CN1083486A - 含杂原子的三环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以上分子式(Ⅰ)等的化合物。
其中取代基有各种含义。这些化合物可用各种
方法制备，如酰化，还原，烷基化等。它们可用作药
物，尤其作为免疫抑制剂，抗增生剂和消炎剂。
Description
本发明涉及大环内酯族领域，它涉及以下分子式的化合物的游离形式或盐的形式，以下简称“发明的化合物”。
其中：
符号
表示单键，或当R2a不存在时表示双键;
R1表示可以是或不是被保护的羟基，而R1a表示氢;
或R1和R1a一起表示氧代;
R2表示可以是或不是被保护羟基或与R4一起形成-OC（＝O）O-基，R2a表示氢或不存在;当符号
为单键时，R2和R2a一起也表示氧代;
R3表示甲基、乙基、正丙基或烯丙基;
R4表示可以是或不是被保护羟基或与R2一起形成-OC（＝O）O-基，R4a表示氢;
或R4与R4a一起表示氧代;
R5表示烷氧羰基氧、卤素，可以是或不是被保护羟基，低级烷氧基，酰氧基或-OC（＝X）N（R10）R11基;
或者R5与R6a一起形成-OC（＝X）N（R′10）-基，该基通过氮原子与携带着R6a的碳原子相连，由此X表示氧或硫，R10和R11分别表示氢或低级烷基，或与氮原子一起形成一个五或六元环，该环可含或不含第二个杂原子例如氮或氧，R′10是氢或低级烷基;
或R5与R8a一起表示氧，由此R8表示羟基;
R6表示羟基，R6a表示氢或与R5一起形成一个如上定义的-OC（＝X）N（R′10）-基;
或R6和R6a一起表示氧代;
R′5表示可以是或不是被保护羟基，低级烷氧基或酰氧基，R′6表示羟基;
或R′5和R′6一起形成-OC（＝O）O-基;
R″5表示羟基或低级烷氧基，R″6表示羟基;或R″5和R″6一起形成-OC（＝O）O-基;
R7表示甲氧基或羟基;
R8表示可以是或不是被保护羟基，酰氧基，咪唑基羰氧基或烷氧基羰氧基，R8a表示氢;或R8表示羟基，R8a与R5一起表示氧;或R8与R8a一起表示氧代;以及
n表示1或2。
R1和R2最好是或不是被保护羟基。R3优选是乙基或烯丙基，尤其是乙基。R4优选与R4a一起为氧代。R5优选是羟基或与R8a一起表示氧。R′5和R″5优选是羟基。R8优选是羟基或氧代。R6优选与R6a一起为氧代。R7优选中甲氧基。符号
最好表示一单键。n优选是2。X优选是氧，R10和R11优选是氢或甲基或与氮原子一起为1-咪唑基，它们尤其是甲基。R′10优选是氢或甲基。
酰基和酰氧基优选是烷基羰基，或分别是总共2至5个碳原子的烷基羰基氧，优选乙酰基（氧）或甲酰基（氧）或苯甲酰基（氧）。卤素优选是氯或溴，尤其是氯。低级烷基和低级烷氧基优选是1至4个碳原子，它们尤其分别是甲基和甲氧基。被保护羟基优选是被一常规的羟基保护基保护的羟基，优选是被叔-丁氧羰基或三烷基甲硅烷基保护的羟基，尤其是被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基。烷氧羰基氧优选具有总共2至5个碳原子，尤其是甲氧羰基氧。
本发明自由形式的化合物可以按常规方法转变为盐的形式（此盐以例如一种酸性加成盐的形式存在），反过来也是一样。
本发明的一组化合物（化合物Ⅰp1）是如上定义的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物，附加条件是：R2和R4不是一起形成-OC（＝O）O-基;
R4不是被保护的羟基;
R5不是烷氧羰基氧，卤素，被保护羟基，如上定义的-OC（＝X）N（R10）R11基，或与R6a形成如上定义的-OC（＝X）N（R′10）-基;
R′5不是被保护羟基;以及
R8不是被保护羟基或总共大于2个碳原子的烷氧羰基氧。
本发明另一组化合物（化合物Ⅰp2）是如上定义的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物，附加条件是：R4、R5和R′5不是被保护羟基，且R8不是总共多于2个碳原子的烷氧羰基氧。
本发明还有一组化合物是分子式Ⅰq至Ⅲq游离形式或盐形式的化合物
其中
R1q表示可以是或不是叔-丁基二甲基甲硅烷基或甲磺酰基保护的羟基，R1aq表示氢;
或R1q和R1aq一起表示氧代;
R2q表示可以是可不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基或与R4q一起形成-OC（＝O）O-基;
R3q表示乙基或烯丙基;
R4q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基或与R2q一起形成-OC（＝O）O-基;以及
R4aq表示氢;
或R4q与R4aq一起表示氧代;
R5q表示甲氧基羰基氧;氯，可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁氧基羰基或甲磺酰基保护的羟基;甲氧基;甲酰氧基;乙酰氧基或苯甲酰氧基，或是一个-OC（＝O）N（R10q）R11q基（其中R10q和R11q分别表示氢或甲基或与氮原子一起形成4-吗啉基）;
或R5q与R6aq一起形成-OC（＝X）N（R′10q）-基（其中X的定义如上，R′10q是氢或甲基）;
或R5q与R8aq一起表示氧，由此R8q表示羟基;
R6q表示羟基，R6aq表示氢或与R5q一起形成如上所定义的-OC（＝X）N（R′10q）-基;
或R6q和R6aq一起表示氧代;
R′5q表示可以是或不是被苯甲酰基或乙酰基保护的羟基，
R′6q表示羟基;
或R′5q和R′6q一起形成-OC（＝O）O-基
R″5q表示羟基或甲氧基，R″6q表示羟基;或R″5q和R″6q一起形成-OC（＝O）O-基;且
R8q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基或甲磺酰基保护的羟基;乙酰氧基或苯甲酰氧基;或1-咪唑基羰基氧;及R8aq表示氢;
或R8q表示羟基，R8aq与R5q一起表示氧;
或R8q与R8aq一起表示氧代;
分子式为Ⅰq至Ⅲq化合物的优选立体化学构型如下面的分子式Ⅰs至Ⅴs所表示。
本发明还提供一种制备分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物的方法，它包括：a）生产分子式如下的化合物
其中取代基的定义同上，将分子式为Ⅳ的化合物（其中取代基的定义同上）与一种合适的碱或有机或无机盐反应，可在有或没有相转移催化剂存在下进行，或
b）生产分子式Ⅰa或Ⅱa的化合物，将分子式Ⅴ的化合物
其中R9表示烷基，其它取代基的定义同上，与一合适的碱或有机或无机盐反应，可在有或没有相转移催化剂存在下进行，或
c）生产分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物（其中R2和R4，和/或R′5和R′6各自地与R″5和R″6一起形成-OC（＝O）O-基），将分子式为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物（其中R2和R4，和/或R′5和R′6各自地与R″5和R″6都表示羟基）在酸结合剂存在下与光气，双光气或三光气进行反应，或
d）生产分子式为Ⅰ至Ⅲ的化合物（取代基R1，R2，R4，R6或R8其中至少一个表示羟基），适当地还原分子式为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物（取代基R1，R2，R4，R6或R8其中至少一个与R1a，R2a，R6a或R8a一起各自地表示氧代，或
e）生产分子式为Ⅰ至Ⅲ的化合物（其中R5，R′5和R″5表示低级烷氧基），适当地烷基化分子式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物（其中R5，R′5和R″5表示羟基），或
f）生产分子式为Ⅰ或Ⅱ的化合物（取代基R5，R′5或R8其中至少一个表示酰氧基，烷氧羰基氧或-OC（＝X）N（R10）R11），适当地酰化分子式为Ⅰ或Ⅱ的化合物（取代基R5，R′5或R8其中至少一个表示羟基），在这里接着加入NH3或加入一种合适的胺来指示，或
g）生产分子式Ⅰ的化合物（其中R8与R8a一起表示氧代），适当氧化分子式Ⅰ的化合物（其中R8表示羟基，R8a表示氢），或h）生产分子式Ⅰ的化合物（其中R5表示卤素），适当卤化分子式Ⅰ的化合物（其中R5表示羟基），和/或其中当存在受保护的羟基时，可将所得分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物脱保护，和/或其中存在游离的羟基时，可保护所得分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物，并回收游离形式或盐的形式的所得化合物。
本发明的方法可按传统的方式进行。
在方法变体a）和b）中，反应最好在惰性溶剂中进行，该溶剂可以是一种醚，例如四氢呋喃，二噁烷或二乙醚;一种芳族烃，例如苯或甲苯;一种醇，例如甲醇或乙醇;二甲亚砜或乙腈。碱或金属盐优选CSF，CS2CO3，K2CO3，LiOH，NaOH，KOH，Mg（OR）2（其中R表示低级烷基），KH，NaH;一种叔胺，例如，三乙胺;或一种脒，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）。和作为相转移催化剂可以使用季铵化盐或优选冠醚，例如冠（醚）[18.6]。该反应最好在大约-30℃至大约50℃之间尤其在室温下进行。根据所用反应条件（反应物，温度，反应时间，等等）可以得到分子式Ⅰa，Ⅱa或Ⅲa的特殊区域和/或非对映异构形式的化合物或它们的混合物。
在方法变体（b）中位置9的构型由分子式Ⅴ的原料中位置9的构型确定。反应混合物可用传统方法，例如色谱分析法进行处理。
用于生产碳酸酯的方法变体（c）最好在惰性溶剂中进行，例如一种醚，如四氢呋喃，二乙醚或二噁烷，一种氯化烃，如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，或乙腈中进行，反应温度在大约-20℃和反应混合物的沸点之间，最好在室温。可将一种叔胺用作酸结合剂，例如三乙胺，4-二甲胺吡啶或吡啶。
还原，方法变体d）可按传统的方式实现。还原剂通常是一种氢化物试剂，如NaBH4，二异丁基氢化铝或四甲铵三乙酰氧氢化硼。该方法可在惰性溶剂中进行，例如一种醚或环醚，如四氢呋喃，二噁烷或二乙醚，一种芳族烃，如甲苯，或在四甲铵三乙酰氧氢化硼为还原剂的情况下进行，也可在乙腈和/或乙酸中进行，反应温度优选在大约-70℃和大约50℃之间，特别是在室温进行。
方法变体（e）是烷基化作用。最好在一种非质子性溶剂（例如在乙醚，环醚，芳族烃，二甲基甲酰胺或二甲亚砜）中，在一种碱（例如一种非亲核氮碱，如DBU），或一种碱氢化物，（例如氢化钠或氢化钾），或一种金属盐（例如钾，钠或铯的碳酸盐或氟化物）存在下，并可在或不在冠醚的存在下进行此反应。烷基化剂最好是一种卤化物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，例如烷基碘，尤其是甲基碘。该反应可在室温或升高的温度下进行，最好在室温进行。
根据方法变体（f）的酰化作用可按常规方式进行，例如在惰性溶剂（如乙腈或二氯甲烷）中，例如在酸结合剂存在下（例如4-二甲胺吡啶），用酰基氯或酸酐，或在酸结合剂（例如4-二甲胺吡啶）存在下，用一种酸，或在碳化二亚胺（例如二环己基碳化二亚胺）存在下用一种酸进行该反应。该酰化反应可在加入NH3或适当的胺之后，与二光气或三光气进行反应得到相应的氨基甲酸酯，其中R5表示一个如以上定义的分子式-OC（＝X）N（R10）R11基。当该反应在NH3或伯胺存在下进行时，其最终产品（其中R6和R6a一起表示氧代）可经历一环化作用并形成以下分子式的化合物
其中取代基的定义同上，并且这也构成本发明的部分。
方法变体g）是一氧化反应。它可按常规方式进行，例如在惰性溶剂中（如芳族烃，如甲苯，或卤化烃，如二氯甲烷或二氯乙烷），在大约0℃和室温之间的温度，优选在室温下进行该反应。例如在一催化量过钌酸四丙基铵存在下用N-甲基-吗啉-N-氧化物，或用1，1，1-三（乙酰氧基）-1，1-二氢苯并碘氧代-3（1H）酮（dihydrobenziodoxol-3（1H）one）（Dess-Martin法）来实现反应。被氧化的分子式Ⅰ的最终产品（其中R8与R8a一起表示氧代，R5表示羟基）可与相应的分子式Ⅰ的化合物（其中R8表示羟基，R5与R8a一起表示氧代），即分子式Ⅰc的化合物平衡存在。
其中取代基的定义同上，并且这也构成本发明的部分。方法变体g）得到这些化合物的混合物，可将其按常规方式，例如色谱法加以分离。根据原料和所用反应条件，尤其是氧化试剂，氧化可能发生在位置10、14、22、24和/或33。不同的反应能力和/或所选择保护的羟基可导致最终产品仅在所选位置被氧化。
方法变体h）可按常规卤化方法进行，例如用一种卤化剂例如亚硫酰氯，在适当的溶剂中（例如吡啶中或四氢呋喃中），在温度例如大约0℃和室温之间，优选在室温进行反应。
本发明的方法变体可同步进行，尤其是方法变体e）可与方法变体a）或b）在“一釜反应”中实现。最终产品的混合物可按常规方式，例如色谱法进行分离。
分子式Ⅰa的化合物可与分子式Ⅱa的化合物平衡，在许多情况下这些互变异构形式可被离析出来。
方法变体a）和b）的一般方法：
a）当分子式Ⅳ的化合物反应时得到分子式Ⅰa和Ⅱa的化合物：重排和环化;
b）当分子式Ⅳ的化合物反应时得到分子式Ⅲa的化合物：环化;
c）当分子式Ⅴ的化合物反应时得到分子式Ⅰa和Ⅱa的化合物：环化。
当根据方法变体a）至h）所得化合物具有一个或更多的被保护羟基时，可按常规方式除去保护基从而得到相应的不保护的化合物。在某种溶剂（例如乙腈）中用氢氟酸进行处理可实现除去例如叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔丁氧基羰基。根据所选择的反应条件（例如时间或温度）可以这样控制除去基团，即或者除去全部或者仅除去某些保护基。
