PT95039A - Processo para a preparacao de compostos macrociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos macrociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT95039A
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David Keit Donald
Martin Edward Cooper
Mark Furber
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Fisons Plc
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Description

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Descrição referente â patente de invenção de FISONS plc, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich, Suffolk IP1 1QH, Inglater ra e de FUJISAWA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, japonesa industrial e comercial, com sede em 4-7 Doshomachi, 3-chome, Chuo-Ku, Osa-ka-shi, Osaka 541, Japão, (inventores: David Keith Donald, David Norman Hardern, Martin Edward Coo-per e Mark Furber, residentes na Inglaterra, Masashi Hashimoto Chi-yoshx Kasahara e Takehiko Ohkawa, residentes no Japão), para "PROCES SO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MACROCÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FAR MACEUTICAS QUE OS CONTÊM".
DESCRIÇÃO
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos macrocxclicos, mais particularmente de novos compostos macrocxclicos imunosupressores, e de compo sições gue os contêm, fazendo ainda referência â sua utilização como medicamentos. 0 Pedido de Patente Europeia 184162 (atribuida a Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd.) refere alguns compostos macrocxclicos isolados de microorganismos gue pertencem ao gênero Streptomyces. Os macrolidos são numerados por FR-900506, FR-900 520, FR-900523 e FR-900525, e a preparação de alguns desses de-• rivados ê também referida nessas patentes. 1
0 Pedido de Patente Internacional WO 89/05304 atribuída a Fisons plc), o Pedido de Patente Europeia 353678 (a-tribuida a Fujisawa Pharmaceuticals Co Ltd.), o Pedido de Patente Europeia 349049 e 349061 (atribuída a Merck & Co Inc.) e o Pe dido de Patente Europeia 356399 (atribuída a Sandoz AG) referem também alguns compostos macrocíclicos imunosupressores.
Foi agora descoberto um novo grupo de compostos que possuem certas propriedades vantajosas em relação aos que foram previamente descritos.
Assim, de acordo com a presente invenção são proporcionados compostos com a formula I,
qual 1 7 R representa H, OH, alcoxi, ou R COO-, 2 R representa H, ^ 2 e também R e R podem representar em conjunto uma segunda carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estão ligados, 3 R representa metiló, etilo, propilo, ou alilo, 4 R representa OH ou alcoxi, 5 R representa OH ou metoxi, 6 8 R representa OH, alcoxi ou R°CQ0-, 2
7 8 em que R e R representam independentemente alquilo, arilo, NH^ um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substitui do com alquilo ou arilo, arilamino, alquilamino, N,N-dialquila-mino, Ν,Ν-diarilamino, ou N-alquil-N-arilamino, sendo cada alqui lo opcionalmente substituído com arilo, OH, N02 ou halogêneo, e sendo cada arilo opcionalmente substituído com alquilo, OH, NO2 ou halogêneo, e n representa 1 ou 2, desde que quando n fôr 1, então R ser alilo ou propilo.
Quando qualquer um de entre R^", R^, R^ e R^ re presentar um grupo contendo carbono, esse grupo contem preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6. 0 termo "alquilo" tal como aqui utilizado inclui grupos alquilo cíclicos e ramificados, bem como grupos alquilo de cadeia linear,
O R i preferivelmente etilo. Ê preferido que pelo menos um de entre e R^ represente OH.
Quando R ou R estão presentes, ê preferido que esses grupos sejam escolhidos de entre alquilo, NH2, piperi-dino, morfolino, arilo opcionalmente substituído com halogêneo ou OH, arilamino opcionalmente substituído com halogêneo ou OH, ou alquilamino opcionalmente substituído com halogêneo ou OH, por exemplo metilo ou fenilamino. 14 6
Os grupos alcoxi que R , R ou R podem representar incluem metoxi. 7 8
Os grupos arilo que R ou R podem compreender incluem fenilo.
De acordo com a invenção ê proporcionado um processo para a preparação de um composto com a fórmula X, que compreende: a) a redução selectiva do grupo C2-carbonilo num composto com a fórmula IX, - 3 -
na qual R a R6 e m sao como acima definidos, ou ~ - 4 4 - b) a adiçao de um composto com a formula R -H, em que R e como acima definido, através do grupo Cl-alceno num composto com a fórmula III,
4 f X 3 5 6 em que Rx a R , R , R e n são como acima definidos.
No processo (a) a redução pode ser efectuada pela acção de I^S, preferivelmente na presença de piridina ou de uma amina (por exemplo morfolina), num solvente que não afecte prejudicialmente a reacção (por exemplo dimetilformamida, piridi na ou metanol) â temperatura ambiente ou próxima dela. A presença de muitos compostos com a fórmula II é totalmente descrita nos pedidos de patente acima mencionados. Alternativamente, a síntese total de FR-900506 referida nó Pedido de Patente Europeia 378318 (atribuída a Merck & Co Inc) pode ser modificada quando necessário para se obter um composto com a fórmula II. Os ensinamentos dos documentos acima mencionados são aqui incorporados como referência.
No processo (b), a adição de água por meio do grupo Cl-alceno pode ser conseguida pela acção de uma solução aquosa diluida de ácido (por exemplo ácido clorídrico diluido), num solvente que não afecte prejudicialmente a reacção (por exem pio água, metanol, etanol, piridina, acetato de etilo, dimetil-formamida, dicloromptano ou uma mistura deles), a ou próximo da temperatura ambiente. A adição de ma álcool pode ser conseguida na presença de uma pequena quantidade de ácido (por exemplo ácido p-toluenossulfônico), num solvente que não afecte prejudicial mente a reacção (por exemplo o álcool a ser adicionado, piridina acetato de etilo, dimetilformamida, diclorometano ou uma mistura deles) a ou próximo da temperatura ambiente.
Os compostos com a fórmula III podem ser preparados a partir de um composto com a fórmula IV, 5 f 9
1 3 5 6 ** na qual Fr" a R , R , R e n são como acima definidos, por redução, que pode ser conseguida utilizando hidreto de tributilesta-nho, preferivelmente na presença de uma quantidade catalítica de 2,2' - azobisisobutironitrilo, num solvente que não afecte preju dicialmente as condições de reacção por exemplo tolueno anidro, a uma temperatura compreendida entre a ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos com a formula IV podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula V,
ί 1 η C £ na qual Rx a R , R3, R° e n são como acima definidos, por reac-çio com clorotioformato de O-fenilo, num solvente que não afecte prejudicialmente a reacção (por exemplo acetonitrilo), opcionalmente na presença de dimetilaminopiridina, a ou próximo da temperatura ambiente.
