JPH02275884A - 置換アザトリシクロ誘導体および代謝物、それらの製法並びに医薬組成物 - Google Patents

置換アザトリシクロ誘導体および代謝物、それらの製法並びに医薬組成物

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JPH02275884A
JPH02275884A JP1308836A JP30883689A JPH02275884A JP H02275884 A JPH02275884 A JP H02275884A JP 1308836 A JP1308836 A JP 1308836A JP 30883689 A JP30883689 A JP 30883689A JP H02275884 A JPH02275884 A JP H02275884A
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formula
metabolite
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compound
formulas
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Maximilian Grassberger
マキシミリアン・グラスベルゲル
Gerhard Schulz
ゲルハルト・シュルツ
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Original Assignee
Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、置換アザトリシクロ誘導体および代謝物、
それらの製法並びにそれらを含有する医薬組成物に関す
るものである。
［従来の技術］ 式（ＩＩ） ０ＣＨ３ｏＣＨ３ （式中、 Ｒ１は、メチル、エチルまたはアリルであり、ｎは１ま
たは２である） で示される化合物およびそれらの製法および免疫抑制お
よび抗菌活性については、既に文献に開示されている。
それらは、ストレプトマイシス株の発酵により公知方法
に従い得られる培養培地から単離される。好ましい生産
株は、藤沢によるＥＰ１８４１Ｂ２に記載されたストレ
プトマイシス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏａｙｃ
ｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）第９９９３号（ＰＥ
ＲＭ　　ＢＰ−９２７）である。この株は、ブダペスト
条約の規定に従い、微生物工業技術研究所（筑波、茨城
３０５、日本）から入手され得る。この株は、ブダペス
ト条約の条件下、アグリカルチエラル・リサーチ・カル
チャー・コレクション・インターナショナル・デボジト
リ−・オーソリティー（ペオリア、イリノイ６１６０４
、アメリカ合衆国）に１９８９年４月２７日付けで再寄
託された。寄託番号はＮＲＲＬ１８４８８である。
［発明の構成］ この発酵ブロスは、貴重な薬理活性を有する幾つかの代
謝物を含むことが見出された。それらは、式（Ｉりの化
合物の分離後、例えばクロマトグラフィ一方法により残
りの溶液および洗浄液から代謝物を単離することを含む
方法により得られる。
この方法は、例えばクロマトグラフィ一方法を用いる公
知方法に従い実施され得る。発酵ブロスの後処理は、例
えば次の要領で行なわれる。６２００１２の発酵ブロス
を室温で６０００１２の酢酸エチルと６時間撹はんし、
次いで分離器中で分画化する。次いで、酢酸エチルフラ
クシジンを減圧下濃縮乾固する。次いで、生成した抽出
物を、３×７０Ｑ分量のメタノール／水（９／ｌ）およ
び３ｘ７０１２分量のヘキサン間に分配することにより
脱脂する。メタノール／水フラクションは、減圧上濃縮
乾固後さらに抽出物を生じる。この抽出物を、２５ｋｇ
のセファデックスＬ　Ｈ２０を含むカラムにおけるクロ
マトグラフィーに付す。薄層および高速液体クロマトグ
ラフィーにおいて、式（Ｉ［）で示される化合物を含む
フラクションを合わせ、ｔ−ブチルメチルエーテルを溶
離剤とする、２０ｋｇのシリカゲル・メルク（０，０４
〜０．０６３１１）のカラム（直径１５ｃｍ）における
クロマトグラフィーによりさらに精製する。５０Ｑが溶
離後、６．２ｅのフラクションを集める。クロマトグラ
フィーによる確認において式（Ｉｌａ） の化合物を含むそれらのフラクションを合わせ、減圧下
濃縮乾固する。アセトニトリルから結晶化後、式（Ｉｌ
ａ）で示される化合物が結晶性生成物として回収される
。次いで、カラムを９０（２のメタノールにより洗浄す
る。代謝物の混合物ｃｉｔｙが回収され、これを、さら
にｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール／水（８Ｂ／
ｌｔ／１．８０／１７．５／２および７０／２５／４）
を用いた８００ｇのシリカゲルＨにおけるクロマトグラ
フィーにより分画化する。セファデックスによりろ過し
、次いでリクロブレブＲＰ１Ｂによるクロマトグラフィ
ー後、さらに代謝物混合物の分画化を行う。
薄層および高速液体クロマトグラフィーによる確認時に
同一の代謝物を含んでいるフラクションを合わせる。保
持時間が異なる３種のフラクションが得られる。
フラクション 保持時間（分） 勾装置　　　勾配２ １０．２１　　１７．６９ ４．９９　　１３．９４ ９．６５ カラム：リクロソーブＲＰ １８メルク、２５０Ｘ４ｓｎ 流速＝２ｊ！１２／分、検出ＵＶ ２２０ｎｍ１０．１ 溶離剤：　トリエチルアミン−燐酸緩衝液ｐＨ３，５０
，０５モル１０％アセトニトリル含有；アセトニトリル 勾配ｌ：　２０分で５０：５０から１〇二９０勾配２：
