JP2788392B2

JP2788392B2 - ヘテロ原子含有三環化合物

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Publication number: JP2788392B2
Application number: JP5105392A
Authority: JP
Inventors: カルル・バウマン
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1992-05-07
Filing date: 1993-05-06
Publication date: 1998-08-20
Anticipated expiration: 2013-08-20
Also published as: FI932035A; PH30456A; SG47011A1; KR100292311B1; DE69312386T2; ATE155787T1; DK0569337T3; AU3839393A; AU668152B2; NO931627D0; FI932035A0; NO305865B1; MY109602A; EP0569337B1; SK43593A3; CZ291773B6; KR940005631A; RU2126009C1; CY2126B1; FI102612B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はマクロライド類に関する
ものである。本発明は、遊離形態または塩形態をした、
式

【化１７】

【化１８】および

【化１９】 [式中、

【外６】Ｒ₁は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を
表し、Ｒ₁aは水素を表すか、またはＲ₁およびＲ₁aは一
緒になってオキソを表し、Ｒ₂は、所望により保護され
ていてもよいヒドロキシ基を表すかまたはＲ₄と一緒に
なって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ₂aは水素を表す
かまたは存在せず、

【外７】またＲ₂はＲ₂aと一緒になってオキソを表し、Ｒ₃は、メ
チル、エチル、n−プロピルまたはアリルを表し、Ｒ
₄は、所望により保護されていてもよいヒドロキシを表
すかまたはＲ₂と一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−を形成
し、そしてＲ₄aは水素を表すか、またはＲ₄はＲ₄aと一
緒になってオキソを表し、Ｒ₅は、アルコキシカルボニ
ルオキシ、ハロゲン、所望により保護されていてもよい
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシまたは基−
ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ₁ ₀)Ｒ₁₁を表すか、またはＲ₅はＲ₆aと
一緒になってＲ₆aをもつ炭素原子へ窒素原子によって結
合した基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'₁₀)−を形成し、この場
合、Ｘは酸素または硫黄を表し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立
して水素または低級アルキルを表すか、または窒素原子
と一緒になって所望により第２ヘテロ原子、例えば窒素
または酸素を含んでいてもよい５または６員環を形成
し、Ｒ'₁₀は水素または低級アルキルであるか、または
Ｒ₅はＲ₈aと一緒になってオキシを表し、Ｒ₈はヒドロキ
シを表し、Ｒ₆はヒドロキシを表し、Ｒ₆aは水素を表す
かまたはＲ₅と一緒になって上記基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'
₁₀)−を形成するか、またはＲ₆およびＲ₆aは一緒になっ
てオキソを表し、Ｒ'₅は、所望により保護されていても
よいヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシを
表し、Ｒ'₆はヒドロキシを表すか、またはＲ'₅および
Ｒ'₆は一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ"₅
はヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、Ｒ"₆はヒド
ロキシを表すか、またはＲ"₅およびＲ"₆は一緒になって
−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ₇はメトキシまたはヒ
ドロキシを表し、Ｒ₈は、所望により保護されていても
よいヒドロキシ基、アシルオキシ、イミダゾリルカルボ
ニルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシを表し、
Ｒ₈aは水素を表すか、またはＲ₈はヒドロキシを表し、
Ｒ₈aはＲ₅と一緒になってオキシを表すか、またはＲ₈は
Ｒ₈aと一緒になってオキソを表し、そしてnは１または
２を表す]で示される化合物に関するものであり、以後
これらを略して「本発明化合物」と称する。

【０００２】

【発明の構成】Ｒ₁およびＲ₂は、好ましくは所望により
保護されていてもよいヒドロキシである。Ｒ₃は好まし
くはエチルまたはアリル、特にエチルである。Ｒ₄は好
ましくはＲ₄aと一緒になってオキソである。Ｒ₅は好ま
しくはヒドロキシであるか、またはＲ₈aと一緒になって
オキシを表す。Ｒ'₅およびＲ"₅は好ましくはヒドロキシ
である。Ｒ₈は好ましくはヒドロキシまたはオキソであ
る。Ｒ₆は好ましくはＲ₆aと一緒になってオキソであ
る。Ｒ₇は好ましくはメトキシである。

【外８】 nは好ましくは２である。Ｘは好ましくは酸素である。
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、好ましくは水素またはメチルまたは
窒素原子と一緒になって１−イミダゾリルであり、それ
らは特にメチルである。Ｒ'₁₀は好ましくは水素または
メチルである。

【０００３】アシルおよびアシルオキシは、好ましくは
全部で２〜５個の炭素原子を有するアルキルカルボニル
またはアルキルカルボニルオキシ、好ましくはアセチル
(オキシ)またはホルミル(オキシ)またはベンゾイル(オ
キシ)である。ハロゲンは好ましくは塩素または臭素で
あり、それは特に塩素である。低級アルキルおよび低級
アルコキシは好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そ
れらは特にメチルおよびメトキシである。保護ヒドロキ
シは好ましくは慣用的ヒドロキシ保護基により保護され
たヒドロキシであり、それは好ましくはt−ブトキシカ
ルボニルまたはトリアルキルシリル、特にt−ブチルジ
メチルシリルにより保護されたヒドロキシである。アル
コキシカルボニルオキシは好ましくは全部で２〜５個の
炭素原子を有し、それは特にメトキシカルボニルオキシ
である。遊離形態をした本発明化合物は常法により塩形
態に変換され得、その場合、それらの形態は例えば酸付
加塩形態で存在し得、逆もまた同様である。

【０００４】本発明化合物のサブグループ(化合物Ｉp₁)
は、上記式(Ｉ)〜(III)で示される化合物であるが、た
だし、Ｒ₂およびＲ₄は一緒になった形での−ＯＣ(＝Ｏ)
Ｏ−基以外であり、Ｒ₄は保護ヒドロキシ以外であり、
Ｒ₅は、アルコキシカルボニルオキシ、ハロゲン、保護
ヒドロキシ、上記基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁またはＲ
₆aと一緒になった形での上記基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'₁₀)
−以外であり、Ｒ'₅は保護ヒドロキシ以外であり、Ｒ₈
は保護ヒドロキシまたは全部で２個より多い炭素原子を
有するアルコキシカルボニルオキシ以外である。本発明
化合物のさらに別のサブグループ(化合物Ｉp₂)は上記式
(Ｉ)〜(III)で示される化合物であるが、ただし、Ｒ₄、
Ｒ₅およびＲ'₅は保護ヒドロキシ以外であり、Ｒ₈は全部
で２個より多い炭素原子を有するアルコキシカルボニル
オキシ以外である。

【０００５】本発明化合物のさらに別のグループは、遊
離形態または塩形態をした式(Ｉq)〜(IIIq)