Os compostos com a fórmula V podem ser prepara dos a partir de compostos com a fórmula II, como acima definida, por redução. A redução pode ser efectuada utilizando pó de zinco em ácido acético a ou próximo da temperatura ambiente. 6
Quando R representa ou compreende um grupo OH no composto pretendido com a fórmula I, ê preferível utilizar o processo (a) para o obter,
O 0 grupo R COO- pode ser formado num composto de partida com a fórmula II em que R representa OH utilizando técnicas convencionais, por exemplo:
Q i) quando R representa alquilo ou arilo, pode ser efectuada uma reacção de esterificação com um ácido alcanóico ou um ácido carboxílico aromático adequados, ou um seu derivado como por e-xemplo um cloreto de acilo ou um anidrido ácido; 8 ii) quando R representa alquilamino ou arilamino, reacçao com um isocianato de alquilo ou de arilo adequado; alternativamente pode ser formado em primeiro lugar um intermediário reactivo com um composto como por exemplo cloroformato de p-nitrofenilo, seguida da reacção com o composto de amino adequado. Este último 8 - processo pode ser utilizado quando R . e NH^. 7
De forma semelhante, os grupos R CQO- podem ser formados num composto de partida com a fórmula II em que R^ representa OH. Esta reacção pode ocorrer simultaneamente com a 7 7 formaçao de grupos R COO- como acima descrito, e nesse caso R e ο ^ X 6 R serão iguais. Quando necessário, o grupo OH que R ou R representam podem ser, obviamente, protegidos utilizando a química convencional de protecção de grupos (como descrita em "Protécti-ve Groups in Organic Chemistry" ed. : J W F McOraie, Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", T W Greene,
Wiley-Interscience (1981), para assegurar que R e R são dife- X 6 rentes, ou para permitir que um ou outro de entre R e R seja - 7 -
desprotegido para OH apõs formação do grupo C2-metileno ou forma 7 8 ção do grupo R COO- ou R C00-. 7
Quando se utiliza o processo (a), os grupos R
O COO- ou R COO- podem ser introduzidos antes ou depois da fase de redução.
Para se obter um composto com a fórmula I em 12 ~ que R e R representam em conjunto uma segunda ligaçao carbono- carbono entre os átomos de carbono a que estão ligados, a dupla ligação pode ser introduzida por desidratação de um composto cor - 1 2 respondente com a formula I em que R representa OH e R repre- ---—senta H, ou pode ser utilizado um composto de partida que já contenha o grupo. Essa desidratação pode ser efec tuada num solvente que não afecte prejudicialmente a reacção ( por exemplo tolueno), na presença de uma quantidades traço de ã- cido (por exemplo ácido p-toluenossulfõnico), a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C.
Os compostos com a fórmula I podem ser isolados das suas misturas reaccionais utilizando processos convencio nais.
Os compostos com a fórmula I são úteis dado que possuem actividade farmacológica em animais; em particular eles são úteis porque possuem actividade imu BDsupressora, revela da por exemplo nos testes efectuados nos ensaios A, B e C. Assim os compostos são indicados para a utilização no tratamento ou prevenção da resistência a órgãos ou tecidos transplantados, como por exemplo rim, coração, pulmão, medula óssea, pele, cõrnea, etc.; e de doenças autoimunes, inflamatórias, proliferativas e hiperproliferativas, e manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente: por exemplo artrite reumatôide, lupus eri-tematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes de tipo 1, uveite, síndroma nefrõtieo, psoriase, dermatite atõpica, dermatite de contacto e outras dermatites de equizemas, dermatite seborreica, "Lichen planus", "Pemphigus", "bullous Pemphigoid", Epidermolise bulosa, urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosino-* filias cutânea, "Alopecia areata", etc. 8
Os compostos da invenção são também indicados para o tratamento das doenças reversíveis das vias aéreas obstru idas.
Além disso, os compostos da invenção são indicados no tratamento de uma doença incluida entre as inflamações /alergias intestinais como por exemplo a doença de Coeliae, proc tite, gastroenterite eosinofílica, mastocite, doença de Crohn e colite ulcerativa; e doenças alérgicas relacionadas com alimentos que têm manifestações sintomáticas afastadas do sistema gas-tro-intestinal, por exemplo enxaqueca, rinite e equizema.
Os compostos da presente invenção são também indicados para a utilização como agentes antimicrobianos, e assim eles podem ser utilizados no tratamento de doenças causadas por microorganismos patogénicos e doenças semelhantes.
Proporciona-se assim a utilização de compostos com a formula I como produtos farmacêuticos.
Além disso, proporciona-se a utilização de um composto com a formula I na preparação de medicamentos para utilização como agente imunosupressor.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas a dosagem administrada variara, obviamente, com o composto utilizado, modo de administração, tratamento pretendido (por e-xemplo tópico, parentêrico ou oral) e a doença tratar. Contudo, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos são administrados a uma dosagem diária de 0,001 a 20mg por Kg do peso corpóreo do animal,
Para o homem, a dosagem total indicada está na' gama de entre 0,01 mg a 1000 mg e preferivelmente de 0,5 mg a 100 mg, que podem ser administrados por exemplo duas vezes por semana, ou divididos em doses de 1 a 6 vezes ao dia ou numa forma de libertação sustida. As formas de unidade de dosagens adequadas para a administração, por exemplo no esófago, compreendem de 0,01 a 500 mg, e preferivelmente de 0,5 mg a 100 mg do compos to preferivelmente misturado cora um diluente, veículo ou adjuvan • te sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis. ! De acordo com a invenção ê proporcionada uma 9
composição farmacêutica que compreende preferivelmente menos do que 80%, e mais preferivelmente menos do que 50% em peso, de um composto com a formula I em combinação com o adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos são: para comprimidos, cápsulas e drageias - celulose microcristalina, fosfato de cálcio, terra de diatomã-ceas, um açúcar como por exemplo lactose, dextrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina; para supositórios, óleos ou ceras naturais ou endurecidas; e para composições de inalação - lactose grosseira. O composto com a fórmula I tem preferivelmente uma forma com um diâmetro médio de massa de 0,01 a 10 um. As composições podem também conter a-gentes conservantes, estabilizantes e molhantes adequados, solu-bilizantes (por exemplo um polímero de celulose solúvel em água como por exemplo hidroxipropil metilcelulose, ou um glicol solúvel em água como por exemplo propileno glicol), agentes edulco-rantes e corantes e aromatizantes. As composições podem, se dese jado, ser formuladas numa forma de libertação sustida.
