JPH0774220B2 - 新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物 - Google Patents
新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物Info
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- JPH0774220B2 JPH0774220B2 JP1264069A JP26406989A JPH0774220B2 JP H0774220 B2 JPH0774220 B2 JP H0774220B2 JP 1264069 A JP1264069 A JP 1264069A JP 26406989 A JP26406989 A JP 26406989A JP H0774220 B2 JPH0774220 B2 JP H0774220B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫抑制剤製造用の中間体であるC.9ノル−
ケトFK-506水酸化物媒介転位生成物の製造方法に関す
る。
ケトFK-506水酸化物媒介転位生成物の製造方法に関す
る。
1983年に米国FDAは、臓器移植手術の分野を革命した極
めて有効な抗拒絶剤であるシクロスポリンを認可した。
その薬物は、移植体の外来タンパク質を拒絶するため莫
大な蓄積量の天然保護物質を動員する体内免疫系を抑制
することにより作用する。
めて有効な抗拒絶剤であるシクロスポリンを認可した。
その薬物は、移植体の外来タンパク質を拒絶するため莫
大な蓄積量の天然保護物質を動員する体内免疫系を抑制
することにより作用する。
その薬物は移植拒絶と戦う上で有効であるけれども、そ
れは多くの場合に非常に重篤である腎不全、肝障害及び
腫瘍を引き起こすという欠点を有している。
れは多くの場合に非常に重篤である腎不全、肝障害及び
腫瘍を引き起こすという欠点を有している。
参考のため本明細書に組込まれるフジサワの欧州特許公
開第184162号明細書では、シクロスポリンよりも100倍
有効であると称される新規マクロライド系免疫抑制剤FK
-506について記載している。そのマクロライドは特定の
株ストレプトミセス／ツクバエンシス（Streptomyces t
sukubaensis）No.9993（FERM BP-927）の発酵によって
産生される。同一微生物により産生される密接に関連し
たマクロライド系免疫抑制剤FK-525並びにS.ヒグロスコ
ピクス亜種ヤクシマエンシス（S.hygroscopicus subsp.
yakushimaensis）により産生されるFK-520及びFK-523に
ついても記載されている。
開第184162号明細書では、シクロスポリンよりも100倍
有効であると称される新規マクロライド系免疫抑制剤FK
-506について記載している。そのマクロライドは特定の
株ストレプトミセス／ツクバエンシス（Streptomyces t
sukubaensis）No.9993（FERM BP-927）の発酵によって
産生される。同一微生物により産生される密接に関連し
たマクロライド系免疫抑制剤FK-525並びにS.ヒグロスコ
ピクス亜種ヤクシマエンシス（S.hygroscopicus subsp.
yakushimaensis）により産生されるFK-520及びFK-523に
ついても記載されている。
新規の23員三環式マクロライドFK-506はタナカ、クロダ
及び共同研究者らによって単離されかつ特徴付けられた
〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー（Journal of American Chemical Society）、第10
9巻、第5031頁、1987年及び欧州特許公開第184162号明
細書参照〕。このような薬物のその独特な構造的特徴と
結びついた骨髄及び臓器移植に際しての潜在的有用性
は、分子的修正を加えるため様々な条件下でFK-506を異
なる化学的試薬と接触させることによるFK-506型マクロ
ライド構造の合成に向けた努力を本分野の多数の人々に
始めさせたのであるが、それらの一部は天然形自体より
も大きな免疫抑制活性を示すであろう。
及び共同研究者らによって単離されかつ特徴付けられた
〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー（Journal of American Chemical Society）、第10
9巻、第5031頁、1987年及び欧州特許公開第184162号明
細書参照〕。このような薬物のその独特な構造的特徴と
結びついた骨髄及び臓器移植に際しての潜在的有用性
は、分子的修正を加えるため様々な条件下でFK-506を異
なる化学的試薬と接触させることによるFK-506型マクロ
ライド構造の合成に向けた努力を本分野の多数の人々に
始めさせたのであるが、それらの一部は天然形自体より
も大きな免疫抑制活性を示すであろう。
例えば、タナカら（藤沢）はジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー、第109巻、第5031頁、1
987年において、FK-506（１）のアルカリ処理で下記構
造の加水分解生成物6に至ることを報告したが、これは
免疫抑制作用を有すると記載されていない。
カン・ケミカル・ソサエティー、第109巻、第5031頁、1
987年において、FK-506（１）のアルカリ処理で下記構
造の加水分解生成物6に至ることを報告したが、これは
免疫抑制作用を有すると記載されていない。
副作用及び毒性が低下したFK-506の新規でかつ治療上有
効な分子的修正に関する研究は続いている。例えば、
（ａ） アスキン,D.,ボラント,R.P.,リーマー,R.A.,ラ
イアン,K.M.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レターズ，
第29巻、第277頁、1988年（Askin,D.,Volante,R.P.,Rea
mer,R.A.,Ryan,K.M.,Shinkai,I.,Tetrahedron Letters,
29,277,1988）；（ｂ）マイルズ,S.（Mills,S.）、デス
モンド,R.（Desmond,R.）リーマー,R.A.,ボラント,R.
P.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レターズ、第29巻、
第281頁、1988年；（ｃ）デスモンド,R.,マイルズ,S.
G.,ボランド,R.P.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レタ
ーズ，第29巻、第3895頁、1988年；（ｄ）アスキン,D.,
ボラント,R.P.,ライアン,K.M.,リーマー,R.A.,シンカ
イ,I.,テトラヘドロン・レターズ、第29巻、第4245頁、
1988年参照。
効な分子的修正に関する研究は続いている。例えば、
（ａ） アスキン,D.,ボラント,R.P.,リーマー,R.A.,ラ
イアン,K.M.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レターズ，
第29巻、第277頁、1988年（Askin,D.,Volante,R.P.,Rea
mer,R.A.,Ryan,K.M.,Shinkai,I.,Tetrahedron Letters,
29,277,1988）；（ｂ）マイルズ,S.（Mills,S.）、デス
モンド,R.（Desmond,R.）リーマー,R.A.,ボラント,R.
P.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レターズ、第29巻、
第281頁、1988年；（ｃ）デスモンド,R.,マイルズ,S.
