HU211135A9 - Heteroatoms-containing tricyclic compounds - Google Patents

Description

A találmány a makrolidok területére vonatkozik. Tárgyát az (I)—(III) általános képletű vegyületek amely képletekben — jelentése egyes kötés, vagy R_2a távollétében kettős kötés;

Rí jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport, és R_la jelentése hidrogénatom; vagy

R, és R_la együttesen oxocsoportot jelentenek;

R₂ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport vagy az R4 szimbólummal együttesen -OC(=Ó)O- csoport, és R^ jelentése hidrogénatom, vagy ezt a szimbólumot figyelmen kívül hagyjuk; illetve, ha — jelentése egyes kötés, akkor R₂ és R_2a együttesen oxocsoportot is jelenthet;

R₃ jelentése metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport;

R₄ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, vagy az R₂ szimbólummal együttesen -OC(=O)O- csoport, és R_4a jelentése hidrogénatom; vagy R₄ és R_4a együtt oxocsoportot jelentenek;

R_s jelentése (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport, halogénatom, adott esetben védett hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acil-oxi-csoport vagy egy -O-C(=X)N(R₁₀)Rh általános képletű csoport; vagy R_s és R_6a együttesen egy, a nitrogénatomjával az

R_6a szimbólumot hordozó szénatomhoz kapcsolódó -O-C(=X)-N(R’_l0)- általános képletű csoportot jelent; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R,_o és R,, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódhat, egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy második heteroatomot, így nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, és R’_1O jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

Rs és R_ga együttesen hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelentenek, amikor is R_g jelentése hidroxi-csoport;

R₆ jelentése hidroxicsoport, és R_6a jelentése hidrogénatom. vagy R₆ és R₅ együttesen egy az előzőekben meghatározott -O-C(=X)-N(R’₁₀)- általános képletű csoportot jelent; vagy R₆ és R_6a együtt oxocsoportot jelentenek;

R’₅ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxi- vagy acil-oxi-csoport, és R’₆ jelentése hidroxicsoport;

vagy R'₅ és R’₆ együtt -OC(=O)O- csoportot jelentenek;

R”₅ jelentése hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, és R ₆ jelentése hidroxicsoport; vagy R”₅ és R”₆ együtt -OC(=O)O- csoportot jelentenek;

R₇ jelentése metoxi- vagy hidroxicsoport;

R₈ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, aciloxi-. (imidazolil-karbonil)-oxi- vagy (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport, és R_ga jelentése hidrogénatom; vagy R_s jelentése hidroxicsoport, és R_ga és R₅ együtt hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelentenek;

vagy R_g és R_8a együtt oxocsoportot jelentenek; és n értéke 1 vagy 2 képezik szabad formában vagy só formájában, amelyeket a következőkben röviden „a találmány szerinti vegyületek”-nek nevezünk.

Rí és R₂ jelentése előnyösen adott esetben védett hidroxicsoport. R₃ jelentése előnyösen etil- vagy allil-, különösen etil-csoport. R₄ előnyösen R_4a-val együtt oxocsoportot jelent. R₅ jelentése előnyösen hidroxicsoport, vagy R_8a-val együtt hídként jelen levő oxigénatomot, azaz oxicsoportot jelent. R’₅ és R”₅ jelentése előnyösen hidroxicsoport. R_g jelentése előnyösen hidroxi- vagy oxocsoport. R₆ előnyösen R_6a-val együtt oxocsoportot jelent. R₇ jelentése előnyösen metoxicsoport. A — szimbólum előnyösen egyes kötést jelent, n értéke előnyösen 2. X jelentése előnyösen oxigénatom. R₁₀ és R,, jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt 1-imidazolil-csoportot jelentenek, különösen előnyös, ha metilcsoportokat jelentenek. R’|₀ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

Acil- és acil-oxi-csoport előnyösen összesen 2-5 szénatomos alkil-karbonil-, illetve (alkil-karbonil)-oxicsoportot, elsősorban acetil- vagy acetoxi-, formilvagy formil-oxi-, illetve benzoil- vagy benzoil-oxi-csoportot. A halogénatom előnyösen a klór- vagy brómatom, különösen a klóratom. A rövid szénláncú alkilés rövid szénláncú alkoxi-csoportok előnyösen 1-4 szénatomosak, különösen metil-, illetve metoxi-csoportok. A védett hidroxicsoport megfelelője értelmezésünk szerint a szokásos védőcsoportok bármelyikével ellátott hidroxicsoport, előnyösnek tartjuk azonban, ha a védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy trialkil-szililcsoport, és különösen előnyös, ha (terc-butil-dimetilszilil)-csoport. Az (alkoxi-karbonil)-oxi-csoportban szénatomok száma előnyösen összesen 2-5 lehet, de különösen előnyös a (metoxi-karbonil)-oxi-csoport.

A találmány szerinti vegyületek szabad formáit a szokásos módon sókká, például savaddíciós sókká alakíthatjuk, illetve a sóikból felszabadíthatjuk, ha az adott vegyület só formában is létezhet.

A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportját [lp, jelű vegyületek] képezik azok az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és R₄ jelentése eltérő a -CO(=O)O- csoporttól;

R₄ jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő;

R₅ jelentése halogénatomtól, védett hidroxicsoporttól, (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól, egy előbbiekben definiált -O-C(=X)-N(R₁₀)Ri] általános képletű csoporttól eltérő, illetve az R_6a szimbólummal együttesen egy előbbiekben definiált -O-C(=X)N(R’jo)- általános képletű csoporttól eltérő csoportot képez;

R’s jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő; és R_g jelentése védett hidroxicsoporttól vagy egy összesen 2-nél több szénatomot tartalmazó (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól eltérő.

A találmány szerinti vegyületek egy további alcsoportját [Ip₂ jelű vegyületek] képezik azok az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek. amelyek képletében R₄, R₅ és R’_? jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő,

HU 211 135 A9

R₈ jelentése pedig egy összesen kettőnél nagyobb szénatomszámú (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól eltérő.

A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képezik szabad formában vagy só formában az (Iq), (Ilq) és (Illq) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R_]q jelentése adott esetben (terc-butil-dimetil-szilil)csoporttal vagy metil-szulfonil-csoporttal védett hidroxicsoport, és R_laq jelentése hidrogénatom; vagy R_lq és R_laq együttesen oxocsoportot jelent;

R^ jelentése adott esetben (terc-butil-dimetil-szilil)csoporttal védett hidroxicsoport; vagy R_2q és R_4q együtt jelentése -OC(=O)O- csoport;

R_3q jelentése etil- vagy allilcsoport;

jelentése adott esetben (terc-butil-dimetil)-szililcsoporttal védett hidroxicsoport;

vagy R_2q-val együtt -OC(=O)O- csoportot jelent, és

R_4aq jelentése hidrogénatom;

vagy R4q és R_4aq együtt oxocsoportot jelent;

R_5q jelentése klóratom, (metoxi-karbonil)-oxi-csoport, adott esetben (terc-butil-dimetil)-szilil-, terc-butoxi-karbonil- vagy metil-szulfonil-csoporttal védett hidroxicsoport, metoxi-, formil-oxi-, acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport vagy -OC(=O)N(R_]0q)R_11q általános képletű csoport, ahol R_]Oq és R_]lq egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot, illetve együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot jelent; vagy R_5q R_6aq-val együtt egy -O-C(=X)N(R’_10q)általános képletű csoportot képez, ahol X az előzőekben meghatározott jelentésű, R’_IOq pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;

vagy R_5q R_gaq-val együtt hídként jelen levő oxigénatomot. azaz oxicsoportot jelent, miáltal R_gq jelentése hidroxicsoport;

jelentése hidroxilcsoport, és R^ hidrogénatomot jelent, vagy R_5q és R_6q együttes jelentése -OC(=X)N(R’_)Oq)- általános képletű csoport; vagy Rfc, és együttes jelentése oxocsoport;

R’_5q jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben benzoil- vagy acetilcsoporttal védett, és R’^ hidroxicsoportot jelent;

vagy R’_5q és R’_6q együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek;

R”_5q jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, és R”^ jelentése hidroxicsoport;

vagy R”_Sq és R”^ együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek;és

R&! jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben (tercbutil-dimetil-szilil)- vagy metil-szulfonil-csoporttal védett;

acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport; vagy (1-imidazolil-karbonil)-oxi-csoport; és R_gaq jelentése hidrogénatom;

vagy R_gq jelentése hidroxicsoport, és R_gaq R_Sqval együtt hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelentenek vagy R_gq és R_gaq együttes jelentése oxocsoport.

Az (Iq), (Ilq) és (Illq) általános képletű vegyületek előnyös sztereokémiái konfigurációi azonosak az (Is)— (Vs) általános képletekre alább megadottakkal.

A találmány eljárást is biztosít az (I)—(III) általános képletű vegyületek előállítására, amely a következőkből áll:

a) Az (la), (Ha) és (Illa) általános képletekkel jellemezhető vegyületeket - a képletekben a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a korábban megadott, adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében, egy alkalmas bázissal vagy valamilyen szerves, illetve szervetlen sóval reagáltatunk; vagy

b) ha az előállítandó vegyület az (la) vagy (Ha) általános képlettel írható le, akkor úgy járunk el, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₉ jelentése alkilcsoport, és a többi szimbólum az előzőekben meghatározott jelentésű, egy alkalmas bázissal vagy szerves vagy szervetlen sóval reagáltatunk, adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében; vagy

c) olyan (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂ és Ki és/vagy R’₅ és R’₆, illetve R”₅ és R”₆ együttesen ~OC(=O)O- csoportot jelent, a megfelelő (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületből - a képletben R₂ és Ki és/vagy R’_s és R’₆, illetve R”₅ és R”₆ jelentése hidroxicsoport - állíthatjuk elő valamilyen savmegkötő szer jelenlétében foszgénnel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatva; vagy

d) az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R_b R₂, R₄, Ks vagy R_g legalább egyike hidroxicsoportot jelent, egy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében az R_b R₂, R₄, R$ vagy R_g szimbólumok közül legalább egy, a fenti sorrendben az R_la, R_2a, R_4a, R_6a vagy R_ga szimbólumokkal együttesen oxocsoportot jelent, megfelelően kivitelezett redukciójával állítjuk elő; vagy

e) ha az előállítandó (I), (II) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyület képletében R₅, R’j és R”₅ jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, akkor a megfelelő (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet ahol a képletben R₅, R’₅ és R”₅ hidroxicsoportot jelent - alkilezzük; vagy

f) azokat az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R₅, R’₅ vagy R_g szimbólumok legalább egyike acil-oxi- vagy (alkoxi-karbonil)-oxicsoportot vagy -O-C(=X)N(R|₀)Rn általános képletű csoportot jelent, a megfelelő (I) vagy (Π) általános képletű vegyület - a képletben az R₅, R’₅ vagy R_g szimbólumok közül legalább egyikük jelentése hidroxicsoport - acilezésével, illetve adott esetben az acilezést követően ammónia vagy egy megfelelő amin hozzáadásával állítjuk elő; vagy

g) az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_g és R_ga együttes jelentése oxocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (I)

HU 211 135 A9 általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R₈ hidroxicsoportot, R_ga pedig hidrogénatomot jelent, oxidálunk; vagy

h) az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ jelentése halogénatom, egy megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol a képletben R₅ hidroxicsoportot jelent - halogénezésével állítjuk elő;

és/vagy a kapott (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet megszabadítjuk a védőcsoportoktól, ha a hidroxicsoportok közül egy vagy több védett formában van jelen; és/vagy védőcsoportokkal látjuk el a keletkezett (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ha egy vagy több szabad hidroxicsoport található a molekulában, majd a terméket szabad formában vagy só formájában kinyerjük a reakcióelegyből.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakciók végrehajtását általában a szokásos módon végezhetjük.

Az a) és b) pont alatti eljárásváltozatok esetében a reagáltatást előnyösen valamilyen inért oldószerben, például éter típusú oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben, aromás szénhidrogénekben, így benzolban vagy toluolban, alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, illetve dimetilszulfoxidban vagy acetonitrilben végezzük. Az alkalmazott bázis vagy fémsó lehet például cézium-fluorid, cézium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-hidrid, nátrium-hidríd vagy egy Mg(OR)₂ általános képletű vegyület, ahol R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, továbbá valamilyen tercier amin, például trietil-amin, valamilyen amidin vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU). Fázistranszfer-katalizátorként alkalmazhatunk kvaterner ammóniumsókat vagy - előnyösen - koronaétereket, például 18-korona-6-étert. A reagáltatás hőmérsékletének célszerű a mintegy -30 °C és +50 °C közötti tartományt választani, de különösen előnyös szobahőmérsékleten végezni a reakciót. A reakciókörülményektől, valamint egyéb tényezőktől - így a reaktánsoktól. a hőmérséklettől, a reakcióidőtől és így tovább - függően az (la), (Ha) és (Illa) általános képletű vegyületek különböző régió- és/vagy sztereoizomerjeit, illetve azok keverékeit kapjuk.

A b) pont szerinti eljárásnál a 9-es helyzetű szénatom konfigurációját a kiindulási vegyületben, azaz az (V) általános képletű vegyületben, ugyanezen szénatomnak, tehát a 9-helyzetű szénatomnak a konfigurációja szabja meg. A reakcióelegy feldolgozása a szokásos módon történhet, tisztíthatjuk a terméket például kromatográfiás eljárással.

A c) pont szerinti eljárás kivitelezése során a karbonátok előállítását célszerűen valamilyen inért oldószerben, például éter típusú oldószerekben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban, klórozott szénhidrogénekben, például etilén-dikloridban vagy metilén-dikloridban, illetve más oldószerekben, például acetonitrilben, -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Savmegkötő szerként valamilyen tercier amint, például trietil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy piridint alkalmazhatunk.

A d) pont alatti redukciót ugyancsak a szokásos módon végezhetjük, redukálószerként célszerű valamilyen hidridet, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, diizobutil-alumínium-hidridet vagy tetrametil-ammónium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot használni. Végezhetjük a reagáltatást valamilyen inért oldószerben, például éter típusú oldószerekben vagy ciklusos éterekben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietiléterben, aromás szénhidrogénekben, elsősorban toluolban, valamint - ha a redukálószer tetrametil-ammónium-[triacetoxi-hidrido-borát] - acetonitrilben és/vagy ecetsavban is, előnyösen a -70 °C és +50 ’C közé eső hőmérséklet-tartományban, de kiváltképp szobahőmérsékleten.

Az e) pont alatt tárgyalt eljárásváltozat a kémiai folyamatot tekintve alkilezés, amely történhet valamilyen aprotikus oldószerben, például éter típusú oldószerekben vagy ciklusos éterekben, aromás szénhidrogénekben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban. valamilyen bázis, így nem nukleofil nitrogén-bázisok, például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec7-én jelenlétében, illetve alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy kálium-hidrid, valamint fémsók, elsősorban kálium-, nátrium- vagy cézium-karbonát vagy -fluorid, valamint adott esetben valamilyen koronaéter jelenlétében.

Az alkilezőszer előnyösen a megfelelő alkil-halogenid, -tozílát vagy -mezilát, például alkil-jodid, elsősorban metil-jodid. A reagáltatást végezhetjük szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösebb a szobahőmérséklet.

Az f) pont szerinti acilezést ugyancsak a szokásos módon végezhetjük, valamilyen inért oldószerben, például acetonitrilben vagy metilén-dikloridban rendszerint valamilyen savmegkötőszer, például 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében a megfelelő savkloriddal, illetve savanhidriddel, de történhet az acilezés például a megfelelő savval is, savmegkötő szer, így 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében, illetve valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Eljárhatunk azonfelül úgy is, hogy difoszgénnel vagy liofoszgénnel acilezünk, majd a terméket ammóniával vagy a kívánt aminnal reagáltatva egy olyan karbamáttá alakítjuk, amelynek képletében R₅ jelentése egy, az előzőekben már meghatározott -O-C(=X)N(Ri₀)Rn általános képletű csoport. Ha a reakció kivitelezése ammónia vagy valamilyen primer amin jelenlétében történik, akkor a végtermék, amelynek képletében R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, gyűrűzáródással egy (lb) általános képletű vegyületté - a képletben a szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek - alakulhat át, és ezeket a vegyületeket szintén a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.

