JPH04217939A - 免疫抑制化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は新規化合物、それの医薬
としての用途およびそれを含有する組成物に関する。本
発明はまた既知化合物の新規な医薬用途およびそれを含
有する組成物にも関する。 【０００２】 【従来の技術】ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号（
藤沢薬品株式会社に関する）にはストレプトミセス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）族に属する細菌から単離され
た多数の複雑な免疫抑制性大環状化合物が開示されてい
る。それらのマクロライドはＦＲ−９００５２０、ＦＲ
−９００５２３およびＦＲ−９００５２５と名付けられ
、それらの誘導体のいくつかの製造もまた記載されてい
る。国際特許出願ＷＯ　８９／０５３０４号（Ｆｉｓｏ
ｎｓ社に関する）にはヨーロッパ特許出願第１８４１６
２号に記載の化合物から製造され得る多数の大環状免疫
抑制化合物が開示されている。これら２種の特許出願に
記載の化合物並びにそれらの誘導体は本発明化合物製造
用の出発物質として使用され得る。 【０００３】Ｃｏｌｅｍａｎ氏およびＤａｎｉｓｈｅｆ
ｓｋｙ氏〔Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２８（１），１
９８９〕はＦＲ−９００５０６分子の断片例えば１２−
アリル−４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒドロキシ
−３−メトキシシクロヘキシル〕−２，８，１０，１６
，１８−ペンタメチル−５，１３，１５，１７−テトラ
ヒドロキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエン酸１，５−
ラクトンを化学的減成により得たが、それら断片の薬理
学的活性については報告しなかった。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、本発
明によればＦＲ−９００５０６よりも遥かに簡単な構造
を有しかつ免疫活性のある一群の化合物が見出された。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明により次の式Ｉ【
０００６】 【化３】 〔式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、保護されたＯＨまたはアルコ
キシを示し；Ｒ２はＨを示し；Ｒ３はＯまたは（Ｈ，Ｏ
Ｈ）を示し；Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはア
リルを示し；Ｒ５はＯＨ、保護されたＯＨまたはアルコ
キシを示し；Ｒ６はＯＨを示し；Ｒ７はＯＨ、アルコキ
シまたはＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９は独立して
Ｈ、アルキルまたはアリールを示す）を示し；さらにＲ
１およびＲ２は一緒にして、それらが結合している炭素
原子間の第２結合を示すことができ；そしてＲ６および
Ｒ７は一緒にしてＯを示す；が但しＲ１およびＲ５がそ
れぞれＯＨを示し、Ｒ２がＨを示し、Ｒ３が（Ｈ，ＯＨ
）を示しそしてＲ４がアリルを示す場合にはＲ６および
Ｒ７は一緒にしてＯを示すことはない〕で表される化合
物およびその薬学的に許容し得る塩が提供される。 【０００７】Ｒ１、Ｒ５またはＲ７のいずれか一つがア
ルコキシを表す場合には、それらは１〜１０個好ましく
は１〜６個の炭素原子を有するのが好ましく、例えばメ
トキシまたはエトキシであるのがよい。同様に、Ｒ８ま
たはＲ９のいずれかがアルキルまたはアリールを表す場
合には、それらは１〜１０個好ましくは１〜６個の炭素
原子を有するのが好ましく、例えばメチル、エチルまた
はフェニルであるのがよい。 【０００８】“保護されたＯＨ”の用語は、処理後にヒ
ドロキシ基を生成することができる基を意味する。この
ような基の例としては下記より選択される保護基に結合
された酸素原子を挙げることができる。 【０００９】ａ）　　１−（アルキルＣ１〜６チオ）ア
ルキルＣ１〜６例えばアルキルＣ１〜６チオメチル（例
えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチ
オメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル
、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル）、好ま
しくはメチルチオメチル； 【００１０】ｂ）　　トリ置換シリル例えばトリ（アル
キルＣ１〜６）シリル（例えばトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、トリ−ｔ−ブチルシリル）、（アルキルＣ１〜
６）ジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル
、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル
、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、好ましくはトリ（ア
ルキルＣ１〜６）シリルおよび（アルキルＣ１〜６）ジ
フェニルシリル、最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシ
リルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；および 【００１１】ｃ）　　アシル、例えばカルボン酸、スル
ホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル
、芳香族アシルおよび芳香族基で置換された脂肪族アシ
ル。より好ましい保護されたヒドロキシ基としてはトリ
アルキルシリルオキシ基例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシを挙げることができる。 【００１２】さらに、保護基並びに保護基の導入および
除去の各手法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　ｅｄ
：　Ｊ　Ｗ　Ｆ　ＭｃＯｍｉｅ，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅｓｓ（１９７３）および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”，Ｔ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８１）にも記載されている。 【００１３】特に価値あるものとして挙げることのでき
る式Ｉの化合物群はＲ４がアリルまたはプロピルを示す
化合物である。Ｒ７はアルコキシを示すのが好ましい。 【００１４】Ｒ６およびＲ７がそれぞれＯＨを示す化合
物は環化して、Ｒ６およびＲ７を一緒にしてＯを示す対
応するラクトン化合物とすることができる。本発明は両
形態の該化合物を包含する。 【００１５】薬学的に許容し得る塩としては存在し得る
いずれかのカルボン酸基の塩を挙げることができるが、
特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩例えばナ
トリウム塩またはカルシウム塩が好ましい。 【００１６】 【製造方法】本発明はさらに、前記で但し書を除去して
定義された式Ｉの化合物を製造するための下記方法を提