当根据方法变体a）至h）所得化合物具有一或多个游离的羟基时，可按常规方式对该羟基加以保护，从而得到相应的被保护化合物。根据所选择的反应条件，可以这样控制反应，即或者保护全部羟基或者仅仅保护一些羟基。适用的保护基是常规的羟基保护基，例如叔-丁氧羰基或三烷基甲硅烷基，优选叔-丁基二甲基甲硅烷基。
局部脱保护或保护具体的是指限定的羟基在随后的反应步骤中进行反应。
分子式Ⅰ至Ⅴ的化合物具有许多手性中心并可存在各种立体异构体。本发明的各种方法变体通常得到这种异构体的混合物。根据反应条件和反应类型可以这样的方式控制该方法，从而优先生产出特定的异构体。本发明提供全部旋光异构体和几何异构体以及外消旋混合物。可以用常规技术拆分或分离异构体。然而优选的各种手性碳原子的立体化学示于分子式Ⅰs至Ⅴs：
在上述分子式Ⅰs至Ⅴs中：
-当R1与R1a一起不是氧代时，则R1优选以α-构型与33位置上的碳原子相连;
-R3优选以α-构型与21位置上的碳原子相连;
-当R4与R4a一起不是氧代时，则R4优选以α-构型与22位置上的碳原子相连;
本发明的化合物可从反应混合物中按常规方式离析和提纯。
分子式Ⅴ的原料优选为非对映异构体的形式（以下以非对映异构体C表示），该原料可通过将分子式Ⅳ的化合物用相类似的方法变体a）反应，接着将所得产物与重氮烷烃进行反应而制得。该方法的第一步可按以上所述进行，例如在四氢呋喃中与KOH/冠醚反应。反应产物按常规方式进行处理，将残余物再溶解于惰性溶剂（例如二氯甲烷）中，并在惰性溶剂，如乙醚中用一种重氮烷烃的溶液（优选重氮甲烷或重氮乙烷）进行研制。所得反应混合物可按常规方式进行处理。
分子式Ⅴ的原料优选为非对映异构体的形式（以下用非对映异构体A表示），该原料可通过分子式Ⅳ的化合物与一种碱进行反应，接着再将所得产物与一种重氮烷烃进行反应而得到。此反应步骤可按常规方式进行。它最好在溶剂混合物中进行，例如四氢呋喃和水的混合物中，使用Li（OH）或Ca（OH）2作为碱。按常规方式处理反应产物，残余物再溶解在一种惰性溶剂（例如二氯甲烷）中，并用一种重氮烷烃溶液（优选重氮甲烷或重氮乙烷）于一种例如乙醚的惰性溶剂中进行研制。所得反应混合物可按常规方式进行处理。
既然在此处（例如实施例中）没有明确叙述所用各种原料化合物的制备，那么它们就是已知的，或可按常规方式从已知化合物中获得，例如从合适的链霉菌属菌株（如链霉菌属tsukubaensis No.9993）开始，这在例如Fujisawa的EP184162中已有叙述。可从日本Fermentation Research Institute，Tsukuba，Ibaraki 305在Budapest Treaty条款下以deposit No（存放号）FERM BP-927得到样品。此菌株已于1989年4月27日以Agricultural Research Culture collection International Depository，Peoria，Illinois，61604，USA在Budapest Treaty条款下以存放号NRRL18488再次存放。
以下的例子说明本发明。它们是非限制性的。所有的温度均是摄氏度。在NMR（核磁共振）光谱中所有的化学位移值均以ppm为单位;除非另有说明，样品均在CDCl3中测量。使用以下的缩写。
O-tBDMS＝叔-丁基二甲基甲硅烷基氧
db＝双键
sb＝单键
Ⅰm＝1-咪唑基羰基
Bz＝苯甲酰基
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Ac＝乙酰基
BOC＝叔-丁氧羰基
分子式Ⅰk（RK 3＝烯丙基）＝FK506;
分子式Ⅰk（RK 3＝乙基）＝FR520;
例1：R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R4a＝H（方法a）
1a：分子式为Ⅲa的化合物
1b：分子式为Ⅱa的化合物（非对映异构体A）
1c：分子式为Ⅰa的化合物（非对映异构体A）
1d：分子式为Ⅰa的化合物（非对映异构体B）
1e：分子式为Ⅰa的化合物（非对映异构体C）
将4克冠[18.6]醚和12.7克碳酸铯（或5克氟化铯）加入到20克24，33-双-O-tBDMS-FR520在250ml无水四氢呋喃中的溶液里。所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分布，进行相分离，有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下过滤并蒸发。残留物的色谱分析（正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/2）给出作为无色泡沫的标题物质。
例2：R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R4a＝H：非对映异构体A（方法b）
2a：分子式Ⅱa的化合物
2b：分子式Ⅰa的化合物
将1ml二氮杂双环十一碳烯加入到5.2克分子式Ⅴ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R1a＝R2a＝H;R3＝C2H3;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R9＝CH3;n＝2;
＝sb;非对映异构体A）在250ml乙腈中的溶液里。反应混合物在室温下搅拌70分钟，然后按例1所述进行处理（正己烷/乙酸乙酯＝3/2）给出作为无色泡沫的标题物质。
用例1和例2相类似的方法，得到无色泡沫形式的分子式Ⅰa，Ⅱa和Ⅲa的下述化合物
（R7＝OCH3;n＝2;
＝sb;R1a＝R2a＝H）;
a）分别地将此化合物解除保护或还原，分别得到例6c（＝例73）的化合物，或例28的化合物
例13：分子式Ⅲ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R″5+R″6＝OCO-O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H（方法C）
在40ml乙腈中的0.8克分子式Ⅲ（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R″5＝R″6＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H）的化合物的溶液中，依次加入0.2ml双光气和1.75克二甲氨基吡啶。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后如例1所述进行处理（正己烷/乙酸乙酯＝9/1），给出无色泡沫形式的标题化合物。
用与例13所述相类似的方法，得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物（R3＝C2H5;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R4a＝R8a＝H）：
例19：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R5＝R6＝R8＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R6a＝R8a＝H;非对映异构体C）（方法d）
将0.5克四甲基铵三乙酰氧氢化硼加到1克分子式Ⅰ（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝R8a＝H;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;非对映异构体c）的化合物于30ml乙腈和5ml乙酸的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分布。分离出有机相，依次用盐水，1N的盐酸，并再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并蒸发。残留物（乙酸乙酯）的色谱分析给出无色泡沫体形式的标题物质。
用与例19所述相类似的方法，得到以下无色泡沫体形式的分子式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物（R3＝C2H5;R7＝OCH3;R8＝OH;R1a＝R2a＝H;
＝sb;n＝2）：
例29：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R7＝OCH3;R8＝OH;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R8a＝H）（方法d）
将200mg冠[18，6]醚，200mg碳酸铯和1.5ml甲基碘加到100mg分子式Ⅰ（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝R8a＝H;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）的化合物的溶液中，在室温下搅拌1.5小时，按例1所述处理反应混合物（正己烷/乙酸乙酯＝2/1）给出无色泡沫形式的标题物质。
与例29所述相类似，得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ和Ⅲ的化合物（R3＝C2H5;R1a＝R2a＝R8a＝H;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R8＝OH;
＝sb;n＝2）：
例32：R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H;非对映异构体A（方法f）
32a：分子式Ⅰ的化合物（R5＝OH;R6+R6a＝O;R8＝O-Bz;R8a＝H）
32b：分子式Ⅰ的化合物（R5＝O-Bz;R6+R6a＝O;R8＝O-Bz;R8a＝H）
32c：分子式Ⅰ的化合物（R5＝O-Bz;R6+R6a＝O;R8＝OH;R8a＝H）
32d：分子式Ⅱ的化合物（R′5＝O-Bz;R′6＝OH）
将5摩尔当量4-二甲氨基吡啶和1.3摩尔当量苯甲酰氯加到0.6克分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝R8a＝H;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）或分子式Ⅱ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝H;R4+R4a＝O;R′5＝OH;R′6＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2）的溶液中。将反应混合物搅拌45分钟，然后按例1所述处理（正-己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1）产生无色泡沫形式的标题物质。
与例32相类似得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ和Ⅱ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝H;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2）：
a）解除保护给出例6c（＝例73）的化合物
例44：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝R8＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝O-CO-（4-吗啉基）;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2、R1a＝R2a＝R8a＝H;非对映异构体A）（方法f）
将10当量4-二甲氨基吡啶和1摩尔当量双光气加到2克分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝R8＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R1a＝R2a＝R8a＝H;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）在50ml乙腈中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后倾注到500ml乙酸乙酯和20ml吗啉上，猛烈搅拌10分钟，然后按例1所述处理（正己烷/乙酸乙酯＝7/1）产生无色泡沫的物质。
与例44所述相类似，得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ和Ⅰb的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R6＝OH;R1a＝R2a＝R6a＝H）：
例50：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝R8+R8a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H;非对映异构体A）（方法g）
将0.5克1，1，1-三（乙酸基）-1，1-二氢-苯并碘氧代-3（1H）酮（benziodoxol-3（1H）-one）加到0.5克分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R8a＝H;非对映异构体A）在50ml二氯甲烷中的溶液中。把反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在（氧化）硅胶上过滤;用正-己烷/乙酸乙酯（1/1）洗涤，并把滤液在真空下蒸发。残留物的色谱分析（正-己烷/乙酸乙酯＝3/1）给出无色泡沫形式的标题化合物。