A g) pont alatt tárgyalt eljárásváltozat oxidáció, amit hagyományos módon, például valamilyen inért oldószerben, például valamilyen aromás szénhidrogénben, így toluolban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, például metilén-dikloridban vagy diklór-etánban,

HU 211 135 A9 °C és szobahőmérséklet között, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetünk. A reakciót végrehajthatjuk például N-metil-morfolin-N-oxiddal katalitikus menynyiségű tetrapropil-ammónium-perrutenát jelenlétében, vagy l,l,l-triacetoxi-l,l-dihidrobenzojodoxol3(lH)-on-nal (Dess-Martin módszer). Az oxidáció során kapott (I) általános képletű végtermékek, amelyek képletében R_g és R_8a együttes jelentése oxocsoport, és R₅ jelentése hidroxicsoport, egyensúlyi keveréket képezhet a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekkel, ahol a képletben R₈ jelentése hidroxicsoport, és R5 R_8a-val együtt hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelent, vagyis az (lc) általános képletű vegyületekkel, amelyek képletében a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és amelyek szintén a találmány részét képezik. A g) élj árás változat ezen vegyületek keverékeit eredményezi, amelyek hagyományos módszerekkel, például kromatográfiásan szétválaszthatok. A kiindulási anyagoktól és az alkalmazott reakciókörülményektől, különösen az oxidálószerektől függően, az oxidáció végbemehet a 10-, 14-, 22-, 24- és/vagy 33-helyzetekben. A hidroxicsoportok eltérő reakcióképessége és/vagy eltérő szelektív védése olyan végtermékeket eredményezhet, amelyek csak kiválasztott helyeken oxidáltak.

A h) eljárásváltozat a halogénezésre ismert szokásos módon, például valamilyen halogénezőszerrel, így szulfinil-kloriddal egy alkalmas oldószerben, például piridinben vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végzett reakcióval kivitelezhető.

A találmány szerinti egyes eljárásváltozatok egyidejűleg is végezhetők, különösen az e) eljárásváltozat hajtható végre „egyedényes” (one pót) reakcióként az

a) vagy b) eljárásváltozatta]. A végtermék keveréke szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan választható szét.

Az (la) általános képletű vegyületek és a (IIa) általános képletű vegyületek egymásba átalakulhatnak, ezért egyensúlyi keveréket képezhetnek. Sok esetben ezek a tautomer formák izolálhatók is.

Az a) és b) pont szerinti eljárásváltozatok során lejátszódó folyamatokat általában különböző elnevezésekkel illethetjük:

a) ha egy (IV) általános képletű vegyületből a megfelelő (la) és (IIa) általános képletű vegyületet állítjuk elő, akkor a folyamat: átrendeződés és ciklizáció;

b) ha egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, és a termék egy (Illa) általános képletű vegyület, akkor a folyamat: ciklizálás; és

c) ha egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatva (la) és (IIa) általános képletű vegyületeket kapunk, akkor a folyamat: ciklizálás.

Ha a fentebb tárgyalt a)-h) élj árás változat ok kivitelezése során adott esetben olyan termékek keletkeznek, amelyekben egy vagy több hidroxicsoport védőcsoporttal vagy -csoportokkal van ellátva, akkor a védőcsoportok) szokásos módon eltávolítható(k) a megfelelő nem védett vegyület(ek)el eredményezve. A (tercbutil-dimetil)-szilil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítása történhet például hidrogén-fluoridos kezeléssel valamilyen oldószerben, például acetonitrilben. A reakciókörülményeket (például az időtartamot és a hőmérsékletet) sok esetben úgy választhatjuk meg, hogy a reakció irányíthatóvá váljék, és kívánt esetben olyan termékeket kapjunk, ahol az összes védőcsoport vagy csak néhány védőcsoport hasadt le.

Ha a fentebb tárgyalt a)—h) eljárásváltozatok olyan terméket eredményeznek, ahol a molekulában egy vagy több szabad hidroxicsoport található, akkor ezt a hidroxicsoportot vagy ezeket a hidroxicsoportokat a szokásos módon védőcsoporttal vagy -csoportokkal láthatjuk el, és megkapjuk a megfelelő védett vegyületeket. A reakciókörülményeket ez esetben is választhatjuk úgy, hogy a reakciót irányítani lehessen, vagyis hogy akár az összes, de adott esetben csak bizonyos hidroxicsoportokra vigyünk védőcsoportokat. Alkalmas védőcsoportok a szokásos hodroxi-védőcsoportok, például a terc-butoxi-karbonil- vagy trialkil-szilil-csoportok, előnyösen a (terc-butil-dimetil-szilil)-csoport.

A védőcsoportokkal való részleges védelemnek, illetve a védőcsoportok részleges eltávolításának elsősorban akkor van jelentősége, ha egy meghatározott hidroxicsoportot a következő reakciólépésben valamilyen reakcióba alarunk vinni.

Az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek molekuláiban több királis centrum is található, következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereoizomer formákban létezhetnek. A találmány szerinti eljárásváltozatok általában ilyen izomerek keverékeit eredményezik. A körülményektől és a reakciótípustól függően az eljárás úgy vezethető, hogy egy speciális izomer előnyösen termelődjön, vagy legalábbis ezt kapjuk főtermékként. A találmány oltalmi körébe természetesen beletartozik az összes optikai és geometriai izomer, valamint a racém elegyek is.

A keletkezett izomerek rezolválhatók vagy szétválaszthatok hagyományos eljárásokkal. A találmány szerinti vegyületek bizonyos, a különböző királis szénatomok sztereokémiái elrendezéséből adódó formáit előnyben részesítjük a többivel szemben. Az előnyös térszerkezetű vegyületeket az (Is), (IIs), (IIIs), (IVs) és (Vs) általános képletek mutatják.

Az (Is), (IIs), (IIIs), (IVs) és (Vs) általános képletekkel kapcsolatban még a következőket tartjuk szükségesnek megjegyezni:

- ha R, és R_la együttes jelentése oxocsoporttól eltérő, akkor R] előnyösen α-helyzetben kapcsolódik a 33-helyzetű szénatomhoz;

- R₃ előnyösen α-helyzetnek megfelelő konfigurációval kapcsolódik a 21-helyzetű szénatomhoz;

- ha R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoporttól eltérő, akkor R₄ előnyösen a-konfigurációban kapcsolódik a 22-helyzetű szénatomhoz.

Egy találmány szerinti vegyület a reakcióelegyből szokásos módszerrel izolálható és tisztítható.

Az (V) általános képletű kiindulási vegyület, előnyösen a továbbiakban C diasztereoizomereknek nevezett diasztereoizomerek formájában úgy kapható, ha egy (IV) általános képletű vegyületet először az a)

HU 211 135 A9 eljárásváltozat szerint, majd ezt követően egy diazo-alkánnal reagáltatunk. Az első reakciólépés kivitelezését a már ismertetett módon végezhetjük, például káliumhidroxiddal valamilyen koronaéter jelenlétében tetrahidrofuránban. A reakcióterméket a szokásos módon dolgozzuk fel, a maradékot valamilyen inért oldószerben ismét feloldjuk, és valamilyen diazo-alkán, előnyösen diazo-metán, valamilyen inért oldószerrel, például dietil-éterrel készült oldatával titráljuk. A kapott reakcióelegy feldolgozása szokásos módon történhet.

Az (V) általános képletű kiindulási vegyület, előnyösen a továbbiakban A diasztereoizomereknek nevezett diasztereoizomerek formájában úgy kapható, ha egy (IV) általános képletű vegyületet valamilyen bázissal reagáltatunk, azután a kapott terméket egy diazo-alkánnal reagáltatjuk. Ez a reakciólépés szokásos módon kivitelezhető. Előnyösen valamilyen oldószerelegyben, például tetrahidrofurán és víz elegyében végezzük a reagáltatást, bázisként lítium-hidroxidot vagy kalciumhidroxidot alkalmazva. A reakcióterméket szokásos módon dolgozzuk fel, a terméket újból feloldjuk valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, és egy diazo-alkán, előnyösen diazo-metán valamilyen inért oldószerrel, például dietil-éterrel készült oldatával titráljuk. A kapott reakcióelegy feldolgozását a szokásos módon végezhetjük.

Amennyiben valamely kiindulási anyagként szolgáló vegyület előállítását itt a leírásban, például a példáknál nem adnánk meg, akkor azt ismert vegyületnek tekintjük, vagy ismert módon, ismert kiindulási anyagokból, például megfelelő Streptomyces törzsekből, például a Fujisawa EP 184 162 számú szabadalmi iratában leírt Streptomyces Tsukubaensis No. 9993 törzsből nyerhető. Minták Japánból, a Fermentációs Kutatóintézettől (Fermentation Research Insitute, Tsukuba, Ibaraki 305, Japán) beszerezhetők, ahol a Budapesti szerződés rendelkezései alapján a törzset FERM BP927 szám alatt helyezték letétbe. Ugyanezt a törzset, szintén a Budapesti szerződés rendelkezéseinek megfelelően, 1989. április 27-én ismételten letétbe helyezték az Amerikai Egyesült Államokban (Agricultural Research Culture Collection International Depository, Peoria, Illinois 61 604, USA); a letéti szám: NRRL 18 488.

Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek. Az előiratokban a hőmérsékletet ’C-ban, az NMR-spektrumoknál a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg; amennyiben a leírás adott helyén másképp nem közöljük, akor a spektrumok felvétele deuterokloroformban (CDCl,) történt. A példákban az alábbi rövidítéseket

használjuk:
O-tBDMS	- [(terc-butil-dimetil)-szililj-oxi-csoport,
db	= kettős kötés (az angol double bond rövidítése),
sb	= egyszeres kötés (az angol sigle bond rövidítése).
lm	= (1 -imidazolil)-karbonil-csoport,
Bz	= benzoilcsoport,

DBU	= 1,8-diaza-bicikIo[5.4.0]-undec-7-én,
Ac	= acetilcsoport,
BOC	= terc-butoxi-karbonil-csoport,
FK 506	= olyan (Ik) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 k jelentése allilc söpört,
FR520	= olyan (Ik) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 k jelentése etilcsoport,
tr	= transz.
1. példa
R, - R2 =	= O-tBDMs; R3 = C2H5; R4 = O; R7 = OCH,;

— = egyszeres kötés; n = 2; R_la = R^ = R_4a = H;

[a) eljárás] a: (Illa) általános képletű vegyület lb: (Ila) általános képletű vegyület (A diasztereoizomer) le: (la) általános képletű vegyület (A diasztereoizomer) ld: (la) általános képletű vegyület (B diasztereoizomer) le: (la) általános képletű vegyület (C diasztereoizomer) g 24,33 bisz{ [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi}FR 520 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 4 g 18-korona-6-étert és 12,7 g cézium-karbonátot vagy 5 g cézium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és 1 M sósavoldat között megoszlatjuk, elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 és 1:2 szélsőértékek között változó arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületeket színtelen hab formájában kapjuk.

2. példa

R, = R₂ = O-tBDMS; R, = C₂H₅; R₄ = O; R₇ = OCH,;

---= egyszeres kötés; n - 2; R_)a = R_2a = R_4a; A diasztereomerek; [b) eljárás]

2a: (Ha) általános képletű vegyület 2b: (la) általános képletű vegyület

5,2 g (V) általános képletű vegyület {A diasztereomer, ahol a képletben R] és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R_la és R_2a jelentése hidrogénatom, R, jelentése etil-csoport, R₄ és R,_a együttes jelentése oxocsoporl, R₇ jelentése metoxiesoport; R9 jelentése metilcsoport, n értéke 2, és---egyszeres kötést jelent) 250 ml acetonitrillel készült oldatához 1 ml l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-ént adunk. A reakcióelegyet 70 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk. és a terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyet használva elunsként. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületeket színtelen habként kapjuk.

HU 211 135 A9

3-12. példák

Az 1. és 2. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (la), (Ila) és (Illa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₇ jelentése metoxicsoport, és n értéke 2,---egyszeres kéiai kötést jelent, R_]a és R_2a jelentése egyaránt hidrogénatom. A termék minden esetben színtelen hab.

1. táblázat

Példa száa	Képlet	Izomer	R.	r2	r4	R4a	r3	Kiindulási vegyület
3a	Illa	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O	-ch2ch=ch2	24,33-di-O- tBDMS-FK 506
3b	Ila	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O	-ch2ch=ch2
3c	la	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	o	-ch2ch=ch2
3d	la	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	o	-ch2ch=ch2
4	Illa	-	-O-SO2-CH3	-O-tBDMS	o	-c2h5	A vegyület
5	Illa	-	-o-so2-ch3	-O-tBDMS	o	-ch2ch=ch2	B vegyület
6a	Illa	-	-OH	-OH	0	-c2h5	FR 520
6b	Ila	A	-OH	-OH	o	-c2h5
6c	la	A	-OH	-OH	0	-c2h5
6d	la	B	-OH	-OH	o	-c2h5
6e	la	C	-OH	-OH	o	-c2h,
6f	la	D	-OH	-OH	0	-c2h5
7a	Illa	-	-OH	-OH	o	-ch2ch=ch2	FK506
7b	Ha	A	-OH	-OH	0	-ch2ch=ch2
7c	la	A	-OH	-OH	o	-ch2ch=ch2
7d	la	B	-OH	-OH	o	-ch2ch=ch2
7e	la	C	-OH	-OH	0	-ch2ch=ch2
8	la	A	-O-tBDMS	-OH	o	-c2h5	33-0tBDMSFR520 a)
9a	Illa	-	-O-tBDMS	-O-CO-O-	H	-C2Hs	G vegyület
9b	la	A	-O-tBDMS	-O-CO-O-	H	-C2H5
9c	la	C	-O-tBDMS	-O-CO-O-	H	-c2h5
L2	la	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	o	-C2Hj	C vegyület
11	la	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	o	-ch2ch=ch2	D vegyület
12a	la	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	0	-ch2ch=ch2	F vegyület
12b	Ila	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	o	-ch2ch=ch2

a) A védőcsoport eltávolítása vagy a vegyület redukciója a 6c. (=73. példa), illetve a 28. példa szerinti vegyületet adja

13. példa (ΠΙ) általános képletű vegyület; R! = R₂ ( OtBMDS; R₃ — C₂H₃; R₄ + R_4a — θ> R.v + R 'ö — -O-CO-O-; R₇ = OCH₃; — = egyszeres kötés; n - 2, R]a = R2a = H; [c) eljárás],

0,8 g (III) általános képletű vegyület {a képletben R, és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csopórt, R_? jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport. R₅ és R”₆ jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, továbbá R_ia és R_2a jelentése hidrogénatom] 40 ml acetonitrillel készült oldatához

0,2 ml difoszgént és 1,75 g 4-(dimetilamino)-piridint 50 adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva eluensként. Ilyen módon a címben meg55 határozott vegyületet színtelen hab formájában kapjuk. 14-18. példák

A 13. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése etilcso7

HU 211 135 A9 port, R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai pedig egyaránt hidrogénatomot jelentenek. A termék kötést jelent, továbbá n értéke 2, R_la, R_2a, R_4a és R_ga minden esetben színtelen hab.

2. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	R.	r2	r4	R5 R 5 R 5	Ró R’ő R’ó	Rs	Kiindulási vegyület
14	II	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-O-CO-O-	-	1. b) példa
15	I	A	-O-tBDMS	-O-CO-O-	OH	0*	OH	28. példa
16	1	C	-OH	-O-CO-O-	-O-BOC	o*	OH	27. példa
17	III	-	-OH	-O-CO-O-	-O-CO-O-	-	25. példa
18	I	B	-OH	-O-CO-O-	OH	o*	OH	26. a) példa

az R_éa-val együttesen

19. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = O-tBDMS; R, = C₂H₅; R₄ + R_4a ⁷ O; R, = R^ = R_g = OH; R₇ — OCH₃; — = egyszeres kötés; n = 2; R,_a = R_2a = R^ = R_ga = H; C diasztereoizomer; [d) eljárás].

g (I) általános képletű vegyület {a képletben R) és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R, jelentése etilcsoport, R_Ia, R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom, R₄ és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₅ és R_g jelentése hidroxicsoport R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelent, továbbá n értéke 2, és a vegyület C diasztereoizomer} 30 ml acetonitrillel és 5 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 0,5 g tetraetilammónium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal, 1 M sósavval, majd ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben meghatározott vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

20-28. példák

A 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése etil, R₇ jelentése metoxicsoport. R_g jelentése hidroxicsoport, R,_a és R_2a jelentése egyaránt hidrogénatom,---egyszeres kémiai kötést szimbolizál, és n értéke 2. A termék minden esetben színtelen hab.

3. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	Rí	r2	r4	R4a	r,r-5 R'í	r6 R ó ró	Róa	Kiindulási vegyület
20	1	B	-O-tBDMS	-O-tBDMS	0		OH	OH	H	1. a) példa
21	1	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	0		OH	OH	H	1. c) példa
22	11	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	OH	-	1. b) példa
23a	1	A/cisz	OH	-O-CO-O-	H	OH	OH	H
										} 112. példa
23b	I	A/transz	OH	-O-CO-O-		H	OH	OH	H
24a	I	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	O		} 1. e) példa3’
24b	I	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	OH	H
25	III	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	-O-CO-O-	-	100. példa
26a	I	B	OH	OH	OH	H	OH	O		} 6. d) példa
26b	1	B	OH	OH	OH	H	OH	OH	H
27	I	C	OH	OH	OH	H	O-BOc	0		115. példa
28	I	A	-O-tBDMS	OH	OH	H	OH	0		8. példa

^a A védőcsoport eltávolításával a 118. példa szerint vegyületet kapjuk

HU 211 135 A9

29. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = O-tBDMS;

R₃ = C₂H₅; R₄ + R_4a = R₆ + R_6a = O; R5 = R₇ = OCH₃;

R_g = OH; — = egyszeres kötés; n = 2; R,_a = R_2a = R_ga = H; [d) eljárás] 5

100 mg (I) általános képletű vegyület {A diasztereoizomer, ahol a képletben R| és R₂ jelentése [(terc-butildimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R_la,

R^ és R_8a jelentése hidrogénatom, R4 és R_4a, valamint Rs és Rfc, együttes jelentése oxocsoport, R₅ és R_g jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, — egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} oldatához 200 mg 18-korona-6-étert, 200 mg cézium-karbonátot és 1,5 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk. A kromatográfiás tisztításnál az eluens hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegye, a termék színtelen hab.

30-31. példák

A 29. példa szerinti eljárást követve állítjuk elő a 4. táblázatban megadott (I) és (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R₃ jelentése etilcsoport, R_la, R^ és R_ga jelentése egyaránt hidrogénatom, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, R_g jelentése hidroxicsoport, egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2. A kapott tennék minden esetben színtelen hab.

4. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	Rí	r2	r5	R”ó Ró	Róa	Kiindulási vegyület
30	III	-	-O-tBDMS	-O-tBDHS	-och3	OH	-	1. a) példa
31	I	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-och3	O		1. e) példa

32. példa

R, = R₂ = O-tBDMS; R₃ = C₂H₅; R₄ + R_4a = O; R₇ = OCH₃; — = egyszeres kötés; n = 2; R_la = R_2a = H; A diasztereoizomerek [f) eljárás],

32a: (I) általános képletű vegyület; R₅ = OH; R$ + R_6a = O; R_g = O-Bz; R_ga = H

32b: (I) általános képletű vegyület; R_s = O-Bz; R^ +

Róa = O, R_g = O-Bz; R_ga - H 32c: (I) általános képletű vegyület; R₅ = O-Bz; R₆ +

R_6a = O, R_g = OH; R_ga = H

32d: (II) általános képletű vegyület; R’₅ = O-Bz; R’₆ =

OH

0,6 g (I) általános képletű vegyület (A diasztereoizomer, ahol a képletben R| és R₂ jelentése [(terc-butildimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R_)a. R_2a és R_ga jelentése egyaránt hidrogénatom, R₄ és R_4a, valamint R^ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₅ és R_g jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, ---egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke

2} vagy (II) általános képletű vegyület {a képletben R, és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport,

R₃ jelentése etilcsoport, R_]a és R_2a jelentése hidrogénatom, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, R’₅ jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, - - - egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} oldatához 5 mólekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,3 mólekvivalens benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk, a kromatográfiás tisztítás során hexán és etil-acetát 4:1 és 2:1 szélsőértékek között változó arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék minden esetben színtelen hab.

33^13, példák

A 32. példában bemutatott eljárással állítjuk eló az 5. táblázatban felsorolt (I) és (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R| és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R_]a és R^ jelentése hidrogénatom, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, , R₇ jelentése metoxicsoport, - - - egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2. A termék minden esetben színtelen hab.

5. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	r5	Ró R ó Róa	Rs	R8a	Kiindulási vegyület
33	I	A	OH	0	O-Im	H	1. b) vagy 1. c) példa
34	I	C	O-Ac	0	O-Ac	H	1. e) példa
35a	I	C	O-Bz	0	O-Bz	H	1. e) példa
35b	I	C	O-Bz	0	OH	H
36a	I	C	-O-SO2CH3	0	-O-SO2CH3	H	1. e) példa
36b	I	C	OH	0	-o-so2ch3	H
37a	I	A	O-Ac	0	O-Ac	H	1. b) vagy
37b	I	A	OH	0	O-Ac	H	1. c) példa

HU 211 135 A9

Példa száma	Képlet	Izomer	r5	R6R6 R6a	Rs	R8a	Kiindulási vegyület
37c	I	A	O-Ac	0	OH	H	1. b) vagy
37d	II	A	O-Ac	OH	-	-	1. c) példa
38	I	A	-O-CHO	O	O	50. példa
39	I	A	-O-CO- OCH3	O	-O-tBDMS	H	58. b) példa
40	I	A	-O-CHO	0	-O-tBDMS	H	58. b) példa a)
41	I	B	-O-CHO	O	-O-tBDMS	H	60. a) példa
42	1	C	-O-CHO	O	-O-tBDMS	H	59. példa
43	I	C	-O-BOC	O	-O-tBDMS	H	59. példa

^a) A védőcsoport eltávolításával a 6. c) (=73. példa) szerinti vegyületet kapjuk

44. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = R_g = O-tBDMS; Rj = C₂H₃; R₄ + R_4a = R^ + R^_a = 0; R5 = morfolino-CO-O-; R₇ = 0CH₃; — = egyszeres kötés; n = 2; R_]a = R_2a - R_ga = H; A diasztereoizomer; [f) eljárás].

g (I) általános képletű vegyület {A diasztereoizomer, ahol a képletben R_b R₂ és R_g jelentése [(terc-butil-dimeti!)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, Ri_a, R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom, R₄ és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₅ jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, — egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} 50 ml acetonitrillel készült oldatához 10 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridint és 1 mólekvivalens difoszgént adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd ráöntjük 500 ml etil-acetát és 20 ml morfolin elegyére. Még 10 percig erőteljesen keverjük a reakcióelegyet, azután az 1. példában leírtakkal azo20 nos módon feldolgozzuk, a kromatográfiás tisztítás során hexán és etil-acetát 7:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Ilyen módon a terméket színtelen hab formájában kapjuk.

45^49. példák

A 44. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (I) és (Ib) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R] és R₂ jelentése ](terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, R₆ jelentése hidroxicsoport, továbbá Rla· R?a és R^_a egyaránt hidrogénatomot jelentenek. A termék minden esetben színtelen hab.

6. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	R?	Rs Rsa	Kiindulási vegyület
45	1	A	-O-CO-NH2	-O-tBDMS H	58. b) példa
46	I	A	-O-CO-N(CH3)2	-O-tBDMS H	58. b) példa
47 a	lb	C	-	O	(R’,o = H,X = 0)51. példa
47b	I	C	-O-CO-NH2	0
48	Ib	A	-	-O-tBD.MS H	(R’10 = CH3, X = 0) 58. b) példa
49	Ib	A	-	-O-tBDMS H	(R’ 10= ch3, x = S) 58. b) példa

50. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = O-tBDMS; R₃ = C₂H_S; R₄ + R_4a - R₆ + R^;, = R_g + R_ga = O; R₅ (=OH; R₇ = OCH₃; — = egyszeres kötés; n - 2; R_la = Ria = H; A diasztereoizomer; [g) eljárás].

0,5 g (I) általános képletű vegyület (A diasztereoizomer, ahol a képletben R, és R₂ jelentése [(terc-butildimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R_s és R_g jelentése hidroxicsoport. R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, továbbá R_la, R_2a és R_ga egyaránt hidrogénatomot jelentenek) feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadunk 0,5 g l,l.l-triacetoxi-l,l-dihidro55 benzjódoxol-3( 1 H)-ont. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután szilikagélen átszűrjük, a szűrőt hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztít60 juk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva

HU 211 135 A9 az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben meghatározott vegyületet kapjuk színtelen hab formájában.

51-54. példák

Az 50. példában megadott eljárást követve állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése etilcsoport, R4 és R_4a, R₆ és Rfo, valamint R_g és R_ga együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, és R^jelen5 tése hidrogénatom. A terméket minden esetben színtelen habként kapjuk.

7. táblázat

Példa száma	Izomer	R|	Rla	r2	r5	Kiindulási vegyület
51	C	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OH	1. e) példa
52	A	O	-O-tBDMS	OH	70. példa
53	A	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	och3	29. példa
54	C	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	och3	31. példa

55. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = R_g = O-tBDMS; R₃ = C₂H₅; R₄ + R_4a = R« + R_6a = O; R₅ = Cl; R₇ = OCH₃; — = egyszeres kötés; n = 2; R_la = R_2a = R_8a = H; epi-A diasztereoizomer; [h) eljárás].

g (I) általános képletű vegyület (A diasztereoizomer, ahol a képletben R, és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a, R$ és R&, együttes jelentése oxocsoport, R₅ jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, R_g jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R_la, R^ és R_ga jelentése hidrogénatom, — egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,3 ml szulfinil-kloridot és 5 ml piridint. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer egymás után 1 M sósavval, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben meghatározott vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

56. és 57. példa

Az 55. példa szerinti eljárást követve állítjuk elő a

8. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, R_g jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R_la, R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom,---egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2. Mindkét termék színtelen hab.

8. táblázat

Példa száma	Izomer	Rí	r2	r5	Kiindulási vegyület
56	epi-C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	59. példa
57	epi-B	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	60. a) példa

58. példa (I) általános képletű vegyület; Rj = R₂ = R_g = O-tBDMS; R₃ — C₂H₃; R₄ + R_4a —- R^ + R^ — O; R₇ — OCH₃, — = egyszeres kötés; n = 2; R_la = R_2a = R_ga = H; A diasztereoizomer; (védőcsoport bevitele)

58a: R₅ = O-tBDMS

58b: R, = OH ekvivalens 2,6-lutidint és 2 ekvivalens [(terc-butil-dimetil)-szilil]-(trifluor-metánszulfonát)-ot adunk az (I) általános képletű vegyület {A diasztereoizomer, ahol a képletben Rj és R₂ jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a, valamint R^ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₅ és R_g jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, R_la, R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom,--egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} 50 ml acetonitrillel készült oladtához. A reakcióelegyet 1.5 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluollal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben meghatározott vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

59. és 60. példa

Az 58. példában leírtak szerint állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R,, R₂ és R_g jelentése [(terc-butildimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport, — egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, továbbá R|_a R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom. A termék minden esetben színtelen hab.

HU 211 135 A9

9. táblázat

Példa száma	Izomer	r5	Kiindulási vegyület
59	C	OH	1. e) példa
60a	B	OH	1. d) példa
60b	B	-O-tBDMS

61. példa (III) általános képletű vegyület; R, = OH; R₂ O-tBDMS; R, = C₂H₅; R₄ + R_4a = O; R₅” = R$” = OH;

R₇ = OCH₃;---= egyszeres kötés; n = 2; R|_a = R_2a =

H; (a védőcsoportok részleges eltávolítása)

0,5 g (III) általános képletű vegyület {a képletben R, és R₂ jelentése }(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxi-csoport, R, jelentése etilcsoport, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, R₅” és R₆” jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelent, n értéke 2, továbbá R_]a és R_2a egyaránt hidrogénatomot jelent} 30 ml acetonitrillel készült oldatához 3 ml 40%-os vizes hidrogén-fluoridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 percig, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint néhányszor vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot ezután kromatográfiás eljárással tisztítjuk hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen színtelen hab formájában kapjuk a címben meghatározott vegyületet.

62-70. példák

A 61. példában leírtakat követve állítjuk elő a 10. 15 táblázatban felsorolt (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R] jelentése hidroxicsoport, R₄ és R_4a együttes jelentése oxocsoport, R₇ jelentése metoxicsoport,---egyszeres kémiai kötést jelöl, n értéke 2, továbbá R_]a és R^ egyaránt hidrogén20 atomot jelent. A terméket minden esetben színtelen habként kapjuk.

10. táblázat

Példa száma	Képlet	Izomer	r2	R?	Rs.R's Rj	R6 R 6 R'ft	R6a	Rs	R8a	Kiindulási vegyület
62	111	-	-O-tBDMS	-CH2CH=CH2	oh	OH	-	-	-	3. a) példa
63	11	A	-O-tBDMS	-ch2ch=ch2	oh	OH	-	-	- '	3.b) példa
64	1	A	-O-tBDMS	-CH2CH=CH2	oh		o	OH	H	3.c) példa
65	III	-	-O-tBDMS	-c2h,	OCH 3	OH	-	-	-	30. példa
66	1	A	-O-tBDMS	-c2h,	OCH,		o	OH	H	29. példa
67	I	A	-O-tBDMS	-c2h5	— OH		o	O-Im	H	33. példa
68	I	A	-O-tBDMS	-c2h5	OH		0	O	50. példa
69a	I	A	-O-tBDMS	-C2H,	-O-tBDMS		o	-O- tBDMS	H	58. a) példa
69b	I	A	OH	-c2h5	-O-tBDMS		0	-O- tBDMS	H	58. a) példa
69c	1	A	OH	-c2h5	-O-tBDMS		0	OH	H	58. a) példa
69d	I	A	-O-tBDMS	-c2h,	-O-tBDMS		0	OH	H	58. a) példa
70	I	A	-O-tBDMS	-c2h5	OH		0	OH	H	1. c) példa a)

^a) A védőcsoport eltávolításával a 6. c) (=73. példa) példa szerinli vegyületei kapjuk

HU 211 135 A9

71. példa (I) általános képletű vegyület; R, = R₂ = R₅ = R_s = OH; R₃ = C₂H₅; R₄ + R_4a = R₆ + R_6a = O; R₇ = OCH₃; Ria = R^ = R-8a = Hl = egyszeres kötés; n = 2; B diasztereoizomer; (védcsoportok eltávolítása).

0,5 g (I) általános képletű vegyület {B diasztereoizomer, ahol a képletben Rj és R₂ jelentése [(terc-butildimetil)-szilil]-oxi-csoport, R₃ jelentése etilcsoport, R4 és R_4a, valamint R₆ és R_6a együttes jelentése oxocsoport, R_s és R_g jelentése hidroxicsoport, R₇ jelentése metoxiesoport, R,_a, R_2a és R_ga jelentése hidrogénatom, — egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2} 30 ml acetonitriles oldatához 3 ml 40%-os vizes hidrogénfluoridot adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint néhányszor vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kroma5 tográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyét használva eluensként, aminek eredményeképpen a címben meghatározott vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

72-118. példák

A 71. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a 11. és 12. táblázatban felsorolt (I), (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₇ jelentése metoxiesoport, R^ jelentése hidrogénatom, — egy15 szeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2. A terméket minden esetben színtelen hab formájában kapjuk.