供する。各方法は（ａ）　　式ＩＩ 【００１７】 【化４】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は前述の定義を有しそしてＲ１０は
Ｏを示す）の化合物をアミンまたはその酸付加塩の存在
下で還元することによって式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７は
一緒にしてＯを示す）の化合物を製造すること；【００
１８】（ｂ）　　前記（ａ）で定義された式ＩＩの化合
物をアミンまたはその酸付加塩、および式Ｒ７Ｈ（ここ
でＲ７はアルコキシを示す）のアルコールの存在下で還
元することによって式Ｉ（式中Ｒ６はＯＨを示しそして
Ｒ７は上記の定義を有する）の化合物を製造すること； （ｃ）　　Ｒ１０が（Ｈ，ＯＨ）を示す以外は前記（ａ
）で定義された式ＩＩの化合物に無機塩基を作用させる
ことによって式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれＯＨ
を示す）の化合物を製造すること； （ｄ）　　Ｒ６およびＲ７がそれぞれＯＨを示す式Ｉの
対応する化合物をエステル化試薬と反応させることによ
って式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７は一緒にしてＯを示す）
の化合物を製造すること； 【００１９】（ｅ）　　Ｒ６およびＲ７が一緒でＯを示
す式Ｉの対応する化合物を式ＮＨＲ８Ｒ９のアミンと反
応させることによって式Ｉ（式中Ｒ７はＮＲ８Ｒ９を示
す）の化合物を製造すること； （ｆ）　　Ｒ１およびＲ２を一緒にして、それらが結合
している炭素原子間の第２の結合を示す式Ｉの対応する
化合物を選択還元することによって式Ｉ（式中Ｒ１およ
びＲ２はそれぞれＨを示す）の化合物を製造すること；
（ｇ）　　Ｒ１がＯＨを示しそしてＲ２がＨを示す式Ｉ
の対応する化合物からＨ２Ｏを除去することによって式
Ｉ（式中Ｒ１およびＲ２を一緒にして、それらが結合し
ている炭素原子間の第２の結合を示す）の化合物を製造
すること； 【００２０】（ｈ）　　Ｒ１およびＲ５の一方または両
方がＯＨを示す式Ｉの対応する化合物をアルキル化剤と
反応させることによって式Ｉ（式中Ｒ１およびＲ５の一
方または両方はアルコキシを示す）の化合物を製造する
こと；（ｉ）　　Ｒ４がアリルを示す式Ｉの対応する化
合物を還元することによって式Ｉ（式中Ｒ４はプロピル
を示す）の化合物を製造すること；または （ｊ）　　Ｒ３がＯを示す式Ｉの対応する化合物を還元
することによって式Ｉ（式中Ｒ３は（Ｈ，ＯＨ）を示す
）の化合物を製造すること；からなる。 【００２１】前記（ａ）および（ｂ）の方法において、
還元剤はアルカリ金属シアノボロヒドリド例えばＮａＢ
Ｈ３ＣＮまたはテトラアルキルアンモニウムシアノボロ
ヒドリド例えば（Ｃ４Ｈ９）４ＮＢＨ３ＣＮであるのが
好ましい。アミンは第１アルキルアミンまたはその酸付
加塩例えばメチルアミンまたはその塩酸塩であるのが好
ましい。反応は１種の溶媒を用いるかまたは反応に悪い
影響を及ぼさない２相技法での１種より多い溶媒例えば
水および１，４−ジオキサンまたは水およびジクロロメ
タンを用いて０〜５０℃の温度で実施され得る。（ｂ）
の方法では式Ｒ７Ｈのアルコールがさらに溶媒であるこ
とも可能である。 【００２２】前記（ｃ）の方法において、塩基はアルカ
リ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムであるのが好ましい。 反応はそれに悪い影響を及ぼさない溶媒例えばメタノー
ルまたはエタノールを用いて０〜５０℃で実施するのが
好ましい。 【００２３】前記（ｄ）の方法において、適当なエステ
ル化試薬としては２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨージドがある。反応はそれに悪い影響を及ぼさない溶
媒例えばジクロロメタンを用いて０〜５０℃で実施する
のが好ましい。 【００２４】前記（ｆ）の方法において、還元剤はアル
キルスズ水素化物例えば水素化トリ−ｎ−ブチルスズが
好ましくそして反応は触媒例えばテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で場合によ
り僅かに酸性の条件例えば痕跡量の酢酸の存在下におい
て実施するのが好ましい。反応はそれに悪い影響を及ぼ
さない溶媒例えばテトラヒドロフランを用いて０〜５０
℃で実施するのが好ましい。 【００２５】前記（ｇ）の方法において、除去は酸の作
用により例えば痕跡量のトシル酸の存在下で実施するの
が好ましい。反応はそれに悪い影響を及ぼさない溶媒例
えばトルエンを用いて５０〜１００℃で実施するのが好
ましい。 【００２６】前記（ｈ）の方法において、適当なアルキ
ル化剤としてはアルキルトシレート、ジアゾアルカンお
よびアルキルハライドがある。反応はそれに悪い影響を
及ぼさない溶媒例えばジクロロメタンを用いて実施する
のが好ましい。反応は０〜５０℃で実施するのが好まし
い。 【００２７】前記（ｉ）の方法において、還元は触媒反
応によるのが好ましい。適当な触媒としては白金触媒（
例えば白金黒、白金酸化物）、パラジウム触媒（例えば
酸化パラジウム、木炭上パラジウム）、ニッケル触媒（
例えば酸化ニッケル、ラネーニッケル）およびロジウム
触媒（例えばアルミナ上ロジウム）がある。適当な溶媒
は反応に悪い影響を及ぼさないものであり、その例とし
てはメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメ
タンおよびジメチルホルムアミドを挙げることができる
。反応は０〜５０℃で実施するのが好ましい。 【００２８】前記（ｊ）の方法において、適当な還元剤
としては水素化ホウ素ナトリウム、酢酸中の亜鉛、酢酸
中の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、テトラヒ
ドロフラン中のＬ−セレクトリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒ
ｉｄｅ；　登録商標）または好ましくは溶媒例えばメタ
ノールまたはエタノール中のボラン／ｔ−ブチルアミン
錯体を挙げることができる。反応は０〜５０℃で実施す
るのが好ましい。 【００２９】式Ｉの化合物は慣用技法を用いてそれらの
反応混合物から単離され得る。あるいはまた、式Ｉの化
合物は全合成によって製造され得る。 【００３０】 【有用性】式Ｉの化合物はヒトおよびヒトでない動物に
おいて薬理学的活性を有するために有用である。特にそ
れらは例えば後記の試験Ａ、ＢおよびＣに記載の各試験
で証明されているような免疫抑制活性を有するために有
用である。すなわち、これらの化合物は移植した器官ま
たは組織例えば腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚および角膜
に対する抵抗性；自己免疫、炎症性、増殖および過増殖
性疾患；および免疫仲介による疾患例えばリウマチ様関
節炎、紅斑性狼瘡、全身系の紅斑性狼瘡、ハシモト甲状
腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、目の
ぶどう膜炎、腎臓症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性
皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平
苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、ジンマ疹、
血管性浮腫、脈管炎、紅班、表皮好酸球増多症、円形脱
