦＡＲ−ＭＳ（１／Ｚ）８９０（Ｍ＋Ｋ）。 実施例２２１で得られたヒドラゾン（１，００ｇ、　１．０４ｍｍｏｌ）、シア ノ水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、　４．１６ｍ１Ｉｏｌ）及びｐ−トル エンスルホン酸−水和物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びスルホラン（１： 　ｌ、　４６■Ｌ）の混合物中に混和した。この混合物をＮ２雰囲気下１１０℃ で５．５時間加熱した。反応混合物を水（２００ｓＬ）で希釈し、エーテル（２ ００ｓＬ）で抽出した。有機相を数回洗浄してＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及 びスルホランを除去した。エーテル層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下 で除去した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン 中４０％アセトンで精製した。 表記化合物が固体（１７６ｍｇ）で得られた。融点８４−１１ｔ７℃、　ＩＲ（ ＣＤＣＩｓ）ｃ「’３４３０．２９４０．１７３５．１６３０．１４５５．１１ ７０．１０９０：ｌｌ５（ＦＡＢ）　Ｉｌ／ｅ　：　Ｍ＋に−１０００゜実施例 ３７４９式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　：　Ｒ”＝Ｈ：　Ｒ” ＝Ｈ：　Ｒ”＝ＯＨ；　Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”またはＲ”の一方は−ＮＨ２で他方は Ｈである 実施例７で得られたオキシム（５０■ｇ、　０．０６２ｍ５＋ｏｌ）をエタノー ル（１０■Ｌ、　１００％）中で木炭上に担持した１０％パラジウムと混和した 。混合物を水素雰囲気（１気圧）下に設置し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物 を濾過剤に通して除去し、濾液を蒸発乾Ｉさせると、表記化合物が定量的に得ら れた＝ＩＩｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋に−８３１゜ 実施例２５９の生成物を実施例３６に記載のごとく脱水した。 この物質を続いて下記実施例３８０に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーでアセトン及びヘキサンで溶離して精製して表記化合 物を得た。 実施例３８０の生成物を実施例３６２に記載の方法に従って脱水した。 実施例３７７、式Ｖ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝ｉ　：　Ｒ２＝実施例５ １の生成物を実施例３６に記載のごとく脱水した。 この物質を続いて下記実施例３８０に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーでアセトンとヘキサンで溶離して精製すると、表記化 合物が得られた。 実施％ｌ３７８：式Ｖ、Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１；結合している炭素 原子と一緒になってＲ２６，Ｒ，２７，Ｒ２８及びＲ１は、複素環系の２°及び ３°位となるＣ−９及びＣ−１０とキノキ（Ｒ配置）；Ｒ６５＝Ｈ 実施例３８の生成物を実施例３８０に記載のごとく水素化し、シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーでアセトンとヘキサンで溶離して精製後に表記化合物 が得られた。 実施例３６で得られたエノン（１，００ｇ、　１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール 中で炭素に担持した１０％パラジウム（１００■ｇ）と混和し、水素（１気圧） 雰囲気下で４時間還元した。混合物を濾過剤に通して触媒を除去し、濾液を減圧 下濃縮した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン 中２５％アセトンで溶離して精製すると、表記化合物（３４８＋＊ｇ）が無色泡 状で得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋に＝８１４゜６は一緒になって＝Ｎ −を形成し、これはＲ３４で一〇−に結合Ｒ，ｓｓで一〇−に結合してイソキサ ゾリンを形成する実施例７で得られたオキシム混合物（２５ｆｌ＋ｇ、　０．３ １０ｍ５ｏｌ）を塩化メチレン（２５＋＋ｔ、）に溶解し、溶液を０℃に冷却し た。 １１ａｒｔｉｎスルフラン脱水剤（２０８ｍｇ、　０．３１０ｍ５ｏｌ）を添加 した。 反応の各々１及び２時間後に、さらに２当量の脱水剤を添加した。反応をイソプ ロパツール（３ｍＬ）で停止し、混合物を飽和重炭酸塩水溶液（８０■Ｌ）で洗 浄した。有機相を脱水し、溶媒を除去した。生成物を分離し、シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーでヘキサン９３０％アセトンで精製した。 実施例３８１ａ：ＭＳ（ＦＡＢ）騰／ｅ：Ｍ＋に＝８２７．実施例３８１ｂ：Ｉ Ｉｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＋Ｍ＋に−８２７゜ アスコマイシン（２，０２ｍｇ、　２．５４ｍｍｏｌ）を９０蔦エタノール（４ ０■Ｌ、）に溶解した。この溶液に、０−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（０ ，６２７５ｇ、　５．７２ｍ５ｏｌ）、次いでピリジン（０，２ｍＬ、　２．５ ４＋ｍｏ１．）を添加した。反応物を室温で２３時間撹拌した。次いで水（７５ ■Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ　７５ｓＬ）で抽出した。抽出液を混和し、 塩水（５０１！Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去すると 、粗な物質が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキ サン９３０％アセトンで溶離して精製した。収量：　１．９７ｇ　；　ｊｌｓ（ ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋に＝８８５；”ＣＮＭＲ（７５１１１Ｈｚ）δ（選択シグ ナル）１９６．７．１６１．６゜１３３．６．１１８．５．７４．９：　ＩＲ（ ＫＢｒ）ｃｍ−’３４５０．２９３０．１？４５．１７２０、１６５０．　１４ ５０．１１０００実施例３６の生成物（５０２１ｇ、　０．６４６ｍｍｏｌ）を 無水テトラヒドロフラン（４ｈＬ）に溶解した。水素化カリウム（１９３＋ｇ、 　１．６］ｉ＋ｍｏｌ：鉱油中３５％懸濁液として）を添加し、反応混合物を室 温で攪拌した。１９時間後、追加のアリコートの水素化カリウム（７６ａ＋ｇ、 　０．６４６＋ｍｏｌ）を添加し、それから７時間後に停止した。テトラヒドロ フランを除去し、ＩＮ塩酸（２５■Ｌ）と酢酸エチル（２５■Ｌ）の間で分配し た。水性相を追加の酢酸エチル（１，５ｍＬ）で洗浄した。有機相を混和し、塩 水（２０■Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を除去した。この物 質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン９３０％アセト ンで溶離した。収量５９＋＋ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：ｌＩ＋に−８１２；口 ＣＮ１１Ｒ（１２５１［ｚ）δ（ｊ！択シグナル）９６．４．８０．１．７５． ２゜ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’３４３０．　２９２０．　１７５５．　１？３５． 　１６９０．　１６２５．　１４５５゜１０９０゜ 実施例３８４１式ＶＩＩＩ：Ｒ＝、Ｔ−チル；　Ｒ”＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ”及 ヒＲ”バーＫｌ−Ｊ、Ｃッテ結合ヲナｔ　：　Ｒ３２＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ３Ｓ及び Ｒ３６の一方はＨであり、他方は−０１１である実施例２２４の生成物（１０２ ｍｇ、　０．１２８ｓｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１，０ｍＬ）に溶解した 。水素化カリウム（２０＋ｉｇ、　ｏ、　４６２ｍｍｏｌ）を３５％墾濁液とし て添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水（０，５ｍＬ）で 停止し、減圧下で濃縮した。 残渣を０．５Ｎ塩酸と酢酸エチル（５０ｍ　Ｌ　）の間で分配した。水性相を再 び酢酸エチル（２５■Ｌ）で洗浄し、混和した有機洗浄液を硫酸マグネシウムで 脱水し、溶媒を除去した。粗な物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーでヘキサン９３０％アセトンで溶離して精製した。収量５ｈｇ；ＭＳ（ＦＡＢ ）Ｉｌ／ｅ：Ｍ＋に＝８１４：”ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）（δ１選択ピーク） ２０２．８．７６．４゜７５．８．７４．５．７＋、８゜ 実施例３８５°式ｖ：Ｒ＝エチル：Ｒ’＝Ｈ：ｎ−１；Ｒ’＝ｔ−プチルジメチ ルシリルオキシ；Ｒ３１及びＲ３ゝは一緒になって結合をなす、　ＲＩＩ！＝Ｒ ３４＝）（、Ｒ３５及びＲ１６の一方はＨであり、他方は一〇Ｃ（０）ＣＨｚＣ Ｈ３である実施例３６の生成物を脱水し、ペンダントシクロヘキサノールヒドロ キシル基を実施例８ａに記載の如くそのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとし て保護した。プロピオン酸（５０μｔ、、　０．６７３ｍｏｌ）をヘキサン（１ ０■Ｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）中に溶解した。これに 、塩化オキサリル（０，２９１１Ｌ、　３．３７＋ｍｏｌ）を添加し、反応混合 物を室温で１時間撹拌した。次いで塩を濾別し、溶媒を真空上除去した。 新しく製造した酸クロリドを無水塩化メチレン（１０■Ｌ）中に吸収させた。上 記の脱水し、保護したアスコマイシン誘導体（２０２ｍｇ、　０．２２５１ｏ１ ）をジイソプロピルエチルアミン（０，２１Ｌ、　１．１３ｍｍｏｌ）と−緒に 添加した。４８時間後、ジクロロメタンを除去し、物質をＩＮ塩酸（３０■Ｌ） と酢酸エチル（３０■Ｌ）の間で分配した。水性層を追加の酢酸エチル（１５■ １．）で洗浄した。有機層を混和し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し た。溶媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中２ ５％アセトンで精製した。収量１０１１１ｇ：Ｉｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：口に＝９ ４６゜実施例３８６：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１　：　Ｒ” −緒になって＝Ｎ−となり、これはＣ２２及びＲ３３上のメチグリシンエチルエ ステルの４−クロロベンジルイミン（１，４６ｇ、　６．