【化２０】

【化２１】および

【化２２】 [式中、Ｒ₁qは所望によりt−ブチルジメチルシリルまた
はメチルスルホニルにより保護されていてもよいヒドロ
キシを表し、Ｒ₁aqは水素を表すか、またはＲ₁qおよび
Ｒ₁aqは一緒になってオキソを表し、Ｒ₂qは所望によりt
−ブチルジメチルシリルにより保護されていてもよいヒ
ドロキシを表すか、またはＲ₄qと一緒になって−ＯＣ
(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ₃qはエチルまたはアリルを表
し、Ｒ₄qは所望によりt−ブチルジメチルシリルにより
保護されていてもよいヒドロキシを表すか、またはＲ₂q
と一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、そしてＲ
₄qは水素を表すか、またはＲ₄qはＲ₄aqと一緒になって
オキソを表し、Ｒ₅qは、メトキシカルボニルオキシ、塩
素、所望によりt−ブチルジメチルシリル、t−ブトキシ
カルボニルもしくはメチルスルホニルにより保護されて
いてもよいヒドロキシ、メトキシ、ホルミルオキシ、ア
セトキシまたはベンゾイルオキシ、または基−ＯＣ(＝
Ｏ)Ｎ(Ｒ₁₀q)Ｒ₁₁q(式中、Ｒ₁₀qおよびＲ₁₁qは独立して
水素またはメチルを表すかまたは窒素原子と一緒になっ
て４−モルホリニルを形成する)を表すか、またはＲ₅q
はＲ₆aqと一緒になって基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'₁₀q)−(式
中、Ｘは前記の意味であり、Ｒ'₁₀qは水素またはメチル
である)を形成するか、またはＲ₅qはＲ₈aqと一緒になっ
てオキシを表し、この場合Ｒ₈qはヒドロキシを表すもの
とし、Ｒ₆qはヒドロキシを表し、Ｒ₆aqは水素を表すか
またはＲ₅qと一緒になって前記の基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'
₁₀q)−を形成するか、またはＲ₆qおよびＲ₆aqは一緒に
なってオキソを表し、Ｒ'₅qは所望によりベンゾイルま
たはアセチルにより保護されていてもよいヒドロキシを
表し、Ｒ'₆qはヒドロキシを表すか、またはＲ'₅qおよび
Ｒ'₆qは一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ"
₅qはヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｒ"₆qはヒドロ
キシを表すか、またはＲ"₅qおよびＲ"₆qは一緒になって
−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ₈qは、所望によりt−
ブチルジメチルシリルまたはメチルスルホニルにより保
護されていてもよいヒドロキシ、アセトキシもしくはベ
ンゾイルオキシまたは１−イミダゾリルカルボニルオキ
シを表し、Ｒ₈aqは水素を表すか、またはＲ₈qはヒドロ
キシを表し、Ｒ₈aqはＲ₅qと一緒になってオキシを表す
か、またはＲ₈qはＲ₈aqと一緒になってオキソを表す]で
示される化合物である。式(Ｉq)〜(IIIq)で示される化
合物の好ましい化学的立体配置は下記式(Ｉs)〜(Ｖs)に
関して示した通りである。

【０００６】また、本発明は、式(Ｉ)〜(III)で示され
る化合物の製造方法であって、 a)式

【化２３】

【化２４】および

【化２５】 [式中、置換基は前記の意味を有する]で示される化合物
を製造するため、式(IV)

【化２６】 [式中、置換基は前記の意味を有する]で示される化合物
を、所望により相間移動触媒の存在下、適当な塩基また
は有機もしくは無機塩と反応させるか、または b)式(Ｉa)または(IIa)で示される化合物を製造するた
め、式(Ｖ)

【化２７】 [式中、Ｒ₉はアルキルを表し、他の置換基は前記の意味
を有する]で示される化合物を、所望により相間移動触
媒の存在下、適当な塩基または有機もしくは無機塩と反
応させるか、または c)式(Ｉ)〜(III)[ただし、Ｒ₂およびＲ₄、および／また
はＲ'₅およびＲ'₆またはＲ"₅およびＲ"₆は一緒になって
−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成する]で示される化合物を製
造するため、式(Ｉ)、(II)または(III)(ただし、Ｒ₂お
よびＲ₄、および／またはＲ'₅およびＲ'₆またはＲ"₅お
よびＲ"₆はヒドロキシを表す)で示される化合物を、酸
結合剤の存在下ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲ
ンと反応させるか、または d)式(Ｉ)〜(III)(ただし、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆ま
たはＲ₈のうちの少なくとも一つはヒドロキシを表す)で
示される化合物を製造するため、式(Ｉ)、(II)または(I
II)(ただし、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆またはＲ₈のう
ちの少なくとも一つは、Ｒ₁a、Ｒ₂a、Ｒ₆aまたはＲ₈aと
一緒になってオキソを表す)で示される化合物を適当に
還元するか、または e)式(Ｉ)〜(III)(ただし、Ｒ₅、Ｒ'₅およびＲ"₅は低級
アルコキシを表す)で示される化合物を製造するため、
式(Ｉ)、(II)または(III)(ただし、Ｒ₅、Ｒ'₅およびＲ"
₅はヒドロキシを表す)で示される化合物を適当にアルキ
ル化するか、または f)式(Ｉ)または(II)[ただし、置換基Ｒ₅、Ｒ'₅またはＲ
₈のうちの少なくとも一つはアシルオキシ、アルコキシ
カルボニルオキシまたは−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁を表
す]で示される化合物を製造するため、式(Ｉ)または(I
I)(ただし、置換基Ｒ₅、Ｒ'₅またはＲ₈のうちの少なく
とも一つはヒドロキシを表す)で示される化合物を適当
にアシル化し、指示された場合、次にＮＨ₃または適当
なアミンを添加するか、または g)式(Ｉ)(ただし、Ｒ₈はＲ₈aと一緒になってオキソを表
す)で示される化合物を製造するため、式(Ｉ)(ただし、
Ｒ₈はヒドロキシを表し、Ｒ₈aは水素を表す)で示される
化合物を適当に酸化するか、または h)式(Ｉ)(ただし、Ｒ₅はハロゲンを表す)で示される化
合物を製造するため、式(Ｉ)(ただし、Ｒ₅はヒドロキシ
を表す)で示される化合物を適当にハロゲン化し、およ
び／または所望により生成した式(Ｉ)〜(III)(ただし、
保護ヒドロキシ基(複数もあり得る)が存在する)で示さ
れる化合物を脱保護してもよく、および／または所望に
より生成した式(Ｉ)〜(III)(ただし、遊離ヒドロキシ基
(複数もあり得る)が存在する)で示される化合物を保護
してもよく、生成した遊離形態または塩形態の化合物を
回収することを含む方法を提供する。本発明方法は常法
で実施され得る。

【０００７】プロセス変形a)およびb)において、反応
は、好ましくは不活性溶媒、例えばエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテ
ル、芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、
アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ジメ
チルスルホキシドまたはアセトニトリル中で行なわれ
る。塩基または金属塩類は、好ましくはＣsＦ、Ｃs₂Ｃ
Ｏ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＬiＯＨ、ＮaＯＨ、ＫＯＨ、Ｍg(ＯＲ)
₂(ただし、Ｒは低級アルキル基を表す)、ＫＨ、ＮaＨ、
第３級アミン、例えばトリエチルアミン、またはアミジ
ン、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ
−７−エン(ＤＢＵ)である。相間移動触媒としては、第
４級アンモニウム塩類または好ましくはクラウンエーテ
ル類、クラウン[１８.６]が使用され得る。反応は、好
ましくは約−３０°ないし約５０℃、特にほぼ室温で行
なわれる。使用される反応条件(反応物、温度、反応時
間等)次第で、式(Ｉa)、(IIa)または(IIIa)で示される
化合物の特定レジオ−および／またはジアステレオマー
形態またはそれらの混合物が得られる。プロセス変形b)
において、９位の立体配置は、式(Ｖ)で示される出発物
質の９位における立体配置により決定される。反応混合
物は常法、例えばクロマトグラフィーにより後処理され
得る。

