PL173506B1

PL173506B1 - Związki tricykliczne zawierające heteroatomy

Info

Publication number: PL173506B1
Application number: PL93298986A
Authority: PL
Inventors: Karl Baumann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1993-05-18
Publication date: 1998-03-31

Abstract

1. Zwiazki tricykiiczne zawierajace heteroatomy, zna- mienne tym, ze stanowia je zwiazki o wzorze a , w którym Q oznacza grupe o wzorze b lub grupe o wzorze c , lub grupe o wzorze d, przy czym wiazanie 1 jest przydzielone do pierscienia zawierajacego azot, wiazanie 2 jest przydzielone do grupy karbo- nylowej i wiazanie 3 jest przydzielone do atomu wegla majacego grupe metoksylowa, przy czym R1 oznacza grupe hydroksylowa ewentualnie chroniona przez grupe tert-butylodimetylosililowa lub przez grupe metylosulfonylowa, a R1a oznacza wodór lub R1 i R1a razem oznaczaja grupe okso, R2 oznacza grupe hydroksy- lowa ewentualnie chroniona przez grupe tert-butylodimetylosili- lowa lub wraz z R4 tworzy grupe - OC(=O)O- ; R3 oznacza etyl lub a l l i l ; R4 oznacza grupe hydroksylowa ewentualnie chroniona przez grupe tert-butylodimetylosililowa lub wraz z R2 tworzy grupe -0C(=O)O- , a R4a oznacza wodór lub R4 wraz z R4a oznacza grupe okso; R5 oznacza grupe metoksykarbonylo- ksylowa, chlor, grupe hydroksylowa ewentualnie chroniona przez grupe tert-butylodimetylosililowa, przez grupe tert- butoksykarbonylowa lub przez grupe metylosulfonylowa; gru- pe metoksylowa; formyloksylowa, acetyloksylowa lub benzoiloksylowa lub grupe -OC(=O)N(R10)R11, w której R10 i R11 niezaleznie oznaczaja wodór lub metyl lub razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe 4-morfolinylowa; lub R5 razem z R6a tworza grupe -OC(=X)N(R'10)-, w której, X oznacza O lub S, a R'10 oznacza wodór lub metyl, lub R5 razem z R8a oznaczaja grupe oksy, przy czym R8 oznacza grupe hydroksylowa, R6 oznacza grupe hydroksylowa, a R6a oznacza wodór lub razem z R5 tworzy grupe - OC(=X)N(R'10)- zdefi- niowana powyzej; lub R6 i R6a razem oznaczaja grupe okso; R'5 oznacza grupe hydroksylowa ewentualnie chroniona grupa ben- zoilowa lub acetylowa, a R'6 oznacza grupe hydroksylowa, Wzór a Wzór b W zó r c W zór d PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki tricykliczne zawierające heteroatomy.

Z opisów patentowych EP nr nr 402 931, 427 680, 428 365 i 480 623 znane są makrolidy o pokrewnej klasie strukturalnej. Są to jednak związki monocykliczne przy atomie azotu struktury makrolidowej, w odróżnieniu od związków według niniejszego wynalazku, które mają bicykliczną lub tricykliczną podstrukturę w pierścieniu zawierającym azot.

Związki trhcyklcanne według wynalazku stanowią związki o wzorze a, w którym Q oznacza grupę o wzorze b lub grupę o wzorze c, lub grupę o wzorze d, przy czym wiązanie 1 jest przydzielone do pierścienia zawierającego azot, wiązanie 2 jest przydzielone do grupy karbonylowej i wiązanie 3 jest przydzielone do atomu węgla mającego grupę metoksylową, przy czym Ri oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę teTt-butylodimetylosihlową lub przez grupę metylosulfonylową, a Ria oznacza wodór lub Ri i Ria razem oznaczają grupę okso; R2 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butylodimetylosiliiową lub wraz z R4 tworzy grupę -OC(=O)O-; R3 oznacza etyl lub allil; R4 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butylodimetylosiliiową lub wraz z R2 ^orzy grupę -OC(=O)O-, a R.4a oznacza wodór lub R4 wraz z R4a oznacza grupę okso; R5 oznacza grupę metoksykarbonyloksylową, chlor, grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butyllκilmetylosiillową, przez grupę tert-butoOsyyarbonylową lub przez grupę metylosulfonylową; grupę metoksylową; formyloksylową; acetoksylową lub benzoiloksylową lub grupę -OC(=O)N(Rio)Rii, w której R10 i R11 niezależnie oznaczają wodór lub metyl lub razem z auomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę 4-morfolinylową; lub R5 razem z Róa tworzą grupę -OC(=X)N(R'io)-, w której, X oznacza O lub S a R1o oznacza wodór lub metyl; lub R5 razem z Rsa oznaczają grupę oksy, przy czym Rs oznacza grupę hydroksylową; Ró oznacza grupę hydroksylową, a Róa oznacza wodór lub razem z R5 tworzy grupę -OC(=X)N(Rio)- zdefiniowaną powyżej; lub Ró i Róa oznaczają grupę okso; R'5 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą benzoilową lub acetylową, a· R'ó oznacza grupę hydroksylową; lub R'5 i R'ó razem tworzą grupę -OC(=O)O-; R'5 oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R''ó oznacza grupę hydroksylową; a R'5 i R''ó razem tworzą grupę -OC(=O)O-; R7 oznacza grupę metoksylową i Rs oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosiliiową lub metylosulfonylową; grupę acetoksylową lub benzoiloksylową; lub 1 bmidazolilokarbonyloksylową; a Rsa oznacza wodór; lub Rs oznacza grupę hydroksylową, zaś Rsa z R5 oznaczają grupę oksy; lub Rs razem z Rsa oznacza grupę okso; a n oznacza 2; w postaci wolnej lub w postaci soli. Związki te są w skrócie nazywane związkami według wynalazku.

Ri i R2.korzystnie oznaczają chronione grupy hydroksylowe. R₃ korzystnie oznacza etyl. R4 korzystnie wraz z R4a oznacza grupę okso. R5 korzystnie oznacza grupę hydroksylową lub razem z Rsa oznacza grupę oksy. R5 i R'5 korzystnie oznaczają grupy hydroksylowe. Rs korzystnie oznacza grupę hydroksylową lub okso. Ró korzystnie wraz z Róa oznacza grupę okso. X korzystnie oznacza atom tlenu. R10 i R11 korzystnie oznaczają wodór lub metyl, a zwłaszcza metyl.

Chroniona grtipa hydroksylowa korzystnie oznacza grupę hydroksylową chronioną za pomocą grupy tert-bu'tylodimetylosiliiowej.

Związek według wynalazku w postaci wolnej może być przekształcony do postaci soli, gdy takie postacie istnieją, na przykład do postaci soli addycyjnej z kwasem, w sposób tradycyjny i vice-versa.

173 506

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 14, 15 i 16, w których podstawniki są zdefiniowane, jak wyżej, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Korzystne są również związki o wzorze a, w któiym R1a i R2a i Rsa oznaczają wodór; R1, R2, R5 i Rs oznaczają grupę hydroksylową; R₃ oznacza etyl; R4 i R4a razem oraz Ró i Róa razem oznaczają grupę okso; R7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza liczbę 2 (diastereoizomer B).

Korzystne są ponadto związki o wzorze a, w którym Ria i R2a oznaczają wodór; Ri, R2 i R5 oznaczają grupę hydroksylową; R3 oznacza etyl; R4 i R4a razem, Ró i Róa razem oraz Rs i Rsa razem oznaczają grupę okso; R7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza licz.bę 2 (diastereoizomer A) oraz związki o wzorze a, w którym Ria i R2a oznaczają wodór; Ri i R2 oznaczają grupę hydroksylową; R3 oznacza etyl; R4 i R4a razem oraz Ró i Róa razem oznaczają grupę okso; R5 i Rsa razem oznaczają grupę oksy; Rs oznacza grupę hydroksylową; R7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza hczbę 2 (diastereoizomer A).

Związki według wynalazku można przedstawić za pomocą wzorów 1-3, w których wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, symbol — oznacza pojedyncze wiązanie, n równe jest 2, a R2a oznacza atom wodoru.

Podgrupą związków według wynalazku (związki 1p1) są związki o wzorach 1 do 3 zdefiniowane powyżej, pod warunkiem, że:

R2 i R4 nie tworzą razem grupy -OC(=O)O-;

R4 nie oznacza chronionej grupy hydroksylowej;

R5 nie oznacza grupy metoksykarbonyloksylowej, chloru, chronionej hydroksylowej, grupy -OC(=O)N(Rn))R11, zdefiniowanej powyżej lub wraz z Róa grupy -()C(=X)N(R'1o)-, zdefiniowanej powyżej;

R'5 nie oznacza chronionej grupy hydroksylowej; oraz

Rs nie oznacza chronionej grupy hydroksylowej lub alkoksykarbonyloksylowej o więcej w sumie niż 2 atomy węgla.

Dalszą podgrupą związków według wynalazku (związki 1p2) są związki o wzorach do 3 zdefiniowane powyżej, pod warunkiem, że R4, R5 i R'5 nie oznaczają chronionej grupy hydroksylowej, a Rs nie oznacza grupy alkoksykarbonyloksylowej o więcej niż atomy węgla w sumie.

Związki według wynalazku są związkami o wzorach 4, 5 i 6, w których:

Rn, oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosililową lub metylosulfonylową, a R1aq oznacza wodór; lub Ru, i R.1aq razem oznaczają grupę okso;

R2q oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodim^t^ylosil^^^^wą lub wraz z R4q tworzy grupę -OC(=O)O-;

R₃q oznacza grupę etylo^wą lub alliiową;

R4, oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosililową lub wraz z R2q tworzy grupę -OC(=O)O-, a R4aq oznacza wodór; lub R4, wraz z R4aq oznacza grupę okso;

R5q oznacza grapę metoksykarbonyloksylową; chlor; grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-utylodimetylosililową; tert-utoksykarbonylową lub metyb^osul^i^^^^^lcową; grupę metoksylową; formyloksylową; acetoksylową lub benzoiloksylową lub grupę -OC(=O)N(R10q)Rnq, w której Rno, i Ruq niezależnie oznaczają wodór lub metyl lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę 4-morfoKnylową; lub Rs, razem z Róaq tworzą grupę -OC(=X)N(R.10q)-, w której X ma znaczenie podane powyżej, a R10q oznacza wodór lub metyl; Rs, razem z Rsq oznaczają grupę oksy, przy czym Rsq oznacza grupę hydroksylową;

Róq oznacza grupę hydroksylową, a Róaq oznacza wodór lub razem z Rs, tworzy grupę -OC(=X)N(R10q)- zdefiniowaną powyżej; lub Róq i Róaq razem oznaczają grupę okso;

173 506

R'5q oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą benzoilową lub acetylową, a R'_óq oznacza grupę hydroksylową; hub R'5q i R'óq razem tworzą grupę -OC(=O)O-;

R5q oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R''6q oznacza grupę hydroksylową; lub R''5q i R''₆q razem tworzą grupę -OC(=O)O-;

R8q oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosililową lub metylosulfonylową; grupę acetoksylową lub benzoiloksylową; lub 1 -imidazoliiokarbonyloksylową; a Rsaq oznacza wodór; lub Rsq oznacza grupę hydroksylową, zaś R8aq r^^em z R5q oznaczają grupę oksy; lub Rsq razem z R8aq oznacza grupę okso;

w postaci wolnej lub w postaci soli.

Korzystna konfiguracja stereochemiczna związków o wzorach 4 do 6 jest taka, jak wskazano poniżej przy wzorach 14 do 16.