与例50所述相类似得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ化合物（R3＝C2H3;R4+R4a＝R6+R6a＝R8+R8a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R2a＝H;）：
例55：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝R8＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R6＝Cl;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R8a＝H;非对映异构体epi-A）（方法h）
将在5ml吡啶中的0.3ml亚硫酰氯加到1克分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝OH;R7＝OCH3;R8＝O-tBDMS;R1a＝R2a＝R8a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）于100ml四氢呋喃的溶液中，把反应混合物在室温下搅拌15小时，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出有机相，用1N HCl和水洗两次，在Na2SO4上干燥，在真空下除去溶剂。柱色谱法（正-己烷/乙酸乙酯＝9/1）给出无色泡沫的标题化合物。
与例55所述相类似得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ的化合物（R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R7＝OCH3R8＝O-tBDMS;R1a＝R2a＝R8a＝H;
＝sb;n＝2）：
例: 异构体 R1R2R5原料
56 epi-C -O-tBDMS -O-tBDMS Cl Ex.59
57 epi-C -O-tBDMS -O-tBDMS Cl Ex.60a
例58：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝R8＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R3a＝H;非对映异构体A）（保护）
a）R5＝O-tBDMS
b）R5＝OH
将5当量2，6-卢剔啶和2当量叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加到分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;R1a＝R2a＝R8a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）在50ml乙腈中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后按例1所述处理。色谱分析（洗脱液＝甲苯）给出无色泡沫的标题化合物。
与例58所述相类似得到以下无色泡沫形式的分子式Ⅰ化合物（R1＝R2＝R8＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝R8a＝H;）：
例61：分子式Ⅲ的化合物（R1＝OH;R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R″5＝R″6＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H;）（局部脱保护）
将3ml40%含水氢氟酸加到0.5克分子式Ⅲ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R″5＝R″6＝OH;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H）在30ml乙腈中的溶液中。把反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分布，分离出有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用水洗几次，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并蒸发。残余物的色谱分析（正-己烷/乙酸乙酯＝1/2）得到无色泡沫的标题物质。
与例61所述类似得到以下无色泡沫形式的化合物（R1＝OH;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;R1a＝R2a＝H）：
a）脱保护得到例6c（＝例73）的化合物
例71：分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝R5＝R8＝OH;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R7＝OCH3;
＝sb;n＝2;非对映异构体B）（脱保护）
将3ml40%含水氢氟酸加至0.5克分子式Ⅰ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝R6+R6a＝O;R5＝R8＝OH;R7＝OCH3;R1a＝R2a＝R8a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体B）在30ml乙腈中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分布，分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用水洗涤几次，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并蒸发。色谱分析残留物（正-己烷/乙酸乙酯＝1/2）得到无色泡沫的标题物质。
与例71所述相类似得到以下无色泡沫形式的化合物（R7＝OCH3;R2a＝H;
＝sb;n＝2）：
可按以下方法得到原料：
A）33-O-甲磺酰-24-O-tBDMS-FR520
将3克二甲氨基吡啶和0.3ml甲磺酸氯化物加到1克24-O-tBDMS-FR520于40ml乙腈中的溶液里，在室温下搅拌2小时。然后把反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分布，进行相分离，用1N盐酸和盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，在真空下过滤并蒸发，色谱分析残留物（正-己烷/乙酸乙酯＝1/1）产生无色泡沫的标题化合物。
B）33-O-甲磺酰-24-O-tBDMS-FK506
用24-O-tBDMS-FK506作为原料，与A）中所述相类似进行加工得到无色泡沫的标题化合物。
C）分子式Ⅴ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R9＝CH3;R1a＝R2a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体C）
将0.5克冠[18.6]醚和0.7克24，33-双-O-tBDMS-FR520加到47mg粉状KOH于40ml四氢呋喃的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后在1N盐酸和乙酸乙酯之间进行分布，相分离，用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发。把残留物再溶解于30ml二氯甲烷中，并用重氮甲烷在乙醚中的1M溶液进行研制直至溶液为浅黄色为止。溶剂蒸发后，色谱分析残留物（正-己烷/乙酸乙酯＝2/1）得到无色泡沫的标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）：5.14（d，J＝7.5Hz，H-26）;4.99（d，J＝10Hz，H-20）;3.97（db，J＝14Hz，H-6e）;3.81（s，COOCH3）;2.70（m，H-11）。
D）分子式Ⅴ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝CH2-CH＝CH2;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R9＝CH3;R1a＝R2a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体C）
用24，33-双-O-tBDMS-FK506作原料，与C）中所述相类似进行加工，得到无色泡沫的标题化合物。
E）分子式Ⅴ化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝C2H5;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R9＝CH3;R1a＝R2a＝H;
sb;n＝2;非对映异构体A）
将2克氢氧化钙加入到3克24，33-双-O-tBDMS-FR520在60ml四氢呋喃和15ml水中的溶液里，在室温下搅拌60分钟。然后把反应混合物在0.5N盐酸和乙酸乙酯之间分布，进行相分离，有机相在真空下干燥并蒸发。残留物再溶于30ml二氯甲烷中，并用重氮甲烷在乙醚中的1M溶液进行研制直至溶液为浅黄色为止。溶剂蒸发后色谱分析残留物（正-己烷/乙酸乙酯＝2/1）得到无色泡沫的标题化合物。
1H-NMR（CDCl3）（旋转异构体的混合物＝58/42）
主旋转异构体：5.20（d，J＝7.5Hz，H-26）;
4.93（d，J＝10Hz，H-20）;
4.04（db，J＝13Hz，H-6e）;
3.83（s，COOCH3）。
第二旋转异构体：5.13（d，J＝10Hz，H-26）;
4.70（d，J＝10Hz，H-20）;
4.57（db，J＝13Hz，H-6e）;
3.63（s，COOCH3）。
F）分子式Ⅴ的化合物（R1＝R2＝O-tBDMS;R3＝CH2-CH＝CH2;R4+R4a＝O;R7＝OCH3;R9＝CH3;R1a＝R2a＝H;
＝sb;n＝2;非对映异构体A）
用24，33-双-O-tBDMS-FK506作为原料，
与E）中所述相类似进行加工得到无色泡沫的标题化合物。
G）分子式Ⅳ的化合物（R1＝O-tBDMS;R1a＝R2a＝R4a＝H;R2+R4＝O-CO-O;R3＝C2H5;
＝sb;n＝2）
用分子式Ⅳ的化合物（R1＝O-tBDMS;R1a＝R2a＝R4a＝H;R2＝R4＝OH;R3＝C2H5;
＝sb;n＝2）作为原料，与例13中所述相类似进行加工得到无色泡沫的标题化合物。
（1H-核磁共振波谱）
(500 MHz)
例: 波谱
1a 5.32(d,J=8.9Hz,H-29);4.88(sb,H-26);4.80(db,J=7.6Hz,H-20);4.09(db,J=13Hz,H-6e);4.03(dxd,J=2.9/9.4Hz,H-14);4.49(sb,H-24);3.38/3.33/3.32(3xOCH3).
1b,2a 5.37(d,J=9.1Hz,H-29);5.155(d,J=10.6Hz,H-26);4.62(d,J=10.6Hz,H-20);4.11(dxd,J=3.2/10.4Hz,H-24);4.015(dxd,J=4.7/13.3Hz,H-6e);3.76(d,J=8.5Hz,H-14);3.42/3.375/3.370(3xOCH3);3.18(dxt,J=3.6/13.3Hz,H-6a).
1c,2b 5.24(d,J=9Hz,H-29);5.165(d,J=7.2Hz,H-26);4.86(d,J=10Hz,H-20);4.27(dxd,J=5/13Hz,H-6e);4.155(m,H24);3.68(txd,J=8/2Hz,H-14);3.504/3.406/3.404(3xOCH3);3.24(txd,J=13/3Hz,H-6a);3.185(m,H-21);2.955(m,H-32);2.76(dxdxd,J=2.5/11/16Hz,H-12);2.67(dxd,J=7/17Hz,H-23).
1d 5.39(d,J=8.3Hz,H-29);5.09(d,J=10.5Hz,H-26);4.84(d,J=10.1Hz,H-20);4.37(dxd,J=4.2/12.7Hz,H-6e);4.13(m,H-24);3.40/3.36/3.35(3xOCH3).
1e,10 5.37(dxq,J=9/1.3Hz,H-29);5.18(d,J=10.7Hz,H-26);4.73(d,J=10.8Hz,H-20);4.37(dxd,J=4.9/13.3Hz,H-6e);4.12(dxd,J=4.4/11.1Hz;H-24);3.60/3.41/3.39(3xOCH3).
3a 5.73(dxdxt,J=10.2/17.1/7Hz,H-37);5.31(d,J=9.1Hz,H-29);5.02(dxq,J=17.1/1.8Hz,H-38tr.);4.94(dxq,J=10.2/1.8Hz,H-38cis);4.88(s,H-26);4.80(d,J=9Hz,H-20);4.54(sb,H-24);4.09(db,J=13Hz,H-6e);4.02(dxd,J=2.7/9.4Hz,H-14);3.38/3.34/3.21(3xOCH3).
