JPH04230288A - 免疫抑制マクロライドの拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は自己免疫疾患（例えば若年型糖尿
病、多発性硬化症及び慢性関節リウマチ）、感染疾患の
治療及び／又はＦＫ−５０６型免疫抑制剤による外来器
官移植片（例えば骨髄及び心臓移植物）の拒絶の予防処
置を緩和するために、哺乳動物ホストで有用なヒドロキ
シマクロライド類に関する。加えて、本発明の化合物は
ＦＫ−５０６型免疫抑制剤に対して拮抗的性質を有し、
そのためＦＫ−５０６型免疫抑制剤の免疫抑制活性とは
反対の有用性を有することができる。更に詳しくは、本
発明は下記一般構造式Ｉの化合物に関する：

【化６】 上記式中Ｚ、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ
５　及びｎは後記で定義されるとおりである。本発明は
またその化合物を含有した医薬組成物、並びに自己免疫
疾患、感染疾患、ＦＫ−５０６型免疫抑制剤による外来
臓器移植物の拒絶の治療の緩和及びＦＫ−５０６型免疫
抑制剤の過剰投与の治療に本化合物を使用する方法にも
関する。

【０００２】藤沢の米国、欧州及び日本特許〔１９９０
年１月１６日付発行の米国特許第４，８９４，３６６号
、ＥＰＯ公開第１８４，１６２号及びＰＢＪ公開第６３
−１７８８４号〕明細書及び刊行物〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、１９８７年、第１０９巻、第
５０３１頁及びジャーナル・オブ・アンチバイオティク
ス（Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、１９８７年、
第４０巻、第１２４９頁〕では１７−アリル−１，１４
−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル
〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８
−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＫ−５０
６、ＦＲ−９００５０６）、１７−エチル−１，１４−
ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３
″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−
エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＫ−５２０
、ＦＲ−９００５２０）及び記載された化合物の製造用
出発物質である関連化合物について開示している。前記
出発物質の合成製造法（ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５
０６）が最近報告された（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ、１９８９年、第１１１巻、
第１１５７頁）。フィゾンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）　の欧州
特許出願（ＥＰＯ公開第３２３，０４２号明細書）　で
は１７−アリル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１
２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．
１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオンを含めたＦＫ−５０６型免疫抑制
剤の様々な誘導体の製造について開示している。 藤沢の米国特許（１９９０年５月２９日付発行の米国特
許第４，９２９，６１１号）　明細書では移植に対する
抵抗を治療するのにＦＫ−５０６型化合物を用いること
を開示する。

【０００３】免疫調節異常は、全身性紅斑性狼瘡、慢性
関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬
変、ブドウ膜炎、多発性硬化症及び他の障害、例えばク
ロンズ（Ｃｈｒｏｎｓ）　病、潰瘍性大腸炎、水泡性類
天疱瘡、類肉腫症、乾癬、魚鱗癬及びグレイブス（Ｇｒ
ａｖｅｓ）　眼障害を含めた様々な“自己免疫”及び慢
性炎症疾患に存在することが示された。これらの症状の
各々に関する根本的病因は全く異なるが、それらは共通
して様々な自己抗体及び自己反応性リンパ球が出現して
いる。このような自己反応性は、正常免疫系が働く恒常
的コントロールの喪失に一部起因するらしい。

【０００４】同様に、骨髄又は臓器移植後、宿主リンパ
球は外来組織抗原を認識して、移植片拒絶をおこす抗体
を産生し始める。自己免疫又は拒絶プロセスは炎症細胞
及びそれらが放出する媒介物質に起因する組織破壊に行
きつく場合がある。ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイド
のような抗炎症剤はもっぱらこれらメディエーターの効
果又はその分泌を阻止することで作用するが、疾患の免
疫的基礎については何も改善しない。他方、シクロホス
ファミドのような細胞毒性剤は正常及び自己免疫応答の
双方が遮断されるような非特異的様式で作用する。実際
に、かかる非特異的免疫抑制剤で治療された患者は彼ら
が自己免疫疾患による場合と同様に感染にも苦しむこと
が多い。

【０００５】１９８３年米国ＦＤＡで認可されたシクロ
スポリンＡは現在移植臓器の拒絶を防ぐために用いられ
る主導的薬物である。その薬物は体内免疫系が本来そこ
なわった大量の保護エージェントを動員して移植植物外
来タンパク質を拒絶するのを妨げることにより作用する
。シクロスポリンＡは移植物拒絶と戦う上で有効である
が、腎毒性があり、腎不全、異常肝機能及び胃腸不快感
を含めたいくつかの望ましくない副作用をおこすことが
知られている。より副作用の少ない更に新規で安全な薬
物は当分野で常に探究されている。

【０００６】日本の藤沢薬品のタナカ、クロダ及び共同
研究者により単離かつ特徴付けられた２３員トリシクロ
マクロライド免疫抑制剤ＦＫ−５０６（ＦＲ−９００５
０６）：

【化７】 及び関連化合物〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ、１９８７年、第１０９巻、第５０３
１頁及び米国特許第４，８９４，３６６号（１９９０年
１月１６日発行）明細書参照〕は格別優れた免疫抑制活
性を有することが示された。藤沢の米国特許（１９９０
年５月２９日付発行の米国特許第４，９２９，６１１号
）明細書では移植に対する抵抗を治療するためにＦＫ−
５０６型化合物を使用することについて開示している。 特に、化合物ＦＫ−５０６（ＦＲ−９００５０６）はイ
ンビトロ免疫系の抑制に関してシクロスポリンよりも１
００倍有効であると報告された（ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティクス、１９８７年、第４０巻、第１２５
６頁）。加えて、これらの化合物は炎症性及び過増殖性
皮膚疾患並びに免疫による疾患の皮膚症状の治療におい
ても局所的活性を有すると考えられる（ＥＰＯ公開第３
１５，９７８号明細書）　。

【０００７】フィゾンズの欧州特許出願（ＥＰＯ公開第
３２３，０４２号）明細書では１８−ヒドロキシＦＫ−
５０６のような本出願に関連したＦＫ−５０６型免疫抑
制剤の様々な誘導体について開示するが、これらは混合
リンパ球反応試験及び移植片対宿主アッセイで調べて免
疫抑制活性を有すると記載されている。逆に、本発明の
化合物は拮抗剤であって、ＦＫ−５０６型免疫抑制剤の
活性を遮断しうる能力を有する。