毛症、好酸球増多性筋膜炎およびアテローム性動脈硬化
症の皮膚発現の治療または予防用に必要とされる。 【００３１】また本発明化合物は呼吸疾患例えば可逆性
閉塞気道疾患の治療にも必要とされる。 【００３２】さらに本発明化合物は腸炎症／アレルギー
から選択される疾患例えば小児脂肪便症、直腸肛門炎、
好酸球増多性胃腸炎、肥胖細胞症、クローン病および潰
瘍性大腸炎；並びに胃腸管から遠く離れて症候を発現す
る食物関連のアレルギー性疾患例えば片頭痛、鼻炎およ
び湿疹の治療に必要とされる。 【００３３】また本発明化合物は抗菌剤用としても必要
とされ、従って病原性菌等により生起される疾患の治療
に使用され得る。 【００３４】従って、本発明者等は前記で但し書を除外
して定義された式Ｉの化合物の医薬用としての使用を提
供する。さらに、本発明者等は免疫抑制剤の製造におけ
る、前記で但し書を除外して定義された式Ｉの化合物の
使用を提供する。 【００３５】前記の治療用として投与される用量は勿論
、使用する化合物、投与法、所望される処置（例えば経
口、非経口または経口）および適応される疾患によって
変化するであろう。しかし、一般に該化合物を１日当た
り動物体重１ｋｇについて０．０１〜２００ｍｇの用量
で投与する際に満足できる結果が得られる。 【００３６】ヒトの場合必要とされる１日当たりの全用
量は０．１ｍｇ〜１０ｇ好ましくは５ｍｇ〜１ｇであり
、それは例えば週２回または１日当たり１〜６回の分割
された用量でまたは持続徐放形態で投与され得る。すな
わち例えば食道経由の投与に適した単位剤形は好ましく
は固形または液体の薬学的に許容し得る希釈剤、担体ま
たは補助剤と混合された該化合物０．１ｍｇ〜５ｇ好ま
しくは５ｍｇ〜１ｇを含有する。 【００３７】 【薬学的組成物】本発明によればさらに、前記で但し書
を除外して定義された式Ｉの化合物、好ましくは８０重
量％以下、より好ましくは５０重量％以下、を薬学的に
許容し得る補助剤、希釈剤または担体と組合せて含有す
る薬学的組成物が提供される。適当な補助剤、希釈剤ま
たは担体の例としては、錠剤、カプセル剤および糖衣錠
の場合には微結晶性セルロース、りん酸カルシウム、ケ
イソウ土、糖例えばラクトース、デキストロースもしく
はマンニトール、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭
酸水素ナトリウムおよび／またはゼラチンがあり；坐薬
の場合には天然油もしくは硬化油またはワックスがあり
；そして吸入組成物の場合には粗いラクトースがある。 式Ｉの化合物は０．０１〜１０μｍの質量中央値径を有
する形態であるのが好ましい。組成物はまた適当な保存
剤、安定剤および湿潤剤、溶解剤（例えば水溶性セルロ
ースポリマー例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スまたは水溶性グリコール例えばプロピレングリコール
）、甘味剤および着色剤および香味剤を含有することが
できる。組成物は所望により持続徐放形態で処方され得
る。 【００３８】可逆性閉塞気道疾患の治療では、式Ｉの化
合物は特に粉末の形態で肺への吸入により投与されるの
が好ましい。 【００３９】本発明のさらに別の特徴によれば、前記で
但し書を除外して定義された式Ｉの化合物の治療上有効
な量を患者に投与することからなる免疫抑制を得る方法
が提供される。 【００４０】式Ｉの化合物は前述の治療分野で従来使用
された化合物よりも毒性が少なく、効能が優れ、作用が
長く、活性の範囲が広く、効力が強く、安定性がよく、
副作用が少なく、吸収が容易であり、溶解性が大きくま
たはその他のより有用な薬理学的性質を有する。 【００４１】式Ｉの化合物は多数のキラル中心を有し、
種々の立体異性体で存在することができる。本発明は全
ての光学異性体および立体異性体並びにラセミ混合物を
提供する。これら異性体は慣用の技法により分割または
分離され得る。 【００４２】種々のキラル炭素原子の好ましい立体化学
は次の式Ｉａ 【００４３】 【化５】 （式中Ｒ１〜Ｒ７は前記の定義を有する）で示される。 【００４４】 【薬理試験】試験Ａ 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）Ｉ ＭＬＲ試験をマイクロタイタープレート中で行なった。 各ウェルは１０％の胎児子牛血清、２ｍＭ炭酸水素ナト
リウム、ペニシリン（５０μｇ／ｍｌ）およびストレプ
トマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を補給したＲＰＭＩ　１
６４０培地０．２ｍｌ中に５×１０５個のＣ５７ＢＬ／
６応答細胞（Ｈ−２ｂ）およびマイトマイシンＣで処理
した（３７℃で３０分間マイトマイシンＣ　２５μｇ／
ｍｌで処理し次にＲＰＭＩ１６４０培地で３回洗浄した
）５×１０５個のＢＡＬＢ／Ｃ刺激細胞（Ｈ−２ｄ）を
含有した。該細胞を５％二酸化炭素および９５％空気を
含む加湿雰囲気中において３７℃で６８時間培養し、３
Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ）に４時間さらしついで細
胞を集めた。供試化合物をエタノール中に溶解し、さら
にＲＰＭＩ　１６４０培地中で希釈し、前記培養物に加
えて最終濃度を０．１μｇ／ｍｌ以下にした。 【００４５】試験Ｂ 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）ＩＩ ＭＬＲ試験を９６−ウェルマイクロタイタープレート中
で行なった。各ウェルは１０％ヒト血清、Ｌ−グルタミ
ンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＲ
ＰＭＩ　１６４０培地０．２ｍｌの最終容量中にそれぞ
れ３×１０５個の、２つの応答ドナー細胞を含有した。 供試化合物をエタノール中に１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、
さらにＲＰＭＩ　１６４０中で希釈した。該細胞を５％
二酸化炭素を含む加湿雰囲気中において３７℃で９６時
間インキュベートした。このインキュベーションの最終
の２４時間に３Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ）を加えて
増殖の測定を行なった。 【００４６】試験Ｃ 移植片対宿主検定（ＧＶＨ） ＤＡおよびＤＡｘＬｅｗｉｓ　Ｆ１の雑種ラットからの
脾臓細胞を１ｍｌ当たり約１０８個の細胞に調製した。 これらの懸濁液０．１ｍｌをＤＡｘＬｅｗｉｓ　Ｆ１ラ
ットの後足（左右それぞれの）に注射した。受容動物に
供試化合物０〜４日に経口または皮下投与した。７日目
に検定を終了して各動物の膝窩リンパ腺を取り出し、計
量した。右リンパ腺の重量に対する左リンパ腺の重量の
増加がＧＶＨ反応の基準である。 【００４７】 【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。 【００４８】実施例　　１ メチル１２−アリル−４，６−ジメトキシ−１９−〔４
−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−
オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−５
，１５，１７−トリヒドロキシ−ノナデカ−１０，１８
−ジエノエートメチルアミン塩酸塩（４２ｍｇ，０．６
２ミリモル）を無水メタノール（２ｍｌ）中に溶解し、
次ぎにメタノール（０．８３ｍｌ）中に溶解した水酸化
ナトリウム（１６ｍｇ）の溶液を加えた。得られた溶液
をマクロライドＦＲ−９００５０６（１００ｍｇ，０．
１２ミリモル）、ついでメタノール（０．４１ｍｌ）中