G.,ボランド,R.P.,シンカイ,I.,テトラヘドロン・レタ
ーズ，第29巻、第3895頁、1988年；（ｄ）アスキン,D.,
ボラント,R.P.,ライアン,K.M.,リーマー,R.A.,シンカ
イ,I.,テトラヘドロン・レターズ、第29巻、第4245頁、
1988年参照。
Ｌ−679,934（FK-506）C.8−C.10トリカルボニル官能基
配列の上記アルカリ処理では前記構造6に至らず、むし
ろ前記構造7（エステル化、アセチル化及びオゾン分解
の後）に至ることが予想外に見出された。
配列の上記アルカリ処理では前記構造6に至らず、むし
ろ前記構造7（エステル化、アセチル化及びオゾン分解
の後）に至ることが予想外に見出された。
更に、FK-506のC.24、C.32−ビス保護体（２）はC.8−
C.9結合の同様に迅速な開裂をうけ、同時にα−ヒドロ
キシ酸３を形成するが、これは水酸化物イオン1.0当量
の存在下で0.8及びC.10間に新しい炭素結合（ベンジル
酸型転位）を有している。予想外にも、C.26ピペコリン
酸エステル結合の開裂はこれらの穏やかな反応条件下で
観察されない。
C.9結合の同様に迅速な開裂をうけ、同時にα−ヒドロ
キシ酸３を形成するが、これは水酸化物イオン1.0当量
の存在下で0.8及びC.10間に新しい炭素結合（ベンジル
酸型転位）を有している。予想外にも、C.26ピペコリン
酸エステル結合の開裂はこれらの穏やかな反応条件下で
観察されない。
新たに形成されたα−ヒドロキシ酸3の四酢酸鉛酸化的
脱カルボキシル化で新規のノル−C.9ケトFK-506類縁体
（22員マクロライド）4を生じるが、これは脱保護され
て、新規の免疫抑制剤5を生じる。
脱カルボキシル化で新規のノル−C.9ケトFK-506類縁体
（22員マクロライド）4を生じるが、これは脱保護され
て、新規の免疫抑制剤5を生じる。
本発明によれば、（ａ）下記化合物2： （上記式中、R1及びR2は各々独立してＨ又は容易に除去
可能なヒドロキシ保護基である）を不活性水性／有機溶
媒混合物中約０〜25℃の範囲内の室温で下記3： を形成させるために十分な時間にわたり水酸化物塩基と
接触させ； （ｂ） 上記で得られた3を不活性有機溶媒中０〜25℃
で下記4： を形成させるために十分な時間にわたり酸化剤と接触さ
せ； （ｃ） 上記で得られた4を穏やかな酸性加水分解条件
下でR2及びもし存在するのであればR1を除去するために
十分な時間にわたり接触させて、下記免疫抑制剤5： を得る工程からなる方法が提供される。
可能なヒドロキシ保護基である）を不活性水性／有機溶
媒混合物中約０〜25℃の範囲内の室温で下記3： を形成させるために十分な時間にわたり水酸化物塩基と
接触させ； （ｂ） 上記で得られた3を不活性有機溶媒中０〜25℃
で下記4： を形成させるために十分な時間にわたり酸化剤と接触さ
せ； （ｃ） 上記で得られた4を穏やかな酸性加水分解条件
下でR2及びもし存在するのであればR1を除去するために
十分な時間にわたり接触させて、下記免疫抑制剤5： を得る工程からなる方法が提供される。
しかも、下記構造の化合物： （上記式中、R1及びR2は各々独立してＨ又は容易に除去
可能なヒドロキシ保護基である）が提供される。
可能なヒドロキシ保護基である）が提供される。
本明細書で記載された方法は、FK-506又はそれらの対応
ノル−ケトヘミケタール誘導体への誘導体を含めた類似
のマクロライドトリカルボニルの変換に関する穏やかで
かつ選択的な操作である。この新規方法では、既存の方
法で利用しえない様々な興味深くかつ生物学的に活性な
FK-506誘導化合物へのアクセスを提供する。
ノル−ケトヘミケタール誘導体への誘導体を含めた類似
のマクロライドトリカルボニルの変換に関する穏やかで
かつ選択的な操作である。この新規方法では、既存の方
法で利用しえない様々な興味深くかつ生物学的に活性な
FK-506誘導化合物へのアクセスを提供する。
本発明は下記反応経路を参考にして容易に理解すること
ができる： 最初の工程（ａ）は2のアルカリ媒介ベンジル酸転位を
伴うが、その場合にR1はＨ又は当業界で慣用的な容易に
除去可能な保護基、例えばSi(R)3であって、ここでＲは
各々独立してC1-C4直鎖もしくは分岐鎖状アルキル、フ
ェニル又はベンジルであり、(R)3はトリメチル、トリエ
チル、トリイソプロピル、ジメチル−ｔ−ブチル、ジメ
チルイソプロピル、ジフェニル−ｔ−ブチル、トリフェ
ニル、トリベンジルであるが、R1は当業界の常法、例え
ば穏やかな酸加水分解条件（例えば、25℃アセトニトリ
ル中48％HF）で容易に除去可能なC1-C10アシル、例えば
アセチル又はハロゲン化C1-C10アシル、例えばトリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル又はC1-C10ハロゲン
化アルキル、例えば-CH2-CCl3であってもよい。好まし
い保護基はトリイソプロピルシリル（TIPS）である。
ができる： 最初の工程（ａ）は2のアルカリ媒介ベンジル酸転位を
伴うが、その場合にR1はＨ又は当業界で慣用的な容易に
除去可能な保護基、例えばSi(R)3であって、ここでＲは
各々独立してC1-C4直鎖もしくは分岐鎖状アルキル、フ
ェニル又はベンジルであり、(R)3はトリメチル、トリエ
チル、トリイソプロピル、ジメチル−ｔ−ブチル、ジメ
チルイソプロピル、ジフェニル−ｔ−ブチル、トリフェ
ニル、トリベンジルであるが、R1は当業界の常法、例え
ば穏やかな酸加水分解条件（例えば、25℃アセトニトリ
ル中48％HF）で容易に除去可能なC1-C10アシル、例えば
アセチル又はハロゲン化C1-C10アシル、例えばトリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル又はC1-C10ハロゲン
化アルキル、例えば-CH2-CCl3であってもよい。好まし
い保護基はトリイソプロピルシリル（TIPS）である。
R2はR1と同一でも又は異なっていてもよく、各々独立し
てR1に関する前記と同様の基のリストから選択される。
好ましくはR2は本方法においてＨ以外の保護基であり、
R1及びR2の双方が同一の保護基である場合が特に好まし
い。工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は高収率、低副生成
物及び低精製必要性で更に一層効果的に行われるが、そ
の場合にR1及びR2は双方とも保護されている。
てR1に関する前記と同様の基のリストから選択される。
好ましくはR2は本方法においてＨ以外の保護基であり、
R1及びR2の双方が同一の保護基である場合が特に好まし
い。工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は高収率、低副生成