　２０分で９０：１０から１０：９０゜フラクションＡ
を、溶離剤として水／メタノール（１／４）を用いてリ
クロプレプＲＰ１８によりさらに精製すると、代謝物Ａ
が、ＨＰＬＣにおいて均一な無色物質として回収される
。
特性データ： ＩＲスペクトル：　第１図参照。
マススペクトル：　第５図参照。
ＭＰ：　　７０−７５℃。
［α］″’＝−７５．６°（ｃ＝１．１７、メタノール
中）ＵＶスペクトル：λｗａｘ（メタノール）３２０　
ｌｏｇｓ　　＝１．３０７４゜フラクションＢを、溶離
剤としてメタノールを用いてセファデプクスＬＨ２０カ
ラムによりさらに精製すると、代謝物Ｂが、Ｉ（ＰＬＯ
において均一な無色無定形物質として回収される。
特性データ： ＩＲスペクトル：　第２図参照。
マススペクトル：　第６図参照。
ＭＰ：　　７２−７８℃。
［ａ］２０Ｄ＝　−７１、ピ（ｃ＝１．２２、メタノー
ル中）ＵＶスペクトル：λｍａｘ（メタノール）２２５
１ｅｇε＝１．１５６１； ３２３１ｅｇｅ　　＝−０，０９０７ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）　：配座異性体の約
２＝１混合物：特徴的シグナル（ｐｐｍ）：　６゜７０
（ａＳＨ−２４）、６．１１（ｄ、広い、Ｊ＝１５Ｈｚ
、Ｈ−２３） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：さらに高い濃度で存在する
配座異性体の特徴的シグナル（ｐｐａ＋）　：１９９．
９（Ｃ−２２）、１４８．８（Ｃ−２４）、１３７．６
（Ｃ−１９）、１３１．８（Ｃ−２３）、９８．１　（
Ｃ−１０？）、１２８．１（Ｃ−２９）、１３４．０（
Ｃ−２０）。
代謝物ＢはΔ！３二重結合を有する。
フラクションＣを、溶離剤としてメタノール／水（４／
１）を用いてリクロブレブＲＰ１８によりさらに精製す
ると、代謝物Ｃが、ＨＰＬＣにおいて均一な無定形物質
として回収される。
特性データ： ＩＲスペクトル：　第３図参照。
マススペクトルｚ　第７図参照。
ＭＰ：　　５５−６０℃。
［αｌ２０Ｄ＝＋７．５°（ｃ＝１．０、メタノール中
）ＵＶスペクトル：λｍａｘｃメタノール）３２１　ｌ
ｏｇε＝１．２９７２゜ ｔ−プチルメヂルエーテルによるシリカゲル・クロマト
グラフィーにおいて式（ＩＩａ）で示される化合物を全
く含まない残りのフラクションを合わせ、シリカゲルＨ
およびリクロプレブＲＰ　１８によりさらに分画化し、
ＨＰＬＣ分近により評価する。勾装置において、保持時
間８．０１を有するフラクションを合わせる。代謝物り
が無色無定形、物質として回収される。
特性データ： ＩＲスペクトル：　第４図参照。
マススペクトル：　第８図参照。
ＭＰ：　　７４−７８℃。
［α］２０Ｄ＝−１３１（ｃ＝１．０２、クロロホルム
中）ＵＶスペクトル：λｍａｘ（メタノール）２５６　
ｌｏｇｓ　＝０．３７１６ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：特徴的シグナル（ｐｐ＋ｍ
）：　　　５．３　３（ｄ、　　　Ｊ　　＝４　　Ｉ−
ｔｚ、　　　Ｈ−２６）、　　５　。
２　２（ｄ、　　　Ｊ　　＝　　９　　Ｈｚ、　　　Ｈ
−２９）、　　４．５３（ｄ、広い、Ｊ＝１５Ｈｚ、　
Ｈ−６ｅ）、４．３７（ｄ。
広い、Ｊ　＝４　Ｈｚ、　Ｈ−２）、４　、１９　（ｄ
ｄｄ。
Ｊ　　ｌ＝　２Ｈｚｓ　　　Ｊｔ＝５Ｈｚ、　　　Ｊ、
＝７Ｈｚ、　　　Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：
特徴的シグナル（ｐｐｉ）：２０　Ｂ、４（Ｃ−２２）
、２０２．６（Ｃ−９）、１６９．６（Ｃ−１）、１６
７．５（Ｃ−８）１３１．６（Ｃ−２９）、１２４．２
（Ｃ−２０）、１３５．１（Ｃ−３７）、１１６．６（
Ｃ−３８）、８１．４（Ｃ−２６）、６８．３（Ｃ−２
４）。
すなわち、この発明はまた、式（Ｉｌａ）で示される化
合物の発酵ブロスからの分離後、メタノールでカラムを
洗浄し、反復連続クロマトグラフィー工程により溶液に
代謝物を含んで成る混合物を分画化することを含む、代
謝物ＡＳＢおよびＣの製造方法に関するものである。
さらにこの発明は、式（Ｉｌａ）で示される化合物を分
離するためのＥ−ブチルメチルエーテルによる発酵ブロ
スのクロマトグラフィー中に得られる小フラクションを
分画化することを含む、代謝物りの製造方法に関するも
のである。
発酵工程の後処理中、ＨＰＬＣ分析に基づき、Ｉｌ、７
分の保持時間を有する（勾装置）さらに別の新規代謝物
を含む副フラクションが得られる。
シリカゲルト■、セファデックスＬＨ２０およびリクロ
ブレブＲＰ１Ｂによるクロマトグラフィー分画および精
製後、式（Ｉａ） 定形無色物質として得られる。
特性データ； ＭＰ：　　１０３−１０５℃。
［α］Ｉ、’＝−４１．１１”　（ｃ＝０．９５、クロ
ロホルム中）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１＋ＣＨ３ＯＨ５
：１）二２種の配座異性体の約３：１２Ｉ！合物：特徴
的シグナル（ｐｐｍ）：　４．３７　（ｄ、広い、Ｊ＝
１４Ｈ６ｚ、Ｈ−６ｅ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝２ＨｚＳ
Ｈ−２６）、４．０８（Ｈ−２６°） ｌＩＣ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：特徴的シグナル（ｐｐ
ｍ）：１６８．８（Ｃ−１）、１６２．２（Ｃ−８）、
１８９．９（Ｃ−９）、９９．８（Ｃ−１０）、５０．
５（Ｃ−，１Ｂ）、２１０．９（Ｃ−２２）、４１．２
（Ｃ−２３）、７１．５（Ｃ−２４）、３７゜７（Ｃ−
２５）、１３６．３（Ｃ−２８）、１２７．８（Ｃ−２
９）。