【０００８】カーボネートを製造するためのプロセス変
形c)は、好ましくは不活性溶媒、例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキ
サン、塩素化炭化水素、例えば１,２−ジクロロエタン
またはメチレンクロリド、またはアセトニトリル中、約
−２０℃および反応混合物の沸騰温度間の温度、好まし
くはほぼ室温で行なわれる。第３級アミン、例えばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたはピリ
ジンは、酸結合剤として使用され得る。還元プロセス変
形d)は常法で行なわれ得る。還元剤は、好都合には水素
化物試薬、例えばＮaＢＨ₄、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリドまたは水素化トリアセトキシホウ素テトラメチ
ルアンモニウムである。このプロセスは、不活性溶媒、
例えばエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル、芳香族
炭化水素、例えばトルエン、または還元剤として水素化
トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムを使用
する場合には、同じくアセトニトリルおよび／または酢
酸中、好ましくは約−７０°および約５０℃間の温度、
特にほぼ室温で行なわれ得る。

【０００９】プロセス変形e)はアルキル化である。それ
は、所望によりクラウンエーテルの存在下、好ましくは
非プロトン(non−protic)溶媒、例えばエーテル、環状
エーテル、芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド中、塩基、例えば非求核性窒素
塩基、例えばＤＢＵまたはアルカリ水素化物、例えば水
素ナトリウムまたはカリウム、または金属塩、例えば炭
酸またはフッ化カリウム、ナトリウムまたはセシウムの
存在下で行なわれる。アルキル化剤は、好ましくはハロ
ゲニド、トシレートまたはメシレート、例えばアルキル
ヨージド、特にヨウ化メチルである。この反応は、室温
または高温、好ましくは室温で行なわれる。プロセス変
形f)によるアシル化は、常法、例えば不活性溶媒、例え
ばアセトニトリルまたはジクロロメタン中、例えば酸結
合剤、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下酸塩
化物または酸無水物により、またはカルボジイミド、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下酸により
行なわれ得る。アシル化はジホスゲンまたはチオホスゲ
ンにより行なわれ、次いでＮＨ₃または適当なアミンを
加えると、対応するカルバメート(ただし、Ｒ₅は上記式
−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁で示される基を表す)が得ら
れる。反応がＮＨ₃または第１級アミンの存在下で行な
われる場合、最終生成物(ただし、Ｒ₆およびＲ₆a一緒に
なってオキソを表す)は閉環に付され、式

【化２８】 [式中、置換基は前記と同じ意味である]で示される化合
物を形成し得、これもまた本発明の一部分を形成する。

【００１０】プロセス変形g)は酸化である。それは、常
法、例えば不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
トルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ
メタンまたはジクロロエタン中、約０℃および室温間の
温度、好ましくはほぼ室温で行なわれ得る。この反応
は、例えば触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルル
テナートの存在下Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシ
ドにより、または１,１,１−トリス(アセトキシ)−１,
１−ジヒドロベンゾヨードキソール−３(１Ｈ)オン(デ
ス-マーチン方法)により行なわれる。式(Ｉ)(ただし、
Ｒ₈はＲ₈aと一緒になってオキソを表し、Ｒ₅はヒドロキ
シを表す)で示される酸化された最終化合物は、式(Ｉ)
(ただし、Ｒ₈はヒドロキシを表し、Ｒ₅は₈aと一緒にな
ってオキシを表す)の対応する化合物、すなわち式(Ｉc)

【化２９】 (式中、置換基は前記の意味を有する)で示される化合物
との平衡状態で存在し得、これもまた本発明の一部分を
形成する。プロセス変形g)では、常法、例えばクロマト
グラフィー法で分離され得るこれらの化合物の混合物が
得られる。使用される出発物質および反応条件、特に酸
化試薬次第で、酸化は１０、１４、２２、２４および／
または３３位で行なわれ得る。ヒドロキシ基の異なる反
応能力および／または選択的保護により、選択された位
置のみが酸化された最終生成物が得られる。

【００１１】プロセス変形h)は、ハロゲン化に関する常
法、例えば適当な溶媒中、例えばピリジンまたはテトラ
ヒドロフラン中、例えば約０℃および室温間の温度、好
ましくはほぼ室温でハロゲン化剤、例えばチオニルクロ
リドと反応させることにより行なわれ得る。本発明のプ
ロセス変形は同時に実施され得、特にプロセス変形e)
は、プロセス変形a)またはb)との「ワン・ポット反応」で
行なわれ得る。最終生成物の混合物は、常法、例えばク
ロマトグラフィー法で分離され得る。式(Ｉa)で示され
る化合物は、式(IIa)で示される化合物と平衡状態であ
り得る。多くの場合、これらの互変異性体形態は単離さ
れ得る。

【００１２】プロセス変形a)およびb)は、一般に下記の
場合に関係するところが大きい。 a)式(IV)で示される化合物を反応させることにより、式
(Ｉa)および(IIa)の化合物が得られる場合:転位および
閉環、 b)式(IV)で示される化合物を反応させることにより、式
(IIIa)の化合物が得られる場合:閉環、 c)式(Ｖ)で示される化合物を反応させることにより、式
(Ｉa)および(IIa)の化合物が得られる場合:閉環。プロセス変形a)〜h)に従い得られた化合物が１個または
それ以上の保護ヒドロキシ基(複数も可)を有する場合、
保護基(複数も可)は常法により除去され、対応する非保
護化合物が得られる。例えばt−ブチルジメチルシリル
またはt−ブトキシカルボニルの除去は、溶媒、例えば
アセトニトリル中臭化水素酸で処理することにより行な
われ得る。選択された反応条件(例、持続時間または温
度)によっては、全部または幾つかのみの保護基が排除
される形で除去は進められ得る。

【００１３】プロセス変形a)〜h)により得られた化合物
が１個またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基(複数も可)を
有する場合、ヒドロキシ基(複数も可)は常法で保護され
ることにより、対応する保護化合物が得られる。選択さ
れた反応条件によっては、全部または幾つかのみのヒド
ロキシ基が保護される形で反応は進められ得る。適当な
保護基は、慣用的ヒドロキシ保護基、例えばt−ブトキ
シカルボニルまたはトリアルキルシリル、好ましくはt
−ブチルジメチルシリルである。限定的ヒドロキシ基を
後続反応段階で反応させる場合、部分的脱保護または保
護が特に指示される。

【００１４】式(Ｉ)〜(Ｖ)で示される化合物は、若干の
キラル中心を有し、様々な立体異性体で存在し得る。本
発明のプロセス変形の結果、通常は前記異性体の混合物
が得られる。条件および反応のタイプによっては、特定
異性体が好んで生成される形で前記プロセスは進められ
得る。本発明は、あらゆる光学および幾何異性体並びに
ラセミ体を提供する。異性体は慣用的技術により分割ま
たは分離され得る。しかしながら、様々なキラル炭素原
子における好ましい立体配置を式(Ｉs)〜(Ｖs)に示す。

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【００１５】上式(Ｉs)〜(Ｖs)において、 −Ｒ₁がＲ₁aと一緒になった形でのオキソ以外である場
合、Ｒ₁は好ましくは３３位の炭素原子にα−立体配置
で結合し、 −Ｒ₃は好ましくは２１位の炭素原子にα−立体配置で
結合し、 −Ｒ₄がＲ₄aと一緒になった形でのオキソ以外である場
合、Ｒ₄は好ましくは２２位の炭素原子にα−立体配置
で結合する。本発明化合物は、常法で反応混合物から単離および精製
され得る。好ましくはジアステレオマー形態をした式
(Ｖ)で示される出発物質(以後、ジアステレオマーＣと
称す)は、プロセス変形a)と同様に式(IV)の化合物を反
応させ、次いでその生成物をジアゾアルカンと反応させ
ることにより得られる。このプロセスの第１段階は、上
記の要領で、例えばテトラヒドロフラン中ＫＯＨ／クラ
ウンエーテルにより行なわれ得る。反応産物を常法で後
処理し、残留物を不活性溶媒、例えばジクロロメタンに
再溶解し、不活性溶媒、例えばエーテル中、ジアゾアル
カン、好ましくはジアゾメタンまたはジアゾエタン溶液
により磨砕する。生成した反応混合物は常法で後処理さ
れ得る。