Związki, będące przedmiotem wynalazku można wytworzyć podanymi niżej sposobami, przy czyn:

a) dla wytworzenia związków o wzorach 7, 8 i 9, w których znaczenia podstaawników są takie, jak podano wyżej dla wzorów 1-3, poddaje się reakcji związek o wzorze 10, w którym znaczenia podstawników podano powyżej, z odpowiednią zasadą lub solą organiczną lub nieorganiczną, ewentualnie w obecności katalizatora przenoszenia fazy, lub

b) dla wytworzenia związków o wzorach 7 lub 8 poddaje się reakcji związek o wzorze 11, w którym R9 oznacza grupę alkilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane powyżej, z odpowiednią zasadą lub solą organiczną lub nieorganiczną, ewentualnie w obecności katalizatora przenoszenia fazy, lub

c) dla wytworzenia związków o wzorach 1 do 3, w których R2 i R4 i/lub R'5 i R'6 odpowiednio R''5 i R''6 razem tworzą grupę -OC(=O)O-, poddaje się reakcji związek o wzorze 1, 2 lub 3, w którym R2 i R4 i/lub R'5 i R'6 odpowiednio R''5 i R''6 oznaczają grupę hydroksylową, z fosgenem, difosgenem lub trifosgenem w obecności środka wiążącego kwas, lub

d) dla wytworzenia związków o wzorach 1 do 3, w których co najmniej jeden z podstawników R1, R2, R4, R6 lub R8 oznacza grupę hydroksylową, odpowiednio redukuje się związek o wzorze 1, 2 lub 3, w którym co najmniej jeden z podstawników R1, R2, R4, R6 lub R₈ razem z R1a, R2a, R6a lub, odpowiednio, R_Sa oznacza grupę, okso, lub

e) dla wytworzenia związków o wzorach 1 do 3, w których R5, R'5, i Rs oznaczają niższą grupę alkoksylową, odpowiednio alkiluje się związek o wzorze 1, 2 lub 3, w którym R.5, R'5, i R''5 oznacza grupę hydroksylową, lub

f) dla wytworzenia związków o wzorze 1 lub 2, w którym co najmniej jeden z podstawników R5, R'5 lub R8 oznacza grupę acyloksylową, alkoksykarboanyloksylową lub -OC(=O)N(Rio)Rii, odpowiednio acyluje się związek o wzorze 1 lub 2, w którym co najmniej jeden z podstawników R5, R'5 lub R8 oznacza grupę hydroksylową, gdzie wskazane z następnym dodaniem NH3 lub odpowiedniej aminy, lub

g) dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R8 razem z R8a oznaczają grupę okso, odpowiednio utlenia się związek o wzorze 1, w którym R.8 oznacza grupę hydroksylową, a R8a oznacza wodór, lub

h) dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R5 oznacza chlor, odpowiednio chloruje się związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupę hydroksylową, i/lub ewentualnie usuwa się grupy ochronne z otrzymanych związków o wzorach 1 do 3, w których grupa lub grupy ochronne grupy hydroksylowej były obecne i/lub ewentualnie ochrania się otrzymane związki o wzorach 1 do 3, w których obecna jest lub są wolne grupy hydroksylowe, i odzyskuje się otrzymane związki w postaci wolnej lub postaci soli.

Proces według wynalazku można prowadzić w sposób tradycyjny.

173 506

W wariancie a) i b) procesu, reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran, dioksan lub eter etylowy, węglowodór aromatyczny, na przykład benzen lub toluen, alkohol, na przykład metanol lub etanol, sulfottenek dimetylu lub acetonitryl. Jako zasady lub sole metaliczne korzystnie stosuje się CsF, Cs2CO₃, K2CO3, LiOH, KOH, Mg(OR)2, gdzie R oznacza niższą grupę alkilową, KH, NaH, aminę trzeciorzędową, na przykład trietyloaminę, lub amidynę, na przykład l,8-diazabicyklo[5.4.0--udec-7-en (DBU). Jako katalizator przenoszenia fazy można stosować czwartorzędowane sole aminowe lub korzystnie ' etery koronowe, na przykład koronowy [18.6]. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze pomiędzy około -30°C a około 50°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Zależnie od stosowanych warunków reakcji (reagenty, temperatura, czas reakcji, itd.) otrzymuje się specyficzne postacie regio- i/lub diastereoizomeryczne związków o wzorach 7, 8 lub 9 lub ich mieszanin.

W wariancie b) procesu konfiguracja w pozycji 9 determinowana jest konfiguracją 9 materiału wyjściowego o wzorze 11. Mieszaninę reakcyjną można przerabiać w sposób tradycyjny, na przykład chromatograficznie.

Wariant c) procesu, dla wytwarzania węglanów, prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran, eter etylowy lub dioksan, węglowodór chlorowany, na przykład 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu lub acetonitryl, w temperaturach między około -320’C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie około temperatury pokojowej. Jako środek wiążący kwas można stosować aminę trzeciorzędową, na przykład trii^ty^lc^ćlr^ninę, 43łr^e^^^4oaminopirydynę lub pirydynę.

Redukcję, wariant d) procesu, można prowadzić w sposób tradycyjny. Jako środek redukujący dogodnie stosuje się reagent wodorkowy, na przykład NaBH4, glinowodorek diizobutylu lub borowodorek triacetoksytetrametyk)amoniowy. Proces można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym takim, jak eter lub eter cykliczny, na przykład ^^t^iihydrofuran, dioksan lub eter etylowy, węglowodór aromatyczny, na przykład toluen lub w przypadku borowodorku iriacetoksylrtrametrloamoniowego jako środka redukującego, również w acetonitrylu i/lub kwasie octowym, w temperaturach pomiędzy około -70°C a około 50°C, zwłaszcza około temperatury pokojowej.

Wariant e) procesu obejmuje alkiiowanie. Korzystnie prowadzi się je w rozpuszczalniku nieprotonowym, na przykład w eterze, eterze cykllcznym, węglowodorze aromatycznym, dimetyloformamidzie lub sulfotienku dimetylu, w obecności zasady takiej, jak nienukleofilowa zasada azotowa, na przykład DBU, lub wodorek alkaliczny, na przykład wodorek sodowy lub potasowy, lub sól metaliczna, na przykład węglan lub fluorek potasu, sodu lub cezu, ewentualnie w obecności eteru koronowego. Jako środek alkilujący korzystnie stosuje się halogenek, tozylan lub mezylan, na przykład jodek alkilu, zwłaszcza jodek metylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Acylowanie według wariantu f) procesu można prowadzić w sposób tradycyjny, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak acetonitryl lub dichlorometan, na przykład z chl^or^^i^^n kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w obecności środka wiążącego kwas takiego, jak 4-dimetyloammopirydyna lub z kwasem w obecności karbodiimidu takiego, jak dicykloheksylokarbodiimid. Acylowanie można prowadzić difosgenem lub trifosgenem, a następnie dodawać NH 3 lub odpowiednią aminę otrzymując odpowiadające karabaminiany, w których R5 oznacza grupę o wzorze -3)C(=0)N(Rio)Rii zdefiniowanym powyżej. Gdy reakcję prowadzi się w obecności NH3 lub aminy pierwszorzędowej, końcowe produkty, w których Ró i Róa razem oznaczają grupę okso, mogą podlegać cyklizacji i tworzyć związki o wzorze 12, w którym podstawniki mają, znaczenia podane powyżej i które również stanowią część wynalazku.

Wariantem g) procesu jest utlenianie. Można je prowadzić w sposób tradycyjny, na przykład w rozpuszczalniku obojętnym takim, jak węglowodór aromatyczny, na

173 506 przykład toluen lub węglowodór chlorowcowany, na przykład dichlorometan lub dichloroetan, w temperaturach między około 0°C a temperaturą pokojową, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcję prowadzi się na przykład z N-ttenkiem N-metylomorfolmy w obecności katalitycznych ilości nadrutenianu tetrapropyloaminiowego, lub z 1,1,1--risSacetoksy)-1,1-dihydrobenziodoksol 3(1H)onu (metoda Dess-Martina). Utlenione związki końcowe o wzorze 1, w którym Rs wraz z Rsa oznaczają grupę okso, a R5 oznacza grupę hydroksylową mogą istnieć w równowadze z odpowiadającymi związkami o wzorze 1, w którym Rs oznacza grupę hydroksylową, a R5 razem z Rsa oznacza grupę oksy, na przykład związki o wzorze 13, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej i które również stanowią część wynalazku. W procesie według wariantu g) otrzymuje- się mieszaniny tych związków, które można rozdzielić w sposób tradycyjny, na przykład chromatograficznie. Zależnie od zastosowanego materiału wyjściowego i warunków reakcji, zwłaszcza od reagenta utleniającego, oksydacja może mieć miejsce w pozycjach 10, 14, 22, 24 i/lub 33. Różna podatność na reakcję i/lub selektywna ochrona grup hydroksylowych mogą dawać produkty, które są utlenione tylko w wybranych pozycjach.

Wariant h) procesu może być prowadzony tradycynyn sposobem chlorowcowania, na przykład przez reakcję ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w pirydynie lub ^^tt^t^l^^ydrofuranie, w temperaturach na przykład między około 0°C a temperaturą pokojową, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Warianty procesu według wynalazku mogą być prowadzone równocześnie, zwłaszcza wariant e) może być prowadzony w jednym naczyniu reakcyjnym z wariantami

a) lub b) procesu. Mieszaniny produktów końcowych można rozdzielać w sposób tradycyjny, na przykład chromatograficznie.

Związki o wzorze 7 mogą być w równowadze ze związkami o wzorze 8. W wielu przypadkach te postacie tautomeryczne mogą być wyodrębnione.

Warianty a) i b) procesu ogólnie oznaczają:

a) gdy poddaje się reakcji związek o wzorze 10 dla otrzymania związków o wzorach 7 i 8: przegrupowanie i cyklizację;

b) gdy poddaje się reakcji związek o wzorze 10 dla otrzymania związków o wzorze 9: cyklizację;

c) gdy poddaje się reakcji związek o wzorze 11 dla otrzymania związków o wzorach 7 i 8: cyklizację.

Gdy związki otrzymane według wariantów procesu a) do h) mają jedną lub więcej ochronionych grup hydroksylowych, grupę lub grupy ochronne można usunąć w sposób tradycyjny otrzymując odpowiadające związki mechronione. Usuwanie na przykład tertbutylodśmetylosililu lub tert-butoksykarbonylu można przeprowadzić przez traktowanie kwasem wodorofluorowym w rozpuszczalniku takim, jak acetonitryl. Zależnie od wybranych warunków reakcji (na przykład czasu trwania lub temperatury) usuwanie może być sterowane w taki sposób, ażeby usuwać bądź wszystkie, bądź tylko niektóre grupy ochronne.

Gdy związki otrzymane według wariantów a) do h) procesu mają jedną lub więcej wolnych grup hydroksylowych, grupę lub grupy hydroksylowe można chronić w sposób tradycyjny, otrzymując odpowiadające związki ochronione. Zależnie od wybranych warunków reakcji, reakcją można sterować w taki sposób, żeby bądź wszystkie, bądź tylko niektóre grupy hydroksylowe były chronione. Odpowiednimi grupami ochronnymi są tradycyne grupy ochronne grupy hydroksylowej takie, jak terr-butoksykarbonyl lub, korzystnie, tert-butytodSmetyloslliL

Częściowe usuwanie grup ochronnych lub częściowa ochrona są szczególnie wskazane tam, gdzie grupa hydroksylowa ma reagować w następnym etapie reakcji.

Związki o wzorach 1 do 11 mają wiele ośrodków chiralnych i mogą śssnieć w postaci różnych stereoizomerów. W poszczególnych wariantach procesu według wynalazku

173 506 otrzymuje się normalnie mieszaninę takich izomerów. W zależności od warunków i typu reakcji, proces może być sterowany w taki sposób, ażeby korzystnie wytwarzany był określony izomer. Wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i geometryczne jak również mieszaniny racemiczne. Izomery mogą być rozdzielone lub wyodrębnione technikami tradycyjnymi. Jednakże korzystna stereochemia przy różnych chiralnych atomach węgla pokazana jest we wzorach 14 do 16.