のナトリウムシアノボロヒドリド（７．５ｍｇ、０．１
２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２０℃で１．５
時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶離
するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー処理を行
なって標記化合物（２０ｍｇ）を得た。 【００４９】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：（Ｃ１３とＣ１７と
の間に生成されるヘミアセタール〔ｈ〕および開鎖状化
合物〔ｏ〕の１：１混合物）２１１．９（Ｃ１３，ｏ）
；１７７．３（Ｃｌ，ｏ）；９９．０５（Ｃ１３，ｈ）
；７９．５（Ｃ５，ｈおよびｏ）；７８．４（Ｃ１７，
ｏ）；６８．４（Ｃ１７，ｈ）；５２．７（Ｃ１２，ｏ
）；５７．５（Ｃ３８，ｈおよびｏ）；４８．９（Ｃ１
２，ｈ）；１８．５２（Ｃ３０，ｏ）；１８．４７（Ｃ
３０，ｈ）；１０．６（Ｃ２７，ｈ）；５．７（Ｃ２７
，ｏ）ＭＳ（ＦＡＢ）：６２９〔Ｍ＋Ｎａ〕＋　　　　
【００５０】実施例　　２ メチル１２−アリル−４，６−ジメトキシ−１９〔４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−２，８，
１０，１６，１８−ペンタメチル−５，１３，１５，１
７−テトラヒドロキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエノ
エートメタノール中に溶解した水酸化ナトリウム（１５
０ｍｇ，３．７４ミリモル）の溶液４．９４ｍｌをメチ
ルアミン塩酸塩（４２１ｍｇ，６．２３ミリモル）に加
えた。５分後、メタノール（３ｍｌ）中のナトリウムシ
アノボロヒドリド（７８ｍｇ，１．２５ミリモル）を加
え次にメタノール（７ｍｌ）中に入れたマクロライドＦ
Ｒ−９００５０６（１ｇ，１．２５ミリモル）を加えた
。混合物を２０℃で４０分間撹拌した。次に水（５０ｍ
ｌ）、ブライン（１０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロ
メタン（２×７５ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出
物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発した。ジクロ
ロメタン／アセトニトリル〔１：１〕次に酢酸エチルで
溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー処理
を行なって標記化合物を得た。 【００５１】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：１７７．３７（Ｃ１
）；７９．４６（Ｃ５）；７３．５４、７２．８２、７
２．５（Ｃ２３，Ｃ４，Ｃ１３）；５１．５０（Ｃ３８
）；４４．０４（Ｃ１２）；１８．４９（Ｃ３０）；５
．０９（Ｃ２２）ＭＳ（ＦＡＢ）：６９４〔Ｍ＋Ｎａ〕
＋【００５２】実施例　　３ メチル１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−４，６
−ジメトキシ−１９〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，
１８−ペンタメチル−ノナデカ−１０，１４，１８−ト
リエノエートメタノール中に溶解した水酸化ナトリウム
（３０ｍｇ，２．４４ミリモル）の溶液１．６９ｍｌを
メチルアミン塩酸塩（８４ｍｇ，１．２４ミリモル）に
加えた。メタノール（０．４ｍｌ）中のナトリウムシア
ノボロヒドリド（１５．６ｍｇ，０．２５ミリモル）を
加え次にメタノール（５ｍｌ）中に入れた１７−アリル
−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔２２．３．１．０４．９〕オクタコサ−１４，１８−
ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（ヨーロッパ
特許出願第３２３０４２号に記載の実施例１４の化合物
）を加えた。混合物を２０℃で４０分間撹拌した。加温
せずに蒸発させて固形残留物を得、それをジクロロメタ
ン（５ｍｌ）で抽出した。抽出物を酢酸エチルで溶離す
るシリカでのクロマトグラフィー処理に付して粗生成物
（５０ｍｇ）を得た。次にＨＰＬＣ処理で標記化合物を
得た。 【００５３】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：１９９．９７（Ｃ１
３）；１７７．５６（Ｃ１）；１４９．２０（Ｃ１５）
；５１．６３（Ｃ３８）；５０．３８（Ｃ１２）；４０
．２０（Ｃ１６）；１８．５３（Ｃ５０）；１４．４０
、１２．４５（Ｃ２６，Ｃ２７） 【００５４】実施例　　４ メチル１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−４，６
−ジメトキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６
，１８−ペンタメチル−ノナデカ−１０，１８−ジエノ
エートテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解した実施
例３の標記化合物（１８ｍｇ）に水（１．３μｌ）を加
え次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（１ｍｇ）を加えた。混合物を、テトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中に溶解した水素化トリブチルスズ（
７．４μｌ）の溶液を徐々に加えている間中撹拌した。 ２０℃で２４時間撹拌後、反応混合物を水（５ｍｌ）で
希釈し次にエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。エー
テル層を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）
と希炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）との間に分配し
た。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）そして蒸発させ
た。ジクロロメタン／アセトニトリル〔２：１〕で溶離
するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー処理を行
なって標記化合物（６．４ｍｇ）を得た。 【００５５】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：２１１．１３（Ｃ１
３）；１７７．４１（Ｃ１）；５２．２２（Ｃ１２）；
５１．５６（Ｃ３８）；４８．３０（Ｃ９）；３９．１
１（Ｃ１４）；１８．５９（Ｃ３０）；１４．１６、１
２．５７（Ｃ２６，Ｃ２６）；６．４２（Ｃ４２）【０
０５６】実施例　　５ メチル５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル
〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタ
メチル−１２−プロピル−ノナデカ−１０，１４，１８
−トリエノエートメタノール（２５ｍｌ）中に溶解した
１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ〔２２．３．１．０４．９〕オクタコサ