すなわち、この発明はまた、式（ＩＩａ）で示される化
合物を分離するための発酵ブロスの後処理中に生成され
る小フラクションを反復連続クロマトグラフィー工程に
付すことを含む、式（ｌａ）で示される化合物の製造方
法に関するものである［プロセス変形ａ）］。
式（Ｉａ）から明らかな通り、ラクトン環は、２６位の
オキシ基ではなく２４位のオキシ基により連結されてい
る。以後、この異性体構造を「イソ」と称す。
この発明はまた、この基本異性体構造、すなわち式（１
） （式中、 Ｘは、オキソまたは所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシであり、 Ｒｌｏは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリル
であり、 Ｒ２は、所望により保護されていてもよいヒドロキシで
ある） を有する化合物の合成的製造方法に関するものであって
、 ｂ）式（１ｂ） （式中、 Ｘｏは、所望により保護されていてもよいヒドロキシで
あり、 Ｒ，およびＲ１は前記の意味である） で示される化合物を製造するために、式（Ｉｌａ’）Ｘ
ｏ、ＲｌｏおよびＲ１は前記の意味である）で示される
化合物を、塩基、例えばイミダゾールと反応させるか、
または Ｃ）式（Ｉａ） 囚０３　囚Ｈ３ （式中、 Ｘ”はオキソまたはヒドロキシであり、Ｒ３゛は前記の
意味である） で示される化合物を製造するために、式（ｌｄ）（式中
、 Ｒ５は所望により保護されていてもよいヒドロキシであ
り、Ｒ１゛、Ｒ１および又は前記の意味であるが、ただ
し、Ｘ、ＲｓおよびＲ１のうちの少なくとも１つは保護
ヒドロキシである） で示される化合物を脱保護する ことを含む方法に関するものである。
このイソ立体配置を有する化合物は、新規の生物学的活
性誘導体の製造における重要な中間体である。Ｘが所望
により保護されていてもよいヒドロキシである場合、そ
れらは２２位にＳまたはＲ立体配置を有し得る。以後「
ジアステレオマーＡ」と称するジアステレオマーは、２
２位にＳ立体配置を有し、以後「ジアステレオマーＢ」
と称するジアステレオマーはその位置にＲ立体配置を有
する。
保護ヒドロキシは、例えば慣用の保護基、例えばｔ−ブ
チルジメチルシリルにより保護されたヒドロキシである
。
上記プロセス変形は常法に従い行なわれる。
プロセス変形ａ）は、好ましくは上記に従い行なわれる
。
プロセス変形ｂ）は、異性化反応である。それは、例え
ば、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、式（
Ｉｌａ’）で示される化合物を、塩基、例えばイミダゾ
ール、カルボニルジイミダゾールまたは４−ジメチルア
ミノピリジンと反応させることにより行なわれる。反応
は、好ましくは高温、例えば約５０〜約６０℃で行なわ
れる。不純物からの所望の最終生成物の分離、すなわち
形成された可能性のある混合物の分画化は、公知方法、
例えばクロマトグラフィーにより行なわれる。
プロセス変形Ｃ）は脱保護反応である。それはまた、慣
用的方法により、例えばフッ化水素酸／アセトニトリル
を用いて好ましくはほぼ室温で行なわれる。この反応は
、反応条件（持続時間、温度）次第で、全部の保護基ま
たはその一部分のみが除去されるように指向され得る。
後続段階で特定のヒドロキシ基との反応が望まれる場合
、部分的脱保護が特に好ましい。
上記プロセス変形を実施する場合、特にＸが所望により
保護されていてもよいヒドロキシ基である場合、２２位
における立体配置は未変化のままである。ジアステレオ
マー混合物を出発生成物として使用する場合、個々のジ
アステレオマーへの分画化は、反応プロセスのどの段階
においても常法、例えばクロマトグラフィーにより行な
われ得る。
出発原料は公知方法に従い入手され得る。式（１（式中
、Ｒ，’、Ｒ，および１１．は前記の意味である）で示
される化合物は、式（Ｉｄ′） ＬＪＬａ”＋３　　囚ｉ３ （式中、ＲＩｏ、Ｒ３およびＲ３は航記の意味である）
で示される化合物の酸化により生成され得る。
出発原料として使用される発酵ブロスは、例えば次の方
法により生成され得る。
Ａ）寒天における出発培養：　ストレプトマイシス・ツ
クバエンシス、ナンバー９９９３株の寒天培養物を２７
℃で１４日間下記培地において生長させる。
酵母抽出物　　　　　　４９／σ 麦芽抽出物　　　　　１０９／Ｑ デキストロース　　　　４９／Ｑ 寒天　　　　　　　　２０９／Ｑ ｐ）（６、６（ＮａＯＨ／　ＨｔＳ　Ｏ４）。
Ｂ）前培養：　６出発培養物からの胞子および菌糸体を
９０ｚＱの０．９％塩化ナトリウム溶液に懸濁する。各
々１ｅの前培養培地を含むエルレンマイヤー・フラスコ
１０本に各々前記懸濁液７ｚ（ｌを接種する。前培養培
地は下記組成を有する。
グリセリン　　　　　　　１０９／Ｑ 澱粉　　　　　　　　　　１０９／１２グルコース　　
　　　　　　　５ｙ／Ｑ（ボルザーメン？）抽出物　ｔ
ｏ９．／Ｉ２酵母抽出物　　　　　　　　５９／１２Ｃ
ａＣＯｓ　　　　　　　　　　２９／ＱｐＨ６，８゜ この０）培養物を９６時間２７℃および２００ｒｐｍ回
転速度でインキュベーションする。
Ｃ）中間培養：　５００Ｑ分量の前培養培地２つを、各
々７５０Ｑのスヂール製発酵槽中２７℃、Ｌ　ＯＯｒｐ
ｍの回転速度および培地１リツトルあたり０　、５１２
／分の換気速度で４８時間５ｅの前培養物とインキュベ
ーションする。
Ｄ）主培養＝　２つの４５００Ｑのスヂール製発醇槽中
、６０００σの主培養培地に６００ρの中間培養物を接
種する。
主培養培地は下記組成を有する。
可溶性澱粉　　　　　４５９／（１ とうもろこし浸漬液　ｔｏｙ／ｃ 酵母抽出物　　　　　１０９／１２ ＣａＣ０３１９／１２ ｐＨ６、８（ＮａＯＨ）。
２７℃、５０　ｒｐｍの回転速度、０．５バールおよび
