SK282061B6

SK282061B6 - Makrolidy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok

Info

Publication number: SK282061B6
Application number: SK435-93A
Authority: SK
Inventors: Karl Baumann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1992-05-07
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 2001-10-08
Also published as: FI102612B; CA2095659C; AU3839393A; CY2126B1; HU211135A9; CN1037773C; DE69312386D1; CA2095659A1; HUT66531A; FI102612B1; DK0569337T3; CZ291773B6; SG47011A1; ATE155787T1; KR100292311B1; TW330936B; ES2105193T3; DE69312386T2; FI982476A0; MY109602A

Abstract

Sú opísané makrolidy všeobecného vzorca (I), (II) a (III), v ktorých substituenty majú významy uvedené v opisnej časti. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ako imunosupresív, antiproliferačných a protizápalových činidiel.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka makrolidov, ktoré sú tvorené tricyklickými a tetracyklickými zlúčeninami obsahujúcimi heteroatómy.

Doterajší stav techniky

V súvislosti s predloženým vynálezom je možné citovať nasledujúce dokumenty: EP-A-0184162, EP-A-0480623, EP-A-0428365, EP-A-0413532 a EP-A-0402931, ktoré opisujú zlúčeniny s farmakologickými aktivitami čiastočne podobnými s aktivitami zlúčenín opísaných v predmetnom vynáleze. Všetky zlúčeniny známe z uvedených dokumentov majú monocyklický kruh (v spojení s makrocyklickou štruktúrou), ale zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú kondenzovanú bicyklickú alebo tricyklickú štruktúru obsahujúcu heteroatómy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (Π) a (III)

(II) >

R¹

(III) , symbol________znamená jednoduchú väzbu alebo v prípade, že substituent R^2a nie je prítomný, znamená dvojitú väzbu,

R¹ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu a R^la znamená atóm vodíka, alebo R¹ a R^la spoločne tvoria oxoskupinu,

R² znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu alebo spoločne s R⁴ tvoria skupinu vzorca -OC-(=O)O- a R^2a znamená atóm vodíka alebo tento substituent nie je prítomný, pričom keď symbol________znamená jednoduchú väzbu, R² spolu s R²“ tiež znamená oxoskupinu,

R³ znamená metyl, etyl, n-propyl alebo alyl,

R⁴ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu alebo spolu s R² tvorí skupinu vzorca -OC(=O)O- a R^4a znamená atóm vodíka, alebo R⁴ spolu s R^4a znamená oxoskupinu,

R³ znamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu, pripadne chránenú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰)R, alebo R³ spolu s R^& tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R^10f)pripojenú atómom dusíka k atómu uhlíka nesúcemu substituent R^6a, pričom X znamená atóm kyslíka alebo síry, R¹⁰a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka tvoria päť- alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci druhý heteroatóm, ako je dusík alebo kyslík, a R¹⁰' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R³ spolu s R^8a tvoria oxyskupinu, pričom R⁸ znamená hydroxyskupinu,

R⁶ znamená hydroxyskupinu a R^6a znamená atóm vodíka alebo spolu s R⁵ tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁽⁾')-, ako už bolo definované, alebo R⁶ a R^6a spolu tvoria oxoskupinu,

R¹ ₅ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka a R⁶' znamená hydroxyskupinu, alebo R³' a R⁶' spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-,

R⁵” znamená hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R⁶ znamená hydroxyskupinu, alebo R⁵” a R⁶spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, R⁷ znamená metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu,

R⁸ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, imidazolylkarbonyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahujúcu spolu 2 až 5 atómov uhlíka a R^8a znamená atóm vodíka, alebo R⁸ znamená hydroxyskupinu a R⁸’ spolu s R³ tvoria oxyskupinu, alebo R⁸ spolu s R^8a tvoria oxoskupinu, a n je 1 alebo 2, vo voľnej forme alebo vo forme solí, ktoré sa tu krátko označujú ako zlúčeniny podľa vynálezu.

R¹ a R² znamenajú výhodne prípadne chránenú hydroxyskupinu. R³ je výhodne etyl alebo alyl, predovšetkým etyl. R⁴ tvorí výhodne s R⁴¹ oxoskupinu. R³ je výhodne hydroxyskupina alebo tvorí spolu s R^8a oxyskupinu. R³' a R³ sú výhodne hydroxyskupina alebo tvorí spolu s R^8a oxyskupinu. R³' a R³ sú výhodne hydroxyskupina. R⁸ je výhodne hydroxyskupina alebo oxoskupina. R^(l tvorí výhodne s R^óa oxoskupinu. R⁷ je výhodne metoxyskupina. Symbol __j— znamená výhodne jednoduchú väzbu.

Symbol n je výhodne 2. X je výhodne kyslík. R¹⁰ a R¹¹sú výhodne atóm vodíka alebo metyl, alebo spolu s atómom

SK 282061 Β6 dusíka tvoria 1-imidazolyl, najmä sú ale metyl. R^10, je výhodne atóm vodíka alebo metyl.

Acyl a acyloxyskupina sú výhodne alkylkarbonyl alebo alkylkarbonyloxyskupina, výhodne acetyl(oxy). Atómom halogénu je výhodne chlór alebo bróm, a najmä chlór. Nižší alkyl a nižšia alkoxyskupina majú výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, a sú to najmä metyl alebo metoxyskupina. Chránená hydroxyskupina je výhodne hydroxyskupina chránená bežnou skupinou, ktorá chráni hydroxyskupinu, a je to výhodne hydroxyskupina chránená terc-butoxykarbonylovou skupinou alebo trialkylsilylovou skupinou, najmä íerc-butyldimetylsilylovou skupinou. Alkoxykarbonyloxyskupina je výhodne metoxykarbonyloxyskupina.

Zlúčenina podľa vynálezu vo voľnej forme sa môže previesť na soľ, v prípade, že táto forma existuje, napríklad na formu adičnej soli s kyselinou, a to obvyklým spôsobom a naopak.

Podskupinou zlúčenín podľa vynálezu (zlúčeniny Ip_t) sú zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (III), ako už boli uvedené, s tou výhradou, že

R² a R⁴ sú iné ako, že spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, R⁴ je iné ako chránená hydroxyskupina,

R³ je iné ako alkoxykarbonyloxyskupina, atóm halogénu, chránená hydroxyskupina, skupina vzorca OC(=X)N(R^1O)R^I ako už boli definované, alebo že spolu s R⁶“ tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰¹)-, ako už bola definovaná, R³'je iné ako chránená hydroxyskupina a

R⁸ je iné ako chránená hydroxyskupina alebo alkoxykarbonyloxyskupina dohromady s viac ako 2 atómami uhlíka.

Ďalšou podskupinou zlúčenín podľa vynálezu (zlúčeniny Ip₂) sú zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (III), ako už boli uvedené, s tou výhradou, že

R⁴, R³ a R³' sú iné ako chránená hydroxyskupina a R⁸ je iné ako alkoxykarbonyloxyskupina dohromady s viac ako 2 atómami uhlíka.

Ďalšou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecných vzorcov (Iq) až (Illq)

(Iq),

(Ilq) ,

(Illq) , v ktorých

R^lq znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú terc-bu· tyldimetylsilylovou skupinou alebo metylsufonylovou skupinou a R¹®¹ znamená atóm vodíka alebo R^lq a R^laq tvoria spolu oxoskupinu,

R²⁹ znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú Zerc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo spolu s R⁴⁹ tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-,

R^3q znamená etyl alebo alyl,

R⁴⁹ znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú terc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo spolu s R_2q tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, a

R⁴ ⁹ znamená atóm vodíka alebo R⁴⁹ spolu s R^4aq tvoria oxoskupinu,

R^3q znamená metoxykarbonyloxyskupinu, atóm chlóru, hydroxyskupinu prípadne chránenú fórc-butyldimetylsilylovou skupinou, /erc-butoxykarbonylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou, metoxyskupinu, acetoxyskupinu alebo benzoyloxyskupinu, alebo skupinu vzorca -OC(=O)N(R¹⁰⁹)R⁹, kde R^10q a R^llq sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metyl, alebo spolu s atómom dusíka tvoria 4-morfolinyl, alebo R³⁹ spolu s R⁶“⁹ tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R^10q')-, kde X má uvedený význam a R¹“⁹' je atóm vodíka alebo metyl, alebo R^3q spolu s R⁸“⁹ tvoria oxyskupinu, pričom R⁸⁹ znamená hydroxyskupinu,

R®⁹ znamená hydroxyskupinu a R⁶“⁹ znamená atóm vodíka alebo spolu s R^3q tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰⁹')-, ako už bola definovaná, alebo R⁶⁹ a R⁶“⁹ spolu tvoria oxoskupinu,

R^5q' znamená hydroxyskupinu prípadne chránenou benzoylovou skupinou alebo acetylovou skupinou a

R⁶⁹' znamená hydroxyskupinu, alebo R³⁹’ a R⁶⁹' spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, R^5q” znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu a R⁶⁹ znamená hydroxyskupinu, alebo R^Sq a R⁶⁹ spolu tvoria skupinu vzorca -0C(=O)0-, a R^8q znamená hydroxyskupinu prípadne chránenou terc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou, acetoxyskupinu alebo benzoyloxyskupinu, alebo 1-imidazolyl-karbonyloxyskupinu a R⁸“⁹ znamená atóm vodíka, alebo R^8q znamená hydroxyskupinu a R^8aq spolu s R^3q tvoria oxyskupinu, alebo R^8q spolu s R⁸“⁹ tvoria oxoskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli.

Výhodné stereochemické konfigurácie zlúčenín všeobecných vzorcov (I_q) až (III_q) sa uvádzajú vo vzorcoch (Is) až (IIIs).

Podstatou vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), ktorý spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (la) až (Hla)

SK 282061 Β6

(la) ,

(Xlla) , v ktorých substituenty majú uvedený význam, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

kde substituenty majú uvedený význam, s príslušnou zásadou alebo s organickou alebo anorganickou soľou, prípadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fáz, alebo

b) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (la) alebo (Ha) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)

kde R⁹ znamená alkylovú skupinu a ostatné substituenty majú uvedený význam, s príslušnou zásadou alebo s organickou alebo anorganickou soľou, prípadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fáz, alebo

c) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), v ktorých R² a R⁴ a/alebo R⁵' a R⁶' alebo R⁵ a R“' spolu dohromady tvoria skupinu vzorca -0C(=OC)O-, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), kde R² a R⁴ a/alebo R⁵' a R⁶' alebo R⁵ a R⁶ znamenajú hydroxyskupinu, s fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, alebo

d) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), v ktorých aspoň jeden zo substituentov R¹, R², R⁴, R⁶ alebo R⁸ znamená hydroxyskupinu, sa príslušne redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), kde aspoň jeden zo substituentov R¹, R², R⁴, R^s alebo R⁸ spolu s R^la, R^2a, R^4a, R^ía alebo R^& tvoria oxoskupinu, alebo

e) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), v ktorých R⁵, R⁵' a R⁵” znamenajú nižšiu alkoxyskupinu, sa príslušne alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I), (Π) alebo (III), kde R⁵, R⁵’ a R⁵ znamenajú hydroxyskupinu, alebo

f) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde aspoň jeden zo substituentov R⁵, R⁵' alebo R⁸ znamená acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu alebo skupinu vzorca OC(=X)N(R¹⁰)R¹¹, sa príslušne acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde aspoň jeden zo substituentov R⁵, R⁵’ alebo R⁸ znamená hydroxyskupinu, a kde je to treba, nasleduje adícia NH₃ alebo príslušného amínu, alebo

g) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁸spolu s R^8a tvoria oxoskupinu, sa príslušne oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R⁸ znamená hydroxyskupinu a R^8a znamená atóm vodíka, alebo

h) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁵znamená atóm halogénu, sa príslušne halogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R⁵ znamená hydroxyskupinu, a/alebo sa prípadne zo vzniknutých zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III) odstránia chrániace skupiny, keď je prítomná hydroxyskupina alebo hydroxyskupiny, ktoré sú chránené, a/alebo sa vo vzniknutých zlúčeninách všeobecných vzorcov (I) až (III), kde sú prítomné voľná hydroxyskupina alebo hydroxyskupiny, tieto skupiny chránia, a vzniknuté zlúčeniny sa izolujú vo voľnej forme alebo vo forme soli.

Spôsob podľa vynálezu sa môže realizovať bežným spôsobom:

Pri realizovaní spôsobu podľa variantu a) a b) sa reakcia výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, aromatický uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén, alkohol, napríklad metanol alebo etanol, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Ako zásada alebo soli kovov sa výhodne použí vajú CsF, Cs₂CO₃, K₂CO₃, LiOH, NaOH, KOH, Mg(OR)₂, kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu, KH, NaH, terciárny amín, napríklad trietylamm, alebo amidín, napríklad 1,8-diazabicyklo/5,4,0/-undec-7én (DBU). Ako katalyzátory prenosu fáz sa používajú kvartéme amóniové soli alebo výhodne crown-éteiy, napríklad crown/18,6/éter. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote medzi asi -30 °C a asi 50 °C, najmä pri teplote okolo teploty miestnosti. V závislosti od použitých reakčných podmienok (reakčné zložky, teplota, čas reakcie atď.) sa získajú regioselektívne a/alebo diastereoizoméme formy zlúčenín všeobecných vzorcov (la), (Ila) alebo (IHa) alebo ich zmesi.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa variantu b) je konfigurácia v polohe 9 určená konfiguráciou v polohe 9 východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Reakčné zmesi sa môžu spracovávať obvyklým postupom, napríklad chromatograficky.

Postup podľa variantu c) na prípravu karbonátov sa uskutočňuje výhodne v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo dioxán, chlórovaný uhľovodík, napríklad 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid, alebo acetonitril, pri teplotách medzi asi -20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne pri teplote miestnosti. Ako činidlo, ktoré viaže kyselinu, sa môže použiť terciámy amín, napríklad trietylamín, 4-dimctylaminopyridín alebo pyridín.

Redukcia podľa variantu d) sa môže uskutočňovať bežným spôsobom. Redukčným činidlom je obvykle hydridové reakčné činidlo, napríklad NaBH₄, diizobutylaluminiumhydrid alebo tetrametylamóniumtriacetoxyborohydrid. Tento spôsob sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je éter alebo cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, aromatický uhľovodík, napríklad toluén, alebo v prípade použitia tetrametylamóniumtriacetoxyborohydridu ako redukčného činidla sa redukcia môže uskutočňovať v acetonitrile a/alebo v octovej kyseline, pri teplotách výhodne medzi asi -70 °C a asi 50 °C, najmä pri teplote okolo teploty miestnosti.

Postupom podľa variantu e) je alkylácia. Tá sa výhodne uskutočňuje v neprotickom rozpúšťadle, napríklad v éteri, cyklickom éteri, aromatickom uhľovodíku, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide, v prítomnosti zásady, ako je nenukleofilná dusíkatá zásada, napríklad DBU, alebo hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný, alebo soľ s kovom, napríklad uhličitan alebo fluorid draselný, sodný alebo cézny, prípadne v prítomnosti crownéteru. Alkylačným činidlom je výhodne halogenid, tosylát alebo mesylát, napríklad alkyljodid, najmä metyljodid. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote, výhodne pri teplote miestností.

Acyláciu podľa postupu podľa variantu f) možno uskutočňovať obvyklým postupom, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo dichlórmetán, napríklad chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, ako je 4-dimetylaminopyridín, alebo kyselinou v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, ako je 4-dimetylaminopyridín, alebo kyselinu v prítomnosti karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid. Acyláciu možno tiež uskutočňovať difosgénom alebo tiofosgénom a následnou adíciou NH₃ alebo príslušného amínu za vzniku zodpovedajúcich karbamátov, kde R⁵znamená skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰)R¹¹ ako je definovaná. Ak sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti NH₃ alebo primárneho amínu, konečné produkty, kde R⁶ a R^6a spolu tvoria oxoskupinu, sa môžu podrobiť cyklizácii a vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (lb)

kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam a tieto zlúčeniny tvoria tiež súčasť tohto vynálezu.