物及び低精製必要性で更に一層効果的に行われるが、そ
の場合にR1及びR2は双方とも保護されている。
出発物質2の製造は、この具体的目的のため参考に本明
細書に組込まれるフジサワの欧州特許公開第184162号明
細書でその方法が記載されているが、2,6−ルチジン、
イミダゾール又は2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン等のよ
うなアミン塩基の存在下、無水不活性有機溶媒、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランの
ようなC2-C10非環式もしくは環式エーテル、塩化メチレ
ンのような塩素化C1-C4アルカン、ベンゼン、トルエン
のようなC6-C10芳香族炭化水素等の中において、−50〜
25℃、好ましくは25℃で、C.24及びC.32ヒドロキシル官
能基の保護を行うために十分な時間にわたり、前記のよ
うなR1及び／又はR2を形成するため２〜４当量の活性保
護剤、例えばアセチルクロリド、トリフルオロアセチル
クロリド、又はシリル化剤、例えば対応トリアルキルシ
リルクロリド、シリルトリフレート又はトリフルオロメ
タンスルホネート、例えばジメチル−ｔ−ブチルクロリ
ド、トリベンジルトリフレート又はトリイソプロピルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート等で慣用的にFK-5
06を処理することにより行われる。
細書に組込まれるフジサワの欧州特許公開第184162号明
細書でその方法が記載されているが、2,6−ルチジン、
イミダゾール又は2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン等のよ
うなアミン塩基の存在下、無水不活性有機溶媒、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランの
ようなC2-C10非環式もしくは環式エーテル、塩化メチレ
ンのような塩素化C1-C4アルカン、ベンゼン、トルエン
のようなC6-C10芳香族炭化水素等の中において、−50〜
25℃、好ましくは25℃で、C.24及びC.32ヒドロキシル官
能基の保護を行うために十分な時間にわたり、前記のよ
うなR1及び／又はR2を形成するため２〜４当量の活性保
護剤、例えばアセチルクロリド、トリフルオロアセチル
クロリド、又はシリル化剤、例えば対応トリアルキルシ
リルクロリド、シリルトリフレート又はトリフルオロメ
タンスルホネート、例えばジメチル−ｔ−ブチルクロリ
ド、トリベンジルトリフレート又はトリイソプロピルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート等で慣用的にFK-5
06を処理することにより行われる。
好ましくは、１当量のFK-506当たり２〜４当量の保護剤
が用いられる。
が用いられる。
保護反応の収率は本質的に定量的である。
前記方法の工程（ａ）（水酸化物媒介ベンジル酸転位）
は、１〜10当量の水酸化物塩基M(OH)nで2を処理するこ
とにより行われるが、ここでＭはNa、Ｋ、Cs、Li、Mg、
Ca、Ba又は他の一価もしくは二価金属対イオン種であ
り、ｎは１又は２である。アルカリ性試薬として水酸化
リチウムが好ましく、用いられる好ましい塩基の量は2
に対して３〜10％モル過剰のアルカリ性試薬、即ち1.03
〜1.10当量／2の当量である。
は、１〜10当量の水酸化物塩基M(OH)nで2を処理するこ
とにより行われるが、ここでＭはNa、Ｋ、Cs、Li、Mg、
Ca、Ba又は他の一価もしくは二価金属対イオン種であ
り、ｎは１又は２である。アルカリ性試薬として水酸化
リチウムが好ましく、用いられる好ましい塩基の量は2
に対して３〜10％モル過剰のアルカリ性試薬、即ち1.03
〜1.10当量／2の当量である。
本反応は、水と部分的に可溶性又は混和性の有機共溶媒
と水との混合物中で行われる。本発明で取扱い可能な有
機溶媒としては、前記と同様のC1-C10環式及び非環式有
機エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、並びにC1-C4アルキルニトリル、例
えばアセトニトリル等がある。好ましい溶媒系はテトラ
ヒドロフラン／水である。水／有機共溶媒の容量比は約
1:5、好ましくは1:5であり、2の重量当たりで用いられ
る水／有機共溶媒混合物の量は2の1gwt当たり約16ml容
量である。上記反応は、選択的に3を得るために十分な
時間にわたり０〜25℃、好ましくは０〜５℃で行われ
る。単離は、HClのような鉱酸での酸性化、しかる後酢
酸エチルのような水非混和性有機溶媒での抽出によって
通常行われる。精製は慣習的であって、HPLCで行うこと
ができる。
と水との混合物中で行われる。本発明で取扱い可能な有
機溶媒としては、前記と同様のC1-C10環式及び非環式有
機エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、並びにC1-C4アルキルニトリル、例
えばアセトニトリル等がある。好ましい溶媒系はテトラ
ヒドロフラン／水である。水／有機共溶媒の容量比は約
1:5、好ましくは1:5であり、2の重量当たりで用いられ
る水／有機共溶媒混合物の量は2の1gwt当たり約16ml容
量である。上記反応は、選択的に3を得るために十分な
時間にわたり０〜25℃、好ましくは０〜５℃で行われ
る。単離は、HClのような鉱酸での酸性化、しかる後酢
酸エチルのような水非混和性有機溶媒での抽出によって
通常行われる。精製は慣習的であって、HPLCで行うこと
ができる。
収率はほぼ定量的であって、95％＋である。
本発明方法の工程（ｂ）は、C6-C8芳香族炭化水素、C6-
C8直鎖もしくは分岐鎖状非環式もしくは環式パラフィ
ン、例えばベンゼン、ヘキサン、トルエン、ｍ−キシレ
ン、シクロヘキサン等、好ましくはベンゼンを含めた乾
燥有機溶媒中、０〜50℃、好ましくは20〜25℃で所望の
ノル−テトヘミケタール4への酸化的開裂を行うために
十分な時間にわたりヒドロキシ酸3をアルカリメタ過ヨ
ウ素酸、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム等又は四酢酸
鉛のような酸化剤と接触させることにより行われる。
（示されているエステル3bはスペクトル同定目的で用い
ることができるが、但し酸化的脱カルボキシル化には用
いられない。） 用いられる酸化剤、好ましくは四酢酸鉛の量は、1:1の
酸化剤の当量／3の当量、好ましくは1:1当量／3の当量
である。
C8直鎖もしくは分岐鎖状非環式もしくは環式パラフィ
ン、例えばベンゼン、ヘキサン、トルエン、ｍ−キシレ
ン、シクロヘキサン等、好ましくはベンゼンを含めた乾