【００１６】好ましくはジアステレオマー形態をした式
(Ｖ)で示される出発物質(以後、ジアステレオマーＡと
称す)は、式(IV)の化合物を塩基と反応させ、次いでそ
の生成物をジアゾアルカンと反応させることにより得ら
れる。このプロセス段階は常法で行なわれ得る。それ
は、好ましくは塩基としてＬiＯＨまたはＣa(ＯＨ)₂を
用い、溶媒混合物中、例えばテトラヒドロフランおよび
水から成る混合物中で行なわれる。反応産物を常法で後
処理し、残留物を不活性溶媒、例えばジクロロメタンに
再溶解し、不活性溶媒、例えばエーテル中、ジアゾアル
カン、好ましくはジアゾメタンまたはジアゾエタン溶液
により磨砕する。生成した反応混合物は常法で後処理さ
れ得る。

【００１７】本明細書中、例えば実施例において製法が
特記されていない場合、出発物質として使用されている
化合物は、既知であるか、または既知化合物から常法
で、例えば適当なストレプトマイシス株、例えば藤沢Ｅ
Ｐ１８４１６２に記載された例えばストレプトマイシス
・ツクバエンシス(Ｓtreptomyces tsukubaensis)ナンバ
ー９９９３から出発することにより得られる。標本は、
寄託番号ＦＥＲＭＢＰ−９２７としてブダペスト条約
の規定下、日本国３０５茨城県、筑波の微生物工業技術
研究所から入手され得る。この株は、寄託番号ＮＲＲＬ
１８４８８としてブダペスト条約の規定下、アメリカ合
衆国イリノイ６１６０４、ペオリアのアグリカルチュラ
ル・リサーチ・カルチャー・コレクション・インターナ
ショナル・デポジトリーに１９８９年４月２７日付けで
再寄託された。

【００１８】以下、実施例により本発明を説明する。そ
れらは限定的ではない。温度は全て摂氏である。ＮＭＲ
スペクトルでは、化学シフト値は全てppmで記されてい
る。特記しない場合、試料はＣＤＣl₃中で測定されてい
る。下記の略語を使用する。Ｏ−tＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシリルオキシ db＝二重結合 sb＝単結合Ｉm＝１−イミダゾリルカルボニルＢz＝ベンゾイルＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−
７−エンＡc＝アセチルＢＯＣ＝t−ブトキシカルボニル

【化３５】

【００１９】

【実施例】

実施例１Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−tＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｏ、Ｒ₇
＝ＯＣＨ₃、

【外９】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₄a＝Ｈ(プロセスａ) １a:式(IIIa)で示される化合物、１b:式(IIa)で示される化合物(ジアステレオマーＡ)、１c:式(Ｉa)で示される化合物(ジアステレオマーＡ) １d:式(Ｉa)で示される化合物(ジアステレオマーＢ) １e:式(Ｉa)で示される化合物(ジアステレオマーＣ) ４gのクラウン[１８.６]エーテルおよび１２.７gの炭酸
セシウム(または５gのフッ化セシウム)を、２５０mlの
乾燥テトラヒドロフランに２０gの２４,３３−ビス−Ｏ
−t−ＢＤＭＳＦＲ５２０を溶かした溶液に加える。反
応混合物を室温で３時間撹はんし、次いで酢酸エチルお
よび１Ｎ塩酸間に分配し、相を分離し、有機相を食塩水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空
下濃縮する。残留物のクロマトグラフィー(n−ヘキサン
／酢酸エチル＝３／１→１／２)により、無色泡状物と
して標記物質が得られる。

【００２０】実施例２Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｏ、
Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外１０】 n＝２、、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₄a＝ＨジアステレオマーＡ(プ
ロセスb) ２a:式(IIa)で示される化合物、２b:式(Ｉa)で示される化合物１mlのジアザビシクロウンデセンを、２５０mlのアセト
ニトリルに式(Ｖ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−tＢＤＭＳ、
Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝
ＯＣＨ₃、Ｒ₉＝ＣＨ₃、n＝２、

【外１１】ジアステレオマーＡ)の化合物５.２gを溶かした溶液に
加える。反応混合物を室温で７０分間撹はんし、次いで
実施例１と同じ要領で(n−ヘキサン／酢酸エチル＝３／
２)後処理すると、無色泡状物として標記物質が得られ
る。実施例１および２の記載と同様にして、式(Ｉa)、
(IIa)および(IIIa)で示される下記化合物が無色泡状物
形態で得られる(Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、n＝２、

【外１２】Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ）：

【表１】ａ）この化合物を脱保護または還元すると、実施例６c
(＝実施例７３)または実施例２８の化合物が得られる。

【００２１】実施例１３式(III)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ
₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ"₅＋Ｒ"₆＝Ｏ.ＣＯ.Ｏ、Ｒ₇＝
ＯＣＨ₃、

【外１３】 n＝２)(Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)で示される化合物(プロセスc) ４０mlのアセトニトリルに式(III)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝
Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₁a
＝Ｒ₂a＝Ｈ、Ｒ"₅＋Ｒ"₆＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外１４】 n＝２)の化合物０.８gを溶かした溶液に、０.２mlのジ
ホスゲンおよび１.７５gのジメチルアミノピリジンを順
次加える。反応混合物を室温で１.５時間撹はんし、次
いで実施例１と同様に(n−ヘキサン／酢酸エチル＝９／
１)後処理すると、無色泡状物形態で標記物質が得られ
る。実施例１３の記載と同様にして、式(Ｉ)〜(III)で
示される下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₃＝
Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外１５】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₄a＝Ｒ₈a＝Ｈ)。

【表２】＊Ｒ₆aと一緒で。

【００２２】実施例１９式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂
Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣ
Ｈ₃、

【外１６】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₆a＝Ｒ₈a＝Ｈジアステレオマー
Ｃ)で示される化合物(プロセスd) ０.５gのトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアン
モニウムを、３０mlのアセトニトリルおよび５mlの酢酸
に式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₁a＝
Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a
＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外１７】 n＝２、ジアステレオマーＣ)の化合物１gを溶かした溶
液に加える。反応混合物を室温で３.５時間撹はんし、
次いでＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および酢酸エチル間に分配
する。有機相を分離し、食塩水、１Ｎ塩酸、再び食塩水
で順次洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃
縮する。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付
すと、無色泡状物形態で標記物質が得られる。実施例１
９の記載と同様にして、式(Ｉ)、(II)および(III)で示
される下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₃＝Ｃ
₂Ｈ₅、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₈＝ＯＨ、

【外１８】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)。

【表３】 a)脱保護すると、実施例１１８の化合物が得られる。

【００２３】実施例２９式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂
Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、
Ｒ₈＝ＯＨ、