Postupom podľa variantu g) je oxidácia. Tá sa dá uskutočňovať zvyčajným spôsobom, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, napríklad toluén, alebo halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán, pri teplotách asi 0 °C a teplotou miestnosti, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti. Reakcia sa uskutočňuje napríklad N-metylmorfolín-N-oxidom v prítomnosti katalytického množstva tetrapropylamóniumperrutenátu, alebo l,l,l-tris(acetoxy)l,l-dihydrobenzodioxol-3(lH)ónom (Dess-Martinova metóda). Oxidované konečné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁸ spolu s R^8atvoria oxoskupinu a R³ znamená hydroxyskupinu, môžu existovať v rovnováhe so zodpovedajúcimi zlúčeninami všeobecného vzorca (I), kde R⁸ znamená hydroxyskupinu a R³ spolu s R^8a tvoria oxyskupinu, to je so zlúčeninami všeobecného vzorca (Ic)

kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, a ktoré tiež tvoria súčasť predloženého vynálezu. Postupom podľa variantu g) sa získajú zmesi týchto zlúčenín, ktoré možno rozdeliť obvyklým spôsobom, napríklad chromatograficky. V závislosti od východiskovej zlúčeniny a od použitých reakčných podmienok, najmä od oxidačného činidla, môže oxidácia prebiehať v polohách 10, 14, 22, 24 a/alebo 33. Rôznou reakčnou schopnosťou a/alebo selektívnym chránením hydroskupín sa môžu získať konečné produkty, ktoré sa oxidujú len vo vybraných polohách.

Postup podľa variantu h) sa môže uskutočňovať spôsobom obvyklým pre halogenáciu, napríklad reakciou s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, v príslušnom rozpúšťadle, napríklad v pyridíne alebo tetrahydrofúráne, pri teplotách medzi asi 0 °C a teplotou miestnosti, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti.

Varianty postupu podľa vynálezu sa môžu uskutočňovať súčasne, najmä postup podľa variantu e) sa môže uskutočňovať v Jednej reakčnej nádobe“ s postupmi podľa variantov a) alebo b). Zmesi konečných produktov možno deliť obvyklým spôsobom, napríklad chromatograficky.

SK 282061 Β6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) môžu byť v rovnováhe so zlúčeninami všeobecného vzorca (Ila). V mnohých prípadoch možno tieto tautoméme formy izolovať.

Postupy podľa variantov a) a b) znamenajú všeobecne

a) ak sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ila): prcšmyk a cyklizáciu,

b) ak sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (Illa): cyklizáciu,

c) ak sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) za vzniku zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ila): cyklizáciu.

Ak zlúčeniny získané podľa postupov podľa variantov a) až h) majú jednu alebo viac chránených hydroxyskupín, potom možno túto chrániacu skupinu alebo chrániace skupiny odstrániť obvyklým spôsobom za vzniku zodpovedajúcich nechránených zlúčenín. Odstránenie napríklad terc-butyldimetylsilyiovej skupiny alebo terc-butoxykarbonylovej skupiny sa môže uskutočňovať reakciou s fluorovodíkovou kyselinou v rozpúšťadle, ako je acetonitril. V závislosti od zvolených reakčných podmienok (napríklad času trvania reakcie alebo teploty) možno odstraňovanie viesť takým spôsobom, že sa odstránia buď všetky, alebo len niektoré chrániace skupiny.

Ak zlúčeniny získané podľa postupov podľa variantov a) až h) majú jednu alebo viac voľných hydroxyskupín, potom možno túto hydroxyskupinu alebo hydroxyskupiny chrániť obvyklým spôsobom za vzniku zodpovedajúcich chránených zlúčenín. V závislosti od zvolených reakčných podmienok sa reakcia môže viesť takým spôsobom, že sa chránia buď všetky, alebo len niektoré hydroxyskupiny. Vhodnými chrániacimi skupinami sú bežné skupiny chrániace hydroxyskupiny, ako je íerc-butoxykarbonylová skupina alebo trialkylsilylová skupina, výhodne íerc-butyldimetylsilylová skupina.

Čiastočné odstraňovanie chrániacich skupín alebo chránenie skupín treba obzvlášť uskutočňovať vtedy, keď určitá hydroxyskupina má reagovať v nasledujúcom reakčnom stupni.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (V) majú niekoľko chirálnych centier a môžu existovať v rôznych stereoizoméroch. Variantmi postupu podľa vynálezu sa obvykle pripravia zmesi týchto izomérov. V závislosti od podmienok reakcie a typu reakcie sa môže spôsob viesť takým spôsobom, že sa výhodne pripravia špecifické izoméry. Predložený vynález zahŕňa všetky optické a geometrické izoméry, ako i ich racemické zmesi. Izoméry možno štiepiť na enantioméry alebo rozdeliť obvyklými technikami. Výhodné stereochemické štruktúry na rôznych chirálnych atómoch uhlíka sú znázornené v nasledovných všeobecných vzorcoch (Is) až (Vs):

V uvedených všeobecných vzorcoch (Is) až (Vs)

- keď R¹ je iné ako oxoskupina spolu s R^la, potom R¹ sa výhodne viaže alfa-konfiguráciou na atóm uhlíka v polohe 33,

- R³ sa výhodne viaže alfa-konfiguráciou na atóm uhlíka v polohe 21,

- keď R⁴ je iné ako oxoskupina spolu s R⁴“, potom R⁴ sa výhodne viaže alfa-konfiguráciou na atóm uhlíka v polohe 22.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať a čistiť z reakčnej zmesi obvyklým spôsobom.

Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V), výhodne vo forme diastereoizomérov, tu ďalej označovaných ako diastereoizoméry C, možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) analogicky podľa postupu podľa variantu a) a nasledujúcou reakciou vzniknutého produktu s diazoalkánom. Prvý stupeň tohto postupu možno uskutočňovať tak, ako už bolo opísané, napríklad s KOH/crownéterom v tetrahydrofiiráne. Reakčný produkt sa spracuje obvyklým spôsobom, zvyšok sa znovu rozpustí v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, a rozmelí sa v roztoku diazoalkánu, výhodne diazometánu alebo diazoetánu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v éteri. Vzniknutá reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom.

Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V), výhodne vo forme diastereoizomérov, tu ďalej označovaných ako diastereoizoméry A, možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zásadou a nasledujúcou reakciou vzniknutého produktu s diazoalkánom. Tento stupeň postupu možno uskutočňovať obvyklým spôsobom. Výhodne sa uskutočňuje v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v zmesi tetrahydrofuránu a vody použitím LiOH alebo Ca(OH)₂ ako zásady. Reakčný produkt sa spracuje obvyklým spôsobom, zvyšok sa znovu rozpustí v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne a rozmelí sa v roztoku diazoalkánu, výhodne diazometánu alebo diazoetánu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v éteri. Vzniknutá reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom.

Ak tu nie je ich príprava špecificky opísaná, napríklad v príkladoch, sú zlúčeniny, ktoré sa používajú ako východiskové látky, známe, alebo ich možno pripraviť obvyklým spôsobom zo známych zlúčenín, napríklad sa vychádza z príslušných kmeňov Streptomyces, ako je Streptomyces tsukubaensis í. 9993, ktorý je opísaný napríklad Fujisawom v EP 184 162. Vzorky možno získať z Fermentation Research Inštitúte, Tsukuba, Ibaraki 305, Japonsko, zo zásob uložených podľa Budapest Treaty pod číslom FERM BP-927. Tento kmeň sa znovu uložil 27. apríla 1989 Agricultural Research Culture Collection Intemational Depository, Peoria, Illinois 61604, USA, do zbierky podľa Budapest Treaty pod číslom NRRL 18488.

Nasledovné príklady bližšie objasňujú predložený vynález. Tieto príklady však nie sú obmedzujúce. Všetky teploty sa uvádzajú v stupňoch Celzia. V NMR spektrách sa všetky hodnoty chemického posunu uvádzajú v ppm, vzorky sa merali v CDCI3, ak sa neuvádza inak. Nasledujúce používané skratky znamenajú:

O-tBDMS = terc-butyldimetylsilyloxyskupina db = dvojitá vázba sb - jednoduchá väzba

Im = 1-imidazolylkarbonyl

Bz = benzoyl

DBU = l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-én

Ac = acetyl

BOC = /erc-butoxykarbonyl

vzorec Ik (R³k = allyl) = FK 506 vzorec Ik (R³k = etyl) = FR 520

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

R' = R² = O-t.BDMS, R³ = C2H5, R⁴ = O, R⁷ = OCH3, _______°sb, n = 2, R^la = R²’ = R^4a = H (postup a) la: zlúčenina vzorca (Hla) lb: zlúčenina vzorca (Ha) (diastereoizomér A) lc: zlúčenina vzorca (la) (diastereoizomér A) ld: zlúčenina vzorca (la) (diastereoizomér B) le: zlúčenina vzorca (la) (diastereoizomér C) g crown/18,6/éteru a 12,7 g uhličitanu cézneho (alebo 5 g fluoridu cézneho) sa pridajú k roztoku 20 g 24,33-bis-O-íerc-BDMS-FR 520 v 250 ml bezvodého tetrahydrofiiránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, potom sa rozdelí medzi etylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovú, fázy sa rozdelia, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = 3/1 —> 1/2) sa získajú zlúčeniny uvedené v názve vo forme bezfarebných pien.

Príklad 2

R¹ = R²= O-t.BDMS, R³ = C2H5, R⁴ = O, R⁷ = OCH3 , ______= sb, n = 2, R^la = R^2a = R^4a = H, diastereoizoméry A (postup b) 2a: zlúčenina vzorca (Ha) 2b: zlúčenina vzorca (la) ml diazabicykloundecénu a pridá k roztoku 5,2 g zlúčeniny vzorca (V) (R¹ = R² = O-t.BDMS, R^la. R^2a = H, R³ = C2H5, R⁴ + R^4a = O, R⁷ = OCH3, R⁹ = CH₃, n = 2, ______= sb, diastereoizomér A) v 250 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 70 minút, a potom sa spracuje postupom podľa príkladu 1 (n-hexán/etylacetát = 3/2) a získajú sa zlúčeniny uvedené v názve vo forme bezfarebných pien.

Analogicky podľa príkladov 1 a 2 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorcov (la), (Ha) a (Hla) vo forme bezfarebných pien (R⁷ = OCH₃, n = 2,= sb, R^la= R^2a= H):

pr. vzo- izoč. rec m e'r

R¹

R² R< Ri* r3 východiskoví zlúčenina

3a	Illa -	-O-t0DMS	-O-tBOMS	0
3b	íle	A	-O-tBDMS	-O-tBOMS	0
3c	la	A	-O-tBDMS	-O-tBOMS	0
3d	la	C	-O-tBDMS	-O-tBOMS	0
4	Hla	-	-o-so₂-ch₃	-O-tBDMS	0
5	I r la	-	-o-sd₂-ch₃	-O-tBOMS	0
6a	I Ila	-	-OH	-OH	0
6b	I la	A	-OH	-OH	0

-ch₂ch=ch₂

-ch₂ch=ch₂-^C2^H5

-CH₂CH=CH₂

24,33-dÍ-O-tBDMS-FK 506 zlúčenina Aý zlúčenina Bj

FR 520

SK 282061 Β6

Pokračovanie tabuľky

pt*. β.	vzo- izo- Rl	R2	R*	rU	R3	východisková 2lúčenína
rec	ner
6C	la	A -OH	-OH	0		-c₂h₅ -CjH₅ -c₂h
6d	la	a -oh	-0H	0
6e	la	C -OH	-OH	0
st	la	0 -OH	-OH	0		-c₂h₅
7a	Illa	-OH	-OH	0		-CHjCH-CHj -CH₂CH=CH₂ -ch₂ch=ch₂	FK 506
7b	Ila	A -OH	-DH	0
7c	la	A -OH	-OH	□
7d	la	8 -OH	-OH	α		-ch₂ch»ch₂
7e	la	C -OH	-OH	□		-CH,CH«CH,
a	la	A ~O-t0DMS	-OH	0		-c₂Ž₅	33-0-tROMS-FR 520 a)
9a	Hla	- -o-taoHS	-0-C0-	-0-	H	-c₂h₅	zlúčenina G
9b	la	A -O-tBDMS	-o-co-	-0-	H	-c₂h
9c	la	C -O-tBDMS	-0-C0-	-0-	H
10	la	C -O-tBDMS	-O-tBDMS	0		-c₂h₅	zlúčenina C)
u	la	C -O-tBDMS	-O-tBDMS	0		-CH₂CH=CH₂	zlúčenina 0)
12a	la	A -O-tBOMS	-O-tBDMS	0		-ch₂ch=ch₂	zlúčenina FJ
12b	Ila	A -O-tBOMS	-O-tBDMS	0		-ch₂ch=ch₂

ajodštlepením chrániacej skupiny alebo redukciou tejto zlúčeniny «pripraví zlúčenina podTa príkladu úc (= príklad 73) alebo zlúčenina podTa príkladu 28

Príklad 13

Zlúčenina vzorca (III) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = CJňs, R⁴ + + R^4a = O, R⁵” + R⁶ = OCO-O, R⁷ = OCH,,____= sb, n = 2, R^la= R^2a = H (postup c)

K roztoku 0,8 g zlúčeniny vzorca (ΠΙ) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5> R⁴ + R⁴“ = O, R⁵= R⁶ = OH, R7 = = OCHj,____= sb, n = 2, R_]a = R^ = H) v 40 ml acetonitrilu sa pridá postupne 0,2 ml difosgénu a 1,75 dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny, a potom sa spracuje postupom podľa príkladu 1 (n-hexán/etylacetát = 9/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 13 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorcov (I) až (III) vo forme bezfarebných pien (R³ = C₂H_5> R⁷ = OCHj, -rrrrľľ = sb, n = 2, R^,a = R^2a = = R^4a=R^8a=H):

	R¹	R² R*	rS RÍ rS· & RS rS	*	východiskoví z lúôen1 n*
č.	rec	mer
14	II	A	-O-tBOMS	•O-tBDMS -O-tBOMS	-o-co-o-		pr.	lb
15	I	. A	-O-tBOMS	-o-co-o-	OH 0^x	OH	pr.	28
U	I	C	-OH	-Q-CO-O-	-O-BOC 0*	OH	p r.	27
17	tri		-OH	-O-CO-O-	-o-co-o-	-	pt.	25
18	¹	B	-OH	-O-CO-O-	OH 0*	OH	P·.·	26a

* spolu s R®⁴

Príklad 19

Zlúčenina vzorca (I) (R] = R₂ = O-tBDMS, R₃ = C₂H₅, R⁴ + R^4a =0, R⁵ = R⁶ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH₃,-____T = = sb, n = 2, R^la= R^2a= R^6a = R⁸“ = H, diastereoizomér C) (postup d)

0,5 g tctrametylamóniumtriacetoxyborohydridu sa pridá k roztoku 1 g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R²= O-tBDMS, R³ = C2HS, R^la = R^2a = R⁸“ = H, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH3, - = sb, n = 2, diastereoizomér C) v 30 ml acetonitrilu a 5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3,5-hodiny, a potom sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok NaHCO₃ a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, premyje sa postupne roztoku chloridu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a oparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (etylacetát) ska zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny

Analogicky podľa príkladu 19 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III) vo forme bezfarebných pien (R³ = C2H5, R⁷ = OCH3, R⁸ = OH, R^la = R^2a = H, __________ sb, n = 2);

pt. vzo- izomér R^ fi. rec r2 r4 R^A rS r6 r6l východisková zlúčenina

RÍ' RB' r5‘* RÍ

20	I	B -O-tBDMS	-O-tBOMS	0	OH	OH	H	pr.	Id
21	I	A -O-tBDMS	-O-tBOMS	0	OH	OH	H	pr.	lc
22	II	A -O-tBOMS	-O-tBOMS OH	K	OH	OH	-	pŕ.	lb
23a	I	A/cla OH	-0-C0-0-	H	DH	OH	^H l		112
23b	I	A/trana OH	-O-CO-O-	H	DH	OH	H J	pr.
24a	I	C -O-tBOMS	-O-tBDMS OH	H	OH	0
24b	I	C -O-tBDMS	-O-tBOMS OH	H	OH	OH	H J	’ nr pr.	16
25	III	- -O-tBDMS	-O-tBDMS OH	H	-0-	-C0-0-	-	pr.	100

pr.	VZO-	1 zoue'r	r’	R²	R^	R»*	ŕ	R^G		R⁶⁴	východiskoví zlúčenina
č.	rec						Ríf'	R«‘
							r5	RÄ
26a	I	B	OH	OH	OH	H	OH		0		pr. ód
2Sb	I	B	0H	OH	OH	H	OH	OH		H J
27	I	c	OH	OH	OH	H	O-ROC	0		pr. 115
28	I	A -0-	tBDMS	OH	OH	H	OH		0		P f . Θ

a) odštiepením chrániacej skupiny sa pripraví zlúčenina podTa príkladu 118

Príklad 29

Zlúčenina vzorca (I) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R⁴“ = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = R⁷ = OCH}, R⁸ = OH, —ΤΤΊ“ = = sb, n = 2, R”= R²⁴ = R^8a = H) (postup d)