４６℃１ｍｏｌ）を無 水テトラヒドロフラン（８０閣Ｌ）中に溶解した。これに、鉱油中６０％懸濁液 として水素化ナトリウム（０゜３９ｇ、　９．７０＋＋ｍｏｌ）を添加した。こ れを室温で１５分撹拌し、実施例３６の生成物（２，００ｇ、　２．５８−霞ｏ １）を添加した。室温で２４時間後、水（１０ｉＬ）を添加して反応を停止した 。テトラヒドロフランを除去し、残渣をシリカゲルに載置し、ヘキサン中２５％ アセトンで溶離した。収量：０．６０ｇ　；　ＭＳ（ＦＡＲ）ｍ／ｅ：ｉｌ＋３ ［＝８９７輩十〇＝８５９゜ 実施例３６の生成物（５０１ｍｇ、　０．４６４＋ｇｍｏｌ）及びグリシンエチ ルエステルの４−クロロベンジルイミン（２１８ｍｇ、　０．９７ｏ＋ｍｏｌ） を無水テトラヒドロフラン（２０１１Ｌ）に溶解した。これに、トリエチルアミ ン（１，４ｈＬ９．６９＋ａｍｏｌ）及び臭化リチウム（２６５ｍｇ。 ３、０４ＩＩｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で撹拌した。３時間 後、反応物をＩＮ塩酸（２０■Ｌ）と酢酸エチル（２０■Ｌ）の間で分配した。 水性相を、追加の酢酸エチル（２０■Ｌ）で洗浄した。有機洗浄液を混和し、塩 水（１５ｉＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去す ると、粗な物質（０，７０ｇ）が得られた。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（ ２・１）から再結晶すると、表記化合物（０，２３ｇ）が得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｉｌ＋に＝１０３７．１０３９．　ｌＩ＋Ｈ＝９９９． １００１　；　’　３ＣＮＭＲ（７５１１Ｈｚ）δ（選択ピーク）１６７．６． 　１４１．７．　１３５．８．　１２９．４．　１２８．９．６３゜１、６２． ９．５１．８．５０．４；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒ’３４３０．２９３０．１７４ ５．１６５０、１，４５０．１０９０゜ 実施例３８８ａ及び３８８ｂ　：式ＩＩＩ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝　 ｌ　、　Ｒ３１＝Ｒ３！＝Ｒ３４＝）ｌ　、　ＲＨＢ及びＲｓｓは一緒になって ＝　Ｎ　Ｍｅ（０）（Ｅ−及びＺ−配置）エタノール（６０ｉＬ）中のアスコマ インン（１５ｇ）、トリエチルアミン（９，１ｇ）及びＮ−メチルヒドロキシル アミン塩酸塩（７゜５ｇ）を４５℃で６０時間撹拌した。溶媒を真空上除去し、 生成物をシリカゲル上で１０％エタノール／ジクロロメタンで精製しｔこ。 実施例３８８ａの表記化合物：収量１０．２ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｌ／ｅ：Ｍ＋に ＝８５９゜実施例３８８ｂの表記化合物、収量３．５ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｓ／ｅ ：Ｍ＋に□８５９゜実施例４０５；式１：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝１；Ｒ” 無水エタノール（１ｍｌ）中に実施例４８の生成物（０゜２５ｇ）、ヒドロキシ ルアミンヒドロクロリド（０，０３ｇ）及び４−メチルモルホリン（０，０３５ ｇ）を含む溶液を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空下に除去し、生成物を、シ リカゲルにおいてエーテル溶出により精製した。 収量：　０．２ｇ　＋ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋Ｈ＝８０５゜無水エタノ ール（３ｍｌ）中に実施例２８３の生成物（０，５２ｇ）、ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド（０゜０５ｇ）及び４−メチルモルホリン（０，０１ｍ１）を含 む溶液を室温で１時間撹拌した。溶剤を真空下に除去し、生成物を、シリカゲル において２０％アセトン／ヘキサン溶出により精製した。収量：　０．５ｇ　： ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝９５７゜ 実施例４０７：式Ｖ　：　Ｒ＝！チル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”＝Ｒ”＝１− １．Ｒ３及びＲ４は一緒になって＝ＮＯ３ＯｚＭｅを形成；　Ｒ”＝　ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ３４＝Ｈ、Ｒ，３５及びＲｓｍは一緒になっ てオキソ基を形成実施例４０６の生成物（２，０１ｇ）及びトリエチルアミン（ ０，３ｍ１）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、氷水浴を用いて０ ℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０，５２ｇ）を加え、反応液を０．５時 間撹拌した。反応終了後、全混合液を、３７．５％アセトン／ヘキサン中のシリ カゲル（５０ｇ）のカラムに注ぎ、３７．５％アセトン／ヘキサンを用いて溶出 した。収量：１．９ｇ０実施例４０６の生成物（１，０ｇ）及びトリエチルアミ ン（０，３ｍ１）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、氷水浴を用いて ０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０，１７ｍ１）を加え、反応液を０． ５時間撹拌した。 ３８％塩酸水溶液（０，５ｍ１）を含むアセトニトリル（５ｍ　ｌ　）の溶液を 加え、反応混合液を５０℃で０．５時間加熱した。反応液をエーテルと水とに分 配し、水相を更にエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し 、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を真空下に除去した。表題化合物の収量：　 ０．０６ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋に＝９２５゜収量：　０．１１　 ｇ　：　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ＋に＝８１１゜ 実施例４０９　：式ＩＩＩ：Ｒ，＝ｘチル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１；Ｒ５＝ホルミル ：Ｒ３１及びＲ３１は一緒になって結合を形成；実施例４０８の生成物の混合液 から表題化化合物を単離した。収量：　０．１５ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ 　：Ｍ＋に実施例４１２に記載の方法に従って実施例４０８の生成物（０，６７ ｇ）及びフッ化水素酸から表題化化合物を製造した。収量：　０．５４　ｇ　； 　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ十に＝８１１゜ 実施例４１１・式Ｖ：Ｒ＝ｘチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝エチニル：　Ｒ ”＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルンリルオシリ、　Ｒ３４＝Ｈ ，Ｒ３５及びＲｓｍは一緒になって０℃の乾燥トルエン（７ｍｌ）中にメチルト リフェニルホスホニウムプロミド（０，９７ｇ）を含む懸濁液に、リチウムビス （トリメチルシリル）アミド（２，３ｍｌ、　テトラヒドロフラン中１．０Ｍ） を加え、４０分間撹拌した。 予め冷却した（−７０℃）実施例４０８の生成物の溶液（１４ｍ　ｌの乾燥トル エン中０．７３　ｇ）をイリドに７分間かけて加えた。０℃で１５分間撹拌した 後に、反応混合液を、２０％アセトン／ヘキサン中のシリカゲル（５０ｇ）のカ ラムに添加し、２０％アセトン／トルエンを用いて溶出した。収量　０．３２　 ｇ　：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／　ｚ　：　Ｍ＋に＝９２３゜ 実施例４１２：式１：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝エチニル ０℃のアセトニトリル（６ｍｌ）中に実施例４１１の生成物（０，１９１ｇ）を 含む撹拌溶液に、フッ化水素酸（４８％、０．２４ｍ１）を加えた。添加後、冷 却浴を取り外した。室温で３時間撹拌した後、反応液を氷水浴中で冷却した。重 炭酸ナトリウム（０，５ｇ）及び粉末硫酸マグネシウム（１ｇ）を加え、０℃で ４５分間撹拌した。固体を濾別し、溶剤を真空下に除去した。粗残渣を、２０％ アセトン／ヘキサンを用いて溶出するンリカゲルクロマトグラフィ−（２０ｇ） によって精製した。収量：０．１４ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝ ８０９゜実施例４１３：式Ｖ　：　Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ ’＝メチル　２−カルボキシルエチニル Ｒ　”＝　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、　Ｒ”＝Ｈ　；　Ｒ３５及 びＲ１６は一緒になってオキソ基を形成乾燥トルエン（４０ｍｌ）中に実施例４ ０８の生成物（１ｇ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート （１．１３ｇ）を含む溶液を７０℃で１時間加熱した。固体を濾別し、溶剤を真 空下に除去した。粗残渣を、２０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製した。収量：１゜Ｏｇ　；ＭＳ 　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ十に＝９８１゜実施例４１２に記載の方法に従って実 施例４１３の生成物（０，５７ｇ’）から表題化合物を製造した。収量二０．３ ２ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝８６７゜実施例４０８の生成物及 びベンジルトリフェニルホスホニウムプロミドから表題化合物を製造し、実施例 ４１１及び４１２に記載の方法に従ってフッ化水素酸を用いて脱保護した。 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に実施例４０８の表題化合物（０， ５６ｇ）及び粉末硫酸マグネシウム（１ｇ）を含む撹拌混合液に、１．１−ジメ チルヒドラジン（３ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中０．０５５ｍ１）を加えた 。０℃で２時間撹拌した後、溶剤を真空下に除去し、粗固体を、２％イソプロパ ツール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ ｇ）によって精製した。収量＋　０．４０ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ に＝９６７゜ ０℃のア七ト二トリル（６ｍｌ）中に実施例４１６の生成物（０，２５ｇ）を含 む撹拌溶液に、フッ化水素酸（４８％、０．