【０００８】ここで用いられる“作動剤（アゴニスト）
”という用語は特定の薬物活性を発現又は促進しうる能
力を表す。“拮抗剤”という用語は特定の薬物活性を遮
断しうる能力を表す。

【０００９】したがって、本発明の目的は（１）　マク
ロライド免疫抑制剤により免疫系の補助及び抑制メカニ
ズムのバランスの回復を改善しかつ（２）マクロライド
免疫抑制剤による移植寛容の誘導を改善するこれらトリ
シクロマクロライドの新規類縁体を提供することである
。本発明のもう１つの目的は拮抗物質を有するこれらト
リシクロマクロライド免疫抑制剤の新規類縁体を提供す
ることである。これらの類縁体は他のＦＫ−５０６型免
疫抑制剤の免疫抑制活性と反対の有用性を有し、そのた
め免疫抑制剤の過剰投与用の解毒剤を提供する。本発明
のもう１つの目的は、免疫抑制活性を有するＦＫ−５０
６型マクロライドによる治療の緩和用に本発明の１種以
上の活性マクロライド拮抗剤を患者に投与するための医
薬組成物を提供することである。本発明の更にもう１つ
の目的は、治療の必要な哺乳動物種に十分量の１種以上
の新規マクロライド免疫抑制拮抗剤を投与することによ
るＦＫ−５０６型免疫抑制剤（移植片拒絶、自己免疫及
び慢性炎症疾患をコントロールする上で利用される）の
活性を緩和する方法を提供することである。最後に、本
発明の活性化合物の製造方法を提供することも本発明の
目的である。

【００１０】Ａ．発明の範囲 本発明の新規化合物は下記構造式Ｉを有する：

【化８】 上記式中：Ｚは（ＯＲ１　、Ｈ）又はオキソである；Ｒ
はメチル、エチル、プロピル又はアリルである；Ｒ１　
は水素、Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイル、アリールＣ１　
−Ｃ６　アルカノイル又はアロイルである；Ｒ２　は水
素であるか又はＲ２　及びＲ３　は一緒になって二重結
合を形成する；Ｒ３　は水素、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ
６　アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６　アルカノイルオキシ、ア
リールＣ１　−Ｃ６アルカノイルオキシ又はアロイルオ
キシである；Ｒ４　はヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ６　アル
カノイルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６　アルカノイルオ
キシ又はアロイルオキシである；Ｒ５　はヒドロキシ、
メトキシ、Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイルオキシ、アリー
ルＣ１　−Ｃ６　アルカノイルオキシ又はアロイルオキ
シである；ｎは１又は２であるが、但しＲがアリルでｎ
が２である場合Ｒ１　は水素ではない。本発明の化合物
は不斉中心を有し、本発明には光学及び幾何異性体並び
にその混合物のようなすべての立体異性対を含む。 加えて炭素−炭素二重結合のある化合物はＺ及びＥ形で
存在しうるが、全異性形の化合物が本発明に含まれる。 可変要素（例えば、アルキル、アルカノイルオキシ等）
がいずれかの可変要素又は式Ｉにおいて２回以上出現す
る場合、各出現時におけるその定義は他の出現時の定義
から独立している。

【００１１】ここで用いられる“アルキル”とは特定数
の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭
化水素基を含めた意味であって、代表例はメチル、エチ
ル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ　−ブ
チルであり；“アルコキシ”とは酸素架橋を介して結合
された特定数の炭素原子のアルキル基を表す。“アルカ
ノイル”とは特定数の炭素原子のアルキルカルボニル基
を意味し、ホルミル、アセチル、プロパノイル及びブタ
ノイルで例示され；“アリールアルカノイル”とはアリ
ール基を有した特定数の炭素原子のアルキルカルボニル
基を意味し、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル
及びフェニルブタノイルで例示され；“アルカノイルオ
キシ”とは酸素架橋を介して結合された特定数の炭素原
子のアルキルカルボニル基を意味し、ホルメート、アセ
テート、プロピオネート及びブチレートで例示され；“
アリールアルカノイルオキシ”とは酸素架橋を介して結
合されたアリール基を有する特定数の炭素原子のアルキ
ルカルボニル基を意味し、フェニルアセテート、フェニ
ルプロピオネート及びフェニルブチレートで例示される
。 “アロイル”とはアリールカルボニル基を意味し、ベン
ゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロ
ベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等
で例示され；“アロイルオキシ”とは酸素架橋を介して
結合されたアリールカルボニル基を意味し、ベンゾイル
オキシ、トルオイルオキシ、キシロイルオキシ、オフト
イルオキシ、ニトロベンゾイルオキシ、ジニトロベンゾ
イルオキシ、ニトロナフトイルオキシ等で例示される。

【００１２】本発明において、式Ｉの化合物中：Ｚは（
ＯＲ１　、Ｈ）又はオキソである；Ｒはメチル、エチル
、プロピル又はアリルである；Ｒ１　は水素又はアセチ
ルである；Ｒ２　は水素である；Ｒ３　は水素、ヒドロ
キシ又はアセトキシである；Ｒ４　はヒドロキシ又はア
セトキシである；Ｒ５　はヒドロキシ又はメトキシであ
る；ｎは２であるが、但しＲがアリルでｎが２である場
合Ｒ１　は水素ではない；ことが好ましい。

【００１３】本発明の好ましい化合物は下記化合物であ
る：１７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−
１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３
．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオン；

【００１４】１７−エチル−１，１４，２０−トリヒド
ロキシ−１２−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３
．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオン；

【００１５】１７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−
１２−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン；

【００１６】１７−メチル−１，１４，２０−トリヒド
ロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔
２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン；

【００１７】１７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−
１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３
．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，
１０，１６−テトラオン；

【００１８】１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−
１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシ
クロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３
．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，
１０，１６，２０−ペンタオン；

【００１９】１４−アセトキシ−１７−エチル−１，２
０−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコサ−１８
−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；

【００２０
】２０−アセトキシ−１７−エチル−１，１４−ジヒド
ロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔
２２．３．１．０４，９〕オクタコサ−１８−エン−２
，３，１０，１６−テトラオン；及び