200 mg crown/18,6/éteru, 200 mg uhličitanu cézneho a 1,5 ml metyljodidu sa pridajú k roztoku 100 mg zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R^la = R²¹ = R^8a= H, R⁴ + R⁴⁴ = R⁶ + R⁶⁴ = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH3, ______= sb, n = 2, diastereoizomér A) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa spracuje postupom podľa príkladu 1 (n-hexán/etylacetát = = 2/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 29 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I) a (III) vo forme bezfarebných pien (R³= C2H5, R^la = R²⁴ = R⁸⁴ = H, R⁴ + R⁴⁴ = O, R⁷ = OCH3, R₈ =

= OH,—		• = sb, n =	2):
pr. x vzorec c.	izo mér	R¹	R²	R⁵	R⁶” R⁶	Rfa	vých. zlúč.
30 III 31 I	c	-OffiDMS -O-tBDMS	OfiDMS -O-tSDMS	-OCHj -OCH,	OH	O	pr. la pr. le

Príklad 32

R' = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R^4a = O, R⁷ = OCH3, ____— = sb, n = 2, R^Ia = R²⁴ = H, diastereoizomér A (postup f)

32a: zlúčenina vzorca (I) (R⁵ = OH, R⁶ + R⁶⁴ = =O,R⁸ = O-Bz,R^8a = H)

32b: zlúčenina vzorca (I) (R⁵ = O-Bz, R⁶ + R⁶⁴ = O, R⁸ = = O-Bz, R^S4 = H)

32c: zlúčenina vzorca (I) (R⁵ = O-Bz, R⁶ + R⁶⁴ = O, R⁸ = OH, R^Sa = H)

32d: zlúčenina vzorca (II) (R⁵' = O-Bz, R⁶ = OH) molámych ekvivalentov 4-dimetylaminopyridínu a 1,3 molámych ekvivalentov benzoychloridu sa pridajú k roztoku 0,6 g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R² = O-t.BDMS, R³ = C2H5, R¹⁴ = R²⁴ = R⁸⁴ = H, R⁴ + R⁴⁴ = R⁶ + R⁶⁴ = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH3,_______= sb, n = 2, diastere- oizomér A) alebo zlúčeniny vzorca (II) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R¹⁴ = R²⁴ = H, R⁴ + R⁴“ = O, R⁵'5 = = OH, R⁶'= OH, R⁷= OCH₃,______= sb, n = 2).Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút, a potom sa spracuje postupom podľa príkladu 1 (n-hexán/etylacetát = 4/1 —> 2/1) a získajú sa zlúčeniny uvedené v názve vo forme bezfarebných pien.

Analogicky podľa príkladu 32 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I) a (II) vo forme bezfarebných pien (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R^,a = R²⁴ = H, R⁴ + R⁴⁴ = = O, R⁷ = OCH3, —= sb,n = 2):

pr. e.	V2O- ÍZO-	r5		R«* H>	RU	východisková rtúienin*
rec	aar
33	I	A	OH	0	0-Ia	H	pr. lb nebo le
34	X	C	0-Ac	0	0-Ac	M	pt. le
35a	I	C	O-Bz	Q	O-Bz	H	l
35b	I	C	O-Bz	0	OH	H	J pc. i«
36a	I	c	-Q-SO_?CH,	0	-0-S0,CH,	^B I
36b	I	c	OH	0	-O-SO,CH,	H J	’ pr. le
37»	I	A	O-Ac	0	O-AC	H 1
37b	I	A	OH	0	O-Ac	H L
37c	I	A	0-Ac	0	OH	H 1	pi. lb nebo lc
37d	II	A	O-Ac	OH	H -
38	I	A	-0-CH0	0	0		DC. 50
59	I	A	-O-CDOCH,	0	-O-tBOMS	H	pr. 58b
40	I	A	-Q-CHO	Q	-O-tBOMS	H	pr. 58b a)
41	I	B	-O-CHO	Q	-O-tBOMS	H	pr. 60a
42	I	C	-C-CHO	0	-O-tBOMS	H	pc. 59
43	I	C	-0-80C	0	-0-t80MS	H	pr. 59

a) odštiepením chrániacej skupiny sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 6c (= príklad 73)

Príklad 44 Zlúčenina vzorca (I) (R¹ =R² = R⁸ = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R⁴⁴ = R⁶ + R⁶⁴ = O, R⁵ = 0-CO-(4-morfolinyl), R⁷ = = OCH3, sb, n = 2, R^la = R²⁴ = R⁸⁴ = H, diastereoizomér A)(postup f) molámych ekvivalentov 4-dimetlyaminopyridínu a 1 molámy ekvivalent difosgénu sa pridajú k roztoku 2 g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R² = R⁸ = O-tBDMS, R³ = C2H5, R¹⁴ = R²⁴ = R^8a= H, R⁴+ R^4a = R⁶+ R⁶⁴= O, R^s= OH, R⁷ = = OCH3,______= sb, n = 2, diastereoizomér A) v 50 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút, potom sa naleje do 500 ml etylacetátu a 20 ml morfolínu, intenzívne sa mieša počas 10 minút, a potom sa spracuje postupom podľa príkladu 1 (n-hexán/etylacetát = 7/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 44 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I) a (Ib) vo forme bezfarebných pien (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R^4a= O, R⁷ = OCH3, _____sb, n = 2, R⁶ = OH, R¹⁴ = R²⁴ = R⁶⁴ = H):

pr. t.	vzorec	1XD- Γ ne'r	«9	RÄ.	východisková zlúčenina
45	r	A -O-CD-NH^	-O-tBDMS	H	pc. 58b
46	I	A -0-C0-N(CH₃)₂	-O-tBOMS	H	pc. 58b
47a	lb	C	Q	1,
47b	I	c . -o-co-hh₂	0	J	pr. 51
48 49	lb lb	A A	-O-tBOMS -O-tBOMS	H H	(r;_d.ch₃, 1.0)1 (r;₀.ch,, x.s)J ^-⁵⁴⁶

Príklad 50

Zlúčenina vzorca (I) (R^{* 1} = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + + R⁴“ = R⁶ + R^6a = R⁸ + R^8a = O, R⁵ = OH, R⁷ = OCH3, _____= sb, n = 2, R^la = R²’ = H, diastereoizomér A) (postup g)

0,5 g l,l,l-tris(acetoxy)-l,l-dihydrobenzodioxol-3(lH)-ónu sa pridá k roztoku 0,5 g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = = R² = O-tBDMS, R³ = C2HJ( R⁴ + R^4a = R⁶ + R⁶“ = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH3,_______= sb, n = 2, R^la = R^2a= = R^8a = II, diastereoizomér A) v 50 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, potom sa prefiltruje cez silikagél, premyje sa zmesou n-hexánu a etylacetátu (1/1) a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = 3/1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 50 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I) vo forme bezfarebných pien (R³ = = C2H5, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = R⁸ + R^8a = O, R⁷ = OCH3, τττζτ: =8^0 = 2^ = H):

pr. č.	izo mér	R¹	R¹“	R²	R⁵	východísk, zlúčenina
51	c	O-tBDMS	H	O-tBDMS	OH	pr. le
52	A	O		O-tBDMS	OH	pr. 70
53	A	O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OCHj	pr. 29
54	C	O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OCHj	pr. 31

Príklad 55

Zlúčenina vzorca (I) (R¹ = R² = R⁸ = O-tBDMS, R³ = = C2H5, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = Cl, R⁷ = OCH3, = sb, n = 2, R^la = R²“ =R^Sa = H, diastereoizomér epi-A) (postup h)

0,3 ml tionylchloridu v 5 ml pyridínu sa pridá k roztoku g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ + R² = O-tBDMS, R³ = C₂H₅,

R⁴ + R⁴¹ = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = OH, R⁷ = OCH₃, R⁸ = O-tBDMS, R^la = R^2a = R^8a = H, = sb, n = 2, diastereoizomér A) v 100 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín, a potom sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje sa dvakrát

IN HCI a vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Chromatografiou na kolóne (n-hexán/etylacetát = 9/1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 55 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I) vo forme bezfarebných pien (R³ = = C2H5, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = O, R⁷ = OCH3, R⁸ = O-tBDMS, R^la = R^2a = R^8a= H,_____r_ = sb, n = 2):

pr. č.	izomér	R¹	R²	R⁵	východisková zlúčenina
56	epi-C	-O-tBDMS	O-tBDMS	Cl	pr. 59
57	epi-B	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	pr. 60a

Príklad 58

Zlúčenina vzorca (I) (R¹ = R² = R⁸ = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R^4a= R⁶ + R^Sa = O, R⁷ = OCH3, = sb, n = 2,

R^la= R^2a= R^8a = H, diastereoizomér A) (chránenie skupín)

a) R⁵ = O-tBDMS

b) R^s = OH ekvivalentov 2,6 lutidínu a 2 ekvivalenty /erc-butyldimetylsilyltriflátu sa pridajú k roztoku zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H3, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = OCH3, R^la= R^2a = R^8a= H, -____= = sb, n = 2, diastereoizomér A) v 50 ml acetonitrilu, reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny, a potom sa spracuje postupom podľa príkladu 1. Chromatografiou (elučné činidlo = toluén) sa získajú zlúčeniny uvedené v názve vo forme bezfarebných pien.

Analogicky podľa príkladu 58 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca vo forme bezfarebných pien (R’= R² = = R⁸ = O-tBDMS, R³ = C₂H₅, R⁴ + R^4a= R⁶ + R^6a= O, R⁷ = = OCHj,______= sb, n = 2, R^la = R^2a = R^8a = H):

pr. č.	izomér	R⁵	východisková zlúčenina
59	C	OH	pr. le
60a	B	OH
60b	B	-O-tBDMS	pr. ld

Príklad 61

Zlúčenina vzorca (III) (R¹ = OH, R² = O-tBDMS, R³ = = C2H5, R⁴ + R⁴“ = O, R⁵ = R⁶ = OH, R⁷ = OCH3, ______= sb, n - 2, R^la = R^2a = H) (čiastočne odštiepené chrániace skupiny) ml 40 % vodnej kyseliny fluorovodíkovej sa pridajú k roztoku 0,5 g zlúčeniny vzorca (III) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C2H5, R⁴ + R^4a = O, R⁵ = R⁶'' = OH, R⁷ = OCH3, ______= sb, n = 2, R^la = R^2a = H) v 30 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút, potom sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok NaCO₃a etylacetát, organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom NaCO₃ a niekoľkokrát vodou, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = = 1/2) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 61 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vo forme bezfarebných pien (R¹ = OH, R⁴ + + R⁴“ = O, R⁷ = OCH₃, = sb,n = 2, R^la = R^2a = H):

pr. č.

VZD- rec

izo- mér

RŽ

R³

R⁵ R5' R?

R⁸R⁸'

_R6a

R⁸

východisková

zlí

jčenina

62

III

-O-tBDMS

-ch₉ch=ch,

OH

-

pr.

3b

63

II

K

-O-tBDMS

-CH₂CH=CH₂

OH

-

Pr.

3b

64

I

A

-O-tBDMS

-CH„CH=CH-

OH

0

OH

H

pr.

3c

65

III

-

-O-tBDMS

-c₂H₅

OCHj

DH

-

pr.

30

66

I

A

-O-tfIDMS

-c h₅

OCHj

0

OH

H

pr.

29

67

I

A

-O-tBDMS

-c₂h₅

OH

0

0-Im

H

pr.

33

6B

I

A

-O-tBDMS

-^C2^H5

OH

0

pr.

50

69a

I

A

-O-tBDMS

-c₂h₅

O-tBDMS

D

-O-tBDMS

H

pr.

58a

69b

I

A

OH

-c₂h₅

O-tBDMS

0

-O-tBDMS

H

pr.

58a

pr. vzo-	ho-	R²	R³	R^s	R® R®⁴	r8	R⁸	východisková
č. rec	mer			RS'	R®'			zlúčenina
				RS	R®'
69c I	A	OH	-c₂h₅	O-tBDMS	0	DH	H	pŕ. 5fla
69d I	A	-O-tBOMS	-c₂h₅	O-tBDMS	0	OH	H	pi. 58a
70 I	A	-O-tBDMS	-c₂H₅	OH	0	OH	H	pr. lc a)

i) odštiepením chrániacej skupiny sa pripraví zlúčenina podTa príkladu 6c (= príklad 73)

Príklad 71

Zlúčenina vzorca (I) (R¹ = R² = R⁵ = R⁸ = OH, R³ = C₂H₅, R⁴ + R^4a = R⁶ + R^6a = O, R⁷ = OCHj, R^la = R^2a = R^Sa = H, '____= sb, n = 2, diastereoizomér B) (odštiepenie chrániacich skupín) ml 40 % vodnej kyseliny fluorovodíkovej sa pridajú k roztoku 0,5 g zlúčeniny vzorca (I) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C₂H₅, R⁴ + R⁴“ = R⁶ + R^6a = O, R⁵ = R⁸ = OH, R⁷ = = OCHj, R^la = R^2a= R^8a= H, ______ = sb, n = 2, diastereoizomér B), v 30 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín, potom sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok NaCO₃ a etylacetát, organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a niekoľkokrát vodou, vysuší so síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = 1/2) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

Analogicky podľa príkladu 71 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vo forme bezfarebných pien (R = OCH₃, R^2a = H, ___= sb, n = 2):

1 1

vzo- Izo- r!

R^U

R³

R²

Ri

r41

R® «r R®’

R⁶ _Rí' R 64 _Re ' r6*

R⁶ⁱ

východisková zlúčenina

rec

mór

72

II

A

OH

H

-0₂ ^H5

OH

0

OH

-

pr. lb

73

I

A

OH

H

-CjHs

OH

0

OH

0

OH

H

pr. lc, 8, 48

70

74

III

-

OH

H

-c₂h₅

OH

0

OH

-

pr. la

75

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

OH

0

OH

H

pr. le alebo 115

76

III

-

OH

H

-ch,ch=ch,

OH

0

OH

-

pr. 3a alebo ¢2

77

II

A

OH

H

-ch,ch-ch,

OH

0

OH

-

pr. 3b alebo63

7B

I

A

OH

H

-ch,ch=ch,

DH

0

OH

0

OH

H

pt. 3c alebo 64

79

I

C

OH

H

-ch,ch=ch,

OH

0

OH

0

OH

H

pr. 3d

00

III

-

-0-S0,-CHi

H

-c₂h₅

OH

0

OH

-

pr. 4

01

III

-

-o-so,-ch₃

H

-CH,CH=CH,

OH

0

OH

-

pr. 5

B2

I

C

OH

H

-c₂H₅

OH

0

OH

H OH

H

pŕ. 19

B3

I

B

OH

H

-0₂h₅

OH

0

OH

H OH

H

pr. 20

84

I

A

0Η

H

-c₂h₅

OH

0

OH

H OH

H

pr. 21

B5

II

A

OH

H

-^C2^H5

OH

H

DH

OH

-

pr. 28

B6

III

-

OH

H

-c₂h₅

OH

0

0CH₁

OH

-

pr. 30

B7

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

OCH^

0

OH

H

pr. 29

88

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

OCH

3

0

OH H

pr.

31

B9

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

O-Bz

0

OH H

pr.

32c

90

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

O-Bz

0

O-Bz H

pr.

32b

91

I

A

OH

H

-c₂h

OH

0

OH

0

O-In H

pr·

33 nebo 67

92

I

A

0

-c₂h₅

OH

0

OH

0

pc.

52

93

I

A

OH

H

-c₂h

OH

0

OH

0

pr.

50 a)

94

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

OH

0

pr.