Para o tratamento das doenças obstrutivas reversíveis das vias aéreas, ê preferível que o composto com a fõr mula I seja administrado por inalação ao pulmão, especialmente sob a forma de um pó.
De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-se um processo para efectuar a imunosupressão que compreende administrar-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula I tal como acima definida, a um paciente.
Os compostos com a fórmula I têm a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, de actuação mais duradoura, terem uma maior gama de actividade, serem mais potentes, serem mais estáveis, produzirem menos efeitos laterais, serem mais facilmente absorvidos, ou terem outras propriedades farmacológicas mais úteis de que os compostos previamente utilizados nos campos terapêuticos que são acima mencionados. . Os compostos com a fórmula X têm vários centroí; \ quirais e podem existir sob a forma de vários estereoisómeros. 10
A invenção engloba todos os estereoisômeros, bem como misturas racémicas. Os isõmeros podem ser resolvidos ou separados por processos convencionais.
Contudo, a estereoquímica preferida dos vários átomos de carbono quirais ê a representada na fórmula Ia,
na qual R^· a R6 e n são como acima definidos.
Ensaio A
Reacção de Linfócjtos Mistos (MLR) I 0 ensaio de MLR foi efectuado em placas de mi- 5 crotitulação, em que cada furo continha 5 x 10 células respon-dentes C57BL/6 (H-2^), 5 x 10^ mitocina C tratada'(25 ;ug/ml de mitocina C a 37°C durante 30 minutos e lavada tris vezes em mei-o RPMI 1640), células estimuladoras de BALB/C (H-2a) em 0,2 ml de meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal de vitela a 10%, bicarbonato de sódio 2mM, penicilina (50 ug/ml) e estreptomicina (50 ug/ml). As células foram incubadas a 37°C numa atmosfera hu- • midificada de 5% de óxido de carbono e 95% de ar durante 68. horas • 3 , e pulsada com H-timidina (0,5 uCi) 4 horas antes das células se- - 11 -
* * rem recolhidas. 0 composto pretendido desta invenção foi dissolvido em etanol e depois diluido em RPMI 1640 e adicionado âs cul turas para se obterem concentrações finais de 0,1 ^ig/ml ou inferiores.
Ensaio B
Reacgão de Linfõcitos Mistos (MLR) II 0 ensaio de MLR foi efectuada em placas de mi- ~ 5 crotitulaçao de 96 furos em que cada furo continha 3 x 10 células de cada um dos dadores respondentes num volume final de 0,2 ml de meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro humano, L-glu-tamina e penicilina/estreptomicina. 0 composto em ensaio foi dis^ solvido a 10 mg/ml em etanol e depois diluido em meio RPMI 1640.
As células foram incubadas a 37°C numa atmosfera humedecida com 3 5% de dioxido de carbono durante 96 horas. Foi adicionada H-ti-midina (0,5 ;uCi) nas 24 horas finais da incubação para se obter uma medida da proliferação.
Ensaio C
Ensaio de Enxerto versus Hospedeiro (GVH)
Foram preparadas células de baço de ratos hi-bridos DA e DAxLewis F1 a aproximadamente 10 cêlulas/ml. Injec-taram-se 0,1 ml desta suspensão nas patas traseiras dos ratos DAxLewis F1 (esquerda e direita respectivamente). Os animais recipientes foram doseados com o composto em ensaio, quer oralmente, quer subcutaneamente, nos dias 0-4. O ensaio ê terminado no dia 7 quando os nódulos de ninfa popliteal dos animais são removidos e pesados. O aumento do peso do nódulo esquerdo em relação ao direito ê uma medida de resposta de GVH. A invenção ê ilustrada, mas não limitada de qualquer forma pelos seguintes Exemplos.
Exemplo 1 14-Acetoxi-12-/ 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil/--17-alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- • _ 4 o _ • dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona - 12 -
a) 14-Acetoxi-12-/ 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvi-nil/-17-alil-l,2-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil -ll,28-dioxa-4-azatriciclo / 22.3.1.0^'9_/octacos-18-eno-3,10,16-triona a uma solução de 14-acetoxi-12-/ 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil )-l-metilvinil/-17-alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te- — 4 9 — trametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona (o primeiro composto do composto do Exemplo 6, EP (184162) (5,4g) em ácido acético (120 ml) foi adicionado em porções põ de zinco (25 g) e a suspensão foi vigorosamente agitada durante 13 horas â temperatura ambiente. A mistura reac-cional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vazio para se obter um põ amarelo pálido (4,48 g). Foi purificado 1 g do põ por cromatografia de coluna com gel de sílica eluindo em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano / 1:1_/ e em seguida com a-cetato de etilo para se obter o composto do subtítulo (486 mg) sob a forma de um põ branco. b) 14-Acetoxi-12-/—2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvi- nil_/-17-alil-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l,2-tiooxo- — 4 9 — metilenodioxi-ll,28-dioxa*-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' __/octacos--18-eno-3,10,16-triona A uma mistura do produto obtido na fase (a) (243 mg) e de dimetilaminopiridina (333 mg) em acetonitrilo anidro (5 ml) foi adicionado clorotioformato de 0-fenilo (68,7 mg) e a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos â temperatura ambiente. A solução foi diluida com éter dietílico (15 ml) e lavada com solução salina, seca (MgSO^), e concentrada em vazio. 0 resíduo foi purificado em cromatografia por coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano / 1:1_7 para se ob ter o composto do subtítulo (240 mg). c) 14-Acetoxi-12-/— 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvi- nil_/-17-alil-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-— 4 9 — -4-azatriciclo / 22.3.1.0 ' __/octacosa-l,18-diene-3,10,16-triona A uma mistura do produto obtido na fase (b) * (486 mg) e 2,21-azobisisobutironitrilo (quantidade catalítica) • em tolueno anidro (9 ml) foi adicionado hidreto de tributilesta- 13 -
nho (0,8 ml) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano / 1:1_/ para se obter o composto do subtítulo (188 mg).