W powyższych wzorach 14 do 16

- gdy R1 jest inne niż grupa okso wraz z R.1a, wówczas R1 korzystnie przyłączone jest w konfiguracji alfa do atomu węgla w pozycji 33;

- R3 korzystnie przyłączone jest w konfiguracji alfa do atomu węgla w pozycji 21;

- gdy R4 jest mne niż grapa okso razem z R4a, wówczas R4 korzystnie przyłączone jest w konfiguracji alfa do at^^u w pozycji 22.

Związek według wynalazku może być wyodrębniany z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczany w sposób tradycyjny.

Materiał wyjściowy o wzorze 11, korzystnie w postaci diastereoizomerów, oznaczany następnie jako diastereoizomery C, może być otrzymany przez poddanie reakcji związku o wzorze 10 analogicznie do procesu w wariancie a), po czym przez reakcję otrzymanego produktu z diazoalkanem. Pierwszy etap tego procesu może być prowadzony tak jak opisano powyżej, na przykład z KOH/eterem koronowym w tetrahydrofurainie. Produkt reakcji przerabia się w sposób tradycy'ny, pozostałość ponownie rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład w dichlorometanie i rozciera z roztworem diazoalkanu, korzystnie diazometanu lub diazoetanu, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład eterze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną można przerabiać w sposób tradycyjny.

Materiał wyjściowy o wzorze 11, korzystnie w postaci diastereoizomerów, oznaczany następnie jako diastereoizomery A, może być otrzymany przez reakcję związku o wzorze 10 z zasadą, po czym przez reakcję otrzymanego produktu z diazoalkanem. Ten etap procesu można prowadzić w sposób tradycyjny. Korzystnie przeprowadza się go w mieszaninie rozpuszczalników, na przykład w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody, stosując jako zasadę LiOH lub Ca(OH)2. Produkt reakcji przerabia się w sposób tradycyjny, pozostałość ponownie rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład dichlorometanie i rozciera z roztworem diazoalkanu, korzystnie diazometanu lub diazoetanu, w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład eterze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną można przerabiać w sposób tradycyjny.

O ile wil^way^^^u^^^^wż^zików stosowanych jako materiat wyjłciowy nie jeie tu w szczególności opisane, zwłaszcza w przykładach, to związki te są znane lub mogą być otrzymane w sposób tradycytna ze związków znanych, na przykład wychodząc z odpawiudelch szczepów StΓeptomycen, na przykład Streptomycus tsukubaennis nr 9993 opisaeugo przykładowo w EP nr 184162 przez Fujinawy. Próbki można otrzymać z Fermentation Resuarch Institute, Tsukuba, Ibaraki 305, Japonia, na mocy Traktatu Budapesztuńnkiegn, nr depozytu FERM BO-927. Szczep ten został pnenwniu zdeponowany 27 kwiutniy 1989 w Agricultural Reneyrch Culture Collection Ietureatineai Depositoiy, Peoria, lbinois 61604, Stanów Zjednoczonych Ameryki w ramach Traktatu Budapeszteńskiego, nr depozytu NRRL 18488.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Pnwołyaarnu w nich wzory 1-3 odpowiadają związkom o wzorze a. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. W widmach NMR wszystkie wartości przesunięć chemicznych podano w ppm; o ile zaznaczono inaczej próbki oznaczano w CDCI3. Stosowano następujące skróty:

0--BDMS = tert-butyl^odi^metalonilSloksa sb = wiązaeiu pnjudyecze Im = 1-imidaznliSokarbneal Bz = benzoil

DBU = 1,8-diazabScykio[5.4.0]undec-7-ue

Ac = acetyl

173 506

BOC = te)t-0utoksykarbozyl

Wzór 17(R3S=alllSi=FK 506;

Wzór 17 (Κ^οΟ^'^ΡΚ 520.

Przykład 1 : Ri^Rzso-tBDMS; R^CzHs^+Ro-O;

R7=OCH3; — =sb; n=2;

R^Rżs ^proces a) la: związek o wzorze 9

1b: związek o wzorze 8 (diasteseoipokszk A)

1c: związek o wzorze 7 (dia(tiryoi)Okszk a)

1d: związek o wzorze 7 (diasteryoizomek β)

1e: związek o 7 (diastesyoipumzk Q g eteru koronowego [18.6] 1 16,7 g w7glanu cazu (lub 5gfluorku cezu) douano do roztworu 20 g 24-,333^łsys-0b^E^lMS^b^^ 520 w 250 ml suchego tetraScydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie rozdzielono na fazy między octan etylu i 1z kwas skink, fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod próżnią. Chromatografia pozostałości (n-heksan/octan etylu = 3/1 >1/2) dała tytułowe substancje w postaci bezbarwnych pianek.

Pr z y k ł a d 2: Ri=R2=0-tbDMS ; RibCHis; R₄=R4_a=0

R7=OCH3; —=sb; n=2;

R1a=R2a=H; diastereoizomery A (proces b)

2a; związek o wzorze 8 2b: związek o wzorze 7 ml diazaUicykloundecenu dodano do roztworu 5,2 g związku o wzorze 10 (R1 = R2 = 0--BDMS; R1a = R2a = H; R3 = C2H5; R4 + R4a = 0; R7 = OCH3; R = CH3; z = 2;— = sb; diastereoizomur A) w 250 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 70 minut w temperaturze pokojowej i przerabiano tak, jak opisano w przykładzie 1 (z-he0yaz/kctaz etylu =3/2) otrzymując tytułowe substancje w postaci bezbarwnych pianek.

Analogicznie do tego, jak pisisnoo w pnykaadach 1 i 2otryymzoo nnstępujące związki o wzorach g i 9 w postaci Uzuaawzyucg pianek (Rg = OÓH3; n=2;= = sb; Ru, = Rss = H);

173 506

Przy- kład	Wzór	Izo- mer	R 1	R R 2 4	R 4a	R 3	Materiał wyjściowy
3a	9	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2	24,33-di-OtBDMS-FK 506
3b	8	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2
3c	7	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2
3d	7	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2
4	9	-	-O-SO -CH 2 3	-O-TBDMS	O		-C H 2 5	Związek A)
5	9	-	-O-SO -CH 2 3	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2	Związek B)
6 a	9	-	-OH	-OH	O		-C H 2 5	FR‘520
6 b	8	A	-OH	-OH	O		-C H 2 5
6 c	7	A	-OH	-OH	O		-C H 2 5
6 d	7	B	-OH	-OH	O		-C H 2 5
6 e	7	C	-OH	-OH	O		-C H 2 5
6 f	7	D	-OH	-OH	O		-C H 2 5
7a	9	-	-OH	-OH	O		-CH CH=CH 2 2	FK 506
7b	8	A	-OH	-OH	O		-CH CH=CH 2 2
7c	7	A	-OH	-OH	O		-CH CH=CH 2 2
7d	7	B	-OH	-OH	O		-CH CH=CH 2 2
7e	7	C	-OH	-OH	O		-CH CH=CH 2 2
8	7	A	-O-tBDMS	-OH	O		-C H	33-O-tBDMS-
							2 5	FR 520 a)
9a	9	-	-O-tBDMS	-O-CO-	-O-	- H	-C H 2 5	Związek G)
9b	7	A	-O-tBDMS	-O-CO-	-O-	- H	-C H 2 5
9c	7	C	-O-tBDMS	-O-CO-	-O-	- H	-C H 2 5
10	7	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-C H 2 5	Związek C)
11	7	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2	Związek D)
12 a	7	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2	Związek F)
12 b	8	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	O		-CH CH=CH 2 2

a) Usunięsui^rt^i^y othrαnnejfnn,odpowiedIkO redukcjaukgo związku daje zvaiązek z przykładu óc (=przykład 73) lub, odpowiednio, z przykładu 23

173 506

Przykład 13: Związek o wzorze 3 (Ri = R2 = 0--BDMS;

R3 = C2H5; R4 + R4a = 0;

R5 + Ró = OCO-O;

R7 = OCH3; — = sb; n = 2; Ria = Ria = H) (proces c)

Do roztworu 0,s g związku o wzorze 3 (Ri == R2 = 0-t-DMS; R3 = C2H5; R4 + R4a = 0; R5 = Ró = OH; R7 = OCH₃; - = sb; n=2; Rj _a = R^ = H) w 40 ml acetonitrylu dodano z kolei 0,2 ml difosgenu i 1,75 g dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej a następnie przerabiano tak jak opisano w przykładzie 1 (n-heksan/'octan etylu = 9/1) otrzymując tiutową substancję w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 13 otrzymano następujące związki o wzorach 1 do 3 w postaci bezbarwnych pianek (R.3 = CHI; ; R7 = OCH3 ; ~ = sb; n = 2; R1a = R2a = R4a = Rsa = H):

Przy- kład	Wzór	Izo- mer	R 1	R R 2 4	R R 5 6 R* R' S 6 R R S 6	R 8	Materiał wyjściowy z przykładu nr
14	2	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS -O-tBDMS	-O-CO-O-	-	1b
15	1	A	-O-tBDMS	-O-CO-O-	OH O*	OH	28
16	1	C	-OH	-O-CO-O-	-O-BOC O*	OH	27
17	3	-	-OH	-O-CO-O-	-O-CO-O-		25
18	1	B	-OH	-O-CO-O-	α OH O	OH	26a

* wraz z R

6a

Przykład 19: Związek o wzorze 1 (Ri = R2 = 0--BDMS;

R3 = C2H5; R4 + R4a = 0; R5 + Ró + Rs=OH; R7 = OCH3; — = sb; n = 2;

R1a = R2a = Róa = Rsa = H; diastereoizomer C) (proces d)

0,5 g borowodorku triacetokssletrrmetyloamoniowego dodano do roztworu 1 g związku o wzorze 1 (R1 = R2 = 0--BDMS; R3 = C2H5; R1a = R2a = Rsa = H; R4 + R4a = Ró + Róa = 0; R5 = Rs = OH; R7 = OCH3; — = sb; n = 2; diastereoizomer C) w 30 ml acetonitrylu i 5 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej a następnie rozdzielono na fazy między nasycony wodny roztwór NaHCO3 i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto z kolei solanką i 1n kwasem solnym i ponownie solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią. Chromatografia pozostałości (octan etylu) dała tytufową substancję w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 19 otrzymano następujące związki o wzorach 1, 2 i 3 w postaci bezbarwnych pianek (R3 = C2H5; R7 = OCH3; Rs = OH; Ria = R2a = H; — = sb; n = 2):

173 506

Przy- kład	wzór	izomer		R2	R4	%	R 5 R’ 5 R 5	R 6 R’ 6 R 6	Materiał wyjściowy z przykładu nr
20	1	B	-O-tBDMS	-O-tBDMS		O	OH	OH H	1d
21	1	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS		O	OH	OH H	1c
22	2	A	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	OH -	1b
23a	1	A/cis	OH	0 u 1 0 1	-O-	H	OH	OH H	112
23b	1	A/trans	OH	-O-CO	-O-	H	OH	OH H	112
24a	1	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	O	1 ^a) 1e
24b	1	C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	OH	OH H	1e
25	3	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	OH	H	-O-	CO-O- -	100
26a	1	B	OH	OH	OH	H	OH	O	6 d
26b	1	B	OH	OH	OH	H	OH	OH H	6 d
27	1	C	OH	OH	OH	H	O-BOC	0	115
28	1	A	-O-tBDMS	OH	OH	H	OH	O	8

a) Po usunięciu grup ochronnych ot r rymuje się związek z przykładu 118

Przykład 29: Związek o wzorze 1 (Ri = R2 = 0-tBDMS;

R.3 = C2H5; R.4 + R+a = R6 + R6a = 0;

R5 = R7 = OCH3; R8 = OH; — = sb; n = 2; Ria = R2a = R8a = H) (proces d)

200 mg eteru koronowego [18.6], 200 mg węglanu cezu i 1,5 ml jodku metylu dodano do roztworu 100 mg związku o wzorze 1 (Ri = = 0--BDMS; R3 = C2II;;