【００２１】１７
−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔
２′−（４″−アセトキシ−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン。

【００２２】Ｂ．本発明の範囲内に属する化合物の製造
本発明の化合物製造用の出発物質は下記式ＩＩで示され
る：

【化９】 上記式中：Ｒはメチル、エチル、プロピル又はアリルで
ある；Ｒ２　は水素であるか又はＲ２　及びＲ３　ａ　
は一緒になって二重結合を形成する；Ｒ３　ａ　は水素
、ヒドロキシ又はＣ１　−Ｃ６　アルコキシである；Ｒ
４　ａ　はヒドロキシである；Ｒ５　ａ　はメトキシで
ある；及びｎは１又は２である。式ＩＩの化合物の産生
及び特徴は文献で周知である（１９９０年１月１６日付
発行の米国特許第４，８９４，３６６号；ＥＰＯ公開第
１８４，１６２号；ＥＰＯ公開第３２３，８６５号；Ｐ
ＢＪ公開第６３−１７８８４号；ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、１９８７年、第１０
９巻、第５０３１頁；ジャーナル・オブ・アンチバイオ
ティクス、１９８７年、第４０巻、第１２４９頁）。生
物発酵及び合成プロセスの双方を見出すことができる。 式ＩＩの化合物に至る合成経路はジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、１９８９年、第１１
１巻、第１１５７頁で記載された経路を変更したものを
含んでもよい。生物発酵を行った後合成により修飾する
方法が式ＩＩの化合物を産生する方法として当業界では
現在好ましい。水性栄養培地中でストレプトミセス・ツ
クバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕ
ｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．　９９９３及びストレプトミセ
ス・ヒグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈ
ｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）　Ｎｏ．　７２３８のよう
なストレプトミセス属に属する生物は単離可能な量で所
望の化合物を産生する。栄養培地は好ましくは好気性条
件下で資化性炭素及び窒素源を含有している。発酵で生
産されるのは、（Ａ）Ｒがアリル、Ｒ２　が水素、Ｒ３
　ａ　及びＲ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ５　ａ　がメト
キシ、ｎが２である；（Ｂ）Ｒがエチル、Ｒ２　が水素
、Ｒ３　ａ　及びＲ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ５　ａ　
がメトキシ、ｎが２である；（Ｃ）Ｒがメチル、Ｒ２　
が水素、Ｒ３　ａ　及びＲ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ５
　ａ　がメトキシ、ｎが２である；並びに（Ｄ）Ｒがア
リル、Ｒ２　が水素、Ｒ３　ａ　及びＲ４　ａ　がヒド
ロキシ、Ｒ５　ａ　がメトキシ、ｎが１である式ＩＩの
４種の化合物である。

【００２３】単離されたストレプトミセス・ツクバエン
シスＮｏ．　９９９３の凍結乾燥サンプルは工業技術院
微生物工業研究所（茨城県筑波群谷田部町東１町目１−
３）に寄託番号ＦＥＲＭ　　Ｐ−７８８６（寄託日：１
９８４年１０月５日）として寄託され、しかる後１９８
５年１０月１９日に新寄託番号ＦＥＲＭＢＰ−９２７と
してブダペスト条約ルートの寄託に変更された。

【００２４】前記発酵で産生された４種の化合物を用い
れば、式ＩＩの残りの化合物は容易に産生される。Ｒの
アリルは、例えば米国特許第４，８９４，３６６号明細
書で開示されるような周知の方法でプロピルに都合よく
還元される。Ｒ３　ａ　又はＲ４　ａ　のヒドロキシは
、例えば米国特許第４，８９４，３６６号明細書で開示
されるような周知の方法で保護される。加えて、Ｒ３　
ａ　のヒドロキシは水素に還元されるか又はＲ２　と二
重結合を形成するように脱離される（米国特許第４，８
９４，３６６号又はＥＰＯ公開第３２３，０４２号明細
書で開示された方法による）。

【００２５】元来のＲ５　ａ　のメトキシはヒドロキシ
で置き換えても又は脱メチル化してもよく、しかる後必
要であれば所望のように保護される。Ｒ５　ａ　のこの
脱メチル化は供給原料として式ＩＩの化合物を用いた発
酵反応で行われる。例えば、Ｒがアリル、Ｒ２　が水素
、Ｒ３　ａ　がヒドロキシ、Ｒ４　ａ　がヒドロキシ、
Ｒ５　ａ　がメトキシ及びｎが２である前式ＩＩで示さ
れる化合物は、ＥＰＯ公開第３４９，０４９号明細書で
記載される微生物アクチノプラナセテ（Ａｃｔｉｎｏｐ
ｌａｎａｃｅｔｅ）種ＡＴＣＣＮｏ．　５３７７１を用
いるか又はＥＰＯ公開第３５３，６７８号明細書で記載
される微生物ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．
　９９９３を用いて上記Ｒ５　ａ　を脱メチル化しても
よい。同様に、Ｒがエチル、Ｒ２　が水素、Ｒ３　ａ　
がヒドロキシ、Ｒ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ５　ａ　が
メトキシ及びｎが２である前式ＩＩで示される化合物も
、ＥＰＯ公開第３４９，０６１号明細書で記載される微
生物アクチノプラナセテ種ＡＴＣＣＮｏ．　５３７７１
を用いて上記Ｒ５　ａ　を脱メチル化してもよい。加え
て、Ｒがエチル、Ｒ２　が水素、Ｒ３　ａ　がヒドロキ
シ、Ｒ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ５　ａ　がメトキシ及
びｎが２である式ＩＩの化合物は、１９８９年３月１５
日付出願の米国特許出願第３２３，６５３号／１９９０
年３月１３日付出願のＥＰＯ出願第９０，３０２，６６
９．８号明細書で記載される変異微生物ストレプトミセ
ス・ヒグロスコピカス亜種アスコミセチカス（ａｓｃｏ
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）Ｎｏ．　５３８５５（ストレプト
ミセス・ヒグロスコピカス亜種アスコミセチカスＮｏ．
　１４８９１のブロック変異株である）を用いた発酵で
直接産生される。同様に、Ｒがメチル、Ｒ２　が水素、
Ｒ３　ａ　がヒドロキシ、Ｒ４　ａ　がヒドロキシ、Ｒ
５　ａ　がヒドロキシ及びｎが２である式ＩＩの化合物
は１９８９年３月１５日付出願の米国特許出願第３２３
，６５５号／１９９０年３月１３日付出願のＥＰＯ出願
第９０，３０２，６７０．６号明細書で記載される変異
微生物ストレプトミセス・ヒグロスコピカス亜種アスコ
ミセチカスＮｏ．　５３８５５（ストレプトミセス・ヒ
グロスコピカス亜種アスコミセチカスＮｏ．　１４８９
１のブロック変異株である）を用いた発酵で直接産生さ
れる。Ｒ５　ａ　のヒドロキシは、例えば米国特許第４
，８９４，３６６号明細書で開示されるようなＲ３　ａ
　及び／又はＲ４　ａ　のヒドロキシの保護に関して知
られる方法と類似した方法で保護される。ヒドロキシに
関して適切な保護基としては当業界で周知の下記基があ
る：低級アルキルチオメチル（例えばメチルチオメチル
、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピ
ルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチ
ル、ヘキシルチオメチル等）その他のような１−（低級
アルキルチオ）低級アルキル（“低級アルキル”とは炭
素原子１〜６の直鎖、環状鎖又は分岐鎖を示す）、好ま
しくはＣ１　−Ｃ４　アルキルチオメチル、最も好まし
くはメチルチオメチルである；トリ低級アルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
ブチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル等）、低級ア
ルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシ
リル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等）その他のような
三置換シリル、好ましくはトリ（Ｃ１　−Ｃ４）アルキ
ルシリル及びＣ１　−Ｃ４　アルキルジフェニルシリル
、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ト
リ−ｉ−プロピルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルである；カルボン酸から誘導される脂肪族アシ
ル、芳香族アシル及び芳香族基で置換された脂肪族アシ
ルのようなアシル；その他。