−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオ
ン（ヨーロッパ特許出願第３２３０４２号に記載の実施
例１１の化合物）、メチルアミン塩酸塩（４７ｍｇ，７
ミリモル）、ピリジン（２５μｌ，０．３ミリモル）お
よびナトリウムシアノボロヒドリド（４４ｍｇ，０．７
ミリモル）の溶液を２０℃で４８時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させて１０ｍｌにし、希塩酸（３０ｍｌ）中
に注いだ。次に混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ
）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）つ
いで蒸発させて油状物を得た。石油エーテル／アセトン
〔３：１〕で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグ
ラフィー処理を行なって標記化合物（２５３ｍｇ）を得
た。 【００５７】ＭＳ（ＦＡＢ）：６７５．８〔Ｍ＋Ｎａ〕
＋　　　　　　 【００５８】実施例　　６ メチル５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル
〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタ
メチル−１２−プロピル−ノナデカ−１０，１８−ジエ
ノエート実施例５の標記化合物（２２０ｍｇ）の試料を
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、水（３６
μｌ）を加えた。次に無水テトラヒドロフラン中に溶解
した水素化トリブチルスズ（０．４５ｍｌ）の溶液およ
びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解したテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０
ｍｇ）の溶液を１時間かけて同時に滴加した。さらに水
（３６μｌ）を加え次に無水テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中に溶解した水素化トリブチルスズ（０．４５ｍ
ｌ）の溶液を３０分かけて加えた。水（２０ｍｌ）を加
え、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。 有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させ
た。石油エーテル／アセトン〔３：１〕で溶離するシリ
カでのフラッシュクロマトグラフィー処理を行なって標
記化合物（１８６ｍｇ）を得た。 【００５９】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：２１２．０９（Ｃ１
３）；１７７．４２（Ｃ１）；５２．２６（Ｃ１２）；
５１．５６（Ｃ３８）；４８．３３（Ｃ９）；３９．９
１（Ｃ１４）；２０．４６（Ｃ３２）；１８．５９（Ｃ
３０）；１４．１８、１４．１０、１２．５４（Ｃ２６
，Ｃ２７，Ｃ３３）ＭＳ（ＦＡＢ）：６７７〔Ｍ＋Ｎａ
〕＋【００６０】実施例　　７ メチル１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−１９−
〔３，４−ジメトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ
−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−４，６，
１５−トリメトキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエノエ
ートメタノール（０．８ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（
１５．２ｍｇ，０．３８ミリモル）をメチルアミン塩酸
塩（３８．５ｍｇ，０．５７ミリモル）を加え、混合物
を１０分間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）中に溶解し
た１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３，
４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕
−１４，２３，２５−トリメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔２２．３．１．０４．９〕オクタコス−
１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ヨーロ
ッパ特許出願第３２３０４２号に記載の実施例１の化合
物）の溶液を加え、次にメタノール（０．３５ｍｌ）中
に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド（７．２ｍｇ
，０．１１ミリモル）の溶液を加えた。 反応混合物を１．５時間撹拌し、ついで蒸発させて固形
物を得た。これをジクロロメタン（５ｍｌ）で抽出し、
抽出物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに付
した。ジクロロメタン／酢酸エチル〔２：１〕で溶離し
て標記化合物（１４ｍｇ）を得た。 【００６１】１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：（Ｃ１３とＣ１７と
の間に生成されたヘミアセタール〔ｈ〕および開鎖化合
物〔ｏ〕の１：３混合物）２０９．７３（Ｃ１３，ｈ）
；１７７．２６（Ｃ１，ｈおよびｏ）；９８．３８（Ｃ
１３，ｏ）；８３．２８、８２．８５（Ｃ２２，ｏ；Ｃ
２３，ｈ）；８３．１８、８２．７６（Ｃ２２，ｈ；Ｃ
２２，ｏ）；７９．５９（Ｃ５，ｈおよびｏ）；８１．
１７（Ｃ１５，ｏ）；６８．２４（Ｃ１７，ｏ）；５２
．９３（Ｃ１２，ｈ）；５１．４３（Ｃ３８，ｈおよび
ｏ）；４８．６２（Ｃ１２，ｏ）；４８．１７（Ｃ９，
ｈおよびｏ）；４３．０３（Ｃ１４，ｈ）；１８．４８
（Ｃ３０，ｈ）；１８．４２（Ｃ３０，ｏ）；１３．６
４（Ｃ２６，ｏ）；１０．４１（Ｃ２７，ｏ）；７．１
４（Ｃ２７，ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：７２０〔Ｍ＋Ｎａ〕
＋【００６２】実施例　　８ １２−アリル−４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−２，８，１０
，１６，１８−ペンタメチル−５，１３，１５，１７−
テトラヒドロキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエン酸１
，５−ラクトン水２ｍｌ中に溶解した水酸化ナトリウム
９３．１ｍｇの溶液０．１６ｍｌをメチルアミン塩酸塩
（２１．７ｍｇ）に加え、次に水（０．５ｍｌ）中に溶
解したナトリウムシアノボロヒドリド３４８ｍｇの溶液
０．２３ｍｌを加えた。これに１，４−ジオキサン中の
マクロライドＦＲ−９００５０６（５１．６ｍｇ）を加
え、反応混合物を室温で９０分間撹拌させた。次に反応
混合物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性にしそしてジクロ
ロメタン中に抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で）、濾過しついで真空中で蒸発させて固形物を得
た。シリカでのカラムクロマトグラフィー処理を行なっ