R1a = R2a = R-8a = H; R4 + R4a = R.6 + R6a = 0; R5 = Rg = OH; R7 == OCHy — = sb; n = 2; diaastereoizomer A) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przerabiano tak jak opisano w przykładzie 1 (n-heksan/octan etylu = 2/1) otrzymując substancję tytułową w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 29 otrzymano następujące związki o wzorze 1 i 3 w postaci bezbarwnych pianek (R3 = C2H5; Ria = Rn = Ria = H; R-t + Rn = 0; R7 = OCH₃; Ri = OH; — = sb; n = 2;):

Przyk- kład	wzór	izo- mer	R 1	R 2	R S	R R 6 6a R 6	Materiał wyjściowy z przykładu
30	3	-	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-OCH 3	OH -	1a
31	1	c	-O-tBDMS	-O-tBDMS	-OCH 3	O -	1e

Przykład 32: R_x = R₂ = 0-tBDMS; R₃ = C2H5;

R4 + R4a = 0; R7 = OCH3; — = sb; n = 2; Ria = R2a = H; diastereośzomer A (proces f)

32a: związek o wzooze 1 (R5 = OH; Ró + Rr = 0; Ra = O-Bz; Rg_a = Ha 32b: związek o sazeszz 1 (B5 = O-Bz; Ró + Raa = 0; Rg = O-Bz; R& = H) 32c: związek o wzzozz 1 (R5 = O-Bz; Ró -B Rr = 0; R= 0= OH; = H)

32d: związek o wzorez 2 (R '5 = 0-Bz; R0 a= OHt

173 506 równoważników molowych 4-dimetyloaminopirydyny i 1,3 równoważnika molowego chlorku benzoilu dodano do roztworu 0,6 g związku o wzorze 1 (Ri — R2 = 0-tBDMS; R3 = C2H5; Ri_a = R2a — Rsa = H; R₄ + R4a = H; Ró + Róa = 0; Rs ~ Rs = OH; R7 = OCH3; = sb; n = 2; diastereoizomer A) lub związku o wzorze 2 (Ri = R₂ = 0-tBDMS; R₃ = CU₅; Ri_a = Rł, = H; R₄ + R_4a = 0; R'_s = OH; R'₆ = OH; R7 = OCH3; — = sb; n = 2). Mieszaninę mieszano przez 45 minut, a następnie przerabiano tak jak opisano w przykładzie 1 (n-heksan/octan etylu = 4/1 -> 2/1) otrzymując tytułowe substancje w postaci bezbarwnych pianek.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 32 otrzymano następujące związki o wzorze 1 i 2 w postaci bezbarwnych pianek (Ri = R2 = 0-tBDMS; R3 = C2H5; R_ia = R2a = H; R₄ + R_4a = 0; R7 = OCH3; ~ = sb; n = 2):

Przyk- kład	wzór	izomer	R R S 6 R’ ć	R 6a	R R 8	8a	Materiał wyjściowy z przykładu nr
33	1	A	OH	0	O-Im	H	lb lub lc
34	1	C	O-Ac	0	O-Ac	H	le
35a	1	C	O-Bz	0	O-Bz	H	le
35b	1	C	O-Bz	0	OH	H	le
36a	1	C	-O-SO CH	0	-O-SO CH	H	le
			2 3		2 3
36b	1	C	OH	0	-O-SO CH	H	le
					2 3
37a	1	A	O-Ac	0	O-Ac	H	lb lub lc
37b	1	A	OH	0	O-Ac	H	lb lub lc
37c	1	A	O-Ac	0	OH	H	lb lub lc
37d	2	A	O-Ac OH	-	-	-	lb lub lc
38	1	A	-O-CHO	0	0		50
39	1	A	-O-COOCH 3	0	-OtBDMS	H	58b
40	1	A	-O-CHO	0	-OtBDMS	H	58b a)
41	1	B	-O-CHO	0	-OtBDMS	H	60a
42	1	C	-O-CHO	0	-OtBDMS	H	59
43	1	C	-O-BOC	0	-OtBDMS	H	59

a) Usunięcie grupy ochronnej daje związek z przykładu 6c (=przykład 73)

P r z y k ł a d 44: (Ri + R₂ + Rs = 0-tBDMS; R₃=C₂H₅;

R4 + R_4a — Ró + Róa ⁼ 0;

Rs = 0-CO-(4-morfolinyl); R₇ = OCH₃;

— = sb; n = 2; Ri_a = R.2a = Rsa = H; diastereoizomer A) (proces f) równoważników molowych 4-dimetyloaminopirydyny i 1 równoważnik molowy difosgenu dodano do roztworu 2 g związku o wzorze 1 (Ri + R₂ + Rs = 0-tBDMS; R3 = C₂H5; Ria = R2a = R8a = H; R₄ + R_4a — Ró + Róa = 0; Rs = OH; R7 = OCH3; = sb; n = 2; diastereoizomer A) w 50 ml acetonitrylu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, następnie przelano do

173 506

500 ml octanu etylu i 20 ml morfoliny, mieszano energicznie przez 10 minut a następnie przerabiano tak. jak opisano w przykładzie 1 (n-heksyl/octan etylu = 7/1) otrzymując substancję w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 44 otrzymano następujące związki o wzorze 1 i 12 w postaci bezbarwnych pianek (R1 = R2 = 0--BDMS; R3 = C2H5; R4 + R.a = 0; R7 = OCH3; — = sb; n = 2; R₆ = OH; R1 = Rza = Róa = H):

Przy- kład	wzór	izo- mer	R 5	R 8	R 8a	Materiał wyjściowy z przykładu nr
45	1	A	-O-CO-NH 2	-OtBDMS	H	58b
46	1	A	-O-CO-N(CH₃) .	-OtBDMS p	H	58b
47a	12	C	-		O	(R' = H, X = O 51 10
47b	1	C	-O-CO-NH 2		O	(R' = H, X = O 51 '10 '
48	12	C	-	-OtBDMS	H	(R' =CH , X= S) 58b '10 3 '
49	12	A	_-	-OtBDMS	H	(R' =CH , X= S) 58b
						'10 3 ' '

Przykład 50: Związek o wzorze 1 (Ri = R2 = 0-BDMS;

R3 = C2H5; R4 + R4a = Ró + Róa =

Rs + Rsa = 0; R5 = OH; R.7 = OCH3; — = sb; n = 2; R1a = R2a = H); diastereoizomer A) (proces g)

0,5 g 1,1,1-3ris(acetoksy)-1,1-dihydrobenziodokbol-3(1H3-onu dodano do roztworu 0,5 g związku o wzorze 1 (Ri = R2 == 0-tBDMS; R3 = C2H55 IR + R-o — Ró + Róa = 0; R5 = Rs = OH; R7 =0(3¾ = s sb; n = 2; R= = R2a = Rsa = H; diastereoizomer A) w 50 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przesączono przez żel krzemionkowy, przemyto n-3ek.sanem/octanem etylu (1/1) i przesącz odparowano pod próżnią. Chromatografia pozostałości (n-heksan/octan etylu = 3/1) dała substancję tytułową w postaci bezbarwnej piany.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 50 oraztnano następujące związki o wzorze 1 w postaci bezbarwnych pianek (R3 = C2H5; R4 + R4a = Ró +Róa = Rs +Rsa = 0; R7 =OCH3; — = sb; n = 2; R2a = HI):

Przy- kład	izomer	R 1	R 1 a	R 2	R 5	Materiał wyjś-
ciowy z kładu nr	przy-
51	C	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OH	1e
52	A	O		-O-tBDMS	OH	70
53	A	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OCH 3	29
54	C	-O-tBDMS	H	-O-tBDMS	OCH 3	31

Przykład 55: Związek o wzorze 1 (Ri = R.2 = Rs = 0-BDMS;

R3 = C2H5; R4 + R4a = Ró + Róa = 0;

R5 = Cl; R7 = OCH3; ™ = sb; n = 2;

Ria = R^2a = Rsa = H; d.i.astereoizomer epi-A) (proces h)

173 506

0,3 ml chlorku tionylu w 5 ml pirydyny dodano do rnztwnru 1 g związku o wzorze 1 (Ri = R2 =, 0-BDMS; R3 = C2H5; R₄ + Ria = Ró + Róa = 0; R5 = OH; R7 = OCH3; Rs = 0-BDMS; Ria · = R2a = R8a = H; — sb; n = 2; diastereoizomer A) w 100 ml tetrahydrofuranu, mSuszanSeę reakcyjną mSeszyeo w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a następnie rnzrizleioΓjn na fazy między octan uB/1u i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sadu. Fazę organiczną oddziuloen, przemyto dwukrotnie 1n HCl i wodą, osuszono nad Na2SO₄ i usunięto rozpuszczalniki pod próżnią. Chromatografia kolumnowa (e-heSsae/nciarj etylu = 9/1) dała tyyulowy związek w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 55 otrzymano następujące związki o wzorze 1 w postaci bezbarwnych pianek (R3 = C2H5; R4 + Rta = Ró +Róa = 0; R7 =OCH3; R8 = 0-BDMS; Ria + R2a + R-8a = H; -— = sb; n = 2):

Przy- kład	izomer	R 1	R 2	R 5	Materiał wyjściowy z przykładu nr
56	epi-C	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	59
57	epi-B	-O-tBDMS	-O-tBDMS	Cl	60a

Przykład 58:

Związek o wzdizu 1 (R1 = R2 = Rs = 0-BDMS; R3=C2H5; R4 + R4a = Ró + Róa =0; R7_;=OCH3; ~ = sb; n = 2;

R1a = R2a = R8a = H; diastereoizomur A) (ochrona)

a) R5 = O-tBDSM;

b) R5 = OH równoważniWyw 2,6 w lutydynyi yyównoważmWi tniflanu tiyutyiodimeiys losilSlu dodano do rnztwnru związku ó wzorze 1 (R1 = R2 = 0--BDMS; R3 = C2H5; R4 + R4a = R6 + R6a = 0; R5 = R8 = OH; R7 =OCH3; R1a = R2 = R8a = H; — = sb; n = 2; dlastereoizomur A) w. 50 ml acetonitrylu, mieszaninę reakcyną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojnwut, a następnie przerabiano tak jak opisana w przykładzie 1. Chromatografia (eluent ' = toluen) dała związki tytułowe w postaci bezbarwnych pianek.