燥有機溶媒中、０〜50℃、好ましくは20〜25℃で所望の
ノル−テトヘミケタール4への酸化的開裂を行うために
十分な時間にわたりヒドロキシ酸3をアルカリメタ過ヨ
ウ素酸、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム等又は四酢酸
鉛のような酸化剤と接触させることにより行われる。
（示されているエステル3bはスペクトル同定目的で用い
ることができるが、但し酸化的脱カルボキシル化には用
いられない。） 用いられる酸化剤、好ましくは四酢酸鉛の量は、1:1の
酸化剤の当量／3の当量、好ましくは1:1当量／3の当量
である。
用いられる溶媒の量は、3の重量1g当たり28ml容量であ
る。
る。
単離及び精製は慣習的であって、通常有機溶媒抽出及び
クロマトグラフィーを要する。
クロマトグラフィーを要する。
この方法の工程における収率は高く、95％＋の範囲であ
る。
る。
保護基、例えばシリル保護基の除去を要する本方法の工
程（ｃ）は慣習的であって、C2-C10環式及び非環式エー
テル、C1-C4アルキルニトリル、C6-C8芳香族炭化水素、
例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ベンゼン、トルエン等を含めた有機溶媒中、
０〜25℃、好ましくは20〜25℃でシリル基のような保護
基の加水分解を行い所望のヘミケタール5を得るために
十分な時間にわたり穏やかな酸性加水分解条件下におい
て例えばビス−シリルノル−ケトミケタール4をトリフ
ルオロ酢酸又は48％水性HFのような酸で処理することに
より行われる。5 の単離及び精製は当業界で慣習的である。収率はほぼ
定量的で95％＋である。
程（ｃ）は慣習的であって、C2-C10環式及び非環式エー
テル、C1-C4アルキルニトリル、C6-C8芳香族炭化水素、
例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ベンゼン、トルエン等を含めた有機溶媒中、
０〜25℃、好ましくは20〜25℃でシリル基のような保護
基の加水分解を行い所望のヘミケタール5を得るために
十分な時間にわたり穏やかな酸性加水分解条件下におい
て例えばビス−シリルノル−ケトミケタール4をトリフ
ルオロ酢酸又は48％水性HFのような酸で処理することに
より行われる。5 の単離及び精製は当業界で慣習的である。収率はほぼ
定量的で95％＋である。
本発明の物質5は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬
理活性を有しており、したがって心臓、腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等のような臓器又は組織の移植拒絶、骨髄移植
による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマ
チ様関節炎、紅斑性狼瘡、ハシモト甲状腺炎、多発硬化
症、筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等の治療及び予
防に有用である。
理活性を有しており、したがって心臓、腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等のような臓器又は組織の移植拒絶、骨髄移植
による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマ
チ様関節炎、紅斑性狼瘡、ハシモト甲状腺炎、多発硬化
症、筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等の治療及び予
防に有用である。
本発明の医薬組成物は、外用、経口又は非経口用に適し
た有機もしくは無機担体又は賦形剤と共に活性成分とし
て本発明の５を含有した医薬製剤の形、例えば、固体、
半固体又は液体形で用いることができる。活性成分は、
例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁
液、懸濁液及び使用に適したいずれか他の形のための通
常の無毒性の薬学上許容される担体と配合される。使用
可能な担体は固体、半固体又は液体形の製剤製造用に適
した水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラ
チン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグ
ネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイ
ドシリカ、ポテトスターチ、尿素及び他の担体であっ
て、更に助剤、安定剤、増粘剤、着色剤及び芳香剤も使
用可能である。活性目的化合物は、疾患の進行又は症状
に望ましい効果を与えうるに十分な量で医薬組成物中に
含まれる。
た有機もしくは無機担体又は賦形剤と共に活性成分とし
て本発明の５を含有した医薬製剤の形、例えば、固体、
半固体又は液体形で用いることができる。活性成分は、
例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁
液、懸濁液及び使用に適したいずれか他の形のための通
常の無毒性の薬学上許容される担体と配合される。使用
可能な担体は固体、半固体又は液体形の製剤製造用に適
した水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラ
チン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグ
ネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイ
ドシリカ、ポテトスターチ、尿素及び他の担体であっ
て、更に助剤、安定剤、増粘剤、着色剤及び芳香剤も使
用可能である。活性目的化合物は、疾患の進行又は症状
に望ましい効果を与えうるに十分な量で医薬組成物中に
含まれる。
この組成物をヒトに適用するには、それを非経口又は経
口投与により適用することが好ましい。５の治療上有効
な投与量は治療される個々の各患者の年令及び症状に応
じて変動しかつそれらに依存しているが、１日量（ヒト
70kgを基礎として計算）約0.01〜1000mg、好ましくは0.
1〜500mg、更に好ましくは0.5〜100mgの活性成分が通常
疾患の治療に用いられ、約0.5、１、５、10、50、100、
250及び500mgの平均１回用量が通常投与される。
口投与により適用することが好ましい。５の治療上有効
な投与量は治療される個々の各患者の年令及び症状に応
じて変動しかつそれらに依存しているが、１日量（ヒト
70kgを基礎として計算）約0.01〜1000mg、好ましくは0.
1〜500mg、更に好ましくは0.5〜100mgの活性成分が通常
疾患の治療に用いられ、約0.5、１、５、10、50、100、
250及び500mgの平均１回用量が通常投与される。
下記実施例は我々によって考えられる本発明の説明であ
って、本発明の範囲及び本質に関する限定として解釈さ
れるべきではない。
って、本発明の範囲及び本質に関する限定として解釈さ
れるべきではない。
実施例 ビストリイソプロピルシリルオキシFK-506（2a）の製造 FK-560 1（1.00g、1.245mmol;フジサワの欧州特許公開
第184162号明細書で記載）を塩化メチレン12mlに溶解
し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。2,6−ルチジン
（5.0当量、726μｌ）及びトリイソプロピルシリルトリ
フレート（1.4ml、4.2当量）を０℃で連続的に加えた。
溶液を２時間かけて25℃まで加温し、しかる後25℃で２
〜３日間撹拌した。混合物をTLC（ヘキサン：酢酸エチ
ル2:1）で反応終了について調べた。反応をメタノール
3.0当量（151μｌ）の添加により停止させ、25℃で15分
間放置した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液25ml及び塩化メチレン50mlに分配した。水層を更に塩
化メチレン50mlで２回抽出した。有機層を合わせ、水25
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状
物に濃縮した。粗生成物をシリカゲル100gのフラッシュ
クロマトグラフィーに付し（ヘキサン：酢酸エチル5:1
で溶離）、白色泡状物としてビスTIPS FK-506（2a）
（1.36g、収率97.8％）を得た。本物質は1H NMRで均等
であった。
第184162号明細書で記載）を塩化メチレン12mlに溶解
し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。2,6−ルチジン
（5.0当量、726μｌ）及びトリイソプロピルシリルトリ
フレート（1.4ml、4.2当量）を０℃で連続的に加えた。
溶液を２時間かけて25℃まで加温し、しかる後25℃で２
〜３日間撹拌した。混合物をTLC（ヘキサン：酢酸エチ
ル2:1）で反応終了について調べた。反応をメタノール
3.0当量（151μｌ）の添加により停止させ、25℃で15分
間放置した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液25ml及び塩化メチレン50mlに分配した。水層を更に塩
化メチレン50mlで２回抽出した。有機層を合わせ、水25
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状
物に濃縮した。粗生成物をシリカゲル100gのフラッシュ
クロマトグラフィーに付し（ヘキサン：酢酸エチル5:1
で溶離）、白色泡状物としてビスTIPS FK-506（2a）
（1.36g、収率97.8％）を得た。本物質は1H NMRで均等
であった。
実施例２ LiOH FK-506開裂生成物3a C.24、C.32−ビスTIPS FK-506（2a）（631.6mg、0.566m
mol）をテトラヒドロフラン／水（5:1）10mlに溶解し、
０℃に冷却した。固体水酸化リチウム−水和物（24.3m
g、1.03当量）を加え、混合物を０〜４℃で１時間撹拌
し、25℃に加温し、５〜13時間放置した（この時点のTL
C分析では出発物質の完全消失を示した；ヘキサン：酢
酸エチル2:1）。反応混合物を水30mlで希釈し、2N HCl2
90μｌを加え、溶液を酢酸エチル50mlで３回抽出した。
有機層を合わせ、水25ml、飽和塩化ナトリウム溶液25ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮によ
り白色泡状物としてヒドロキシ酸転位FK-506生成物3a
（659.4mg、回収率102.7％）を得た;IR（CHCl3）3600
（ｓ）、3500-3000（ｂ）、1770、1730、1710、1630cm
-1 実施例３ ノル−C.9−ケトビスTIPS FK-506 4a ヒドロキシ酸3a（72.4mg、0.0639mmol）を20〜24℃で乾
燥ベンゼン2mlに溶解し、四酢酸鉛28.5mg（0.0643mmo
l）を加えた。混合物を20〜24℃で１時間放置した（こ
の時点のTLC分析では出発物質の不存在を示した；ヘキ
サン：酢酸エチル5:1）。混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液5mlで反応停止させ、塩化メチレン２×75mlで
抽出した。塩化メチレン分画を合わせ、水25mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により抽出
物76.4mgを得た。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル6:1で溶離）に
より精製し、油状物として所望のノル−C.9ケト生成物4
a66.2mg（95.3％）を得た。IR（CHCl3）1735、1710、16
35cm-1 実施例４ C.9−ノル−ケトFK-506（５） ビスTIPS−ノル−C.9−ケトFK-506（4a）（80.4mg）を2
4〜25℃でアセトニトリル3.0mlに溶解した。50％フッ化
水素酸８滴を加え、混合物を24〜25℃で１時間撹拌した
（この時点のTLCでは出発物質の不存在を示した；しか
しながら、非シリル化及びモノシリル化生成物の混合物
が存在するようであった；ヘキサン：酢酸エチル3:
1）。混合物を24〜25℃で５時間放置し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液5mlの添加で反応停止させ、酢酸エチル
３×50mlで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液25mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮し、油状物63.2mgを得た。油状物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
1:3〜100％酢酸エチルで溶離）に付し、ノル−C.9−ケ
トFK-506（５）19.5mgを得た。質量スペクトル： C43H69NO11としての計算値:775.487065。
mol）をテトラヒドロフラン／水（5:1）10mlに溶解し、
０℃に冷却した。固体水酸化リチウム−水和物（24.3m
g、1.03当量）を加え、混合物を０〜４℃で１時間撹拌
し、25℃に加温し、５〜13時間放置した（この時点のTL
C分析では出発物質の完全消失を示した；ヘキサン：酢
酸エチル2:1）。反応混合物を水30mlで希釈し、2N HCl2
90μｌを加え、溶液を酢酸エチル50mlで３回抽出した。
有機層を合わせ、水25ml、飽和塩化ナトリウム溶液25ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮によ
り白色泡状物としてヒドロキシ酸転位FK-506生成物3a
（659.4mg、回収率102.7％）を得た;IR（CHCl3）3600
（ｓ）、3500-3000（ｂ）、1770、1730、1710、1630cm
-1 実施例３ ノル−C.9−ケトビスTIPS FK-506 4a ヒドロキシ酸3a（72.4mg、0.0639mmol）を20〜24℃で乾
燥ベンゼン2mlに溶解し、四酢酸鉛28.5mg（0.0643mmo
l）を加えた。混合物を20〜24℃で１時間放置した（こ
の時点のTLC分析では出発物質の不存在を示した；ヘキ
サン：酢酸エチル5:1）。混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液5mlで反応停止させ、塩化メチレン２×75mlで