２４ｍ１）を加えた。添加後、冷却 浴を取り外した。室温で３時間撹拌した後、反応液を氷水浴中で冷却した。重炭 酸ナトリウム（０，５ｇ）及び粉末硫酸マグネシウム（１ｇ）を加え、０℃で４ ５分間撹拌した。固体を濾別し、溶剤を真空下に除去した。粗残渣を、２％イン プロパツール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー （２０ｇ）によって精製した。収量二〇、１７ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　 ：Ｍ十に＝８５３゜室温の無水エタノール（５ｍｌ）中にヒドロキシルアミンヒ ドロクロリド（０，０７８ｇ）を含む懸濁液に、４−メチルモルホリン（０，１ ３４ｍ１）を加えた。混合液が均質になってから、溶液を氷水浴を用いて０℃に 冷却した。 無水エタノール（５ｍｌ）中に実施例４０８の生成物（０゜９ｇ）を含む溶液を 、０℃のヒドロキシルアミン溶液に加えた。反応終了後、溶剤を真空下に除去し 、生成物を、２０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグ ラフィー（２０ｇ）によって精製した。収量：０゜７９ｇ　；ＭＳ　（、ＦＡＢ ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝９４０゜実施例４１９・式１：Ｒ＝ｘチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ ＝ｌ　；Ｒ’＝ホルミルのオキシム 実施例４１７に記載の方法に従って実施例４１８の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物（０，６ｇ）を製造した。収量：　０．３６ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ） ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝無水エタノール（４ｍｌ）中に０−カルボキシメチルヒドロ キシルアミン塩化水素を含む懸濁液に、４−メチルモルホリン（０，１６ｍ１） を加えた。全ての固体が溶解するまで反応混合液を８０℃に加熱した。得られた 溶液を０℃に冷却した。無水エタノール（３ｍｌ）中の実施例４０８の生成物（ ０，６５ｇ）をヒドロキシルアミン溶液に加え、１時間撹拌した。溶剤を真空下 に除去し、生成物を、０．１％酢酸を含む４０％アセトン／ヘキサンを用いて溶 出するシリカゲルクロマトグラフィー（７５ｇ＞によって精製した。収量：　０ ．５１ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に、＝９９８゜ 実施例４２１：式１４＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ホルミルの 〇−カルボキシメチルオキシム実施例１３に記載の方法に従って実施例４２０の 生成物（０，５３ｇ）から表題化合物を製造した。収量＋０．５ｇ；ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝８８４゜Ｌ１Ａ支影ムニ曳り二＆ｉ三ｉ土二及］」し ｊビっ二」す＝　Ｒ２°＝Ｈ、Ｒ３及びＲ４は一緒になってオキソ基を形成・を 凡２二脱焚二几上尺二呈グ且ど旦二舅旦ムユＸ！ま１１）艶感 実施例２８３に記載のＳｗｅｒｎ酸化方法によって、実施例３８０の生成物から 表題化合物を製造した。 実施例４０６に記載の方法に従って実施例４２２の生成物及びヒドロキシルアミ ンヒドロクロリドから表題化合物を製造した。 ルジメチルシリルオキシ・Ｒ５４＝Ｈ；Ｒｓｓ及びＲ１・は−緒電 になってオキソ基を形成 ドライアイス−イソプロパツール浴中で冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍｌ ）中に実施例４０７の生成物（１゜９ｇ）を含む溶液に、リチウムトリブトキシ アルミニウムヒドリド（５ｍｌ、テトラヒドロフラン中ＬＭ）を加えた。 −７０℃で２時間撹拌した後、エタノール（１ｍｌ）を加えることにより過剰な ヒドリドを分解した。反応液をエーテルとＩＮ塩酸とに分配した。有機相をブラ インで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を真空下に除去した。生成 物を、２０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィ ー（５０ｇ）によって精製した。収量＋　１．１　ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ　：　Ｍ＋に＝−、アセトニトリル（５ｍｌ）中に４８％フッ化水素酸（０゜ ０８ｍ１）を含む溶液を、０℃のアセトニトリル（３ｍ　ｌ）中に実施例４２４ の生成物（０，５ｇ）を含む撹拌溶液に加えた。添加後、反応液を室温で２時間 撹拌した。次いでそれを氷水洛中で冷却し、反応液に粉末重炭酸ナトリウム（０ ，５ｇ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌してから、反応混合液を、３７％アセ トン／ヘキサン中にシリカゲル（１０ｇ）を含むカラムに注ぎ、同じ溶剤で溶出 した。固体を更に、３７％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロ マトグラフィー（２５ｇ）によって精製した。 収量：　０．３４５ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝８１３゜ 実施例４２６・式ｖ：Ｒ＝エチル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝メトキノメチル ；　Ｒ”：Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルンリルオシリ、　Ｒ３ ４＝Ｈ、Ｒ３Ｓ及びＲ３８は一緒になってオキソ基を形成 触媒量の三フフ化ホウ素エチラート及びシリカゲルを含むエーテル（１０ｍｌ） 中に実施例４２４の生成物（０゜９ｇ）を含む溶液に、ジアゾメタン（１０ｍ１ ．エーテル中１．Ｍ）を滴下して加えた。窒素をゆっくり流すことにより溶剤を 除去し、生成物を、エーテルを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ ２０ｇ）によって精製した。 収量：　０．４５ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ十に＝９４１゜ 実施例４２７・式Ｖ：Ｒ＝４チル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝アリルオキシメ チル；　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ：　Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、　 Ｒ３４＝Ｈ，Ｒ３１及びＲ３・は−緒になってオキソ基を形成 ０℃のアセトニトリル（２５ｍｌ）中に実施例４２４の生成物（２，５ｇ）及び ヨウ化アリル（２ｍｌ）を含む溶液に、酸化銀（Ｉ）（３，９２ｇ）を加えた。 室温で６３時間撹拌した後、反応混合液を、５０％アセトン／ヘキサン中にシリ カゲル（Ｌｏｇ）を含むカラムに注ぎ、同じ溶剤で溶出した。粗生成物を更に、 ２０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２ ５０ｇ）によって精製した。収量：１．５２ｇ。 実施例４２８：式Ｉ：Ｒ＝！チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝２，３− ジヒドロキシプロピルオキシメチルテトラヒドロフラン（５２ｍｌ）中に実施例 ４３６の生成物（０，７３ｇ）を含む撹拌溶液に、４−メチルモルホリン　Ｎ− オキシド（０，７３ｇ）及び四酸化オスミウム（１ｍｌ、水中４重量％）を加え 、室温で５時間撹拌した。 重亜硫酸ナトリウム（０，８６ｇ）及びフロリシルを用いて過剰な酸化剤を失活 させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、固体をセライトで濾別した。濾液をＩＮ 重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を真空 下に除去した。生成物を、４０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲ ルクロマトグラフィー（１００ｇ）によって精製した。収量：　０．４６ｇ　； ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝８８７゜ 実施例４２９：式１：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝エチルオ キシメチル 実施例４２７に記載の方法に従って実施例４２４の生成物及びヨウ化エチルから 表題化合物を製造し、実施例４３６に記載の方法に従って脱保護した。 実施例４３０・式１：Ｒ＝１チル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝エチルカルボキ シメトキシメチル 実施例４２７に記載の方法に従って実施例４２４の生成物及びジアゾ酢酸エチル から表題化合物を製造し、実施例４３６に記載の方法に従って脱保護した。 実施例４３１：式Ｖ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝フェノキシメチ ル；　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、　Ｒ ３４＝ｌ（、Ｒ３Ｂ及びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に実施例４２４の生成物（１，０ｇ ）を含む溶液に、トリフェニルホスフィン（０，３ｇ）及びフェノール（０，１ １ｇ）を加えた。ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０，１７７ｍ１）を 滴下して加え、反応液を、まず０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で１時間撹 拌した。溶剤を真空下に除去し、固体残渣を５０％エーテル／ヘキサンと一緒に 粉砕した。濾液をエーテルとＩＮ水酸化ナトリウムとに分配した。有機相をブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を除去した。生成物を、２０％ アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ ）によって精製した。収量：　０．８８ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋ に＝１００３゜ ブチルジメチルシリルオキシ、　Ｒ３４＝　Ｈ、Ｒ３Ｎ及びＲ３＠は０℃のジメ チルホルムアミド（１０ｍｌ）中に実施例４２４の生成物（１，０ｇ）、臭化ベ ンジル（０，８ｍ１）及びヨウ化カリウム（０，０５ｇ）を含む溶液に、酸化銀 （１）（１，５ｇ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合液をエーテル と水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶 剤を真空下に除去した。