Analogicznie jak opisana w przykładzie 58 «Λ’η™η następujące związki o wzorze 1 w postaci bezbarwnych pianek (R1 = R2 = R8 = 0-tBDMS; R3 = C2H5; R4 + R4a = R6 + R6a = 0; R7 = OCH3; — = sb; n = 2; R1a = R2a = R8a = H):

Przy- kład	izomer	R 5	Materiał wyjściowy z przykładu nr
59	C	OH	1e
60a	B	OH	1d
60b	B	-O-tBDMS	1d

Przykład 61: Związek n wzorze 3 (R1 = OH; R2 = O-tBDMS;

R3 = C2H5; R₄ + Ria = 0; R”5 = Ró = OH; R7 = OCH3; — = sb; n = 2;

R1a = = H) (częściowe usunięcie grap nchrneeych) ml 40% wodnego kwasu fluorowodnrnwugn dodana do rnztwnru 0,5 g związku o wzorze 3 (R1 = R2 = 0--BDMS; R3 = C2H5; R4 + R4a = 0; (R5 = R6 = OH; R7 =OCH3; — = sb; n = 2; R1 = R2a = H) w 30 ml aceenjatrylu. Miuszaeieę reakcyną mSuszano przez 5 minut w temperaturze pokojnwuj, następnie rnzdziulonn

173 506 zs fazy między nasycony wodny roztwór NsHCO_3 i octan etylu, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i kSiOakPktnie wodą, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią. Chromatografia pozostałości (n-heksan/octan etylu = 1/2) dała substancję tytuitową w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 61 otrzymano następujące związki w postaci bezbarwnych pianek (R1 = OH; R4 + R4a = 0; R7 = OCH3; — = sbz = 2; Rh, = R2a = H) ’

Przykład	Ό N TS	Izo- mer	R 2	R 3	R 5 R’ s R 5	R 6 R’ 6 R 6	R 6a	R i 8	8a	Materiał wyjściowy z przykładu nr
62	3	-	-O-tBDMS	-CH CH=CH 2 2	OH	OH	-	-	-	3a
63	2	A	-O-tBDMS	-CH CH=CH 2 2	OH	OH	-	-	-	3b
64	1	A	-O-tBDMS	-CH CH=CH 2 2	OH		O	OH	H	3c
65	3	-	-O-tBDMS	-C 5 2 5	OCH 3	OH	-	-	-	30
66	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	OCH 3		O	OH	H	C9
67	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	OH		O	O-Im	H	33
68	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	OH		O	0		50
69a	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	O-tBDMS	O	-O-tBDMS	H	58a
69b	1	A	OH	-C 5 2 5	O-tBDMS	O	-O-tBDMS	H	58a
69c	1	A	OH	-C 5 2 5	O-tBDMS	O	OH	H	58a
69d	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	O-tBDMS	O	OH	H	58a
70	1	A	-O-tBDMS	-C 5 2 5	OH		O	OH	H	1 c a)

a) Usunięcie grup ochronnych daje związek z przykładu 6c (= przykład 73)

Przykład 71: Związek o wzorze 1 (R1 = R2 = R5 = Rs = OH;

R3=C2H5; R4 + R4a = Ró + Róa = 0;

R7 =OCH3; Ria = R2a = Rsa = H;

—^: = sb; n = 2; diastereolzomur B) (usuwanie grup ochronnych) ml 4(0%' wodnego kwasu fluorowodorowego dodano do roztworu 0,5 g związku o wzorze 1 (R1 = R2 = 0--BDMS; R3= C2H5; R4 + R4a = Ró + Rós =0; R5 = Rg = OH; R7 = OCH3; R1s = R2s = Rga = H; — = sb; n = 2; diayter')u)liomer B) w 30 ml acueonitrklu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie rozdzielono na fazy między nasycony wodny roztwór NaHCO3 i octan etylu, fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i kilkakrotnie- wodą, osuszono nad NazSO^ przesączono i odparowano pod próżnią. Chromatografia pozostałości (n-heksan/octan etylu = 1/2) dała substancję tytułową w postaci bezbarwnej pianki.

Analogicznie jak opisano w przykładzie 71 ktozknazk następujące związki w postaci bezbarwnych pianek (R7 = OCH3; R2s = H; — sb; n = 2)

173 506

				ιπ
>1		C0		i—ł	OJ	η	Μ*
rM 3 \|		Μ·		rd	<0		<0
<3 Ο,Μ
•Η Ή >ι Ζ	Λ	- Ο	(ϋ	Λ	Λ	Λ	Λ	Ό	σ\
Μ 0 Ν	γΗ	ω >	rH	3		3	α	η κί*	ιη η
Φ S0 Μ 3				f“ł	γ-Η	γΗ	<—I
+J τι CUO		-Λ
σ! >ι πί		0 3		φ	<ΰ	Λ	0
S 5 Ν -Μ		rH /Η		ιΗ	Ο	η	η
ιϋ
ω
(X	1	X	I	X		1	X	X 1	1 X
ο		X		X			X	X	X
	I	ο		ο	1	1	ο	Ο 1	1 ο

« ι ι ι ι ι ι ι ι χ ο ο ο ο

XXX ο ο ο

U1 (Λ ιη — — « « «

XX χχχχχχχχχ ο ο οοοοοοοοο οο οοοοοοοοο

01	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
κ	υ	υ	ο	υ	ο	ο	ο	ο	ο	ο	o
					0J	04	04	04		04
					X	X	X	X		X
					υ	υ	u	u		u
	ιη	ω	ιη	ιη	II	II	II	II	U7	II	ΙΛ
(Ό	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
κ	04	04	04	01	u	υ	υ	ο	04	u	OJ
	u	Ο	U	Ό	04	04	04	04	U	OJ	υ
		1	1	\|	X	X	X	X	1	X	1
					U 1	u 1	u 1	Ό 1		u 1
Λ3
η	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
κ
									η	0)
									X	X
									ο	u
									04	OJ
									ο	o
ri	X	X	X	X	X	X	X	X	w	ω	X
α	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	1	i	o
									ο 1	o 1
ι 0 Uj
Ν Φ	<	<		ο	1			ο	1	1
w e
JięZM	04	I—1	σι	rd	η	04	γ4	ri	ο	fO	rH

Ν Π3	04	η	τΤ	ιη		Ο»	C0	σι	ο	rH	OJ
i-ł 'Μ		ο-	0-				Ο*	ο*	C0	CO	CO
SUŚ

173 506

Materiał wyjściowy z przyk- ładu Nr	r* v£> ra υ Xł ohcoooihcucm^cmoh cjfMCNcncommm 3 in in in cH n n
<9 CO Ci <30 ci	XXI 1 X X X X X N g O o o ffl H xx χχχιι O O 1 1 o o o o o
rtł Ό ci MO M3 MO . S ci Ci Ci ω tn Ul » s ci ci ci	OH OH H OH OH H OH OH - OCH OH - - OCH O 3 OCH O 3 O-Bz O O-Bz O OH O OH O OH O OH O
<9 Ci Tj· ci CU ci	X oo ooooooooo X o ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ oooooooooooo
Γ7 ci	ΙΛΙΩΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛ cucucu(\icucucucuncmojcu uuouooooooou 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
<9 K~ o®	ΧΧΧΧΧΧΧΧΧ XX o ΧΧΧΧΧΧΧΧΧ XX ooooooooo oo
I ilzo- 'mer	i
Ję2M	i—Ir-lOUCO»—Ir-Ir-tr-ł»—łr-łr-ti—ł
Przy kład	CO^inOE^-COCriOrHCsJm’^· COCOCOCOCOCOCCCriCbC?iCriCj>

&

ό ι

οο &

+

V) &

σί £

,Ο

-t-* ω

ο

Λ •2 ’υ χ

ζΛ

Ο

Ο<

173 506

teriał j ściowy przyk- du Nr

37a

30 ·> OO

0 on

37d

on

m rd

N* rd

CO CN

σ on

•^r

45

kO

(0 >1 X 5 N

(TJ rM

fl

co

PS

X

1

X

υ

0

υ

rf

o

1

X

ł

X

Oi

o

1

o

1

l

o

O

o

a

Ό

Oi

1

O

o

Ό

Ό χ

r

X

PS PS

oi

o

od

1

n

o

X

1

n

Od

o

X

-

υ

u

o

X

1

o

1

o

Λ

o

C

U

ϋ

0

1

u

U

ω

U7

<

rf

1

l

1

ΙΛ *.

X

1

X

o

PS PS

oi

O

o

1

fl

X

Oi

o

O

o

X

oi

o

CM

X

oi

o

ΙΛ

U)

U7

ui

in

ιΛ

Ul

U7

ΙΛ

ui

Ul

n

X

Oi

CN

(N

Od

od

Od

od

Od

. od

Od

CN

Od

O

U 1

O 1

U 1

O 1

U 1

O 1

CJ 1

a

r-.

X

Oi

X

o

ϋ

o

1 0 M

N (U

rf

u

1

<

rf

W £

j:o2M

r-1

rd

CN

rd

on

CN

rd

N rt3

m

kO

Γ-

CO

σ

o

rd

CN

on

in

kO

J-ł rM

σ

CD

σι

σ

O

04 04

rd

173 506

Materiał wyj ściowy z przyk-

ładu Nr

47b

If) tn

Ό in

n in

flj

in

in rH

Ό rei

Λ * CM

m

47a

Π3 O\

«3 CM

43

a

o

Cci

X

II

1

X

O

o

O ·'

a

X

Ci

o

II

1

o

<«

to

OS

X

t os

1

*-*

O

o

to

to -

s

X

fi fi

OS

o

¹

o

CJ

3

Ci

CJ

2

X

o

r-U

r-

U

o

X

o

O

u

o

1

u

ł

1

o

li)

w

1

to *·

z

o

X

fi fi

OS

o

4

X

o

X

o

X

OS

1

o

1

o

υ

CJ

o

Cl

X

¹

X

fi

o

u

o

to

n

X

OS

fM

Cl

CJ

Cl

CJ

Cl

CJ

U ί

CJ 1

O ł

CJ ł

U l

CJ l

CJ 1

CJ i

CJ 1

CJ ł

«3

OS

X

os

o

u

o

1 0 ku

N O

u

<

u

<

o

<

o

CJ

1

CJ

η ε

jęZM

cd

«—1

r—t

rH

r-1

rH

r-

w

cH

CM rU

n

cd

>O

M <0

Γ·

co

σ\

O

r—1

CM

CO

tr

in

<O

CO

O

o

(H

j—ł

t~i

»—i

1-U

W

fi 44

rd

f—1

r-i

K

i—1

t-H

rH

c—I

cH

»—i

r*ł

rU

ΚΙ re α

X er

Łr-S

II £ '-'o to ET to Ό fi ro ro

ΒΈ

Dm-S

O 1) fi n ę .2*4 <u X ·ί?4? TJ Uh

S cm

O X £o go eh O •2 Ó υ ¹nz •fi II g J? 3 κ

173 506

Materiały wyjściowe można otrzymać następująco:

A) 33-0-Metanosulfonylo-24-0-tBDMS-FR 520 g dirnetylonmi.nopinseona iOJ ml chlmrku kwasu mαSanosuifonnwego dodano dn roztworu 1 g 24-0---ΒΟΜ8--ΤΚ. 520 w 40 ml ycutoeitryiu i mSuszynn w temperaturze pnkntowut przez 2 gadziny. Następnie mSeszaeieę reakcyną rozdzielom) na fazy między nasycony roztwór NaHCO3 i octan etylu, fazy n^^^dzieh^^^n, fazę organiczną przemyto 1n kwasem solnym i solanką, osuszana nad siarccanem sodu, przesączona i odparowana pad próżnią. Chromatografia pozostałości (n-heksan/óct;an etylu = 1/1) dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki.

B) 33-0-Metanosulfonylo-24-0-tBDMS-FK 506

Stasując jako materiał wyjściowy 24-0-tBDMS-FK 506 i postępując analogicznie jak opisana w punkcie A) a^^^y^ana związek ByeuOwy w postaci bezbarwnej' piany.

C) Związek o wzorze 11 (R1 = R2 = 0-BDMS; R3 = C2H5;

R4 + Ria = 0; R7 = OCH3; R9 = CH3;

Ria = R2a = H;

— = sb; n = 2; diastereoizomer C)

0,5 g eteru karonawuga [18.6] i 0,7 g 24,33-bis-0-tBDMS-FR 520 dodana do zawausiny 47 mg sproszkowanego KOH w 40 ml tettahydrofuranu. Mieszaninę reakcyną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, następnie rozdzielona na fazy między 1n kwas solny i octan etylu, fazy rozdzielona, fazę organiczną przumoeo solanką, osuszona nad siarczanem sadu i odparowana pod próżnią. Pozostałość rozpuszczana w 30 ml dichlorometanu i razcl/krny) z 1m roztworem diazym/tanu w eterze dopóty, aż roztwór stał się jasno żółty. Pa odparowaniu rozpuszczalnika chromatografia pazwstałaści n-heksan/actan etylu = 2/1) dała związek tytułυwy w pastaci bezbarwnej pianki.

Ή-INMR. (CDCl₃): 5,14(^=7,5Ηζ,Η-26); 4,99(0,1=101^-20); 3,97(szurokS d, J=14Hz,H-6e); ^ei&CCOOCHs), 2,70(m,H-11).

D) Związek o wzorze 11 (Ri = R2 = 0-tBDMS;

R3 = CH2-CH=CH2; R4 + ^a = 0; R7 = OCH3; R.9 = CH3; Ria = R2a = H; —~ = sb; n = 2; diystereoizomer C)

Stosując jako materiał wyjściowy 24,33-bis-0--BDMS-FK506 i postępując analogicznie jak opisano w C) otrzymana Bdułowy związek w pastaci bezbarwnej pianki.