【００２６】式ＩＩの化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ、それら
を産生する生物、発酵条件、分離技術並びに産物の化学
的修飾は１９９０年１月１６日付発行の米国特許第４，
８９４，３６６号明細書で詳細に記載されている。

【００２７】本発明の新規化合物を製造するための新規
プロセスは下記のように示されるが、その場合にＺ、Ｒ
１　、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　及びｎ
は他に指摘のないかぎり前記と同義である。 反応経路Ａ

【化１０】 反応経路Ｂ

【化１１】 反応経路Ｃ

【化１２】 反応経路Ｄ

【化１３】 反応経路Ｅ

【化１４】

【００２８】反応経路Ａで示されるように、２０−ヒド
ロキシマクロライドは、適切なマクロライド（Ｒ２　は
水素、Ｒ３　は水素もしくはヒドロキシであるか又はＲ
２　及びＲ３　は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ４
　はヒドロキシ、Ｒ５　はヒドロキシもしくはメトキシ
である）と氷酢酸及び水中室温付近で二酸化セレンと、
反応させる、又は低級アルカノイル溶媒、好ましくはエ
タノールのようなプロトン溶媒中ピリジンのようなアミ
ン塩基の存在下溶媒還流温度付近で二酸化セレンと反応
させる又は水及び塩化メチレンもしくはクロロホルムの
ような有機溶媒の混合液中過剰のｔｅｒｔ−ブチルヒド
ロペルオキシド存在下室温付近で触媒量の二酸化セレン
と反応させることにより製造される。２０−ヒドロキシ
マクロライドは主にＣ−２０で単一異性体であるが、Ｃ
−２０で少量のエピマーも単離される。

【００２９】２０−ヒドロキシマクロライドは、Ｃ−２
０をケトンにするため反応経路Ｂで示されるように水／
ジエチルエーテル中でブラウン−ガーグ（Ｂｒｏｗｎ−
Ｇａｒｇ）　試薬（又は類似のクロメート酸化剤）を用
いてＣ−２０において酸化してもよい。１４，２０−ジ
ヒドロキシマクロライドはＣ−１４でヒドロキシの脱離
させて修飾することにより対応１４，１５−デヒドロマ
クロライドを与える。反応経路Ｃで示されるように、４
−ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルア
ミン又はトリエチルアミンの存在下でｏ−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリドで１４，２０−ジヒドロキシマク
ロライドを処理するとＣ−１４においてヒドロキシを脱
離させ、Ｃ−１４及びＣ−１５間にオレフィンを有する
対応マクロライドを生じる。

【００３０】反応経路Ｄで示されるように、１４，１５
−デヒドロ−２０−ヒドロキシマクロライドは１４，１
５−オレフィンを還元して式Ｉの１４−デオキシ−２０
−ジヒドロキシマクロライドを得るため酢酸エチル又は
エタノールのような有機溶媒中大気圧〜４０ｐｓｉｇ（
約２．８ｋｇ／ｃｍ２）の圧力、室温付近で炭素担持ロ
ジウム触媒又はアルミナ担持ロジウム触媒のような貴金
属触媒の存在下約１〜２４時間又は必要量の水素が吸収
されるまで水素雰囲気下において還元される。

【００３１】反応経路Ｅで示されるように、ヒドロキシ
マクロライドはアシル化誘導体を形成するため十分な時
間にわたり０〜５０℃の温度で適切な不活性非プロトン
有機溶媒中アミン塩基の存在下において式Ｃ１　−Ｃ６
　アルカノイルハライド、アリールＣ１　−Ｃ６　アル
カノイルハライドもしくはアロイルハライドの酸ハライ
ド又は式（Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイル）２Ｏ、（アリ
ールＣ１　−Ｃ６　アルカノイル）２Ｏもしくは（アロ
イル）２Ｏの酸無水物との反応によりアシル化してもよ
い。ピリジンの存在下無水酢酸での４″，１４，２０−
トリヒドロキシマクロライドの処理によりＣ−４″、Ｃ
−１４及び／又はＣ−２０でアセテート官能基を有する
対応マクロライドの混合物を得る。同様に、ピリジンの
存在下無水酢酸で３″，４″，１４，２０−テトラヒド
ロキシマクロライドを処理することによりＣ−３″，Ｃ
−４″，Ｃ−１４及び／又はＣ−２０でアセテート官能
基を有する対応マクロライドの混合物を得る。