11. táblázat

Példa száma

Kép- let

Izo- mer

Rí

Rla

r3

r2

r4

R9a

*5 R's R”s

Re R’6 R”6

R6a

Rs

R8a

Kiindulási vegyület

72

II

A

OH

H

-c2h5

OH

O

OH

OH

-

-

-

1. b) példa

73

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

OH

O

OH

H

1. c), 8. 48. vagy 70. példa

74

III

-

OH

H

-C2H5

OH

0

OH

OH

-

-

-

1. a) példa

75

I

C

OH

H

-C2Hj

OH

0

OH

O

OH

H

1. e) v. 115. példa

76

III

-

OH

H

-ch2ch=ch2

OH

0

OH

OH

-

-

-

3. a) v. 62. példa

77

II

A

OH

H

-ch2ch=ch2

OH

0

OH

OH

-

-

-

3. b) v. 63. példa

78

I

A

OH

H

-ch2ch=ch2

OH

0

OH

O

OH

H

3. c) v. 64. példa

79

I

C

OH

H

-ch2ch=ch2

OH

0

OH

O

OH

H

3. d) példa

80

111

-

-O-SO2-CH3

H

~C2 H5

OH

0

OH

OH

-

-

-

4. példa

81

III

-

-O-SO2-CH3

H

-ch2ch=ch2

OH

0

OH

OH

-

-

5. példa

82

I

c

OH

H

-C2Hj

OH

0

OH

OH

H

OH

H

19. példa

83

I

B

OH

H

-c2h5

OH

0

OH

OH

H

OH

H

20. példa

84

I

A

OH

H

-c2h5

OH

0

OH

OH

H

OH

H

21. példa

85

II

A

OH

H

-C2Hj

OH

OH

H

OH

OH

-

-

-

28. példa

86

III

-

OH

H

-O2Hj

OH

O

och3

OH

-

-

-

30. példa

87

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

och3

O

OH

H

29. példa

88

I

C

OH

H

-U2Hj

OH

O

och3

O

OH

H

31. példa

89

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

O-Bz

O

OH

H

32. c) példa

90

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

O-Bz

O

O-Bz

H

32. b) példa

91

1

A

OH

H

-C2Hj

OH

O

OH

O

O-Im

H

33. vagy 67. példa

92

1

A

O

-C2Hj

OH

O

OH

O

O

52. példa

. 93

1

A

OH

H

-c2h5

OH

O

OH

O

O

50. a) példa

94

I

C

OH

H

-C2Hj

OH

O

OH

O

O

51. példa

a) Oldatban a hemiketál formával egyensúlyban van (Rj + Rg_a = -O-; Rg ( OH)

HU 211 135 A9

12. táblázat

Példa száma

Képlet

Izo- mer

Rí

Rla

R.3

r2

r4

Ráa

r5 R’s R”5

r6 R'6 R**6

r6

Rs

R8a

Kiindulási vegyület

95

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

O-Ac

o

O-Ac

H

37. a) példa

96

1

A

OH

H

-C2Hj

OH

O

OH

o

O-Ac

H

37. b) példa

97

1

A

OH

H

-C2H5

OH

O

O-Ac

0

OH

H

37. c) példa

98

II

A

OH

H

-c2h5

OH

O

O-Ac

OH

-

-

-

37. d) példa

99

I

C

OH

H

-c2h5

OH

O

O-Ac

0

O-Ac

H

34. példa

100

III

-

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-CO-O-

-

-

-

13. példa

101

II

A

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-CO-O-

-

-

-

14. példa

102

I

A

OH

H

-c2h5

OH

OH

H

Oh

0

OH

H

28. példa

103

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-CO- OCH,

o

OH

H

39. példa

104

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

b)

o

OH

H

44. példa

105

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-CO- nh2

o

OH

H

45. példa

106

I

A

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-CO- N(CH,b

0

OH

H

46. példa

107

I c

OH

H

-c2h,

OH

O

-O-CO- nh2

0

O

47. b) példa

108 I

A

OH

— H

-c2h,

OH

O

Cl

0

OH

H

55. példa

109

I

C

OH

H

-c2h5

OH

O

Cl

0

OH

H

56. példa

110

I

A

OH

H

-c,h5

OH

O

-och,

0

O

53. példa

111

I

C

OH

H

-c2h5

OH

O

-OCH,

o

O

54. példa

112

1

A

OH

H

-c2h5

-O-CO-O-

H

OH

o

OH

H

15. példa

113

I

C

OH

H

-c2h5

-O-CO-O-

H

OH

o

OH

H

16. példa

114

I

C

OH

H

-c2h5

OH

OH

H

OH

OH

H

OH

H

24. b) példa

115

I

C

OH

H

-c2h5

OH

O

-O-BOC

o

OH

H

43. a) példa

116

Ib

C

OH

H

-c2h5

OH

0

-

-

-

(R’.o

O = H;X 0)

47. a) példa

117

III

-

OH

H

-c2h5

-O-CO-O-

H

OH

-

-

-

-

9. a) példa

118

I

c

OH

H

-C2H5

OH

OH

H

OH

0

OH

H

24. a) példa

a) A védőcsopori eltávolításával a 6. e <=75. példa) példa szerinti vegyületet kapjuk

b) R₅ = -O-CO-NHCHilT-O-lCíUb-] [(morfolino-karbonil)-oxi-csoport]

HU 211 135 A9

A kiindulási vegyületek a következőképp állíthatók elő:

A) 33-0-(Metil-s_Zulfonil)-24-0-tBDMS-FR 520 g 24-O-tBDMS-FR 520 40 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,3 ml metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A nem elegyedő fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist mossuk 1 M sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

B) 33-O-Metil-szulfonil-24-O-FK 506

24-O-tBDMS-FK 506 vegyületből kiindulva, és mindenben az A) pontban leírtak szerint eljárva, a címben megnevezett vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

C) (V) általános képletű vegyület (R, = R₂ = O-tBDMS; R, = C₂H₅; R₄ + R_4a = O; R₇ = OCH₃; Rg = CH₃; R,_a = R_2a = H;---= egyszeres kötés; n = 2; C diasztereoizomer) ml elporított kálium-hidroxidot 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,5 g 18-korona-6-étert és 0,7 g 24,33-bisz O-tBDMS-FR 520 kiindulási vegyületet. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 M sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, 1 M dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá mindaddig, amíg az oldat már megtartja a halványsárga színt, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon a címben meghatározott vegyületet színtelen habként kapjuk. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,14 (d, J = 7,5 Hz, H26); 4,99 (d, J = 10 Hz, H-20); 3,97 (db, J = 14 Hz,

H-6e); 3,81 (s, COOCH,); 2,70 (m, H-ll).

D) (V) általános képletű vegyület (R, = R₂ = O-tBDMS; R₃ = CH₂-CH=CH₂; R₄ + R_4a = O; R₇ = OCH₃; R,_a = R^ = H; = egyszeres kötés; n = 2; C diasztereoizomer)

24,33-bisz O-tBDMS-FK 506 vegyületből kiindulva a C) pont szerinti eljárással a címben meghatározott vegyületet kapjuk. A termék színtelen hab.

Ε) (V) általános képletű vegyület (Rj = R₂ = O-tBDMS; R₃ — CoH^; R₄ + R_4a ⁼ O; R₇ = OCH₃; Rg = CH₃; R_la = R_2a = H;---= egyszeres kötés; n - 2; A diasztereoizomer) g 24,33-bisz(O-tBDMS)-FR 520 60 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyével készült oldatához 2 g kalcium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 M sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot újból feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, és addig adunk hozzá 1 M dietiléteres diazo-metán-oldatot, amíg az oldat halványsárga színe tartósan megmarad. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2.1 arányú elegyével eluláva az oszlopot. Az így kapott színtelen hab a címben megnevezett vegyület rotamerjeinek 58-42 arányú keveréke.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃):

Többségi rotamer: 5,20 (d, J = 7,5 Hz, H-26); 4,93 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,04 (db, J = 13 Hz, H-óe); 3,83 (s, COOCH₃).

Kisebbségi rotamer: 5,13 (d, J= 10 Hz, H-26); 4,70 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,57 (db, J = 13 Hz, H-6e); 3,63 (s, COOCH,).

F) (V) általános képletű vegyület (R, = R₂ = O-tBDMS; R₃ = CH₂-CH=CH₂; R₄ + R_4a — O; R₇ — OCH₃; Rg — CH₃; Rj_a = R_2a ⁼ H; — - ⁼ egyszeres kötés; n = 2; A diasztereoizomer)

Ha a kiindulási vegyület 24,33-bisz(O-tBDMS)-FK 506, akkor az E) pontban megadott eljárást követve, színtelen hab formájában a címben meghatározott vegyületet kapjuk.

G) (IV) általános képletű vegyület (Rj = O-tBDMS; R|_a = R^ — R_4a — H; R₂ + R₄ — -O-CO-O-; R₃ = C₂H₅;---= egyszeres kötés; n = 2)

Egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése [(terc-butil-dimetil)-szilil]-oxicsoport, R_la, R^ és R_4a jelentése hidrogénatom, R₂ és R₄ jelentése hidroxicsoport, R₃ jelentése etilcsoport,

---egyszeres kémiai kötést jelent, és n értéke 2, a 13.

példában leírtak szerint reagáltatunk. Az így kapott színtelen hab a címben meghatározott vegyület.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetét NMRspektrumokkal igazoltuk. Az alábbiakban megadjuk az egyes vegyületek NMR-spektrumait:

^xH-NMR-spektrumok (500 MHz)

Példa száma la 5,32 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 4,88 (sb, H-26); 4,80 (db, J = 7,6 Hz, H-20); 4,09 (db, J = 13 Hz, H-6e),

4,03 (dxd, J = 2,9/9,4 Hz, H-14); 4,49 (sb, H-24);

3,38/3,33/3,32 (3 x OCH₃).

lb, 2a 5,37 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,155 (d, J = 10,6

Hz, H-26); 4,62 (d, J = 10,6 Hz, H-20); 4,11 (dxd,

J = 3,2/10,4 Hz, H-24); 4,015 (dxd, J = 4,7/13,3

Hz, H-6e); 3,76 (d, J = 8,5 Hz, H-14);

3,42/3,375/3,370 (3 x OCH₃); 3,18 (dxt, J =

3,6/13,3 Hz, H-6a).

lc, 2b 5,24 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,165 (d, J = 7,2 Hz,

H-26); 4,86 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,27 (dxd, J =

HU 211 135 A9

5/13 Hz, H-6e); 4,155 (m, H24); 3,68 (txd, J = 8/2 Hz, H-14); 3,504/3,406/3,404 (3 x OCH,); 3,24 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a); 3,185 (m, H-21'); 2,955 (m, H-32); 2,76 (dxdxd, J = 2,5/11/16 Hz, H-l 2); 2,67 (dxd, J = 7/17 Hz, H-23).

ld 5,39 (d, J = 8,3 Hz, H-29); 5,09 (d, J = 10,5 Hz, H-26); 4,84 (d, J = 10,1 Hz, H-20); 4,37 (dxd, J = 4,2/12,7 Hz, H-6e); 4,13 (m, H-24); 3,40/3,36/3,35 (3 x OCH,).

le, 10 5,37 (dxq, J = 9/1,3 Hz, H-29); 5,18 (d, J = 10,7 Hz, H-26); 4,73 (d, J = 10,8 Hz, H-20); 4,37 (dxd, J = 4,9/13,3 Hz, H-6e); 4,12 (dxd, J = 4,4/11,1 Hz, H-24); 3,60/3,41/3,39 (3 x OCH,).

3a 5,73 (dxdxt, J = 10,2/17,1/7 Hz, H-37); 5,31 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,02 (dxq, J = 17,1/1,8 Hz, H-38tr.); 4,94 (dxq, J = 10,2/1,8 Hz, H-38cisz); 4,88 (s, H-26); 4,80 (d, J = 9 Hz, H-20); 4,54 (sb, H-24); 4,09 (db, J = 13 Hz, H-6e); 4,02 (dxd, J = 2,7/9,4 Hz, H-14); 3.38/3,34/3,21 (3 x OCH,).

3b, 12b 5,71 (dxdxt, J = 10,2/17,1/6,9 Hz, H-37); 5,37 (d, J = 8.2 Hz. H-29); 5,175 (d, J = 10,8 Hz, H-26); 5,025 (dxq, J = 17,1/1,8 Hz, H-38tr.); 4,98 (dxq, J = . 10,2/1,8 Hz. H-38cisz); 4,655 (d, J = 10,7 Hz, H-20); 4,11 (dxd, J = 3/10,6 Hz, H-24); 4,015 (dxd, J = 4,4/13,2 Hz, H-6e); 3,755 (d, J = 8,5 Hz, H-14); 3,18 (dxt, J = 3,7/13,2 Hz, H-6a).

3c²’, 12a²’ 5.74 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 5,25 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,17 (d, J = 7 Hz, H-26); 5,09 (dxd, J = 2/17 Hz, H-38tr.); 4,99 (dxd, J = 2/10 Hz, H-38cisz); 4,89 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,28 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e); 4,15 (m, H-24); 3.70 (t, H-14); 3.52/2 x 3,42 (3 x OCH,); 3,26 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a); 2.97 (m. H-32).

3d, 11 5,71 (dxdxt, J = 10.1/17,1/7,0 Hz, H-37); 5.37 (d. J = 9 Hz. H-29); 5.18 (d, J = 10,6 Hz, H-26); 5,04 (dxq, J = 17,1/1,9 Hz, H-38tr ); 4,99 (dxq, J = 10,1/1,9 Hz, H-38cisz); 4,75 (d, J = 10,9 Hz, H20); 4,36 (dxd, J = 4,8/13,3, H-6e); 4,12 (dxd, J = 4,2/11 Hz, H-24); 3,59/3,40/3,38 (3 x OCH,).

4²' 5,31 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,31 (dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-33); 4,03 (dxd, J = 3/10 Hz, H-14); 3,40/3.36/3,23 (3 x OCH,); 3,06 (s, O-mezil).

5²’ 5.73 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 5,30 (d, J = 9 Hz. H-29); 5,03 (dxq, J = 17/2 Hz, H-38tr.); 4,96 (dxq, J = 10/2 Hz, H-38cisz); 4,51 (m, H-24); 4,31 (m. H-32); 4,02 (dxd, J = 3/9,5 Hz, H-14); 3.40/3,36/3,22 (3 x OCH,); 3,06 (s, O-mezil).

6a, 74 5,27 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,09 (s, H-26); 5,12 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,08 (db, J = 13 Hz, H-6e); 4,02 (dxd, J = 5,5/9,5 Hz, H-14); 3,99 (m. H-24); 3,43/3,38/3,33 (3 x s, 3 x OCH,).

6b, 72 5,33 (d, J = 7 Hz, H-26);'5,31 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,79 (d, J = 10 Hz, H-20); 2,91 (dxd, J = 7/16 Hz, H-23a).

6c, 73 5,12 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,115 (d, J = 3 Hz, H-26); 5,00 (d. J = 10 Hz. H-20); 4,30 (dxd, J = 4/13 Hz. H-6e); 3,87 (m, H-24); 3,52 (t. H-14); 3.175 (m. H-21); 3,03 (m, H-32); 3,46/3,42/3,39 (3 x s. 3 x OCH,).

6d²'. 71²¹ 5,36 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,18 (d, J = 9 Hz,

H-26); 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,38 (d, J = 13 Hz, H-6e); 4,01 (m, H-24); 3,50/3,42/3,38 (3 x OCH,).

6e⁷>, 75⁷’ 5,36 (d, J - 9 Hz, H-29); 5,18 (d, J = 9 Hz, H-26); 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,38 (d, J = 13 Hz, H-6ekv.); 3,38/3,42/3,50 (3 x s; 3x-OCH₃).

7c²>, 78²¹ 5,70 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 4,30 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e); 3,87 (m, H-24); 3,54 (t, H-14); 3,03 (m, H-32); 3,47/3,42/3,39 (3 x s, 3 x OCH,).

9b, 15 4,48 (dxdxd, J = 12,5/2,6/0,8 Hz, H-22); 4,27 (dxdb, J = 4,5/13 Hz, H-óekv.); 3,94 (dxdxd, J = 10,1/3,4/0,6 Hz, H-24); 3,42/3,408/3,39 (3 x s, 3 x OCH,); 3,32 (m, H-14); 3,12 (txd, J = 8,8/2,4 Hz, H-l3); 2,97 (m, H-32); 2,90 (d, J = 9,2 Hz, H-14).

5,38 (H-29); 4,91 (H-20 és H-26); 4,33 (H-24);

4,11 (db, J = 13 Hz, H-6e); 4,04 (dxd, J = 2,6/9,5 Hz, H-14); 3,39/3,34/3,30 (3 x s, 3 x OCH,).

5,33 (d. J = 9,1 Hz, H-29); 5,26 (d, J = 10,8 Hz, H-26); 4,77 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,13 (dxd, J = 3,9/13,5 Hz, H-6e); 4,08 (dxd, J = 2,9/10,8 Hz, H-24); 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 11-CH,).

5,28 (db, J = 8,4 Hz, H-29); 5,15 (db, J = 7 Hz, H-26); 4,78 (sb; H-20); 2,95 (m, H-32).

5,32 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 5,27 (d, J = 5,7 Hz, H-26); 4.91 (d, J = 10 Hz, H-20); 3,98 (d, J = 4,2 Hz, H-10); 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 11-CH,).

5,37 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,12 (d, J = 10,5 Hz, H-26); 4,68 (d, J = 10,5 Hz, H-20); 4,19 (d, J = 7,3 Hz, H-10); 4,10 (dxd, J = 4,5/10,5 Hz, H-24); 3,97 (dxd, J = 3.5/13 Hz, H-6e); 3,51/3,43/3,39 (3 x s, 3 x OCH,); 2,96 (dxdxd, J = 4,5/8,5/11,3 Hz, H-32);

1,83 (d, J = 1 Hz, 19-CH,); 1,59 (d, J = 1,2 Hz, 28-CH,); 1.33 (d, J = 7 Hz, 11-CH,); 0,83 (t, J = 7 Hz, H-37); 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 25-CH,).

5,36 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,17 (d, J = 9,9 Hz, H-20); 4,85 (s, H-26); 4,00 (dxd, J = 3,7/13 Hz, H-6e); 3,95 (m, H-22); 3,88 (dxdxd, J = 2,1/4,8/10,4; H-15 vagy H-24); 3,66 (dxd, J = 2,1/11 Hz, H-24 or H-15); 3,40/3,37/3,30 (3 x s, 3 x OCH,); 3,26 (dxt, J = 5,1/9,9 Hz, H-13); 2,93 (dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-32).

27⁴⁾ 5,24 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,14 (d, J = 4,2 Hz, H-26); 5,0 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,42 (db, J = 5,8 Hz, H-6ekv.).

