JPH05504944A - 巨大環式化合物 - Google Patents
巨大環式化合物Info
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- JPH05504944A JPH05504944A JP2512176A JP51217690A JPH05504944A JP H05504944 A JPH05504944 A JP H05504944A JP 2512176 A JP2512176 A JP 2512176A JP 51217690 A JP51217690 A JP 51217690A JP H05504944 A JPH05504944 A JP H05504944A
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
巨大環式化合物
本発明は、新規な巨大環式化合物、特に新規な巨大環式免疫抑制化合物、該化合
物の製法、医薬としての該化合物の使用および該化合物を含有する組成物に関す
るものである。
欧州特許出願１８４１６２ （藤沢薬品工業株式会社）は、ストレプトミセス属
に属する微生物から単離された多数の巨大環式化合物を開示している。これらの
マクロライドはＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３
およびＦＲ−９００５２５と称されそしてこれらの誘導体の若干の化合物の製造
も、また開示されている。
国際特許出願ＷＯ８９１０５３０４（Ｆｉｓｏｎｓ ｐｉｅ） 、欧州特許出願
３５３６７８ （藤沢薬品工業株式会社）、欧州特許出願３４９０４９および３
４９０６１ （Ｍｅｒｃｋ社）および欧州特許出願３５６３９９ （Ｓａｎｄｏ
ｚ社）は、また、多数ノ巨大環式免疫抑制化合物を開示している。
本発明者等は、これら従来開示された化合物を超えるある有利な性質を有する新
規な化合物群を見出した。
すなわち、本発明によれば式■
Ｒ１は、Ｈ，ＯＨ，アルコキシまたはＲ７ＣＯＯ−を示し、Ｒ２は、Ｈを示し、
さらに、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間
の第２の炭素−炭素結合を示し、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはアリ
ルを示し、Ｒ４は、０■またはアルコキシを示し、Ｒ５は、ＯＨまたはメトキシ
を示し、
Ｒ＠は、ＯＨ１アルコキシまたはＲ”ＣＯＯ−を示し、Ｒ７およびＲ＠は、独立
して、アルキル、アリール、ＮＯ，、場合によってはアルキルまたはアリールに
より置換されていてもよい５−員または６−員の複素環式環、アリールアミノ、
アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアリールアミノ、また
はＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ（それぞれのアルキル基は場合によっては
アリール、ＯＨ，Ｎｏ、またはハロゲンにより置換されていてもよ（そしてそれ
ぞれのアリール基は場合によってはアルキル、０ＨＳＮＯ，またはハロゲンによ
り置換されていてもよい）を示し、
ｎは、１または２を示す。但し、ｎが１である場合はＲ３はアリルまたはプロピ
ルである〕の化合物が提供される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の何れかの１個が炭素含有基を示す場合は、これら
の基は好ましくは１〜ＩＯ個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を
含有する。
本明細書中において使用される“アルキル”なる用語は、環式および分枝鎖状の
アルキル基、ならびに直鎖状のアルキル基を包含する。
好ましくは、Ｒ３はエチルである。
２ＩおよびＲ６の少なくとも１個がＯＨを示すものであることが好ましい。
Ｒ７またはＲｅが存在する場合は、これらの基がアルキル、ＮＨ！、ピペリジノ
、モルホリノ、場合によってはハロゲンまたは０旧こより置換されていてもよい
アリール、場合によってはハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいアリ
ールアミノまたは場合によってはＯＨにより置換されていてもよいアルキルアミ
ノ、例えばメチルまたはフェニルアミノから選択されたものであることが好まし
Ｒ１、Ｒ４またはＲ６が示すアルコキシ基は、メトキシを包含する。
Ｒ７またはＲ８が示すアリール基は、フェニルを包含する。
また、本発明によれば、
（ａ） 式■
（式中、Ｒ１−Ｒ６およびｎは上述した通りである）の化合物におけるＣ２−カ
ルボニル基を選択的に還元するか、ま（ｂ） 式■
（式中、ＲＩ 、 Ｒ３、Ｒ５，Ｒｅおよびｎは上述した通りである）の化合物
におけるＣ１アルケン基にまたがって式Ｒ４−）［（式中、Ｒ４は上述した通り
である）の化合物を付加することからなる式Ｉの化合物の製法が提供される。
方法（ａ）においては、還元は、好ましくは室温または室温付近の温度で反応に
不利に作用しない溶剤（例えばジメチルホルムアミド、ピリジンまたはメタノー
ル）中において、ピリジンまたはアミン（例えばモルホリン）の存在下で１１２
５の作用により達成することができる。
式■の多くの化合物の製造は、上述した特許出願に十分に記載されている。代替
方法として、欧州特許出願３７８３１８ （Ｍｅｒｃｋ社）に開示されているＦ
Ｒ−９００５０６の全合成を、必要に応じて変形して式■の化合物を製造するこ
と細書中に引用する。
方法（ｂ）においては、ＣＩ−アルケン基にまたがった水の付加は、室温または
室温付近の温度で反応に不利に作用しない溶剤（例えば水、メタノール、エタノ
ール、ピリジン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはこ
れらの混合物）中において種水性酸（例えば稀塩酸）の作用により達成すること
ができる。アルコールの付加は、室温または室温付近の温度で反応に不利に作用
しない溶剤（例えば添加されるアルコール、ピリジン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンまたはこれらの混合物）中において少量の酸（例え
ばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で達成することができる。
式■の化合物は、室温〜溶剤の還流温度の温度で反応条件に不利に作用しない溶
剤、例えば無水のトルエン中において好ましくは接触量の２．２′−アゾビスイ
ソブチロニトリルの存在下でトリブチル錫水素化物を使用して達成し得る還元に
よって、式■
（式中、ｇ Ｉ ｘ ｇ １、Ｒ５、ｌ？ａおよびｎは上述した通りである）の
化合物から製造することができる。
弐■の化合物は、室温または室温付近の温度で、場合によってはジメチルアミノ
ピリジンの存在下で反応に不利に作用しない溶剤（例えばアセトニトリル）中に
おいて、０−フェニルクロロチオホルメートと反応させることにより式Ｖ
（式中、ＲＩ、 ）ｌ ３、Ｒ５、Ｒ８およびｎは上述した通りである）の化合
物から製造することができる。
式Ｖの化合物は、還元により上述した式■の化合物から製造することができる。
この還元は、室温または室温付近の温度で酢酸中の亜鉛粉末を使用して達成する
ことができる。
式Ｉの所望の化合物においてＲ６がＯＨ基を示す場合は、方法（ａ）を使用して
それを製造することが好ましい。
基Ｒ’ＣＯＯ−は、普通の技術、例えば以下の技術を使用して、Ｒ６がＯＨを示
す式Ｈの出発化合物において形成することができる。
（ｉ）Ｒ’がアルキルまたはアリールを示す場合は、適当なアルカン酸または芳
香族カルボン酸または酸クロライドまたは酸無水物のようなその誘導体によるエ
ステル化反応を使用することができる。
（ｉｉ） Ｒ’がアルキルアミノまたは了り−ルアミノを示す場合は、適当なア
ルキルまたはアリールイソシアネートとの反応、または、はじめにｐ−ニトロフ
ェニルクロロホルメートのような化合物を使用して反応性中間体を形成させ次い
で適当なアミン化合物と反応させる方法を使用することができる。この後者の方
法は、Ｒ８がＮＨ２である場合に使用することができる。
同様にして、Ｒ７００Ｃ−基を、Ｒ１がＯＨを示す式■の化合物において形成さ
せることができる。この反応は、上述したようなＲ８００Ｃ−基の形成と同時的
に行うことができる。
この場合においては、Ｒ７およびＲ１１は同じである。勿論、必要に応じて、Ｒ
７およびＲａが異なっていることを確保するために、または、Ｃ２−メチレン基
の形成後またはＲ’ＣＯＯ−またはｉ？’ｃＯ０−基の形成後に保護されている
Ｒ１およびＲ６の一方をＯＨにするために、Ｒ１またはＲ６を、通常の保護基化
学ビＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”、ｅｄ ： ＪＷＦ ｌ１ｃＯ＋ｉｅ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ
（１９７３）および“Ｐｒｏ−ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｌｌＴ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ。
ｆｉｌｅｙ−ｒｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９８１）に記載されているような
〕を使用して保護することができる。
方法（ａ）を使用する場合は、Ｒ’０ＯＣ−またはＲ’００Ｃ−基は、還元工程
の前または後に導入することができる。
Ｒ１およびＲ２が、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間の第２の
炭素−炭素結合を示す化合物を製造するためには、Ｒ１が０■を示しそしてＲ２