【００３２】前記反応に従い得られる式Ｉの目的化合物
は慣用的方法、例えば抽出、析出、分別結晶、再結晶、
クロマトグラフィー等で単離しかつ精製することができ
る。前記反応及びその反応混合物の後処理において、式
Ｉの目的化合物の不斉炭素原子又は二重結合による出発
及び目的化合物の立体異性体は場合により他の立体異性
体に変換してもよく、かかる場合も本発明の範囲内に含
まれることに留意すべきである。

【００３３】本発明において、不斉中心のある化合物は
ラセミ体、ラセミ混合物及び個別的ジアステレマーとし
て存在するが、すべての異性形の化合物が本発明に含ま
れる。これらはマクロライドＦＫ−５０６（ＦＲ−９０
０５０６）のフラグメントに至る合成経路及びマクロラ
イドＦＫ−５０６（ＦＲ−９００５０６）全体の全合成
について記載する文献で開示されるような方法で製造さ
れる〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ．）、１９８８年、第２９巻、第２７７
頁；テトラヘドロン・レターズ、１９８８年、第２９巻
、第２８１頁；テトラヘドロン・レターズ、１９８８年
、第２９巻、第４４８１頁；ジャーナル・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、１９
８９年、第５４巻、第９頁；ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、１９８９年、第５４巻、第１１
頁；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
１９８９年、第５４巻、第１５頁；ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、１９８９年、第５４巻、
第１７頁；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ、１９８９年、第１１１巻、第１１５７頁〕
。

【００３４】Ｃ．本発明の範囲内に属する化合物の有用
性 式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物に関する従来技術で公知
の方法及び投与量によりＦＫ−５０６型免疫抑制剤の拮
抗剤として用いられる。これらの化合物は免疫抑制活性
の拮抗作用等のような薬理活性を有し、したがって心臓
、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚等のような臓器又は組織の移
植抵抗又は移植拒絶、骨髄移植により移植片対宿主疾患
、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎
、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜
炎等のような自己免疫疾患のＦＫ−５０６型免疫抑制剤
による治療の緩和のために有用である。加えて、式Ｉの
化合物は拮抗性質を有し、そのため他のＦＫ−５０６型
免疫抑制剤の免疫抑制活性とは反対の有用性を有する。

【００３５】本発明の医薬組成物は外部、内部又は非経
口用に適した有機又は無機キャリア又は賦形剤と共に活
性成分として本発明の化合物を１種以上含有した例えば
固体、半固体又は液体形の医薬製剤の形で用いることが
できる。活性成分は例えば錠剤、ペレット、カプセル、
坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液及び使用に適した他のいず
れかの形のために通常非毒性の薬学上許容されるキャリ
アと共に配合される。使用可能なキャリアは固体、半固
体又は液体形の製品用に適した水、グルコース、ラクト
ース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプ
ンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンス
ターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトスターチ、
尿素及び他のキャリアであるが、更に助剤、安定剤、増
粘剤、着色剤及び香味剤も用いてよい。活性な目的化合
物は疾患のプロセス又は症状に望ましい効果を与えるた
めに十分な量で医薬組成物中に含有される。

【００３６】本発明は活性成分として式Ｉの化合物を投
与することからなる免疫調節異常患者の治療改善方法に
も関する。免疫調節異常でおきるこれら症状及び疾患の
ＦＫ−５０６型免疫抑制剤による治療の緩和のために、
式Ｉの化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容されるキャ
リア、アジュバンド及びビヒクルを含有した投薬単位処
方剤で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投
与される。ここで用いられる非経口という用語には皮下
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。 ヒトに本発明の組成物を適用する場合には、それを非経
口又は経口投与で適用することが好ましい。

【００３７】約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、
好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の
本発明の化合物の投薬レベルが前記症状の治療に用いら
れる（患者７０ｋｇと仮定して約０．７ｍｇ〜約３．５
ｇ／患者／日）。加えて、本発明の化合物は断続ベース
で、即ち週２回、週１回、月２回又は月１回の間隔で投
与される。 単一剤形を得るためにキャリア物質と混ぜられる活性成
分の量は治療されるホスト及び具体的投与方式に応じて
様々である。例えば、ヒト経口投与用処方剤は全組成物
の約５〜約９５％範囲で適切かつ好都合な量のキャリア
物質と共に活性剤０．５ｍｇ〜１ｇを含有する。投薬単
位形は通常約０．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有す
る。 大型哺乳動物で局所投与の場合には、濃度１〜３％の活
性剤含有製品が利用される。

【００３８】しかしながら、いずれの特定患者の具体的
用量レベルも用いられる具体的化合物の活性、年令、体
重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、
排出時間、薬物併用及び治療される具体的疾患の重篤度
を含めた様々なファクターに依存していることが理解さ
れるであろう。下記実施例は本発明を説明する目的で示
されているのであって、本発明の範囲又は精神に関する
制限として解釈されるべきではない。

【００３９】実施例１ １７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２
−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１
．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０
，１６−テトラオン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　氷酢酸６０ｍｌ及び水１
０ｍｌ中に１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１
２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．
１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン（１７−メチル類縁体約１０％含
有）６ｇ（７．５９ｍｍｏｌｅ）と０．８７ｇ（７．８
４ｍｍｏｌｅ）の二酸化セレンを溶解し、２２℃で２１
時間撹拌した。溶液を凍結乾燥し、残渣をシリカゲル３
００ｇ上溶出液として塩化メチレン及びメタノール／塩
化メチレンを用いクロマトグラフィーを行った。新規生
成物は、溶出液として４％メタノール／塩化メチレンを
用いシリカゲル上で再クロマトグラフィーに付し、１７
−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔
２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン１．６８ｇ（収率２７％）を得た。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：４
．１２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ２０）、５．６５（ｄ，　
Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１８）。質量スペクトル：ｍ
／ｅ　　８０７、７８９、７７１、５８０、５６２。分
析：計算値　　Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１３：　　Ｃ，６３．
９２；　　Ｈ，８．６１；　　Ｎ，１．７３。　　実測
値：　　Ｃ，６４．２４；　　Ｈ，８．９２；　　Ｎ，
１．７６。Ｃ−２０でエピ化した少量の化合物は溶出液
として酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより粗生成物から単離されたが、その場合に副エピ
マーは主エピマーよりも遅く移動する。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：４
．０８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ２０）、５．４８（ｄ，　
Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１８）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　８０７（弱い）、７８９、
７７１、５８０、５６２。