Em (FAB): 973 (M+Na) + 13c RMN (CDC13) §: 207.3, 172.0, 170.3, 170.2, 169.5 168.0, 95.7, 55.8, 36.2 d) 14-Acetoxi-12-/ -(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil _/-17-alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll, — 4 9 — 28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-trio na 0 produto obtido da fase (c) (100 mg) foi dissolvido numa mistura de ácido clorídrico IN (0,2 ml) e metanol (0,5 ml). A solução foi deixada em repouso â temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano / 1:2_/ para se obter o composto do título (67 mg).
Em (FAB): 896 (M+Na) + 13c RMN (CDC13) § : 208.1, 173.8, 170.4, 169.8, 169.2 98.3, 52.9, 52.6, 37.1
Exemplo 2 12-/ 2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil_7-17-alilo-l--hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza — 4 9_ triciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona a) 12-/ 2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17-alilo -1,2-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa — 4 9 — -4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (a) anterior, foi preparado o composto do subtítulo (246 mg) a partir de 12-/ 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17-. alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa *_ -4-azatriciclo/ 22.3.1.0^'^_/octacosa-14,18-diene-2,3,10,16-te- 14
traona (o segundo composto do Exemplo 6, EP 184162) (lg).
Em (FAB): 854 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) $: 208.5, 171.5, 171.0, 170.3, 98.8, 82.9, 80.3, 76.4, 75.4, 73.8, 71.7, 67.9 b) 12-/ 2-(4-Acetoxi“3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17-alil- 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l,2-tiooxometilenedioxi-ll, 4 9 — 28-dioxa-4-azatriciclo-22,3,1,0 ' _/octacos”18-eno-3,10,16-trionc. O composto do subtítulo (168 mg) foi preparado a partir do produto obtido da fase (a) seguindo o processo descrito no Exemplo l(b).
Em (FAB): 89€ (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) δ: 210.0, 188.6, 170.4, 169.0, 162.0, 111.5, 85.4, 80.4, 78.5, 76.0, 75.7, 74.1, 71.9 c) (1E)-12-/ 2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17- alil-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatri-— 4 9 — ciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacosa-l,18-dieno-3,10,16-triona e (1Z)-12-/ 2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil7“17-alilo-23,25-dimetoxy-13,1-9'·^ 21,27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatri-ciclo/ 22.3.1.0 T _/octacosa-l,18-dieno-3,10,16-triona
Os compostos do subtítulo (88 mg e 33 mg respec tivamente) foram preparados a partir do produto obtido da fase (fr) (160 mg) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (c). EM (FAB): 820 (M+Na)+ (ambos os compostos) 13c RMN (CDC13) 8: composto (1E) 210.2, 171.8, 170.3, 167.6, 95.8, 80.4, 76.6 , 76.2, 75.6, 75.2, 73.2, 55.9 (C9), 36.8 (C5) composto (1Z) 210.3, 170.3, 170.1, 166.2, 163.6, 100.3, 30.6, 80.4, 80.1, 76.8, 75.6, 73.5, 51.3 (C9), 43.5 (C5) 1) 12-/ 2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17-alil- -l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona O composto do título (31 mg) foi preparado a .partir do composto (1E) da fase (c) (60 mg) segundo o processo [_ iescrito no Exemplo l(d). De forma semelhante, foi também prepa- 15
rado o composto do titulo a partir do composto (1Z) da fase (c). EM (FAB): 838 (M+Na) + 13c RMN (CDC13) S* 211.3, 173.7, 170 14, 169.8, 98.2, 81J3 , 80.4, 76.4, 75.6, 74.2, 70.3
Exemplo 3 14-Acetoxi-12-/_2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil7-17-alilo-l,23,25-trimetoxi-13,19> 21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4--azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona A uma solução do produto obtido no Exemplo 1 (c) (80 mg) em metanol anidro (1 ml) foi adicionada uma solução 0,1M do ácido p-toluenossulfõnico monohidratado em metanol (0,25 ml). Apôs se agitar durante 30 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa eluindo com acetato de etilo/hexano / 1:1_/ para se obter o composto do título (38 mg). EM (FAB): 910 (M+Na) + 13c RMN (CDCi3) §: 208.3, 171.2, 170.0, 169.6, 100.0, 55. .7, 53.2, 47.2, 39.4
Exemplo 4 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/ 2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1- metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-_ 4 9 _ -azatriciclo / 22.3.1.0 f_/octacos-18-eno-3,10,16-triona
Fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio através de uma solução de 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/~2-(4-hidroxi- -3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27- — 4 9 — -tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo /22.3.1.0 ' _/octacos-18--eno-2,3,10,16-tetraona (FR-900506, EP 184162) (160mg) em dimetil formamida (5 ml) e piridina (1 ml) durante 4 horas ã temperatura ambiente. Após repouso durante a noite precipitou enxofre elementar. Foram em seguida adicionados ácido cloridríco diluido e acetato de etilo e o extracto orgânico foi separado, seco (MgSO^), filtrado e evapo • rado para se obter um õleo em vazio. A cromatografia em sílica . eluindo com acetato de etilo produziu o composto do título (120 mg) sob a forma de uma espuma. 16
13c KMN $: (rotãmero principal) 214.0 (C16); 173.9 (C3); 169.2 (CIO); 141.05 (C19); 135.36 (C41); 132.33 (C29); 128.7 (C31); 121.25 (C18); 116.4 (C42); 98.39 (Cl); 84.1 (C34); 70.54 (C24); 69.32 (C14); 53.3 (C17); 52.5 (C9); 48.26 (C20); 42.53 (C15); 42.23 (C5); 40.33 (C13); 38.35 (C27); 37.17 (C2); 35.75 (C40); 36.17 (C22); 32.49 (C26); 31.21 (C36); 30.60 (C37); 26.51 (C8); 25.67 (C21); 24.34 (C6); 20.90 (C7); 18.57 (C44); 16.78 (C47); 15.64 (C43); 14.39 (C30); 9.73 (C39) EM (FAB): 790 /“m+h/*; 812 /“M+Na/*; 874 /“M+Rb7+
Exemplo 5 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-fenilcarba- moiloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — -dioxa-4-azatrieiclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona a) 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-fenilcar bamoiloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21f27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona A uma mistura de 17-alil-l-hidroxi-12-/ 2—(4— -hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19, — 4 9 — 21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0 ' _/oetacosa -14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona (o segundo composto do Exemplo 17, EP 184162 (1 g) e piridina (1,77 g) em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado isocianato de fenilo (1,28 g), e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com acido cloridrico em solução aquosa IN, água, solução aquosa de bicarbonato de sõdio e solução salina sucessivamente, e seca em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado em vazio e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e éter dietílico / 2:1_7 para se obter o composto do subtítulo (1,01 g). EM (FAB): 927 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) 8: 200.1, 198.7, 195.8, 191.2, 169.0, 168.6, . 165.7, 164.8, 152.9, 147.8, 146.4, 137.8, 128.8, 127.5, 123.1, * 118.5, 98.6, 97.7 • - 17 -