51

a) v roztoku v rovnováhe s hemlketálovou íormou ( R⁵ ♦ R®* · -0-, R® = DH)

R® R^

pr.

vzo-

i to-

R*

R^U

R^J

R¹

R*

R6 RÉ'

R

6a

R*

R^ôi

východisková

č.

rec

nér

R«' R^

zlúčenina

95

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

0-Ac

0

0-Ac

H

pr. 37a

96

I

A

OH

H

-c₂h₅

□H

0

OH

0

0-Ac

H

pt. 37b

97

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

0-Ac

0

OH

H

pr. 37c

98

11

A

OH

H

-c₂H₅

OH

0

0-Ac OH

-

pr. 37d

99

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

0-Ac

0

0-Ac

H

pr. 34

100

III

-

OH

H

-c₂H₅

OH

0

-0-C0-0-

-

pr. 13

101

II

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

-O-CO-O-

-

pr. 14

102

I

A

OH

H

-^C2^H5

0Η

OH

H

OH

0

OH

H

pr. 28

103

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

-

O-COOCH,

0

OH

H

pr. 39

104

I

A

OH

H

-c₂H₅

OH

0

b)

0

OH

H

pr. 44

105

I

A

OH

H

-^C2«5

OH

0

-

o-co-nh₂

0

OH

H

pr. 45

10«

I

A

OH

H

-c₂h₅

OH

0

-

D-CO-N(CHj).

l ⁰

OH

H

pr. 4«

107

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

-

0-C0-NH-

0

O

pr. 47b

10B

I

A

OH

H

-c₂H₅

OH

0

Cl

0

OH

H

pr. 55

109

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

Cl

0

OH

H

pr. 5«

110

I

A

OH

H

-^C2^H5

OH

0

-OCHj

0

pr. 53

111

I

C

OH

H

-^C2«5

OH

0

-OCH,

0

pr. 54

112

I

A

OH

H

-CjHj

-0-

co-o-

H

OH

0

OH

H

pt. 15

113

I

C

OH

H

-c₂h₅

-0-

-CD-0-

H

OH

0

OH

H

pr. 1«

114

I

C

OH

H

-c₂h₅

OH

H

OH OH

H

OH

H

pr. 24b

115

I

C

OH

H

-c₂h_s

OH

0

-0-B0C

0

OH

H

pr. 43 a)

11«

Ib

C

OH

H

-c₂h₅

OH

0

-

0

pr. 47a

(R

*'.H,

X«0)

117

III

-

OH

H

-c₂h₅

-0-

-co-o-

H

OH OH

-

pr. 9a

118

I

c

OH

H

-^C2«5

OH

H

OH

0

OH

H

pr. 24a

a) oditiapanfa chrániacej skupiny sa pripraví zlúčenina podľa príkladu ta (= príklad 75]

b) R⁶ = -0-C0-N/-(CH₂)₂Q(CH₂)₂-/ (4-morfolinylkarbonyloxy)

Východiskové zlúčeniny možno pripraviť nasledovne:

A) 33-O-Metánsulfonyl-24-O-tBDMS-FR 520 g dimetylaminopyridínu a 0,3 ml metánsulfónovej kyseliny sa pridajú do roztoku 1 g 24-O-tBDMS-FR 520 v 40 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi nasýtený vodný roztok NaCO₃ a etylacetát fázy sa rozdelia, organická fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = 1/1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

B) 33-O-Metánsulfonyl-24-O-tBDMS-FK 506

Ako východisková zlúčenina sa použije 24-O-tBDMS-FK 506, uskutoční sa analogický postup ako v odseku A) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

C) Zlúčenina vzorca (V) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³= C2H5, R⁴ + R^4a= O, R⁷= OCH3, R⁹= CHj, R^la= R^2a = H, rm = = sb, n = 2, diastereoizomér C)

0,5 g crown/18,6/éteru a 0,7 g 24,33-bis-O-tBDMS-FR 520 sa pridajú k suspenzii 47 mg práškového KOH v 40 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút, potom sa rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát, fázy sa rozdelia, organická fá za sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa znovu rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a rozmelí sa IM roztokom diazometánu v éteri, až vznikne svetložltý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa chromatografiou zvyšku (n-hcxán/etylacetát = 2/1) získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

'H-NMR (CDClj): 5,14 (d, J = 7,5 Hz, H-26), 4,99 (d, J = = 10 Hz, H-20), 3,97 (db, J = 14 Hz, H-6e), 3,81 (s, COOCHj), 2,70 (m, H-l 1)

D) Zlúčenina vzorca (V) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = CH₂-

-CH=CH₂, R⁴ + R^4a = O, R⁷ = OCHj, R⁹ = CH₃, R^la = R^2a= - H,_____= sb, n = 2, diastereoizomér C)

Ako východisková zlúčenina sa použije 24,33-bis-O-tBDMS-FK 506 a uskutoční sa analogický postup ako v odseku C) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo fonne bezfarebnej peny.

E) Zlúčenina vzorca (V) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = C₂H₅, R⁴ + R^4a= O, R⁷= OCHj, R⁹= CHj, R^,a= R^2a= H, = sb, n = 2, diastereoizomér A) g hydroxidu vápenatého sa pridajú k roztoku 3 g 24,33 -bis-O-tBDMS-FR 520 v 60 ml tetrahydrofuránu a 15 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 60 minút. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi 0,5 N kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát, fázy sa rozde12

SK 282061 Β6 lia, organická fáza sa vysuší a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa znovu rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a rozmelí sa s 1 M roztokom diazometánu v éteri, až vznikne svetložltý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa chromatografiou zvyšku (n-hexán/etylacetát = 2/1) získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

‘H-NMR (CDCL₃) (zmes rotamérov = 58/42): hlavný rotamér: 5,20 (d, J = 7,5 Hz, H-26), 4,93 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,04 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,83 (s, COOCHj), sekundárny rotamér: 5,13 (d, J = 10 Hz, H-26), 4,70 (d, J = = 10 Hz, H-20), 4,57 (db, J = 13 Hz, H-6e), 3,63 (s, COOCHj).

F) Zlúčenina vzorca (V) (R¹ = R² = O-tBDMS, R³ = CH2-CH=CH2> R⁴ + R^4a = O, R⁷ = OCHj, R⁹ = CH3, R^la = R^2a= ~ H,_____— = sb, n = 2, diastereoizomér A)

Ako východisková zlúčenina sa použije 24,33-bis-O-tBDMS-FK 506 a uskutoční sa postup analogicky podľa odseku D) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.

G) Zlúčenina vzorca (IV) (R¹ = O-tBDMS, R¹¹ = R²“ = R⁴¹= H, R² + R⁴ = O-CO-O, R⁵ = C₂H₅, = sb, n = 2)

Ako východisková zlúčenina sa použije zlúčenina vzorca (IV) (R¹ = O-tBDMS, R^la = R²³ = R^4a = H, R² = R⁴ = = OH, R³ = C₂H₅,______= sb, n = 2) a uskutoční sa postup analogicky podľa príkladu 13, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny. ’H-NMR spektrá (500 MHz) príklad: spektrum

3a

3d, Π la 5,52 (d, 0 - 3,5 HZ, H-2S), »,BB (sb, H-26), 4,80 db, α 7,6 Hz, H-20), «,09 (db, J · 15 Hz, H-6e), «,03 (dxd, 3 2,5/5,« Hz, H-14), 4,43 (Sb, H-24), 3,30/3,33/3,32 (3xOCHj).

lb, 2a 5,37 (d, 0 = 9,1 Hz, H-29), 5,155 (d, 3 < 10,6 Hz,

H-20), 4,11 (dxd, 0 . 3,2/10,« Hz, H-24), «,015 (dxd, 0 · 4,7/13,3 Hz, H-6e), 3,76 (d, 0 = 3,5 Hz, H-14), 3,42/3,375/3,370 OxOCH^), 3,18 (dxt, 3 - 3,6/ 13,3 Hz, H-6a).

lc, 2b 5,24 (d, 3 - 9 Hz, H-29), 5,145 (d, 3 · 7,2 Hz, H-26),

4,86 (d, J = 10 Hz, H-20), «,27 (dxd, 3 = 5/1) Hz, H-6e), 4,155 (n, H24), 3,68 (txd, 3 8/2 Hz, H-l«), 3,504/3,406/3,404 (JxOCH,). 3,24 (txd, 3 13/3 Hz, H-6a), 3,185 (s, H-21), 2,955 («, H-32), 2,76 (dxdxd, 3 · 2,5/11/16 Hz, H-12), 2,67 (dxd, 3 . 7/1 Hz, H-23), ld 5,39 (d, 3 8,3 Hz, H-29), 5,09 (d, 3 . 10,5 Hz.

H-26), 4,84 (d, 3 . 10,1 Hz, H-28), 4,37 (dxd, 3 . 4,2/12,7 Hz, H-6s), 4,13 (s, H-24), 3,40/3,34/3,35 (IxOCHj).

le, 10 5,3! (dxq, J 9/1,3 Hz, H-29), 5,18 (d, 3 - 10,7 Hz,

H-24), 4,73 (d, 3 = 10,8 Hz, H-20), 4,37 (dxd, 3 4,9/13,3 Hz, H-6e), 4,17 (0x0, 3 = 4,4/11,1 Hz, H-24), 3,60/3,41/3,39 (3x0CH_}).

5.73 (dxdxl, 0 . 10,2/17,1 Hz, H-37), 5,31 (d, 3 = 9,1 Hz, H-29), 5,02 (dxq, 3 · 17,1/1,8 Hz, H-38U.),

4,94 (dxq, J - 10,2/1,8 Hz, H-30cls), 4,BS (s, H-26), 4,BO (d, J = 9 Hz, H-20), 4,5« (sb, H-24), 4,09 (db, 3 = 13 Hz, H-6e), 4,02 (dxd, 3 . 2,7/9,« Hz, H-14), 3,38/3,34/3,21 (3x0ch,).

5,71 (dxdxt, 3 10,2/17,1/6,9 Hz, H-37), 5,37 (d, 3 = 8,2 Hz, H-29), 5,175 (d, 3 . 10,8 Hz, H-26), 5,025 (dxq, 3 · 17,1/1,8 Hz, H-38tr.), 4,90 (dxq, J a

IO, 2/1,8 Hz, .H-3BC1S), 4,655 (d, 3 = 10,7 Hz, H-20), 4,11 (dxd, 3 « 3/10,6 Hz, H-24), 4,015 (dxd, 3 = 4,4/ 13,2 Hz, H-Se), 3,755 (d, 3 = B,5 Hz, H-14), 3,18 (dxt, 3 = 3,7/13,2 Hz, H-6a).

5.74 (dxdxt, 3 . 10/17/7 Hz, H-37), 5,25 (d, J = 9 Hz, H-29), 5,17 (d, 3 7 Hz, H-26), 5,09 (dxd, 3 2/17

HZ, H-38tr.), 4,99 (dxd, 0 . 2/10 HZ, H-36cls), 4,8?(d, 3-10 Hz, H-20), 4,28 (dxd, 3 . 4/13 Hz, H-6e), 4,15 íl, H-24), 3,70 (t, H-14), 3.52/2x3,42 (BxOCHj), 3,26 (txd, J . 13/3 Hz, H-6a), 2,97 (m, H-32).

5,71 (dxdxt, 3 10,1/17,1/7,0 Hz, H-37), 5,37 (d. 3 = 9 Hz, H-29), 5,18 (d, 3 · 10,6 Hz, H-26), 5,04 (dxq, 0 · 17,1/1,9 Hz, H-3Btr.), 4,99 (dxq, 3 = 10,1/1,9 Hz, H-18C1S), 4,75 (d, 3 10,9 Hz, H-20), 4,36 (dxd, 3 . 4,8/13,3 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, 3 = 4,2/11 H2, H-24), 3,59/3,40/3,38 (OxOCH,).

3b,

12b

4²⁾ 5,31 (d, 3 « 9 Hz, H-29), 4,31 (dxdxd, J = 5/0/11 Hz,

H-33), 4,03 (ΰχΰ, 3 « 3/10 Hz, H-14), 3,40/3.36/3,23 (JxOCHj), 3,06 (s, G-mesyl).

5²⁾ 5,73 (dxdxt, 3 « 10/17/7 Hz, H-37), 5,30 (d, 3 » 9 Hz,

H-29), 5,03 (dxq, J = 17/2 Hz, H-)ÍJtr.), 4,96 (dxq, 3 ’ 10/2 Hz, H-30CÍS), 4,51 (m, H-24), 4,31 («, H-32), 4,02 (dxd, 3 - Ifž,5 HZ, H-14), 3,40/3,36/3,22 (3x OCH-j), j,06 (s, 0-aesyl).

6a, 74 5,27 (d, J « 9,1 Hz, H-29), 5,09 (s, H-26), 5,12 (d,

J = 10 Hz, H-20), 4,00 (db, J = 13 Hz, H-6e), 4,02 (dxd, 3 · 5,5/9,5 Hz, H-14), 3,99 (n, H-24), 3,43/ 3,38/3,33 (3x9, 3xOCHj),

6b, 72 5,33	(d,	a «	7	Hz, H-26), 5,31	(d, J »	9 Hz, H-29),
5,31	(d.	3 «	9	Hz, H-29). 4,79	(d, 0 =	10 Hz, H-20),
2,91	(dxd, 3	»	7/16 Hz, H-23e).
6c, 73 5,12	(d,	3 -	9	Hz, H-29), 5,115	(d, 3	» 3 Hz, H-26),
5,00	(d,	3 «	10 Hz, H-20), 4,30	(dxd,	3 · 4/13 Hz,
H-6e), 3,	.87	(«,	, H-24), 3,52 (t,	H-14),	3,175 (m, H-21),

3,03 (m, H-32), 3,46/3,42/3,39 (3xs, OxOCHj).

6d²\ 5,36 (d, 3 « 9 Hz, H-29), 5,18 (d, 3 « 9 Hz, H-26),

71²^ 4,80 (d, J « 10 Hz, H-20), 4,38 (d, J - 13 Hz, H-6e),

4,01 (m, H-24), 3,50/3,42/3,38 OxOCHj).

6e⁷\ 5,36 (d, J « 9 Hz, H-29), 5,10 (d, J * 9 Hz, H-26),

75^υ 4,80 (d, 3 » 10 Hz, H-20), 4,38 (d, 3 * 13 Hz, H·

6ekv.), 3,38/3,42/3,50 (3xs, 3xOCH₃).

7c²\ 5,70 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 4,30 (dxd, J ?8^Z)- . 4/13 Hz, H-6e), 3,87 (m, H-24), 3,54 (t, H-14), 3,03 (a, H-32), 3,47/3,42/3,39 (3xa, 3xOCHj).

9b, 15 4,4a (dxdxd, 3 « 12,5/2,6/0,8 Hz, H-22), 4,27 (dxdb,

J > 4,5/13 Hz, H-6ekv.), 3,94 (dxdxd, J > 10,1/3,4/ 0,6 Hz, H-24), 3,42/3,408/3,39 (3xs, 3x0CHj), 3,32 (m, H-14), 3,12 (txd, 0 « 8,8/2,4 Hz, H-13), 2,97 (n, H-32), 2,90 (d, J « 9,2 Hz, H-14).

5,38 (H-Z9), 4,91 (H-20 « H-26), 4,33 (H-24), 4,11 (db, J » 13 Hz, H-6e), 4,04 (dxd, J > 2,6/9,5 Hz, H-14), 3,39/3,34/3,30 (3xs, 3xOCH₃).

5,33 (d, 3 - 9,1 Hz, H-29), 5,26 (d, 3 » 10,8 Hz, H-26),

4.77 (d, 3 « 10,4 Hz, H-20), 4,13 (dxd, 3 » 3,9/13,5 Hz, H-6e), 4,08 (dxd, J = 2,9/10,0 Hz, H-24), 1,44 (d, 3 6,9 Hz, 11-CHj).

5,28 (db, 3 « 8,4 Hl, H-29), 5,15 (db, 3 » 7 Hz, H-26),

4.78 (sb, H-20), 2,95 (a, H-32).

5,32 (d, 3 « 8,9 Hz, H-29), 5,27 (d, J » 5,7 Hz, H-26), 4,91 (d, 3 « 10 Hz, H-20), 3,98 (d, 3 = 4,2 Hz, H-1O),

1,38 (d, 3 = 6,8 Hz, 11-CHj).