【００４０】実施例２ １７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン（別法）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９５％エタノール（１０
ｍｌ）中１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン（７３５ｍｇ）の溶液に二酸化セレン１３０
ｍｇを加えた。フラスコに水コンデンサーを備え、それ
をマントルで７０℃に加熱した。４５時間後混合液を室
温まで冷却し、ケイソウ土で濾過し、濾液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し
、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１）＋１％メタノ
ール）により精製し、標題化合物（５１４ｍｇ）を得た
。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：５
．４９（ｂｒｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（
ｂｒｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（主）、４
．３６（副）（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，　Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ，１
Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ，　１Ｈ）　。 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　８１４（Ｍ＋Ｎａ）。

【００４１】実施例３ １７−メチル−１，１４−２０−トリヒドロキシ−１２
−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１
．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０
，１６−テトラオン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１７−エチル置換基に代
り１７−メチル置換基が存在する類縁体を実施例１の粗
生成物から高圧液体クロマトグラフィーにより単離した
。９７ｍｇ及び１００ｍｇの２サンプルをワットマン・
マグナム２０パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｍａｇｎ
ｕｍ　２０　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　１０　　ＯＤＳ−３
カラムに注入した。流速６ｍｌ／ｍｉｎ　で５５％アセ
トニリトル／４５％水を用いて２１．９ｍｇの初期ピー
クを集めた。同条件下における再注入及び回収で１７−
メチル−１，１４−２０−トリヒドロキシ−１２−〔２
′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシ
ル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ
−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４
，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６
−テトラオンとして同定された新規化合物１３．４ｍｇ
を得た。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：１
．１５及び１．２２（３：２比のダブレット対、Ｊ＝６
．５Ｈｚ，１７−ＣＨ３　）、４．０８（ｂｒ　ｓ，１
Ｈ，Ｈ２０）　、５．６７及び５．２７（３：２比のダ
ブレット対、Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ１８） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　７９３、７７５、７５７、
５６６、５４８

【００４２】実施例４ １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６，
２０−ペンタオン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２２℃で撹拌されたエ
チルエーテル２０ｍｌ中１７−エチル−１，１４，２０
−トリヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ
−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニ
ル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１
８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン４９４．３
ｍｇ（０．６１２５ｍｍｏｌｅ）に０、３０分及び８５
分間目に０．１５ｍｌずつ３回に分けてブラウン−ガー
グ試薬（水で２５ｍｌに希釈された濃硫酸３．７５ｍｌ
及び重クロム酸ナトリウム二水和物５．０ｇから製造）
０．４５ｍｌを加えた。最終添加後撹拌８０分間目にエ
ーテル層をデカントした。水層をエーテルでよく洗浄し
、これをエーテルデカント液に加えた。エーテル層を蒸
発させ粗残渣を得、これを最初溶出液として塩化メチレ
ン中５％メタノールを用いるシリカゲルプレパラティブ
薄層クロマトグラフィーで、しかる後溶出液として酢酸
エチルを用いる同様の精製法で精製した。生成物５３．
６ｍｇは１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２
−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロ
ヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメ
トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１
．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０
，１６，２０−ペンタオンとして同定された。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：６
．７２及び６．８９（２：１比のダブレット対、Ｊ＝９
．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　８０５、７８７、７６９、
５７８

【００４３】実施例５ １７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０
，１６−テトラオン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１７−エチル−１，１４
，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒド
ロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコ
サ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン４０
４．５ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン６４．８ｍｇ
、ジイソプロピルエチルアミン８７．１μｌ及び塩化メ
チレン４ｍｌの溶液を０℃で磁気撹拌しながら塩化メチ
レン２ｍｌ中ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロリド１
１３．２ｍｇを加えた。１９時間後に混合物を蒸発させ
、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより溶出液とし
てヘキサン／アセトン混合液（６０／４０及び５０／５
０）を用い精製した。速く移動する化合物１５５ｍｇは
溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルプレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィーで再精製した。遅く移動す
る化合物６９．８ｍｇは１７−エチル−１，２０−ジヒ
ドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−
メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１４，１８
−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオンとして同定
された。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：５
．５６及び６．６４（ダブレットの対、１Ｈ，　Ｈ１８
）　、６．１５（２ｄｄ（８本），１Ｈ，Ｈ１５）、６
．８０（重複ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１４） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　７８９、７７１、７５３、
６０２

【００４４】実施例６ １７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０
，１６−テトラオン（別法）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１７−エチル−１，１４−２０−
トリヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−
３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル
〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８
−エン−２，３，１０，１６−テトラオンの撹拌溶液（
ベンゼン中）にｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合液
を油浴で６０℃に加温した。反応混合物を室温まで冷却
し、飽和　ＮａＨＣＯ３　水溶液の添加で中和し、酢酸
エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を飽和　Ｎ
ａＣｌ　溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０
％ヘキサン及び１％　ＭｅＯＨ）により精製して、標題
化合物を得た。

【００４５】実施例７ １７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′
−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７−エチル−
１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒド
ロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチ
ルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコ
サ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラ
オンの酢酸エチル溶液を水素及び炭素担持５％ロジウム
触媒を用いてシェーカー装置中４０ｐｓｉ　（約２．８
ｋｇ／ｃｍ２）で１モル当量の水素が消費されるまで水
素添加する。触媒を除去するため濾過し、溶媒を除去す
るため蒸発させて、Δ１４，１５　位で還元された生成
物を得る。

【００４６】実施例８ １４−アセトキシ−１７−エチル−１，２０−ジヒドロ
キシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メト
キシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２
２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２
，３，１０，１６−テトラオン；２０−アセトキシ−１
７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′−
（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９
　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン；及び１７−エチル−１，１４，２０−トリヒ
ドロキシ−１２−〔２′−（４″−アセトキシ−３″−
メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン
−２，３，１０，１６−テトラオン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　 ２２℃で撹拌される塩化メチレン２ｍｌに溶解した１７
−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔
２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン４０１．９ｍｇを２２℃で撹拌しながら
ピリジン１００μｌ及び無水酢酸５０μｌを加えた。４
日間後サンプルを蒸発させ、プレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーにより塩化メチレン中５％メタノールを用
いて精製した。粗生成物１８３ｍｇをプレパラティブ高
圧液体クロマトグラフィーにより６５％アセトニトリル
／３５％水の溶出液を用いて更に精製した。個別に集め
られた成分をＮＭＲ及び質量スペクトルで同定した。