がＨを示す式■の相当する化合物の脱水により二重結合を導入することができる
、または、すでにこの基を含有している出発物質を使用することができる。この
ような脱水は、５０〜１［１０℃の温度で反応に不利に作用しない溶剤（例えば
トルエン）中において微量の酸（例えばｐ−１−ルエンスルホン酸）の存在下で
実施することができる。
式Ｉの化合物は、通常の技術を使用して反応混合物から単離することができる。
式Ｉの化合物は、動物において薬理学的活性を有するので有用である、特にこれ
らの化合物は、例えば試験Ａ１ＢおよびＣに記載した試験において免疫抑制活性
を有するので有用である。すなわち、これらの化合物は、腎臓、心臓、肺、骨髄
、皮膚、角膜などのような移植器官または組織の抵抗、および自己免疫性、炎症
性、増殖性および高増殖性疾患、および免疫学的−媒介疾患の皮膚的発現、例え
ば、リウマチ性関節炎、狼瘉性紅斑症、全身性の狼癒性紅斑症、ハシモト甲状腺
炎、多発性硬化症、筋無力性球麻厚、型１糖尿病、ぶどう膜炎、腎症候群、乾癖
、過敏性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔
癖、天庖癒、水泡性天庖癒、表皮水庖症、暮麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮
膚的好酸球増加症、円形脱毛症などの治療および予防に使用される。
本発明の化合物は、また、可逆性の閉塞性気道疾患の治療にも使用される。
さらに、本発明の化合物は、腸炎症／アレルギーから選択された疾患、例えば腹
腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎、
および胃腸管から離れた症候発現、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹の治療に使用
される。
本発明の化合物は、また、抗菌剤として使用される。
すなわち、本発明の化合物は、病原性微生物などにより引起される病気の治療に
使用することができる。
それ故に、本発明は、医薬としての式１の化合物の使用に関するものである。
さらに、本発明は、免疫抑制剤として使用される医薬の製造における式Ｉの化合
物の使用に関するものである。
上述した治療的使用に当っては、投与される投与量は、勿論、使用される化合物
、投与の方法、望まれる処理（例えば、局所的、非経口的または経口的）および
適用される病気により変化される。しかしながら、一般に、満足な結果は、化合
物を、１日につき動物体重１ｋｇ当り０．００１〜２０麿９の投与量で投与する
場合に得られる。
ヒトに対して、上述した１日当りの全体の投与量は、０、Ｏ１〜１０００■９、
好ましくは０．５〜１００ｇすの範囲内にあり、そしてこの投与量は、例えば毎
週２回、または１日当り１〜６回の分割した投与量でまたは持続性の形態で投与
することができる。すなわち、例えば食道的に投与するのに適した単位投与形態
は、好ましくは固体または液体の薬学的に許容し得る稀釈剤、担体または補助剤
と混合した化合物０．０１〜５００厘９、好ましくは０．５〜１００りからなる
。
本発明によれば、また、薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と一緒に
した式■の化合物を好ましくは８０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下
を含有する薬学的組成物が提供される。適当な補助剤、稀釈剤または担体の例は
、錠剤、カプセルおよび糖剤につ０ては微小結晶性セルローズ、燐酸カルシウム
、珪藻土、糖、例えばラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク
、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび（または）ゼラチンであり、坐
剤については天然または硬化油またはワックスでありそして吸入組成物について
は粗ラクトースである。式Ｉの化合物は、好ましくは、０．０１〜１０ｕの質量
中央直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する形態にある。
組成物は、また、適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤（例えば、水溶
性セルローズ重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルローズまたは水溶性
グリコール、例えばプロピレングリコール）、甘味剤および着色剤および風味料
を含有することができる。必要に応じて、組成物は持続性の形態で処方すること
ができる。
可逆性の閉塞性気道疾患の治療に当っては、式Ｉの化合物を特に粉末の形態にお
いて吸入により肺に投与することが好ましい。
本発明の他の見地によれば、上述した式Ｉの化合物の治療的に有効な量を患者に
投与することからなる免疫抑制を行う方法が提供される。
式Ｉの化合物は、上述した治療分野において従来使用されている化合物よりも、
毒性が低くそしてより有効であり、長く作用し、広い範囲の活性を有し、より強
力であり、より安定であり、僅かな副作用を生じ、容易に吸収されまた他の有用
な薬理学的性質を有しているという利点を有している。
式Ｉの化合物は、多数のキラル中心を有しそして種々な立体異性体として存在す
ることができる。本発明は、すべての光学的異性体および立体異性体、ならびに
ラセミ混合物を包含する。異性体は、通常の技術によって分割または分離するこ
とができる。
しかしながら、種々なキラル炭素原子の好ましい立体化学は、式Ｉａにおいて示
される通りである。
式中、Ｒ１−Ｒ６およびｎは、はじめに上述した通りであ４見Ａ
混合リンパ球反応（ＭＬＲ） Ｉ
それぞれの穴が、１０％の牛血清、２１１Ｍの炭酸水素ナトリウム、ペニシリン
（５０μｇ／菖ｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／翼ｌ）を補足したＲ
ＰＭＩ １６４０培地０．２ｍｌ中の５×１０５のＣ５７ＢＬ／６レスボンダー
細胞（Ｈ−２ｂ）、５Ｘ１０５のマイトマイシンＣ処理した（マイトマイシンＣ
２５μｇ／ｗｌ。
３７℃で３０分そしてＲＰＭＩ １６４０培地で３回洗浄） ＢＡＬＢ／Ｃスチ
ムレーター細胞（Ｈ−２’）を含有しているミクロタイタープレート中において
、ＭＬＲ試験を遂行する。細胞を集める前に、細胞を、５％の二酸化炭素および
９５％の空気の湿潤雰囲気中で３７℃で６８時間培養しそして３Ｈ−チミジン（
０，５μＣＬ）で４時間パルスする。本発明の目的とする化合物は、エタノール
に溶解しそしてさらにＲＰＭ１１６４０培地中でうすめそして培養物に加えて０
．１１℃ｇ／ｍｌまたはそれ以下の最終濃度を与える。
試験Ｂ
混合リンパ球反応（ＭＬＲ） ＩＩ
それぞれの穴が、１０％のヒト血清、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレ
プトマイシンを補足したＲＰＭ１１６４０培地Ｑ、 ’１ｍｌの最終容量中の２
つの相当するトーナーのそれぞれからの３ Ｘ １０−５の細胞を含有している
９６−穴のミクロタイタープレート中において、１ｌＬＲ試験を遂行する。試験
される化合物は、エタノール中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解しそしてさらにＲ
ＰＭＩ １６４０中でうすめる。細胞を５％の二酸化炭素の湿潤雰囲気中で３７
℃で９６時間培養する。３■−チミジン（０，５μＣｉ）を最終の培養の２４時
間に対して加え増殖の測定値を与える。
試験Ｃ
グルフト対ホスト試験（ＧＶｌｌ）
Ｄ＾およびＤＡｘＬｅｗｉｓ Ｆｌハイブリッドラットの牌臓細胞試料を、約１
０８細胞／ｍｌで調製する。これらの懸濁液０．１■ｌを、ＤＡｘＬｅｗｉｓ
Ｆｌラットの後足の肉鉦（それぞれ左および右足の）に注射する。この動物に、
試験すべき化合物を、０〜４日経口的または皮下的に投与する。試験を７日目に
終り、動物の膝窩筋リンパ節を除去しそして重量を測る。右結節の重量に対する
左結節の重量の増加は、ＧＶＨ応答の測定値である。
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。しかしながら、本発明は以下
の実施例によって限定されるものではない。
実施例１
１４−アセトキシ−１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニルツー１フーアリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０
，１６−トリオン
（ａ） １４−アセトキシ−１２−（２−（４−アセトキシ−３−メトキシシク
ロヘキシル）−１−メチルビニルツー１フーアリル−１，２−ジヒドロキシ−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−
エン−３，１０，１６−トリオン酢酸（１２０冨ｌ）中の１４−アセトキシ−１
２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ルツー１フーアリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオ
ン（ＥＰ １８４１６２の実施例６の最初の化合物） （５，４９）の溶液に、
亜鉛粉末（２５９）を少量ずつ加えモして墾濁液を周囲温度で１３時間はげしく
撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して淡黄色の粉末（４，４
８９）を得る。この粉末１９を、溶離剤としてはじめに酢酸エチル／ヘキサン（
１：１）それから酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物（４８６１１９）を白色の粉末として得る。ＭＳ（