3b,12b 5.71(dxdxt,J=10.2/17.1/6.9Hz,H-37);5.37(d,J=8.2Hz,H-29);5.175(d,J=10.8Hz,H-26);5.025(dxq,J=17.1/1.8Hz,H-38tr.);4.98(dxq,J=10.2/1.8Hz,H-38cis);4.655(d,J=10.7Hz,H-20);4.11(dxd,J=3/10.6Hz,H-24);4.015(dxd,J=4.4/13.2Hz,H-6e);3.755(d,J=8.5Hz,H-14);3.18(dxt,J=3.7/13.2Hz,H-6a).
3c2)5.74(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);5.25(d,J=9Hz,H-29);5.17(d,J=7Hz,H-26)
12a2)5.09(dxd,J=2/17Hz,H-38tr.);4.99(dxd,J=2/10Hz,H-38cis);4.89(d,J=10Hz,H20);4.28(dxd,J=4/13Hz,H-6e);4.15(m,H-24);3.70(t,H-14);3.52/2x3.42(3xOCH3);3.26(txd,J=13/3Hz,H-6a);2.97(m,H-32).
3d,11 5.71(dxdxt,J=10.1/17.1/7.0Hz,H-37);5.37(d,J=9Hz,H-29);5.18(d,J=10.6Hz,H-26);5.04(dxq,J=17.1/1.9Hz,H-38tr.);4.99(dxq,J=10.1/1.9Hz,H-38cis);4.75(d,J=10.9Hz,H-20);4.36(dxd,J=4.8/13.3,H-6e);4.12(dxd,J=4.2/11Hz,H-24);3.59/3.40/3.38(3xOCH3).
42)5.31(dxdxt,J=9Hz,H-29);4.31(dxdxd,J=5/8/11Hz,H-33);4.03(dxd,J=3/10Hz,H-14);3.40/3.36/3.23(3xOCH3);3.06(s,O-mesyl).
52)5.73(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);5.30(d,J=9Hz,H-29);5.03(dxq,J=17/2Hz,H-38tr.);4.96(dxq,J=10/2Hz,H-38cis);4.51(m,H-24);4.31(m,H-32);4.02(dxd,J=3/9.5Hz,H-14);3.40/3.36/3.22(3xOCH3);3.06(s,O-mesyl).
6a,74 5.27(d,J=9.1Hz,H-29);5.09(s,H-26);5.12(d,J=10Hz,H-20);4.08(db,J=13Hz,H-6e);4.02(dxd,J=5.5/9.5Hz,H-14);3.99(m,H-24);3.43/3.38/3.33(3xs,3xOCH3).
6b,72 5.33(d,J=7Hz,H-26);5.31(d,J=9Hz,H-29);4.79(d,J=10Hz,H-20);2.91(dxd,J=7/16Hz,H-23a).
6c,73 5.12(d,J=9Hz,H-29);5.115(d,J=3Hz,H-26);5.00(d,J=10Hz,H-20);4.30(dxd,J=4/13Hz,H-6e);3.87(m,H-24);3.52(t,H-14);3.175(m,H-21);3.03(m,H-32);3.46/3.42/3.39(3xs,3xOCH3).
6d2)5.36(d,J=9Hz,H-29);5.18(d,J=9Hz,H-26);4.80(d,J=10Hz,
H-20);4.38(d,
712)J=13Hz,H-6e);4.01(m,H-24);3.50/3.42/3.38(3xOCH3).
6e7),757)5.36(d;J=9Hz;H-29);5.18(d;J=9Hz;H-26);4.80(d;J=10Hz;H-20);4.38(d;J=13Hz;H-6equ.);3.38/3.42/3.50(3xs;3x-OCH3).
7c2),782)5.70(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);4.30(dxd,J=4/13Hz,H-6e);3.87(m,H-24);3.54(t,H-14);3.03(m,H-32);3.47/3.42/3.39(3xs,3xOCH3);
9b,15 4.48(dxdxd,J=12.5/2.6/0.8Hz,H-22);4.27(dxdb,J=4.5/13Hz,H-6equ.);3.94(dxdxd,J=10.1/3.4/0.6Hz,H-24);3.42/3.408/3.39(3xs,3xOCH3);3.32(m,H-14);3.12(txd,J=8.8/2.4Hz,H-13);2.97(m,H-32);2.90(d,J=9.2Hz,H-14).
13 5.38(H-29);4.91(H-20 and H-26);4.33(H-24);4.11(db,J=13Hz,H-6e);4.04(dxd,J=2.6/9.5Hz,H-14);3.39/3.34/3.30(3xs,3xOCH3).
14 5.33(d,J=9.1Hz,H-29);5.26(d,J=10.8Hz,H-26);4.77(d,J=10.4Hz,H-20);4.13(dxd,J=3.9/13.5Hz,H-6e);4.08(dxd,J=2.9/10.8Hz,H-24);1.44(d,J=6.9Hz,11-CH3).
19 5.28(db,J=8.4Hz,H-29);5.15(db,J=7Hz,H-26);4.78(sb;H-20);2.95(m,H-32).
20 5.32(d,J=8.9Hz,H-29);5.27(d,J=5.7Hz,H-26);4.91(d,J=10Hz,H-20);3.98(d,J=4.2Hz,H-10);1.38(d,J=6.8Hz,11-CH3).
21 5.37(d,J=9Hz,H-29);5.12(d,H=10.5Hz,H-26);4.68(d,J=10.5Hz,H-20);4.19(d,J=7.3Hz,H-10);4.10(dxd,J=4.5/10.5Hz,H-24);3.97(dxd,J=3.5/13Hz,H-6e);3.51/3.43/3.39(3xs,3xOCH3);2.96(dxdxd,J=4.5/8.5/11.3Hz,H-32);1.83(d,J=1Hz,19-CH3);1.59(d,J=1.2Hz,28-CH3);1.33(d,J=7Hz,11-CH3);0.83(t,J=7Hz,H-37);0.77(d,J=6.5Hz,25-CH3).
22 5.36(d,J=9.1Hz,H-29);5.17(d,J=9.9Hz,H-20);4.85(s,H-26);4.00(dxd,J=3.7/13Hz,H-6e);3.95(m,H-22);3.88(dxdxd,J=2.1/4.8/10.4;H-15 or H-24);3.66(dxd,J=2.1/11Hz,H-24 or H-15);3.40/3.37/3.30(3xs,3xOCH3);3.26(dxt,J=5.1/9.9Hz,H-13);2.93(dxdxd,J=5/8/11Hz,H-32).
274)5.24(d,J=9Hz,H-29);5.14(d,J=4.2Hz,H-26);5.0(d,J=10Hz,H-20);4.42(db,J=5.8Hz,H-6equ.).
29 5.34(d,J=9Hz,H-29);5.10(d,J=9.8Hz,H-26);4.64(d,J=10.5Hz,H-20);4.31(dxd,J=4/13Hz,H-6e);4.09(dxd,J=4.8/10Hz,H-24);3.58(15-OCH3);3.39(32-OCH3);3.30(13-OCH3);3.16(9-OCH3);1.82(19-CH3);1.51(28-CH3);1.18(d,J=7Hz,11-CH3).
30 5.42(H-29);4.99(H-20);4.84(H-26);4.03(db,J=12Hz,H-6e);2.97(m,H-32).
31 5.38(d,J=9Hz,H-29);5.12(d,J=10.5Hz,H-26);4.74(d,J=10.7Hz,H-20);4.45(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.12(dxd,J=4.4/10.2Hz,H-24);3.58/3.40/3.37/3.17(4xs,4xOCH3).
32a 5.37(d,J=9Hz,H-29);4.93(d,J=11Hz,H-26);4.65(d,J=10Hz,H-20);4.34(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.13(dxd,J=3/11Hz,H-24);5.44(dxd,J=2/8Hz,H-14);2x3.45/3.42(2xs,3xOCH3);2.97(m,H-32).
32b 5.33(d,J=8Hz,H-29);5.11(d,J=10.6Hz,H-26);4.60(d,J=10.6Hz,H-20);4.25(dxd,J=3.5/13.3Hz,H-6e);4.11(dxd,J=3.4/10.6Hz,H-24);5.48(d,J=8.9Hz,H-14);3.42/3.40/3.37(3xs,3xOCH3);2.97(m,H-32).
32c 5.47(d,J=9Hz,H-29);5.11(d,J=11Hz,H-26);4.58(d,J=10Hz,H-20);4.25(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.08(dxd,J=3/11Hz,H-24);3.60(d,J=8Hz,H-14);3.55/3.41/3.35(3xs,3xOCH3);2.98(m,H-32).
32d 5.42(d,J=9Hz,H-29);5.25(b,H-26);4.59(d,J=10Hz,H-20);4.18(H-6e);4.11(dxd,J=3/10Hz,H-24);3.43/3.39/3.37(3xs,3xOCH3).
33 8.20/7.48/7.09(imidazolyl-H);5.37(d,J=8.9Hz,H-29);5.27(dxd,J=2/8.8Hz,H-14);4.88(d,J=10.5Hz,H-26);4.62(d,J=10.3Hz,H-20);4.34(dxd,J=4.2/13.4Hz,H-6);4.12(dxd,J=3.5/10.2Hz,H-24);2x3.42/3.48(2xs,3xOCH3).
34 5.37(d,J=9Hz,H-29);5.17(dxd,J=3/8Hz,H-14);5.10(d,J=10.3Hz,H-26);4.74(d,J=10.7Hz,H-20);4.37(dxd,J=4.6/13.1Hz,H-6e);4.11(dxd,J=4.2/11Hz,H-24);2x2.13(1xs,2xCOCH3);3.45/3.41/3.38(3xs,3xOCH3).
35a 5.38(d,J=9.1Hz,H-29);4.76(d,J=10.8Hz,H-20);4.43(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.13(dxd,J=4/10Hz,H-24);3.55/3.41/3.40(3xs,3xOCH3):
35b 5.39(d,J=8.9Hz,H-29);5.13(d,J=10.4Hz,H-26);4.79(d,J=10.1Hz,H-20);4.14(m,H-24);3.46/3.42/3.39(3xs,3xOCH3).
36a2)5.39(d,J=9.5Hz,H-29);5.05(d,J=10.4Hz,H-26);4.95(dxd,J=2/8Hz,H-14);4.73(d,J=10.7Hz,H-20);4.38(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.12(m,H-24);3.56/3.45/3.39/3xs,3xOCH3);3.25/3.13(2xs,2xCH3SO2-).
36b2)5.38(d,J=8.5Hz,H-29);5.17(d,J=10.5Hz,H-26);4.96(dxd,J=2/8Hz,H-14);4.73(d,J=11.5Hz,H-20);4.35(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.12(m,H-24);3.59/3.41/3.40(3xs,3xOCH3);3.11(s,CH3SO2-).
37a 5.43(d,J=8.7Hz,H-29);5.03(m,2H,H-14 and H-26);4.57(d,J=10.1Hz,H-20);4.20(dxd,J=13.6/4.7Hz,H-6e);4.06(dxd,J=11.8/3.3Hz,H-24);3.52/3.39/3.30(3xs,3xOCH3);2.16/2.13(2xs,2xOAc).