5,37 (d, 3 » 9 Hz, H-29), 5,12 (d, 3 · 10,5 Hz, H-26), 4,68 (d, 3 « 10,5 Hz, H-20), 4,19 (d, J = 7,3 Hz, H-10), 4,10 (dxd, 3 » 4,5/10,5 Hz, H-24), 3,97 (dxd,

J ’ 3,5/13 Hz, H-6e), 3,51/3,43/3,39 (3xs, 3x OCH,),

2,96 (dxdxd, 0 · 4,5/8,5/11,3 Hz, H-32), 1,83 (d, 3 1 Hz, 19-CHj), 1,59 (d, 3 = 1,2 Hz, 28-CHj), 1,33 (d, 3 * 7 HZ, ll-CHj), 0,83 (t, 3 · 7 Hz, H-37) 0,77 (d, J - 6,5 HZ, 25-CHj).

5,36 (d, 3 · 9,1 Hz, H-29), 5,17 (d, 3 « 9,9 Hz, H-20),

4,85 (s, H-26), 4,00 (dxd, 3 = 3,7/13 Hz, H-6e), 3,95 (a, H-22), 3,88 (dxdxd, 3 - 2,1/4,0/10,4 Hz, H-15 nebo H-24), 3,66 (dxd, 3 » 2,1/11 Hz, H-24 nebo H-15), 3,40/3,37/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 3,26 (dxt, 3 = 5,1/9,9 Hz, H-13), 2,93 (dxdxd, J » 5/8/11 Hz. H-32).

27‘>	5,24 (d, 3 » 9 Hz, H-29), 5,0 (d, 3 « 10 Hz, H-20), 6ekv.).	5,14 (d, J 4,2 Hz, H-2«),
4,42 (db, J » 5,8 Hz	> H-
29	5,34 (ä, J « 9 Hz, H-29),	5,10 (d. 3 » 9,0 Hz,	H-26),

4,64 (d, J « 10,5 Hz, H-20), 4,31 (dxd, J » 4/13 Hz, H-6e), 4,09 (dxd, 3 - 4,8/10 Hz, H-24), 3,58 (15-OCHj),

3,39 (32-OCHj), 3,30 (13-OCHj), 3,16 (9-OCHj), 1,82 (19-CHj), 1,51 (28-CHj), 1,18 (d, J » 7 Hz, 11-CHj).

5,42 (H-29), 4,99 (H-20), 4,84 (H-26), 4,03 (db, 3 ·

Hz, H-6e). 2,97 (a, H-32).

5.38 (d, 3 » 9 H2, H-29), 5,12 (d, J > 10,5 Ht, H-26),

4.74 (d. J « 10,7 Hz, H-20), 4,45 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, 3 s 4,4/10,2 Hz, H-24), 3.S8/3.4O/ 3,37/3,17 (4xs, 4xOCH₃).

32a 5,37 (d, J = 9 H2, H-29), 4,93 (d, 3 = U Hz, H-26),

4,65 (d, J ³ 10 Hz, H-20), 4,34 (dxd, 3 » 3/15 H2, H-6e), 4,13 (dxd, 3 ³ 3/11 Hz, H-24), 5,44 (dxd, 3 » 2/8 Hz, H-14), 2x3,45/3,42 (2xs, OxOCHj), 2,97 (m, H-32).

32b 5,33 (d, J = 5 Hz, H-29), 5,11 (d, 3 » 10,6 Hz, H-26),

4,60 (d, 3 · 10,6 Hz, H-20), 4,25 (Oxd, 3 « 3,5/13,3 H2, H-6e), 4,11 (dxd, 3 · 3,4/10,6 Hz, H-24), 5,48 9d, J « 0,9 Hz, H-14). 3,42/3,40/3,37 (3xs, IxOCHj),

2,97 (m, H-32).

32c 5,47 (d, J « 9 Hz, H-29), 5,11 (d, 3-11 Hz. H-26),

4,58 (d, 3 « 10 Hz, H-20), 4,25 (dxd, 3 > 3/13 Hz, H-6e), 4,08 (dxd, 3 > 3/11 Hz, H-24), 3,60 (d, J - 0 Hz, H-14), 3,55/3,41/3,35 (3xs, 3xOCH₃), 2,98 (m, H-32).

SK 282061 Β6

32d 5,42 (d, 3 · 9 Hz, H-29), 5,25 (b, H-26), 4,59 (d, J ·

Hz, H-20), 4,18 (H-6e), 4,11 (dxd, J = 3/10 Hz, H-24), 3,43/3,39/3,37 (3xe, 3kOCHj).

6,20/7,48/7,09 (Ltnidizolyl-H), 5,37 (d, J * 8,9 Hz, H-29), 5,27 (dxd, J = 2/8,8 Hz, H-14), 4,88 (d, J = 10,5 Hz, H-26), 4,62 (d, 3 = 10,3 Hz, H-20}, 4,34 (dxd, 3 · 4,2/13,4 Hz, H-6), 4,12 (dxd, J > 3,5/10,2 Hz, H-24), 2x3,42/3,48 (2xs, 3xOCHj).

5,37 (d, O « 9 Hz, H-29), 5,17 (dxd, 3 » 3/8 Hz, H-14),

5,10 (d, J « 10,3 Hz, H-26), 4,74 (d, J » 10,7 Hz, H-20), 4,37 (dxd, 3 « 4,6/13,1 Hz, H-6e), 4,11 (dxd,

J = 4,2/11 Hz, H-24), 2x2,13 (lxs, 2xC0CHj), 3,45/ 3,41/3,38 (3xs, 3xOCH_?).

35a 5,38 (d, J ‘ 9,1 Hz, H-29), 4,76 (d, J » 10,8 Hz, H-20),

4,43 (dxd, 3 - 3/13 Hz, H-6e), 4,13 (dxd, J « 4/10 Hz, H-24), 3,55/3,41/3,40 (3xs, 3xOCHj).

35b 5,39 (d, J « 8,9 Hz, H-29), 5,13 (d, J - 10,4 Hz,

H-26), 4,79 (d, 3 = 10,1 Hz, H-20), 4,14 (m, H-24), 3,46/3,42/3,39 (3xs, JxOCHj).

36a²⁾ 5,39 (d, 3 » 9,5 Hz, H-29), 5,05 (d, 3 * 10,4 Hz, H-26),

4.95 (dxd, J » 2/0 Hz, H-14), 4,73 (d, 3 = 10,7 Hz, H-20), 4,38 (dxd, 3 » 3/13 Hz, H-6e); 4,12 (m, H-24),

- 3,56/3,45/3,39 (3xs, 3x0CH_>), 3,25/3,13 (2xs, 2x

CHjS0₂-).

36b²⁾ 5,38 (d, J - 8,5 Hz, H-29), 5,17 (d, 3 = 10,5 Hz, H-26),

4.96 (dxd, J « 2/0 Hz, H-14), 4,7? (d, J « U,5 Hz, H-20), 4,35 (dxd, 3 » 3/13 Hz, H-6e), 4,12 (n, H-24), 3,59/3,41/3,40 (3xs, 3xOCHj), 3,11 (e, CH^SOj-).

37a 5,43 (d, 3 = 8,7 Hz, H-29), 5,03 (m, 2H, H-14 a H-26),

4,57 (d, J = 10,1 Hz, H-20), 4,20 (dxd, 3 » 13,6/4,7 Hz, H-6e), 4,06 (dxd, 3 » 11,0/3,3 Hz, H-24), 3,52/ 3,39/3,30 (3xs, 3x0CHj), 2,16/2,13 (2xs, 2x0Ac).

37b 5,34 (d, 3 · 9 Hz, H-29), 5,17 (dxd, J = 7,2/3,6 Hz,

H-14), 4,94 (d, 3 « 9,8 Hz, H_26), 4,65 (tí, J » 9,8 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J = 13,6/4,5 Hz, H-6e), 4,11 (dxd, 3 » 10/3,6 Hz, H-24).

37c 5,43 (d, J » 9 Hz, H-29), 5,03 (d, J - 10,7 Hz, H-26),

4,61 (d, 3 = 10,5 Hz, H-20), 4,21 (dxd, 3 = 13,5/4,6 Hz, H-6e), 4,07 (dxd, 3 « 10,7/3,3 Hz, H-24), 3,61/ 3,34/3,33 (3x0CH₃), 2,11 (s, OAc).

37d 5,4 (d, 3 = 9,2 Hz, H-29), 5,02 (sb, H-26), 4,58 (db,

J = 10 Hz, H-20).

5,44/5,04/4,47 (3xd, J - 8,2/10,8/10,1 Hz, H-29/26/20),

3,74 (s, -C00CH₃), 3,54/3,41/3,22 (3x5, JxQCHj).

7,93 (d, 3 - 1 Hz, CHO), 5,53/5,20/4,06 (3xd, J - 7,9/

10,4/10,6 Hz, H-29/26/20), 4,37 (dxd, J · 13,3/4,7 Hz, H-éekv.), 4,08 (m, H-24).

5,38 (d, 3 = 9,9 Hz, H-29), 5,1 (d, J s 10,4 Hz, H-26),

4,73 (d, 3 » 10,8 Hz, H-20), 4,4 (dxd, J « 13,4/4,7 Hz, Η-6-ekv.), 4,12 (dxd, 3 7,1/4,L Hz, H-24), 1,41 (s, BOC).

5,43 (d, 3 = 8.9 Hz, H-29), 4,90 (d, J » 10,0 Hz,

H-26), 4,50 (d, J « 10,4 Hz, H-20), 4,22 (m, H-6ekv.), 4,07 (dxd, 3 = 3,3/10,9 Hz, H-24), 3,54/3,41/3,23 (3xs, 3xOCH₃).

45⁵⁾ 5,40 (dxd, 3 = 1/9,9 Hz, H-29), 4,66 (d, 3 = 10,2 Hz,

H-20), 4,21/4,13 (db/dxd, H-6ekv./H-24).

zmes : keton/hemikatál - 40/60 ketón s 5,37 (d, 3 * 8,9 Hz, H-29), 4,96 (d, 10,7 Hz, H-26), 4,62 (d, 3 * 10,5 Hz, H-20), 4,46 (d, J ’ 10,4 Hz, H-15), 4,12 (dxd, 3 = 10,5/3,3 Hz, H-24). hemlketal : 5,05 (d, J = 0,9 Hz, H-29), 5,11 (d, 3 = 3,5 Hz, H-26), 4,BL (d, 3 ’ 10,2 Hz, H-20), 3,51 (dxd, 3 = 9,1/2,0 Hz, H-15), 3,77 (dxd, 3 « 11,7/4,6 Hz, H-13), 3,56 Cm, H-24).

5,38 (d, 3 « 9,0 Hz, H-29), 5,22 (d, 3 * 10,2 Hz, H-26),

4,79 (d, 0 x 10,7 Hz, H-20), 4,41 (dxd, 3 = 11,9/3,2 Hz, H-13), 4,38 (dxd, 0 - 13/4 Hz, H-6e), 4,15 (dxd, « 10,7/4,3 Hz, H-24), 4,08 (dxd, 3 » 9,2/3,5 Hz, H-15), 3,42/3,40/3,37 (3xs, íxOCH^), 3,23 (dxdxd, 3 s 10,9/0,5/5,6 Hz, H—21), 3,17 (txd, 3 = 13,2/3,6 Hz,

H-6a).
zmes : keton/hemiketál	= 40/60
ketón : 5,38 (d, 3 = 9	Hz, H-29), 4,92 (d,	J » 10,7	Hz
H-26), 4,60 (d, 3 · 10	Hz, H-20), 4,47 (d,	O - 9,5	Hz,
H-15).
hemlketal : 5,00 (d, 3	» 9 Hz. H-29), 5,11	(d, 0 =	4,2
Hz, H-26), 4,03 (d, 0	• 10 Hz, H-20), 3,76	(dxd, 0

11,6/4,6 Hz, H-13).

58a 5,4 (dxd, 0 8,9/1,1 Hz, H-29), 5,12 (d, 0 = 10,8 Hz,

H-26), 4,57 (db, J » 10,5 Hz, H-20), 4,24 (dxd, 3 » 13,6/4,8 Hz, H-6ekv.), 4,07 (dxd, J - 11/3,5 Hz, H-24), 3,63 (d, 3 « 8,5 Hz, H-14), 3,52/3,40/3,21 (3xOCHj).

58b 5,34 (dxd, 0 « 8,9/1,1 Hz, H-29), 4.B9 (d, 0 = 10,2 Hz,

H-26), 4,62 (d, J - 10,3 Hz, H-20), 4,3 (dxd, 0 « 4,3/ 13,8 Hz, H-6ekv.), 2,94 (m, H-32), 2,84 (dxd, H-32a).

60a 5,32 (d, 3 ·- 3 Hz, H-29), 5,18 (d. J = 9,1 Hz, H-26),

4,05 (d, 0 - 10,4 Hz, H-20), 4,37 (db, 0 « 10,4 Hz, H-6ekv.), 4,16 (m, H-24), 3,44/3,41/3,36 (3x5, JxOCHj).

60b 5,34 (d, 3 « 9 Hz, H-26), 5,22 (d, 3 = 9,9 Hz, H-29),

4,92 (d, 0 = 10,4 Hz, H-20), 4,36 (db, 0 - 11 Hz, H6ekv.), 4,11 (m, H-24), 3,40/3,38/3,36 (3x9, 3xOCHj).

5,55 (d, J - 9 Hz, H-29), 4,30 (sb, H-26), 4,01 (d, = 0,2 Hz, H-20), 4,53 (H-24), 4,11 (dt>, □ - 13 Hz, H-6e), 4,03 (dxd, 3 · 2,8/9,5 Hz, H-14), 3,40/3,34/ 3,23 (3xs, JxOCHj).

62²⁾ 5,74 (dxdxt, J » 10/17/7 Hz, H-37), 5,34 (d, J = 9 Hz,

H-29), 4,80 (d, J * 9 Hz. H-20), 4,54 (H-24), 4,02 (dxd, 3 - 2,5/10 Hz, H-14), 3,41/3,34/3,22 (3xs, 3x och₃).

63²⁾ 5,72 (dxdxt, J » 10/17/7 Hz, H-37), 5,41 (d, 0 « 9 Hz,

H-29), 5,18 (d, 0 · 10,5 Hz, H-26), 5,04 (dxq, 3 = 17/2 Hz, H-3Btr.), 4,98 (dxq, J = 10/2 Hz, H-J0CÍ5),

4,65 (ď, 3 ⁵ 10 Hz, H-20), 4,12 (dxd, J = 5/11 Hz, H-24), 4,04 (dxd, J = 3/13 Hz, H-6e), 3,19 (dxt, 0 · 3/13 Hz, H-6a), 3,02 (m, H-32).

64²⁾ 5,75 (dxdxt, J = 10/17/7 Hz, H-37), 5,28 (d, 0 « 9 Hz,

H-29), 5,17 (d, 0 = 7 Hz, H-26), 5,09 (dxd, 3 - 2/17 Hz, H-JBtr.), 4,98 (dxd, J = 2/10 Hz, H-38cis), 4,88 (d, O » 10 Hz, H-20), 4,20 (dxd, 0 » 4/13 Hz, H-6e), 4,15 (e, H-24), 3,70 (t, H-14), 2x3,42/3,52 (2«5, 3x OCH,), 3,25 (txd, 0 = 13/3 Hz, H-6a), 3,03 (m, H-32).

5,43 (d, 0 = 8,8 Hz, H-29), 4,97 (d, 3 - 9,5 Hz, H20), 4,82 (H-26), 4,30 (H-24), 4,04 (db, J = 15 Hz, H-6e), 3,79/3,41/3,35/3,33 (4xs, 4xOCH₃).

0,20/7,4B/7.08 (imldazolyl-H), 5,37 (d, 0 · 9 Hz, H29), 5,26 (dxd, J « 1,9/0,9 Hz, H-14), 4,96 (d, 3 = 10,6 Hz, H-26), 4,60 (d, J « 10,3 Hž, H-20), 4,34 9dxd, 0 « 4,5/13,6 Hz, H-6e), 4,12 (dxd, 0 » 3,3/10,2 Hz, H-24), 3,40/3,42/3,41 (3xs, 3xOCHj).

aaes : ketón/hemiketál ’ 60/40 ketón ; 5,30 (d, J 9 Hz, H-29), 4,98 (d, 3 = 10,5 Hz, H-26), 4,66 (d, J ’ 10,3 Hz, H-20), 4,46 (d, J » 8,9 Hz, H-15).

hemiketa'l t 5,11 (d, 3 = 9 Hz, H-29), 5,13 (d, 0 « 4,4 Hž, H-26), 4,87 (d, J = 10 HZ, H-20), 3,76 (dxd, 3 = 11,4/4,4 Hz, H-13).