粗生成物を、２０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出す るシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）によって精製した。収量：　０． ４　ｇ　；　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ十に＝１０１７゜ 実施例４３１及び４３７に記載の方法に従って実施例４２４の生成物及び４−ヒ ドロキシピリジンから表題化合物を製造した。 実施例４３２及び４３８に記載の方法に従って実施例４２４の生成物及び４−ブ ロモメチルビリジンから表題化合物を製造した。 実施例４３５：式１：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝ｌ　；Ｒ’＝メトキシメチル 実施例４２５に記載の方法に従って実施例４２６の生成物（０，４ｇ）及びフッ 化水素酸から表題化合物を製造した。収量：　０．３ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ ／ｚ　：Ｍ＋に＝８２７゜ 実施例４２５に記載の方法に従って実施例４２７の生成物（０，４ｇ）及びフッ 化水素酸から表題化合物を製造した。収量：　０．３５ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ） ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝実施例４３６に記載の方法に従って実施例４３１の生成物（ ０，８５ｇ）及びフッ化水素酸から表題化合物を製造した。収量：　０．７４ｇ 　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝８８９゜ 実施例４３８・式１：Ｒ：４チル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝ベンジルオキシ メチル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４３２の生成物（０，４ｇ）及びフッ 化水素酸から表題化合物を製造した。収量：　０．３５ｇ　：　ＭＳ　（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ　：　Ｍ＋に＝＝Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３及びＲ４は一緒になって＝Ｎ−Ｏ３Ｏ ，Ｍ実施例４０７に記載の方法に従って実施例４２３の生成物及びメタンスルホ ニルクロリドから表題化合物を製造した。 実施例４０８に記載の方法に従って実施例４３９の生成物から表題化合物を製造 した。 実施例４４１：式Ｖ：Ｒ＝ｘチル：Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝ｘ−９＝ｔＬｙ 　；　Ｒ”＝　Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ，”＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”７ｋＵＲ３ｓは一緒にな ってオキソ基を形成 実施例４１１に記載の方法に従って実施例４４０の生成物及びメチルトリフェニ ルホスホニウムプロミドがら表題化合物を製造した。 実施例４４２：式Ｖ　：　Ｒ＝ｘチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ’＝メチル 　２−カルボキシエチニル、　Ｒ３１＝　Ｒ３！＝）（：Ｒ３３、＝Ｒ＄４．＝ ）（、Ｒ３５及びＲｓａは一緒になってオキソ基を形成 実施例４１１に記載の方法に従って実施例４４０の生成物及びメチル（トリフェ ニルホスホラニリデン）アセテートから表題化合物を製造した。 実施例４４３：式Ｖ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ’＝２−７二： ルーエテニル；　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝Ｒ３４＝Ｈ，Ｒｓｓ及びＲ３・は− 緒になってオキソ基を形成実施例４１１に記載の方法に従って実施例４４０の生 成物及びベンジルトリフェニルホスホニウムプロミドがら表題化合物を製造した 。 実施例４１７に記載の方法に従って実施例４４０の生成物及びＮ、Ｎ−ジメチル ヒドラジンから表題化合物を製造した。 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に実施例４２４の生成物（０，８ｇ ）を含む溶液に、トリフェニルホスフィン（０，７ｇ）及びテトラゾール（０， １９ｇ）を加えた。ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０，４，２５ｍ　 ｌ　）を滴下して加え、反応液をまず０℃で０５時間撹拌し、次いで室温で１時 間撹拌した。溶剤を真空下に除去し、固体残渣を５０％エーテル／ヘキサンと一 緒に粉砕した。濾液をエーテルとＩＮ水酸化ナトリウムとに分配した。有機相を ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を除去した。生成物を、２ ０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ ０ｇ）によって精製した。収量：β−テトラゾール、０゜５ｇ　：ＭＳ　（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝９７９　；α−テトラゾール、０．０７ｇ　；　ＭＳ　 （ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ＋ＮＨ４実施例４３６に記載の方法に従って実施例４ ４５の生成物（β−テトラゾール）　（０，４７ｇ）及びフッ化水素酸から表題 化合物を製造した。収量：　０．３８ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：Ｍ＋ に＝８６５　。 ０℃の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中に実施例４２４の生成物（０，７２ｇ） 及びトリエチルアミン（０，２２５ｍ１）を含む撹拌溶液に、メタンスルホニル クロリド（０゜１２５ｍ１）を滴下して加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反 応混合液を、５０％アセトン／ヘキサンを用いて溶：　０．６４ｇ　：ＭＳ　（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝１００５゜ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に実 施例４４７の生成物（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）を含む 溶液に、２−ニトロ−イミダゾール（１ｍｍｏ＋）を加え、室温で２４時間撹拌 した。反応混合液をエーテルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空下に除去した。生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーによって精製した。 ＝Ｎ−（２−ニトロイミダゾリル）メチル実施例４３６に記載の方法に従って実 施例４４８の生成物及びフッ化水素酸から表題化合物を製造した。 実施例４５０　：式Ｖ　：　Ｒ＝エチル；　Ｒ”＝Ｈ：　ｎ＝１　・Ｒ’！ ＝４−モルホリノメチル：Ｒ１Ｉ＝Ｒ３：＝Ｈ：Ｒ５３＝ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ、Ｒ３４＝Ｈ、Ｒｏ及びＲ３・は−緒になってオキソ基を形成 実施例４４８に記載の方法に従って実施例４４７の生成物及びモルホリンから表 題化合物を製造した。 実施例４５１：式１：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；Ｒ’＝４−モルホ リノメチル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４５０の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４５２　：式Ｖ　：　Ｒ＝ｘチル：　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ＝１　；　Ｒ’＝４ −）チルピペラ’）ンｌチに；　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ、　Ｒ３４＝）（、ＲｌＢ及びＲ３６は一緒になってオキソ 基を形成 実施例４４８に記載の方法に従って実施例４４７の生成物及び４−メチルビペラ ジンから表題化合物を製造した。 実施例４５３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝４−メチ ルビペラジンメチル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４５２の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 メチルノリルオキシ、　Ｒ３４＝）（、Ｒ３Ｂ及びＲ３６は一緒になってオキソ 基を形成 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にアジ化ンフェニルホスホリル（１ｍｍｏｌ ）及び実施例４２４の生成物（１ｍｍｏｌ）を含む溶液を５０℃に２４時間加熱 した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。 実施例４５５：式１：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝アジドメ チル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４５４の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４５６・式Ｉ：Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝アミノメ チル 湿潤トルエン中にトリフェニルホスフィン及び実施例４５５の生成物を含む溶液 を、８０℃で６時間加熱した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって 精製した。 実施例４５７：式Ｖ　：　Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　：　Ｒｓ実施例 ４３１及び４３７に記載の方法に従って実施例４２４の生成物及びＭｅｌｄｒｕ ｍ酸をＭｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ反応させることにより表題化合物を製造し、次いで 脱カルボキシル化した。 実施例４５８：式Ｉ：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝カルボキ シメチル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４５７の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４５９：式Ｖ　：　Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ンア ノメチル；　Ｒ”＝＝Ｒ”＝Ｈ；　Ｒ５３＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ：　Ｒ”＝）（、Ｒｓｓ及びＲ３ｓは一緒になってオキソ基を形成 実施例４４８に記載の方法に従って実施例４４７の生成物及びシアン化カリウム から表題化合物を製造した。 