37b 5.34(d,J=9Hz,H-29);5.17(dxd,J=7.2/3.6Hz,H-14);4.94(d,J=9.8Hz,H-26);4.65(d,J=9.8Hz,H-20);4.30(dxd,J=13.6/4.5Hz,H-6e);4.11(dxd,J=10/3.6Hz,H-24).
37c 5.43(d,J=9Hz,H-29);5.03(d,J=10.7Hz,H-26);4.61(d,J=10.5Hz,H-20);4.21(dxd,J=13.5/4.6Hz,H-6e);4.07(dxd,J=10.7/3.3Hz,H-24);3.61/3.40/3.33(3xOCH3);2.11(s,OAc).
37d 5.4(d;J=9.2Hz;H-29);5.02(sb;H-26);4.58(db;J=10Hz;H-20).
39 5.44/5.04/4.57(3xd,J=8.2/10.8/10.1Hz,H-29/26/20);3.74(s,-COOCH3);3.54/3.41/3.22(3xs,3xOCH3).
41 7.93(d,J=1Hz,CHO);5.53/5.28/4.86(3xd,J=7.9/10.4/10.6Hz,H-29/26/20);4.37(dxd,J=13.3/4.7Hz,H-6equ.);4.08(m,H-24).
43 5.38(d,J=9.9Hz,H-29);5.1(d,J=10.4Hz,H-26);4.73(d,J=10.8Hz,H-20);4.4(dxd,J=13.2/4.7Hz,H-6equ.);4.12(dxd,J=7.1/4.1Hz,H-24);1.41(s,BOC).
44 5.43(d,J=8.9Hz,H-29);4.98(d,J=10.8Hz,H-26);4.58(d,J=10.4Hz,H-20);4.22(m,H-6equ.);4.07(dxd,J=3.3/10.9Hz,H-24);3.54/3.41/3.23(3xs,3xOCH3).
455)5.48(dxd,J=1/8.9Hz,H-29);4.66(d,J=10.2Hz,H-20);4.21/4.14(db/dxd;H-6equ./H-24).
50 mixture:ketone/hemiketal=40/60
ketone:5.37(d,J=8.9Hz,H-29);4.96(d,J=10.7Hz,H-26);4.62(d,J=10.5Hz,H-20);4.46(d,J=10.4Hz,H-15);4.12(dxd,J=10.5/3.3Hz,H-24).
hemiketal:5.05(d,J=8.9Hz,H-29);5.11(d,J=3.5Hz,H-26);4.81(d,J=10.2Hz,H-20);3.51(dxd,J=9.1/2.8Hz,H-15);3.77(dxd,J=11.7/4.6Hz,H-13);3.56(m,H-24).
51 5.38(d,J=9.0Hz,H-29);5.22(d,J=10.2Hz,H-26);4.79(d,J=10.7Hz,H-20);4.41(dxd,J=11.9/3.2Hz,H-13);4.38(dxd,J=13/4Hz,H-6e);4.15(dxd,J=10.7/4.3Hz,H-24);4.08(dxd,J=9.2/3.5Hz,H-15);3.42/3.40/3.37(3xs,3xOCH3);3.23(dxdxd,J=10.9/8.5/5.6Hz,H-21);3.17(txd,J=13.2/3.6Hz,H-6a).
52 mixture:ketone/hemiketal=40/60
ketone:5.38(d,J=9Hz,H-29);4.92(d,J=10.7Hz,H-26);4.60(d,J=10Hz,H-20);4.47(d,J=9.5Hz,H-15).
hemiketal:5.08(d,J=9Hz,H-29);5.11(d,J=4.2Hz,H-26);4.83(d,J=10Hz,H-20);3.76(dxd,J=11.6/4.6Hz,H-13).
58a 5.4(dxd,J=8.9/1.1Hz,H-29);5.12(d,J=10.8Hz,H-26);4.57(db,J=10.5Hz,H-20);4.24(dxd,J=13.6/4.8Hz,H-6equ.);4.07(dxd,J=11/3.5Hz,H-24);3.63(d,J=8.5Hz,H-14);3.52/3.40/3.21(3xOCH3).
58b 5.34(dxd,J=8.9/1.1Hz,H-29);4.89(d,J=10.2Hz,H-26);4.62(d,J=10.3Hz,H-20);4.3(dxd,J=4.3/13.8Hz,H-6equ.);2.94(m,H-32);2.84(dxd,H-23a).
60a 5.32(d;J=9Hz,H-29);5.18(d,J=9.1Hz,H-26);4.85(d,J=10.4Hz,H-20);4.37(db,J=10.4Hz,H-6equ.);4.16(m,H-24);3.44/3.41/3.36(3xs,3xOCH3).
60b 5.34(d,J=9Hz,H-26);5.22(d,J=9.9Hz,H-29);4.92(d,J=10.4Hz,H-20);4.36(db,J=11Hz,H-6equ.);4.11(m,H-24);3.40/3.38/3.36(3xs,3xOCH3).
61 5.35(d,J=9Hz,H-29);4.88(sb,H-26);4.81(d,J=8.2Hz,H-20);4.53(H-24);4.11(db,J=13Hz,H-6e);4.03(dxd,J=2.8/9.5Hz,H-14);3.40/3.34/3.23(3xs,3xOCH3).
622)5.74(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);5.34(d,J=9Hz,H-29);4.80(d,J=9Hz,H-20);4.54(H-24);4.02(dxd,J=2.5/10Hz,H-14);3.41/3.34/3.22(3xs,3xOCH3).
632)5.72(dxdxt:J=10/17/7Hz,H-37);5.41(d,J=9Hz,H-29);5.18(d,J=10.5Hz,H-26);5.04(dxq,J=17/2Hz,H-38tr.);4.98(dxq,J=10/2Hz,H-38cis);4.65(d,J=10Hz,H-20);4.12(dxd,J=3/11Hz,H-24);4.04(dxd,J=3/13Hz,H-6e);3.19(dxt,J=3/13Hz,H-6a);3.02(m,H-32).
642)5.75(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);5.28(d,J=9Hz,H-29);5.17(d,J=7Hz,H-26);5.09(dxd,J=2/17Hz,H-38tr.);4.98(dxd,J=2/10Hz,H-38cis);4.88(d,J=10Hz,H-20);4.28(dxd,J=4/13Hz,H-6e);4.15(m,H-24);3.70(t,H-14);2x3.42/3.52(2xs,3xOCH3);3.25(txd,J=13/3Hz,H-6a);3.03(m,H-32).
65 5.43(d,J=8.8Hz,H-29);4.97(d,J=9.5Hz,H-20);4.82(H-26);4.30(H-24);4.04(db,J=13Hz,H-6e);3.79/3.41/3.35/3.33(4xs,4xOCH3).
67 8.20/7.48/7.08(imidazolyl-H);5.37(d,J=9Hz,H-29);5.26(dxd,J=1.9/8.9Hz,H-14);4.86(d,J=10.6Hz,H-26);4.60(d,J=10.3Hz,H-20);4.34(dxd,J=4.5/13.6Hz,H-6e);4.12(dxd,J=3.3/10.2Hz,H-24);3.48/3.42/3.41(3xs,3xOCH3).
68 mixture:ketone/hemiketal=60/40
ketone:5.38(d,J=9Hz,H-29);4.98(d,J=10.5Hz,H-26);4.66(d,J=10.3Hz,H-20);4.46(d,J=8.9Hz,H-15).
hemiketal:5.11(d,J=9Hz,H-29);5.13(d,J=4.4Hz,H-26);4.87(d,J=10Hz,H-20);3.76(dxd,J=11.4/4.4Hz,H-13).
69a 5.36(d,J=8.2Hz,H-26);4.86(db,J=10Hz,H-29);4.31(dxd,J=13.3/4.3Hz,H-6equ.);4.1(dxd,J=10.2/3.6Hz,H-24);3.54/3.41/3.32(3xs,3xOCH3).
69c 5.38/5.18/4.71(3xd,J=8.5/9.1/10.4Hz,H-26/29/20);3.58/3.42/3.31(3xs,3xOCH3).
69d 5.42/5.13/4.59(3xd,J=9.8/10.8/10.6Hz,H-29/26/20);4.08(dxd,J=11/3.5Hz,H-24);3.6/3.39/3.32(3xs,3xOCH3).
802)4.35(dxdxd,J=5/8/11Hz,H-33);3.41/3.37/3.34(3xs,3xOCH3);3.07(s,CH3SO2-).
812)5.73(dxdxt,J=10/17/7Hz,H-37);5.22(d,J=9Hz,H-29);4.34(m,H-33);3.41/3.36/3.33(3xs,3xOCH3);3.08(s,CH3SO2-).
82 5.20(s,H-26);5.17(d,J=9Hz,H-29);4.98(d,J=9.7Hz,H-20);4.12(H-6e);4.10(d,J=4.6Hz,H-10);4.04(m,H-24);3.40/3.36/3.30(3xs,3xOCH3);1.685(d,J=1Hz,28-CH3);1.66(d,J=1Hz,19-CH3);1.28(d,J=6.7Hz,11-CH3);0.99(d,J=6.5Hz,17-CH3);0.955(d,J=7Hz,25-CH3);0.86(t,J=7.4Hz,H-37).
83 5.10(d,J=9Hz,H-29);5.12(s,H-26);4.94(d,J=9.5Hz,H-20);4.09(db,J=13Hz,H-6e);3.94(d,J=3Hz,H-10);3.73(m,H-24);3.41/3.35/3.33(3xs,3xOCH3);1.64(d,J=1Hz,28-CH3);1.58(d,J=1Hz,19-CH3);1.40(d,J=6.8Hz,11-CH3);0.99 and 0.99(d and d,J=7 and 7Hz,17-CH3and 25-CH3);0.87(t,J=7.4Hz,H-37).
843)5.22(d,J=9Hz,H-29);5.04(d,J=6.6Hz,H-26);4.80(d,J=10Hz,H-20);4.15(s,H-10);4.00(m,H-24);3.94(dxd,J=3/13Hz,H-6e);3.47/3.43/3.41(3xs,3xOCH3);3.05(dxdxd,J=4.3/8.8/11.3Hz,H-32);2.85(dxd,J=7.9/16.7Hz,H-23a);2.51(dxd,J=5.1/16.7Hz,H-23b);2.32(m,H30);1.74(d,J=1Hz,19-CH3);1.63(d,J=1Hz,28-CH3);1.29(d,J=7Hz,11-CH3);0.85(t,J=7.4Hz,H-37).
85 5.27(s,H-26);5.16(d,J=9.1Hz,H-29);5.13(d,J=9.5Hz,H-20);4.07(dxd,J=4.9/13.5Hz,H-6e);3.95(m,H-24);3.90(m,H-22);3.62(dxdxd,J=2.4/4.4/8.2Hz,H-15);3.54(dxd,J=2.3/9.5Hz,H-14);3.23(dxt,J=5/10Hz,H-13);3.41/3.40/3.38(3xs,3xOCH3);1.70(d,J=1Hz,28-CH3);1.58(s,19-CH3);1.10(d,J=7Hz,11-CH3);0.98(d,J=7Hz,25-CH3);0.95(d,J=7Hz,17-CH3);0.89(t,J=7.5Hz,H-37).