ＦＡＢ） ： ９１２（Ｍ ＋ Ｎａ）”″。融点９３〜９６℃。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２０７．７．２０６．３．１７２．９．１７０
．９゜１？０．１．１７０．０．１６９．９．１６９．４．１６９．３．９９．
１．９７．１゜６８．１
（ｂ） １４−アセトキシ−１２−（２−（４−アセトキシ−３−メトキンシク
ロヘキシル）−１−メチルビニルツー１フーアリル−２３，２５−ジメトキシ−
１３’、 １９．２１．２７−テトラメチル−１，２−チオオキソメチレンジオ
キシ−１１２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，Ｏ’・９〕オ
クタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン
無水のアセトニトリル（５ｍｌ＞中の工程（ａ）の生成物（２４３ｍｇ）および
ジメチルアミノピリジン（３３３ｚｑ）の混合物に、０−フェニルクロロチオホ
ルメート（６８，７１１９）を加えそして反応混合物を、周囲温度で１５分撹拌
する。
この溶液を、ジエチルエーテル（１５ｍ１）でうすめそして食塩水で洗浄し、乾
燥（ｌＩｇｓＪ） シ次に真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン（１： １）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物（２４０■ｇ）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９５４（Ｍ＋
Ｎａ）”
”ＣＮＩＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ：２０７．６．１８８．４．１７０．３．１６９
．６゜１６８．９． １６１．４． １１１．７．５４．７．５２．４（ｃ）
１４−アセトキシ−１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニルツー１フーアリル−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（
２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，１８−ジエン−３、１０，１６−ト
リオン
無水のトルエン（９ｇ／）中の工程（ｂ）の生成物（４８６ｚｑ）および２．２
′−アゾビスイソブチロニトリル（接触量）の混合物に、トリブチル錫水素化物
（０，８ｍ／）を加えそして反応混合物を１５分加熱還流する。溶剤を減圧下で
除去しそして残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１８８す）
を得る。ｌ１Ｓ（ＦＡＲ） ：９７３（Ｍ 十Ｎａ）″
１３ＣＮ１１Ｒ（ＣＤＣら）δ：２０７．３．１７２．０．１７０．３．１７０
．２゜１６９．５．１６８．０．９５．７．５５．８．３６．２（ｄ） １４−
アセトキシ−１２−（２−（４−アセトキン−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニルツー１フーアリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６
−トリオン工程（ｃ）の生成物（１００＋ｎ）を、ＩＮ水性塩酸（０，２ｍ１）
およびメタノール（０，５＋＋／）の混合物に溶解する。溶液を、周囲温度で１
６時間放置しそしてそれから溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘキサン（１： ２）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーによりｍ製して標記化合物（６７ｍｇ）を得る。Ｎ５（ＦＡＲ）
： ８９６（Ｍ ＋ Ｎａ）””ＣＮＭＩ？（ＣＤ Ｃ１３） δ 二 ２０
８．１． １７３．８． １７０．４． １６９．８゜１６９．２．９ｇ、３．
５２．９．５２．６．３７．１実施例２
１２− Ｃ２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニルツー１フーアリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（
２２，３，１゜０４・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン
（ａ） １２− （２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニルツー１フーアリル−１，２−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３、１０，
１６−トリオン
上記の実施例１（ａ）の方法によって、１２− Ｃ２−（４−アセトキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−アリル−１−ヒドロキ
シ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−
１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−チトラオン（ＥＰ １８４１６２の
実施例６の第２の化合物）（１９）から、標記化合物（２４６厘ｇ）が製造され
る。１１３（ＦＡＢ） ： ８５４（Ｍ ＋ Ｎａ）””ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３
）δ・２０８．５． １７１．５． １７１．０． １７０．３゜９８．８．
８２．９． ８０．３． ７６．４． ７５．４． ７３．８． ７１．７．
６７．９（ｂ） １２− （２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１，２−チオオキソメチレンジオキシ−１１，
２８−ジオキサ−４−アザドリンクロー（２２，３，１，０’・９〕オクタコス
−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例１（ｂ）の方法によって工程（
ａ）の生成物から標記化合物（１６８ｍｅ）が製造される。ＭＳ（ＦＡＢ） ：
８９６（Ｍ ＋ Ｎａ）”Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ：２１０．０．１８
８．６．１７０．４．１６９．０゜１６２．０．１１１．５．８５．４．８０．
４．７８．５．７６．０．７５．７．７４．１゜７１．９
（ｃ） （ＩＥ）−１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［
２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，１８−ジエン−３，１０，１６−ト
リオンおよび
（１２）−１２−（２−（４−アセトキン−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３
，１，０’・９〕オクタコサ−１，１８−ジエン−３，１０，１６−トリオン
実施例１（Ｃ）の方法によって、工程（ｂ）の生成物（１６０ｍｇ）から、標記
化合物（それぞれ８８ｍｇおよび３３１１９）が製造される。ＭＳ（ＦＡＢ）
： ８２０（Ｍ ＋Ｎａ）’ （両方の化合物）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）δ：
（ＩＥ）−化合物２１０．２．１７１．８．１７０．３．１６７．６．９５．８
゜８０．４．７６．６．７６．２．７５．６．７５．２．７３．２．５５．９（
Ｃ９）、 ３６．８（Ｃ５）
（ＩＺ）−化合物２１０．３．１７０．３．１７０．１．１６６．２．１６３．
６゜１００．３．８０．６．８０．４．８０．１．７６．８．７５．６．７３．
５．５１．３（Ｃ９）、 ４３．５（Ｃ５）
’（ｄ） １２− （２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３，１，０４・９］オクタコス−１８−エン−３，１０，１６
−トリオン
実施例１（ｄ）の方法によって、工程（ｃ）の（ＩＥ）−化合物（６０１１９）
から標記化合物（３１ｍｇ）が製造される。同様に、工程（ｃ）の（１ｚ）−化
合物から標記化合物が製造される。
ＭＳ（ＦＡＢ） ： ８３８（Ｍ 十Ｎａ）’１３ＣＮＭＲ（ＣＤ（、Ｊ＋）δ
：２１１．３．１７３．７．１７０．４．１６９．８゜９８．２．８１．０．８
０．４．７６．４．７５．６．７４．２．７０．３実施例３
１４−アセトキシ−１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−１，２３，２５−トリメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−１
−リオン無水のメタノール（１ｍ／）中の実施例１（Ｃ）の生成物（８Ｔｏｇ）
の溶液に、メタノール（０，２５ｔ／）中のｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物
の０．１Ｍ溶液を加える。３０分撹拌した後、溶剤を蒸発しそして残留物を、溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１： １）を使用して、分取用薄層クロマト
グラフィーにより精製して、標記化合物（３８ｍ＋９）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）
： ９１０（Ｍ ＋ Ｎａ）◆＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ：２０８．３．
１７１．２．１７０．０．１６９．６゜１００．０．５５．７．５３．２．４７
．２．３９．４実施例４