5,34 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,10 (d, J = 9,8 Hz, H-26); 4,64 (d, J = 10,5 Hz, H-20); 4,31 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e); 4,09 (dxd, J = 4,8/10 Hz, H-24); 3,58 (15-OCH,); 3,39 (32-OCH,); 3,30 (13OCH,); 3,16 (9-OCH,); 1,82 (19-CH,); 1,51 (28CH,); 1,18 (d, J = 7 Hz, 11-CH,).

5,42 (H-29); 4,99 (H-20); 4,84 (H-26); 4,03 (db, J = 12 Hz, H-6e); 2,97 (m, H-32).

5,38 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,12 (d, J = 10,5 Hz, H-26); 4,74 (d, J = 10,7 Hz, H-20); 4,45 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 4,12 (dxd, J = 4,4/10,2 Hz, H-24); 3,58/3.40/3.37/3,17 (4 x s, 4 x OCH,).

32a 5.37 (d. J = 9 Hz, H-29); 4,93 (d, J = 11 Hz, H-26); 4,65 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,34 (dxd, J = 3/13 Hz. H-6e); 4,13 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24);

HU 211 135 A9

5,44 (dxd, J = 2/8 Hz, H-14); 2 x 3,45/3,42 (2 x s, 3 x OCH₃); 2,97 (, H-32).

32b 5,33 (d, J = 6 Hz, H-29); 5,11 (d, J = 10,6 Hz, H-26); 4,60 (d, J = 10,6 Hz, H-20); 4,25 (dxd, J = 3,5/13,3 Hz, H-6e); 4,11 (dxd, J = 3,4/10,6 Hz, H-24); 5,48 (d, J = 8,9 Hz, H-14); 3,42/3,40/3,37 (3 x s, 3 x OCH₃); 2,97 (m, H-32).

32c 5,47 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,11 (d, J = 11 Hz, H-26); 4,58 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,25 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 4,08 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24); 3,60 (d, J = 8 Hz, H-14); 3,55/3,41/3,35 (3 x s, 3 x OCH₃); 2,98 (m, H-32).

32d 5,42 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,25 (b, H-26); 4,59 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,18 (H-6e); 4,11 (dxd, J = 3/10 Hz, H-24); 3,43/3,39/3,37 (3 x s, 3 x OCH₃).

8,20/7,48/7,09 (imidazolil-H); 5,37 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 5,27 (dxd, J = 2/8,8 Hz, H-14); 4,88 (d, J =

10.5 Hz, H-26); 4,62 (d, J = 10,3 Hz, H-20); 4,34 (dxd, J = 4,2/13,4 Hz, H-6); 4,12 (dxd, J = 3,5/10,2 Hz, H-24); 2 x 3,42/3,48 (2 x s, 3 x OCH₃).

5,37 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,17 (dxd, J = 3/8 Hz, H-14); 5,10 (d, J = 10,3 Hz, H-26); 4,74 (d, J = 10,7 Hz, H-20); 4,37 (dxd, J = 4,6/13,1 Hz, H-6e);

4.11 (dxd, J = 4,2/11 Hz, H-24); 2 x 2,13 (1 xs, 2x COCH,); 3,45/3,41/3,38 (3 x s, 3 x OCH₃).

35a 5,38 (d. J = 9,1 Hz, H-29); 4,76 (d, J = 10,8 Hz, H-20); 4,43 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 4,13 (dxd, J = 4/10 Hz, H-24); 3,55/3,41/3,40 (3 x s, 3 x OCH₃).

35b 5,39 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 5,13 (d, J = 10,4 Hz, H-26); 4,79 (d, J = 10,1 Hz, H-20); 4,14 (m, H24); 3,46/3,42/3,39 (3 x s, 3 x OCH,).

36a²’ 5,39 (d, J = 9,5 Hz, H-29); 5,05 (d, J = 10,4 Hz, H-26); 4,95 (dxd, J = 2/8 Hz, H-14); 4,73 (d, J = 10,7 Hz, H-20); 4,38 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e);

4.12 (m, H-24); 3,56/3,45/3,39 (3 x s, 3 x OCH₃); 3,25/3,13 (2 x s, 2 x CH₃CO₂-).

36b²’ 5,38 (d, J = 8,5 Hz, H-29); 5,17 (d, J = 10,5 Hz, H-26); 4,96 (dxd, J = 2/8 Hz, H-14); 4,73 (d, J =

11.5 Hz, H-20); 4,35 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e);

4,12 (m, H-24); 3,59/3,41/3,40 (3 x s, 3 x OCH,); 3,11 (s,CH,SO₂-).

37a 5,43 (d, J = 8,7 Hz, H-29); 5,03 (m, 2H, H-14 H-26); 4,57 (d, J = 10,1 Hz, H-20); 4,20 (dxd, J = 13,6/4,7 Hz, H-6e); 4,06 (dxd, J = 11,8/3,3 Hz, H-24); 3,526/3,39/3,30 (3 x s, 3 x OCH,); 2,16/2,13 (2 xs, 2 xOAc).

37b 5,34 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,17 (dxd, J = 7,2/3,6 Hz, H-14); 4,94 (d, J = 9,8 Hz, H-26); 4,65 (d, J = 9,8 Hz, H-20); 4,30 (dxd, J = 13,6/4,5 Hz, H-óe); 4,11 (dxd, J= 10/3,6 Hz, H-24).

37c 5,43 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,03 (d, J = 10,7 Hz, H-26); 4,61 (d, J = 10,5 Hz, H-20); 4,21 (dxd, J = 13,5/4,6 Hz, H-6e); 4,07 (dxd, J = 10,7/3,3 Hz, H-24); 3,61/3,40/3,33 (3 x OCH₃); 2,11 (s, OAc).

37d 5,4 (d, J = 9,2 Hz, H-29); 5,02 (sb; H-26); 4,58 (db, J = 10 Hz, H-20).

5,44/5,04/4,57 (3 x d, J = 8,2/10,8/10,1 Hz, H29/26/20); 3,74 (s, -COOCH₃); 3,54/3,41/3,22 (3 x s. 3 x OCH₃).

7,93 (d, J = 1 Hz, CHO); 5,53/5,28/4,86 (3 x d, J = 7,9/10,4/10,6 Hz, H-29/26/20); 4,37 (dxd, J = 13,3/4,7 Hz, H-6ekv.); 4,08 (m, H-24).

5,38 (d, J = 9,9 Hz, H-29); 5,1 (d, J = 10,4 Hz, H-26); 4,73 (d, J = 10,8 Hz, H-20); 4,4 (dxd, J = 13,2/4,7 Hz, H-6ekv.); 4,12 (dxd, J = 7,1/4,1 Hz, H-24); 1,41 (s, BOC).

5,43 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 4,98 (d, J = 10,8 Hz, H-26); 4,58 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,22 (m, H-6ekv.); 4,07 (dxd, J = 3,3/10,9 Hz, H-24); 3,54/3,41/3,23 (3 x s, 3 x OCH₃).

45⁵⁾ 5,48 (dxd, J = 1/8,9 Hz, H-29); 4,66 (d, J = 10,2 Hz, H-20); 4,21/4,14 (db/dxd; H-6ekv./H-24).

keverék: keton hemiketál = 40 = 60 keton: 5,37 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 4,96 (d, J = 10,7 Hz, H-26); 4,62 (d, J = 10,5 Hz, H-20); 4,46 (d, J = 10,4 Hz, H-15); 4,12 (dxd, J = 10,5/3,3 Hz, H-24); hemiketál: 5,05 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 5,11 (d, J =

3.5 Hz, H-26); 4,81 (d, J = 10,2 Hz, H-20); 3,51 (dxd, J = 9,1/2,8 Hz, H-15); 3,77 (dxd, J = 11,7/4,6 Hz, H-13); 3,56 (m, H-24).

5,38 (d, J = 9,0 Hz, H-29); 5,22 (d, J = 10,2 Hz, H-26); 4,79 (d, J = 10,7 Hz, H-20); 4,41 (dxd, J = 11,9/3,2 Hz, H-13); 4,38 (dxd, J = 13/4 Hz, H-6e); 4,15 (dxd, J = 10,7/4,3 Hz, H-24); 4,08 (dxd, J = 9,2/3,5 Hz, H-15); 3,42/3,40/3,37 (3 x s, 3 x OCH₃); 3,23 (dxdxd, J = 10,9/8,5/5,6 Hz, H-21); 3,17(txd,J= 13,2/3,6 Hz, H-6a).

keverék: keton/hemiketál = 40/60 keton: 5,38 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,92 (d, J = 10,7 Hz, H-26); 4,60 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,47 (d, J =

9.5 Hz, H-15).

hemiketál: 5,08 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,11 (d, J = 4,2 Hz, H-26); 4,83 (d, J = 10 Hz, H-20); 3,76 (dxd, J = 11,6/4,6 Hz, H-13).

58a 5,4 (dxd, J = 8,9/1,1 Hz, H-29); 5,12 (d, J = 10,8 Hz, H-26); 4,57 (db, J = 10,5 Hz, H-20); 4,24 (dxd, J = 13,6/4,8 Hz, H-6ekv.); 4,07 (dxd, J = 11/3,5 Hz, H-24); 3,63 (d, J = 8,5 Hz, H-14); 3,52/3,40/3,21 (3 x OCH₃).

58b 5,34 (dxd, J = 8,9/1,1 Hz, H-29); 4,89 (d, J = 10,2 Hz, H-26); 4,62 (d, J = 10,3 Hz, H-20); 4,3 (dxd, J = 4,3/13,8 Hz, H-6ekv.); 2,94 (m, H-32); 2,84 (dxd, H-23a).

60a 5,32 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,18 (d, J = 9,1 Hz, H-26); 4,85 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,37 (db, J = 10,4 Hz, H-6ekv.); 4,16 (m, H-24); 3,44/3,41/3,36 (3 x s, 3 x OCH₃).

60b 5,34 (d, J = 9 Hz, H-26); 5,22 (d, J = 9,9 Hz, H-29); 4,92 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,36 (db, J = 11 Hz, H-6 ekv.); 4,11 (m, H-24); 3,40/3,38/3,36 (3 x s, 3 x OCH₃).

5,35 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,88 (sb, H-26); 4,81 (d, J = 8,2 Hz, H-20); 4,53 (H-24); 4,11 (db, J = 13 Hz, H-6e); 4,03 (dxd, J = 2,8/9,5 Hz, H-14); 3,40/3,34/3,23 (3 x s, 3 x OCH₃).

62²⁾ 5,74 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 5,34 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,80 (d, J = 9 Hz, H-20); 4,54 (H-24); 4,02 (dxd, J = 2,5/10 Hz, H-14); 3,41/3,34/3,22 (3 x s. 3 x OCH₃).

HU 211 135 A9

63²’ 5,72 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 5,41 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,18 (d, J = 10,5 Hz, H-26); 5,04 (dxq. J = 17/2 Hz, H-38tr.); 4,98 (dxq, J = 10/2 Hz, H-38); 4,65 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,12 (dxd, J = 3/11 Hz, H-24); 4,04 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 3,19 (dxt, J = 3/13 Hz, H-6a); 3,02 (m, H-32).

64²⁾ 5,75 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37); 5,28 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,17 (d, J = 7 Hz, H-26); 5,09 (dxd, J = 2/17 Hz, H-38tr.); 4,98 (dxd, J = 2/10 Hz, H-38); 4,88 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,28 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e); 4,15 (m, H-24); 3,70 (t, H-14); 2 x 3,42/3,52 (2 x s, 3 x OCH,); 3,25 (txd, J = 13/3 Hz, H-6a); 3,03 (m, H-32).

5.43 (d. J = 8.8 Hz, H-29); 4,97 (d, J = 9,5 Hz, H-20); 4,82 (H-26); 4,30 (H-24); 4,04 (db, J = 13 Hz, H-6e); 3,79/3,41/3,35/3,33 (4 x s, 4 x OCH,).

8,20/7,48/7,08 (imidazolil-H); 5,37 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,26 (dxd, J = 1,9/8,9 Hz, H-14); 4,86 (d, J = 10,6 Hz. H-26); 4,60 (d, J = 10,3 Hz, H-20); 4,34 (dxd, J = 4,5/13.6 Hz, H-6e); 4,12 (dxd, J = 3,3/10.2 Hz. H-24); 3,48/3,42/3,41 (3 x s, 3 x OCH,).

keverék: keton/hemiketál = 60/40 keton: 5.38 (d. J = 9 Hz, H-29); 4,98 (d, J = 10,5 Hz. H-26); 4,66 (d. J = 10.3 Hz, H-20); 4,46 (d, J = 8.9 Hz. H-15):

hemiketál: 5.11 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,13 (d, J = 4.4 Hz. H-26); 4,87 (d, J = 10 Hz, H-20); 3,76 (dxd, J = 11.4/4,4 Hz.H-13).

69a 5.36 (d, J = 8,2 Hz, H-26); 4,86 (db, J = 10 Hz, H-29); 4.31 (dxd. J = 13,3/4,3 Hz. H-6ekv.); 4,1 (dxd. J = 10.2/3.6 Hz. H-24); 3,54/3,41/3,32 (3 x s. 3 x OCH,).

69c 5,38/5,18/4.71 (3 x d, J = 8,5/9.1/10,4 Hz, H26/29/20); 3.58/3.42/3,31 (3 x s, 3 x OCH,).

69d 5,42/5,13/4,59 (3 x d, J = 9,8/10.8/10,6 Hz, H29/26/20); 4,08 (dxd, J = 11/3,5 Hz, H-24); 3.6/3.39/3,32 (3 x s. 3 x OCH,).

80²¹ 4.35 (dxdxd, J = 5/8/11 Hz, H-33); 3,41/3,37/3,34 (3 x s, 3 x OCH,); 3,07 (s, CH,SO₂-).

81²¹ 5,73 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz. H-37); 5,22 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,34 (m, H-33); 3,41/3.36/3,33 (3 x s, 3 x OCH,); 3,08 (s, CH,SO₂-).

5,20 (s. H-26); 5,17 (d, J = 9 Hz, H-29); 4,98 (d, J = 9.7 Hz. H-20); 4,12 (H-6e); 4,10 (d, J = 4,6 Hz, H-10); 4,04 (m. H-24); 3,40/3,36/3,30 (3 x s, 3 x OCH,); 1,685 (d, J = 1 Hz, 28-CH,); 1,66 (d, J = 1 Hz, 19-CH,); 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 11-CH,); 0,99 (d, J = 6.5 Hz, 17-CH,); 0,955 (d, J = 7 Hz, 25-CH,); O,86(t, J = 7.4 Hz, H-37).

5.10 (d. J = 9 Hz, H-29); 5,12 (s. H-26); 4,94 (d. J = 9,5 Hz. H-20); 4,09 (db, J = 13 Hz, H-6e); 3,94 (d. J = 3 Hz, H-10); 3,73 (m, H-24); 3,41/3.35/3,33 (3 x s, 3 x OCH,); 1,64 (d, J = 1 Hz, 28-CH,); 1,58 (d, J = 1 Hz, 19-CH,); 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 11CH,); 0,99 and 0,99 (d és d, J = 7 és 7 Hz, 17-CH, és 25-CH,); 0.87 (t. J = 7,4 Hz, H-37).

84” 5.22 (d. J = 9 Hz. H-29); 5,04 (d, J = 6,6 Hz, H-26); 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,15 (s, H-10); 4,00 (m, H-24); 3.94 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e);

3,47/3,43/3,41 ( 3 x s, 3 x OCH₃); 3,05 (dxdxd, J = 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32); 2,85 (dxd, J = 7,9/16,7 Hz, H-23a); 2,51 (dxd, J = 5,1/16,7 Hz, H-23b); 2,32 (M, h-30); 1,74 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃); 1,63 (d, J = 1 Hz, 28-CH,); 1,29 (d, J = 7Hz, 11-CH₃);O,85 (t, J = 7,4 Hz, Η^37).

5,27 (s, H-26); 5,16 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,13 (d, J = 9,5 Hz, H-20); 4,07 (dxd, J = 4,9/13,5 Hz, H-6e); 3,95 (m, H-24); 3,90 (m, H-22); 3,62 (dxdxd, J = 2,4/4,4/8,2 Hz, H-15); 3,54 (dxd, J = 2,3/9,5 Hz, H-14); 3,23 (dxt, J = 5/10 Hz, H-l 3); 3,41/3,40/3,38 (3 x s, 3 x OCH₃); 1,70 (d, J = 1 Hz, 28-CH,); 1,58 (s. 19-CH₃), 1,10 (d, J = 7 Hz, 11-CH,); 0,98 (d, J = 7 Hz, 25-CH₃); 0,95 (d, J = 7 Hz, 17-CH,); 0,89 (t, J = 7,5 Hz, H-37).