86 5.28(d,H-29);5.27(s,H-26);5.17(d,J=10.1Hz,H-20);3.94(db,J=13Hz,H-6e);3.8(m,H-24);3.58(dxd,J=5.7/9.5Hz,H-14);3.81(s,9-OCH3);3.50(s,15-OCH3);3.41(s,32-OCH3);3.34(s,13-OCH3);3.10(dxdxd,J=2.5/6/10Hz,H-15);3.02(dxdxd,J=4.3/8.8/11.2Hz,H-32);2.30(dxt,J=3.6/13Hz,H-6a);1.75(d,J=1Hz,19-CH3);1.69(d,J=1.1Hz,28-CH3).1.16(d,J=6.9Hz,11-CH3).1.10(d,J=7Hz,25-CH3).0.99(d,J=6.4Hz,17-CH3);0.89(t,J=7.4Hz,H-37).
87 5.23(d,J=9Hz,H-29);5.19(d,J=5.2Hz,H-26);4.95(d,J=10Hz,H-20);4.38(dxd,J=4/13Hz,H-6e);3.55/3.40/3.31/3.12(4xs,4xOCH3).
882)5.30(d,J=9Hz,H-29);5.02(d,J=8.2Hz,H-26);4.83(d,J=9.7Hz,H-20);4.48(dxd,J=3/13Hz,H-6e);3.97(m,H-24);2x3.40/3.22/3.19(3xs,4xOCH3).
89 5.28(d,J=9Hz,H-29);5.25(d,J=6Hz,H-26);4.84(d,J=10Hz,H-20);4.30(dxd,J=3/13Hz,H-6e);4.02(m,H-24);3.71(d,J=8Hz,H-14);3.04(m,H-32);3.59/3.44/3.38(3xs,3xOCH3).
902)5.32(d,J=8.7Hz,H-29);5.22(d,J=6.8Hz,H-26);4.77(d,J=10.3Hz,H-20);4.29(db,J=13Hz,H-6e);4.03(m,H-24);5.45(d,J=8.6Hz,H-14);3.44/3.43/3.38(3xs,3xOCH3).
91 8.20/7.48/7.08(imidazolyl-H);5.22(d,J=9.1Hz,H-29);5.31(dxd,J=2.8/8.2Hz,H-14);5.09(d,J=6.0Hz,H-26);4.88(d,J=9.7Hz,H-20);4.31(dxd,J=3/12Hz,H-6e);4.08(m,H-24);2x3.43/3.41(2xs,3xOCH3).
92 mixture:ketone/hemiketal=34/66
ketone:5.25(d,J=9Hz,H-29);5.07(d,H-26);4.84(d,J=9.7Hz,H-20).
hemiketal:5.04(d,J=9Hz,H-29);5.15(s,H-26);4.76(d,H-20);3.57(dxd,J=9.8/2.6Hz,H-15);3.75(dxd,J=11.7/4.6Hz,H-13).
93 mixture:ketone/hemiketal=1/1.8
ketone:5.25(d,J=9.2Hz,H-29);5.08(d,J=6.6Hz,H-26);4.85(d,J=9.6Hz,H-20).
hemiketal:5.04(d,J=9.3Hz,H-29);5.15(s,H-26);4.76(d,J=10.2Hz,H-20);3.57(dxd,J=10.1/2.4Hz,H-15);3.76(dxd,J=11.7/4.5Hz,H-13).
94 5.28(d,J=9.1Hz,H29);5.19(d,J=5.9Hz,H26);4.97(d,J=9.7Hz,H20);4.40(m,H6e);4.29(dxd,J=8.9/4.5Hz,H13);3.92(t,J=7Hz,H15);3.87(m,H24);3.41/3.39/3.38(3xs,3xOCH3);3.24(m,H21).
95 5.28(d,J=9.0Hz,H-29);5.12(d,J=7.9Hz,H-14);5.10(d,J=7.5Hz,H-26);4.82(d,J=10.4Hz,H-20);4.23(dxd,J=13/3Hz;H-6e);4.02(t,H24);3.50/3.41/3.30(3xs,3xOCH3);2.15/2.06(2xOAc).
96 5.20(m,2H,H-29 and H-14);5.10(d,J=6Hz,H-26);4.90(d,J=9.7Hz,H-20);4.30(dxd,J=13.3/4.5Hz,H-6e);4.08(m,H-24);3.45/3.44/3.41(3xs,3xOCH3);3.20(m,H-21);2.12(OAc).
97 5.28(d,J=8.7Hz,H-29);5.09(d,J=7.2Hz,H-26);4.85(d,J=10.4Hz,H-20);4.23(dxd,J=13/3Hz,H-6e);4.05(m,H-24);3.59/3.41/3.33(3xs,3xOCH3);3.27(m,H-21);2.05(s,OAc);
98 5.37(d,J=5.4Hz,H-26);5.32(d,J=8.7Hz,H-29);4.78(d,J=10.2Hz,H-20);4.16(dxd,J=13/3Hz,H-6e);4.00(m,H-24);3.42/3.38/3.36(3xs,3xOCH3),2.21(s,OAc).
99 5.31(d,J=9Hz,H-29);5.19(d,J=6Hz,H-26);5.08(dxd,J=5/7Hz,H-14);4.80(d,J=10Hz,H-20);4.38(dxd,J=13/3Hz,H-6e);3.81(m,H-24).
100 5.28(d,J=9.1Hz,H-29);4.96(d,J=10.1Hz,H-20);4.76(d,J=4.8Hz,H-26);4.21(m,H-24);3.99(dxd,J=2.3/9.7Hz,H-14);3.40/3.35/3.34(3xs,3xOCH3);3.02(dxdxd,J=4.3/8.8/11.3Hz,H-32);1.80(d,J=1Hz,19-CH3);1.74(d,J=1.1Hz,28-CH3);1.16(d,J=7Hz,11-CH3);0.94(d,J=7Hz,25-CH3and 17-CH3);0.87(t,J=7.4Hz,H-37).
101 5.32(d,J=9Hz,H-29);5.23(d,J=7.8Hz,H-26);4.85(d,J=10.2Hz,H-20);4.17(dxd,J=4/13.5Hz,H-6e);4.02(m,H-24);3.60(m,H-15);3.51(dxd,J=1.4/9.5Hz,H-14);1.78(d,J=1Hz,19-CH3);1.44(d,J=6.9Hz,11-CH3).
1022)5.09(sb,H-26);4.99 and 4.91(d and d;J=10 and 10Hz,H-20 and H-29);4.33(db,J=13Hz,H-6e);3.66(m,H-22);3.57(m,H-24);3.43/3.38/3.36(3xs,3xOCH3).
103 5.215/5.14/4.95(3xd,J=9/5.4/10.2Hz,H-29/26/20);4.28(dxd,J=4.5/13.7Hz;H-6equ.);3.64/3.58/3.41/3.32(4xOCH3).
104 5.28/5.06/4.87(3xd,J=8.9/7.2/10.4Hz,H-29/26/20);4.22(db,J=13.5Hz,H-6equ.);3.33/3.42/3.56(3xs,3xOCH3).
105 6.44/7.82(2xsb,2xNH);5.22(sb,H-26);5.15(d,J=8.9Hz,H-29);4.95(d,J=9.2Hz,H-20);4.53(sb,H-6equ.);4.18(dxd,J=4.6/13.5Hz,H-24);3.25(q,H-21);3.15(dxt,H-6a);3.39/3.42/3.435(3xs,3xOCH3).
106 5.26/5.08/4.88(3xd,J=9.5/6.9/10.4Hz,H-29/26/20);4.24(dxd,J=4.4/13.5Hz,H-6equ.);4.03(tb,H-24);3.56/3.41/3.33(3xs,3xOCH3);2.97/2.76(2xs,2xNCH3).
1075)5.32/5.13/4.97/3xd,H-26/29/20);3.95(m,H-24);3.36/3.39/3.42(3xs,3xOCH3.
117 5.25/5.05(2xd,H-26/29);3.31/3.36/3.42(3xs,3xOCH3);3.03(m,H-32).
1186)5.2/5.02(m/d,H-29/26/20);4.38(dxd,H-6equ.);3.42/3.38/3.35(3xs,3xOCH3).
13C-NMR-Spectra
(CDCl3)
Example: spectrum:
6f 212.32(C-22),202.22(C-10),170.27(C-8),165.04(C-1),139.26(C-19),133.22(C-29),130.93(C-28);123.57(C-20);84.466/84.145(C-26/32),78.475(C-13),77.588(C-15),76.573(C-10),73.478/73.451(C-33/14),72.14(C-2),66.9(C-24),58.816/57.042/56.483(3xOCH3),54.493(C-21),46.995(C-18),45.819(C-23).
7d 210.5/202.5/170.9/165.4/75.2(C-22/10/8/1/9).
7e,79 210.1/205.8/172.8/165.9/78.2(C-22/10/8/1/9).
9a 170.12/169.72(C-1/8),150.4(O.CO.O),138.67(C-19),132.47(C-28),129.62(C-29),123.35(C-20),96.79(C-9),83.997(C-32).
9c 201.70(C-9),170.14/165.05(C-1/8),149(O.CO.O),138.01(C-19),131.11(C-29),129.50(C-28),124.25(C-20),83.916(C-32).
16 199.10(C-10),166.99/165.87(C-1/8),152.3/149.22(O.CO.O).138.28/131.02/129.68/124.16(C-19/29/28/20),84.126(OCme3),83.992(C-32),80.535(C-9),79.17(C-13),78.237(C-24),77.892(C-22),77.524(C-15),77.01(C-26),73.671(C-14),73.384(C-33),72.137(C-2),57.495/56.934/56.551(3xOCH3),49.047(C-18),44.062(C-21),38.118/37.531(C-25/C-6),35.071/34.636/34.39(C-30/31/11),32.647(C-16),31.094/30.797/30.584(C-34/3/35);27.97(C-12),27.58(C-17),25.673(C-23),24.65(C-36),23.304(C-5),21.875(17-methyl),20.818(C-4),17.362(19-methyl),14.783(28-methyl),13.223(11-methyl),11.929(C-37);9.26(25-methyl).
17 167.86/166.00(C-1/8),152.41/149.72(2xO.CO.O),137.22/133.09/128.98/124.98(C-19/29/28/20),104.10(C-9),88.88(C-10),57.326/56.963/56.226(3xOCH3),50.655(C-18),46.017(C-25),42.98(C-21),39.997(C-6),35.237(C-30),35.026(C-16),34.39(C-12),33.991(C-31),31.962(C-11),31.287/31.250(C-23/34),30.312(C-35),26.284(C-3),25.840(C-36),25.383(C-17).