b) 17-Alil-l,2-dihidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-fenij. carbamoiloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll, — 4 9 — 28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-trio na
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (a) foi obtido o composto de subtítulo (263 mg) a partir do produto obtido na fase (a) EM (FAB): 931 (M+Na) + c) 17-A1Í1-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-fenilcarbamoiloxi- ciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-l,2-(tiooxome- — 4 9 — tilenedioxi)-11,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (b), foi obtido o composto de subtítulo (156 mg) a partir do produto obtido na fase (b) EM (FAB): 973 (M+Na)+' 13c RMN (CDCI3) 8* 210.0, 188.5, 138.0, 128.4, 123.6, 118.4, 111.6, 54.7, 52.7 d) (lE)-17-A1Í1-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3~metoxi-4-fenilcarbamoi loxiciclohexil)-l-metilvinil7“13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa — 4 9 — -4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacosa-l,18-dieno-3,10,16-triona e (1Z)-17-A1Í1-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-fenilearbamoi loxiciclohexil)-l-metilvinil_7~13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio- — 4 9 — xa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' __/octacosa-l,18-dieno-3,10,16-trio-ne
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (c) foram obtidos os compostos do subtítulo (86 e 23 mg respectiva-mente) a partir do produto obtido na fase (c) EM (FAB): (ambos os compostos) 897 (M+Na)+ 13Q RMN (CDC13) § : composto (1E)- 210.0, 171.9, 170.4, 167.7, 152.9, 137.9, 128.0, 123.0, 118.5, 95.8 (C2), 55.9 (C9), 36.9 (C5) composto (1Z)- 210.0, 170.1, 166.2, 163.6, 152.9, 137.8, 128.8, . 123.1, 118.5, 100.0 (C2); 51.3 (C9); 43.6 (C5) 18
e) 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-£enilcar bamoiloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — -dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno~3,10,16-triona
Seguindo o processo do Exemplo 1 (d) foi obtido o composto do título (44 mg) a partir do composto (1E) obtido na fase (d) (60 mg). De forma semelhante foi também preparado o composto do título a partir do composto (1Z da fase (d). EM (FAB): 915 (M+Na) + 13c RMN (CDCl-3) 211.1, 173.7, 169.8, 137.8, 128.8, 123.1, 118.5, 52.6, 52.5, 37.8
Exemplo 6 17-Alil-12-/ 2-/ 4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclohe-xil/-l-metilvinil/-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrame-til-11,28-dioxa-4-azatriciclo / 22.3.1.0 4'^_/octacos-18-eno-3,10 16-triona a) 17-Alil-12-^ 2-/ 4-(4-Fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclo hexil/-l-metilvinil7-l"-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra- — 4 9 — metil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo / 22.3.1.0 _/octacosa-14,18-di ona-2,3,10,16-tetraona 0 composto do subtítulo (11,18 g) foi preparado a partir de 17-alil-l-hidroxi-12-/-2-(4-hidroxi-3-metoxici-clohexil)-l-metilvinil7-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- — 4 9-7 -ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacosa-14,18-dieno--2,3,10,16-tetraona (o segundo composto do Exemplo 17, EP184162 ) (l,lg e isocianato de 4-fluorofenilo seguindo o processo do Exemplo 5 (a). EM (FAB): 946 (M+Na) + b) 17-A1Í1-12-/ 2-/-4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclo hexil/-l-metilvinil/-l,2-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetr — 4 9 — trametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ’ _/octacos-18-eno--3,10,16-triona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (a), foi obtido o composto do subtítulo (0,58g) a partir do produto * obtido na fase (a) (1,0 g). 19
"me (FAB): 950 (M+Na)+ c) 17-A1Í1-12-/ 2-/ 4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclo hexil/^l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l, 2- — 4 9 — (tiooxometilenedioxi)-11,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' __/ octacos-18-eno-3,10,16-triona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (b), foi obtido o composto do subtítulo (430 mg) a partir do produto obtido na fase (b) (580mg). ME (FAB): 992 (M+Na)+ d) (1E)-17-A1Í1-12-/ 2-/“4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxi- ciclohexil7-l-metilvinil7-23/25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- — 4 9 — -ll,28-dioxa-4-azatriciclo / 22.3.1.0 ' _/octacosa-l,18-diene-3, 10.16- triona e (1Z)-17-A1Í1-12-/ 2-/ 4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxi- ciclohexil/-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- — 4 9 — ll/28-dioxa-4-azatriciclo-/ 22.3.1.0 ' ^/octacosa-l/lS-dieno-S, 10.16- triona
Os compostos do subtítulo (101 mg e 31 mg res-pectivamente) foram preparados a partir do produto obtido na fase (c) (330 mg) segundo o processo descrito no Exemplo 1 (c).
pf: composto (1E) 103-104°C
composto (1Z) 94-95°C EM (FAB): (ambos os compostos) 915 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) S: /“composto (1E]7 210.0, 171.9, 170.3, 167.7, 161.0, 156.2, 153.3, 138.0, 135.8, 134.0, 131.4, 127.9, 124.3, 120.1, 116.0, 115.5, 115.0, 95.7, 55.9, 52.0, 36.8 e) 17-A1Í1-12-/ 2-/—4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclo hexil7“l-metilvinil7-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra- — 4 9 — metil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo /22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3, 10.16- triona O composto do título (24 mg) foi preparado a partir do (1E) obtido na fase (d) (50 mg) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (d). De modo semelhante, foi também preparado o composto do título a partir do composto (1Z) obtido na fa . se (C). 20
ME (FAB): 933 (M+Na)+
Exemplo 7 l-Hidroxi-12-/ 2-/~4-/"" (2R) -2-hidroxipropil-carbamoiloxi) -3-meto xiciclohexil7-l“metilvinil7-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrame-til-ll,28-dioxa-17-propil-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18 -eno-3,10,16-triona a) 17-Alil-l-hidroxi-12-/ 2-/ 4-/ (2R)-2-hidroxipropilcarbamoi- loxi/-3-metoxiciclohexil/-l-metilvinil7~23 r25-dimetoxi-13,19,21, — 4 9 — 27-tetrametil-ll,28,-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona A uma mistura de 17-alil-l,14-dihidroxi-12- / 2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi- — 4 9— 13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-l-azatriciclo/ 22.3.1.0 '_/ octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona (FR-900506, EP 184162) (400mg) e piridina (420 mg) em diclorometano anidro (8 ml) foi adicionado cloroformato de p-nitrofenilo (400mg), e a mistura foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente. Adicionou-se em seguida (2R)-3-amino-2-propanol (375 mg) e após agitação durante mais hora â temperatura ambiente, foi adicionada uma porção adicional de (2R)-3-amino-2-propanol (150mg). Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi lavada com solução salina, seca em sulfato de magnésio, e evaporada em vazio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (4:1) para se obter o composto do título (188 mg).