E) Związek o wzorze 11 (Ri == R2 b 0-tBDMS; R3 = C2H5;

R4 + R4a = 0; R7 = OCH3; R9 = CH3;

Ria = R2a = H; — = sb; n = 2; dSastereoizomer A) g wodorotlenki wnpma dodano do roztwory 3 g24,33-bis-0-tBDN1S-FR t52() w 60 ml tetrahydrofuranu i 15 ml wady i mieszany przez 60 minut w temperaturze pakotowęj'. Następnie mSeszaeSeę reakcyjną rnzezSeionn na fazy między 0,5 n kwas solny i octan etylu, fazy rozdzi/lona, fazę organiczną osuszana i odparowana pad próżnią. Pozostałość panawnie rozpuszczana w 30 ml dichlorometanu i rozcierany z 1m roztworem dlazameeaeu w eterze; aż roztwór stał się jasna żółty. Pa odparowaniu rozpuszczalnika chromatografia pozostałości (n-heksan/octan etylu = 2/1) dała tytułowy związek w pastaci bezbarwnej pianki.

1H-NMR (CDCI3) (mieszanina rotamurów = 58/42): rytamur główny: 5,20(^=7,5Hz,H-26); 4,93(d,J=10Hz,H-20);

4,04(szerokś d,J= 13Hz,H-6e); 3,83(s,COOCH3). rotamer drugi: 5,13(^=10Ηζ,Η-26); 4,70(^1=10112,1-20);

4,57(szerokS d,J=13Hz,H-6u); 3,63(s,COOCH3).

F) Związek o wzorze 11 (R1 = R2 = 0-BDMS; R3 = CH2-CH=CH2;

R4 + R4a = 0; R7 = OCH3; R1a = R^ = H;

— = sb; n = 2; dSa^tei^^i^j^s^i^muk A)

173 506

Stosując 24,33-bis-3-tBDMS-3K506 jako materiał wyjściowy i postępując analogicznie jak opisano w E) otrzymano związek tynłowy w postaci bezbarwnej pianki.

G) Związek o wzorze 10 (R1 = 0-BD^IMS; R1 = R2a = R-aa = H;

R2 + R4 = O-CO-O; R3 = C2H5; — = sb; n = 2);

Stosując związek o wzorze 10 (R1 = 0-i^I^iMS; Ru = R₂) = R4_a = H; R2 = R4 = OH; R3 = C2H5; — = sb; n = 2) jako materiał wyjściowy i postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 13 otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki.

Widma 1l-NMR (500 MHz)

Przykład: widmo:

1a 5>332 (d, Jn8,9Oz, H-29); 4,88 (sb, H-26); 4,80 (db,

J^^Hz, H->00 ; 4,09 (db, H-ee ; 4,03 (dxd,

J=2,9/9,4Hz, H-14); 4,49 (sb, H-24); 3,38/3,33/

3,32 (3xOCH ) .

lb, 2a 5,77 (d, J^^Hz, O329); 5,155 (d, Jnl0,6Or, O326);

4,ó2 (d, Jnl0,6Or, H-20); 4,11 (dxd, Jn3,2/10,4Oz,

H-24); 4,015 (dxd, J=4,7/13,3Hz, H-6ee; 3,7ó (d,

J=8,5Hz, H-14); 3,42/3,375/3,370 (3xOCH₃);

3,18 (dxt, J=3,ó/13,3Hz, H-6a).

lc, 22b 5,47 (d, J=9Hz, H-29); 5,1ó5 (d, J^^Hz, H-26);

4,8ó (d, Jnl0Or, H-20); 4,27 (dxd, Jn5/13Or, H-6e);

4,155 (m, H-24); 3,ó8 (txd, J=8/2Hz, H-14);

3,504/3,40ó/3,404 (3xOCH₃); 3,24 (txd, Jnl3/3Or,

H-6a); 3,185 (m, H-211; 2,955 (m, H-32);

2,7ó (dxdxd, J=2,5/11/DHz, H-12) ; 2,ó7 (dxd,

J=7/17Hz, H-23).

1d 5^7 (d, J^^Hz, H-29); 5,09 (d, Jnl0,5Or, H-26};

4,84 (d, Jnl0,1Hz , H-20); 4,37 (dxd, J=4,2/12,7Hz,

H—See; 4,13 (m, H-24); 3,40/3,3ó/3,35 (3xOCH₃) .

1e, 113 5^7 (d^q[, 5=9/1.3Hz, H-29); 5,18 (d, jn1o,7Or,

H-26); 4,73 (d, Jnl°,8Hz, H-20); 4,37 (dxd,

J=4,9/13,3Hz, H-6ee; 4,12 (dxd, J=4,4/11,1Hz;

ii-24); 3,ó0/3,41/3,39 (3xOCH„) .

3a 5,77 (dxdxt, Jnl0,2/17,1/7Oz, H-37); 5,31 (d,

J=9,1Hz, H-29); 5,02 (dxq, J=17,1/1,8Hz, H-aStr. );

4,94 (dxq, 3 = 10,2/1,8^, H-38cis); 4,88 (s, H-26) ;

4,80 (d, J^Hz, H-20); 4,54 (sb, H-24); 4,09 (db,

Jnl7Hz, H-óee ; 4,02 (dxd, J^^/O^Hz, H-14); 3,38/3,34/3,21 ^OC^).

173 506

C3

3b, 12b 5,71 (dxdxt, ==00,2/7711,6,3H z , H-37); 5,37 (d,

J=8,2Hz, 3-23); 5,175 (d, J=20,8HH, :-1-26) ;

5,025 (dxq, J=27,222,8Hz, H-38tr.); 4,9- (BpcJ;

J=20,222,8Hz , H-jSccs); 4,655 (d, J=20,7HH, H-20);

4,22 (dxd, 3220,6Hz, 4,015 (dxd,

J=4,4213,23z, H-6e); 3,755 (d, J=8,UHz, H-14);

3o18 (dxB, J=3,7213,2Hz, H-6a).

3u²)l2a²) 5774 (dxdxt , J=10/1773Hz , 3-3^); 5,25 (d, J^-Oi-z, H-23); 5,17 (d, J=73z, 3-26); 5,09 (dxd, J=2/273z,

H-38tr.); 4,99 (dxd, J=2220HH, H-38cis) ; 4,g9 (d,

J=10Hz, 3-20); 4o28 (dxd, J=4223Hz, H-6c); 4,15 (m, H-24); 3,70 (t, H^lł); 3,52/2x3,42 (3xOCH₃) ;

3,26 (Bxd, J=2323Hz, 3-6a); 2,97 (m, 3-32).

3d, 11 5i/^l ddxdxt, =200,1/77l170,3Ho , H-37); 5,3- (d,

J=9Hz, 3-29); 5ο18 (d, J=10,63z, 3-2(6); 5,04 (dxq,

J=27,222,9HH, .3-558βρ.); 4,99 (dxq, σ=20,2/2,9Hz,

H-38cis) ; 4,75 (d, J=20,9Hz, H-2 0); 4,36 (dxd,

J=4,8223,33z, 3-6e); 4,12 (dxd, J=4,2/22HH, H-24);

3,U923,4023,38 (3xOCH₃).

4²) 5,31 (d, J=9Hz, H-29); 4,51 1 dxdgd, J=5gS/l-C;

H-^^); 4,03 (dxd, J=3220Hz, 3-1'^); 3,40/3,362

3,23 (3xOCH₃); 3,06 (s, O-HUzI-I .

5²) 5773 (dxdxt, J=10/17/3Hz, 3-37); 5,30 (d, J=93z,

3-29) ; 5,03 (dxq, J=27223z, 3-388β.); 4,96 (dxq,

-=10/235, Η-δοί^ ; 4,51 (m, 3-24); 4,31 (m, 3-32); 4,02 (dxd, -=3/Η,5Ηζ, H-14); 3,4023,362

3,22 (3xOCH₃); 3,06 (s, O-rneuyl).

6a, 74 5,27 (d, J=9,1Hz, 3-29); 5,09 (s, 3-2 6); 5,12 (d,

J=103z, 3-20); 4o08 (db, J=133z, 3-6g) ; 4,02 (dxd,

J=5o 5/9,5Ηζ, H-14); 3,99 (m, 3-24); 3,4323, Ig/

6b,	72	3,33 (3xs, 3xOCH₃) .	H-29); =7/1635,
5,33 d0 , 4,79 (d, 3-23a) .	J=73z, J=10Hz	3-2 6) ) , H-20)	5,31 ; 2,	(d, , 91	Jj9Hh, (dxd, J=
6c,	73	5,12 d0 ,	J=93z,	3-29);	5,115	do	, J=3Hz,	H-2 6) ;
		5,00 (d,	J=103z,	H-20); 4,	,30 (dxd,	J=4/13Hh,	3-6e);
		3o87 (m,	3-24);	3,52 (β,	H-14) ;	3,175 (m,	H-21);
		3,03 (m,	3-32); 3	,4623,4223,39	(3xs, 3xOCH₃)	.
1d2	,712)	5,36 d7,	J=93z,	3-29)g	5,18	(d,	Jj9Hh,	H-26);
		4o80 (d,	-=103,,	3-2 0) ;	4,3g	(d,	J=13Hz,	3-6e);
		4,01 (m,	H-24) ; 3	,5023,4223,3g	(3xOCH₃) .
6)7)	,757)	5,36 (d,	J=9Hz,	3-29);	5ο18	(d,	, J=9Hz,	H-26) ;

4o80 (d, J=103z, 3^^C0); 4,3g (d, J=13Hz, H-6równ.); 3,3823,4223,U0 (3xs; 3x-OC^3).

173 506

702),732) 5,70 (dxdxt, .1=10/17/7^, H-37) ; 4,30 (dxd,

J=4/13—z, H-óe); 3,ε7 (m, H-24); 3,54 ((t, 11--1)) 3,03 (m, H-32); 3,47/3,42/3,39 (3xs, 3xOCH₃) .

9b, 15 4,4β (dxdxd, J^^S^ó/O^Hz, H-2?.); 4,27 (dxdb,

J=4,5/13Hz, H-6równ.); 3,94 (dxdxd, J=1O,1/3,4/

0,óHz, —-24); 3,42/3,40δ/3,39 (3XS, 3xOCH₃ ; ;

3,32 (m, 3,12 (txd, J=B, 8/2,—Hz; H--3);

2,97 (m, H-32); 2,90 (d, J=9,2Hz, —-14).

5338 (H-29) ; 4,91 (H-20 i H-26); -, 33 4H-34),·

4,11 (db, J=13—z, H-6e); 4,04 (dxd, J=2,6/9,5-z,

H-14); 3,39/3,34/3,30 (3xs, 3xOCH₃) .

5333 (d ; J=9,1Hz ; H-29);· 5,26 (d, J=10,8 Hz, =306))·

4,77 (d, 1=10,4^, H-20); 4,13 (dxd, J=3,9/13,5—Z, —-6θ); 4,0ε (dxd, J=2,9/10,8Hz, H-24); 1,44 (d,

J=ó,9Hz, 11-CH ) .

5'28 dato , J=8,4Hz , H-29); 5,15 (db, ^7^, H--6) ;

4,7B (sb, H-20); 2,95 (m, H-32).