18 201.51(C-10),170.89(C-1),164.82(C-8),150.03(O.CO.O),137.85/131.44/129.65/124.84(C-19/29/28/20).
23a 170.66/170.56(C-1/8),149.86(O.CO.O),138.30(C-19),130.39(C-28),129.80(C-29),123.91(C-20),84.226(C-32),80.051(C-13),79.23(C-9),78.966/78.904(C-22/24).
48 209.25(C-22),169.24(C-1),166.27(C-8),153.41(O.CO.N),140.69(C-19),140.29(C-29),129.40(C-28),122.82(C-20),87.968(C-26),90.905/86.991(C-9/10),84.261(C-32),61.503(15-OCH3),58.071(32-OCH3),56.677(13-OCH3).
49 209.14(C-22),184.68(O.CS.N),168.92(C-1),165.28(C-8),141.03(C-19),139.72(C-29),129.43(C-28),122.65(C-20),95.02(C-10),91.581(C-9),88.676(C-26),84.297(C-32),82.275(C-13),78.245(C-15),75.575/75.432(C-33/14),72.818(C-2),68.016(C-24),61.514(15-OCH3),58.238(32-OCH3),56.806(13-OCH3),56.512(C-21),48.776(C-23),30.083(N-me-thyl).
53 210.10/208.92/206.25(C-22/10/14),167.39/164.05(C-1/8),139.39/138.10/130.36/123.85(C-19/29/28/20),81.232(C-9),80.082(C-15).
54 209.31/208.70/204.01(C-22/10/14),167.92/163.88(C-1/8),139.79/137.45/130.83/123.97(C-19/29/28/20),83.118(C-10),67.831(C-24),58.512/58.027/58.02/54.311(4xOCH3).
55 208.92(C-22),198.98(C-10),166.97/163.29(C-1/8),140.66/137.29/131.02/123.46(C-19/29/28/20).
56 208.89(C-22),199.66(C-10),165.85/164.51(C-1/8),139.92/137.41/130.13/123.35(C-20/29/28/20),70.59(C-2),67.291(C-24),62.863(C-9).
57 209.55(C-22),196.68(C-10),166.0/164.38(C-1/8),140.28/137.05/130.88/123.28(C-19/29/28/20),85.703(C-26),84.097(C-32),75.189(C-33),70.389(C-2),68.139(C-24),62.075(C-9),60.122/58.019/57.752(3xOCH3),56.213(C-21),48.031(C-23),46.862(C-18),16.043(19-methyl),11.14(28-methyl).
66 209.5/204.6/167.5/164.3/81.5(C-22/10/1/8/9).
69b 209.62(C-22),204.50(C-10),169.09/164.71(C-1/8),140.61/135.79/130.8/123.44(C-19/29/28/20),77.56(C-9),71.403(C-2).
108 211.33(C-22),199.36(C-10),166.71/164.47(C-1/8),139.03/133.59/130.73/124.90(C-19/29/28/20),85.405(C-26),84.14(C-32),78.99(C-13),77.963(C-15),75.699(C-14),73.466(C-33),72.245(C-2),67.223(C-24),64.425(C-9),57.521/56.865/56.522(3xOCH3),55.062(C-21),9.094(25-me-thyl).
109 211.81/197.45(C-22/10),165.0/164.76(C-1/8),138.26/131.68/130.93/123.37(C-19/29/28/20),62.723(C-9),9.371(25-methyl).
110 210.07/209.53/205.85(C-22/14/10),167.32/164.52(C-1/8),139.69/135.58/130.53/123.81(C-19/29/28/20),81.337(C-9),72.293(C-2),8.58(25-me-thyl).
111 211.37/206.86/203.55(C-22/14/10),167.76/164.71(C-1/8),138.96/134.31/130.30/124.64(C-19/29/28/20).
112 200.24(C-10),167.81/166.31(C-1/8),149.01(O.CO.O),138.54/129.73/129.13/123.57(C-19/29/28/20),74.637(C-9),11.737(C-37),10.257(25-methyl).
113 201.74(C-10),170.16/165.04(C-1/8),149.25(O.CO.O),76.213(C-9).
1146)173.26/168.76(C-8/1),138.44/131.93/129.13/126.4(C-19/29/28/20),84.242(C-32),79.984/79.887/79.744(C-10/26/9),72.737(C-2).
116 213.24(C-22),168.09/166.97(C-1/8),155.52(O.CO.N),137.69/131.32/130.45/123.89(C-19/29/28/20),8.891(25-methyl).
1)250 MHz/CD3OD
2)250 MHz/CDCl3
3)500 MHz/CDCl3+CD3OD
4)330°K
5)323°K
6)320°K
7)250 MHz
本发明游离形式或药物可接受的盐形式的化合物，在下文简称为“本发明的试剂”，具有药物活性。因此它们被标示用作药剂。特别是，它们具有抗炎性，免疫抑制性和抗增生活性。
抗炎活性可以例如按以下测试方法确定，其中简略符号具有以下含义：
DNP＝2，4-二硝基苯酚
DNFB＝2，4-二硝基氟苯
TPA＝12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯
1.在玻璃试管内抑制柱状细胞脱粒
将老鼠的柱状细胞（CFTL-12）用DNP-特异性IgE处理过夜。通过加入抗原（DNP）引起脱粒，在60分钟后通过比色试验测量在细胞上层清液中已糖胺酶的活性。在DNP之前30分钟加入抑制物质。
本发明的试剂在此试验中引起柱状细胞的脱粒（IC50），其剂量从大约1ng/ml至大约50ng/ml。
2.噁唑酮-引起的过敏性接触皮炎（老鼠）
[此试验方法如F.M.Dietrich and R.Hess，Int，Arch.Allergy 38（1970）（246-259）中所叙述]：
本发明的试剂在此试验中作为0.01%的溶液应用在单一局部上引起高达58%的活性（防止炎性肿胀）。氢化可的松（1.2%）在这些条件下的这种试样中是非活性的，而消炎痛（3.6%）仅22%防止发炎。
3.DNFB-引起的过敏性接触皮炎（猪）
（该试验方法描述于EP315978）：
两处局部应用本发明试剂0.13%的配方，其结果抑制炎性反应高达44%。
4.抑制佛波醇酯（TPA）一引起的刺激性接触皮炎（老鼠）
（此试验方法叙述于EP315978）：
本发明的试剂在此试验中以0.4-3.6%的配方单独应用，高达40%的炎性反应被抑制。
5.防止花生四烯酸-引起的刺激性接触皮炎（老鼠）
对雌性NMRI老鼠右耳的内部和外部都用含试验化合物（通常为1.2和3.6%）的10μl DAE 244（DMSO/丙酮/乙醇＝2/4/4）进行局部处理，30分钟后，该右耳（内部和外部）用10μl丙酮（含有1mg花生四烯酸）进行局部处理。再过90分钟后处死老鼠，在软骨浅处切下耳朵并称重。计算左、右耳的重量差，并计算出相对于一组单独用花生四烯酸处理后所得的抑制率%。
本发明试剂在此试验中以0.4-3.6%的配方一次施用能抑止炎性反应高达30%。
6.抑制离子载体（A 23187）一引起的刺激性接触皮炎（老鼠）
对雌性NMRI老鼠右耳的内部用15μl丙酮/10%DMSO（含有15μg的A23187），带有或不带有试验化合物（通常是0.4%和1.2%）进行表面处理。7.5小时后处死老鼠。在软骨线处切下耳朵并称重。计算每只老鼠左右耳的重量差并计算出相对于一组单独用A23187处理后所得到的抑制率%。
本发明试剂在此试验中以0.4-1.2%的配方。一次施应用引起防止炎性反应高达72%。作为比较所用的消炎痛以1.2%的浓度应用，抑制的炎性反应为44%。
免疫抑制剂和抗增生活性可以（例如）按以下试验方法进行确定：
7.在玻璃试管内混合的淋巴细胞反应（MLR）中，淋巴细胞对同种刺激的增生特性
[此试管方法叙述于（例如）T.Meo“The MLR in the Mouse”（老鼠中的MLR），Immunological Methods（免疫方法），L.Lefkovits and B.Pernis，Eds.，Academic Press，N，Y.（1979）227-239]：
本发明的试剂在此混合的淋巴细胞的抑制试验中（IC50）剂量为大约10ng/ml至大约100ng/ml。
8.在玻璃试管内抑制对羊的红细胞的原发体液免疫应答
[此试验方法叙述于R.I.Mishell and R.W.Dutton.Science 153（1966）1004-1006;R.I.Mishell and R.W.Dutton.J.Exp，Med.126（1967）423-442]：
在此试验中本发明的试剂IC50从大约0.0024μg/ml至大约0.32μg/ml）是有效的。
9.抑制人类角质化细胞的增生
（此该试验方法叙述于EP539326）：
本发明的试剂在此试验中以大约3μM/ml至大约10μM/ml的浓度使用是有效的。结果产生大约20%至大约50%的抑制作用。
10.抑制佛波醇酯（TPA）-诱导的表皮多增生（老鼠）
为了表皮多增生的诱导作用，TPA（0.005%）被施于耳廓表面1和3天。把试验化合物施于同一部位1、2、3和4天，每日一次。以同样的方式将赋形剂施于TPA-处理过的对照动物上。在第4天最后一次应用后6小时评估试验化合物的多增生活性，该评估是通过BrdU-染色法角化细胞发病率的免疫组织检查（在动物死亡前1小时注入BrdU标记细胞在S-相）并测量试验动物和对照动物的每个式片特定表面的表皮面积而进行的。
本发明的试剂在此测试中应用4次，配方为0.4-1.2%引出BrdU-标记的防止率为60-70%，防止表皮增生为17-42%。
例71（和6d）的试剂和例93试剂，尤其是例71（6d）的试剂对以上适应证是优选的试剂。例如在以上的试验6中已经确定这些试剂配制1.2%的配方，比相应的1.2%的消炎痛具有更好的有效性。因此由以上应用可以预示，例71（6d）和93的化合物可以给与较大的哺乳动物，例如人类，可采用相类似的给药方式，以相似或比常规应用的消炎痛较低的剂量给药。