69a ' 5,36 (d, 0 » B,2 Hz, H-26), 4,86 (db, J · 10 Hz, H-29),

4,31 (dxd, 0 » 13,3/4,3 Hz, Η-6-ekv.), 4,1 (dxd, J = 10,2/3,6 Hz, H-24), 3,54/3,41/3,32 (3xs, 3xOCHj).

69c 5,30/5,18/4,71 (3xd, 0 - B,5/9,1/10,4 Hz, H-26/29/20),

3,58/3,42/3,31 (3xs, 3xOCH,).

69e 5,42/5,13/4,59 (3xd, 3 = 9,8/10,8/10,6 Hz, H-29/26/20),

4,00 (dxd, 0 · 11/3,5 Hz, H-24), 3,6/3,39/3,32 (3xs, 3xOCH₃).

0O²⁾ 4,35 (dxdxd, O » 5/8/11 Hz, H-33), 3,41/3,37/3,34 (3xs, 3xOCHj), 3,07 (s, CHjSOj-).

81²^ 5,73 (dxdxt, 3 « 10/17/7 Hz, H-37), 5,22 (d, 0 = 9 Hz,

H-29), 4,34 (m, H-33), 3,41/3,36/5,33 (3xs, 3xOCH₃). 3,08 (s, CHjSO₂-).

5,20 (s, H-26), 5,17 (d, J = 9 Hz, H-29), 4,98 (d, = 9,7 Hz, H-20), 4,12 (H-6e),4,l0 (d, 3 = 4,6 Hz, H-10), 4,04 (m, H-24), 3,40/3,36/3,30 (3xs, 3xOCH₃), 1.6B5 (d, 0 = 1 Hz, 29-CHj), 1,66 (d, J = 1 Hz, 19-

	ch₃) HZ, 3 =	, 1,28 (d, 3 = 6,7 H2, 11-CH,), 0,99 (d, J	fi.5 (t,
17-CHj), 0,955 (d, J = 7 Hz, 25-CHj) 7,4 Hz, H-37).	, 0,85
33	5,10	1 (d, 0 = 9 Hz,	H-29), 5,12 (a, H-26)	, 4,94	(d,
	3 =	9,5 Hz, H-20),	4,09 (db, J = 13 Hz,	H-6e),	3,94

(d, J « 3 Hz, H-10), 3,73 (m, H-24), 3,41/3,35/3,33 3xs, JxOCHj), 1,64 (d, 0 = 1 Hz, 23-CHj), 1,58 (d, J = 1 Hz, 19-CHj), 1,40 (d, 3 = 6,9 Hz, 11-CHj), 0,99 a 0,99 (d a d, 0 = 7 a 7 Hz, 17-CH_? a 25-CH_?), 0,87 (t, J > 7,4 Hz, H-37).

84³^ 5,22 (d, 3 « 9 Hz, H-29), 5,Q4 (d, J » 6,6 Hz, H-26),

4,80 (d, 0 - 10 Hz, H-20), 4,15 (s, H-10), 4,00 (m, H-24), 3,94 (dxd, 0 » 3/13 Hz, H-6e), 3,47/3,43/3,41 (3xs, 3xOCHj), 3,05 (dxdxd, 3 * 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32),

2,85 (dxd, J = 7,9/16,7 Hz, H-23a), 2,51 (dxd, J = 5,1/16,7 Hz, H-23b), 2,32 (m, H-50), 1,74 (d, J · 1 Hz, 19-CHj), 1,63 (d, 3 · l Hz, 28-CHj), 1,29 (d, J « 7 Hz, 11-CHj), 0,85 (t, 3 = 7,4 Hz, H-37).

5,27 (s, H-26), 5,16 (d, 0 · 9,1 Hz. H-29), 5,13 (d, = 9,5 Hz, H-20), 4,07 (dxd, 0 s 4,9/13,5 Hz, H-6e), 3,95 (m, H-24), 3,90 (m, H-22), 3,62 (dxdxd, 3 = 2,4/ 4,4/9,2 Hz, H-15), 3,54 (dxd, 0 « 2,3/9,5 Hz, H-14), 3,23 (dxt, 3 » 5/10 Hz, H-13), 3,41/3,40/3,38 (3xs, 3xOCH₃), 1,70 (d, J ’ 1 Hz, 2B-CHj), 1,50 (9, 19-CHj),

1,10 (d, 3 s 7 Hz, Ll-CH-j), 0,98 (d, 3 ’ 7 Hz, 25CHj), 0,95 (d, 3 « 7 Hz, 17-CHp, 0,89 (t, 3 * 7,5 Hz, H-37).

5,28 (d, H-29), 5,27 (s, H-26). 5,17 (d, 0 = 10,1 Hz, H-20), 3,94 (db, 3 « 13 Hz, H-6e), 3,0 (n, H-24), 3,58 (dxd, 3 - 5,7/9,5 «2, H-14), 3,81 (s, 9-OCHj),

106 5,26/5,08/4,88 (3xd, 3 » 9,5/6,9/10,4 Hz, H-29/26/20),

4,24 (dxd, J « Α,Α/13,5 Hz, H-6ekv.), 4,03 (tb, H-24),

3,56/3,41/3,33 (3xs, 3x0CHj), 2,97/2,76 (2xs, 2xNCHj).

1D7⁵⁵ 5,32/5,13/4,97 (3xd, H-26/29/20), 3,95 (m, H-24),

3,36/3,39/3,42 (3x8, 3xOCHj).

117 5,25/5,05 (2xd, H-26/29), 3,31/3,36/3,42 (3xs, 3x

OCHj), 3,03 (n, H-32).

118*> 5,2/5,02 (m/d, H-29/26/20), 4,38 (dxd, H-6ekv.),

3,42/3,30/3,35 (3xs, 3xOCHj).

3,50 <3, 15-0CHj), 3,41 (s, 32-OCHj), 3,3* <3, 13OCHj), 3,10 (dxtfxd, 3 * 2,5/6/10 Hz, H-15), 3,02 (dxdxd, 3 » 4,3/6.8/11»? Hz, H-32), 2,30 (dxt, 3 = 3,6/13 Hi, H-6a), 1,75 (d, J » l Hz, L9-CHj), 1,69 (d, J » 1,1 Hz, 28-CHj), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, li-CH_}), 1,10 (d, J χ 7 Hz, 25-CHj), 0,99 (d, 3 · 6,4 Hz, Ll-CHj), 0,89 9t, J » 7,4 Hz, H-37).

5,23 (d, J » 9 Hz, H-29), 5,19 (d, J « 5,2 Hz, H-2Ä),

4,95 (d, J « 10 HZ, H-20), 4,38 (dxd, J « 4/13 Hz, H-6e), 3,55/3,40/3,31/3,12 (4xs, 4xOCHj).

88²^ 5,30 (d, J * 9 Hz, H-29), 5,02 (d, J » 8,2 Hz, H-26),

4,03 (d, J » 9,7 Hz, H-20), 4,48 (dxd, J - 3/13 Hz, H-6e), 3,97 (n, H-24), 2x3,40/3,22/3,19 (3xs, AxOCHj).

B9 5,2B (d, 3 = 9 H2, H-29). 5,25 (d, J » é Hz, H-26),

4,04 (d, J « 10 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J « 3/13 Hz, H-6e), 4,02 (e, H-24), 3,71 (d, 3 « 8 H2, H-14), 3,04 (m, H-32), 3,59/3,44/3,38 (3xs, JxOCHj).

90²* 5,32 (d, 3 · 8,7 Hz, H-29), 5,22 (d, 3 ’ 6,8 Hz, H-26),

4,77 (d, 3 « 10,3 Hz, H-20), 4,29 (db, 3 - 13 Hz, H6e), 4,03 (m, H-24), 5,45 (d, J * 6,6 Hz, H-14), 3,44/ 3,43/3,38 (3x5, 3xOCH_}).

8,20/7,48/7,08 (imidazolyl-H), 5,22 (d, 3 9,1 Hz, H-29), 5,31 (dxd, 3 ’ 2,0/0,2 Hz, H-14), 5,09 (d, J =

6,0 H2, H-26), 4.8B (d, J « 9,7 Hz, H-20). 4,31 (dxd, O = 3/12 Hz, H-6e), 4,08 (m, Η-2»), 2x3,43/3,41 (2xs, 3xOCH₃).

zmes : keton/hemiketal = 34/66 ketón : 5,25 (d, D « 9 Hz, H-29), 5,07 (d, H-26),

4,04 (d, 3 * 9,7 Hz, H-20), hemiketal : 5,04 (d, 3 « 9 Hz, H-29), 5,15 (5, H-26), 4,76 (d, H-20), 3,57 (dxd, 3 = 9,8/2,6 Hz, H-15),

3.75 (dxd, 3 · 11,7/4,6 Hz, H-IJ).

zmes : keton/hemlketal · 1/1,8 ketón : 5,25 (d, 3 * 9,2 Hz, H-29), 5,08 (d, 3 = 6,6 Hz, H-26), 4,05 (d, 3 - 9,6 Hz, H-20).

hemiketal : 5,04 (d, 3 - 9,3 Hz, H-29), 5,15 (e, H-Zé),

4.76 (d, 0 · 10,2 Hz, H-20), 3,57 (dxd, 3 10,1/2,4 Hz, H-15), 3,76 (dxd, J » 11,7/4.5 Hz. H-13).

5,28 (d, 3 » 9,1 Hz, H-29), 5,19 (d, J - 5,9 Hz, H-26), 4,91 (d, 3 « 9,7 Hz, H-20), 4,40 (», H-6e), 4,29 (dxd, J » 8,9/4,5 Hz, H-13), 3,92 (t, J « 7 Hz, H-15), 3,87 («, H-24), 3,41/3,J9/J,JB (3x5, JxOCHj), 3,24 (m, H-21).

5,28 (d, 3 « 9,0 Hz, H-29), 5,i2 (d, 3 » 7,9 Hz, H-14),

5,10 (d, J · 7,5 Hz, H-26), 4,82 (d, J * 10,4 Hz, H20), 4,23 (dxd, 3 » 13/3 Hz, H-6e), 4,02 (t, H-24),

3,50/3,41/3,30 (3xs, SxOCHj), 2,15/2,06 (2xCAc).

5,20 (m, 2H, h-29 a H-14), 5,10 (d, J « 6 H2, H-26),

4,90 (d, J - 9,7 Hz, H-20), 4,30 (dxd, J ¹ 13,3/4,5 Hz, H-6e), 4,08 (m, H-24), 3,45/3,44/3.41 (3x8, 3x OCHj), 3,20 (m, H-21), 2,12 (OAc).

5,28 (d, 3 · 8,7 Hz, H-29), 5,09 (d, 3 » 7,2 Hz, H-26),

4,85 (d, 3 » 10,4 Hz, H-20), 4,23 (dxd, 3 » 13/3 Hz, H-6e), 4,05 (b, H-24), 3,59/3,41/3,33 (3xs, 3xOCHj),

3.27 (m, H-21), 2,05 (9, OAc).

5,37 (d, 3 > 5,4 Hz, H-26), 5,32 (d, 3 ‘ 8,7 Hl, H29), 4,78 (d, 3 - 10,2 Hz, H-20), 4,16 (dxd, J * 15/ 3 HZ, H-ée), 4,00 (m, H-24), 3,42/3,30/7,36 (3xs, 3x OCHj), 2,21 («, OAc).

5,31 (d, J » 9 Hz, H-29), 5,19 (d, J > 6 Hz, H-26), 5,00 (dxd, 3 « 5/7 Hz, H-14), 4,80 (d, J = 10 Hz, H-20), 4,38 (dxd, 3 = 13/3 Hz, H-6e), 3,81 (m, H-24).

100 5,28 (d, J s 9,1 Hz, H-29), 4,96 (d, J » 10,1 Hz, H-20), 4,76 (d, 3 - 4,8 Hz, H-26), 4,21 (m, H-24), 3,99 (dxd, 3 · 2,3/9,7 Hz, H-14), 3,40/3,35/3,34 (3*a, 3xOCHj), 3,02 (dxdxd, J ’ 4,3/8,8/11,3 Hz, H-32),

1,80 (d, J ^s 1 Hz, 19-CHj), 1,74 (d, J = 1,1 Hz, 28CHj), 1,16 (d, 3 -- 7 Hz, 11-CHj), 0,94 (d, 3 * 7 Hz, 25-CHj a 17-CHj), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, H-37).

101 5,32 (d, J - 9 Hz, H-29), 5,23 (d, J 7,8 Hz, H-26),

4,85 (d, 3 » L0,2 Hz, H-20), 4,11 (dxd, 3 - 4/13,5 Hz, H-6e), 4,02 (m, H-24), 3,60 (m, H-15), 3,51 (dxd, 3 = 1,4/9,5 Hz, H-14), 1,78 (d, 3 » 1 Hz, 19-CHj), 1,44 9d, 3 = 6,9 Hz, 11-CHj).

102^Z) 5,09 (sb, H-26), 4,99 a 4,91 (d a d, J s 10 a 10 Hz,

H-20 a H-29), 4,33 (db, 3 = 13 Hz, H-6e), 3,66 (m, H-22), 3,57 (m, H-24), 3,43/3,38/3,36 (3xs, 3xOCHj).

103 5,215/5,14/4,95 (3xd, 3 · 9/5,4/10,2 Hz, H-29/26/20),

4.28 (dxd, J = 4,5/13,7 Hz, H-6ekv.), 3,64/3,58/3,41/ 3.32 (AxQCHj).

104 5,20/5,06/4,87 (3xd, 3 8,9/7,7/10,4 Hz, H-29/26/20), 4,22 (db, 3 - 13,5 Hz, H-6ekv.), 3,33/3,42/3,56 (Jxs, 3xOCH-j).

105 6,44/7,02 (Zxsb, 2xNH), 5,22 (sb, H-26), 5,15 (d, 3 = 0,9 Hz, H-29), 4,9S (d, J = 9,2 Hz, H-20), 4,53 (sb, H-6ekv.), 4,u (dxd, 3 ’ 4,6/13,5 Hz, H-24), 3,25 )q, H-21), 3,15 (dxt, H-6a), 3,39/3,42/3,435 (3xs, 3x OCHj).

¹³C-NMR spektrá (CDClj) príklad: spektrum:

6t 212,32 (C-22), 202,22 (C-10), 170,27 (C-8), 165,0* (C-l), 135,26 (C-19), 133,22 (C-29), 130,73 (C-28), 123,57 (C-20), 8*.*66/0*,1*5 (C-24/32), 78,475 (C-13), 77,588 (C-15), 76,573 (0-10), 73,478/73,451 (C-33/14), 72,1* (C-2), 66,9 (C-24), 58,816/57,042/56,403 (3x OCHj), 54,493 (0-21), 46,995 (C-18), 45,819 (C-23).

7d 210,5/202,5/170,9/165,4/75,2 (C-2Z/10/B/1/9).

7e, 79 210,1/205,8/172,8/165,9/78,2 (C-22/10/0/1/9).

5a 170,12/165,72 (C-l/8), 150,4 (O-CO-O), 138,67 (C-19),

132,47 (C-28), 129,62 (C-29), 123,35 (C-20), 96,79 (C-9), 03,997 (C-32).

9c 201,70 (C-9), 170,14/165,05 (C-l/8), 149 (-0-C0-0), .

138,01 (C-19), 131,11 (C-29), 129,50 (C-28), 124,25 (C-20), 83,916 (C-32).

199,10 (C-10), 166,59/165,07 (C-l/O), 152,3/149,22 (O-CO-O), 138,28/131,02/129,68/124,16 (C-l9/29/28/2O), 84,126 (OCn.j), 03,992 (C-32), 00,535 (C-9), 79,17 (C-13), 70,237 (C-24), 77,092 (C-22), 77,524 (C-15), 77,01 (C-26), 73,671 (C-143, 73,304 (C-33), 72,137 (C-2), 57,495/56,934/56,551 (3mOCH,), 49,047 (C-10), 44,062 (C-21), 50,118/37,531 (C-25/C-26), 35,071/ 34,636/34,39 (C-30/31/11), 32,647 (C-16), 31,094/ 30,797/30,584 (C-34/3/35), 77,97 (C-12), 27,58 (C-17), 25,673 (C-23), 24,65 (C-36), 23,304 (C-5), 21,875 (17-a.tyl,), 20,818 (C-4), 17,362 (19-«.ty U),

14,783 (28-*·,ty] , 13,223 (11-B.tyl ), 11,929 (c-37), 9,26 (25-Mtyl¹.).