5332 (d ; J=s, 9—z, H-29); 5,27 (d, J=52 7 H(, =—27),4,91 (d, J=1OHO) H--O0 ; 3,90 dd , Jj=,,2Hz, H--10) 1,30 (d, J=6,8Hz, Z1-CH₃) ;

5337 di; J=9—Z; H—-!2)) 5,12 (dd 1=10,5^, H—-'ó ;

4,68 (d, J=10,5—z, 4-20); 4,19 (d, 1=7,3^, 4-10) ;

4,10 (dxd, J=^4,5/10,5—z ; —-24); 3,97 (dxd,

J=3,5/33—Z, 4-6θ) ; 3,51/3,43/3,39 (3xs, 3xOCH₃ );

2,9ó (dxdxd, J=4,5/s ,5/11,34^, H-32); 1,83 (dl,

J=1—Z, 19-C—₃) ; 1,59 (d, σ^^ζ, O8-C—₃) ; 1,33 (d, J=7—Z, 11-C-₃) ; 0,B3 (t, J=7—^, H-37); 0,77 (d,

	J=ó,	5—Z,	25-C— ) . 3'
22	53 36	d ;	J=9,1HZ;	—-29); 5177	dd , J=9,9—z,	H--2>0;
	4,β5	(s,	H-2 6) ;	4,00 (dxd,	J=3,7/13—a,	—-5e) ;
	3,95	(m,	H-22); 3,	BB (dxdxd, J=	^:2,1/4 ,s/10,4—z	; —-15

lub —-24); 3,66 (dxd, J=2,1/H—z, —-24 lub —-15); 3,40/3,37/3,30 (3xs, 3xOC—₃; ; 3,2ó (dxt, J=5,1/ 9,9—z, —-13); 2,93 (dxdxd, J=5/8/11—a, —-32).

27⁴¹	5'24 dd; J=9Hz; 5,0 ((d J=10—z —-órówn.).	H--O); 5,14 (d,	J==,5H4, H—-'ó ;
, H-20);	3,3O	(db,	J=5,s—z;
29	533;	dd ; J=9HZ ;	H-(O); 5,10	(d,	Jj^eH—	z H--O))
	4,ó4	(d, J=10,5—z, —-20);	4,31	(dxd, .	J=4/334a,
	—-6θ)	; 4,09	(dxd, J=	^:4,8/304a;	— 44 ;
	3,5s	(15-OC—₃) ;	3,39 (3O-OC—₃; ;	3,30	(13-OC— ; 3
	3,1ó	(9-OC—₃; ;	(39-C—₃;	1,51	(O8-C4₃) ;

(d, J=3—a, 11-C—₃) .

173 506

32a

32b

32c

32d

35a

35b

6a^z>

6442 (0-29)7 4,99 (0-2O); 4,84 (H-Zbó; 4,03 (db, Jnl2Oz, 0-6θ); 2,97 (m, 0-32).

(d, H-29) 7 5,12 (^7 J=10,5Hz, H^-eó,·

4,74 (d, Jnl0,7Oz, H-20) ; 4,45 (dxd, J^/mHz,

H-6ee ; 4,12 (dxd, J^^/W^z, H-2 4); 7,58/7,4°/

7,73/7,17 (4ws, 4xOCH3) .

5^357 (d, J=9Hz, H-29); 4,93 (d, JJnll·Or H—-Só ;

4,ó5 (d, Jnlooz, H-20); 4,34 (dxd, J^/^Hz, Η-6θ) ;

4,13 (dxd, J^/UOz, O-24 4 ; 5,44 (dxd, 3=2/802,

H-14); 2x3,45/3,42 (2xs, 3xOCO7) ; 2,97 (m, O-32).

5.33 (d, J=8Hz, 1--29)7 5,11 (^7 J^O^Hz, H--6) 7 4,6° (d, J^^Oz, 0-2O); 4,25 (dxd, J^^/W ,3Hz,

0-6θ) ; 4,11 (dxd, Jn7,4/1°,6Hz, H-24); 5,48 (d,

3=8,902, H-14); 3,42/3,40/3,37 (3xs, 3xOCO72 ;

2,97 (m, H-32).

54^7 (d, 9H9HZ, 29)9)7 5,11 (d, JjIIHZz H-36);

4,58 (d, 3=10^, 0-200; 4,25 (dxd, J^/DOz, Ο-6θ); 4,08 (dxd, J^/UOz, H-24); 7,60 (d, J^Hz, H-14); 3,55/3,41/3,35 (3xs, 7xOCZ7) ; 2,98 (m, H-32).

5.42 (d)7 Jn-9Hz, 0-29),-7 ₅,₂₅ H-26); 4,59 (d,

J=10Oz, 0-2 0); 4,18 (0-6g); 4,11 (dxd, J^/MOz,

0-24); 3,43/3,39/3,37 (3xs, 3xOCO7) .

8,20/7,48/7^9 (^dazom-H) 7 5,37 (d, J^^Oz, H-29); 5,27 (dxd, Jn2/8,8Hr, H-14); 4,88 (d, J=10,5HZ, H-26); 4,ó2 (d, Jnl0,3Hr, O-20) ;

4.34 (dxd, J==4 H/13 3 H4Hz H-ó) ; 4,12 (dxd,

J=3,5/10,2Hz, 0-24); 2x3,42/3,48 (2xs, 7xOCH7) .

37 (d, 3h9Hz, H-997; 5,17 (dxd, J=3/8Hz, 1^^-14,5,10 (d, 3=10,30^, ; 4,74 (d, Jnl0,3Hr, H-2O0 ;

4,37 (dxd, JJn,6613,lHH, Η-6θ); 4,11 (dxd,

3=4,2/1102, 0-24); 2x2,13 (1xs, 2xCOCH3) ;

7,45/7,41/3,78 (3xs, 7xOCH7) .

37 (d, 3=9,1Hz, H-29)7 ^7^6 (d, J^m0,^l^0z, H-30-;

4.43 (dxd, J^/HOz, O-6e) ; 4,13 (dxd, 3=4/100^

H-24); 3,55/3,41/3,40 (3xs, 7xOCO7) .

5,337 (d, J^8,^Hz, 0-29)7 aga (d, J=10,4Hz, H-36);

4,79 (d, J=10,1Hz, H-20); 4,14 (m, H-24); 7,46/3,42/3,39 (3xs, 7xOCO7) .

5,39 (d, J=9,5Hz, H-29); 5,05 (d, JjH^Hz, H-36)2

4,95' (dxd, 3=2/802, H-14); 4,73 (d, Jnl0,7Hr;

0-2 0) ; 4,38 (dxd, J^/DOz, Ο-6θ) ; 4,12 (m, H-24);

7,56/7,45/7,79 (3xs, 7xOCO7) ; 7,25/7,17 (2xs,

2xC0 SO -) .

2 '

173 506

36b2) 5₍s8 (d, J=s,5Hz, H-29); 5,17 (d, J=10,5Hz, H-26);

4,96 (dxd, J=2/sHz, --14); 4,73 (d, J=ll,5Hz, ^220); 4,35 (dxd, J=3/13Hz, H-<^e) ; 4,12 (m, H-24); 3,59/3,41/3,40 (3xs, 3xOC—₃) ; 3,11 (s, CH₃SO2b).

37a 5^8 dd · J=8 7 7Hz , H-29) 8 5,08 (m , 2H , H-48 8 H-26) ;

4,57 (d, J=10,1HZ, 4,20 (dxd, J=13,6/4,7Hz,

H-6e) ; 4,06 (dxd, J^^s/0,3Hz, H-24) ; 8 3,52/3 ^9/

3,30 (3xs, 3xOCH₃) ; 2,16/2,1.3 (2xs, 2xOAc).

37b 5338 Cd , J=99Hz , H-29) ; 5,17 (dxd, J=7,2/3,6Hz,

--14); 4,99 (d, J=9,sHz, H-26); 4,65 (d, J=9,8Hz, --20); 33^0 (d xd 8 J=13,6/4,5Hz, H-6e) ; 4,11 (-xd) J=10/3,6Hz, H-24).

37c 5,43 (d8 JF=9Hz;, H-29); 5,03 (d, J=10,7Hz 8 H--2))

4,61 (d, J=10,5-z, --20); 4,21 (dxd, J=13,5/4,6Hz,

Η-6θ); 4^7 (dxd8 J=10,7/3,3Hz , H-24); 3,61/9,24/

3,33 (3xOCH₃); 2,11 (s, OAc).

37d 548 (d8 J=9,2-z, H-29); 5,02 (sb, --26); 4,5s (db,

J=10-z, H-20).

5,4455-44345 78 33xd , J=8,2/10,8/10,1-z, Η-;^^^2Χ/

20); 33^^1 (s 8 -COOCH) ); 3,54/3,41/3,22 (3xs,

3xOCH ) .

3'

7,93 (d8 J=1HZ8 CHO 8 8 5,53/5,28/4,86 (3xd, J=779/

10,4/10,6—z, H-29/26/20); 4,37 (dxd, J=13,3/4,7Hz,

H-6równ.); 3,08 (m, H-24).

5,38 dd 8 J=9,9Hz 8 H-29); 5,1 (d, =-104-12 , H--2);

4,73 (d, J=10,sHz, —-20); 4,4 (dxd, J=13,2/4,7Hz,

H-6równ.); 4,12 (dxd, J=7,1/4,1Hz, H-24); 1,41 (s,

BOC) .

44	5,43	d 8 J^=^s:, 8 —-29); 3,98 (d, J=10,—Hz , H--6) ;
	3,58	(d,	JJl0,4Hz, —-20);	4,44 (m,	—-Srówn.) ;
	4,07	(dxd,	J=3,3/10,9Hz,	—-24);	3,54/3,41/
	3,23	(3xs,	3xOC— ) . 3'
. C^S> 45	5,4s	(dxd,	JJl/8,9Hz, H-29);	4,66 (d,	JJl0,4HH,
	H-20)	; 4,21/4,14 (db/dxd; —-6równ./—--44	.

50	mieszanina:	keton/hemiketal = 40/60
	keton: 5,37	(d, JJ8,9—H, H-29)	; 4,96 (d,	JJ11,7HH,
	H-26); 4,62	(d, JJl0,5-z, H-20)	; 4,46 (d,	JJl0,4HH,
	H-155; 4,12	(dxd, JJl0,5/3,3—z,	H-24).
	hemiketal:	5,05 (d, JJ8,9HH	, —-29);	5,11 (d,
	J=3,5Hz,	H-26) ; 3,81 (d,	JJl0,4HH,	H-20);
	3,51 (dxd,	J=9,1/2 , s—z, —-15);	3,77 (dxd	, J=11,7/

4,6—Z, H-13); 3,56 (m, H-24).

173 506

58a

58b

60a

60b

2)

5388 p , J=9,0H;s, H-29); 5,22 (d, J=10,2Hz, H-26);

4,79 (t, J=10,7Hz - H-20); 4,41 (ΡχΡ, J=11,9/3,2Hz;

H-13); 4,38 (txt, J=13/4Hz, H-6u); 4,15 (ΡχΡ,

J=10,7/4,3Hz, H-24); 4,08 (txt, J=9,2/3,5Hz, H-155; 3,42/3,40/3,37 (3xs, 3xOCH₃) ; 3,23 (txtxt, J=10,9/

8,5/5,6Hz, H-21); 3,17 (Bxt, J=13,n/3-6Hz, H-6a).

mieszanina - keton/hmisiketa- = 40/00 kuBwn: 5,38 (t, J=9Hz, H-29)- 4,92 (d - JjUJHz,

H-26); 4,60 (t, J=10Hz, H-2 0); 4,47 (t, J=9,5Hz,

H-155.

humiketal: 5,08 (t, J=9Hz, H-29); 5,11 (t, J=4,2Hz, H-26); 4,83 (t, J=10Hz, H-20; ; 3,68 , klip

4,6Hz, H-133 .

5,8 Pt, , J=8p/l,,, , H-29); 5,:12 (d - J=11,8Hz,

H-26); 4,57 (tb, J=10,5Hz, H-20); 4,24 (ΡχΡ,

J=13,6/4,8Hz, H-erówn.); 4,07 (txt, Jl11/3-5HzH-24); 3,63 (t, J=8,5Hz, H-14); 3,52/3,40/

3,21 (3xOCH3) .

5338 Pt, , ^δ^/Ι^Ηζ, H-29) ; 48 89 ρ , J=10,2Hz,

H-26); 4-62 (t- J=10,3Hz, H-2 0); 4-3 (extJ=4,3/13,8Hz, H-ekówn.); n-84 (m, H-32); 2,84 (txt, H--2 ^3^a .