EM (FAB): 909 (M+Na) + pf: 94-96°C 13c RMN (CDC13) S: 200.0, 198.7, 195.8, 191.6, 169.0, 166.6, 165.7, 164.9, 156.7, 147.9, 146.5, 128.6, 127.2, 98.4, 97.6, 66. 8 b) l-hidroxi-12-/ 2-/ 4-/ (2R)-2-hidroxipropilcarbamoiloxi/-3- -metoxiciclohexil/-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te- — 4 9 — trametil-ll,28-dioxa-17-propil-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octa-cos-18-eno-2,3,10,16-tetraona
Foi preparada uma suspensão de uma solução de \ produto obtido na fase (a) (70 mg) em ácido acético (1 ml) em 5% * de paládio em carvão (10 mg), e a mistura reaccional foi agitada 21 -
durante 4 horas numa atmosfera de hidrogénio â pressão de uma atmosfera. Separou-se o catalisador por filtração e o filtrado foi concentrado em vazio. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna eluindo com acetato de etilo para se obter o composto do subtítulo (28 mg). ME (FAB): 913 (M+Na) + 13c RMN (CDCI3) s: 212.2, 210.9, 196.5, 193.4, 170.3, 169.1, 156.7, 98.1, 97.0, 66.9 c) l-Hidroxi-12-/ 2-/ 4-/ (2R)-2-hidroxipropil-carbamoiloxi/-3- -metoxiciclohexil7“l-metilvinil7“23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te- — 4 9 — trametil-ll,28-dioxa-17-propil-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octa-cos-18-eno-3,10,16-triona 0 composto do título (72 mg) foi preparado a partir do produto obtido na fase (d) (140 mg) seguindo o proces- <3 so descrito no Exemplo 4, ME (FAB): 899 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) 5: 212.2, 174.0, 173.7, 169.9, 169.8, 156.8, 98.2, 97.9, 70.3, 70.0, 38.4, 37.8
Exemplo 8 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-morfolinocar boniloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — -dioxa-4-azatriciclo-/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-trio- na a) 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-morfoli-nocarboniloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0^'^_/octacosa-147l8-dieno-2,3,10, 16-tetraona O composto do subtítulo (1,59 g) foi preparado a partir de 17-alil-l-hidroxi-12-/ 2-(4-hidroxi-3-metoxicielohe xil)-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — -dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacosa-14,18-dieno-2,3,10, 16-tetraona (o segundo composto do Exemplo 17), EP184168) (2,0 g) e morfolina seguindo o processo do Exemplo 7 (a). ME (FAB): 921 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) $: 200.0, 198.7, 195.7, 191.3, 169.0, 168.6, 165.7, 164.8, 154.9, 147.8, 146.4, 128.7, 127.4, 98.5, 97.6, 66.4 22 b) 17-Alil-l,2-dihidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-mor- folinocarboniloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19 , 21,27-tetrame- — 4 9 — til-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10, 16-triona 0 composto do subtítulo (1,59 g) foi preparado a partir do produto obtido na fase (a) (1,59 g) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (a). ME (FAB): 925 (M+Na) + c) 17-A1Í1-23,25-dimetoxi-12-/—2-(3-metoxi-4-morfolinocarbonilo xiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-l,2-(tiooxo-metilenodioxi)-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos--18-eno-3,10,16-triona 0 composto do subtítulo (0,771 g) foi preparado a partir do produto obtido na fase (b) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (b). ME (FAB): 968 (M+Na)+ 13 RMN (CDC13) % : 211.4, 210.0, 188.4, 170.8, 169.6, 169.0, 168.8, 162.0, 154.9, 111.5, 97.9 d) (1E)-17-AH1-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-morfolinocar-boniloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- _ 4 9_ -dioxa-4-azatriciclo-/ 22.3.1.0 ' _/octacos-l,18-dieno-3,10,16-triona e (1Z)-17-A1Í1-23,25-dimetoxi-12-/~2-(3-metoxi-4-morfolinocarbo niloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio — 4 9 — ” xa-4-azatriciclo-/ 22.3.1.0 ' _/octacos-l,18-dieno-3,10,16-triona
Os compostos do subtítulo (190 mg e 66 mg res-pectivamente) foram preparados a partir do produto obtido na fase (c) (771 mg) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (c) (190 mg).