5,28 (d, H-29); 5,27 (s, H-26); 5,17 (d, J = 10,1 Hz, H-20); 3,94 (db, J = 13 Hz, H-6e); 3,8 (m, H-24); 3,58 (dxd, J = 5,7/9,5 Hz, H-14); 3,81 (s, 9OCH₃);, 3,50 (s, 15-OCH₃);, 3,41 (s, 32-OCH,);, 3.34 (s, 13-OCH,), 3,10 (dxdxd, J = 2,5/6/10 Hz, H-15); 3.02 (dxdxd, J = 4,3/8,8/11,2 Hz, H-32); 2,30 (dxt, J = 3,6/13 Hz, H-6a); 1,75 (d, J = 1 Hz, 19-CH,); 1.69 (d, J = 1,1 Hz, 28-CH,); 1,16 (d,J = 6.9 Hz,Ί 1-CH,); 1,10 (d, J = 7 Hz, 25-CH,); 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 17-CH,); 0,89 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

5,23 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,19 (d, J = 5,2 Hz, H-26); 4,95 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,38 (dxd, J = 4/13 Hz, H-6e); 3.55/3,40/3,31/3,12 (4 x s, 4 x OCH,).

88²⁾ 5.30 (d. J = 9 Hz, H-29); 5,02 (d, J = 8,2 Hz, H-26); 4,83 (d, J = 9.7 Hz, H-20); 4,48 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 3,97 (m, H-24); 2 x 3,40/3.22/3,19 (3 x s. 4 x OCH,).

5,28 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,25 (d, J = 6 Hz, H-26);

4.84 (d. J = 10 Hz, H-20); 4,30 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e); 4,02 (m, H-24); 3,71 (d, J = 8 Hz, H-14); 3,04 (m, H-32); 3,59/3,44/3,38 (3 x s, 3 x OCH,).

90²’ 5,32 (d, J = 8,7 Hz, H-29); 5,22 (d, J = 6,8 Hz, H-26); 4,77 (d, J = 10,3 Hz, H-20); 4,29 (db, J = 13 Hz. H-6e); 4.03 (m, H-24); 5,45 (d, J = 8,6 Hz, H-14); 3,44/3,43/3,38 (3 x s, 3 x OCH,).

8,20/7.48/7,08 (imidazolil-H); 5,22 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 5,31 (dxd, J = 2,8/8,2 Hz, H-14); 5,09 (d, J = 6,0 Hz, H-26); 4,88 (d, J = 9,7 Hz, H-20); 4,31 (dxd, J = 3/12 Hz, H-6e); 4,08 (m, H-24); 2 x 3,43/3,41 (2 x s, 3 x OCH,).

keverék: keton/hemiketál = 34/66 keton: 5.25 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,07 (d, H-26);

4.84 (d, J = 9.7 Hz, H-20);

hemiketál: 5.04 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,15 (s, H-26); 4,76 (D, h-20); 3,57 (dxd, J = 9,8/2,6 Hz, H-15); 3,75 (dxd, J= 11,7/4,6 Hz, H-l 3).

keverék: keton/hemiketál = 1/1,8 keton: 5,25 (d, J = 9,2 Hz, H-29); 5,08 (d, J = 6,6 Hz, H-26); 4.85 (d. J = 9,6 Hz, H-20). hemiketál: 5,04 (d. J = 9,3 Hz, H-29); 5.15 (s, H-26); 4,76 (d. J = 10,2 Hz, H-20); 3,57 (dxd, J = 10.1/2,4 Hz. H-15); 3,76 (dxd, J = 11,7/4.5 Hz, H-13).

5,28 (d. J = 9,1 Hz, H-29); 5,19 (d, J = 5.9 Hz.

HU 211 135 A9

H-26); 4,97 (d, J = 9,7 Hz, H-20); 4,40 (m, H6e); 4,29 (dxd, J = 8,9/4,5 Hz, H-13); 3,92 (t, J = 7 Hz, H-15); 3,87 (m, H24); 3,41/3,39/3,38 (3 x s, 3 x OCH,); 3,24 (m, H21).

5,28 (d, J = 9,0 Hz, H-29); 5,12 (d, J = 7,9 Hz, H-14); 5,10 (d, J = 7,5 Hz, H-26); 4,82 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,23 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e); 4,02 (t, H24); 3,50/3,41/3,30 (3 x s, 3 x OCH₃); 2,15/2,06 (2 x OAc).

5,20 (m, 2H, H-29 és H-14); 5,10 (d, J = 6 Hz, H-26); 4,90 (d, J = 9,7 Hz, H-20); 4,30 (dxd, J = 13,3/4,5 Hz, H-6e); 4,08 (m, H-24); 3,45/3,44/3,41 (3 x s, 3 x OCH₃); 3,20 (m, H-21); 2,12 (OAc).

5,28 (d, J = 8,7 Hz, H-29); 5,09 (d, J = 7,2 Hz, H-26); 4,85 (d, J = 10,4 Hz, H-20); 4,23 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e); 4,05 (m, H-24); 3,59/3,41/3,33 (3 x s, 3 x OCH₃); 3,27 (m, H-21); 2,05 (s, OAc).

5,37 (d, J = 5,4 Hz, H-26); 5,32 (d, J = 8,7 Hz, H-29); 4,78 (d, J = 10,2 Hz, H-20); 4,16 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e); 4,00 (m, H-24); 3,42/3,38/3,36 (3 x s, 3 x OCH₃); 2,21 (s, OAc).

5.31 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,19 (d, J = 6 Hz, H-26); 5,08 (dxd, J = 5/7 Hz, H-14); 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20); 4,38 (dxd, J = 13/3 Hz, H-6e); 3,81 (m, H-24).

100 5,28 (d, J = 9,1 Hz, H-29); 4,96 (d, J = 10,1 Hz, H-20); 4,76 (d, J = 4,8 Hz, H-26); 4,21 (m, H-24); 3,99 (dxd, J = 2,3/9,7 Hz, H-14); 3,40/3,35/3,34 (3 x s. 3 x OCH,); 3,02 (dxdxd, J = 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32); 1,80 (d, J = 1 Hz, 19-CH₃); 1,74 (d, J = 1,1 Hz. 28-CH,); 1.16 (d, J = 7 Hz, 11-CH₃); 0,94 (d, J = 7 Hz, 25-CH, és 17-CH,); 0,87 (d, J = 7,4 Hz, H-37).

101 5,32 (d, J = 9 Hz, H-29); 5,23 (d, J = 7,8 Hz, H-26); 4,85 (d, J = 10,2 Hz, H-20); 4,17 (dxd, J = 4/13.5 Hz. H-6e); 4,02 (m, H-24); 3,60 (m, H-15); 3,51 (dxd, J = 1,4/9,5 Hz, H-14); 1,78 (d, J = 1 Hz, 19-CH,); 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 11-CH,).

102²' 5,09 (sb, H-26); 4,99 és 4,91 (d és d; J = 10 és 10 Hz, H-20 és H-29); 4,33 (db, J = 13 Hz, H-6e); 3,66 (m, H-22); 3,57 (m, H-24); 3,43/3,38/3,36 (3 x s, 3 x OCH,).

103 5,215/5,14/4,95 (3 x d, J = 9/5,4/10,2 Hz, H29/26/20); 4,28 (dxd, J = 4,5/13,7 Hz, H-6ekv.); 3,64/3,58/3,41/3,32 (4 x OCH₃).

104 5,28/5,06/4,87 (3 x d, J = 8,9/7,2/10,4 Hz, H29/26/20); 4,22 (db, J = 13,5 Hz, H-6ekv.); 3,33/3,42/3,56 (3 x s, 3 x OCH,).

105 6,44/7,82 (2 x sb, 2 x NH); 5^22 (sb, H-26); 5,15 (d, J = 8,9 Hz, H-29); 4,95 (d, J = 9,2 Hz, H-20); 4,53 (sb, H-6ekv.); 4,18 (dxd, J = 4,6/13,5 Hz, H-24); 3,25 (q, H-21); 3,15 (dxt, H-6a); 3,39/3,42/3,435 (3 x s, 3 x OCH₃).

106 5,26/5,08/4,88 (3 x d, J = 9,5/6,9/10,4 Hz, H29/26/20); 4,24 (dxd, J = 4,4/13,5 Hz, H-6ekv.); 4,03 (tb, H-24); 3,56/3,41/3,33 (3 x s, 3 x OCH,); 2,97/2,76 (2 x s, 2 x NCH₃).

107⁵⁾ 5,32/5,13/4,97 (3 x d, H-26/29/20); 3,95 (m, H-24); 3,36/3,39/3,42 (3 x s, 3 x OCH₃).

117 5,25/5,05 (2 x d, H-26/29); 3,31/3,36/3,42 (3 x s, OCH,); 3,03 (m. H-32).

118⁶⁾ 5,2/5,02 (m/d, H-29/26/20); 4,38 (dxd, H-6ekv.); 3,42/3,38/3,35 (3 x s, 3 x OCH₃).

^]3C-NMR-Spektrumok (CDCl₃)

Példa száma

6f 212,32 (C-22), 202,22 (C-10), 170,27 (C-8), 165,04 (C-l), 139,26 (C-l9), 133,22 (C-29), 130,93 (C-28), 123,57 (C-20), 84,466/84,145 (C26/32), 78,475 (C-13), 77,588 (C-15), 76,573 (C10), 73,478/73,451 (C-33/14), 72,14 (C-2), 66,9 (C-24), 58,816/57,042/56,483 (3 x OCH₃), 54,493 (C-21), 46,995 (C-l 8), 45,819 (C-23).

7d 210,5/202,5/170,9/165,4/75,2 (C-22/10/8/1/9).

7e 79,210,1/205,8/172,8/165,9/78,2 (C-22/10/8/1/9). 9a 170,12/169,72 (C-l/8), 150,4 (O, CO, O), 138,67 (C-l9), 132,47 (C-28), 129,62 (C-29), 123,35 (C20), 96,79 (C-9) 83,997 (C-32).

9c 201,70 (C-9), 170,14/165,05 (C-l/8), 149 (O, CO, O), 138,01 (C-19), 131,11 (C-29), 129,50 (C-28),

124.25 (C-20), 83,916 (C-32).

199,10 (C-10), 166,99/165,87 (C-l/8), 152,3/149,22 (O, CO, O), 138,28/131,02/129,68/124,16 (ΟΙ 9/29/28/20), 84,126 (OCMe₃), 83,992 (C-32), 80,535 (C-9), 79,17 (C-13), 78,237 (C-24), 77,892 (C-22), 77,524 (C-15), 77,01 (C-26), 73,671 (C-14), 73,384 (C-33), 72,137 (C-2), 57,495/56,934/56,551 (3 x OCH₃), 49,047 (C-18), 44,062 (C-21), 38,118/37,531 (C-25/C-6), 35,071/34,636/34,39 (C30/31/11), 32,647 (C-l6), 31,094/30,797/30,584 (C34/3/35), 27,97 (C-l2), 27,58 (C-l 7), 25,673 (C23), 24,65 (C-36), 23,304 (C-5), 21,875 (17-metil), 20,818 (C-4), 17,362 (19-metil), 14,783 (28metil), 13,223 (U-metil), 11,929 (C-37), 9,26 (25metil).

167,86/166,00 (C-l/8), 152,41/149,72 (2 x O, CO, O), 137,22/133,09/128,98/124,98 (C-l9/29/28/20), 104,10 (C-9), 88,88 (C-10), 57,326/56,963/56,226 (3 x OCH,), 50,655 (C-18), 46,017 (C-25), 42,98 (C-21), 39,997 (C-6), 35,237 (C-30), 35,026 (C16), 34,39 (C-12), 33,991 (C-31), 31,962 (C-ll), 31,287/31,250 (C-23/34), 30,312 (C-35), 26,284 (C-3), 25,840 (C-36), 25,383 (C-17).

201,51 (C-10), 170,89 (C-l), 164,82 (C-8), 150,03 (O, CO, O), 137,85/131,44/129,65/124,84 (ΟΙ 9/29/28/20).

23a 170,66/170,56 (C-l/8), 149,86 (O, CO, O), 138,30 (C-19), 130,39 (C-28), 129,80 (C-29), 123,91 (C20), 84,226 (C-32), 80,051 (C-13), 79,23 (C-9), 78,966/78,904 (C-22/24).

23b 171,65/170,91 (C-l/8), 149,44 (O, CO, O), 138,44 (C-19), 130,20 (C-28), 129,36 (C-29), 123,80 (C20), 84,138 (C-32), 81,238 (C-9), 80,48 (C-13), 79,403 (C-22), 79,111 (C-10), 78,927 (C-24),

77.25 (C-14), 76,994 (C-15), 75,947 (C-26).

24b 172,97 (C-l), 168,48 (C-8), 134,4 (C-19), 131,59 (C-28), 128.97 (C-29), 126,53 (C-20), 84,166 (C32), 75,195 (C-33), 58,033/56,829/56,127 (3 xOCH,), 48,844 (C-18), 46,212 (C-21).

167,73/164,85 (C-l/8), 149,69 (O, CO, O), 136,79 (C-19), 132,39 (C-28), 132,39/130,73 (C-28/29),

HU 211 135 A9

128,53 (C-20), 84,111 (C-32),

57,693/56,820/56,472 (3 x OCH₃).

26a 202,42 (C-9), 171,13 (C-l), 165,28 (C-8), 136,11 (C-19), 132,62 (C-29), 131,12 (C-28), 126,82 (C20), 84,113 (C-32), 58,456 (OCH₃), 56,531 (2 x OCH₃), 49,714 (C-l 8), 46,373 (C-23).

26b 173,74 (C-l), 168,91 (C-8), 137,50 (C-19),

131.73 (C-2), 128,58 (C-28), 126,33 (C-20), 84,208 (C-32), 57,2/57,061/56,676 (3 x OCH₃).

201,2 (C-10), 168,6 (C-l), 165,6 (C-8), 137,4 (C19), 130,9 (C-28), 128,9 (C-20), 128,5 (C-29).

209,9/208,9/199,45/165,4/163,1 (C-22/14/10/1/8)

159,04 (-OCHO).

208.54 (C-22), 199,53 (C-10), 166,42 (C-l), 164,38 (C-8), 158,58 (OCHO), 140,28 (C-19),

137.73 (C-29), 130,79 (C-28), 123,57 (C-20), 86,243 (C-26), 84,057 (C-32), 76,9 (C-14), 75,069 (C-33), 73,417 (C-2).

209.27 (C-22), 199,20 (C-10), 167,64/163,74 (C1/8), 154,47 (O. CO, N),

140,50/137,89/130,14/123,39 (C-l 9/29/28/20), 70,206 (C-2).

47a 210,32 (C-22), 167,78/167,16 (C-l/8), 155,54 (O, CO, N), 138,79 (C-19), 135 (b, C-29), 131,02 (C-28), 124,43 (C-20), 91,609 (C-10), 84,054 (C32), 75,092 (C-33), 68,584 (C-24),

58.109/58,042/57,942 (3 x OCH,).

47b 208,65/200.42 (C-22/14), 167,39/164,83 (C-l/8), 154.24 (O. CO, N), 139.33 (C-19), 137,29 (C-29), 130,71 (C-28), 124,16 (C-20).

209.25 (C-22), 169,24 (C-l). 166,27 (C-8), 153,41 (O. CO. N), 140,69 (C-19), 140,29 (C-29), 129,40 (C-28). 122.82 (C-20), 87,968 (C-26),

90,905/86,991 (C-9/10). 84,261 (C-32), 61,503 (15-OCH,). 58,071 (32-OCH,). 56,677 (13OCH,).

209.14 (C-22), 184.68 (O, CS, N), 168,92 (C-l),

165,28 (C-8). 141,03 (C-19), 139,72 (C-29).

129,43 (C-28), 122,65 (C-20), 95,02 (C-10), 91,581 (C-9). 88,676 (C-26), 84,297 (C-32),

82,275 (C-l 3), 78,245 (C-15), 75,575/75,432 (C33/14). 72.818 (C-2), 68,016 (C-24), 61,514 (15OCH,), 58,238 (32-OCH₃), 56,806 (13-OCH,), 56.512 (C-21). 48,776 (C-23), 30,083 (N-metil).'

210,10/208,92/206,25 (C-22/10/14),

167,39/164,05 (C-l/8),

139,39/138,10/130,36/123,85 (C-l 9/29/28/20), 81,232 (C-9), 80,082 (C-15).

209,31/208,70/204,01 (C-22/10/14), 167,92/

163,88 (C-l/8), 139,79/137,45/130,83/123,97 (C19/29/28/20), 83,118 (C-10), 67,831 (C-24), 58,512/58,027/58,02/54,311 (4 x OCH,).

208,92 (C-22). 198,98 (C-10), 166.97/163,29 (C1/8). 140,66/137,29/131,02/123,46 (C-l 9/29/28/20).

208.89 (C-22), 199,66 (C-10), 165,85/164,51 (C1/8). 139,92/137.41/130,13/123.35 (C20/29/28/20), 70,59 (C-2), 67,291 (C-24), 62,863 (C-9).