【００４７】Ａ．１４−アセトキシ−１７−エチル−１
，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロ
キシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ
−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、３８
．９ｍｇ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：２
．００及び２．０４（２：１比のｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ
Ｏ）　、４．１２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ２０）　、４．
６５及び４．７２（２：１比のｂｒ　ｍ，　１Ｈ，Ｈ１
４） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　７８９、７７１、７５３、
６０２、５８４

【００４８】Ｂ．２０−アセトキシ−１７−エチル−１
，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロ
キシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチル
ビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１
，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ
−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、４７
．５ｍｇ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：２
．０４及び２．０９（２：１比のｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ
Ｏ）　、３．９１及び３．９８（２：１比のｂｒ，　ｍ
，１Ｈ，Ｈ１４）　、５．２３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ２
０）　、５．４０（ｄ，　１Ｈ，Ｈ１８） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　８４９、７８９、７７１、
７５３、６０２

【００４９】Ｃ．１７−エチル−１，１４，２０−トリ
ヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−アセトキシ−３′
−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エ
ン−２，３，１０，１６−テトラオン、３１．５ｍｇ　
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（選択シグナル）δ：２．
０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）　、４．１２（ｂｒ，
　ｍ，１Ｈ，Ｈ２０）　、３．６６及び３．６９（２ｍ
，　１Ｈ，Ｈ４″）、５．６５（ｄ，　１Ｈ，Ｈ１８） 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　８４９、８３１、８１３、
７９５、５８０、５６２

【００５０】実施例９ １７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２
−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシクロヘキシル
）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−
１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，
９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　標題化合物は出
発物質として１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−
１２−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオンを用い実施例１の方法により製造する。

【００５１】実施例１０ １４−アセトキシ−１７−エチル−１，２０−ジヒドロ
キシ−１２−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシク
ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．
１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン；２０−アセトキシ−１７−エチ
ル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（３″，
４″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
ニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−
１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１７−
エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２
′−（４″−アセトキシ−３″−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオン；及び１７−エチル−１，１４，２０−
トリヒドロキシ−１２−〔２′−３″−アセトキシ−４
″−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル
〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８
−エン−２，３，１０，１６−テトラオン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　標題化合物は出発物質と
して１７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−
１２−〔２′−（３″，４″−ジヒドロキシシクロヘキ
シル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキ
シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０
４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１
６−テトラオンを用いて実施例８の方法により製造する
。

【００５２】実施例１１拮抗作用アッセイ１．サンプル
調製 アッセイされる化合物を無水エタノールに１ｍｇ／ｍｌ
で溶解した。 ２．アッセイ Ｃ５７Ｂ１／６マウスから脾臓を無菌条件下で摘出し、
１０％熱不活化牛胎児血清（ＧＩＢＯ）を加えた氷冷Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地〔ＧＩＢＣ、グランド・アイランド
（Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ）　、ニューヨーク州〕中
で徐々に解離させた。細胞を１５００ｒｐｍ　で８分間
の遠心によりペレット化した。混入赤血球はペレットを
塩化アンモニウム細胞溶解緩衝液（ＧＩＢＯ）で２分間
４℃にて処理することにより除去した。冷培地を加え、
細胞を再び１５００ｒｐｍ　で８分間遠心した。次いで
Ｔリンパ球を次のようにナイロンウールカラム上で細胞
懸濁液を分離して単離した：ナイロンウールカラムは洗
浄乾燥ナイロンウール約４ｇを２０ｍｌプラスチックシ
リンジに充填することで調製した。カラムを１２５℃で
３０分間オートクレーブ処理して滅菌した。ナイロンウ
ールカラムを加温（３７℃）培地で湿潤させ、同培地で
洗浄した。加温培地に再懸濁した洗浄脾臓細胞をナイロ
ンウールに徐々に適用した。次いでカラムを３７℃で１
時間直立位でインキュベートした。非付着Ｔリンパ球を
加温培地でカラムから脱離させ、細胞懸濁液を前記のよ
うに遠心した。

【００５３】精製されたＴリンパ球を、１０％熱不活化
牛胎児血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸
ナトリウム、２×１０−５Ｍ２−メルカプトエタノール
及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン含有ＲＰＭＩ１６４
０培地からなる完全培地に２．５×１０５　細胞／ｍｌ
で再懸濁した。イオノマイシンを２５０ｎｇ／ｍｌで、
ＰＭＡを１０ｎｇ／ｍｌで加えた。細胞懸濁液を直ちに
９６穴平底マイクロカルチャープレート〔コスター（Ｃ
ｏｓｔａｒ）　〕に２００μｌ／ウェルで分配した。次
いで様々な希釈率の試験化合物を各３ウェルに２０μｌ
／ウェルで加えた。拮抗活性のために、各希釈率の化合
物を濃度１．２ｎＭの１７−アリル−１，１４−ジヒド
ロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メ
トキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔
２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（標準として）と共に
培養したが、その濃度はＴ細胞増殖を１００％阻害する
。次いで培養プレートを５％ＣＯ２　−９５％空気の湿
度雰囲気下３７℃で４４時間インキュベートした。Ｔリ
ンパ球の増殖性はトリチウム化チミジン取込み測定で評
価した。４４時間の培養後、細胞をトリチウム化チミジ
ン〔ＮＥＮ、カングリッジ（Ｃａｍｇｒｉｄｇｅ）、マ
サチューセッツ州〕２μＣｉ　／ウェルでパルス標識し
た。更に４時間のインキュベート後、培養物はマルチサ
ンプル回収器を用いてガラス繊維フィルターで回収した
。個々のウェルに対応するフィルターディスクの放射能
は標準液体シンチレーションカウント法〔ベータカウン
ター（Ｂｅｔａｃｏｕｎｔｅｒ）〕で測定した。３ウェ
ルの平均カウント／ｍｉｎ　を計算し、その結果をＴ細
胞のトリチウム化チミジン取込みを５０％阻害するため
に必要な化合物の濃度として表示した。