【外１９】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈで示される化合物(プロセ
スe) ２００mgのクラウン[１８.６]エーテル、２００mgの炭
酸セシウムおよび１.５mlのヨウ化メチルを、式(Ｉ)(た
だし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₁a
＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝
Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２０】 n＝２、ジアステレオマーＡ)の化合物１００mgの溶液に
加え、室温で１.５時間撹はんする。反応混合物を実施
例１と同様にして(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
後処理すると、無色泡状物形態で標記物質が得られる。
実施例２９の記載と同様にして、式(Ｉ)および(III)で
示される下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₃＝
Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₈＝ＯＨ、

【外２１】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ)。

【表４】

【００２４】実施例３２Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a
＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２２】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝ＨジアステレオマーＡ)(プロセス
f) ３２a:式(Ｉ)(ただし、Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₈
＝Ｏ.Ｂz、Ｒ₈a＝Ｈ)で示される化合物３２b:式(Ｉ)(ただし、Ｒ₅＝Ｏ.Ｂz、Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、
Ｒ₈＝Ｏ.Ｂz、Ｒ₈a＝Ｈ)で示される化合物３２c:式(Ｉ)(ただし、Ｒ₅＝Ｏ.Ｂz、Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、
Ｒ₈＝Ｏ.Ｂz、Ｒ₈a＝Ｈ)で示される化合物３２d:式(II)(ただし、Ｒ'₅＝Ｏ.Ｂz、Ｒ'₆＝ＯＨ)で示
される化合物５モル当量の４−ジメチルアミノピリジンおよび１.３
モル当量のベンゾイルクロリドを、式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁
＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝
Ｒ₈a＝Ｈ、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝Ｏ
Ｈ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２３】 n＝２、ジアステレオマーＡ)の化合物または式(II)(た
だし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄
＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ'₅＝ＯＨ、Ｒ'₆＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２４】Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、n＝２)の化合物０.６gの溶液に加え
る。反応混合物を４５分間撹はんし、次いで実施例１と
同様にして(n−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／
１)後処理すると、無色泡状物形態で標記物質が得られ
る。実施例３２の記載と同様にして、式(Ｉ)および(II)
で示される下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₁
＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝
Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２５】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)。

【表５】 a)脱保護すると、実施例６c(＝実施例７３)の化合物が
得られる。

【００２５】実施例４４式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₈＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝
Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｏ.ＣＯ(４
−モルホリニル)、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２６】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝ＨジアステレオマーＡ)で示
される化合物(プロセスf) １０当量の４−ジメチルアミノピリジンおよび１モル当
量のジホスゲンを、５０mlのアセトニトリルに式(Ｉ)
(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₈＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₁a＝Ｒ₂a
＝Ｒ₈a＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝
Ｏ、Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２７】 n＝２、ジアステレオマーＡ)の化合物２gを溶かした溶
液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹はんし、次い
で５００mlの酢酸エチルおよび２０mlのモルホリンに注
ぎ、１０分間激しく撹はんし、次いで実施例１と同様に
(n−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１)後処理すると、無
色泡状物として標記物質が得られる。実施例４４の記載
と同様にして、式(Ｉ)および(Ｉb)で示される下記化合
物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤ
ＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２８】 n＝２、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₆a＝Ｈ)。

【表６】

【００２６】実施例５０式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ
₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｒ₈＋Ｒ₈a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｏ
Ｈ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外２９】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝ＨジアステレオマーＡ)で示される
化合物(プロセスg) ０.５gの１,１,１−トリス(アセトキシ)−１,１−ジヒ
ドロ−ベンゾヨードキソール−３(１Ｈ)オンを、５０ml
のメチレンクロリドに式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t
−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝
Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外３０】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、ジアステレオマーＡ)の
化合物０.５gを溶かした溶液に加える。反応混合物を室
温で３時間撹はんし、次いでシリカゲルでろ過し、n−
ヘキサン／酢酸エチル(１／１)で洗浄し、ろ液を真空下
濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(n−ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１)に付すと、無色泡状物形態で標記
物質が得られる。実施例５０の記載と同様にして、式
(Ｉ)で示される下記化合物が無色泡状物形態で得られる
(Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｒ₈＋Ｒ₈a＝
Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外３１】 n＝２、Ｒ₂a＝Ｈ)。

【表７】

【００２７】実施例５５式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₈＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝
Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｃl、Ｒ₇＝
ＯＣＨ₃、

【外３２】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、ジアステレオマー・エ
ピ−Ａ)で示される化合物(プロセスh) ５mlのピリジン中０.３mlの塩化チオニルを、１００ml
のテトラヒドロフランに式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ
−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、
Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＣ
Ｈ₃、Ｒ₈＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、

【外３３】 n＝２、ジアステレオマーＡ)の化合物１gを溶かした溶
液に加え、反応混合物を室温で１５時間撹はんし、次い
で酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液間に
分配する。有機相を分離し、１ＮＨＣlおよび水で２回
洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下除去する。
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン／酢酸エチル＝
９／１)により、標記化合物が無色泡状物として得られ
る。実施例５５の記載と同様にして、式(Ｉ)で示される
下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、
Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₈＝Ｏ.t.
ＢＤＭＳ、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、

【外３４】 n＝２)。

【表８】

【００２８】実施例５８式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₈＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝
Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外３５】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、ジアステレオマーＡ)で
示される化合物(保護) a)Ｒ₅＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ b)Ｒ₅＝ＯＨ５当量の２,６−ルチジンおよび２当量のt−ブチルジメ
チルシリルトリフレートを、５０mlのアセトニトリルに
式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂
Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₇
＝ＯＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、

【外３６】 n＝２、ジアステレオマーＡ)の化合物を溶かした溶液に
加え、反応混合物を室温で１.５時間撹はんし、次いで
実施例１と同じ要領で後処理する。クロマトグラフィー
(溶離剤＝トルエン)により、標記化合物が無色泡状物と
して得られる。実施例５８の記載と同様にして、式(Ｉ)
で示される下記化合物が無色泡状物形態で得られる(Ｒ₁
＝Ｒ₂＝Ｒ₈＝Ｏ−t−ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄
a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外３７】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ)。

【表９】

【００２９】実施例６１式(III)(ただし、Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃
＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ"₅＝Ｒ"₆＝ＯＨ、Ｒ₇＝Ｏ
ＣＨ₃、

【外３８】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)示される化合物(部分的脱保護) ３mlの４０％フッ化水素酸水溶液を、３０mlのアセトニ
トリルに式(III)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、
Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ"₅＝Ｒ"₆＝ＯＨ、Ｒ₇
＝ＯＣＨ₃、

【外３９】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)の化合物０.５gを溶かした溶液
に加える。反応混合物を室温で５分間撹はんし、次いで
ＮaＨＣＯ₃の飽和水溶液および酢酸エチル間に分配し、
有機相を分離し、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および数回水で
洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮す
る。残留物をクロマトグラフィー(n−ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／２)に付すと、無色泡状物として標記物質得
られる。実施例６１の記載と同様にして、下記化合物が
無色泡状物形態で得られる(ただし、Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₄＋
Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外４０】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ)。

【表１０】 a)脱保護により、実施例６c(＝実施例７３)の化合物が
得られる。

【００３０】実施例７１式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｒ₈＝ＯＨ、Ｒ₃＝Ｃ₂
Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外４１】 n＝２、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、ジアステレオマーＢ)で
示される化合物(脱保護) ３mlの４０％フッ化水素酸水溶液を、３０mlのアセトニ
トリルに式(Ｉ)(ただし、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ
₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｒ₆＋Ｒ₆a＝Ｏ、Ｒ₅＝Ｒ₈＝Ｏ
Ｈ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₈a＝Ｈ、