pf: composto-(1E) 82-83°C
composto-(1Z) 62-63°C EM (FAB): (ambos os compostos) 891 (M+Na)+ ^ 13c RMN (CDC13) § : 23
ι composto-(ΙΕ) 210.0, 170.7, 170.3, 167.6, 154.9, 95.8, 66.3, 55.9, 36.2 composto-(1Ζ) 210.0, 170.1, 166.2, 163.6, 154.9, 100.3, 66.4, 51.3, 38.7 e) 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/ 2-(3-metoxi-4-morfoli-nocarboniloxiciclohexil)-l-metilvinil7-13,19,21,27-tetrametil--11,28-dioxa-4-azatriciclo-/ 22.3.1.0^'^__/octacos-18-eno-3,10,16 -triona O composto do título (116 mg) foi preparado a partir do composto (1E) obtido na fase (d) (178 mg) seguindo o processo descrito no Exemplo 1 (d). 0 composto do título foi tam bem preparado de forma semelhante a partir do composto (1Z). ME (FAB): 909 (M+Na) + 13c RMN (CDC13) §: 211.2, 173.7, 169.7, 154.9, 98.1, 66.4, 52.6, 52.4, 37.8 Exemplo 9 l-Hidroxi-12-/ 2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil7- -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-17-propil-4-— 4 9 — -azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/oetacos-18-eno-3,10,16-triona
Fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso através de uma solução previamente desgaseifiçada de hidroxi-· -12-/ 2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-23,25-dime-toxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-17-propil-4-azatriciclo — 49 — /22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona (o composto do Exemplo 11, WO 89/05304) (1 g) em piridina seca (5 ml) durante 3 horas à temperatura ambiente. Passadas mais 3 horas â temperatura ambiente, a mistura reaccional foi deitada em solução aquosa diluida do acido clorídrico (1M, 100 ml) e foi extraída com éter dietílico (100 ml). Os extraetos etéreos foram em seguida lavados com égua (20 ml) e solução salina (20 ml) antes de serem secos (MgSO^), filtrados e evaporados para se obter um ôleo em vazio. A cromatografia em gel de sílica eluindo com diclorometa-no num gradiente crescente de acetona produziu em seguida o composto do título sob a forma de uma espuma (683 mg). ME (FAB): 860 (M+Rb)+; 798 (M+Na)+; 776 (M+H)+ 13c RMN (CDC13) %í 98.4 (Cl); 170 (C3); 173.9 (CIO); 81.2 (C12); 24
212.5 (C16); 122.8 (C18); 130.2 (C19); 140.5 (C29); 131.1 (C31); 84.1 (C34)
Exemplo 10 12-/~ 2-(4-Carbamoiloxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil7-l-hidro xi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-17-propil-— 4 9 — -4-azatriciclo-/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10f16-triona O composto do título (68 mg) foi preparado a partir do composto do título do Exemplo 9 (166 mg) e amoníaco se guindo o processo referido no Exemplo 7 (a). ME (FAB): 841 (M+Na)+ 13c KMN (CDC13) %: 211.9, 173.7? 169.8, 156.5, 98.2, 52.8, 52.4 37.9
Exemplo 11 l-Hidroxi-12-/ 2-/ 4-(3-hidroxipropilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclo hexil/-l-metilvinil/23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9 — dioxa-17-propil-4-azatriciclo / 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10 16- triona 0 composto do título (26 mg) foi preparado a partir do composto do título do Exemplo 9 (94 mg) e de 3-hidroxi propilamina seguindo o processo descrito no Exemplo 7 (a). ME (FAB): 899 (M+Na)+ 13c RMN (CDC13) %í 212.4, 174.2, 173.8, 170.0, 169.8, 157.2, 98.3, 98.0
Exemplo 12 17- A1Í1-14-(4-clorofenilcarbamoiloxi)-12-/-2-/—4-(4-clorofenil- carbamoiloxi)-3-metoxiciclohexil7-l-metilvinil/-l-hidroxi-23,25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/ 22.3. 4 9 — 1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona 0 composto do título (16 mg) foi preparado a partir do composto do titulo do Exemplo 4 (l,0mg) e de 4-'cloro- . fenilamina seguindo o processo descrito no Exemplo 7 (a). 25 ME (FAB): 1120 (M+Na) 13c RMN (CDC13) %í 208.2, 136.4, 135.7, 132.0, 138.8
174.3, 169.5, , 128.1, 121.3 152.8, , 119.7 152.2, 140.5, , 116.1, 98.3
Exemplo 13 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/ 2-(3,4-dihidroxiciclohexil)-r-metil- vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioxa-4-aza-— 4 9— triciclo/ 22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10,16-triona
Foi feito borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso através de u- ma solução de 17-alil-l,14-dihidroxi-12-/ 2-(3,4-dihidroxiciclo- hexil)-1-metilvini1/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28 — 4 9— -dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-2,3,10,16-tetra-· ona(FR-901154, EP 353678) (40mg) em piridina (2ml) e dimetilfor-mamida (0.1 ml) durante 2 horas â temperatura ambiente. Apõs repouso durante 4 horas â temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa diluída de acido clorídrico e a mistura reaccio-nal foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi em seguida seco (MgS04), filtrado e concentrado para se: obter um õleo em vazio. A cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo produziu em seguida o composto do título sob a forma de uma espuma (20 mg). ME (FAB): 860 (M+Rb)+; 798 (M+Na)+; 776 (M+H)+; 758 (M-OH)+ 13c RMN (CDC13) $: 214.1 (C16); 174 (C3); 169.3 (CIO); 141.9 (C19); 135.4 (C41); 132.5 (C29); 128.8 (C31); 121.3 (C18); 116.5 (C42); 98.5 (Cl); 48.4 (C20); 20.6 (C7); 9.7 (C39)
Exemplo 14 (17S)-17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/ 2-(4-dihidroxi-3-metoxiciclohe xil)-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9— dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10,16-triona A 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)- -l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio- — 4 9— xa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ,_/octacos-18-eno-2,3,10,16-tetrao-na (o composto do Exemplo 2, EP 356399) (50 mg) foi aquecido em tetrahidrofurano contendo dietilamina e trietilamina (0,1 ml de cada, sob refluxo durante 30 horas numa atmosfera de azoto). 26
A mistura reaccional arrefecida foi em seguida vasada em ácido clorídrico aquoso diluido (20 ml) e esse produto foi extraído com éter dietílico (20 ml). Apôs lavagem com água (2 ml) e solução salina (2 ml), e os extractos foram secos (MgSO^), filtrados e evaporados em vazio para se obter um ôleo. A cromatografia em gel de sílica eluindo com diclorometano/acetonitrilo (2:2) produziu em seguida o composto do título sob a forma de uma espuma (15 mg). ME (FAB): 875 /~M+Rb_7+; 813 /~M+Na_7+; 791 /“m+hJ7+; 773 /~M--OH_7+; 755 /“M+H-2H20_7+ 13c RMN (CDC13) £: 214.4 (C16); 174.5 (C3); 169.7 (CIO); 139.2 (C19); 135.6 (C41); 132.9 (C29); 127.7 (C31); 121.8 (C18); 116.7 (C42); 98.2 (Cl); 84.2 (C34); 70.3 (C24); 70 (C14); 53.1 (C17); 52.4 (C9); 46.9 (C20); 42.6 (C5); 41.4 (C15); 30.2 (C21); 26.7 (C8); 24.5 (C6); 20.6 (C7); 20.4 (C44); 17.7 (C43); 16.9 (C47); 14.8 (C30); 9.5 (C39)