因此本发明的试剂可作为局部和全身应用的消炎剂和免疫抑制剂及抗增生剂，以预防和治疗发炎和极度增生状况以及需要免疫抑制的状况，例如
a）炎症和极度增生皮肤疾病的治疗，例如这些疾病是特应性皮炎，接触皮炎和进一步湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱类天疱疮，表皮松解大泡生成，脉管炎，红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，红斑狼疮，粉刺，牛皮癣和皮肤肿瘤;
b）防止和治疗过敏性疾病，例如外源性哮喘，鼻炎，结膜炎，异位湿疹，荨麻疹/血管水肿，食物/药物过敏反应和过敏症;
c）防止和治疗：
-器官或组织移植（例如心脏、肾、肝，骨髓和皮肤） 中的排异性，
-移植物-对-寄主疾病，例如下述的骨髓移植物，
-自体免疫的疾病，例如类风湿病的关节炎，周身红斑狼疮，Hashimoto的甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，糖尿病Ⅰ型和眼色素层炎。
-免疫-介导失调的皮肤表现，和
-簇状脱发。
此试剂可以全身或局部给药。对于上述适应症，合适的剂量当然要依据（例如）宿主，用药方式以及要治疗的疾病的性能和严重性而变化。然而，一般说来，要获得全身有益的结果，日服量从大约1.0mg/Kg至大约10mg/Kg体重。对于较大的哺乳动物，需要的日服剂量从大约10mg至大约1000mg，常规用药，例如每日分几次服用，一天可多达4次或以延迟形式用药。对于局部应用，可在局部用药，浓度从大约1%至大约3%的有效物质，一日数次，例如每日2至5次，这样可以获得有效的结果。
本发明的试剂可以任何常规途径用药，尤其是经肠的用药（例如口服，如以片剂或胶囊的形式）或者对于皮肤和粘膜（例如眼，呼吸道，阴道，口腔和鼻腔）的局部用药（例如以洗剂，凝胶，乳膏，喷雾剂和溶液，如眼或鼻和溶液或烟雾剂的形式）。
局部应用的药剂组合物含有本发明的一种试剂，与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂结合，该组合物可按常规方式与一种药物可接受的载体或稀释剂进行混合而制备。单位剂量形式含有例如大约0.0025mg至大约50mg有效物质。
局部用药例如施于皮肤。进一步的局部用药形式是施于眼睛，例如用于治疗眼睛的免疫介导的疾病，例如：自体免疫性疾病，如眼色素层炎，角膜成形术和慢性角膜炎;过敏性疾病，例如春天发生的结膜炎;炎性疾病和角膜移植，将在药学上可接受的眼的载体内的本发明试剂局部给药至眼表面来进行。
眼的载体是这样的物质，即该化合物保持与眼表面接触足够长的时间使该化合物渗透到眼的角膜和内部区域，例如前眼房，后眼房，玻璃体，水状液（眼房水），玻璃体液，角膜，虹膜/睫状体，晶状体，脉络膜/视网膜和巩膜。药学可接受的眼的载体例如是一种软膏剂，一种植物油或一种用胶囊包胶的材料。
本发明试剂的主要效能是消炎药和免疫抑制及抗增生效能，同时它们对提高化学疗法药物的敏感性，或提高其功效也具有某种程度的效能。此效能可根据EP360760是所述的方法测定。
因此本发明的化合物用于逆转各种类型的抗化学疗法药物，例如所获得的或遗传的，或用于提高用于治疗的药物的敏感性，例如作为减少定期化学疗法剂量的手段，例如在抗肿瘤或抑制细胞生长的药物治疗的情况下，作为降低普通药物毒性的手段，尤其是，作为一种抗逆转或抗还原（包括对化学疗法的内在的和所取得的抵抗性）的手段。
因此，本发明还涉及本发明试剂作为一种药剂的用途，尤其是作为一种消炎药以及作为免疫抑制和抗增生剂的用途，本发明还涉及用作药物的本发明的试剂;本发明试剂用于制备药物组合物的用途，它包括与至少一种药学可接受的载体或稀释剂进行混合;和一种制备药物组合物的方法，包括将本发明的试剂与至少一种药学可接受的载体或稀释剂一起进行混合。它进一步提供一种药物组合物，包括与至少一种药学载体或稀释剂混合的本发明的试剂。它更进一步提供一种治疗炎症和过度增生疾病的方法，以及需要免疫抑制疾病的方法（包括给需要这种治疗的病人有效治疗量的本发明试剂）。
Claims (7)
1、一种分子式Ⅰ至Ⅲ的游离形式或盐的形式的化合物
其中
符号
表示单键，或当R2a不存在时表示双键；
R1表示可以是或不是被保护的羟基，而R1a表示氢；
或R1和R1a一起表示氧代；
R2表示可以是或不是被保护的羟基或与R4一起形成-OC(=O)O-基，R2a表示氢或是不存在；当符号
为单键时，R2和R2a一起也表示氧代；
R3表示甲基、乙基、正丙基或烯丙基；
R4表示可以是或不是被保护羟基或与R2一起形成-OC(=O)O-基，R4a表示氢；
或R4与R4a一起表示氧代；
R5表示烷氧羰基氧、卤素，可以是或不是被保护的羟基，低级烷氧基，
酰氧基或-OC(=X)N(R10)R11基；
或者R5与R6a一起形成-OC(=X)N(R′10)-基，该基通过氮原子与携带着R6a的碳原子相连，由此X表示氧或硫，R10和R11分别表示氢或低级烷基，或与氮原子一起形成一个五或六元环，该环可含或不含第二个杂原子例如氮或氧，R′10是氢或低级烷基；
或R5与R8a一起表示氧，由此R8表示羟基；
R6表示羟基，R6a表示氢或与R5一起形成一个如上定义的-OC(=X)N(R′10)-基；
或R6和R6a一起表示氧代；
R′5表示可以是或不是被保护羟基，低级烷氧基或酰氧基，R′6表示羟基；
或R′5和R′6一起形成-OC(=O)O-基；
R″5表示羟基或低级烷氧基，R″6表示羟基；或R″5和R″6一起形成-OC(=O)O-基；
R7表示甲氧基或羟基；
R8表示可以是或不是被保护羟基，酰氧基，咪唑基羰氧基或烷氧基羰氧基，R8a表示氢；或R8表示羟基，R8a与R5一起表示氧；或R8与R8a一起表示氧代；以及
n表示1或2。
2、一种根据权利要求1的分子式Ⅰq至Ⅲq的游离形式或盐形式的化合物
其中
R1q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基或甲磺酰基保护的羟基，R1aq表示氢;
或R1q和R1aq一起表示氧代;
R2q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基或与
R4q一起形成-OC（＝O）O-基;
R3q表示乙基或烯丙基;
R4q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基或与R2q一起形成-OC（＝O）O-基;以及
R4aq表示氢;
或R4q与R4aq一起表示氧代;
R5q表示甲氧基羰基氧;氯，可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁氧基羰基或甲磺酰基保护的羟基;甲氧基;甲酰氧基;乙酰氧基或苯甲酰氧基，或是一个-OC（＝O）N（R10q）R11q基（其中R10q和R11q分别表示氢或甲基或与氮原子一起形成4-吗啉基）;
或R5q与R6aq一起形成-OC（＝X）N（R′10q）-基（其中X的定义如上，R′10q是氢或甲基）;
或R5q与R8aq一起表示氧，由此R8q表示羟基;
R6q表示羟基，R6aq表示氢或与R5q一起形成如上所定义的
-OC（＝X）N（R′10q）-基;
或R6q和R6aq一起表示氧代;
R′5q表示可以是或不是被苯甲酰基或乙酰基保护的羟基，
R′6q表示羟基;
或R′5q和R′6q一起形成-OC（＝O）O-基
R″5q表示羟基或甲氧基，R″6q表示羟基;或R″5q和R″6q一起
形成-OC（＝O）O-基;且
R8q表示可以是或不是被叔-丁基二甲基甲硅烷基或甲磺酰基保护的羟基;乙酰氧基或苯甲酰氧基;或1-咪唑基羰基氧;及R8aq表示氢;
或R8q表示羟基，R8aq与R5q一起表示氧;
或R8q与R8aq一起表示氧代;
3、一种根据权利要求1的分子式Ⅰs至Ⅴs的游离形式或盐形式的化合物
其中取代基的定义和权利要求1相同。
4、分子式Ⅰ的化合物，其中
R1a，R2a和R8a表示氢;
R1，R2，R5和R8表示羟基;
R3表示乙基;
R4和R4a一起，以及R6和R6a一起表示氧代;
符号
表示单键;
R7表示甲氧基;以及
n表示2
（非对映异构体B）。
5、分子式Ⅰ的化合物，其中
R1a和R2a表示氢;
R1，R2和R5表示羟基;
R3表示乙基;
R4和R4a一起，以及R6和R6a一起，以及R8和R8a一起表示氧代;
符号
表示单键;
R7表示甲氧基;以及
n表示2
（非对映异构体A），或
其中
R1a和R2a表示氢;
R1和R2和表示羟基;
R3表示乙基;
R4和R4a一起，以及R6和R6a一起，表示氧代;
R5和R3a一起表示氧;
R8表示羟基;
符号
表示一单键;
R7表示甲氧基;以及
n表示2
（非对映异构体A）。
6、一种制备如权利要求1所限定的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物的方法，其包括：
a）生产以下分子式的化合物
其中取代基的定义和权利要求1相同，
将分子式Ⅳ的化合物（其中取代基的定义和权利要求1相同）
与一种合适的碱或有机或无机盐进行反应，并可在有或没有相转移催化剂存在下进行，或
b）生产分子式Ⅰa或Ⅱa的化合物，将分子式Ⅴ的化合物（其中R9表示烷基，其它取代基的定义如权利要求1所限定），与一合适的碱或有机或无机盐进行反应，并可要有或没有相转移催化剂存在下进行，或
c）生产分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物（其中R2和R4，和/或R′5和R′6各自地与R″5和R″6一起形成-OC（＝O）O-基），将分子式为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物（其中R2和R4，和/或R′5和R′6各自地与R″5和R″6表示羟基），在酸结合剂存在下与光气，双光气或三光气进行反应，或
d）生产分子式为Ⅰ至Ⅲ的化合物，其中取代基R1，R2，R4，R6或R8中至少一个表示羟基，适当地还原分子式为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物，其中取代基R1，R2，R4，R6或R8中至少一个与R1a，R2a，R6a或R8a一起各自地表示氧代，或
e）生产分子式为Ⅰ至Ⅲ的化合物，其中R5，R′5和R″5表示低级烷氧基，适当地烷基化分子式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ的化合物，其中R5，R′5和R″5表示羟基，或
f）生产分子式为Ⅰ或Ⅱ的化合物（其中取代基R5，R′5或R8中至少一个表示酰氧基，烷氧羰基氧或-OC（＝X）N（R10）R11，适当地酰化分子式为Ⅰ或Ⅱ的化合物，其中取代基R5，R′5或R8至少一个表示羟基，在这里接着加入NH3或加入一种合适的胺来指示，或
g）生产分子式Ⅰ的化合物，其中R8与R8a一起表示氧代，适当氧化分子式Ⅰ的化合物，其中R8表示羟基，R8a表示氢，或
h）生产分子式Ⅰ的化合物，其中R5表示卤素，适当卤化分子式Ⅰ的化合物，其中R5表示羟基，和/或其中当存在受保护的羟基时，可将所得分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物任选地脱保护，和/或其中存在游离的羟基时可以任选地保护所得分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物，
并回收游离形式或盐形式的所得化合物。
7、一种药物组合物，含有如权利要求1限定的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物，该化合物以游离形式或以药物可接受的盐的形式存在，与至少一种药物可接受的载体或稀释剂相混合。
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