１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト
リオン
硫化水素を、ジメチルホルムアミド（５諺１）およびピリジン（１ｍ／）中の１
７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］ −２３，２５−ジメトキシ−１
３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ〔２２，３，１，０’・０〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６
−チトラオン（ＦＲ−９００５０６、ＥＰ １８４１６２）（１６０＋ｎ）の溶
液に、室温で４時間導入する。−夜装置した後、元素状硫黄が沈殿する。次に稀
塩酸および酢酸エチルを加えそして有機抽出液を分離し、乾燥（ｌ１ｇｓｏ４）
Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理して、フオーム状物質として標記化合物（１２
０ｍｇ）を得る。
”ＣＮＭＲδ： （大きなロタマー） ２１４．０（Ｃ１６） ； １７３．９
（Ｃ３） ； １６９．２（ＣＩＯ） ； １４１．０５（Ｃ１９） ； １３
５．３６（Ｃ４１） ； １３２．３３（Ｃ２９） ： １２８．７（Ｃ３１）
； １２１．２５（Ｃ１８） ； １１６．４（Ｃ４２） ； ９８．３９（
Ｃ１） ； ８４．１（Ｃ３４） ； ７０．５４（Ｃ２４） ： ６９．３２
（Ｃ１４） ； ５３．３（Ｃ１７） ； ５２．５（Ｃ９） ： ４８．２６
（Ｃ２０） ； ４２．５３（Ｃ１５） ； ４２．２３（Ｃ５） ； ４０．
３３（Ｃ１３） ； ３８．３５（Ｃ２７） ： ３７．１？（Ｃ２） ； ３
５．７５（Ｃ４０） ； ３６．１７（Ｃ２２） ； ３２．４９（Ｃ２６）
； ３１．２１（Ｃ３６） ； ３０．６０（Ｃ３７） ； ２６．５１（Ｃ８
） ； ２５．６７（Ｃ２１） ： ２４．３４（Ｃ６） ； ２０．９０（Ｃ
７） ； １８．５７（Ｃ４４） ； １６．７８（Ｃ４７） ； １５．６４
（Ｃ４３） ； １４．３９（Ｃ３０） ； ９．７３（Ｃ３９）
ＭＳ（ＦＡＢ） ： ７９０［Ｍ＋ Ｈ３” ： ８１２［Ｍ＋Ｎａ〕” ；
８７４（Ｍ＋Ｒｈ） ”
実施例５
１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−（２−（３−
メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル） −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ〔２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０
，１６−トリオン
（ａ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−（２−
（３−メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１４，１８−ジエ
ン−２，３，１０，１６−チトラオン無水のジクロロメタン（１０翼！り中の１
７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシン
クロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１，０’・９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−
チトラオン（ＥＰ １８４１６２の実施例！７の第２の化合物）（１９）および
ピリジン（１，７７９）の混合物に、フェニルイソシアネート（１，２８９）を
加えそして混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を、順次にＩＮ塩
酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。
溶剤を真空蒸発しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタンおよびジエチル
エーテル（２：１）の混合物を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、標記化合物（１，０１９）を得る。ＭＳ（ＦＡＲ） ： ９２７（Ｍ
十Ｎａ）”″”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ・２００．１．１９８．７．１９５
．８．１９１２゜１６９．０．１６８．６．１６５．７．１６４．８．１５２．
９．１４７．８．１４６．４゜１３７．８．１２８．８．１２７．５．１２３．
１．１１８．５．９８．６．９７．７（ｂ） １７−アリル−１，２−ジヒドロ
キシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−Ｃ２−（３−メトキシ−４−フェニルカ
ルバモイルオキシンクロヘキシル）−１−メチルビニル） −１３，１９，２１
，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３
，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例１
（ａ）の方法によって、工程（ａ）の生成物（９００１９）から標記化合物（２
６３麿ｇ）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９３１（Ｍ＋Ｎａ）”″
（ｃ） １７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−（３−メトキシ
−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］ −
１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１．２− （チオオキソメチレンジオ
キシ）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９
〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン
実施例１（ｂ）の方法によって工程（ｂ）の生成物（２３３ｍｇ）から標記化合
物（１５６ｍｇ）が得られる。ＪＩＳ（ＦＡＢ） ： ９７３（Ｍ＋Ｎａ）’
ＩＳＣＮＩＩＩ？（ＣＤＣＡ’、）δ：２１０．０．１８８．５．１３８．０．
１２＆、４゜１２３．６．１１８．４．１１１．６．５４．７．５２．７（ｄ）
（ＩＥ）−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−（３−メト
キシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロへキシル）−１−メチルビニル〕
−１３、１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，１８−ジエン−３，ＩＯ
，Ｉ６− トリオンおよび（１２）−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−
１２−（２−（３−メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシンクロへキシル
）−１−メチルビニル〕−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザドリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，
１８−ジエン−３，１０，１６−トリオン
実施例１（Ｃ）の方法によって、工程（Ｃ）の生成物（１４０ｍ＋９）から標記
化合物（それぞれ８６ｘｑおよび２３ｍｇ）が得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ）： （両方の化合物） ８９７（Ｍ ＋ Ｎａ）”宜’ＣＮＭｌ
？（ＣＤＣ／ ３） δ ：（ＩＥ）−化合物２１０．０．１７１．９．１７０
．４．１６７．７．１５２．９゜１３７．９．１２８．０．１２３．０．１１８
．５．９５．８（Ｃ２）、 ５５．９（Ｃ９）。
３６、９（Ｃ５）
（１２）−化合物２１０．０．１？０．１．１６６．２．１６３．６．１５２．
９゜１３７．８．１２８．８．１２３．１．１１ｇ、５．１００．０（Ｃ２）、
５１．３（Ｃ９）。
４３、６（Ｃ５）
（ｅ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−
（３−メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−ニンー３．
１０．１６− トリオン
実施例１（ｄ）の方法によって、工程（ｄ）の（ＩＥ−化合物）（６Ｔｏ９）か
ら標記化合物が得られる。同様にして、工程（ｄ）の（１２−化合物）から標記
化合物が得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９１５（Ｍ ＋ Ｎａ）”″目ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
：２１１．１．１７３．７．１６９．８．１３７．８゜１２ｇ、８．１２３．１
．１１８．５．５２．６．５２．５．３７．８実施例６
１７−アリル−１２−［２−［４−（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ
）−３−メトキシシクロへキシル〕＝１−メチルビニル］−１−ヒドロキシ−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９］オクタコス−１８−
エン−３，１０，１６−）リオン