培地１リツトル当たり０　、５　Ｑ／分の換気速度で９
６時間インキュベーションを行う。
この明細書では製法を特記しない限り、出発原料は公知
であるか、または公知方法または実施例に記載されてい
る方法と同様の方法に従い製造され得る。
この発明の化合物のサブグループは、式（１ｅ）（式中
、Ｘは前記の意味である） で示される化合物である。
図面の説明 第１〜４図は、各々代謝物Ａ−Ｄに関するＩＲスペクト
ルである。
第５〜８図は、各々代謝物Ａ−Ｄに関するマススペクト
ルである。
［実施例コ 以下、実施例において温度は全て摂氏である。
それらはこの発明の説明であって、限定的なものではな
いものとする。
ｒＦＫ５０６Ｊ、ｒＦＲ５２０Ｊ、「イソ−ｒ’に５０
６」および［イソ−Ｆ　Ｒ５２０Ｊにより示される化合
物は、下記構造式を有する。
Ｆ’Ｋ　５０６： ｒＲ５２０： 囚１３　囲Ｈ３ イソ−１’Ｋ　５０６： イソ−ｎ　５２０： 実施例１ ３３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２（Ｓ）−ジ
ヒドロ−イソ−Ｆ　Ｋ　５０６゜ ［式（１）：　ｌ’（、’＝アリル、 ｒｔ、＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｘ　＝　（
Ｓ　）−０１−Ｉ］ ［プロセス変形ｂ）］ ９２貢９の３３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２
（Ｓ）−ジヒドロ−１２に５０６（ジアステレオマーＡ
）および１２ｍｇのイミダゾールを、１λＱのジメチル
ホルムアミド中６０°で１２０時間撹はんする。溶液を
轟縮乾固し、残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チルエステル（２／Ｉ）を用いたシリカゲル・クロマト
グラフィーにより精製する。
イミダゾールの代わりに、他の塩基、例えば４−ジメチ
ルアミノピリジンまたはカルボニルジイミダゾールも使
用され得る。カルボニルジイミダゾールの場合、反応は
例えば次の要領で行なわれる。乾燥ベンゼン５ｘＱに４
５９次９の３３−０−を−ブチルジメチルシリル−２２
（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６（ジアステレオマーＡ）
を含む溶液に、８５ｊＩ９のカルボニルジイミダゾール
を加え、混合物を５０°で１２時間撹はんする。溶液を
減圧上濃縮乾固し、残留物を、トルエン／酢酸エチルエ
ステル（３／１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフ
ィーにより精製する。
標記化合物は（出発原料の２２．２４−環状カルボナー
トと一緒に）、無色無定形固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，、特徴的シグナ
ル、ｐｐｍ）：　５．０４（ｍ、　Ｈ−２４）、３．８
４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．７９（ｄ、広い
、Ｊ　　＝　　１　０　１−１ｚ、　　　Ｈ−２０）、
　　３．２８　、　３．３８　および３．４１（ＯＣＨ
ｓ）、３．６５５（ｄｄ、Ｊ、＝２Ｈｚ、Ｊ、＝９Ｈｚ
、Ｈ−１４）。
実施例１と同様にして、式（１）で示される下記化合物
が得られる。
実施例　Ｒ，’　　　Ｘ　　　　Ｒ，特性２　アリル（
Ｒ）−０１１Ｌ−プチルジメチ無色無定ルシリルオキシ
形固体 ３　エチル（Ｓ）−０１１ｔ−プチルジメチ無色無定ル
シリルオキシ形固体 ＮＭＲ＊ ４　エチル（Ｒ）−０１（ｔ−プチルジメチ無色無定ル
シリルオキシ形固体 ＊’ｌ−ｌ−１−Ｎ：　（ＣＤＣ１３、特徴的シグナル
、ｐｐａ＋）：　３．２９　＋　３．３９　＋　３．４
２（ｓ＋ｓ＋ｓ、　０ＣＨ３）、３．５９（ｄｄ、　Ｊ
　１＝　１２Ｈｚ、　、Ｌ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−１５）、
　　３．６　７（ｄ、　　　Ｊ　　＝　　１　０）１ｚ
、　　　Ｉ−Ｉ　−１４）、　　３．８５（ｄＳ　　Ｊ
＝７ＨｚＳ　　Ｈ−２６）、　　４　。
４９（ｄ、広い、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ−６）、４．７６（
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２０）。
実施例５ ２２（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−ＦＫ５０６゜［式（１）
：　Ｒ，’＝アリル、 Ｒｔ　”　ＯＨ１ Ｘ＝（Ｓ）−０１−１］ ［プロセス変形ｃ）］ １Ｉ２１２のアセトニトリルおよび２０μＱの４０％フ
ッ化水素酸から成る溶液に、１．４ｍ１７のアセトニト
リル中１０６１９の３３−０−Ｌ−ブチルツメデルシリ
ル−２２（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−Ｆ’１（５０６（ジ
アステレオマーＡ、実施例１の化合物）を滴下し、混合
物を室温で！時間撹はんする。次に、溶液を減圧上濃縮
し、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いたシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物が
無定形無色固体として得られる。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３、特徴的シグナル
、ｐｐｍ）：　３．８９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｈ−