209,55 (C-22), 196,68 (C-10). 166,0/164,38 (C-l/8),

140,28/137,05/130,88/123,28 (C-19/29/28/20),

85,703 (C-26), 84,097 (C-32), 75,189 (C-33),

70,389 (C-2), 68,139 (C-24), 62,075 (C-9),

60,122/58,019/57,752 (3 x OCH₃), 56,213 (C-21),

48,031 (C-23), 46,862 (C-l8), 16,043 (19-metíI),

11,14(28- metil).

208,58 (C-22), 203,72 (C-10), 170,7 (C-l), 163,86 (C-8), 140,39/137,51/130,96/123,69 (C19/29/28/20), 86,028 (C-26), 84,051 (C-32),

80,267 (C-15), 79,691 (C-l 3), 76,424 (C-9),

75,118 (C-33), 73,368 (C-14), 72,925 (C-2),

68,033 (C-24), 61,289/57,928/55,55 (3 x OCH₃),

56,357 (C-21), 47,658 (C-l8), 47,291 (C-23).

209,5/204,6/167,5/164,3/81,5 (C-22/10/1/8/9).

69b 209,62 (C-22), 204,50 (C-10), 169,09/164,71 (C1/8), 140,61/135,79/130,8/123,44 (C-l9/29/28/20),

77,56 (C-9), 71,403 (C-29.

108 211,33 (C-22), 199,36 (C-10), 166,71/164,47 (C1/8), 139,03 133,59/130,73/124,90 (C-l9/29/28/20),

85,405 (C-26), 85,14 (C-32), 78,99 (C-13), 77,963 (C-15), 75,699 (C-14), 73,466 (C-33), 72,245 (C-2),

67,223 (C-24), 64,425 (C-9), 57,521/56,865/56,522 (3 x OCH,). 55,062 (C-21), 9,094 (25-metil).

109 211,81/197.45 (C-22/10), 165,0/164,76 (C-l/8),

138,26/131,68/130,93/123,37 (C-l 9/29/28/20),

62.723 (C-9), 9,371 (25-metil).

110 210.07/209.53/205,85 (C-22/14/10), 167,32/164,52 (C-l/8), 139,69/135,58/130,53/123,81 (C19/29/28/20), 81,337 (C-9), 72,293 (C-2), 8,58 (25metil).

111211,37/206,86/203,55 (C-22/14/10),

167,76/164,71 (C-l/8),

138,96/134.31/130,30/124,64 (C-l9/29/28/20).

112 200,24 (C-10), 167,81/166,31 (C-l/8), 149,01 (O,

CO, O). 138,54/129,73/129,13/123,57 (ΟΙ 9/29/28/20). 74,637 (C-9), 11,737 (C-37), 10,257 (25-metil).

113 201,74 (C-10). 170,16/165,04 (C-l/8), 149,25 (O,

CO, 0),76.213 (C-9).

114⁶⁾ 173.26/168,76 (C-8/1), 138.44/131,93/129,13/126,4 (C-l 9/29/28/20), 84,242 (C-32),

79,984/79,887/79,744 (C-10/26/9), 72,737 (C-2).

116 213,24 (C-22), 168,09/166,97 (C-l/8), 155,52 (O,

CO, N), 137,69/131,32/130,45/123,89 (C19/29/28/20), 8,891 (25- metil).

>> 250MHz/CD,OD ²> 250MHz/CDCl,

500 MHz/CDCl, + CD,OD ⁴> 330 K ⁵⁾ 323 K ⁶⁾ 320 K ⁷¹ 250 MHz

A találmány szerinti vegyületek szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában ezeket a következőkben röviden a „találmány szerinti hatóanyagokénak nevezzük - értékes farmakológiai hatásokat mutatnak, következésképpen gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Különösen jelentős a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló, immunszuppresszív és antiproliferatív hatása.

A gyulladásgátló hatás megállapítására például az

HU 211 135 A9 itt következő részben leírt vizsgálati módszereket alkalmazhatjuk. A szövegben előforduló rövidítések jelentése:

DNP = 2,4-dinitro-fenol

DNFB = l-fluor-2,4-dinitro-benzol

TPA = 12-O-tetradekanoil-forbol-13-acetát

1. Hízósejtek de granulác iájának gátlása in vitro körülmények között

Egér CFTL-12 hízósejteket DNP-specifikus IgEvel kezelünk éjszakán át. Az antigén (DNP) hozzáadásával kiváltott degranulációt 60 perc elteltével a hexózaminidáz aktivitás kolorimetriás meghatározása alapján mérjük. A vizsgálati anyagot, amelynek a gátló hatását akarjuk megállapítani, 30 perccel a DNP hozzáadása előtt adjuk a rendszerhez.

A találmány szerinti hatóanyagok ebben a kísérleti elrendezésben a hízósejtek degranulációját gátolják, az IC₅₀-értékek hozzávetőlegesen az 1 ng/ml és 50 ng/ml közötti tartományba esnek.

2. Oxazolonna! kiváltott kontakt bőrgyulladásra gyakorolt hatás egéren

A vizsgálati módszert E M. Dietrich és R. Hess [Int. Arch. Allergy 38, 246-259 (1970)] írták le.

A találmány szerinti hatóanyagok 0,01 %-os oldatával egyszeri helyi kezelés eredményeképpen mintegy 58%-ig terjedő gátló hatást lehetett kimutatni a gyulladás okozta duzzanat mérséklése tekintetében. Ugyanilyen módon vizsgálva a hidrokortizon 1,2%-os töménységben hatástalannak bizonyult, míg az indometacin 3,6% töménységben csupán 22%-os gyulladásgátló hatást eredményezett.

3. DNFB-vel kiváltott kontakt bőrgyulladásra gyakorolt hatás sertésen

A vizsgálati módszer részletes ismertetését megtaláljuk például az EP 315 978 számú európai szabadalmi leírásban.

Helyileg alkalmazva a találmány szerinti hatóanyagokat, olyan készítmény formájában, amelynek hatóanyag-tartalma 0,13%, a gyulladásos reakciót mintegy 445-ig terjedő mértékben tudtuk gátolni.

4. Forbol-észter (TPA) irritáló hatásával kiváltott kontakt bőrgyulladás gátlása egéren

A vizsgálati módszer részletes ismertetését megtaláljuk az EP 315 978 számú európai szabadalmi leírásban.

Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti hatóanyagokat olyan készítmények formájában alkalmaztuk, amelyek hatóanyag-tartalma 0,4 és 3,6% között mozgott. Az egyszeri kezelés eredményeképpen 40%-ig terjedő gyulladásgátló hatást állapítottunk meg.

5. Arachidonsav irritációjával kiváltott kontakt bőrgyulladás gátlása egéren

A vizsgálat menete a következő: A kísérleti állatként használt NMRI nőstény egerek jobb fülét kívülbelül 10 μΐ. a vizsgálati anyagot általában 1,2-3,6% töménységben tartalmazó DAE 244 oldószereleggyel (az oldószerelegy összetétele: dimetil-szulfoxid:aceton:etanol = 2:4:4) kezeljük. 30 perccel később a kísérleti állatok jobb fülét kívül is és belül is 10 pl, 1 mg arachidonsavat tartalmazó acetonos oldattal kenjük be, majd újabb 90 perc elteltével az állatokat leöljük, a füleket a porcvonal mentén levágjuk és megmérjük. A jobb és bal fül tömegének különbségéből számítjuk ki a gátló hatást, a kezeletlen, illetve csak arachidonsavval kezelt csoportra vonatkoztatva az eredményeket.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok 0,4-3,6%-os oldatával egyszeri kezelést végezve, mintegy 30%-os gyulladásgátló hatást érhetünk el.

6. lonofor (A 23 187) irritáló hatásával kiváltott kontakt bőrgyulladás gátlása egéren

A vizsgálathoz kísérleti állatként NMRI nőstény egereket használunk. Az állatok jobb fülének belső oldalát 15 μΐ, 10% dimetil-szulfoxidot tartalmazó acetonos eleggyel kezeljük, amelyben 15 μg A 23 187 van oldva, és azonfelül adott esetben a vizsgálati anyagot is tartalmazza, általában 0,4% és 1,2% közötti töménységben. 7,5 órával később az állatokat leöljük, a füleket a porcvonal mentén elválasztjuk a fejtől, és külön-külön megmérjük. A jobb és bal fül tömegének különbségéből minden egyes egér esetében kiszámítjuk a gátlás %-os értékét, a kontrollcsoportot tekintve vonatkozási alapnak, amely csoportban az állatokat csak az A 23 187 oldatával kezeltük.

A találmány szerinti hatóanyagokkal 0,4-1,2%-os töménységben a gyulladásos reakció 72%-os gátlását lehetett elérni, míg az összehasonlító anyagként használt indometacin gyulladásgátló hatását 1,2%-os koncentrációban 44%-nak találtuk.

Az alábbiakban ismertetjük az immunszuppresszív és antiproliferatív hatékonyság meghatározására alkalmazott vizsgálati módszereket.

7. A limfociták allogén stimulációjára adott proliferatív válasz kevert limfocita reakcióban (MLR) in vitro körülmények között

A vizsgálatot a T. Meo által leírt módon végeztük [„The MLR in the Mouse”, Immunological Methods, L. Lefkovits and B. Pernis, Eds., Academic Press, N. Y. (1979)227-239],

A találmány szerinti hatóanyagok ebben a vizsgálatban a kevert limfociták szuppresszióját 10 ng/ml és 100 ng/ml közötti IC₅₀-értéknek megfelelő dózistartományban mutatták.

8. Birka vörösvértestjeivel kiváltott primer humorális immunválasz gátlása in vitro körülmények között

A vizsgálati módszert R. I. Mishell és R. W. Dutton írták le: Science 153, 1004-1006 (1966); J. Exp. Med. 126, 423-442(1967).

A találmány szerinti hatóanyagok ebben a vizsgálatban is hatásosnak bizonyultak, az IC₅₀-értékek hozzávetőlegesen a 0,0024 pg/ml és 0,32 pg/ml közötti tartományban találhatók.

HU 211 135 A9

9. Emberi elszarusodó hámsejtek (humán keratinociták) prolíferációjának gátlása

A vizsgálati módszer részletes ismertetése megtalálható például az EP 539 326 számú európai szabadalmi leírásban.

A találmány szerinti hatóanyagok a vizsgálat során 3 pmol/ml és 10 gmol/ml közötti koncentrációban mintegy 20-50%-os gátló hatást mutattak.

10. A felhám forbol-észterrel (TPA) kiváltott hiperproliferációjának gátlása egéren

A felhám hiperproliferációjának kiváltása végett a kísérleti állatok fülkagylójának felületét a kísérlet 1. és 3. napján 0,005%-os TPA-oldattal kezeljük. A hatóanyaggal azonos helyen végezzük a kezelést naponta egyszer, az 1., 2., 3. és 4. napokon. Az antiproliferatív hatás kiértékelését a 4. napon, 6 órával az utolsó kezelést követően végezzük, immunohisztológiai vizsgálat segítségével, melynek során megállapíthatjuk a brómdezoxiuridinnel festődön elszarusodó hámsejtek előfordulásának gyakoriságát. A bróm-dezoxiuridint, amely az S-fázisban jelöli meg a sejteket, az állatok leölése előtt 1 órával fecskendezzük be, és a kapott eredményt egy adott területre vonatkoztatva összevetjük a kontrollcsoportnál talált értékkel.

Azt találtuk, hogy a fenti vizsgálati elrendezésben a találmány szerinti hatóanyagokat 0,4-1,2%-os készítmény formájában alkalmazva, a négyszeri kezelés 6070%-os gátlást eredményez a bróm-dezoxiuridinnal megjelölt sejtek tekintetében, és mintegy 14-70%-os mértékben mutatható ki az epidermális hiperplázia gátlása.

A 71. és (6d.). valamint a 93. példa szerinti hatóanyagok - de kiváltképpen a 71. (6d) példa szerinti hatóanyag - a fenti vizsgálatok során kiemelkedő hatékonyságúnak bizonyultak. Például a 6. pontban leírtak szerint vizsgálva ezeket a hatóanyagokat azt találtuk, hogy 1,2%-os koncentrációban felülmúlják az ugyanilyen koncentrációjú indometacin hatékonyságát. Az eredmények alapján tehát arra következtethetünk, hogy a 71. (6d) és 93. példa szerinti hatóanyagokat azonos terápiás céllal nagytestű emlősöknél, például embereknél is alkalmazhatjuk, hasonló módon és hasonló, esetleg alacsonyabb dózisban, mint ahogy az az indometacin esetében megszokott.

A találmány szerinti hatóanyagokat helyileg vagy szisztémásán alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, és ilyen készítmények formájában gyulladásos vagy hiperproliferatív folyamatok megelőzésére vagy kezelésére használhatjuk, de jó szolgálatot tehetnek olyan esetekben is, amikor valamilyen okból az immunrendszer szuppressziója kívánatos. Az alkalmazás területei tehát:

a) gyulladásos és hiperproliferatív bőrbetegségek, így veleszületett allergiás (atopiás) bőrgyulladások, kontakt hatás következtében fellépő bőrgyulladások és egyéb ekcémás dermatózisok, seborrhoeás dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullózus témák, bőr eredetű eozinofília, lupus erythematosus, pszoriázis, akne és bőrdaganatok kezelése;

b) allergiás betegségek, így például külső okokra visszavezethető asztma, ormyálkahártya-gyulladás, kötőhártya-gyulladás, allergiás ekcéma, csalánkiütés, érödéma, élelmiszer- és gyógyszerallergia és túlérzékenység kezelése és megelőzése;

c) szövet- vagy szervátültetésnél, például a szív, vese, máj, csontvelő vagy bőr transzplantációjánál fellépő komplikációk, graft-versus-host betegség, például csontvelő-átültetés esetén, autoimmun betegségek, így reumatoid arthritis, a lupus erithematosus disseminatus nevel ismert, különböző szerveket megtámadó kollagénbetegség, Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás, sclerosis multiplex, myasthenia gravis, I-es típusú diabétesz és uveagyulladás, továbbá az immunrendszerrel kapcsolatba hozható bőrbetegségek, valamint alopecia areata kezelésére és megelőzésére.

A találmány szerinti hatóanyagokat, mint mondottuk, egyaránt alkalmazhatjuk helyileg és szisztémásán. A fentebb felsorolt területekre történő alkalmazás során természetesen a megfelelő adagolást több tényező is befolyásolja. így például a dózisok különbözőek lehetnek a kezelendő egyedtől, az alkalmazás módjától, valamint a betegség természetétől és súlyosságától függően.

Mindazonáltal általában kielégítő eredményt érhetünk el, ha a találmány szerinti hatóanyagokat szisztémás alkalmazás során a testtömegre számítva naponta mintegy 1,0 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózisban adjuk a kezelendő egyednek. Ez hozzávetőlegesen annyit tesz, hogy nagytestű emlősök esetében a napi dózis mintegy 10 és 1000 mg között lehet, és ezt a mennyiséget legcélszerűbb például négy részre osztva, a nap különböző időpontjaiban, vagy késleltetett kioldódású, úgynevezett retart készítmény formájában adni. A helyi alkalmazás során jó eredményt kaphatunk, ha a készítmény 1-3% hatóanyagot tartalmaz, és a kezelést naponta többször, például 2-5 alkalommal megismételjük.

A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazási módja az ismert, szokásos és széles körben elterjedt alkalmazási módok bármelyike lehet, de előnyben részesítjük az enterális, elsősorban az orális készítményeket, például a tablettát vagy a kapszulát, valamint a helyileg alkalmazható készítményeket, mint amilyen például a borogatószer, a zselé, a krém, a permet, továbbá a szem borogatására szolgáló vagy nazálisán használható oldat vagy aeroszol, amelyek a bőrön vagy a nyálkahártyán, például a szemben, a légutakban, a hüvelyben, valamint a száj- vagy orrüregben közvetlenül fejtik ki hatásukat.

A gyógyszerkészítmények, például a helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinált formában tartalmazzák, és előállításuk a hagyományos módon történhet, például a hatóanyag és a gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- vagy egyéb segédanyag összekeverésével. Az egységnyi dózisnak megfelelő gyógyszerformák a hatóanyagot például hozzávetőlegesen 0,0025 mg és 50 mg közötti mennyiségben tartalmazzák.