（ａ） １７−アリル−１２−Ｃ２−Ｃ４−（４−フルオロフェニルカルバモイ
ルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１−ヒドロ
キシ−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１
．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９］オクタコサ
−１４，１８−ジエン−２、３，１０，１６−チトラオン
実施例５（ａ）の方法によって１７〜アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０４・９〕オクタコサ−１４，１８
−ジエン−２，３，１０，１６−チトラオン（ＥＰ １１１４２６２の実施ｆｌ
’１Ｊ１７の第２の化合物） （１，１９）および４−フルオロフェニルイソノ
アネートから標記化合物（１，１８９）が製造される。
ＪＩＳ（ＦＡＢ） ： ９４６（Ｍ 十Ｎａ）”（ｂ） １７−アリル−１２−
［２−Ｃ４−（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシク
ロヘキシルツー１−メチルビニル）−１，２−ジヒドロキシ＝２３．２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー １１．２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１
０，１６−トリオン
実施例１ （ａ）の方法によって、工程（ａ）の生成物（１，０ｇ）から標記化
合物（０，５８９）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９５０（Ｍ＋Ｎａ）“
（ｃ） １７−アリル−１２−（２−［４−（４−フルオロフェニルカルバモイ
ルオキシ）−３−メトキシンクロヘキソル〕−１−メチルビニルＥ−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１．２−（チオオキソ
メチレンジオキシ）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，
１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン
実施例１（ｂ）の方法によって、工程（ｂ）の生成物（５８０ｍｇ）から標記化
合物（４３０ｍ９）が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９９２（Ｍ＋Ｎａ）”
（ｄ） （２Ｅ）−１７−アリル−１２−［２−［４−（４−フルオロフェニル
カルバモイルオキシ）−３−メトキノジタロヘキシル〕−１−メチルビニル）−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，
１８−ジエン−３，１０，１６−トリオンおよび（ＩＺ）−１７−アリル−１２
−［２−［４−（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシ
クロへキノル〕−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２
，３，１，０’・９〕オクタコサ−１，１８−ジエン−３，１０，１６−トリオ
ン実施例１（ｃ）の方法によって、工程（ｃ）の生成物（３３０−ｇ）から、標
記化合物（それぞれ＋０１１９および３１す）が得られる。
融点・（ＩＥ）−化合物１０３〜１０４℃（１ｚ）−化合物９４〜９５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）： （両方の化合物） ９１５（Ｍ ＋ Ｎａ）”１３ＣＮＭＲ
（ＣＤＣ／３）δ： ［（ＩＥ）−化合物］２１０．０．１７１．９゜１７０．
３．１６７．７．１６１．０．１５６．２．１５３．３．１３８．０．１３５．
８゜１３４．０．１３１．４．１２７．９．１２４．３．１２０．１．１１６．
０．１１５．５゜１１５．０．９５．７．５５．９．５２．０．３６．８（ｅ）
１７−”アリル−１２−［２−［４−（４−フルオロフェニルカルバモイルオ
キシ）−３−メトキシシクロへキンル〕−１−メチルビニル〕−１−ヒドロキシ
−２３、２５−ノメトキンー１３．１９．２１．２７−テトラメチル＝１１．２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１
８−エン−３，ＩＯ，１６−）リオン
実施例１（ｄ）の方法によって工程（ｄ）の（ＩＥ）−化合物（５ｆｂｖ）から
標記化合物（２４１９）が製造される。同様にして、工程（ｃ）の（ＩＺ）−化
合物から標記化合物が製造さレル。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９３３（Ｍ ＋ Ｎａ
）’実施例７
１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−カ
ルバモイルオキシ〕 −３−メトキシシクロヘキシルツー１−メチルビニル］−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕
オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−１−リオン（ａ）１７−アリル−１
−ヒドロキシ−１２−［２−［４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバ
モイルオキシ〕−３−メトキシシクロヘキシルツー１−メチルビニル］−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１４，ｔｉ
ｌｌ−ジエン−２、３，１０，１６−チトラオン
無水のジクロロメタン（８麿ｌ）中の１７−アリル−１，１４−シヒドロキシー
１２− ［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オク
タコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ＦＲ−９００５０６、
ＥＰ１１１１４１６２） （４００り）およびピリジン（４２０す）の混合物に
、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメーｈ （４００１９）を加えそして混合物を
、周囲温度で１時間撹拌する。それから、（２Ｒ）−３−アミノ−２−プロパツ
ール（３７５ｍｇ）を加えそして周囲温度でさらに１時間撹拌した後、さらに（
２Ｒ） −３−アミノ−２−プロパツール（１５（］＋ｇ）を加える。３０分撹
拌した後、混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルおよびｎ−へキサン（４： １）の混
合物を使用して、ソリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物（１８ｇ−９）を得る。ＭＳ（ＦＡＲ） ： ９０９（Ｍ＋Ｎａ）”
”ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ ：２０口、０． １９８．７． １９５．８．
１９１．６゜１６９．０．１６６．６．１６５．７．１６４．９．１５６．７．
１４７．９．１４６．５゜１２ｇ、６．１２７．２．９８．４．９７．６．６６
．８（ｂ）１−ヒドロキシ−１２−［２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイルオキシ］−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニ
ル〕−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１
．２１１！−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ（２２，３，１，
０’・９〕オクタコスー１８−エン−２、３，１０，１６−チトラオン
酢酸（１ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（７０ｍ＋９）の溶液に、５％パラジウ
ム付炭素（１０ｍ＋９）を懸濁しそして反応混合物を、１気圧の水素雰囲気下で
４時間撹拌する。触媒を濾去しモして濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤と
して酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標
記化合物（２８ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９１３（Ｍ ＋Ｎａ）’”ＣＮ１１１？（ＣＤＣ１３）δ
：２１２．２．２１０．９．１９６．５．１９３．４゜１７０．３．１６９．１
．１５６．７．９＆、１．９７．０．６６．９（ｃ）１−ヒドロキシ−１２−［
２−［４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−カルバモイルオキシフ−３−
メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル） −２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−ブロビ
ルー４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−
３，１０，１６−）リオン
実施例４の方法によって、工程（ｂ）の生成物（１４０ｕｙ）から標記化合物（
７２ｇｇ）を製造する。Ｎ５（ＦＡＢ） ＋ ８９９（Ｍ ＋Ｎａ）’
＋３ｃ ＮＩＩＲＣＣＤＣ＆’３）δ：２１２．２．１７４．０．１７３．７．
１６９．９゜１６９．８．１５６．８．９８．２．９７．９．７０．３．７０．