２６）１，１．８０（ｄ、広い、Ｊ＝ＩＯＨｚ、Ｈ−２
０）、　　３．６　７（ｄＳ　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　　Ｈ
−１４）、　　３　。
２９５．３．３９および３．４２（ＯＣｒ−１ａ）。
実施例５と同様にして、式（＋）で示されろ下記化合物
が得られる。
実施例　Ｒ，″　　Ｘ　　　　Ｒ，特性番号　　　　　
　　　　　　　　データ６　アリル　（Ｒ）−０１１０
８無色無定形固体７　エチル　（Ｓ）　−０１ｌ　　Ｏ
Ｉ−［無色無定形固体８　エチル　（Ｒ）−０１１０Ｉ
−［無色無定形固体９　エチル　オキソ　ＯＨ無色無定
形固体１０　　アリル　オキソ　ＯＨ無色無定形固体出
発原料は次の方法で得られる。
Ａ）３３−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルーＰＲ５２０
゜ ８０！１９のＦＲ５２０および３ｘＱのジクロロメタン
から成る溶液に、撹はんしながら１５所のイミダゾール
および１７ｎのし一ブチルジメチルシリルクロリドを加
える。反応混合物を室温で２時間撹はんし、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液により希釈し、ジエチルエーテルで３
回抽出する。抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮し、ク
ロマトグラフィーにより精製する。
Ｂ）３３−０−Ｌ−ブチルジメチルシリル−２２（Ｓ）
−ジヒドロ−ＦＫ５０６および３３−０−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−２２（Ｒ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６゜ ３．９ｇの水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルア
ンモニウムおよび２．７５９の３３−０−ｔブチルジメ
チルシリル−ＦＫ５０６を、−２０°で２４Ｒｆ２のア
セトニトリル／氷酢酸（１／ｌ）に溶かし、混合物を０
°〜５°で２時間撹はんする。
次に、水を加え、溶液を１０°〜１５°で【５分間撹は
んし、メチレンクロリドで抽出する。有機相を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固する。２種のジアステレオマー標記
化合物が、溶離剤としてトルエン／酢酸エチルエステル
（５／１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーに
より無定形無色固体として約１０　：　１　（Ｓ／Ｒ）
の比率で粗生成物から単離される。
ジアステレオマーＡ（主生成物）； ’Ｉ−１−ＮＭＲｌ−１−Ｎ、）：約２：ｌの比率で２
種の配座異性体：主配座異性体の特徴的 シグナル（ｐｐｍ）：　５．３０（）Ｉ　−２６）、４
．６６（ｍＳＨ−２）、４．４４（ｄ、広い、Ｊ＝１３
Ｈ２％　Ｈ６（３）。シグナルは、３．３１．３，３２
．３．３３５．３．３８．３．３９および３．４２ｐｐ
ｍで両配座異性体のＯＣＬｌ　３基に関して見出さ１す
る。
”Ｇ　−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｓ）：主配座異性体の特徴
的シグナル（ｐｐｓ）：　　ｌ　９５．９（Ｃ−９）、
１６９．１（Ｃ−１）、１６５．０（Ｃ−８）、１３７
．４（Ｃ−３７）、１３６゜４（Ｃ−１９）、１３２．
２（Ｃ−２８）、１２８．９（Ｃ−２９）、１２６．１
（Ｃ２０）、ｌ　１５，７（Ｃ−３８）、９８゜４また
は９７．０（Ｃ−１０）。
ジアステレオマーＢ（少量生成物）： １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：主配座異性体の特徴的シ
グナル（ｐｐｍ）：　　ｌ　６９．１（Ｃ−１）、１６
５．８（Ｃ−８）、１３６．２（Ｃ−１９）、１２５．
５（Ｃ−２０）、９８゜７（Ｃ−１０）、４３．３（Ｃ
−２１）および３６．８（Ｃ−２３）。
Ｃ）３３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２（Ｓ）
−ジヒドロ−１”　Ｒ５２０，および３３−○−Ｌ−ブ
ヂルジメヂルシリルー２２（Ｉｔ）−ジヒド〔１１”　
Ｒ５２０゜ 標記化合物は、ＦＲ５２０から出発し、上記Ｂ）項の記
載と同様の方法で得られる。
Ｄ）３３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−０−
トリメチルシリル−イソ−ＦＫ５０６゜ａ）３３−０−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−〇−トリメチルシリ
ル−２２（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−Ｆ’に５０６゜ ４６０Ｒ９の３３−０（−ブチルジメチルシリル−２２
（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−ｒ’に５０６および１２０Ｊ
Ｉｇのビス−トリメチルシリルアセトアミドを、５ｍ１
２の乾燥トルエン中室温で２４時時間位んする。溶液を
濃縮乾固し、残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チルエステル（４／Ｉ）を用いたシリカゲル・クロマト
グラフィーにより分画化すると、標記化合物が、３３−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２−０−トリメチル