HU 211 135 A9

Helyileg elsősorban a bőrbetegségek kezelésére alkalmazhatjuk a találmány szerinti hatóanyagokat, de gyógyszerészetileg elfogadható, a szemészetben szokásos vivőanyagokkal kombinált formában, a szem felületére juttatva, hasonlóképpen kezelhetjük a szembetegségeket - az immunrendszerrel összefüggésbe hozható szembetegségeket is beleértve így az autoimmun eredetű uveitist, valamint a keratopláziát és a krónikus szaruhártya-gyulladást. Bizonyos allergiás állapotok kezelésében szintén szerephez juthatnak a helyileg alkalmazható készítmények, ilyen például a tavaszi kötőhártya-gyulladás és más gyulladásos folyamatok, továbbá az alkalmazás egyik területe lehet a szaruhártya-átültetéssel kapcsolatos komplikációk esete.

A szemészetben használatos vivóanyagok jellemző tulajdonsága, hogy a hatóanyagot bizonyos ideig érintkezésben tartja a szemgolyó felületével, mialatt az áthatol a szaruhártyán és bejut a szem belső részeibe, például az elülső szemcsarnokba, a hátsó szemcsarnokba, az üvegtestbe vagy a csarnokvízbe, de megjelenik magában a szaruhártyában, a szivárványhártyában, a sugárizomban, a lencsében, az érhártyában, a recehártyában és az ínhártyában. A gyógyszerészetileg elfogadható, szemészeti vivőanyag lehet például valamilyen kenőcs, növényi eredetű olaj vagy kapszulázásra alkalmas anyag.

Bár a találmány szerinti hatóanyagok fő hatásaiként a gyulladásgátló, immunoszuppresszív és antiproliferatív hatásokat tartjuk számon, ezek a vegyületek rendelkeznek bizonyos mértékű, a kemoterápiás szerekkel szemben érzékenyító, illetve azok hatékonyságát fokozó tulajdonságokkal is. A vegyületek e területen megmutatkozó hatékonyságát az Ep 360 760 számú európai szabadalmi leírásban közölt vizsgálati módszerekkel állapíthatjuk meg.

A találmány szerinti hatóanyagok tehát, mint mondottuk, hatékonyak lehetnek a különböző kemoterápiás szerekkel szemben megnyilvánuló, akár veleszületett rezisztencia leküzdésében, valamint fokozhatják a kemoterápiás kúra hatékonyságát, például daganatellenes vagy citosztatikus kemoterapikumok alkalmazása esetén, miáltal a kemoterápiás szer dózisai csökkenthetők, vagy általában csökkentik a gyógyszerek toxikus következményeit; mindazonáltal legjelentősebb hatásként a bizonyos kemoterápiás szerekkel szemben fellépő akár szerzett, akár veleszületett - gyógyszerrezisztencia csökkentését, illetve felfüggesztését tekintjük.

A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyagok gyógyszerként, elsősorban gyulladásgátló, immunoszuppresszív és antiproliferatív szerként való alkalmazása; a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való alkalmazása; azonfelül a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét tartalmazza legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinálva; és eljárás a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ami abból áll, hogy a kiválasztott hatóanyagot legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozzuk; és mindezeken felül a találmány eljárás gyulladásos és hiperproliferatív betegségek kezelésére, továbbá az immunrendszer szuppresszióját igénylő állapotok befolyásolására, ami abból áll, hogy az ilyen beavatkozást igénylő páciens kezelésére a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikének gyógyszerként hatásos mennyiségét alkalmazzuk.

Claims (21)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Egy (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület

   - amely képletekben — jelentése egyes kötés, vagy R_2a távollétében kettős kötés;

   R] jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport, és R_la jelentése hidrogénatom; vagy Rj és R_]a együttesen oxocsoportot jelentenek;

   R₂ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, vagy R₄-gyel együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek, és R^ jelentése hidrogénatom, vagy nincs jelen a molekulában;

   illetve, ha---jelentése egyes kötés, akkor R₂ és

   Rza együttesen oxocsoportot is jelenthet;

   R₃ jelentése metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport;

   R₄ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, vagy az R₂-vel együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek, és R_4a jelentése hidrogénatom; vagy Rí és R_4a együtt oxocsoportot jelentenek;

   R₅ jelentése (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport, halogénatom, adott esetben védett hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acil-oxi-csoport vagy egy -O-C(=X)-N(R|₀)R,, általános képletű csoport; vagy

   R₅ és R^a együttesen egy, a nitrogénatomjával az R_6a szubsztituenst hordozó szénatomhoz kapcsolódó -O-C(=X)-N(R’₁₀)- általános képletű csoportot jelent, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódhat, egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy második heteroatomot, így nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, és R_]0’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R₅ és R_ga együttesen hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelentenek, amikor is R_g jelentése hidroxi-csoport;

   R_é jelentése hidroxicsoport, és R_6a jelentése hidrogénatom, vagy R₆ és R₅ együttesen egy az előzőekben meghatározott -O-C(=X)-N(R’ ₁₀)- általános képletű csoportot jelent; vagy R₆ és R_6a együtt oxocsoportot jelentenek;

   RJ jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxi- vagy acil-oxi-csoport, és R’₆ jelentése hidroxicsoport;

   vagy R’₅ és R’₆ együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek;

   R”₅ jelentése hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicso23

   HU 211 135 A9 port, és R”₆ jelentése hidroxicsoport; vagy R’ *5 ^és R”₆ együtt -OC(=O)O- csoportot képeznek;

   R₇ jelentése metoxi- vagy hidroxicsoport;

   R_g jelentése adott esetben védett hidroxicsoport, aciloxi-, (imidazolil-karbonil)-oxi- vagy (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport, és R_ga jelentése hidrogénatom; vagy R_g jelentése hidroxicsoport, és R_ga és R₅ együtt hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelentenek;

   vagy R_g és R_ga együtt oxocsoportot jelentenek; és n értéke 1 vagy 2 képezik szabad formában vagy só formában.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében

   R₂ és R₄ jelentése -CO(=O)O-csoporttól eltérő;

   R₄ jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő;

   R₅ jelentése (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól, halogénatomtól, védett hidroxicsoporttól, (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól, egy előbbiekben definiált -OC(=X)-N(R₁₀)R₁₁ általános képletű csoporttól eltérő, vagy az R_6a szimbólummal együtt egy előbbiekben definiált -O-C(=X)-N(R’₁₀)~ általános képletű csoporttól eltérő csoportot képez;

   R’s jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő; és R_g jelentése védett hidroxicsoporttól vagy egy összesen 2-nél több szénatomot tartalmazó (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól eltérő; szabad formában vagy só formában.
3. 3. Egy 1. igénypont szerinti (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében

   R₄. R_? és R’j jelentése védett hidroxicsoporttól eltérő; és

   R_g jelentése egy összesen 2-nél több szénatomot tartalmazó (alkoxi-karbonil)-oxi-csoporttól eltérő; szabad só formában vagy só formában.
4. 4. Egy 1. igénypont szerinti (Iq), (Ilq) vagy (IlIIq) általános képletű vegyület, amelynek képletében

   R_lq jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben (tercbutil-dimetil-szilil)-csoporttal vagy metil-szulfonilcsoporttal védett, és R_laq jelentése hidrogénatom; vagy R_lq és Ri_aq együttesen oxocsoportot jelent;

   Rjq jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben (tercbutil-dimetil-szilil)-csoportta! védett, vagy R_4q-val együtt -OC(=O)O- csoportot képez;

   együttes jelentése karbonil-dioxi-csoport;

   R_3q jelentése etil- vagy allilcsoport;

   R_4q jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben (tercbutil-dimetil-szilil)-csoporttal védve van, vagy R_2qval együtt -OC(=O)O- csoportot képez, és R_4aq jelentése hidrogénatom;

   vagy R^ és R_4aq együttes jelentése oxocsoport;

   R_5q jelentése (metoxi-karbonil)-oxi-csoport, klóratom, adott esetben terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butoxikarbonil- vagy metil-szulfonil-csoporttal védett hidroxi-csoport, metoxi-, fomnil-oxi-, acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport vagy -OC(=O)N(R_10q)R_llq általános képletű csoport, ahol R_10q és R, _]q egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolinocsoportot képeznek; vagy R_5q és R^ együtt egy -O-C(=X)N(R’_10q)általános képletű csoportot képeznek, ahol X az előzőekben meghatározott jelentésű, és R’_]Oq hidrogénatom vagy metilcsoport;

   vagy R_5q és R_gaq együttes jelentése hídként jelen levő oxigénatom, azaz oxicsoport, miáltal R_gq jelentése hidroxicsoport;

   Röq jelentése hidroxilcsoport, és R_éaq jelentése hidrogénatom, vagy R_5q-val együtt egy előbbiekben meghatározott -O-C(=X)N(R’ _10q)- általános képletű csoportot képez;

   vagy R^ és R_aq együttes jelentése oxocsoport;

   R’_5q jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben benzol!- vagy acetilcsoporttal védett, és R’^ jelentése hidroxicsoport;

   vagy R’_5q és R’^ együtt egy -OC(=O)O- csoportot képez;

   R”_5q jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, és R”^ jelentése hidroxicsoport;

   vagy R”_5q és R”^ együtt -OC(=O)O- csoportot jelent; és

   Rgq jelentése hidroxicsoport, amely adott esetben (tercbutil-dimetil-szilil)- vay metil-szulfonil-csoporttal védett;

   acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport (1-imidazolilkarbonil)-oxi-csoport; és

   R_gaq jelentése hidrogénatom;

   vagy R_gq jelentése hidroxicsoport, és R_gaq R_5q-val együtt hídként jelen levő oxigénatomot, vagyis oxicsoportot jelent; vagy R_gq R_gaq-val együtt oxocsoportot jelent szabad formában vagy só formában.
5. 5. Egy 1. igénypont szerinti (Is), (IIs), (IIIs), (IVs) vagy (Vs) általános képletű vegyület - amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban meghatározott - szabad formában vagy só formában.
6. 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület - amelynek képletében

   - ha R] és R_ia együttes jelentése oxocsoporttól eltérő, akkor az R, szubsztituens előnyösen akonfigurációban kapcsolódik a 33-helyzetű szénatomhoz;

   - R₃ előnyösen α-konfigurációban kapcsolódik a 21-helyzetű szénatomhoz;

   - ha Rt és R_4a együttes jelentése oxocsoporttól eltérő, akkor az R, szubsztituens előnyösen a-konfigurációban kapcsolódik a 22-helyzetű szénatomhoz szabad formában vagy só formában.
7. 7. Egy 1. igénypont szerinti, a 4. igénypont szerint meghatározott (Iq), (Ilq) vagy (Illq) általános képletű vegyület szabad formában vagy só formában, amelynek sztereokémiái konfigurációja az 5. vagy 6. igénypontban az (Is). (IIs), (IIIs), (IVs) vagy (Vs) általános képletű vegyületekre megadotttal azonos.
8. 8. Az (I) általános képletű vegyület - amelynek képletében

   R_la, R_2a és R_Sa jelentése hidrogénatom;

   R|, R₂, R₅ és R_s jelentése hidroxicsoport;

   R₃ jelentése etilcsoport;

   HU 211 135 A9

   R₄ és R_4a együtt és R6 és R_6a együtt oxocsoportot jelentenek;

   — jelentése egyszeres kémiai kötés;

   R₇ jelentése metoxicsoport; és n értéke 2 (B diasztereoizomer).
9. 9. Az (I) általános képletö vegyület - amelynek képletében

   Rj_a és R^ jelentése hidrogénatom;

   Rj, R₂ és R₅ jelentése hidroxicsoport;

   R₃ jelentése etilcsoport;

   R₄ és R_4a együtt és R₆ és R^ együtt éa R_g és R_ga együtt oxocsoportot jelentenek;

   — jelentése egyszeres kémiai kötés;

   R₇ jelentése metoxicsoport; és n értéke 2 (A diasztereoizomer).
10. 10. Az (I) általános képletű vegyület - amelynek képletében

    R|_a és Rja jelentése hidrogénatom;

    Rí és R₂ jelentése hidroxicsoport;

    R₃ jelentése etilcsoport;

    R₄ és R_4a együtt és R^ és R_6a együtt oxocsoportot jelentenek;

    R₅ és R_ga együttes jelentése hídként jelenlévő oxigénatom, azaz oxicsoport;

    R_g jelentése hidroxicsoport;

    — jelentése egyszeres kémiai kötés;

    R₇ jelentése metoxicsoport; és n értéke 2 (A diasztereoizomer).
11. 11. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy

    a) egy (la), (Ila) vagy (Illa) általános képletű vegyület - az általános képletekben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - előállítása esetén egy (IV) általános képletű vegyületet, - amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - egy megfelelő bázissal vagy valamilyen szerves, illetve szervetlen sóval reagáltatunk, adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében; vagy

    b) egy (la) vagy (Ila) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (V) általános képletű vegyületet amelynek képletében R₉ jelentése alkilcsoport, a többi szubsztituens pedig az 1. igénypontban meghatározott jelentésű - egy megfelelő bázissal vagy valamilyen szerves, illetve szervetlen sóval reagáltatunk, adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében; vagy

    c) egy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletö vegyület előállítása esetén - amelynek képletében R₂ és R₄ és/vagy R’₅ és R’₆, valamint R”₅ és R”₆ együtt -OC(=O)O- csoportot jelentenek - egy olyan (1), (II) vagy (III) általános képletö vegyületet - amelynek képletében R₂ és R₄ és/vagy R’₅ és R’₆, valamint R’'₅ és R”₆ hidroxicsoportot jelentenek foszgénnel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatunk valamilyen savmegkötő szer jelenlétében; vagy

    d) egy olyan (I), (Π) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyület előállítása esetén - amelynek képletében az Rj, R₂, R₄, R₆ vagy R_g szubsztituensek legalább egyike hidroxicsoportot jelent - megfelelően redukálunk egy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében az R₍, R₂, R₄, R₆ vagy R_g szubsztituensek közül legalább egy az R_la, R_2a, R_4a, R&, illetve R_ga szubsztituensekkel együtt oxocsoportot jelent; vagy

    e) egy olyan (I), (Π) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyület előállítása esetén - amelynek képletében R₅, R’j és R”_s jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport - egy olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletben R₅, R’₅ és R”₅ jelentése hidroxicsoport - megfelelően alkilezünk; vagy

    f) egy olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyület előállítása esetén - amelynek képletében az R₅, R’₅ vagy R_g szubsztituensek legalább egyike aciloxivagy (alkoxi-karbonil)-oxi-csoport vagy -OC(=X)N(R,₀)R,, általános képletö csoport megfelelően acilezünk egy olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében az R₅, R’₅ vagy R_g szubsztituensek legalább egyike hidroxicsoportot jelent - és adott esetben ezt követően ammóniát vagy egy megfelelő amint adunk a reakcióelegyhez; vagy

    g) egy olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyület előállítása esetén - amelynek képletében R_g R_ga-val együtt oxocsoportot jelent - egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R_g jelentése hidroxicsoport és R_ga jelentése hidrogénatom megfelelően oxidálunk; vagy

    h) egy olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyület előállítása esetén - amelynek képletében R₅ jelentése halogénatom - egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R₅ jelentése hidroxicsoport - megfelelően halogénezünk; és/vagy adott esetben a kapott (I), (Π) vagy (III) általános képletű vegyületről - ha a hidroxi-védőcsoportok jelen vannak - eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t, és/vagy adott esetben védőcsoportokkal látjuk el a keletkezett (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ha szabad hidroxicsoport(ok) van(nak) a molekulában; és a kapott terméket szabad formában vagy só formában kinyerjük.
12. 12. Az 1. igénypontban meghatározott (1)-(111) általános képletű vegyületet szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formában legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval társítva tartalmazó gyógyszerkészítmény.
13. 13. Egy 1. igénypontban meghatározott (I)—(III) általános képletű vegyület szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formában gyógyszerként való felhasználásra.
14. 14. Egy 13. igénypont szerinti vegyület gyulladásgátló vagy immunszuppresszáns és antiproliferatív szerként való felhasználásra.

    HU 2] ] 135 A9
15. 15. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypontban meghatározott (I)-(III) általános képletű vegyületet szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formában legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverünk.
16. 16. Egy szubsztancia vagy készítmény valamilyen gyulladásos vagy hiperproliferatív állapot vagy egy immunszuppressziót igénylő állapot kezelésére szolgáló módszerben való felhasználásra, amely szubsztancia 10 vagy készítmény egy 13. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, és amely módszer az illető szubsztancia vagy készítmény hatásos mennyiségének beadásából áll.
17. 17. Egy új vegyület, lényegében ahogy itt leírtuk.
18. 18. Egy új eljárás egy új vegyület előállítására, 5 lényegében ahogy itt leírtuk.
19. 19. Egy új gyógyszerkészítmény, lényegében ahogy itt leírtuk.
20. 20. Egy új eljárás egy gyógyszerkészítmény előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk.
21. 21. Egy szubsztancia vagy készítmény egy kezelési módszerben való új felhasználásra, lényegében ahogy itt leírtuk.