【外４２】 n＝２、ジアステレオマーＢ)の化合物０.５gを溶かした
溶液に加える。反応混合物を室温で４時間撹はんし、次
いでＮaＨＣＯ₃の飽和水溶液および酢酸エチル間に分配
し、有機相を分離し、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および数回
水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮
する。残留物をクロマトグラフィー(n−ヘキサン／酢酸
エチル＝１／２)に付すと、無色泡状物として標記物質
得られる。実施例７１の記載と同様にして、下記化合物
が無色泡状物形態で得られる(ただし、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、

【外４３】 n＝２、Ｒ₂a＝Ｈ)。

【表１１】 a)ヘミケタール形態と溶液中で平衡状態(Ｒ₅＋Ｒ₈＝オ
キシ、Ｒ₈＝ＯＨ）

【表１２】ａ）脱保護により、実施例６e(＝実施例７５)の化合物
が得られる。 b)Ｒ₅＝−ＣＯ−Ｎ・[−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂−](４−モ
ルホリニルカルボニルオキシ)

【００３１】出発物質は次の要領で得られる。Ａ)３３−Ｏ−メタンスルホニル−２４−Ｏ.t.ＢＤＭＳ
−ＦＲ５２０３gの４−ジメチルアミノピリジンおよび０.３mlのメタ
ンスルホン酸塩化物を、４０mlのアセトニトリルに１g
の２４−Ｏ.t.ＢＤＭＳ−ＦＲ５２０を溶かした溶液に
加え、室温で２時間撹はんする。次いで、反応混合物を
ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および酢酸エチル間に分配し、相
を分離し、有機相を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮する。残留
物をクロマトグラフィーに付すと(n−ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１)、無色泡状物として標記化合物が得られ
る。Ｂ)３３−Ｏ−メタンスルホニル−２４−Ｏ.t.ＢＤＭＳ
−ＦＫ５０６出発物質として２４−Ｏ.t.ＢＤＭＳ−ＦＫ５０６を用
い、上記Ａ)と同様に処理すると、無色泡状物として標
記化合物が得られる。

【００３２】Ｃ)式(Ｖ)の化合物(Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤ
ＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ
₉＝ＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、

【外４４】 n＝２、ジアステレオマーＣ) ０.５gのクラウン[１８.６]エーテルおよび０.７gの２
４,３３−ビス−Ｏ.t.ＢＤＭＳ−ＦＲ５２０を、４０ml
のテトラヒドロフラン中４７mgの粉末化ＫＯＨの懸濁液
に加える。反応混合物を室温で２０分間撹はんし、次い
で１Ｎ塩酸および酢酸エチル間に分配し、相を分離し、
有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮する。残留物を３０mlのジクロロメタンに再溶解
し、溶液が明黄色になるまでエーテル中ジアゾメタンの
１モル溶液により磨砕する。溶媒濃縮後、残留物のクロ
マトグラフィーにより(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)、無色泡状物として標記化合物が得られる。Ｈ¹−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):５.１４(d,Ｊ＝７.５Ｈz,Ｈ−
２６)、４.９９(d,Ｊ＝１０Ｈz,Ｈ−２０)、３.９７(d
b,Ｊ＝１４Ｈz,Ｈ−６e)、３.８１(s,ＣＯＯＣＨ₃)、
２.７０(m,Ｈ−１１)。Ｄ)式(Ｖ)の化合物(Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ
Ｈ₂.ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₉
＝ＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、

【外４５】 n＝２、ジアステレオマーＣ) 出発物質として２４,３３−ビス−Ｏ.t.ＢＤＭＳ−ＦＫ
５０６を用い、上記Ｃ)と同様に処理すると、無色泡状
物として標記化合物が得られる。

【００３３】Ｅ)式(Ｖ)の化合物(Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤ
ＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ
₉＝ＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、

【外４６】 n＝２、ジアステレオマーＡ) ２gの水酸化カルシウムを、６０mlのテトラヒドロフラ
ンおよび１５mlの水に３gの２４,３３−ビス−Ｏ.t.Ｂ
ＤＭＳ−ＦＲ５２０を溶かした溶液に加え、室温で６０
分間撹はんする。次いで、反応混合物を０.５Ｎ塩酸お
よび酢酸エチル間に分配し、相を分離し、有機相を乾燥
し、真空濃縮する。残留物を３０mlのジクロロメタンに
再溶解し、溶液が明黄色になるまでエーテル中ジアゾメ
タンの１モル溶液により磨砕する。溶媒濃縮後、残留物
のクロマトグラフィーにより(n−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１)、無色泡状物として標記化合物が得られる。Ｈ¹−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):(回転異性体の混合物＝５８／
４２): 主回転異性体:５.２０(d,Ｊ＝７.５Ｈz,Ｈ−２６)、４.
９３(d,Ｊ＝１０Ｈz,Ｈ−２０)、４.０４(db,Ｊ＝１３
Ｈz,Ｈ−６e)、３.８３(s,ＣＯＯＣＨ₃)。２次回転異性体:５.１３(d,Ｊ＝１０Ｈz,Ｈ−２６)、
４.７０(d,Ｊ＝１０Ｈz,Ｈ−２０)、４.５７(db,Ｊ＝１
３Ｈz,Ｈ−６e)、３.６３(s,ＣＯＯＣＨ₃)。Ｆ)式(Ｖ)の化合物(Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₃＝Ｃ
Ｈ₂.ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ₄＋Ｒ₄a＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＣＨ₃、Ｒ₉
＝ＣＨ₃、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｈ、

【外４７】 n＝２、ジアステレオマーＡ) 出発物質として２４,３３−ビス−Ｏ.t.ＢＤＭＳ−ＦＫ
５０６を用い、上記Ｅ)と同様に処理すると、無色泡状
物として標記化合物が得られる。Ｇ)式(IV)の化合物(Ｒ₁＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝
Ｒ₄a＝Ｈ、Ｒ₂＋Ｒ₄＝Ｏ.ＣＯ.Ｏ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、

【外４８】 n＝２) 出発物質として式(IV)(Ｒ₁＝Ｏ.t.ＢＤＭＳ、Ｒ₂＝Ｒ₄
＝ＯＨ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、n＝２、

【外４９】 (Ｒ₁a＝Ｒ₂a＝Ｒ₄a＝Ｈ)の化合物を用い、実施例１３と
同様に処理すると、無色泡状物として標記化合物が得ら
れる。

【００３４】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【００３５】遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態
をした本発明化合物(以後、短縮して「本発明薬剤」と称
す)は薬理活性を有する。すなわち、それらは医薬とし
ての使用に適している。特にそれらは抗炎症および免疫
抑制および抗増殖活性を有する。抗炎症活性は例えば下
記試験方法で測定され得、そこに使用されている略語は
次の意義を有する。ＤＮＰ＝２,４−ジニトロフェノールＤＮＦＢ＝２,４−ジニトロフルオロベンゼンＴＰＡ＝１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３
−アセトン１．インビトロでのマスト細胞脱か粒現象の阻止ねずみマスト細胞(ＣＦＴＬ−１２)を、ＤＮＰ−特異的
ＩgＥにより一夜処理する。抗原(ＤＮＰ)を加えること
により脱か粒現象を誘発し、比色定量検定法において６
０分後細胞上清中でのヘキソサミニダーゼ活性として測
定する。ＤＮＰの３０分前に阻害物質を加える。本発明
薬剤は、この試験において約１ng／ml〜約５０ng／mlの
用量でマスト細胞の脱か粒現象(ＩＣ₅₀)を誘発する。２．オキサゾロン誘発性アレルギー性接触皮膚炎(マウ
ス) [この試験方法は、ディートリッヒおよびヘス、「インタ
ーナショナル・アーカイブス・オブ・アラージー」(Ｉn
t．Ａrch．Ａllergy)３８(１９７０)２４６−２５９に
記載されている通りである]:この試験において、本発明
薬剤は、０.０１％溶液として単一局所適用時に５８％
以下の活性(炎症増大の阻止)を誘発する。ヒドロコルチ
ゾン(１.２％)はこのモデルにおけるこれらの条件下で
は不活性であり、インドメタジン(３.６％)は炎症を２
２％しか阻止しない。