Exemplo 15 17-Etil-l,14-dihidroxi-12-/ 2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1- -metilvinil_/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-— 4 9 — -4-azatriciclo / 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona
Fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso através de uma solução de 17-etil-l,14-dihidroxi--12-/ 2-(4--hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil_/-23,25-dimetoxi-13, 19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo /~22.3.1.O4'9_/oc-tacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona (FR-900520 da EP 184162, também conhecido como "ascomicina") (100 mg) e dimetilformamida (0,1 ml ) em piridina (3 ml) durante uma hora â temperatura ambiente. A mistura reaccional foi em seguida armazenada durante 60 horas à temperatura ambiente antes de ser vasada numa mistura de uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico (1M) e acetato de etilo, A fase de acetato de etilo foi separada, seca (MgSO^) filtrada e evaporada em vazio para se obter um ôleo. A cromatografia em gel de sílica eluida com acetato de etilo produziu em seguida o composto do título sob a forma de uma espuma (35 mg). 27

Claims (6)

  1. 13c RMN (CDC13) $: 215.1 (C16); 173.9 (CIO); 169.3 (C3); 141 (C19); 132.4 (C29); 128.6 (C31); 121.9 (C18); 98.4 (Cl); 84.1 (C34); 55 (C9); 52.5 (C17); 48.4 (C20); 38.3 (C13); 34.6 (C27); 25.6 (C21); 11.7 (C30); 9.6 (C39) Exemplo 16 Foi ensaiado o composto do Exemplo 1 de acordo com o Ensaio A anterior, e verificou-se que suprimia a reacção de linfõcitos mistos em 50% (IC^q) para uma concentração de 2,4X REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula I
    28 i
    1 7 2 na qual R representa H, OH, alcoxi, ou R COO-, R representa H, - 1 2 e também R e R podem representar em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estão liga- 3 4 dos, R representa metilo, etilo, propilo, ou alilo, R represen ta OH ou alcoxi, R^ representa OH ou metoxi, representa OH, alcoxi ou R COO-, em que R e R° representam independentemente alquilo, arilo, NH2, um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituido com alquilo ou arilo, arilamino, alqui lamino, N,N-dialquilamino, Ν,Ν-diarilamino, ou N-alquil-N-arila- mino, sendo cada alquilo opcionalmente substituido com arilo, OH, N02 ou halogêneo, e sendo cada arilo opcionalmente substitui do com alquilo, OH, N0« ou halogêneo, e n representa 1 ou 2, des ^ ^ ^ 3 de que quando n fôr 1, então R ser alilo ou propilo, caracteri-zado por compreender as fases seguintes: a) redução selectiva do grupo C2-carbonilo num composto com a formula II,
    16 ~ na qual R a R e m são como acima definidos, ou b) adição de um composto com a fórmula R4-H, em que R4 ê como acima definido, através do grupo Cl alceno num composto com a fórmula XII - 29 -
    30
    terizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos
  2. 14-Acetoxi-12-/ 2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil/- -17-alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19, 21,27-tetrametil-ll ,28- — 4 9 — -dioxa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 ' _/octacos-18-eno-2,10,16,-triona 12-/2-(4-Acetoxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-17-alil-l- -hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4- — 4 9— -azatriciclo/ 22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10,16-triona, 14-Acetoxi-12-/2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil/- 17-alil-l,23,25-trimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4- — 4 q —azatriciclo/ 22.3.1.0 '__/octacos-18-eno-3,10,16-triona,
  3. 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1- -metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioxa-4 — 4 9— azatriciclo/ 22.3.1.0 /_/octacos-18-eno-3,10,16-triona,
  4. 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/2-(3-metoxi-4-fenilcarbamo4 lo-xiciclohexil)-l-metilvinil7-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio- — 4 9— xa-4-azatriciclo/ 22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10,16-triona, 17-Α1Ϊ1-12-/2-/4-(4-fluorofenilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclohexil7 -l-metilvinil/-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil--11,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0^'^/octacos-18-eno-3,10,16--triona, l-Hidroxi-12-/2-/4-/(2R)-2-hidroxipropil-carbamoiloxi/-3-metoxi- ciclohexil/-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- — 4 9— -11,28-dioxa-17-propil-4-azatricicloi/22.3.1.0 '_/octacos-18-eno--3,10,16-triona,
  5. 17-Alil-l-hidroxi-23,25-dimetoxi-12-/2'- (3-metoxi-4-morfolinocar- boniloxiciclohexil)-l-metilvinil/-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9— -dioxa-4-azatriciclo/22.3.1.0 r_/octacos-18-eno-3,10,16-triona, l-Hidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-23, 25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-17-propil-4-azatr:. — 4 9— ciclo/22.3.1.0 ^/octacos-ie-eno-S,10,16-triona, 12-/2-(4-carbamoiloxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil/-l-hidro- xi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-17-propil-— 4 9— -4-azatriciclo/22.3.1.0 '_/ectacos-18-eno-3,10,16-triona, l-Hidroxi-12-/2-/4-(3-hidroxipropilcarbamoiloxi)-3-metoxiciclohe xil/-l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28- — 4 9— . -diona-17-propil-4-azatriciclo/22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10, [ 16-triona, - 31 - à 17-A1Í1-14-(4-clorofenilcarbamoiloxi)-12-/2-/4-(4-clorofenilcar- bamoiloxi)-3-metoxiciclohexil7”l-metilvinil/-l-hidroxi-23,25-di- metoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo/22.3.1. 4 9 — 0 ' _/octacos-18-eno-3,10,16-triona,
  6. 17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/2-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1-metil- vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza-— 4 9— triciclo/22.3.1.0 '_/octacos-18-eno-3,10,16-triona, (17S) -17-Alil-l,14-dihidroxi-12-/2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]| -l-metilvinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa — 4 9— -4-azatriciclo/22.3.1.0 f_/octacos-18-eno-3,10,16-triona, ou 17-Etil-l,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1- -metilvinil7_23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa- — 4 9— -4-azatriciclo/22.3.1.0 f_/octacos-18-eno-3,10,16-triona. - 6a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável. As requerentes reivindicam as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 18 de Agosto de 1989, 9 de Outubro de 1989 e em 4 de Junho de 1990, sob os N9s. 89/18927, 89/22653 e 90/12426, respectivamente. Lisboa, 17 de Agosto de 1990
    32
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