て標記化合物（１０ｍｇ）を泡状物として得た。 【００６３】ＭＳ：６０３〔Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋Ｈ〕＋；６
３８〔Ｍ〕＋　　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．
７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６）；０．９
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ２１）；１．５６（
３Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ２７）；１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
Ｈｚ，Ｈ２２）；４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および
６．５Ｈｚ，Ｈ５）；４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ１７
）１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：１７４．２３（Ｃ１）；３３．
２５（Ｃ２）；３２．１４（Ｃ３）；７４．３０（Ｃ４
）；８２．７３（Ｃ５）；７８．０３（Ｃ６）；３４．
７５（Ｃ７）；２７．１９（Ｃ８）；４９．１９（Ｃ９
）；１３４．８４（Ｃ１０）；１２７．９９（Ｃ１１）
；４０．０９（Ｃ１２）；７５．０１（Ｃ１３）；３３
．３８（Ｃ１４）；７０．１５（Ｃ１５）；３６．４１
（Ｃ１６）；７６．５１（Ｃ１７）；１３３．１５（Ｃ
１８）；１２７．３９（Ｃ１９）；１７．１２（Ｃ２０
）；２０．２０（Ｃ２１）；１６．９６（Ｃ２２）；３
６．１３（Ｃ２３）；１３７．６４（Ｃ２４）；１１５
．３７（Ｃ２５）；１１．１１（Ｃ２６）；１５．７８
（Ｃ２７）；３４．９８（Ｃ２８）；３５．０６（Ｃ２
９）；８４．４８（Ｃ３０）；７３．７１（Ｃ３１）；
３１．４２（Ｃ３２）；３０．７９（Ｃ３３） 【００６４】実施例　　９ ５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１９−
〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１
３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル
−１２−プロピル−ノナデカ−１０，１４，１８−トリ
エン酸１，５−ラクトン水（１５ｍｌ）およびジクロロ
メタン（３０ｍｌ）中におけるナトリウムシアノボロヒ
ドリド（９９ｍｇ，１．５７ミリモル）、２５％メチル
アミン水溶液（０．９７ｍｌ，７．８７ミリモル）、塩
化ピリジニウム（９０９ｍｇ，７．８７ミリモル）およ
び塩化テトラブチルアンモニウム（４３６ｍｇ、１．５
７ミリモル）の混合物に１７−プロピル−１−ヒドロキ
シ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
ロヘキシル）−１−メチルビニル−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．
０４’９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，
１０，１６−テトラオン（ヨーロッパ特許出願第３２３
０４２号に記載の実施例１１の化合物）を加えた。反応
混合物を室温で３日間撹拌した後にジエチルエーテル（
５０ｍｌ）で希釈し、水性抽出物を除去した。希塩酸で
洗浄後のエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）、
濾過しついで真空中で蒸発させた。 次にシリカでのカラムクロマトグラフィー処理を行なっ
て標記化合物を油状物（３５％）として得た。 【００６５】ＭＳ：６０３〔Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ〕＋；６２
１〔Ｍ＋Ｈ〕＋；６４３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋；７０５〔Ｍ＋
Ｒｂ〕＋　　１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：５０．１３（Ｃ１２
）；２００．８３（Ｃ１３）；１２５．０７（Ｃ１４）
；１４８．８７（Ｃ１５）；３３．７７（Ｃ２３）；２
０．４３（Ｃ２４）；１４．６２（Ｃ２５） 【００６６】実施例　　１０ １２−アリル−４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ
−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−５，１５
，１７−トリヒドロキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエ
ン酸１，５−ラクトンジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶
解したマクロライドＦＲ　９００５０６（５３．６ｍｇ
）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解したテ
トラブチルアンモニウムシアノボロヒドリド５１ｍｇの
溶液０．３７ｍｌを加えた。次にメチルアミンのエーテ
ル溶液０．１ｍｌ（３０％メチルアミン水溶液をジエチ
ルエーテル２０ｍｌで抽出することにより製造した）を
室温で加えた。室温で２時間経過後に上記と同一の溶液
０．５ｍｌを加え、２４時間後に反応混合物をシリカで
のクロマトグラフィー処理に付して標記化合物（１１．
４ｍｇ）を油状物として得た。 【００６７】ＭＳ：６５９〔Ｍ＋Ｎａ〕＋　　１３Ｃ　
ＮＭＲ　δ：２１２．００（Ｃ１３）；４６．０７（Ｃ
１４）；７１．７４（Ｃ１５）；１３５．６８（Ｃ２４
）；１１６．５９（Ｃ２５） 【００６８】実施例　　１１ ５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１９−
〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１
３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル
−１２−プロピル−ノナデカ−１０，１８−ジエン酸１
，５−ラクトン実施例９の標記化合物（１６０ｍｌ）を
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解し、これに水
（０．２ｍｌ）次いでテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を加えた。次に水
素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３００ｍｇ）を１時間かけ
て滴加した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４で）、濾過しついで真空中で蒸発させて油状物を
得た。次にシリカでのカラムクロマトグラフィー処理を
行なって標記化合物（１２３ｍｇ）を油状物として得た
。 【００６９】ＭＳ：６０５〔Ｍ−Ｈ２Ｏ〕＋；６４５〔
Ｍ＋Ｎａ〕＋；７０７〔Ｍ＋Ｒｂ〕＋　　１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ　δ：２１２．１４（Ｃ１３）；３９．１４（Ｃ１４