【００３６】３．ＤＮＦＢ誘発性アレルギー性接触皮膚
炎(ぶた) (試験方法は例えばＥＰ３１５９７８に記載されている
通りである):本発明薬剤の０.１３％製剤を２回局所適
用した結果、炎症反応は４４％以下の割合で阻止され
る。４．ホルボールエステル(ＴＰＡ)誘発刺激性接触皮膚炎
の阻止(マウス) (試験方法は例えばＥＰ３１５９７８に記載されている
通りである):本発明薬剤は、この試験において０.４−
３.６％製剤の単一適用後に４０％以下の割合で炎症反
応の阻止を誘発する。５．アラキドン酸誘発刺激性接触皮膚炎の阻止(マウス) 雌ＮＭＲＩマウスにおいて、右耳の内側および外側の両
方を、試験化合物(通常１.２および３.６％)を含むＤＡ
Ｅ２４４(ＤＭＳＯ／アセトン／エタノール＝２／４／
４)１０μlにより局所処理する。３０分後、１mgのアラ
キドン酸を含むアセトン１０μl(内側および外側の両
方)により右耳を局所適用する。さらに９０分後、マウ
スを殺し、耳を軟骨線で切断し、秤量する。左および右
耳間の重量差異を計算し、アラキドン酸単独で処理した
群に対する阻止％を算出する。本発明薬剤は、この試験
において０.４−３.６％製剤の単一適用後に３０％以下
の割合で炎症反応の阻止を誘発する。

【００３７】６．イオン透過剤(Ａ２３１８７)誘発刺激
性接触皮膚炎の阻止(マウス) 雌ＮＭＲＩマウスにおいて、試験化合物(通常０.４％お
よび１.２％)含有または不含有で１５μgのＡ２３１８
７を含むアセトン／１０％ＤＭＳＯ１５μlにより右耳
の内側を局所処理する。７.５時間後、マウスを殺し、
耳を軟骨線で切断し、秤量する。各マウスに関して左お
よび右耳間の重量差異を計算し、Ａ２３１８７を単独で
投与した群に対する阻止％を算出する。本発明薬剤は、
この試験において０.４−１.２％製剤の単一適用後に７
２％以下の割合で炎症反応の阻止を誘発する。比較用に
使用されたインドメタジンは、１.２％濃度で炎症を４
４％阻止した。免疫抑制および抗増殖活性は、例えば下
記の試験方法で測定され得る。７．インビトロでの混合リンパ球反応(ＭＬＲ)における
アロゲン刺激に対するリンパ球の増殖応答 [この試験方法は、例えばメオ、『ジ・エムエルアール
・イン・ザ・マウス』、「イムノロジカル・メソッズ」
(Ｉmmunological Ｍethods)、レフコビッツおよびペル
ニス編、アカデミック・プレス、ニューヨーク(１９７
９)２２７−２３９]:この試験において、本発明薬剤
は、約１０ng／ml〜約１００ng／mlの用量で混合リンパ
球の抑制(ＩＣ₅₀)を誘発する。８．インビトロでのひつじ赤血球に対する１次体液免疫
応答の阻止 [この試験方法は、ミシェルおよびダットン、「サイエン
ス」(Ｓcience)１５３(１９６６)１００４−１００６、
ミシェルおよびダットン、「ジャーナル・オブ・エクス
ペリメンタル・メディシン」(Ｊ．Ｅxp．Ｍed.)１２６
(１９６７)４２３−４４２に記載されている通りであ
る]:本発明薬剤は、この試験では約０.００２４μg／ml
〜約０.３２μg／mlのＩＣ₅₀で活性を呈する。

【００３８】９．ひとケラチン生成細胞の増殖阻止 (試験方法はＥＰ５３９３２６に記載されている通りで
ある):本発明薬剤は、この試験において約３マイクロモ
ル／ml〜約１０マイクロモル／mlの濃度で活性を示すこ
とから、約２０％〜約５０％の阻止率を示す。１０．ホルボールエステル(ＴＰＡ)誘発性表皮異常増殖
の阻止(マウス) 表皮異常増殖を誘発するため、第１および３日目にＴＰ
Ａ(０.００５％)を耳介表面に適用する。第１、２、３
および４日目、１日１回同じ部位に試験化合物を適用す
る。同じ方法で賦形剤をＴＰＡ処置対照動物に適用す
る。４日目最終適用の６時間後に、ＢrdＵ染色ケラチン
生成細胞発生の免疫組織構造試験(動物を殺す１時間前
に注射されたＢrdＵは、Ｓ相で細胞を標識する)並びに
試験および対照動物における１切断領域当たりの表皮領
域の測定により試験化合物の抗増殖活性の評価を行う。
本発明薬剤は、この試験では０.４−１.２％製剤の４回
適用時に６０−７０％の割合でＢrdＵ標識の阻止および
１７−４２％の割合で表皮過形成の阻止を誘発する。実
施例７１(および６d)の薬剤および実施例９３の薬剤、
特に実施例７１(６d)の薬剤は、上記適応症に好ましい
薬剤である。例えば上記試験６では、１.２％製剤形態
をしたこれらの薬剤は、インドメタジンの対応する１.
２％製剤よりも優れた活性を呈することが測定された。
従って、上記用途の場合、実施例７１(６d)および９３
の化合物は、インドメタジンで常用される場合と類似ま
たはそれよりも低い用量で同様の投与方法により大型ほ
乳類、例えばひとに投与され得ることが示された。

【００３９】従って、本発明薬剤は、炎症および異常増
殖症状および免疫抑制を必要とする症状の防止および処
置、例えば a)炎症および異常増殖性皮膚疾患、例えばアトピー性皮
膚炎、接触皮膚炎およびさらに別の湿疹性皮膚病、脂漏
性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類天ぼうそう、
表皮水ほう症、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑
性狼瘡、アクネ、乾せんおよび皮膚腫ようの処置、 b)アレルギー性疾患、例えば外因性ぜん息、鼻炎、結膜
炎、アトピー性湿疹、じん麻疹／血管浮腫、食物／薬物
アレルギーおよびアナフィラキシーの防止および処置、 c)臓器または組織、例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄およ
び皮膚の移植状況における抵抗、例えば骨髄移植後の抗
宿主移植片疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節
炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、
重症筋無力症、糖尿病１型およびブドウ膜炎、免疫学的
仲介疾患の皮膚徴候および円形脱毛の防止および処置における局所および全身用の抗炎症剤並びに免疫抑制お
よび抗増殖剤として適している。薬剤は、全身的または
局所的に投与され得る。勿論、上記適応症の場合、適当
な用量は、例えば宿主、投与方法並びに処置されている
病状の性質および重症度により異なる。しかしながら、
一般に、動物体重１kg当たり約１.０mg〜約１０mgの１
日用量で全身投与すると、有利な結果が得られることが
示されている。大型ほ乳類における指示１日用量は約１
０mg〜約１０００mgの範囲であり、好都合には例えば１
日４回以下の分割用量または持効性形態で投与される。
局所用途の場合、１日数回、例えば１日２〜５回約１％
〜約３％の濃度で有効成分を局所投与すると、有利な結
果が得られる。本発明薬剤は、何等かの慣用的経路、特
に腸溶的、例えば経口的に例えば錠剤またはカプセル形
態で、または局所的、例えば皮膚および粘膜、例えば
目、呼吸器系、ちつ、口および鼻腔の局所処置用のロー
ション、ゲル、クリーム、スプレーおよび溶液、例えば
眼用もしくは鼻用溶液またはエーロゾル形態で投与され
得る。