０．３８．４．３７．８実施例８
１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−（３−
メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシンクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル］ −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８〜エン−３，１０
，１６−トリオン
（ａ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−Ｃ２−
（３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１４、１８−ジエ
ン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例７（ａ）の方法によって、Ｎ７−ア
リル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−チトラメチルーＩＬ、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，
１，Ｏ’・９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−チトラ
オン（ＥＰ １８４１６２の実施例１７の第２の化合物） （２，０９）および
モルホリンから、標記化合物（１，５９９）を得る。ＪＩＳ（ＦＡＢ） ： ９
２１（Ｍ ＋Ｎａ）”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ４）δ：２００．０．１９８．７
．１９５．７．１９１．３゜１６９．０．１６８．６．１６５．７．１６４．８
．１５４．９．１４７．８．１４６．４゜１２＆、７．１２７．４．９ｇ、５．
９７．６．６６．４（ｂ） １７−アリル−１，２−ジヒドロキシ−２３，２５
−ジメトキシ−１２−［２−（３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル） −１３，１９，２１，２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕
オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例１（ａ）の方法によ
って、工程（ａ）の生成物（１，５９９）から、標記化合物（１，５９９）を得
る。Ｎ５（ＦＡＲ） ： ９２５（Ｍ 十Ｎａ）’
（ｃ） １７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−（３−メトキシ
−４−モルホリノカルボニルオキシシクロへキシル）−１−メチルビニル） −
１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１．２−（チオオキソメチレンジオキ
シ） −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９
〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン
実施例１（ｂ）の方法によって、工程（ｂ）の生成物から標記化合物（０，７７
１９）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ９６８（Ｍ ＋ Ｎａ）”’３ＣＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：２１１．４．２１０．０．１８８．４．１７０．８゜１６９．
６．１６９．０．１６８．８．１６２．０．１５４．９．１１１．５．９７．９
（ｄ） （ＩＥ）−１７−アリル−２３，２５−ジメトキシ−Ｌ２− Ｃ２−（
３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリジクロー〔２２，３，１，０’・瞥〕オクタコス−１，１８−ジエン
−３，１０，１６−トリオンおよび（１２）−１７−アリル−２３，２５−ジメ
トキシ−１２−［２−（３〜メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリジクロー（２２，３，１，０４・町オクタコ
スー１．１８−ジエン−３，１０，１６−トリオン実施例１（ｃ）の方法によっ
て、工程（ｃ）の生成物（７７１ｍ＋９）から、標記化合物（それぞれ１９０ｕ
ｙおよび６６厘ｇ）を得る。
融点： （ＩＥ）−化合物８２〜８３℃（１ｚ）−化合物６２〜６３℃
ｌｌ５（ＦＡＲ）： （両方の化合物） ８９１（Ｍ ＋ Ｎａ）’”ＣＮＭＲ
（ＣＤ（４３）δ：
（ＩＥ）−化合物２１０．０．１７０．７．１７０．３．１６７．６．１５４．
９゜９５．８．６６．３．５５．９．３６．２（１２）−化合物２１０．０．１
７０．１．１６６．２．１６３．６．１５４．９゜１００．３．６６．４．５１
．３．３８．７（ｅ） １７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキ
シ−１２−［２−（３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキ
シル）−１−メチルビニル〕−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリジクロー［２２，３，１，０’・１〕才クタコス
−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例１（ｄ）の方法によって、工程
（ｄ）の（ＩＥ）−化合物（１７８ｍｇ）から標記化合物（１１６Ｂ）を得る。
同様にして、（１２）−化合物から標記化合物を製造する。ｌｌ５（ＦＡＢ）
： ９０９（Ｍ＋Ｎａ）′″
”ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：２１１．２．１７３．７．１６９．７．１５４．
９゜９ｇ、１．６６．４．５２．６．５２．４．３７．８実施例９
１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル
）−１−メチルビニル） −２３，２５＝ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ
［２２，３，１，Ｏ’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオ
ン硫化水素を、乾燥ピリジン（５ｍｌ＞中の１−ヒドロキシ−１２−［２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル） −２３，
２５−ジメトキシ−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（１０８９１０５３０４の
実施例１１の化合物）（１ｇ）の予め脱ガスした溶液に、室温で３時間導入する
。さらに室温で３時間後に、反応混合物を種水性塩酸（Ｉ Ｍ、 １０Ｔｏｔ’
）に注加しそしてこれをジエチルエーテル（４００ＭＱで抽出する。次に、エー
テル抽出液を水（２０＋＋１’）および食塩水（２０ｍ／）で洗浄し、乾燥（ｌ
ＩｇｓＯ４） Ｌ、、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として増加した
アセトン勾配中のジクロロメタンを使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処
理することによって、フオーム状物質として標記化合物（６８３ｍｇ）を得る。
ｌｌ５（ＦＡＲ） ： ８６０（Ｍ ＋ Ｒｂ）” ； ７９８（Ｍ ＋ Ｎａ
）” ； ７７６（Ｍ ＋ Ｈ）””ＣＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）δ： ９８．４（
ＣＩ） ； １７０（Ｃ３） ； １７３．９（ＣＩＯ） ； ８１．２（Ｃ１
２） ； ２１２．５（Ｃ１６） ； １２２．８（Ｃ１ｇ） ； １３０．２
（Ｃ１９） ； １４Ｑ、 ５（Ｃ２９）、； １３１．１（Ｃ３１） ； ８
４．１（Ｃ３４）実施例１０
１２− （２−（４−カルバモイルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザト
リシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６
−）リオン
実施例７（ａ）の方法によって、実施例９の標記化合物（１６５ｍｇ）およびア
ンモニアから標記化合物（６８＋＋ｙ）を製造する。ＭＳ（ＦＡＢ） ： ８４
１（Ｍ ＋ Ｎａ）”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）δ：２１１．９．１７３．
７．１６９．８．１５６．５゜９ｇ、２．５２．８．５２．４．３７．９実施例
１１
１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイルオ
キシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕 −１−メチルビニル］ −２３，２５
−ジメトキシ−１３、１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ
−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス
−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例７（ａ）の方法によって、実施
例９の標記化合物（９４ｍ＋９）および３−ヒドロキシプロピルアミンから標記
化合物（２６ｍｖ）を製造する。Ｍｓ（ＦＡＢ） ： ８９９（Ｍ ＋ Ｎａ）