167,86/166,00 (C-18), 152,61/1*9,72 (2xO-C0-O), 137,22/133,09/128,98/12«,98 (C-19/29/28/20), 10*,10 (C-9), 88,8B (C-10), 57,326/56,963/56,226 (IxOCH,), 50,655 (C-18), 46,017 (C-25), *2,98 (C-21), 39,997 (C-6), 35,237 (C-30), 35,026 (C-14), 3*.39 (C-12), 33,991 (C-21), 31,962 (C-ll), 31,287/31,250 (C-23/2*), 30,312 (C-35), 26,284 (C-3), 25,840 (C-36), 25,383 (C-17).

201,51 (C-10), 170,89 (C-l), 164,82 (C-8), 150,03 (O-CO-O), 137,85/131,*4/129,65/124,84 (C-19/29/28/20).

23s 170,66/170,56 (C-l/8), 149,86 (O-CO-O), 138,30 (C-19),

130.39 (C-28), 129,80 (C-29), 123,91 (C-20), 84,226 (C-32), 80,051 (C-13), 79,23 (C-5), 78,966/78,904 (C-22/24).

23b 171,65/170,91 (C-l/8), 1*9,4« (O-CO-O), 138,«* (C-15),

130,20 (C-28), 129,36 (C-29), 123,00 (C-20), 8«,138 (C-32), 81,238 (C-9), 80,68 (C-13), 79,*03 (C-22),

79.111 (C-10), 78,927 (C-24), 77,25 (C-14), 76,99« (C-15), 75,9*7 (C-26).

2*b 172,97 (C-l), 168,48 (C-8), 134,4 (C-19), 131,59 CC-28),

128,97 (C-29), 126,53 (C-20), 84,166 (C-32), 75,195 (C-33), 58,033/56,829/56,127 (3xOCH.), 48,844 (C-18), 46,212 (C-21).

167,73/164,85 (C-l/8), 149,69 (O-CO-O), 136,79 (C-19),

132.39 (C-28), 132,39/130,73 (C-28/29), 128,53 (C-20),

84.111 (C-32), 57,693/56,820/56,472 (SxOCHj).

26a 202,42 (C-9), 171,13 (C-l), 165,28 (C-8), 136,11 (C-19),

132,62 (C-29), 131,12 (C-28), 126,82 (C-20), 84,113 (C-32), 58,456 (OCH,), 56,531 (2xOCH,), 49,714 (C-18), 46,373 (C-23), ¹

26b 173,74 (C-l), 168,91 (C-8), 137,50 (C-15), 131,73 (C-29), 128,58 (C-28), 126,33 (C-20), 84,208 (C-32), 57,2/57,061/56,676 (IxOCH,).

201,2 (C-10), 160,6 (C-l), 165,6 (C-8), 137,4 (C-19),

130,9 (C-28), 128,9 (C-20), 12B.5 (C-29).

209,5/208,9/199,45/165,4/163,1 (C-22/14/10/1/8),

159,0* (-OCHO).

«2 208,3* (C-22), 199,53 (C-10), 166,42 (C-l), 164,38 (C-8), 158,38 (OCHO), 140,28 (C-19), 137,7) (C-29), 130,79 (C-28), 123,57 (C-20), 86,243 (C-24), 84,057 (C-32), 76,9 (C-14), 75,069 CC-33), 73,417 (C-2).

209,27 (C-22), 199,20 (C-10), 167,64/163,74 (C-l/8),

154,47 (O-CO-N), 140,50/137,89/130,14/123,39 (C-l?/ 29/28/20), 70,206 (C-2).

«7a 210,32 (C-22), 167,78/167,16 (C-l/B), 155,5« CO-CO-N),

138,79 (C-19), 135 (í, C-29), 131,02 (C-28), 124,«3 (C-20), 91,609 (C-10), 84,054 (C-32), 75,092 (C-33), 68,58« (C-24), 58,109/58,042/57,942 (3xOCHj).

47b 208,65/200,42 (C-22/14), 167,39/164,63 (C-l/S),

154,24 CO-CO-N), 139,33 (C-19), 137,29 (C-29), 130,71 (C-28), 124,16 (C-20).

«8 209,23 (C-22), 169,2« (C-l), 166,27 (C-B), 153,41 (0-CO-N), 140,69 (C-19), 140,23 (C-29), 129,40 (C-28), 122,82 (C-20), 87,968 (C-26), 90,905/86,991 (C-9/10), 84,261 (C-32), 61,503 (15-OCHj), 58,071 (32-OCH,), 56,677 (13-OCHj).

«9 209,14 (C-22), 184,68 (0-CS-M), 16B,92 (C-l), 165,28 (C-B), 141,03 (C-19), 139,72 (C-29), 129,43 (C-2B),

122,65 (C-20), 95,02 (C-10), 91,581 (C-9), 88,676 (C-26), 84,297 (C-32), 82,275 (C-13), 78,245 (C-15), 75,575/75,432 (C-33/14), 72,818 (C-2), 68,016 (C-24), 61,514 (15-OCHj),· 5B,238 (32-OCHj), 56,806 (13-OCHj), 56,512 (C-21), «8,776 (C-23), 30,083 (N-«ethyl).

210,10/208,92/206,25 <0-22/10/143, 167,39/164,05 (C-l/3), 139,39/138,10/130,36/123,85 (C-19/Z9/28/Z0), 61,232 (C-9), 80,082 (C-15).

209,31/208,70/204,01 (C-22/10/14), 167,92/163,08 (C-l/8), 139,79/137,45/130,83/123,97 (C-19/29/28/20), 83,118 (C-10), 67,631 (C-24), 58,512/50,027/56,02/ 54,311 («xOCHj).

208,92 (C-22), 19B.98 (C-10), 166,97/163,29 (C-l/8), 140,66/137,29/131,02/123,46 (C-19/29/28/20).

. 208,85 (C-22), 199,66 (C-10), 165,85/164,51 (C-l/8),

139,52/137,41/130,13/123,35 (C-20/29/28/20), 70,59 (C-Z), 67,291 (C-24), 62,863 (C-9).

209,55 (C-22), 196,68 (C-10), 166,0/164,38 (C-l/8), 140,28/137,05/130,88/123,28 (C-19/29/2B/20), 85,703 (C-26), 84,097 (C-32), 75,189 (C-33), 70,389 (C-2), 68,139 (C-24), 62,075 (C-9), 60,122/58,019/57,752 (3xOCH₃), 56.213 (C-21), 48,031 (C-23), 46,842 (C-lB), 16,043 (19-«ety 11), 11,14 (28-«,tyl 5.

208,58 (C-22), 203,72 (C-10), 170,7 (C-l), 163,86 (C-3), 140,35/137,51/130,96/123,69 (C-19/29/28/20), 86,028 (C-26), 84,051 (C-32), 80,267 (C-15), 79,691 (C-13), 76,424 (C-9), 75,118 (C-33), 73,368 (C-14), 72,925 (C-2), 6B.033 (C-24), 61,289/57.928/55,55 (3x OCHj), 56,357 (C-21), 47,658 (C-18), 47,291 (C-23).

209,5/204,6/167,5/16«,3/81,5 (C-22/10/1/8/9).

69b 209,62 (C-22), 204,50 (C-10), 169,09/164,71 (C-l/8),

140,61/135,79/130,8/123,4« (C-19/29/28/20), 77,56 (C-9), 71,403 (C-2).

108 211,33 (C-22), 199,36 (C-10), 166,71/164,47 (C-l/8), 139,03/133,59/130,73/124,90 (C-19/29/28/20), 85,405 (C-26), 84,1« (C-32), 78,99 (C-13), 77,963 (C-15), 75,699 (C-14), 73,466 (C-33), 72,245 (C-2), 67,223 (C-24), 64,425 (C-9), 57,521/56,865/56,522 (OxOCHj), 35,062 (C-21), 9,094 (25-n.t.z Γ.).

109 211,81/197,45 (C-22/10), 165,0/164,76 (C-l/8), 138,26/ 131,68/130,93/123,37 (C-19/29/28/20), 62,723 (C-9), 9,371 (25-««tyl ).

110 210,07/209,53/205,85 (C-22/14/10). 167,32/164,52 (C-l/8), 139,69/135.58/130,53/123,81 (C-19/29/28/20), 81,337 (C-9), 72,293 (C-2), 8,58 (25- ««tyl).

111 211,37/206,66/203,55 (C-22/14/10), 167,76/164,71 (C-l/8), 138,96/134,31/130,30/12«,64 (C-19/29/28/20).

112 200,2« (C-10), 167,81/166,31 (C-l/8), 149,01 (O-CO-O), 138,54/129,73/129,13/123,57 (C-19-22/28/20), 74,637 (C-9), 11,737 (C-37), 10,257 (25-'»ty1 ).

113 201,7« (C-10), 170,16/165,0« (C-l/8), 149,2? (O-CO-O), 76,213 (C-9).

11«⁶⁾ 173,26/168,76 (C-8/1), 138,44/131,93/129,13/126,4 (C-19/29/28/20), 84,242 (C-32), 79,984/79,887/79,744 (C-10/26/9), 72,737 (C-2).

116 213,2« (C-22), 168,09/166,97 (C-l/8), 155,52 (O-CO-N),

137,69/131,32/130,45/123,69 (C-19/29/28/20), 8,891 '(25-metyl.).

1)	250	MHz/COjOO
2)	250	HHz/COClj
3)	500	HHz/COClj
4)	330	°K
5)	323	°K
6)	320	°K
7)	250	MHz

Zlúčeniny podľa vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí, ďalej krátko označované ako „činidlá podľa vynálezu“, majú farmakologickú účinnosť. Možno ich preto použiť ako ťarmaceutické pros triedky. Predovšetkým majú protizápalovú, imunosupresívnu a antiproliferačnú účinnosť.

Protizápalová účinnosť sa môže napríklad stanoviť nasledovnými testami, kde použité skratky majú nasledovné významy: DNP = 2,4-dinitrofenol

DNFB = 2,4-dinitrofluorbenzén TPA = 12-O-tetradekanoylťorbol-13-acetát

1. Inhibícia žírnych buniek degranuláciou in vitro

Myšacie žime bunky (CFTL-12) sa cez noc ošetria DNP-špecifickou IgE. Degranulácia sa vyvolá pridaním antigénu (DNP) a kolorimetrickým testom sa po 60 minútach meria účinok hexozaminidázy v bunkovom supematante. Inhibičné látky sa pridávajú 30 minút pred DNP.

Činidlá podľa vynálezu v tomto teste majú degranuláciu žírnych buniek (IC₅₀) v dávke od asi 1 ng/ml do asi 50 ng/ml.

2. Alergická kontaktná dermatitída vyvolaná oxazolónom (myši). (Metóda testuje opísaná v práci F. M. Dietrich a R. Hess, Int. Árch. Allergy, 38, (1970), 246 až 259)

Činidlá podľa vynálezu v tomto teste majú účinok (inhibíciu zápalových tokov) po jednej topickej aplikácii vo forme 0,01 % roztoku až o 58 %. Hydrocortison (1,2 %) je za týchto podmienok neaktívny a indometazín (3,6 %) inhibuje zápal len na 22 %.

3. Alergická kontaktná dermatitída vyvolaná DNFB (ošípanými). (Metóda testu je opísaná napríklad v EP 315 978)

Dve topické aplikácie 0,13 % prípravku činidla podľa vynálezu majú inhibíciu zápalovej reakcie až o 44 %.

4. Inhibícia dráždivej kontaktnej dermatitídy vyvolanej forbolesterom (TPA) (myši) (Metóda testu je opísaná napríklad v EP 315 978)

Činidlá podľa vynálezu majú pri tomto teste po jednej aplikácii 0,4 až 3,6 % prípravku inhibíciu zápalovej reakcie až o 40 %.

5. Inhibícia dráždivej kontaktnej dermatitídy vyvolanej arachidonovou kyselinou (myši)

Samice NMRI myší sa topicky ošetria tak na vnútornej strane, ako na vonkajšej strane pravého ucha 10 μΐ DAE 244 (DMSO/acetón/etanol = 2/4/4) roztoku obsahujúceho testovanú zlúčeninu (obvykle 1,2 a 3,6 %). Po 30 minútach sa pravé ucho topicky ošetrí (tak vnútri ako i vonku) 10 μΐ acetónového roztoku obsahujúceho 1 mg arachidonovej kyseliny. Po ďalších 90 minútach sa myši zabijú, uši sa odstrihnú na úrovni chrupavky a odvážia sa. Rozdiel v hmotnosti medzi ľavým a pravým uchom sa spočíta a % inhibícíe sa stanoví vzhľadom na skupinu ošetrenú samotnou arachidonovou kyselinou.

Činidlá podľa vynálezu majú v tomto teste po jednej aplikácii 0,4 až 3,6 % prípravku inhibíciu zápalovej reakcie až do 30 %.

6. Inhibícia dráždivej kontaktnej dermatitídy vyvolanej ionophorom (A 23187) (myši).

Samice NMRI myší sa topicky ošetria na vnútornej strane pravého ucha 15 μΐ roztoku acetón/10 % DMSO obsahujúceho 15 pg A 23187 spolu s testovanou zlúčeninou alebo bez nej (obvykle 0,4 a 1,2 %). Po 7,5-hodinách sa myši zabijú a uši sa odstrihnú na úrovni chrupavky a odvážia sa. Spočíta sa rozdiel medzi ľavým a pravým uchom pri každej myši a % inhibície sa stanoví vzhľadom na skupinu, ktorá dostala len A 23187 samotnú.

Činidlá podľa vynálezu majú pri tomto teste po jednej aplikácii 0,4 až 1,2 % prípravku inhibíciu zápalovej reakcie až do 72 %. Indomethazin použitý na porovnanie inhibuje zápal na 44 % pri koncentrácii 1,2 %.

Imunosupresívna a antiproliferačná účinnosť sa môže napríklad stanoviť nasledovnými testami:

Ί. Proliferačná reakcia lymfocytov na stimuláciu allogénom pri zmiešanej lymfocytovej reakcie (MLR) in vitro. (Metóda testuje opísaná napríklad v práci T. Meo, „The MLR in the Mouse“, Immunological Methods, a L. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academic Press, N. Y. (1979), 227 až 239)

Činidlá podľa vynálezu majú pri tomto teste potlačenie zmiešaných lymfocytov (IC₅₀) v dávke od asi 10 ng/ml do asi 100 ng/ml.

8. Inhibícia primárnej humorálnej imunitnej reakcie na ovčie erytrocyty in vitro. (Metóda testu je opísaná v práci R. I. Mishell a R. W. Dutton, Science, 153. (1966), 1004 až 1006, R. I. Mishell a R. W. Dutton, J. Exp. Med., 126, 1967), 423 až 442)

Činidlá podľa vynálezu sú pri tomto teste účinné a majú ICjo od asi 0,0024 pg/ml do asi 0,32 pg/ml.

9. Inhibícia proliferácie ľudských keratinocytov. (Metóda testuje opísaná napríklad v EP 539 326)

Činidlá podľa vynálezu sú pri tomto teste účinné v koncentráciách od asi 3 pM/ml do asi 10 pM/ml a spôsobujú inhibíciu od asi 20 % do asi 50 %.

10. Inhibícia epidermálnej hyperproliferácie vyvolanej forbolesterom (TPA) (myši)

Na vyvolanie hyperproliferácie sa TPA (0,005 %) aplikuje na povrch ušnice prvý a tretí deň. Testovaná zlúčenina sa aplikuje na rovnaké miesto raz denne, a to v dňoch 1, 2, 3 a 4. Rovnakým spôsobom sa aplikuje nosič na kontrolné zvieratá ošetrené len TPA. Vyhodnotenie antiproliferačnej účinnosti testovanej zlúčeniny sa uskutočňuje štvrtý deň, 6 hodín po poslednej aplikácii imunohistologickým vyšetrením prítomnosti BrdU- zafarbených keratinocytov (BrdU injikované 1 hodinu pred zabitím zvierat označí bunky v Sfáze) a meria sa epidermálna plocha sekcie pri testovaných a kontrolných zvieratách.