）；２６．９５（Ｃ１５）；３３．４７（Ｃ１６）；２
０．４４（Ｃ１７）；１４．１４（Ｃ２５） 【００７０】実施例　　１２ １２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−１９−〔４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−オ
キソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−４，
６−ジメトキシノナデカ−１０，１８−ジエン酸１，５
−ラクトンａ）　　１２−アリル−５，１７−ジヒドロ
キシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−
ペンタメチル−４，６−ジメトキシノナデカ−１０，１
８−ジエン酸メタノール（２５ｍｌ）中における１７−
アリル−１，２−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔２２．３．１．０４．９〕オクタコス−
１８−エン−３，１０，１６−トリオン（ヨーロッパ特
許出願第３２３０４２号に記載の実施例１５の化合物）
（２．５ｇ）および炭酸カリウム（１．１４ｇ）の混合
物を周囲温度で１．５時間撹拌し次に濾過した。濾液に
水およびジエチルエーテルを加え、分離した水性層を１
Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿をジエチルエーテルで抽出し
、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ついで真空中で
濃縮して粗標記化合物を得た。 【００７１】ｂ）　　１２−アリル−５，１７−ジヒド
ロキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８
−ペンタメチル−４，６−ジメトキシノナデカ−１０，
１８−ジエン酸１，５−ラクトン前記工程（ａ）で得た
粗標記化合物１ｇをジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶
解し、これにトリエチルアミン（０．４５５ｇ）および
２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．５
７４ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、
水、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライ
ンで順次洗浄しついで乾燥した。溶媒を真空中での蒸発
により除去し次にジエチルエーテル／ジクロロメタン／
酢酸エチル〔１０：５：２〕で溶離するカラムクロマト
グラフィー処理を行なって標記化合物（０．３９７ｇ）
を得た。 【００７２】ＭＳ（ＦＡＢ）：６４３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋　
　１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：２１０．９；１７３．２；１３
８．０；１３５．７；１３５．４；１２９．６；１２４
．２；１１６．０；８４．１；８２．２；８０．１；７
８．８；７３．３【００７３】実施例　　１３ Ｎ−メチル−１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−
１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル
〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタ
メチル−４，６−ジメトキシノナデカ−１０，１８−ジ
エンアミド実施例１２の標記化合物（５０ｍｇ）の試料
をメチルアミン（２ｍｌ）の３０％メタノール溶液中に
溶解した。混合物を周囲温度で１時間放置した。次に溶
媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム／メタノ
ール〔１００：８〕で溶離する調製用薄層クロマトグラ
フィーにより精製して標記化合物（３３ｍｇ）を得た。 【００７４】ＭＳ（ＦＡＢ）：６７４〔Ｍ＋Ｎａ〕＋　
　１３Ｃ　ＮＭＲ　δ：２１０．９；１７６．９；１３
７．７；１３５．６；１３５．２；１３０．２；１２４
．０；１１６．１；８４．１；８０．３；７９．９；７
９．４；７７．７；７３．３ 【００７５】実施例　　１４ 実施例６の化合物を前記試験Ｂによって試験したところ
、１×１０−７Ｍの濃度において混合リンパ球反応を５
０％抑制（ＩＣ５０）することが分かった。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、保護されたＯＨまたはアルコ
   キシを示し；Ｒ２はＨを示し；Ｒ３はＯまたは（Ｈ，Ｏ
   Ｈ）を示し；Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはア
   リルを示し；Ｒ５はＯＨ、保護されたＯＨまたはアルコ
   キシを示し；Ｒ６はＯＨを示し；Ｒ７はＯＨ、アルコキ
   シまたはＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９は独立して
   Ｈ、アルキルまたはアリールを示す）を示し；さらにＲ
   １およびＲ２は一緒にしてそれらが結合している炭素原
   子間の第２結合を示すことができ；そしてＲ６およびＲ
   ７は一緒にしてＯを示す；が但しＲ１およびＲ５がそれ
   ぞれＯＨを示し、Ｒ２がＨを示し、Ｒ３が（Ｈ，ＯＨ）
   を示しそしてＲ４がアリルを示す場合にはＲ６およびＲ
   ７は一緒にしてＯを示すことはない〕で表される化合物
   およびその薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ４がアリルまたはプロピルを示す請
   求項１記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ７がアルコキシを示す請求項１また
   は２記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】　　メチル１２−アリル−４，６−ジメト
   キシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
   キシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−
   ペンタメチル−５，１５，１７−トリヒドロキシ−ノナ
   デカ−１０，１８−ジエノエート、メチル１２−アリル
   −４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−
   メトキシシクロヘキシル〕−２，８，１０，１６，１８
   −ペンタメチル−５，１３，１５，１７−テトラヒドロ
   キシ−ノナデカ−１０，１８−ジエノエート、メチル１
   ２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメト
   キシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
   キシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−
   ペンタメチル−ノナデカ−１０，１４，１８−トリエノ
   エート、メチル１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ
   −４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−
   メトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１
   ０，１６，１８−ペンタメチル−ノナデカ−１０，１８
   −ジエノエート、メチル５，１７−ジヒドロキシ−４，
   ６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シシクロヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１
   ６，１８−ペンタメチル−１２−プロピル−ノナデカ−
   １０，１４，１８−トリエノエート、メチル５，１７−
   ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１９−〔４−ヒド
   ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ
   −２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−１２−プ
   ロピル−ノナデカ−１０，１８−ジエノエート、メチル
   １２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−１９−〔３，
   ４−ジメトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ−２，
   ８，１０，１６，１８−ペンタメチル−４，６，１５−
   トリメトキシ−ノナデカ−１０，１８−ジエノエート、
   ５，１７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１９−
   〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１
   ３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル
   −１２−プロピル−ノナデカ−１０，１４，１８−トリ
   エン酸１，５−ラクトン、１２−アリル−４，６−ジメ
   トキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
   ヘキシル〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８
   −ペンタメチル−５，１５，１７−トリヒドロキシ−ノ
   ナデカ−１０，１８−ジエン酸１，５−ラクトン、５，
   １７−ジヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１９−〔４
   −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−
   オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチル−１
   ２−プロピル−ノナデカ−１０，１８−ジエン酸１，５
   −ラクトン、１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−
   １９−〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル
   〕−１３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタ
   メチル−４，６−ジメトキシノナデカ−１０，１８−ジ
   エン酸、１２−アリル−５，１７−ジヒドロキシ−１９
   −〔４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル〕−
   １３−オキソ−２，８，１０，１６，１８−ペンタメチ
   ル−４，６−ジメトキシノナデカ−１０，１８−ジエン
   酸１，５−ラクトン、またはＮ−メチル−１２−アリル
   −５，１７−ジヒドロキシ−１９−〔４−ヒドロキシ−
   ３−メトキシシクロヘキシル〕−１３−オキソ−２，８
   ，１０，１６，１８−ペンタメチル−４，６−ジメトキ
   シノナデカ−１０，１８−ジエンアミドである請求項１
   記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】　　医薬用としての、請求項１に但し書を
   除外して定義された式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】　　請求項１に但し書を除外して定義され
   た式Ｉの化合物および薬学的に許容し得る補助剤、希釈
   剤または担体を含有する薬学的組成物。
7. 【請求項７】　　請求項１に但し書を除外して定義され
   た式Ｉの化合物を活性成分として含有する免疫抑制剤。
8. 【請求項８】　　請求項１に但し書を除外して定義され
   た式Ｉの化合物の製造にあたり、（ａ）　　式ＩＩ【化
   ２】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は前述の定義を有しそしてＲ１０は
   Ｏを示す）の化合物をアミンまたはその酸付加塩の存在
   下で還元することによって式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７は
   一緒でＯを示す）の化合物を製造すること； （ｂ）　　前記（ａ）で定義された式ＩＩの化合物をア
   ミンまたはその酸付加塩、および式Ｒ７Ｈ（ここでＲ７
   はアルコキシを示す）のアルコールの存在下で還元する
   ことによって式Ｉ（式中Ｒ６はＯＨを示しそしてＲ７は
   上記の定義を有する）の化合物を製造すること；（ｃ）
   　　Ｒ１０が（Ｈ，ＯＨ）を示す以外は前記（ａ）で定
   義された式ＩＩの化合物に無機塩基を作用させることに
   よって式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれＯＨを示す
   ）の化合物を製造すること； （ｄ）　　Ｒ６およびＲ７がそれぞれＯＨを示す式Ｉの
   対応する化合物をエステル化試薬と反応させることによ
   って式Ｉ（式中Ｒ６およびＲ７は一緒にしてＯを示す）
   の化合物を製造すること； （ｅ）　　Ｒ６およびＲ７が一緒にしてＯを示す式Ｉの
   対応する化合物を式ＮＨＲ８Ｒ９のアミンと反応させる
   ことによって式Ｉ（式中Ｒ７はＮＲ８Ｒ９を示す）の化
   合物を製造すること； （ｆ）　　Ｒ１およびＲ２が一緒にして、それらが結合
   している炭素原子間の第２の結合を示す式Ｉの対応する
   化合物を選択還元することによって式Ｉ（式中Ｒ１およ
   びＲ２はそれぞれＨを示す）の化合物を製造すること；
   （ｇ）　　Ｒ１がＯＨを示しそしてＲ２がＨを示す式Ｉ
   の対応する化合物からＨ２Ｏを除去することによって式
   Ｉ（式中Ｒ１およびＲ２は一緒にして、それらが結合し
   ている炭素原子間の第２の結合を示す）の化合物を製造
   すること； （ｈ）　　Ｒ１およびＲ５の一方または両方がＯＨを示
   す式Ｉの対応する化合物をアルキル化剤と反応させるこ
   とによって式Ｉ（式中Ｒ１およびＲ５の一方または両方
   はアルコキシを示す）の化合物を製造すること；（ｉ）
   　　Ｒ４がアリルを示す式Ｉの対応する化合物を還元す
   ることによって式Ｉ（式中Ｒ４はプロピルを示す）の化
   合物を製造すること；または （ｊ）　　Ｒ３がＯを示す式Ｉの対応する化合物を還元
   することによって式Ｉ（式中Ｒ３は（Ｈ，ＯＨ）を示す
   ）の化合物を製造すること；からなる前記の製造方法。