抽出した。塩化メチレン分画を合わせ、水25mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により抽出
物76.4mgを得た。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル6:1で溶離）に
より精製し、油状物として所望のノル−C.9ケト生成物4
a66.2mg（95.3％）を得た。IR（CHCl3）1735、1710、16
35cm-1 実施例４ C.9−ノル−ケトFK-506（５） ビスTIPS−ノル−C.9−ケトFK-506（4a）（80.4mg）を2
4〜25℃でアセトニトリル3.0mlに溶解した。50％フッ化
水素酸８滴を加え、混合物を24〜25℃で１時間撹拌した
（この時点のTLCでは出発物質の不存在を示した；しか
しながら、非シリル化及びモノシリル化生成物の混合物
が存在するようであった；ヘキサン：酢酸エチル3:
1）。混合物を24〜25℃で５時間放置し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液5mlの添加で反応停止させ、酢酸エチル
３×50mlで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液25mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮し、油状物63.2mgを得た。油状物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
1:3〜100％酢酸エチルで溶離）に付し、ノル−C.9−ケ
トFK-506（５）19.5mgを得た。質量スペクトル： C43H69NO11としての計算値:775.487065。
実測値:775.4868 NMRスペクトル及び構造の相関関係3a 中におけるカルボン酸の存在（注１参照）は、ジアゾ
メタン処理によるエステル3bの単離によって確認され
た。酸3aの13C NMRスペクトルとFK-506及び関連化合物
との比較（下記参照）によれば、トリカルボニル結合の
転位が生じたことを示している。196ppmにおけるC9の特
徴的共鳴（表参照）（主回転異性体1及び2a）は存在せ
ず、新しいカルボニル共鳴が173.1ppmで出現した（C9に
関するシグナルのみが観察された）。更に、97ppmのC10
共鳴（主回転異性体1及び2a）は高磁場側の82.4ppmにシ
フトした。これらの観察は、簡単な水酸化物誘導1,2−
アシル移動をうけ易いと報告された隣接ポリケトン類の
傾向と一緒になって（注２、３参照）、これらの新たな
シグナルがC9からの酸カルボニルの形成と予想されるオ
ープン鎖ヒドロキシ酸ではなく3aで示されるようなラク
トース環の同時開環（C10共鳴を高磁場側にシフトさせ
る）とから生じていると我々に解釈させた。しかも四酢
酸鉛による3aの酸化（注４参照）（1.0当量、ベンゼ
ン、25℃）で完全な脱カルボキシル化を生じ、収率95％
でビスTIPSエーテル4aを得た。次いで、脱シリル化（CH
3CN:48％水性HF 95:5、25℃）（注５参照）によりデス
−C9‐FK-5065を得た。
メタン処理によるエステル3bの単離によって確認され
た。酸3aの13C NMRスペクトルとFK-506及び関連化合物
との比較（下記参照）によれば、トリカルボニル結合の
転位が生じたことを示している。196ppmにおけるC9の特
徴的共鳴（表参照）（主回転異性体1及び2a）は存在せ
ず、新しいカルボニル共鳴が173.1ppmで出現した（C9に
関するシグナルのみが観察された）。更に、97ppmのC10
共鳴（主回転異性体1及び2a）は高磁場側の82.4ppmにシ
フトした。これらの観察は、簡単な水酸化物誘導1,2−
アシル移動をうけ易いと報告された隣接ポリケトン類の
傾向と一緒になって（注２、３参照）、これらの新たな
シグナルがC9からの酸カルボニルの形成と予想されるオ
ープン鎖ヒドロキシ酸ではなく3aで示されるようなラク
トース環の同時開環（C10共鳴を高磁場側にシフトさせ
る）とから生じていると我々に解釈させた。しかも四酢
酸鉛による3aの酸化（注４参照）（1.0当量、ベンゼ
ン、25℃）で完全な脱カルボキシル化を生じ、収率95％
でビスTIPSエーテル4aを得た。次いで、脱シリル化（CH
3CN:48％水性HF 95:5、25℃）（注５参照）によりデス
−C9‐FK-5065を得た。
FK-506に関して報告された分解プロトコール（注７参
照）の再現によりメチルエステルモノアセテート種を得
たが、これはタナカ及び共同研究者により記載されたも
のとスペクトル的に同一であった。しかしながら、広範
囲の1及び13C NMR調査は、転位したピリドオキサジンジ
オン7（注６参照）であって初めに提案されたトリカル
ボニルフラグメント6ではない分解生成物の構造を支持
する。C9ケトンの消失とエステルカルボニルの形成とを
表す表で示された13C NMRデータに加えて、1H NMRスペ
クトルは5.00ppmでダブレットのダブレット（Ｊ＝6.4、
3.9Hz）を示したが、これはC10酸素でなくC14酸素のア
シル化を意味する14−Ｈに明らかに関するものである
（COSY-45実験、注８参照）。２回の異なる13C 2−D NM
R実験も、C14酸素上におけるアセテート部分の位置で確
認するために行われた。COLOC実験（注９参照）（長い
レンジのカップリング定数の相関関係）は、アセテート
カルボニル（170.4ppm）、C19ケトン（208.1ppm）及び
メチルエステルカルボニル（167.4ppm）を特定するため
に行われた。次いで、SELJRES（注10参照）（異核選択
的Ｊ分解）実験がC14メチンプロトン及びアセテートカ
ルボニル間のスピン−スピンカップリング（Ｊ＝5.0H
z）を調べるために行われ、C14酸素をアセチル担持とし
て確認した。7におけるピリドオキサジンジオン環の形
成に関する証拠は、7対1及び8におけるピペコリン酸環
プロトン、特に２−Ｈに関する1H NMRデータの比較に由
来する。1及び8の双方において２−Ｈはブロードなダブ
レットとして現れ、唯一分解されたスプリットは３−H
axに対する4.5Hzスピン−スピンカップリングであり、
したがってC1アクシャルと共に２−Ｈをエクァトリアル
と定めた。7において、C1はエクァトリアル方向に強制
され、２−ＨはC3メチレンプロトン双方に対するそのス
ピン−スピンカップリング〔3J2,3＝11.9Hz（アクシャ
ル、アクシャル）、3.4Hz（アクシャル、エクァトリア
ル）〕から証明されるようにアクシャルである。追加的
支持は7に関するNOF示差実験に由来し、NOEは６−Hax及
び２−Ｈ間で観察される（1,3−ジアクシャル方向）。
化合物7は異性体として85％以上純粋のようであるが、
しかしながらC10の立体化学は現在不明である。
照）の再現によりメチルエステルモノアセテート種を得
たが、これはタナカ及び共同研究者により記載されたも
のとスペクトル的に同一であった。しかしながら、広範
囲の1及び13C NMR調査は、転位したピリドオキサジンジ
オン7（注６参照）であって初めに提案されたトリカル
ボニルフラグメント6ではない分解生成物の構造を支持
する。C9ケトンの消失とエステルカルボニルの形成とを
表す表で示された13C NMRデータに加えて、1H NMRスペ
クトルは5.00ppmでダブレットのダブレット（Ｊ＝6.4、
3.9Hz）を示したが、これはC10酸素でなくC14酸素のア
シル化を意味する14−Ｈに明らかに関するものである
（COSY-45実験、注８参照）。２回の異なる13C 2−D NM
R実験も、C14酸素上におけるアセテート部分の位置で確
認するために行われた。COLOC実験（注９参照）（長い
レンジのカップリング定数の相関関係）は、アセテート
カルボニル（170.4ppm）、C19ケトン（208.1ppm）及び
メチルエステルカルボニル（167.4ppm）を特定するため
に行われた。次いで、SELJRES（注10参照）（異核選択
的Ｊ分解）実験がC14メチンプロトン及びアセテートカ