シリル−２２（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−ＦＫ５０６と一
緒に得られろ。標記化合物は無色無定形物質である。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ５）：　３．３０　＋　３．４
０　＋　３４４　（ｓ＋ｓ＋ｓ、ＯＣ１４ａ）、３．６
７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）ｉ−２６）、４．５２（ｄ、広
い１．１　＝　Ｉ　３　Ｔ−１ｚＳＨ−〇〇）、４．８
１（ｄ、　Ｊ＝　１０１（ｚ、＋−ｒ−２０）。
ｂ）３３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−〇−
トリメチルシリルーイソーＦＫ５０６゜６０Ｈの３３−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−０−）リメチル
シリルー２２（Ｓ）−ジヒドロ−イソ−ＦＫ５０６およ
び２１１２の乾燥メチレンクロリドから成る溶液に、１
１０ＯＲの粉末化分子ふるい４Ａおよび１２Ｒ９のＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを加える。室温で３０
分間撹はん後、溶液を約ｌＯηのテトラプロピルアンモ
ニウム−過ルテナートと反応させ、さらに３時間位はん
する。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルエステルに
溶かし、Ｎ　ａＨＣＯ＊水溶液および水で洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固する。粗生成物は、溶離剤としてトルエン
／酢酸エチルエステル（６／１）を用いたシリカゲル・
クロマトグラフィーにより精製され得る。標記化合物は
無色無定形物質として得られる。
Ｅ）３３−０−ｔ−ブヂルジメヂルシリルー２６０−ト
リメチルシリル−イソ−ＰＲ５２０゜標記化合物は、上
記Ｄ）項の記載と同様の方法により無色無定形固体とし
て得られる。
［発明の効果］ この発明による化合物および代謝物は、薬理活性を有す
る。それらは有用な医薬である。
特に、それらは抗炎症および免疫抑制活性を有する。
抗炎症活性は、例えば次の試験方法で測定され得る。
■５局所適用後のマウスにおけるオキザゾロン・アレル
ギー性接触皮膚炎（インビボ）：ディートリッヒおよび
ヘス、「インターナショナル・アーカイブス・オブ・ア
ラ−ジーＪ（Ｉｎｔ、＾ｒｃｈ、ＡＩｌｅｒｇｙ）、３
８（１９７０）２４６−２５９頁。
エタノール中試験物質の０．０１％溶液を局所適用する
と、下記の結果が得られる。
傷代批　　　　　　　　　　阻害％ 代謝物Ａ　　　　　　　　　　　４４ 代謝物Ｂ　　　　　　　　　　　４７ 代謝物Ｃ４Ｂ 代謝物Ｄ　　　　　　　　　　　４４ この試験において、化合物および代謝物は、００１％の
濃度で局所適用されると、約２０％〜約７０％の活性を
示す。
２、インビトロでのヒト好中球多形核白血球における酸
化的バーストの阻害（ＦＭｔ、ｐ−またはＡ２３１８７
−刺激による化学発光の阻′８）：多形核白血球の製造
（ＰＭＮＬ）および化学発光の測定は、文献に記載され
た方法［シャラブ等、［マイコシスＪ（Ｍｙｃｏｓｅｓ
）、３１（１９８８年）２５９−２６７頁］に従い行な
われる。それによると、化学発光反応は、ペブヂドＮ−
ホルミル−し一メチオニルーし一ロイシルーし一フェニ
ルアラニン（ＦＭＬＰ、４Ｘ　１０−”モル）またはカ
ルシウムイオン透過剤Ａ２３１８７（４ｘｌＯ−’モル
）を加えることにより開始される。最小阻害濃度を、３
つのパラメーター全ての明白な阻害を誘発する活性物質
の最低濃度として定義する。
上記試験では、下記の結果が得られる（ＭＩＣ１最小阻
害濃度、マイクロモル）。
化合物　　　　　　　　刺激物質 ＦＭＬＰ　　　Ａ２３１８７ 代謝物Ａ　　　　　　０．００１ 代謝物Ｂ　　　　　０．５ 代謝物Ｄ　　　　　　Ｏ，５０，５ ３、インビトロでのマウス・マクロファージからのＰＧ
Ｅｚ（プロスタグランジンＥｔ）の’１’　Ｐ　Ａ　（
＋２−〇−テトラデカノイルホルボールー１３−アセテ
ート）刺激による放出の阻害（マクロファージ活性化の
阻害）：腹膜マウス・マクロファージによるＰＧＥ２合
成阻害は、ハーゼルバーガー等、「サーキュレーション
・ショック・リサーチＪ（Ｃｉｒｃ。
５ｈｏｃｋ　Ｒｅｓ、）、２６（１９８８年）１８５−
１９２頁に記載された方法と同様の方法で刺激物質とし
てＴＰＡを用いることにより行なわれる。
上記試験では、下記の結果が得られる。
化合物　　　　　閃庶（ｌ１Ｍ）　　阪寛莢代謝物Ａ　
　　　　　０．５　　　　　４０代謝物ｒ３　　　　　
１　　　　　　３０イソ−ＦＫ５０６　　１　　　　　
　　３５免疫抑制活性は、例えば下記の試験方法により
測定され得る。
４、インビトロでの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）におけ
る同種源刺激に対するリンパ球の増殖性応答：メオ、「
マウスにおけるＭＬＲＪ、「イミュノロジカル・メソツ
ズＪ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）
、レフコビッツおよびバーニス編、アカデミツク・プレ
ス、ニューヨーク（１９７９年）、２２７−２３９頁。
上記試験では、下記の結果が得られる。
供念艷　　　　　　ＩＧ、。（／１１１２）代謝物Ａ　
　　　　　　　０．１ 代謝物Ｄ　　　　　　　＜０．００８ この試験において、これらの化合物および代謝物は、約
０．１５ナノモル〜約１０ナノモルの用ｍで混合リンパ
球の抑制作用を示す。