実施例４６０：式１：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝シアノメ チル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４５９の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４６１：式１：Ｒ−４チル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’及びＲ７は一緒に なって式−８（ＣＨり３　Ｓ−のアセタールを形成 シリカゲル（０，５ｇ）を含む０℃のジクロロメタン（３ｍｌ）中に実施例４０ ７の生成物（０，５ｇ）及び１゜３−プロパンジチオール（０，０６ｍ１）を含 む溶液中に、フッ化水素酸（４８％、２ｍ］のアセトニトリル中０．１６ｍ１） を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を０℃に冷却した。粉末重炭酸ナ トリウム（Ｉｇ）、木炭、及び硫酸マグネ７ウム（１，０ｇ）を加え、０．５時 間撹拌した。固体をセライトで濾別し、溶剤を真空下に除去した。 生成物を、３０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラ フィー（３０ｇ）によって精製した。 収量：　０．１８ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ十に＝９０１゜ 実施例４６１に記載の方法に従って実施例４０７の生成物及び１．２−エタンジ チオールから表題化合物を製造した。 実施例４６１に記載の方法に従って実施例４０７の生成物及び１，２−ベンゼン ジチオールから表題化合物を製造した。 実施例４６４：式Ｖ：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ＠無水エタノ ール（２ｍ　ｌ　）中に実施例４・０７の生成物（０，１ｇ）を含む溶液を５０ ℃で１時間加熱した。溶剤を真空下に除去し、生成物を、２０％アセトン／ヘキ サンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｇ）によって精製し た。収量　０．０６ｇ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋に＝９９９゜ ０℃の無水エタノール（２ｍｌ）中に実施例４６４の生成物（０，１ｇ）を含む 撹拌溶液に、フッ化水素酸（４８％、２ｍｌのアセトニトリル中０．１ｍ１）を 加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液をエーテルとＩＮ重炭酸ナトリウムと に分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤 を真空下に除去した。生成物を、３０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出する分 取ＴＬＣによって精製した。収量：　０．０４ｇ　：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　 ：Ｍ十に、＝８８５゜ 実施例４６６：式１：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　：　Ｒ’及びＲ７は 一緒になって式−〇　−（ＣＨ！ｈ−０−のアセタールを形成 実施例４６１に記載の方法に従って実施例４０７の生成物及びエチレングリコー ルから表題化合物を製造した。 実施例４６１に記載の方法に従って実施例４０７の生成物及び１．３−プロパン ジオールから表題化合物を製造した。 実施例４６１に記載の方法に従って実施例４０７の生成物及びカテコールから表 題化合物を製造した。 ０℃の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に実施例４０６の生成物（１，４ｇ） 及びトリエチルアミン（０，７ｍ１）を含む溶液に、塩化メタンスルホニル（１ ，４８ｇ）を滴下して加えた。反応混合液を、ドライアイス−アセトニトリル浴 を用いて一４８℃に冷却した。トリエチルアルミニウム（９，２ｍ１．ヘキサン 中ＩＭ）を加え、この温度で６時間撹拌した。反応液をエーテルとＩＮ塩酸とに 分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を真空 下に除去した。生成物を、１０％アセトン／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲ ルクロマトグラフィー（２２ｇ）によって精製シタ。収量：０．７８ｇ；ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：Ｍ＋に＝９６９゜実施例４３６に記載の方法に従って実施例 ４６９の生成物（０，５４ｇ）及びフッ化水素酸から表題化合物を製造した。収 量二〇、３　ｇ　：　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　：　Ｍ＋に＝実施例４６９に記 載の方法に従って実施例４０６の生成物及びトリメチルアルミニウムから表題化 合物を製造した。 実施例４７２・式１：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ−ｎ＝１・Ｒ’Ｉ宇 ＝メトキシ；Ｒ７＝メチル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４７１の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４７３　式Ｖ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ−ｎ＝ｌ・Ｒ’・− ＝メトキン；Ｒ’＝ｎ−プロピル、　Ｒ１１１＝Ｒ３１＝）（、Ｒ３１に 囲エゴ勺ソしブ！矛乏ユ土炙ムと口υ々りし」ＪＬびＲ３６は一緒になってオキ ソ基を形成実施例４６９に記載の方法に従って実施例４０６の生成物及びトリー ｎ−プロピルアルミニウムから表題化合物を製造した。 実施例４７４：式１：Ｒ＝ｚチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝ｌ；Ｒ’＝メトキシ；Ｒ’＝ ｎ−プロピル 実施例４３６に記載の方法に従って実施例４７３の生成物及びフッ化水素酸から 表題化合物を製造した。 実施例４７５：式１：Ｒ＝ｚチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”＝　Ｒ２°＝Ｈ； 　Ｒ”及びＲ４は一緒になって＝Ｎ（０）Ｍｅを形成 無水エタノール（５ｍｌ）中に実施例２８３の生成物（１，０８ｇ）　、Ｎ−メ チルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０，１８ｇ）及びトリエチルアミン（ ０，５９ｍ１）を含む溶液を室温で６時間撹拌した。溶剤を真空下に除去した。 生成物を、１０％エタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロ マトグラフィー（１００ｇ）によって精製した。収量：　１．１９ｇ　：ＭＳ　 （ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋に＝８５７゜ 実施例４７６　式１：Ｒ＝エチル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝　Ｒ２° ＝Ｈ、Ｒ３及びＲ４は一緒になって＝Ｎ（０）ベンジルを形成 実施例４７５に記載の方法に従ってＮ−ペンジルヒドロキシルアミンヒドロクロ リド及び実施例２８３の生成物から表題化合物を製造した。 実施例４７７　式Ｔ：Ｒ＝エチル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ１＝Ｒ”＝Ｈ ；Ｒ’及びＲ４は一緒になって＝Ｎ（０）Ｍｅを形実施例４７５に記載の方法に 従ってＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド及び実施例２８３の生成物 から表題化合物を製造した。 実施例４７８：式１：Ｒ＝エチル：Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝Ｌ：Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ，Ｒ３及 びＲ４は一緒になって＝Ｎ（０）ベンジルを形成 実施例７１に記載の方法に従ってＯ−ペンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリ ド及び実施例２８３の生成物から表題化合物を製造した。 実施例４７９：式１：Ｒ＝ｘチル；Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝１　：Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ，Ｒ３ 及びＲ４は一緒になって＝Ｎ（０）Ｅ　ｔを形成 実施例４７５に記載の方法に従って〇−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリ ド及び実施例２８３の生成物から表題化合物を製造した。 実施例４８０：式Ｖ　：　Ｒ＝！チル：　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ＝１　；　Ｒ’＝ヒド ロ＋シＪ　ｆｔＬｔ　；　ＲｓＩ＝Ｒ３ｔ＝Ｈ、Ｒ１！＝Ｒ１４＝Ｈ。 Ｒ３５及びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成実施例４２４に記載の方法に従 って実施例４３９の生成物及びリチウム　トリーｔｅｒｔ−ブチオキジアルミニ ウムヒドリドから表題化合物を製造した。 実施例４８１：式Ｖ　：　Ｒ＝！チル；Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝１　；Ｒ’＝メトキンメ チル、　Ｒ３ｍ＝Ｒ３４＝）（、Ｒ３３＝Ｒ３４＝Ｈ、Ｒ３５及びＲ３６は一緒 になってオキソ基を形成実施例４２６に記載の方法に従って実施例４８０の生成 物及びジアゾメタンから表題化合物を製造した。 実施例４８２：式Ｖ　：　Ｒ＝４チル；　Ｒ’＝Ｈ；　ｎ−１；　Ｒ’＝アリル オキシメチル、　Ｒ３３＝Ｒ３４＝Ｈ，Ｒ３ｍ＝Ｒ３４＝）（、Ｒ３８及びＲ３ ｓは一緒になってオキソ基を形成実施例４２７に記載の方法に従って実施例４８ ０の生成物及びヨウ化アリルから表題化合物を製造した。 実施例４８３］式Ｖ　：　Ｒ＝ｚチル：　Ｒ’＝Ｈ：　ｎ−１；　Ｒ’＝ベンジ ルオキシメチル、　Ｒ３１＝Ｒ３１＝　）（、Ｒ″３＝　Ｒ３４＝Ｈ，Ｒ３５及 びＲ３６は一緒になってオキソ基を形成実施例４３２に記載の方法に従って実施 例４８０の生成物及び臭化ベンジルから表題化合物を製造した。 ｍ＝）（、Ｒ５５＝Ｒｓ４＝Ｈ、Ｒｓｓ及ヒＲ”・バー緒ニナッテオキソ基を形 成 実施例４２８に記載の方法に従って実施例４８２の生成物及び四酸化オスミニウ ムから表題化合物を製造した。 実施例４８５：式Ｖ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ’＝フェノキンメチ ル、Ｒ”＝＝Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３３＝Ｒ３４＝Ｈル　。 