ルボニル間のスピン−スピンカップリング（Ｊ＝5.0H
z）を調べるために行われ、C14酸素をアセチル担持とし
て確認した。7におけるピリドオキサジンジオン環の形
成に関する証拠は、7対1及び8におけるピペコリン酸環
プロトン、特に２−Ｈに関する1H NMRデータの比較に由
来する。1及び8の双方において２−Ｈはブロードなダブ
レットとして現れ、唯一分解されたスプリットは３−H
axに対する4.5Hzスピン−スピンカップリングであり、
したがってC1アクシャルと共に２−Ｈをエクァトリアル
と定めた。7において、C1はエクァトリアル方向に強制
され、２−ＨはC3メチレンプロトン双方に対するそのス
ピン−スピンカップリング〔3J2,3＝11.9Hz（アクシャ
ル、アクシャル）、3.4Hz（アクシャル、エクァトリア
ル）〕から証明されるようにアクシャルである。追加的
支持は7に関するNOF示差実験に由来し、NOEは６−Hax及
び２−Ｈ間で観察される（1,3−ジアクシャル方向）。
化合物7は異性体として85％以上純粋のようであるが、
しかしながらC10の立体化学は現在不明である。
構造6のスペクトルデータとの不一致に関する次の確認
は、合成フラグメント8の試験から得られた（注11参
照）。8の13Ｃ化学シフト（表参照）と1及び4との比較
では、C8、C9及びC10に関して類似の化学シフトを示し
た。しかしながら、分解生成物はC9及びC10に関して根
本的に異なる共鳴を示す。この比較によれば、アミド結
合又は巨大環自体のまわりの回転異性体が分解生成物に
関して観察される異常な化学シフトの原因であるという
いかなる疑いも除くことができる。
は、合成フラグメント8の試験から得られた（注11参
照）。8の13Ｃ化学シフト（表参照）と1及び4との比較
では、C8、C9及びC10に関して類似の化学シフトを示し
た。しかしながら、分解生成物はC9及びC10に関して根
本的に異なる共鳴を示す。この比較によれば、アミド結
合又は巨大環自体のまわりの回転異性体が分解生成物に
関して観察される異常な化学シフトの原因であるという
いかなる疑いも除くことができる。
参照及び注 1.3bに関して選択されたIRデータ（CHCl3）:1735、170
5、1640cm-1 2.ルビン,M.B.,ケミカル・レビューズ、第75巻、第177
頁、1975年（Rubin,M.B.,Chemical Reviews,75,177,197
5） 3.ルビン,M.B.,インバー,S.,ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第53巻、第3355頁、1988年（Ru
bin,M.B.,Inbar,S.,Journal of Organic Chemistry,53,
3355,1988） 4.ポッカー,Y.（Pocker,Y.）、デービス,B.C.（Davis,
B.C.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー、第95巻、第6216頁、1973年 5.ニュートン,R.F.（Newton,R.F.）、レイノルド、D.P.
（Reynolds,D.P.）、フィンチ、M.A.W.（Finch,M.A.
W.）、ケリー、D.R.（Kelly,D.R.）、ロバーツ、S.M.
（Roberts,S.M.）、テトラヘドロン・レターズ、第20
巻、第3981頁、1979年 6.7に関するNMR、13C NMR（62.9MHz,CDCl3）：δc14.9
（C11a）、20.3（C17a）、21.0（OC（＝Ｏ）CH3）、23.
2（C4）、23.9（C5）、25.7（C17）、30.1（Ｏ＝CC
H3）、30.9（C3）、31.9（C12）、35.5（C11）、36.9
（C16）、42.8（C6）、50.8（C18）、53.7（エステル−
OCH3）、56.1（C2）、56.9、58.0（２×OCH3）、74.8
（C14）、77.4（C15）、78.2（C13）、89.3（C10）、16
1.3（C8）、166.6（C1）、167.4（C9）、170.4（アセテ
ート Ｃ＝Ｏ）、208.1（C19）。
5、1640cm-1 2.ルビン,M.B.,ケミカル・レビューズ、第75巻、第177
頁、1975年（Rubin,M.B.,Chemical Reviews,75,177,197
5） 3.ルビン,M.B.,インバー,S.,ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第53巻、第3355頁、1988年（Ru
bin,M.B.,Inbar,S.,Journal of Organic Chemistry,53,
3355,1988） 4.ポッカー,Y.（Pocker,Y.）、デービス,B.C.（Davis,
B.C.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー、第95巻、第6216頁、1973年 5.ニュートン,R.F.（Newton,R.F.）、レイノルド、D.P.
（Reynolds,D.P.）、フィンチ、M.A.W.（Finch,M.A.
W.）、ケリー、D.R.（Kelly,D.R.）、ロバーツ、S.M.
（Roberts,S.M.）、テトラヘドロン・レターズ、第20
巻、第3981頁、1979年 6.7に関するNMR、13C NMR（62.9MHz,CDCl3）：δc14.9
（C11a）、20.3（C17a）、21.0（OC（＝Ｏ）CH3）、23.
2（C4）、23.9（C5）、25.7（C17）、30.1（Ｏ＝CC
H3）、30.9（C3）、31.9（C12）、35.5（C11）、36.9
（C16）、42.8（C6）、50.8（C18）、53.7（エステル−
OCH3）、56.1（C2）、56.9、58.0（２×OCH3）、74.8
（C14）、77.4（C15）、78.2（C13）、89.3（C10）、16
1.3（C8）、166.6（C1）、167.4（C9）、170.4（アセテ
ート Ｃ＝Ｏ）、208.1（C19）。
7.タナカ,H.,クロダ,A.,マルサワ,H.,ハタナカ,H.,キ
ノ,T.,ギオト,T.,ハシモト,M.,タガ,T.,ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第109巻、
第5031頁、1987年 8.アウ,W.P.,バートルジ、E.,アーンスト、R.R.,ジャー
ナル・オブ・ケミカル・フィジクス、第64巻、第2229
頁、1976（Aue,W.P.,Bartholdi,E.,Ernst,R.R.,Journal
of Chemical Physics,64,2229,1976） 9.（ａ）ケスラー,H.,グリーシンガー,C.,ザルボック,
J.,ルースリ,H.R.,ジャーナル・オブ・マグネチック・
レゾナンス、第57巻、第331頁、1984年（Kessler,H.,Gr
iesinger,C.,Zarbock,j.,Loosli,H.R.,Journal of Magn
etic Resonance,57,331,1984;（ｂ）ケスラー,H.,グリ
ーシン ガー,C.,ラウツ,J.,アグニュー・ケミ・インタ
ー・エド・イング・第23巻、第444頁、1984年（Kessle
r,H.,Griesinger,C.,Lautz,J.,Agnew.Chem.Int.Ed.En
g.,23,444,1984） 10.バックス,A.（Bax,A.）、フリーマン,R.（Freeman,
R.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー、第104巻、第1099頁、1982年 11.化合物8は、化合物ｉ〔アスキン,D.（Askin,D.）
ら、テトラヘドロン・レターズ、第29巻、第277頁、198
8年参照〕からジチアンiiのアシル化（注12参照）を介
してiiiを製造する標準的変換法を用いて合成された。
アミド形成及び脱保護により8を得た。8に関するNMR、
13C NMR（62.9MHz,CDCl3、主、副回転異性体対：δc16.