５、インビトロでのヒツジ赤血球に対する一次体液免疫
応答の阻害：ミシエルおよびダットン、「サイエンスＪ
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、＋５３（１９６６年）１００４−
１００６０、ミシヱルおよびダットン、「ジャーナル・
オブ・エクスペリメンタル・メディシンＪ（Ｊ、　ＥＸ
＋）、　Ｍｅｄ、）、１２６（１９６７年）４２３−４
４２頁。
上記試験では、下記の結果が得られる。
傷創皇　　　　　１旦」漁ねｒ／ｚ＆）代謝物Ａ　　　
　　　　０．１ 代謝物Ｄ０．０３に の試験において、これらの化合物および代謝物は、約０
．５ナノモル〜約ｌθナノモルの濃度で活性を示す。
従って、この発明の化合物および代謝物は、免疫抑制を
必要とする状態および炎症状態の予防および処置、例え
ば、 ａ）−臓器または組織移植、例えば心臓、腎臓、肝臓、
骨髄および皮膚移植の状況における抵抗、−抗宿主移植
片疾患、例えば骨髄移植片による場合、 一自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性エリ
テマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、
糖尿病ｌ型およびブドウ膜炎、−免疫学的介在疾患の皮
膚症状、例えば円形脱毛症 の予防および処置、並びに ｂ）炎症性および異常増殖性皮膚病、例えば乾せん、ア
トピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさらに別の湿疹性皮
膚炎、脂漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類火
ぼうそう、表皮水はう症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎
、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスおよびア
クネの処置 における免疫抑制および抗炎症剤として有用である。
これらの化合物は、全身的または局所的に投与され得る
。
勿論、これらの適応症の場合、適当な用量は、例えば宿
主、投与方法並びに処置される状態の性質および重症度
により変化する。しかしながら、一般に、約０　、１５
　Ｒ９７に９〜約１　、５　ｘ９／　ｋｇ（動物体重）
の−日用量で全身投与すると、満足すべき結果の得られ
ることが示されている。大型は乳類の場合、指示−日用
量は、好都合には例えば−日４回以下の分割用量で、約
０．０１〜約１００３１９の範囲である。
局所使用の場合、−日数回、例えば−日２〜５回！−３
％濃度の活性物質を局所投与すると、満足すべき結果が
得られる。指示される製剤形態の例としては、ローショ
ン、ゲルおよびクリームがある。
この発明の化合物および代謝物は、常用経路、特に腸溶
的、例えば錠剤もしくはカプセル形態で例えば経口経路
、または例えばローション、ゲルもしくはクリーム形態
で局所経路により投与され得る。
少なくともＩＩの医薬的に許容し得る担体または希釈剤
と組み合わせて上記化合物または代謝物を含む医薬組成
物は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合する
ことにより常法で製造され得る。単位用量形態は、例え
ば約０．００２５１１１９〜約５０ｕの活性物質を含む
。
局所投与は、例えば皮膚に対して行なわれる。
局所段りのさらに別の形態は、口の免疫介（、【、状態
、例えば自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎、角膜移植お
よび慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、
炎症状態および角膜移植の処置の場合、医薬的に許容し
得る眼科用賦形剤に溶かした本発明の化合物または代謝
物を目の表面に局所投与することにより目に対して行な
われる。
眼科用賦形剤は、例えば化合物を目の角膜および内部領
域、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子液、
角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡＠／網膜およびきょ
う膜に浸透させるのに充分な時間、化合物または代謝物
と目の表面とを接触させた状態で維持するものである。
医薬的に許容し得る眼科用賦形剤は、例えば軟膏、植物
油またはカプセル対人材料であり得る。
【図面の簡単な説明】
第１〜４図は、各々代謝物Ａ−Ｄに関するＩ　Ｒスペク
トルを示すグラフである。 第５〜８図は、各々代謝物Ａ−Ｄに関するマススペクト
ルを示すグラフである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１′は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリ
    ルであり、 Ｒ＿２は、所望により保護されていてもよいヒドロキシ
    であり、 Ｘは、オキソまたは所望により保護されていてもよいヒ
    ドロキシである） で示される化合物。
  2. （２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される、請求項１記載の化合物。
  3. （３）融点７０−７５℃、［α］＾２＾０＿Ｄ＝−７５
    ．６°（ｃ：１．１７、メタノール中）並びに第１図お
    よび第５図に示されたＩＲおよびマススペクトルを有す
    る代謝物Ａ。
  4. （４）融点７２−７８℃、［α］＾２＾０＿Ｄ＝−７１
    ．１°（ｃ＝１．２２、メタノール中）、第２図および