実施例４３１に記載の方法に従ってＭｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ反応により実施例４８ ０の生成物及びフェノールから表題化合物を製造した。 実施例４８６・式■：Ｒ−４チル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝ｌ　；Ｒ’＝Ｎ−テトラシイ Ａｔ）　チｔＬｔ　：　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ：　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ；Ｒ３ｓ及びＲ３＠ は一緒になってオキソ基を形成実施例４３１に記載の方法に従ってＭ　ｉ　ｔ　 ｓ　ｕ　ｎ　ｏ　ｂ　ｕ反応により実施例４８０の生成物及びテトラゾールから 表題化合物を製造した。 ＝　Ｒ１４＝）（、Ｒ３！及びＲ”は−緒になってオキソ基を形成実施例４４７ に記載の方法に従って実施例４８０の生成物及び塩化メタンスルホニルから表題 化合物を製造した。 実施例４８８：式Ｖ：Ｒ＝４チル：Ｒ’＝Ｈ：ｎ＝ｌ　；Ｒ’＝Ｎ−（２−ニト ロイミダゾリル）メチル、Ｒ３１＝Ｒ１１！＝Ｈ、Ｒ３！＝Ｒ３４＝ｌ（、Ｒ３ ｆｉ及びＲ３ｇは一緒になってオキソ基を形成 実施例４４８に記載の方法に従って実施例４８７の生成物及び２−ニトロイミダ ゾールから表題化合物を製造しｔこ。 ４１１」遣−表し」ｌ３ｉと」殆りし」二上二Ｐ五−ぞう４上土Ｈｓ＋＝１すた Ｊ二四Ｂ１１蓼１−」ど及びＲ”は−緒になってオキソ基を形成実施例４５４に 記載の方法に従って実施例４８７の生成物及びアジ化ジフェニルホスホリルから 表題化合物を製造した。 実施例４９０・式■−凡二王禿土工尺］りし三ビ」ヨ」ビ、＼ユ乱之史しムム二 土−足ｙ二且μ二Ｍ二１μ二上μ二Ｈ，Ｒ３５及びＲ３１は一緒になってオキソ 基を形成実施例４４に記載の方法に従って実施例８３の生成物及びモルホリンか ら表題化合物を製造した。 実施例４９１：式Ｖ：Ｒ＝エチル；Ｒ’＝Ｈ；ｎ＝１　；Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３ 及びＲ４は一緒になってオキシムを形成：Ｒ３３＝　Ｒ３４＝）（、Ｒ３５及び Ｒ３ｍは一緒になってオキソ基を形成 実施例２に記載の方法に従って実施例１８の生成物及びＮ−メチルヒドロキシル アミンヒドロクロリドから表題化合物を製造した。 実施例４９２：生物学的活性のｉｎ　ｖｉｖｏアッセイ本発明の化合物の免疫抑 制活性を、Ｋｉｎｏ、Ｔ、らによってＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｐｒｏ ｃｅｅｄｉｎｇｓ、ＸＩＸ（５）：　３６−３９．５ｕｐｐ１．６（１９８７） に記載されているヒト混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用して判定した 。下記の表１に示すアッセイ結果から、試験した化合物はサブミクロンモル濃度 で有効なイムノモジュレータ−であることが判る。 表１ ４１７　＜　ｌＸｌ０−６ ４１９　、＜ｌＸｌ０−一 ４２１　＜　ｌＸｌ０−’ ４２５　＜　ｌＸｌ０−＠ 上記説明及び添付の実施例は単に説明のためのものであって本発明の範囲を制限 するものではなく、本発明は、添付の請求の範囲及びその等価物によってのみ規 定されることを理解されたい。上記実施態様に対する種々の変更及び変形が当業 者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成法、調製法及 び／または本発明の使用法に関するものを含むかかる変更及び変形が、本発明の 主旨及び範囲から離れずとも行われ得る。 フロントページの続き （７２）発明者　オア、ヤット・サン アメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバテイビル、ウニリントン・アベニ ュー・（７２）発明者　ウイードマン、ポールアメリカ合衆国、イリノイ・６０ ０４８、リバテイビル、ウェスト・パーク・アベニュー・１４４ （７２）発明者　ワグナ−、ロルフ アメリカ合衆国、イリノイ・６００３１、ガー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、 ｎはゼロまたは１であり、 Ｒ及びＲ′は、（ａ）Ｒ及びＲ′の一方は水素であり且つ他方は、メチル、エチ ル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−オキソプロ ピル、２−エタナール、アリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０〔ここでＲ１ ０はアリール、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４′）（Ｃ Ｈ２）ｍＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４′）（Ｃ Ｈ２）ｍＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４′′）（ＣＨ２）ｍ′ＣＨ（Ｒ１６ ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４′）（ＣＨ２）ｍＣＨ（ Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４′′）（ＣＨ２）ｍ′ＣＨ（Ｒ１６′）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ１４′′′）（ＣＨ２）ｍ′′ＣＨ（Ｒ１６′′）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２〔ここで 、ｍ、ｍ′及びｍ′′は独立にゼロ〜６であり；Ｒ１６、Ｒ１６′及びＲ１６′ ′は独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシアルキ ル、チオ低級アルキル、チオアルコキシアルキル、グアニジノアルキル、アミノ アルキル、アリールアルキル、並びに、もしｍ、ｍ′及びｍ′′がゼロでないな らば、アミノまたはアミドアルキルから選択され；Ｒ１２は、（ｉ）ヒドロキシ 、（ｉｉ）−ＯＲ１３〔ここでＲ１３は、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキルまたはアリールアルキルである〕、及び（ｉｉｉ）−ＮＲ１ ４Ｒ１５〔ここでＲ１４、Ｒ１４′、Ｒ１４′′及びＲ１４′′′は独立に、水 素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアル キルから選択され、Ｒ１５は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カ ルボキシアルキル及びチオ低級アルキルから選択されるか；またはＲ１４及びＲ １５は一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−（但しｑは２〜５である）であるか；また はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ及 びピペリジノから選択される基を形成するか；または、Ｒ１４′とＲ１６、Ｒ１ ４′′とＲ１６′及びＲ１４′′′とＲ１６′′のうちの１つ以上と一緒になっ て−（ＣＨ２）ｐ−（但しｐは２〜５である）である〕から選択される〕である 〕からなる群から選択されるか、または（ｂ）Ｒ及びＲ′の一方はＲ３５及びＲ ３６の一方と一緒になってＣ−２１／Ｃ−２２結合を形成し、Ｒ及びＲ′の他方 はＲ３５及びＲ３６の他方と一緒になって、−Ｎ（Ｒ６３）ＣＨ＝ＣＨ−及び− ＯＣ（Ｒ６４）＝ＣＨ−〔ここで各式中のヘテロ原子はＣ−２２に結合しており 、Ｒ６３は、水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから選択され 、Ｒ６４は水素または低級アルキルである〕から選択される式を有する複素環形 成基であり、Ｘは、式（Ｉｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）〔式中、Ｒ５は、水素、メチル、ホ ルミル、アミノ、アミノメチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＲ６Ｒ ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ Ｏ）Ｒ６３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６３、−ＣＨ２ＯＲ２０１、−Ｃ Ｈ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＮＲ２０１Ｒ２０２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２ 、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ ０３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０３Ｒ２０４、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂ ｒ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＲ２０５Ｒ２０６、−ＣＨ２ＳＲ２０１、−ＣＨ ２ＯＲ２０８、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２０１、− ＣＨ２Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲ２０１ 、−ＣＨ（Ｒ２０４）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ２０４）ＯＲ２０１、−ＮＨＲ２０１、 −ＮＲ２０１Ｒ２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ ０３、及び、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼， 〔ここで、Ｒ６及びＲ７は、（ａ）独立に、チオ低級アルコキシ、チオアリール アルコキシ、低級アルコキシ及びアリールアルコキシからなる群から選択される か、または（ｂ）Ｒ６及びＲ７は一緒になって、式−Ｓ−（ＣＨ２）ｇ−Ｓ−、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−Ｏ−、−Ｏ−（１，２−フェニル）−Ｏ−もしくは−Ｓ− （１，２−フェニル−Ｓ−（ここでｇは２、３または４である）を有するアセタ ール形成部分を形成しＲ６３は、水素、低級アルキル、アリールアルキル及びア リールからなる群から選択され；Ｒ２０１及びＲ２０２は独立に、水素、Ｃ１〜 Ｃ６低級アルキル及びフェニル置換Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルからなる群から選択 され；Ｒ２０３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニル置換Ｃ１〜Ｃ６低 級アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル、ピペリド−１−イル置換 Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル、及びモルホール−４−イル置換Ｃ２〜Ｃ６低級アルキ ルからなる群から選択され；Ｒ２０４は、水素及びＣ１〜Ｃ６低級アルキルから なる群から選択され；Ｒ２０５及びＲ２０６は独立に、水素、低級アルキル及び −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０７〔ここでＲ２０７はＣ１〜Ｃ６低級アルキルである〕から なる群から選択され；Ｒ２０８は、フェニル及び、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ及びＲ２０３から選択されるラジカルで置換されたフェニルからなる 群から選択され；そしてＲ２１０は、−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ２０３） −からなる群から選択される〕 からなる群から選択されるラジカルからなる群から選択される〕 を有する基であり； Ｙは、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩＩａ）及び▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ′），〔式中、（ ａ）Ｒ３１及びＲ３２は、Ｒ３１及びＲ３２の一方は水素であり、他方は独立に 、（ｉ）水素、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）−Ｒ１７、（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ） Ｒ１１及び（ｖ）−ＣＨ（Ｒ１１）ＮＨＲ１７からなる群から選択されるように 選択されるか；または、Ｒ３１及びＲ３２は一緒になってジアゾ基を形成するか ； または、Ｒ３３及びＲ３４の一方と一緒になってＲ３１及びＲ３２の一方はＣ− ２３／Ｃ−２４結合を形成し、他方は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６１ 、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６１〔ここでＲ６１は水素、アリール または低級アルキルである〕から選択されるか； または、Ｒ３３及びＲ３４の一方と一緒になってＲ３１及びＲ３２の一方は、式 （Ｃ−２３からＣ−２４への向きで）−ＣＨ（Ｒ１１）ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ １１）−を有する基を形成するか； または、Ｒ３５及びＲ３６の一方と一緒になってＲ３１及びＲ３２の一方はＣ− ２２／Ｃ−２３結合を形成するか；または、Ｒ３１及びＲ３２はそれらが結合し ている炭素原子Ｃ−２３と共に不在であって、Ｃ−２２／Ｃ−２４結合で置き換 えられているか； または、Ｒ３３及びＲ３４の一方または両方とそれらが結合している炭素原子と 一緒になってＲ３１及びＲ３２の一方または両方は、（ｉ）融合ノルボルネン基 、（ｉｉ）窒素原子がＣ−２４に隣接している融合インドール基、（ｉｉｉ）Ｃ −２３及びＣ−２４に隣接する２つの環員の一方が酸素であり、他方の隣接環員 が−ＣＨＲ１７−または＝ＣＲ１７−であり、残りの環員が＝Ｎ−または−ＮＲ １１−である、必要によっては不飽和の融合５員複素環基、または（ｉｖ）融合 ピロールを形成するか； または、Ｒ３５及びＲ３６並びにそれらが結合している炭素原子と一緒になって Ｒ３１及びＲ３２は、（ｉ）窒素原子がＣ−２２に隣接している融合インドール 基、または（ｉｉ）酸素原子がＣ−２２に隣接している融合フラン環を形成して おり； （ｂ）Ｒ３５及びＲ３６は、両方が低級アルコキシであるかまたはＲ３５及びＲ ３６の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＲ１７、−ＯＣ （Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ベンジル）及び−ＮＨＮＨ−（トシル）から 選択されるか、またはＲ３１及びＲ３２の一方と一緒になってＣ−２２／Ｃ−２ ３結合を形成するか； または、Ｃ−２３が不在である場合にはＲ３３及びＲ３４の一方と一緒になって Ｒ３５及びＲ３６の一方はＣ−２２／Ｃ−２４結合を形成し、他方は、水素また はヒドロキシであるか； または、Ｒ３３及びＲ３４の一方と一緒になってＲ３５及びＲ３６の一方は式− ＯＣ（ＣＨ３）Ｏ−を有する基を形成するか； または、Ｒ３５及びＲ３６は一緒になってオキソ基または＝ＮＲ３６〔ここでＲ ３８は、（ｉ）アリールアルコキシ、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）−ＯＣＨ ２ＣＯＯＨ、（ｉｖ）−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３９及 び（ｖｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０から選択される〕を形成するか； または、Ｒ及びＲ′と一緒になってＲ３５及びＲ３６は、Ｃ−２１／Ｃ−２２結 合及び上述のごとき複素環形成基を形成するか； または、Ｒ３１及びＲ３２と一緒になってＲ３５及びＲ３６は、上述のごときイ ンドールまたはフラン基を形成するか；または、Ｒ３３及びＲ３４の一方または 両方と介在炭素原子Ｃ−２２、Ｃ−２３及びＣ−２４と一緒になって、Ｒ３５及 びＲ３６は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、２つのヘテ ロ原子が存在する場合には少なくとも一方はＮであるという条件で必要によって はＮ、Ｏ及びＳから選択される第２のヘテロ原子をも含み、更に必要によっては 、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アミド、ホルミル、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ１１もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１〔ここでＲ４１は低級アルキルである〕で置 換されている、不飽和の５もしくは６員基、及び（ｉｉ）必要によっては低級ア ルキル、アルコキシもしくはハロゲンで置換されているフェニル基が融合されて おり、Ｃ−２２に隣接する環員が＝Ｎ−であり且つＣ−２４に隣接する環員がＯ もしくはＳである、必要によっては不飽和の７員基から選択される融合複素環基 を形成しており； （ｃ）Ｒ３３及びＲ３４は、（ｉ）Ｒ３３及びＲ３４の一方は水素であり、他方 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ１１、−ＯＮＯ２，−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ １７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１１）ＮＨＲ１７及び−Ｏ−（ヒドロキシ保 護基）から選択される；（ｉｉ）Ｒ３３及びＲ３４の一方は水素であり、他方は Ｒ３１またはＲ３２の一方と一緒になって、式−ＣＨ（Ｒ１１）ＮＨＣＨ（Ｃ（ Ｏ）ＯＲ１１）−を有する基を形成するかまたはＲ３５及びＲ３６の一方と一緒 になって式−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−を有する基を形成する；または（ｉｉｉ）Ｒ ３３及びＲ３４の一方はＣ−２３／Ｃ−２４結合またはＣ−２３が不在の場合に はＣ−２２／Ｃ−２４結合を形成し、他方は、水素、ヒドロキシ及び低級アルコ キシから選択されるように選択されるか； または、Ｒ３３及びＲ３４は一緒になってオキソ基を形成するか； または、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３６のうちの１つ以上と介在炭素原子と 一緒になって、Ｒ３３及びＲ３４の一方または両方は、（ｉ）窒素原子がＣ−２ ４に隣接していればインドール、（ｉｉ）酸素原子がＣ−２４に結合していれば フラン、または（ｉｉｉ）上述のごとき複素環基から選択される基を形成する〕 から選択される構造式を有する基であり；Ｚは、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）及び▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩｂ），〔式中、 （ａ）Ｒ２１及びＲ２２は、（ｉ）Ｒ２１及びＲ２２の一方は水素であり、他方 は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリール、ハロゲン、トリフレー ト、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、アジド、アミン、アセテ ート、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、 −ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、及び、式（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）及び▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉｇ）を有する基から選択されるか、またはＲ２３と一緒になってＣ−９ ／Ｃ−１０結合を形成するか、または（ｉｉ）Ｒ２１及びＲ２２の一方はヒドロ キシであり、他方は、水素、低級アルキル、アリールアルキル及びアリールから 選択されるか、または（ｉｉｉ）Ｒ２１及びＲ２２の一方は水素、低級アルキル 及びアリールアルキルから選択され、他方は、Ｒ２３とそれが結合している炭素 原子と一緒になって、Ｃ−９及びＣ−１０に隣接する２つの環員が酸素であり残 りの環員が−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｓ）−から選択される融合５員複素環基を形 成するか、または（ｉｖ）Ｒ２１及びＲ２２の一方は水素、低級アルキル及びア リールアルキルから選択され、他方は、Ｒ２３とそれが結合している炭素原子と 一緒になって、Ｃ−９及びＣ−１０に隣接する２つの環員が酸素であり残りの環 員が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）−〔ここでＲ２５は低級アルキル、アリールアルキル 、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルキルアミノである〕である融合５員複 素環基を形成するか；または、Ｒ２１及びＲ２２は一緒になってオキソ基を形成 するか； または、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合している炭素原子と共に不在であって 、Ｃ−８がＣ−１０に直接結合しており； （ｂ）Ｒ２３は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアルキル アミノ、低級アルコキシ及びアリールアルコキシからなる群から選択されるか、 またはＲ２４と一緒になってＣ−１０／Ｃ−１１結合を形成しており；（ｃ）Ｒ ２４は、水素であるか、またはＲ２３と一緒になってＣ−１０／Ｃ−１１結合を 形成しており；（ｄ）Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、（ｉ）Ｒ２８及び Ｒ２９の一方はヒドロキシであり、他方は−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級 