Činidlá podľa vynálezu majú pri tomto teste po 4 aplikáciách 0,4 až 1,2 % prípravku inhibíciu BrdU-značenia o 60 až 70 % a inhibíciu epidermálnej hyperplázie o 17 až 42 %,

Činidlo podľa príkladu 71 (a 6a) a činidlo podľa príkladu 93, najmä činidlo podľa príkladu 71 (6d), sú podľa uvedených indikáciách výhodnými činidlami. Napríklad sa stanovilo, že v uvedenom teste 6 majú činidlá vo forme 1,2 % prípravku lepšiu účinnosť ako zodpovedajúce 1,2 % prípravky indometazínu. Z toho vyplýva, že na uvedené použitie zlúčenín podľa príkladu 71 (6d) a 93 je možné väčším cicavcom, napríklad ľuďom, podávať pri podobnom spôsobe aplikácie podobné alebo nižšie dávky, ako ktoré sa bežne používajú pri aplikácii indometazínu.

Činidlá podľa vynálezu sa preto indikujú ako protizápalové činidlá a ako imunosupresívne a antiproliferačné látky pre topické a systemické použitie pri prevencii a liečení zápalov a hyperproliferačných stavov a stavov vyžadujúcich imunosupresiu, ako sú

a) liečenie zápalov a hyperproliferácie kožných ochorení, ako sú atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a ďalšie ekzémové dermatózy, seborrhoetická dermatitída, lišaj plochý červený, pľuzgiematé ochorenia, bulózny pemphigoid, epidermolytické pľuzgiere, vaskulitída, erytém, kožné eozinofilie, lupus erythematosus, akné, psoriáza a kožné vredy,

b) prevencia a liečenie alergických ochorení, ako je vonkajšia astma, rinitída, konjuktivitída, atopický ekzém, žihľavka/angioedém, alergie a precitlivenosť najedlo a drogy,

c) prevencia a liečenie

- rezistencia pri transplantáciách orgánov a tkanív, napríklad srdca, obličiek, pečene, kostnej drene a kože,

- ochorenie reakcie štepu a hostiteľa, aké vznikajú pri prenose kostnej drene,

- autoimúnnych ochorení, ako je reumatická artritída, systemický lupus eiythromatosus, Hashimotova thyreoditída, skleróza multiplesx, ťažká myasténia, diabetes typu I a uveitída,

- príznaky porúch kože spôsobených imunologický a

- plešivosť.

Činidlá podľa vynálezu sa môžu podávať systemicky alebo topicky. Pre uvedené indikácie príslušná dávka samozrejme závisí napríklad od hostiteľa, spôsobu podávania a povahy a vážnosti stavu, ktorý má byť ošetrený. Všeobecne sa dostatočné výsledky dosiahnu pri podávaní systemických denných dávok od asi 1,0 mg/kg do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporučená denná dávka u väčších cicavcoch je v rozmedzí od asi 10 mg do asi 1000 mg, napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne alebo v retardovanej forme. Na topické použitie je vhodné lokálne podávanie v koncentrácii od asi 1 % do asi 3 % účinnej látky niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát až päťkrát denne.

Činidlá podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek bežným spôsobom, najmä cnterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo topicky, napríklad vo forme tekutých prípravkov, gélov, krémov, sprejov a roztokov, ako sú očné a nosné roztoky alebo aerosóly na lokálne ošetrenie kože a mukóznych membrán, napríklad očí, dýchacieho traktu, vagíny, orálnych a nosných dutín.

Farmaceutické kompozície, napríklad na topickú aplikáciu, obsahujú činidlo podľa vynálezu spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom a možno ich pripravovať bežnými spôsobmi zmiešaním s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Jednotkové dávkové formy napríklad obsahujú od asi 0,0025 mg do asi 50 mg účinnej látky.

Topické podávanie je vhodné napríklad na kožu. Ďalšou formou podávania je podávanie na oči, napríklad na ošetrenie imunitných stavov očí, ako sú autoimunitné ochorenia, napríklad uveititída, keratoplazia a chronická keratotitída, alergických stavov, napríklad jarnej konjunktivitídy, zápalových stavov a pri transplantáciách rohovky. Aplikácia sa uskutočňuje topicky na povrch očí činidlom podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom očnom nosiči.

Očný nosič je taká zlúčenina, ktorá udržuje očný povrch v kontakte s účinnou látkou po dostatočný čas, čím sa zaisťuje, že účinná zlúčenina penetruje do rohovky a do vnútorných miest oka, napríklad do prednej a zadnej očnej komory, tela sklovca, komorovej vody, moku sklovca, rohovky, dúhovky, šošovky, choroidey, sietnice a bielka očného. Farmaceutický prijateľným očným nosičom môže byť napríklad masť, rastlinný olej alebo enkapsulovaná látka

Kým protizápalová a imunosupresívna a antiproliferačná účinnosť sú hlavnými účinnosťami činidiel podľa vynálezu, tieto činidlá tiež majú určitý stupeň účinku pri zvyšovaní citlivosti alebo pri zvyšovaní účinnosti chemoterapeutických činidiel. Túto účinnosť možno napríklad stanoviť testom podľa metódy opísanej v EP 360 760.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné preto na použitie pri potlačovaní rôznych typov rezistencie chemoterapeutík, napríklad získaných alebo vrodených, alebo pri zvyšovaní citlivosti na podávané drogy pri terapii, napríklad ako prostriedok na znižovanie pravidelných hladín dávok chemoterapeutík, napríklad v prípade protinádorovej alebo cytostatickej terapie, ako prostriedok na znižovanie celkovej toxicity liekov a najmä ako prostriedok pri potláčaní a

SK 282061 Β6 lebo znižovaní rezistencie, vrátane tak vrodenej, ako získanej rezistencie pri chemoterapii.

Predložený vynález sa tiež týka použitia činidiel podľa vynálezu ako farmaceutických prostriedkov, najmä ako protizápalových a ako imunosupresívnych a antiproliferačných činidiel. Ďalej sa vynález týka činidiel na použitie ako farmaceutických prostriedkov a použitia týchto činidiel podľa vynálezu pri príprave farmaceutických kompozícií, ktorá spočíva v miešaní účinnej látky s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Ďalej sa týka spôsobu prípravy farmaceutickej kompozície, ktorý spočíva v miešaní činidla podľa vynálezu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej činidlo podľa vynálezu spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Ďalej sa týka spôsobu ošetrovania zápalových a hyperproliferačných stavov a stavov vyžadujúcich imunosupresiu, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý potrebuje toto ošetrenie, podáva terapeuticky účinné množstvo činidla podľa vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Makrolidy všeobecného vzorca (I), (II) a (III)

R¹ (III) , symbol_____;___znamená jednoduchú väzbu alebo v prípade, že substituent R^2a nie je prítomný, znamená dvojitú väzbu,

R¹ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu a R^la znamená atóm vodíka alebo R¹ a R^la spoločne tvoria oxoskupinu,

R² znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu alebo spoločne s R⁴ tvoria skupinu vzorca -OC(=0)0- a R^2a znamená atóm vodika alebo tento substituent nie je prítomný, pričom keď symbol_____—— znamená jednoduchú väzbu, R² spolu s R^2aticž znamená oxoskupinu,

R³ znamená metyl, etyl, n-propyl alebo alyl,

R⁴ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu alebo spolu s R² tvorí skupinu vzorca -OC(=O)O- a R^4a znamená atóm vodíka, alebo R⁴ spolu s R^4a znamená oxoskupinu,

R⁵ znamená alkoxykarbonyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu, prípadne chránenú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka alebo skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰)Rⁿ, alebo R⁵ spolu s R^& tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰’)pripojenú atómom dusíka k atómu uhlíka nesúcemu substituent R^6a, pričom X znamená atóm kyslíka alebo síry, R¹⁰a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo spolu s atómom dusíka tvoria päť- alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci druhý heteroatóm, ako je dusík alebo kyslík, a R¹⁰' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R⁵ spolu s R⁸“ tvoria oxyskupinu, pričom R⁸ znamená hydroxyskupinu,

R⁶ znamená hydroxyskupinu a R^6a znamená atóm vodíka alebo spolu s R⁵ tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰’)-, ako už bolo definované, alebo R⁶ a R⁶“ spolu tvoria oxoskupinu,

R'5 znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka a R⁶' znamená hydroxyskupinu, alebo R⁵’ a R⁶' spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-,

R⁵” znamená hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R⁶ znamená hydroxyskupinu, alebo R⁵ a R⁶spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, R⁷ znamená metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, R⁸ znamená prípadne chránenú hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, imidazolylkarbonyloxyskupinu alebo alkoxykarbonyloxyskupinu obsahujúcu spolu 2 až 5 atómov uhlíka a R⁸’ znamená atóm vodíka, alebo R⁸ znamená hydroxyskupinu a R⁸“ spolu s R⁵ tvoria oxyskupinu, alebo R⁸ spolu s R^8a tvoria oxoskupinu, a n je 1 alebo 2, vo voľnej forme alebo vo forme solí.
2. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), (II) a (III), kde význam substituentov je definovaný v nároku 1 s podmienkou, že

R² a R⁴ sú iné než že spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-,

R⁴ je iné ako chránená hydroxyskupina,

R⁵ je iné ako alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu, chránená hydroxyskupina, skupina vzorca -ΟΟ(=Χ)Ν(Κ^ισ)Κ definovaná v nároku 1, alebo že spolu s R^6a tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R¹⁰')deíinovanú v nároku 1,

R⁵' je iné ako chránená hydroxyskupina a

R⁸ je iné ako chránená hydroxyskupina alebo alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca viac ako 2 atómy uhlíka, vo voľnej forme alebo vo forme solí.
3. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Iq), (Ilq) a (Illq) tig), (iiiq) , diq) , v ktorých

R^lq znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú íerc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,

R^laq znamená atóm vodíka alebo R^lq a R^laq spolu tvoria oxoskupinu,

R^2q znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú /erc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo spolu s R*¹ tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O->

R^3q znamená etyl alebo alyl,

R⁴⁹ znamená hydroxyskupinu, prípadne chránenú tórc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo spolu s R²“¹ tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, a R^4aq znamená atóm vodíka alebo R⁴” spolu s R⁴“¹ tvoria oxoskupinu,

R³*¹ znamená metoxykarbonyloxyskupinu, atóm chlóru, hydroxyskupinu pripadne chránenú fórc-butyldimetylsilylovou skupinou, /erc-butoxykarbonylovou skupinou alebo metylsufonylovou skupinou, metoxyskupinu, acetoxyskupinu alebo benzoyloxyskupinu, alebo skupinu vzorca -OC(=O)N(R^10q)R^llq, kde R^10q a R^llq sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metyl, alebo spolu s atómom dusíka tvoria 4-morfolinyl, alebo R³’ spolu s R⁶“¹ tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R^10q')-, kde X má význam uvedený v nároku 1 a R^10q’ je atóm vodíka alebo metyl, alebo R^3q spolu s R^8aq tvoria oxyskupinu, pričom R^Sq znamená hydroxyskupinu,

R⁶“¹ znamená hydroxyskupinu a R^6aq znamená atóm vodíka alebo spolu s R^5q tvoria skupinu vzorca -OC(=X)N(R^10q')-, ako už bolo definované, alebo R⁶*¹ a R^6aq spolu tvoria oxoskupinu,

R^3q' znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú benzoylovou skupinou alebo acetylovou skupinou a R^6q’ znamená hydroxyskupinu, alebo R³’' a R⁶“¹' spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, R^3q,< znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu a R⁶*¹ znamená hydroxyskupinu, alebo R^íq a R^6q spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)Oa

R^8q znamená hydroxyskupinu prípadne chránenú /erc-butyldimetylsilylovou skupinou alebo metylsulfonylovu skupinou, acetoxyskupinu alebo benzoyloxyskupinu, alebo 1-imidazolylkarbonyloxyskupinu a R^8aq znamená atóm vodíka, alebo R^8q znamená hydroxyskupinu a R^8aq spolu s R^Sq tvoria oxyskupinu, alebo R^8q spolu s R^8aq tvoria oxoskupinu, vo voľnej forme alebo vo forme solí.
4. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Is), (Ils)a(IIIs) tis) (lis) , (IIIs) , v ktoiých substituenty majú významy uvedené v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme solí.
5. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je definovaný v nároku 1, pričom

R^la, R^2a a R^8a znamená atóm vodíka,

R¹, R², R⁵ a R⁸ znamená hydroxyskupinu, R³ znamená etyl,

R⁴ a R^4a spolu a R⁶ a R^6a spolu znamenajú oxoskupinu, symbol —____j.¹: znamená jednoduchú väzbu,

R⁷ znamená metoxyskupinu a n je 2 (diastereoizomér B).
6. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je definovaný v nároku 1, pričom

R^la a R^2a znamená atóm vodíka,

R¹, R² a R⁵ znamená hydroxyskupinu,

R³ znamená etyl,

R⁴ a R^4a spolu, R⁶ a R^6a spolu a R⁸ a R^8a spolu znamenajú oxoskupinu, symbol________znamená jednoduchú väzbu,

R⁷ znamená metoxyskupinu a nje2 (diastereoizomér A).
7. Makrolidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je definovaný v nároku 1, pričom

R^la a R^2a znamenajú atóm vodíka,

R¹ a R² znamenajú hydroxyskupinu,

R³ znamená etyl,

R⁴ a R^4a spolu a R⁶ a R⁶* spolu znamenajú oxoskupinu,

R⁵ a R^8a spolu znamenajú oxyskupinu,

R⁸ znamená hydroxyskupinu, symbol____- znamená jednoduchú väzbu,

R⁷ znamená metoxyskupinu a n je 2 (diastereoizomér A)
8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (II) a (III) definovaných v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (la) až (Ma) (Ila) , (Hla), kde substituenty majú významy uvedené v nároku 1, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde substituenty majú významy uvedené v nároku 1, s príslušnou zásadou alebo s organickou alebo anorganickou soľou, pripadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fáz, alebo

b) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (la) alebo (Ila) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R⁹ znamená alkylovú skupinu a ostatné substituenty majú významy uvedené v nároku 1, s príslušnou zásadou alebo s organickou alebo anorganickou soľou, prípadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fáz, alebo

c) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), kde R² a R⁴ a/alebo R⁵’ a R⁶', prípadne R⁵” a R⁶” spolu tvoria skupinu vzorca -OC(=O)O-, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), kde R² a R⁴a/alebo R⁵' a R⁶’, prípadne R⁵ a R⁶ znamenajú hydroxyskupiny, s fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, alebo

d) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), kde aspoň jeden zo substituentov R¹, R², R⁴, R⁶ alebo R⁸znamená hydroxyskupinu, sa príslušne redukujú zlúčeniny vzorcov (I), (II) alebo (III), kde aspoň jeden zo substituentov R¹, R², R⁴, R⁶ alebo R⁸ spolu s R^la, R^2a, R^6a alebo R^8atvoria oxoskupinu, alebo

e) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III), kde R⁵, R⁵' a R⁵ znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, sa príslušne alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), kde R⁵, R⁵' a R⁵ znamená hydroxyskupinu, alebo

f) na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) alebo (II), kde aspoň jeden zo substituentov R⁵, R⁵' alebo R⁸ znamená acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu alebo skupinu vzorca -OC(=X)N(R^l0)Rⁿ sa príslušne acyluje zlúčenina vzorca (I) alebo (II), kde aspoň jeden zo substituentov R⁵, R⁵' alebo R⁸ znamená hydroxyskupinu, a kde je to treba, nasleduje adícia NH₃ alebo príslušného amínu, alebo

g) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁸spolu s R⁸“ tvoria oxoskupinu, sa príslušne oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R⁸ znamená hydroxyskupinu a R^Sa znamená atóm vodíka, alebo

SK 282061 Β6

h) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁵znamená atóm halogénu, sa príslušne halogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R⁵ znamená hydroxyskupinu, a/alebo sa prípadne zo vzniknutých zlúčenín všeobecných vzorcov (I) až (III) odstránia chrániace skupiny, keď je prítomná hydroxyskupina alebo hydroxyskupiny, ktoré sú chránené, a/alebo sa vo vzniknutých zlúčeninách všeobecných vzorcov (I) až (III), kde je prítomná voľná hydroxyskupina alebo hydroxyskupiny, tieto skupiny chránia, a vzniknuté zlúčeniny sa izolujú vo voľnej forme alebo vo forme soli.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje makrolidy všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) definované v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
10. Makrolidy všeobecného vzorca (I), (II) a (III) definované v nároku 1 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako liečivo.