    第６図に示されたＩＲおよびマススペクトル並びに＾１
    Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ＿３）において次の特
    徴的なシグナル（ｐｐｍ）：６．７０（ｍ、Ｈ−２４）
    および６．１１（ｄ、広い、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｈ−２３）
    を有する代謝物Ｂ。
  5. （５）融点５５−６０℃、［α］＾２＾０＿Ｄ＝＋７．
    ５°（ｃ＝１．０をメタノール中）並びに第３図および
    第７図に示されたＩＲおよびマススペクトルを有する代
    謝物Ｃ。
  6. （６）融点７４−７８℃、［α］＾２＾０＿Ｄ＝−１３
    １°（ｃ＝１．０２、クロロホルム中）、第４図および
    第８図に示されたＩＲおよびマススペクトル並びに＾１
    Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ＿３）において次の特
    徴的なシグナル（ｐｐｍ）：５．３３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
    、Ｈ−２６）、５．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２９）
    、４．５３（ｄ、広い、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｈ−６ｅ）、４
    、３７（ｄ、広い、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｈ−２）、４．１９（
    ｄｄｄ）Ｊ＿１＝２Ｈｚ、Ｊ＿２＝５Ｈｚ、Ｊ＿３＝７
    Ｈｚ、Ｈ−２４）を有する代謝物Ｄ。
  7. （７）請求項１で定義された式（ I ）の化合物の製造
    方法であって、 ａ）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で示される化合物を製造するために、式（IIａ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IIａ） で示される化合物を分離するための発酵ブロスの後処理
    中に生成される小フラクションを反復連続クロマトグラ
    フィー工程に付すか、または ｂ）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、 Ｘ′は、所望により保護されていてもよいヒドロキシで
    あり、 Ｒ＿１′およびＲ＿２は請求項１記載の意味である）で
    示される化合物を製造するために、式（IIａ′）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IIａ′） （式中、 Ｘ′はこの請求項記載の意味であり、 Ｒ＿１′およびＲ＿２は請求項１記載の意味である）で
    示される化合物を、塩基、例えばイミダゾールと反応さ
    せるか、または ｃ）式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、 Ｘ″はオキソまたはヒドロキシであり、Ｒ＿１′は請求
    項１記載の意味である） で示される化合物を製造するために、式（ I ｄ）▲数
    式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、 Ｒ＿１′、Ｒ＿２およびＸは請求項１記載の意味であり
    、Ｒ＿３は所望により保護されていてもよいヒドロキシ
    であるが、ただし、Ｘ、Ｒ＿３およびＲ＿２のうちの少
    なくとも１つは保護ヒドロキシである）で示される化合
    物を脱保護する ことを含む方法。
  8. （８）ストレプトマイシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
    ）株の常法での発酵による、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿１は、メチル、エチルまたはアリルであり、ｎは１
    または２である） で示される化合物の製造において使用される発酵ブロス
    からの新規代謝物の回収方法であって、式（II）で示さ
    れる化合物の分離後、例えばクロマトグラフィー方法に
    より残りの溶液および洗浄液から代謝物を単離すること
    を含む方法。
  9. （９）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で示される化合物の発酵ブロスからの分離後、メタノー
    ルでカラムを洗浄し、反復連続クロマトグラフィー工程
    により溶液に代謝物を含んで成る混合物を分画化するこ
    とを含む、請求項３、４および５記載の代謝物Ａ、Ｂお
    よびＣを製造するための請求項８記載の方法。
  10. （１０）請求項９記載の式（IIａ）で示される化合物を
    分離するためのｔ−ブチルメチルエーテルによる発酵ブ
    ロスのクロマトグラフィー中に得られる小フラクション
    を分画化することを含む、請求項６記載の代謝物Ｄを製
    造するための請求項８記載の方法。
  11. （１１）医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に
    請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含有する医
    薬組成物。
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