1、15.8（C11a）、16.5、16.7（C17a）、20.7、20.7（C
4）、25.0、24.3（C5）、26.2、27.6（C3）、27.9（Ｃ
(CH3)3）、32.0、32.3（C16）、32.4、32.0（C17）、3
2.8、32.3（C12）、33.5、34.3（C11）、44.6、39.2（C
6）、52.1、56.9（C2）、56.2、56.0（OCH3）、57.4、5
7.5（OCH3）、68.6、68.5（C18）、72.1、73.0
（C14）、73.5、73.6（C13）、75.6、75.5（C15）、83.
3、82.7（OC(CH3)3）、97.6、98.1（C10）、167.0、16
5.7（C8）、168.8、170.0（C1）、192.6、195.4
（C9）。
ノ,T.,ギオト,T.,ハシモト,M.,タガ,T.,ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第109巻、
第5031頁、1987年 8.アウ,W.P.,バートルジ、E.,アーンスト、R.R.,ジャー
ナル・オブ・ケミカル・フィジクス、第64巻、第2229
頁、1976（Aue,W.P.,Bartholdi,E.,Ernst,R.R.,Journal
of Chemical Physics,64,2229,1976） 9.（ａ）ケスラー,H.,グリーシンガー,C.,ザルボック,
J.,ルースリ,H.R.,ジャーナル・オブ・マグネチック・
レゾナンス、第57巻、第331頁、1984年（Kessler,H.,Gr
iesinger,C.,Zarbock,j.,Loosli,H.R.,Journal of Magn
etic Resonance,57,331,1984;（ｂ）ケスラー,H.,グリ
ーシン ガー,C.,ラウツ,J.,アグニュー・ケミ・インタ
ー・エド・イング・第23巻、第444頁、1984年（Kessle
r,H.,Griesinger,C.,Lautz,J.,Agnew.Chem.Int.Ed.En
g.,23,444,1984） 10.バックス,A.（Bax,A.）、フリーマン,R.（Freeman,
R.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー、第104巻、第1099頁、1982年 11.化合物8は、化合物ｉ〔アスキン,D.（Askin,D.）
ら、テトラヘドロン・レターズ、第29巻、第277頁、198
8年参照〕からジチアンiiのアシル化（注12参照）を介
してiiiを製造する標準的変換法を用いて合成された。
アミド形成及び脱保護により8を得た。8に関するNMR、
13C NMR（62.9MHz,CDCl3、主、副回転異性体対：δc16.
1、15.8（C11a）、16.5、16.7（C17a）、20.7、20.7（C
4）、25.0、24.3（C5）、26.2、27.6（C3）、27.9（Ｃ
(CH3)3）、32.0、32.3（C16）、32.4、32.0（C17）、3
2.8、32.3（C12）、33.5、34.3（C11）、44.6、39.2（C
6）、52.1、56.9（C2）、56.2、56.0（OCH3）、57.4、5
7.5（OCH3）、68.6、68.5（C18）、72.1、73.0
（C14）、73.5、73.6（C13）、75.6、75.5（C15）、83.
3、82.7（OC(CH3)3）、97.6、98.1（C10）、167.0、16
5.7（C8）、168.8、170.0（C1）、192.6、195.4
（C9）。
12.コリー,E.J.（Corey,E.J.）、ヒュー,D.H.（Hua,D.
H.）、パン,B.C.（Pan,B.C.）、セイツ,S.P.（Seitz,S.
P.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー、第104巻、第6818頁、1982年
H.）、パン,B.C.（Pan,B.C.）、セイツ,S.P.（Seitz,S.
P.）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー、第104巻、第6818頁、1982年
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トツド ケー．ジヨーンズ アメリカ合衆国，08817 ニユージヤーシ イ，エジソン，ハナ ロード 99‐ビー (72)発明者 ラルフ ピー．ヴオランテ アメリカ合衆国，08520 ニユージヤーシ イ，イースト ウインザー，ホーソーン レーン 22 (72)発明者 新開 一朗 アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，プロスペクト ストリート 1101
Claims (5)
- 【請求項１】下記構造の化合物： （上記式中、R1及びR2は各々独立してＨ又は容易に除去
可能なヒドロキシ保護基である）。 - 【請求項２】R1及びR2が各々独立してC1-C10アシルもし
くはハロゲン化アシル、C1-C10ハロゲン化アルキル、Si
R3（Ｒは各々独立してC1-C4直鎖もしくは分岐鎖状アル
キル、フェニル又はベンジルである）から選択される穏
やかな酸性条件下で容易に加水分解可能な基から選択さ
れる、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1及びR2が双方ともトリイソプロピルシリ
ルである、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】R1が水素である、請求項２記載の化合物。
- 【請求項５】下記構造5: を有する請求項１記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25654088A | 1988-10-12 | 1988-10-12 | |
| US256540 | 1988-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02145587A JPH02145587A (ja) | 1990-06-05 |
| JPH0774220B2 true JPH0774220B2 (ja) | 1995-08-09 |
Family
ID=22972618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1264069A Expired - Lifetime JPH0774220B2 (ja) | 1988-10-12 | 1989-10-12 | 新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0364032A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0774220B2 (ja) |
| CA (1) | CA1316916C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5250678A (en) * | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| HUT66531A (en) * | 1992-05-07 | 1994-12-28 | Sandoz Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them |
| GB9302567D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
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|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| EP0364031B1 (en) * | 1988-10-12 | 1992-12-23 | Merck & Co. Inc. | Hydroxide mediated fk-506 rearrangement process |
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615340A patent/CA1316916C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-05 EP EP19890202512 patent/EP0364032A3/en not_active Withdrawn
- 1989-10-12 JP JP1264069A patent/JPH0774220B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02145587A (ja) | 1990-06-05 |
| CA1316916C (en) | 1993-04-27 |
| EP0364032A2 (en) | 1990-04-18 |
| EP0364032A3 (en) | 1991-03-13 |
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