【００４０】少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体
または希釈剤と共に本発明薬剤を含む例えば局所適用の
医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と
混合することにより常法で製造され得る。単位用量形態
は、例えば約０.００２５mg〜約５０mgの有効成分を含
む。局所投与は例えば皮膚に対して行なわれる。局所投
与のさらに別の形態は目に対して行なわれ、医薬的に許
容し得る眼用賦形剤中本発明薬剤を目の表面へ局所適用
することにより、例えば免疫仲介症状、例えば自己免疫
疾患、例えばブドウ膜炎、角膜形成(keratoplasy)およ
び慢性角膜炎、アレルギー症状、例えば春季結膜炎、炎
症状態および角膜移植の処置が行なわれる。眼用賦形剤
は、化合物を目の角膜および内部領域、例えば前眼房、
後眼房、硝子体、房水、硝子液、角膜、虹彩／毛様体、
レンズ、脈絡膜／網膜およびきょう膜へ浸透させるのに
充分な時間、化合物を目の表面と接触した状態で維持す
るものである。医薬的に許容し得る眼用賦形剤は、例え
ば軟膏、植物油または封入物質であり得る。

【００４１】抗炎症並びに免疫抑制および抗増殖活性は
本発明薬剤の主たる活性であるが、それらはまた、化学
療法的薬剤治療に対する感受性を高めたり、その効果を
増強する場合にもある程度の活性を示す。この活性は、
例えばＥＰ３６０７６０記載の試験方法に従い測定され
得る。従って、本発明化合物は、様々なタイプ、例えば
後天性または先天性の化学療法的薬物耐性を打ち消した
り、または例えば抗新生物または細胞増殖抑制薬物療法
の場合における例えば定期化学療法用量レベルを減らす
手段として、全体的薬剤毒性を低減化する手段として、
さらに特定すれば化学療法に対する固有および後天性の
両耐性を含む耐性を打ち消すかまたは低減化する手段と
して薬剤投与療法に対する感受性を高める場合の使用に
適している。すなわち、本発明は、医薬として、特に抗
炎症剤並びに免疫抑制および抗増殖剤としての本発明薬
剤の用途、医薬として使用される本発明薬剤、少なくと
も１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合す
ることを含む医薬組成物の製造に用いられる本発明薬剤
の用途、並びに本発明薬剤を少なくとも１種の医薬的に
許容し得る担体または希釈剤と一緒に混合することを含
む医薬組成物の製造方法に関するものである。さらに本
発明は、少なくとも１種の医薬用担体または希釈剤と組
み合わせて本発明薬剤を含む医薬組成物を提供する。さ
らに本発明は、処置を必要とする患者に本発明薬剤の治
療有効量を投与することを含む、炎症および異常増殖状
態並びに免疫抑制を必要とする症状の処置方法を提供す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｄ 491/22 498/22 498/22 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 491/18 C07D 491/22 C07D 498/22 A61K 31/40 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】遊離形態または塩形態をした、式(Ｉ)〜
(III) 【化１】【化２】および【化３】 [式中、【外１】Ｒ₁は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を
表し、Ｒ₁aは水素を表すか、またはＲ₁およびＲ₁aは一
緒になってオキソを表し、Ｒ₂は、所望により保護されていてもよいヒドロキシ基
を表すかまたはＲ₄と一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基
を形成し、Ｒ₂aは水素を表すかまたは存在せず、【外２】またＲ₂はＲ₂aと一緒になってオキソを表し、Ｒ₃は、メチル、エチル、n−プロピルまたはアリルを表
し、Ｒ₄は、所望により保護されていてもよいヒドロキシを
表すかまたはＲ₂と一緒になって−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−を形
成し、そしてＲ₄aは水素を表すか、またはＲ₄はＲ₄aと
一緒になってオキソを表し、Ｒ₅は、アルコキシカルボニルオキシ、ハロゲン、所望
により保護されていてもよいヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アシルオキシまたは基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ₁ ₀)Ｒ₁₁を
表すか、またはＲ₅はＲ₆aと一緒になってＲ₆aをもつ炭
素原子へ窒素原子によって結合した基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ
(Ｒ'₁₀)−を形成し、この場合、Ｘは酸素または硫黄を
表し、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素または低級アルキ
ルを表すか、または窒素原子と一緒になって所望により
第２ヘテロ原子、例えば窒素または酸素を含んでいても
よい５または６員環を形成し、Ｒ'₁₀は水素または低級
アルキルであるか、またはＲ₅はＲ₈aと一緒になってオ
キシを表し、Ｒ₈はヒドロキシを表し、Ｒ₆はヒドロキシを表し、Ｒ₆aは水素を表すかまたはＲ₅
と一緒になって上記基−ＯＣ(＝Ｘ)Ｎ(Ｒ'₁₀)−を形成
するか、またはＲ₆およびＲ₆aは一緒になってオキソを
表し、Ｒ'₅は、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、
低級アルコキシまたはアシルオキシを表し、Ｒ'₆はヒド
ロキシを表すか、またはＲ'₅およびＲ'₆は一緒になって
−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ"₅はヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、Ｒ"₆は
ヒドロキシを表すか、またはＲ"₅およびＲ"₆は一緒にな
って−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−基を形成し、Ｒ₇はメトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ₈は、所望により保護されていてもよいヒドロキシ
基、アシルオキシ、イミダゾリルカルボニルオキシまた
はアルコキシカルボニルオキシを表し、Ｒ₈aは水素を表
すか、またはＲ₈はヒドロキシを表し、Ｒ₈aはＲ₅と一緒
になってオキシを表すか、またはＲ₈はＲ₈aと一緒にな
ってオキソを表し、そしてnは１または２を表す]で示さ
れる化合物。
【請求項２】Ｒ₁a、Ｒ₂aおよびＲ₈aが水素を表し、Ｒ
₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₈がヒドロキシを表し、Ｒ₃がエチ
ルを表し、Ｒ₄およびＲ₄aが一緒になり、並びにＲ₆およ
びＲ₆aが一緒になってオキソを表し、【外３】Ｒ₇がメトキシを表し、nが２を表す(ジアステレオマー
Ｂ)、式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項３】遊離形態または医薬的に許容し得る塩形
態である請求項１記載の式(Ｉ)〜(III)で示される化合
物の少なくとも１つを有効成分とする、抗炎症剤。
【請求項４】遊離形態または医薬的に許容し得る塩形
態である請求項１記載の式(Ｉ)〜(III)で示される化合
物の少なくとも１つを有効成分とする、免疫抑制剤。
【請求項５】遊離形態または医薬的に許容し得る塩形
態である請求項１記載の式(Ｉ)〜(III)で示される化合
物の少なくとも１つを有効成分とする、細胞異常増殖抑
制剤。