’＋３ｃ ＮＭｌ？（ＣＤＣＡ’りδ：２１２．４．１７４．２．１７３．８．
１７０．０゜１６９．８． １５７．２．９８．３．９８．０実施例１２
１７−アリル−１４−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）−１２−（２
−（４−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキ
シルクー１−メチルビニル〕−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３
、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−１−
リオン
実施例７（ａ）の方法によって、実施例４の標記化合物（１，０９）および４−
クロロフェニルアミンから標記化合物（１６ｍ９）を製造する。ｌｌ５（ＦＡＢ
） ： １１２０（Ｍ ＋ Ｎａ）”＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）δ：２０ｇ
、２．１７４．３．１６９．５．１５２．８゜１５２．２．１４０．５．１３６
．４．、１３５．７．１３２．０．１３８．８．１２８．１゜１２１．３．１１
９．７．１１６．１．９８．３実施例１３
１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（３，４−ジヒドロキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９
，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２
２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−）−リオン
硫化水素を、ピリジン（２ｍｊ）およびジメチルホルムアミド（０，１属り中の
１７−アリル−１，１４−ジヒドロ、キシ−１２−［２−（３，４−ジヒドロキ
シシフ９ヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（
２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チト
ラオン（ＥＰ ３５３６７８のＦＲ−９０１１５４） （４０１１９）の溶液に
、室温で２時間導入する。室温で４時間放置した後、種水性塩酸を加えそして反
応混合物を酢酸エチルで抽出する。
この酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し次に真空濃縮して油を得
る。溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する
ことにより、フオーム状物質として標記化合物（２０ｍｅ）を得る。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ） ： ８６０（Ｍ＋Ｒｈ）” ： ７９８（Ｍ十Ｎａ）” ； ７７６（Ｍ
＋Ｈ）” ；７５ｇ（Ｍ −ＯＨ）”
１３ｃ ＮＭＲ（ＣＤ（４３）δ： ２１４．１（Ｃ１６） ； １７４（Ｃ３
） ； １６９．３（ＣＩＯ） ； １４１．９（Ｃ１９） ： １３５．４（
Ｃ４１） ； １３２．５＜Ｃ２９） ； １２８．８（Ｃ３１） ； １２１
．３（Ｃ１８） ； １１６．５（Ｃ４２） ； ９８．５（ＣＩ） ； ４８
．４（Ｃ２０） ： ２０．６（Ｃ７） ； ９．７（Ｃ３９）実施例１４
（１７３） −１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，
１０，１６−トリオン
１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロへキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
−チトラオン（ＥＰ ３５６３９９の実施例２の化合物）（５０■９）を、ジエ
チルアミンおよびトリエチルアミン（それぞれ０．１＠ｊ）を含有するテトラヒ
ドロフラン中において窒素雰囲気下で３０時間加熱還流する。次に、冷却した反
応混合物を、希水性塩酸（１０■ｌ）に注加しそしてこれをジエチルエーテル（
２０＋＋／）で抽出する。水（ＬＯＷ／）および食塩水（１０＋＋１）で洗浄し
た後、この抽出液を、乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得
る。溶離剤としてジクロロメタン／アセトニトリル（２： １）を使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理してフオーム状物質として標記化合物（１５肩ｇ
）を得る。ｌｌ５（ＦＡＢ） ： ８７５（Ｍ＋ｕｂ）” ；８１３（Ｍ ＋
Ｎａ）′″： ７９１（Ｍ ＋Ｈ）” ； ７７３（Ｍ −ｏ■）” ； ７５
５（Ｍ ＋Ｈ−２ＦＩ２０） ’
夏’ＣＮＩＩＲ（ＣＤＣ４３） δ ： ２１４．４（Ｃ１６） ； １７４．
５（Ｃ３） ： １６９．７（ＣＩＯ） ： １３９．２（Ｃ１９） ； １３
５．６（Ｃ４１） ； １３２．９（Ｃ２９） ； １２７．７（Ｃ３１） ；
１２１．８（Ｃ１８） ； １１６．７（Ｃ４２） ； ９８．２（ＣＬ）
； ８４．２（Ｃ３４） ； ７０．３（Ｃ２４） ： ７０（Ｃ１４） ；
５３．１（Ｃ１７） ； ５２．４（Ｃ９） ；４６、９（Ｃ２０） ： ４２
゜６（Ｃ５） ： ４１．４（Ｃ１５） ； ３０．２（Ｃ２１） ； ２６．
７（Ｃ８） ； ２４．５（Ｃ６） ； ２０．６（Ｃ７） ； ２０．４（Ｃ
４４） ； １７．７（Ｃ４３） ；１６．９（Ｃ４７） ； １４．８（Ｃ３
０） ： ９．５（Ｃ３９）実施例１５
１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト
リオン
硫化水素を、ピリジン（３ｍ／）中の１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−
１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル） −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ＥＰ １８４１６２から
のＦＲ−９００５２０、アスコマイシンとしても知られている） （１００ｍ＋
９）およびジメチルホルムアミド（０，１ｍ１）の溶液に、室温で１時間導入す
る。次に、反応混合物を、室温で６０時間貯蔵し、次に種水性塩酸（ＩＮ）およ
び酢酸エチルの混合物に注加する。酢酸エチル層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）
Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用しシリ
カ上でクロマトグラフィー処理してフオーム状物質として標記化合物（３５厘ｇ
）を得る。
ＭＳ（ＦＡＢ）・８６２［Ｍ ＋ Ｒｂ〕’ ； ７６０（Ｍ ＋ Ｈ）””Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ（ｌＪ３）δ： ２１５．１（Ｃ１６） ； １７３．９（ＣＩＯ
） ： １６９．３（Ｃ３） ； １４１（Ｃ１９） ： １３２．４（Ｃ２９
） ； １２８．６（Ｃ３１） ： １２１．９（Ｃ１８） ； ９８．４（Ｃ
Ｉ） ： ８４．１（Ｃ３４） ； ５５（Ｃ９） ； ５２．５（Ｃ１７）
；４ｇ、 ４（Ｃ２０） ； ３ｇ、 ３（Ｃ１３） ： ３４．６（Ｃ２７）
； ２５．６（Ｃ２Ｌ） ； １１．７（Ｃ３０） ； ９．６（Ｃ３９）
実施例１６
実施例１の化合物を、上述した試験Ａにより試験しそして２．４ｘ １０−”Ｍ
の濃度で５０％（ＩＣ５゜）混合リンパ球反応を抑制することが見出された。
国際調査報告
一１電１ｆｕｌ１ｍＮＩｌ＾−−ＩぼＮむ＠１１＋１４．ＰＣＴ／ＧＢ９０１０
１２６２国際調査報告
ド一：：：：一二；；４７コ一：：：コ，二：：’ｌ’＠ ｌｍ ｌ：’ｒ％Ｍ
二゜二“：フＳｓ ｏ＋７，一：＝ フ＝：：τ“′゛１゛D−＋ｍ＋ｌｉ７ｉ
￥；ゾＲｍｓｍ＋ ”“一Ｔｂ＊＃＠ｎ−喝９１１ｐａ軸−ＨｍｈｔｓＩＩｉ＠
Ｍｗｗｌ＋ａｌｌｅＩｗｎｍｍｎ＋ｅｗ＠ｎ−ゆＩＩ！拳ｎ−−ｔ―▼−一雫嘴
１＠＃P１１１１一劇１−嗜●一一内ぜ●ｉ−１↑Ｉ−Ｌ
Claims (10)
- １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシまたはＲ７ＣＯＯ−を示し、Ｒ２は、Ｈを示し、 さらに、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、これらが結合している炭素原子の間 の第２の炭素−炭素結合を示し、 Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルを示し、 Ｒ４は、ＯＨまたはアルコキシを示し、Ｒ５は、ＯＨまたはメトキシを示し、 Ｒ６は、ＯＨ、アルコキシまたはＲ８ＣＯＯ−を示し、Ｒ７およびＲ８は、独立 して、アルキル、アリール、ＮＨ２、場合によってはアルキルまたはアリールに より置換されていてもよい５−員または６−員の複素環式環、アリールアミノ、 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、また はＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ（それぞれのアルキル基は場合によっては アリール、ＯＨ、ＮＯ２またはハロゲンにより置換されていてもよくそしてそれ ぞれのアリール基は場合によってはアルキル、ＯＨ、ＮＯ２またはハロゲンによ り置換されていてもよい）を示し、ｎは、１または２を示しそして但し、ｎが１ である場合はＲ３はアリルまたはプロピルである〕の化合物。
- ２．Ｒ３がエチルである請求項１記載の式Ｉの化合物。