アルキルである；（ｉｉ）Ｒ２６及びＲ２７はそれらが結合している炭素と共に 不在であって、Ｃ−８がＣ−１０に直接結合しているか； または、Ｒ２６及びＲ２７は一緒になってオキソであり、Ｒ２８及びＲ２９の一 方はヒドロキシであり他方はＣ−２／Ｃ−１０結合を形成するか； または、Ｒ２６及びＲ２８は一緒になって結合を形成し、Ｒ２７及びＲ２９は式 −Ｕ−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−〔ここでＵはＣ−９に隣接しており、−Ｏ−、−Ｓ− 及び−ＮＨ−から選択される〕を有する基を形成するか； または、Ｒ２６及びＲ２８はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ２７及びＲ２９は一 緒になって式−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ２−を有する基を形成するか； または、それらが結合している炭素原子と一緒になってＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８ 及びＲ２９は、（ｉ）Ｃ−９及びＣ−１０に隣接する原子がシアノ基で置換され ている融合ナフタレン基、または（ｉｉ）１〜３個の窒素ヘテロ原子を有し且つ 必要によってはアミノ、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選択さ れる最高６個の基で置換されている融合６員環からなる融合一、二または三複素 環芳香族基を形成しており； （ｅ）Ｒ６０及びＲ６５は、Ｒ６５は水素であり、Ｒ６０は、（ｉ）水素、（ｉ ｉ）ヒドロキシ及び（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から選択されるか 、またはＲ６０及びＲ６５が一緒になってオキソ基を形成するように選択される 〕から選択される〕 を有する化合物またはその医薬的に容認可能な塩、エステル、アミド及びプロド ラッグ。 ２．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素であり、ｎ、Ｒ、Ｘ及びＺは前記定義の通りである〕 を有する請求項１に記載の化合物。 ３．Ｚが、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼，〔式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ ２２、Ｒ２３及びＵは前記定義の通りであり；Ｒ７０は水素、低級アルキル及び アリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ７１は水素または低級アルキルで あり；Ｒ７２は水素または硫黄であり；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ及びＬは独立に、窒 素、炭素及び−Ｃ（Ｒ７３）−〔ここでＲ７３はアミノ、ハロゲン、低級アルキ ルまたは低級アルコキシからなる群から選択される〕から選択される〕からなる 群から選択される請求項１または２に記載の化合物。 ４．ｎが１であり、Ｒ′が水素であり、Ｒが、メチル、エチル、プロピル及びア リルからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。 ５．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ），〔式中、ｎ、Ｒ、Ｒ′、Ｘ及びＹは 前記定義の通りである〕を有する請求項１に記載の化合物。 ６．Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び▲数式、 化学式、表等があります▼，〔式中、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８ 及びＲ４１は前記定義の通りであり；Ｒ８１は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＲ６１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６１からなる群から選択され ；Ｒ８２及びＲ８３は独立にヒドロキシ及びアミノから選択され；Ｒ８４は、水 素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；Ｒ８５は水素またはヒドロキシで あり；Ｒ８６は、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アミド、 ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１からなる群から選択され； Ｒ８７は、水素、ハロゲン、アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択さ れ；Ｖは、酸素、−Ｎ（Ｒ８６）−及び−ＮＣ（Ｏ）Ｒ８６−からなる群から選 択されＷは酸素または硫黄である〕 からなる群から選択される請求項１または５に記載の化合物。 ７．ｎが１であり、Ｒ′が水素であり、Ｒが、メチル、エチル、プロピル及びア リルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。 ８．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、Ｘは前記定義の通りであり 、ｎは１であり、Ｒ′は水素であり、Ｒは、メチル、エチル、プロピル及びアリ ルからなる群から選択される〕 を有する請求項１に記載の化合物。 ９．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、ｎは１であり；Ｒ′は水 素であり；Ｒは、メチル、エチル、プロピル及びアリルからなる群から選択され ；Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒ５は、水素、メチル、ホルミル、アミノ、−ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ ２ＯＨ；−ＣＨ２ＯＲ２０１、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＮＲ２０１Ｒ２０２ 、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０１、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０３Ｒ２０４、−Ｃ Ｈ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＲ２０５Ｒ２ ０６、−ＣＨ２ＳＲ２０１、−ＣＨ２ＯＲ２０８、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２ 、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、− ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２０１、−ＣＨ２Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＲ２０１、−ＣＨ（Ｒ２０４）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ２０ ４）ＯＲ２０１、−ＮＨＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ ０３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０３、及び、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼及び▲数式、化学式、表等があります▼， 〔ここで、Ｒ２０１及びＲ２０２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル及び フェニル置換Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ２０３は、水 素、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニル置換Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、ヒドロキ シ置換Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル、ピペリド−１−イル置換Ｃ２〜Ｃ６低級アルキ ル、及びモルホール−４−イル置換Ｃ２〜Ｃ６低級アルキルからなる群から選択 され；Ｒ２０４は、水素及びＣ１〜Ｃ６低級アルキルからなる群から選択され； Ｒ２０５及びＲ２０６は独立に、水素、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０７ 〔ここでＲ２０７はＣ１〜Ｃ６低級アルキルである〕からなる群から選択され； Ｒ２０８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ及びＲ２０３からなる群か ら選択されるラジカルで任意に置換されたフェニルであり；そしてＲ２１０は、 −ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ２０３）−からなる群から選択される〕 からなる群から選択されるラジカルからなる群から選択される〕 を有する基であり； Ｙは、式（ＩＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｒ３１及びＲ３２の一方は水素であり、他方は、水素であるかま たはＲ３３及びＲ３４の一方と一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成し、 （ｂ）Ｒ３３及びＲ３４の一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ及び− ＯＲ２１２（ここでＲ２１２はヒドロキシ保護基である）から選択されるかもし くはＲ３１及びＲ３２の一方と一緒になってＣ−２３／Ｃ−２４結合を形成する か、またはＲ３３及びＲ３４は一緒になってオキソ基を形成し；（ｃ）Ｒ３５及 びＲ３６の一方は水素であり、他方はヒドロキシであるか、またはＲ３５及びＲ ３６は一緒になってオキソを形成する〕 を有する基であり； Ｚは、式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２１及びＲ２２の一方は水素であり他方は水素及びヒドロキシからな る群から選択されるか、またはＲ２１及びＲ２２は一緒になってオキソ基を形成 し；Ｒ２３はヒドロキシであり；Ｒ２４は水素である〕を有する基である〕 を有する化合物またはその医薬的に容認可能な塩、エステル、アミドまたはプロ ドラッグ。 １０．Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，及び▲数式、化学式、表等があります▼，〔式中、Ｒ２ １２はヒドロキシ保護基である〕からなる群から選択される請求項９に記載の化 合物。 １１．Ｒ５が、水素、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＲ２０１から なる群から選択される請求項１０に記載の化合物。１２．治療上有効量の請求項 １に記載の化合物を医薬的に容認可能な担体と共に含む医薬組成物。 １３．治療上有効量の請求項９に記載の化合物を医薬的に容認可能な担体と共に 含む医薬組成物。