【００５４】化合物の選択は前操作に従い試験した。１
７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′−
（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）
−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９
　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テ
トラオン（標準）単独による阻害を５０％逆転するため
に必要な化合物の濃度を測定したが、その結果は下記の
とおりであった： 生成物化合物の実施例Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　
　　　ＥＤ５０（Ｍ）１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　＜５×１０−５４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
＜５×１０−５５　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　＜５×１０−５８Ａ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜５
×１０−５８Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　＜５×１０−５８Ｃ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜５×
１０−５─────────────────────
───────────前記明細書は説明目的で示され
た実施例と共に本発明の原理について教示するが、本発
明の実施には特許請求の範囲及びその相当範囲内に属す
るものとして前記操作及びプロトコールに関するすべて
のカジュアルなバリエーション、適合、修正、削除又は
追加を包含することが理解されるであろう。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式Ｉの化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｚは（ＯＲ１　、Ｈ）又はオキソである；
   Ｒはメチル、エチル、プロピル又はアリルである；Ｒ１
   　は水素、Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイル、アリールＣ１
   　−Ｃ６　アルカノイル又はアロイルである；Ｒ２　は
   水素であるか又はＲ２及びＲ３　は一緒になって二重結
   合を形成する；Ｒ３　は水素、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ
   ６　アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６　アルカノイルオキシ、ア
   リールＣ１　−Ｃ６アルカノイルオキシ又はアロイルオ
   キシである；Ｒ４　はヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ６　アル
   カノイルオキシ、アリールＣ１−Ｃ６　アルカノイルオ
   キシ又はアロイルオキシである；Ｒ５　はヒドロキシ、
   メトキシ、Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイルオキシ、アリー
   ルＣ１　−Ｃ６　アルカノイルオキシ又はアロイルオキ
   シである；及びｎは１又は２であるが、但しＲがアリル
   でｎが２である場合Ｒ１　は水素ではない〕。
2. 【請求項２】　　式Ｉの立体配置が下記式ＩＩＩ　：【
   化２】 で規定されるとおりである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｚは（ＯＲ１　、Ｈ）又はオキソであ
   る；Ｒはメチル、エチル又はプロピルである；Ｒ１　は
   水素又はアセチルである；Ｒ２　は水素である；Ｒ３　
   は水素又はヒドロキシである；Ｒ４　はヒドロキシであ
   る；Ｒ５　はヒドロキシ又はメトキシである；及びｎは
   ２である；請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　１７−エチル−１，１４，２０−トリ
   ヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″
   −メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−
   ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
   トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
   ロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８−エ
   ン−２，３，１０，１６−テトラオン；１７−エチル−
   １，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２′−（３
   ″，４″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−メチ
   ルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
   １，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
   アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコ
   サ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；１
   ７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−〔２′−
   （３″，４″−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１′−
   メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９
   ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オク
   タコサ−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
   ；１７−メチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１
   ２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシク
   ロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジ
   メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
   １，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．
   １．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１
   ０，１６−テトラオン；１７−エチル−１，２０−ジヒ
   ドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−
   メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２
   ３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
   ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１４，１８
   −ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン；１７−エ
   チル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″
   −ヒドロキシ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′
   −メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
   ９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
   −４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オ
   クタコサ−１８−エン−２，３，１０，１６，２０−ペ
   ンタオン；１４−アセトキシ−１７−エチル−１，２０
   −ジヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−ヒドロキシ−
   ３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル
   〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７
   −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−１８
   −エン−２，３，１０，１６−テトラオン；２０−アセ
   トキシ−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２
   −〔２′−（４″−ヒドロキシ−３″−メトキシシクロ
   ヘキシル）−１′−メチルビニル〕−２３，２５−ジメ
   トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１
   ，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１
   ．０４，９　〕オクタコサ−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオン；又は１７−エチル−１，１４，２
   ０−トリヒドロキシ−１２−〔２′−（４″−アセトキ
   シ−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビ
   ニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
   ２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
   トリシクロ〔２２．３．１．０４，９　〕オクタコサ−
   １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン；である
   、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 【化３】 である、請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 【化４】 である、請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】　　免疫調節障害又は疾患の治療用医薬組
   成物であって、請求項１記載の化合物の治療有効量及び
   薬学上許容される実質的無毒性のキャリア又は賦形剤を
   含むことを特徴とする医薬組成物。
8. 【請求項８】　　ＦＫ−５０６型免疫抑制マクロライド
   による免疫調節障害又は疾患の治療の改善方法であって
   、かかる改善の必要な哺乳動物種に請求項１記載の化合
   物の有効量を投与することからなる方法。
9. 【請求項９】　　ＦＫ−５０６型免疫抑制マクロライド
   の活性の拮抗方法であって、かかる拮抗の必要な哺乳動
   物種に請求項１記載の化合物の有効量を投与することか
   らなる方法。
10. 【請求項１０】　　ＦＫ−５０６型免疫抑制マクロライ
    ドの活性の拮抗方法であって、かかる拮抗の必要な哺乳
    動物種に下記式ＩＶの化合物： 【化５】 〔上記式中：Ｚａ　は（ＯＨ、Ｈ）である；Ｒはアリル
    である；Ｒ２　は水素であるか又はＲ２　及びＲ３　は
    一緒になって二重結合を形成する；Ｒ３　は水素、ヒド
    ロキシ、Ｃ１　−Ｃ６　アルコキシ、Ｃ１　−Ｃ６　ア
    ルカノイルオキシ、アリールＣ１　−Ｃ６　アルカノイ
    ルオキシ又はアリールオキシである；Ｒ４　はヒドロキ
    シ、Ｃ１　−Ｃ６　アルカノイルオキシ、アリールＣ１
    　−Ｃ６　アルカノイルオキシ又はアリールオキシであ
    る；Ｒ５　はヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１　−Ｃ６　ア
    ルカノイルオキシ、アリールＣ１　−Ｃ６　アルカノイ
    ルオキシ又はアりールオキシである；ｎは２である〕の
    有効量を投与することからなる方法。