- ３．Ｒ１およびＲ６の少なくとも１個がＯＨである請求項１記載の式Ｉの化合物 。
- ４．Ｒ７およびＲ８が、アルキル、ＮＨ２、ピペリジノ、モルホリノ、場合によ ってはハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいアリール、場合によって はハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいアリールアミノまたは場合に よってはＯＨにより置換されていてもよいアルキルアミノから選択されたもので ある請求項１記載の式Ｉの化合物。
- ５．化合物が、 １４−アセトキシ−１２−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ ル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメ トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０ ，１６−トリオン、 １２−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ ニル〕−１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９ ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２ ２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、 １４−アセトキシ−１２−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシ ル）−１−メチルビニル〕−１７−アリル−１，２３，２５−トリメトキシ−１ ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ クロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト リオン、 １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１ ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ クロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト リオン、 １７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−〔２−（３− メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ ル〕−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア ザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０， １６−トリオン、 １７−アリル−１２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニルカルバモイルオキシ ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１−ヒドロキシ−２ ３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８− エン−３，１０，１６−トリオン、１−ヒドロキシ−１２−〔２−〔４−〔（２ Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−カルバモイルオキシ〕−３−メトキシシクロヘ キシル〕−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１， ２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−プロピル−４−アザトリシ クロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト リオン、 １７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−〔２−（３− メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ ル〕−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア ザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０， １６−トリオン、 １−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル ）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−プロピル−４−アザトリシクロ〔 ２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン 、 １２−〔２−（４−カルバモイルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１− メチルビニル〕−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１ ，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−プロピル−４−アザトリ シクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６− トリオン、 １−ヒドロキシ−１２−〔２−〔４−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイルオ キシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジ メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１ ７−プロピル−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１ ８−エン−３，１０，１６−トリオン、１７−アリル−１４−（４−クロロフェ ニルカルバモイルオキシ）−１２−〔２−〔４−（４−クロロフェニルカルバモ イルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１−ヒド ロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１ １，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコ ス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、１７−アリル−１，１４−ジヒド ロキシ−１２−〔２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビ ニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１ １，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコ ス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、（１７Ｓ）−１７−アリル−１， １４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキ シル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２ ７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１ ，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、または １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１ ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ クロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−ト リオン である請求項１記載の式Ｉの化合物。
- ６．医薬としての請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
- ７．薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と一緒に請求項１記載の式Ｉ の化合物を含有する薬学的組成物。
- ８．免疫抑制剤として使用される医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合 物の使用。
- ９．請求項１記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することから なる免疫抑制を行う方法。
- １０．（ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１〜Ｒ６およびｎは上述した 通りである）の化合物におけるＣ２−カルボニル基を選択的に還元するか、また は （ｂ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およ びｎは上述した通りである）の化合物のＣ１アルケン基を横切って、式Ｒ４−Ｈ （式中Ｒ４は上述した通りである）の化合物を付加することからなる請求項１記 載の式Ｉの化合物の製法。
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