5,32 (d - J^Hz, H^22); 5,18 (t, J=9, 1Hz - H-26) ;

4,85 (t, J=10,4Hz, H-20); 4,37 (tb, Jl10-4Hz,

H26k6wn.); 4,16 (m, H-24); 34 44/3,4/3Z,/8 ps,,

3xOCH ) .

5.34 (d - J^Zz, 1^^-2 6,- 5,22 (t, JpZHz - H-29);

4,92 (t, Jj10,0Hz, 1,--20 ; 4,/8 tdb- Jr=llHz,

H26k6wn.)-· 4,11 (m, H-24); 3^ ^0/3)88/Z)/8 ps,,

3xOCH ) .

5.35 (d- J^Hz, H-22); 4p8 (sb, H-26; ; 4,81 (t, σ^ρΗ,, H-20); 4,53 (H-24); 4,11 (tb, Jl13HzH-6u); 4,03 (txt, Jln,8/9-5Hz- H-14); 3,40/3,34/

3,23 pxs, 3xOCH3) .

5,74 (txtxt- J=10/17/7Hz, ^-77; 53^4 (d- J=9Hz,

H-29); 4,80 (t, J^Hz, H-20); 4,54 (H-24) ;

4,02 (txt, Jln-5/10Hz- H-14); 3-31/3,34/7,22 pxs,

3xOCH ) .

5,72 (txtxt- J=10/17/7Hz, H--?); 531 (d - J=9Hz, H-29); 5,18 (t, J=10,5Hz, H-26); 5,04 (txq, .1=17/2^, H78etr-i; 3-98 pxq, Jl10/nHz, H-J8cisS ;

4,65 (t, J=10Hz, ,-20); 3-in (txt, J^/llHz, H-D); 4,04 (txt, J^/DHz, H-6e); 7-19 (ΡχΒ, Jl7/13HzH-f^^a ; 3,02 (m, H-32).

173 506

2)

5,55 (dxdxt, J=10/17/7Hz5 H-37); 5,28 (d, J=5Hz, H-29); 5,17 (d, J=78z, 8-6j; 5,09 (dxd, J=2/178z,

8--38;γ.); 4,98 (dxd, J=2/10Hz, H-3ccs); 4,88 (d,

J=10Hz, H-20); 4,28 (dxd, J=4/13Hz, 8-6e); 4,15 (m, H-^j; 3,70 (t, H-^4); 2x3,42/3,52 (2xs, 3xOCH() ;

3,25 (txd, J=13/3Hz, H-6a); 3,03 (m, H-C?).

5,45 (d, J=8,8Hz, H-29); 4,97 (d, ^Θ^Ηζ, H-2 = ) 5 4,82 (H-26) , 4,30 (H-24); 4,04 (db, J=13Hz, H-6e) ; 4,d9/4,41/4,45/4,33 (4xs, 4xOCH3) .

8,20/7,48/7,08 (imidazolil-H); 5,37 (d, J=9Hz,

H-29); 5,26 (dxd, J=1,9/8,9Hz, H-14) ; 4,86 (d,

J=10,6Hz, H-26); 4,60 (d, J=10,3Hz, H-20);

4,34 (dxd, J=4,5/13,6Hz, H-ćee; 4,12 (dxd,

J=4,4/10,2Hz, H-24) ; 3,48/3,42/3,41 (3xs, 4xOCH4) .

mieszanina: keton/hemiketa, = 60/00 keton: 5,38 (d, J=9Hz, 4,98 (d, J=10,5Hz,

H-26); 4,66 (d, J=10,3Hz, 4,46 (d, J=8,9Hz,

H-155 .

hemiketal: 5,11 (d, J=9Hz, H-29); 5,13 (d, J=4,4Hz, H-26); 4,87 (d, J=10Hz, H-20); 3,76 (dxd,

J=11,4/4,4Hz, H-133.

69a

5335 (d, J=8,2Hz, H-26); 4,86 (db, J=10Hz, H-29); 4,31 (dxd, J=13 H-erówn.); 4,1 (dxd, J=10,2/3,6Hz, H-24); 3,5//3,/1/4,32 (3xs, 3xOCH4) .

69c

69d

2) δ^δ/δ^δΜ^, , J=85 5/9 1 νΐΟ^Ηζ , H-26/2<//20 );

4,58/4,/2/4,41 (3xs, 4xOCH4) .

5,42/5,43/4)95 33xd, J=/,8/10,8/10,3Hz, H-29/26/ 20); 4,08 (dxd, J=11/3,5Hz, H-24); 4,3/3,4//

3,32 (3xs, 4xOCH4) .

4,35 (dxdxd, 2=5/8/118z, H-33); 3,/1/4,3d/

3,34 (3xs, 43OCH() ; 3,07 (s, CH^O.,-).

2)

5735 (dxdxt,J=101d7d8Hz, H-37); 5,22 (d, J=9Hz, H-29) ; 4^4 (mi , H-44) , 3 4 41/3 3 3633 (3xs,

3xOCH ) ; 3,08 (s, CH SO -) .

05 (s , H-26); 5,17 (d, J=98z, iH-29); 4,98 (d, 2=9l78z, H-20) 5 4,12 (H-^θ) ; 4^0 (d, J^^Hz, H-LO); 4^4 (1,5 H-24)5 34 40/3(3633(00 33xs,

3xOCH4) ; 1,685 (d, J=lHz, 28-CH4) ; 1,66 (d, J=1Hz,

19-C84) ; ^88 dd , 2=6l7Hz, 11--^3 7 0999 dd/ J=6,5Hz, ---αΗ,ρ ; 0l9// (d, JJ7d8, 2--84o 5 ; 0,86 (t, J=7,^^Z, H-37).

173 506

5,10 ((, J=H3z, --29); 5,12 (s, H-26); 4,3- (d,

J-H^Hz, 3-20); 4,09 (db, J9133z, H-6e); 3,94 (d,

J=3Hz, 3-10); 3,73 (m, 3-2 4) 3,4223,3U23,33 (3xs,

3xOCH₃) ; 1,64 (d, -913,, 28-CH₃) ; 2,U8 (d, -=13,, 19-CH₃) ; 1,40 (d, J96,8Hz, H-CH^ ; 0,99 i 0,99 (d i d, J=7 i 7Hz, 17-CH₃ i 25-CH₃) ; 0,87 (B, J=7,4Hz, H-377.

84ο 5,22 ((, J=93z, --29; ; 5,04 (d, J=6,6Hz, H-23);

4,80 (d, J=103z, H--Ϊ0); 4,15 (s, H-10); 4,00 (m,

H-24); 3,94 (dxd, J=3(13Hz, H-óe, , 3,47/3,43/ 3,41 (3xs, 3xOC3() ; 3,05 (dxdxd, J=4,3/8,8/22,3Hz,

H-(2); 8,85 (dxd, J97,9/16,7Hz, H-23a) ,· 2,51 (dxd, -=5,1/12,735, 3-23b) ; 2,32 (m, H^^(^) ; 1,74 (d,

J=1Hz, 19-CH₃) ; 1,63 (d, J=1Hz, 28-CH₃) ; 1,29 (d,

J=7Hh, 11-CH₃) ; 0,85 (B, J=7,4Hz, H-37).

5,27 (£5, H-26) ; 5,16 (d, 3=9,3Ho , H-29); 5,3- (d;

-=9,5Ηζ, H-20); 4,07 (dxd, J=4,9/13,5Hz , H-6e) ;

3.95 (m, H-24); 3,90 (m, 3-22); 3,22 (dxdxd, J=2,4/4,4/8,2Hz, H-15); 3,54 (dxd, J=2,3/H,5Hz, H-14); 3,23 (dxB, 3-551133, H-13),· 3,41/3,40/

3,38 (3xs, 3xOC3() ; 1,70 (d, J=1Hz, 28-CH₃) ;

1.58 (s, D-CH)) ; 2,23 (d, J=7Hz, H-CH)) ; 0,98 (d,

J=73z, 25-CH)) ; 0,95 (d, J973Z, 27-C3₃) ; 0,89 (B,

-=7,5Ηζ, H-37).

5,88 (d, H--2); 5,27 (s, 1--22),- 5,17 (d, -=10,035,

H-20); 3,94 (db, J913Hh, H-6e) ; 3,8 (m, 3-244 ;

3.58 (dxd, J-5,7/9 ,5Hz, H-14); 3,81 (s, 9-OCH₃) ;

3,50 (s, 2U-OCH₃) ; 3(01 ((, 32-OCHp ; 3,34 (s,

13-OCH₃); 3,10 (dxdxd, -=2,5/6/10Ηζ, H-15);

3,02 (dxdxd, J-4,3/8 ,8/11,23z, 3-32) ; 2,30 (dxB, J=3,6/133z, 3-; 1,75 (d, J913z, 19-CH₃) ; 1,69 (d, -=1,135, 288-C,))· lj, (d , J=6,H3z, 22-CH₃) ; 2,13 (d, J=7Hz, 85-C3)) ; 0,9) (d, J-ó^Hz, 17-CH3) ; 0,8H (B, -97,435, 3-37).

5,^6( (d, J 9Hz, H--9C; 5,Hg dd , J=3,2H3, H-26) ;

4.95 (d, J=10Hz, H-20); 4,38 (dxd, J=1/23Hz, 3-6e) ; 3,UU/3,13/3,32/3,18 (^s, 4xOCH() .

88<) ϋ^Ο (d, J=9Hz, H--9<; 5,2, dd , Jj3,0H3, H-26) ;

4.83 (d, J=9,73z, 3-20); 4,48 (dxd, J=3/13Hz, H-6e) ; 3,97 (m, H-24);· 8x3,13/3,22/3,19 (3xs,

4xOCH ) .

8H 5528 (d, J=HHz, H--8); 5,85 (d, Jj9Hz, H--2);

4.84 (d, J=10Hz, 3-CO); 4,30 (dxd, J=3/13Hz, H-6e);

4,08 (m, 3-24); 3,71 (d, J=8Hz, H-14); 3,04 (m,

Η-32); 3,5H/3,11/),38 (3xs, 3xOCH() .

173 506

90²⁾

5,3a (d a 3=8,7^, 5,22 (d, J=6,8Hz, H-26);

4.77 (d, J=K0,3Hz, H-20); 4,29 (db, J=K3Hz, H-6e); 4,03 (m, H^-^4); 5,45 (d, J=8,6Hz, H-14) ; 3,44/3,43/

3,38 (3X15, 3xOCH„) .

ii^^(^,/7,81//7)8a (iπiidazoli0-H) ; 5,22 (d, J=9 ,KHz,

H-^^5; 5,31 (dxd, J=2,8/8,^Hz, H-14); 5,09 (d,

J=6,0Hz, H-26 ; 4,88 (d, J=9,7Hz, H-,;) ; 4,31 (dxd,

J=3/K2Hz, H-6e); 4,08 (m, H-^4); 2x3,43/3,41 (2xs,

3xOCH ) .

mieszanina a keton/hemiketat = 34666 keton: 5,25 (d, J=9Hz, H-29); 5,07 (d, H-^6) ;

4.84 (d, J=9,7He, H-20).

hheiketah: 5,04 (d, J=9Hz, H-29); 5,15 (s, H-^6); 4,76 (d, H-20); 3,57 (dxd, J=9,8/2,6He, H-15);

3.75 (dxd, J=KK,7/4,6Hz, H-13).

rnieszannna a keton/heIniketal = 1/11,8 keton: 5,25 (d, J=9,2Hz, H-29); 5,08 (d, J=6,/He,

H-26) ; 4,85 (d, J=9,/He, H-20).

he^keta!: 5,04 (d, J=9,3Hz, H-^9); 5,15 (s, H-26);

4.76 (d, J=K0,2Hz, H-20); 3,57 (dxd, J=K0,K/2,4Hz,

H-15); 3,76 (dxd, J=KK,7/4,5Hz, H-13).

5^8 (d, J=9,lHz ; 14-^-2)) 5,19 (d , J-5,9Hz, H--6) ;

4,97 (d, J=9,79e, H-20); 4,40 (m, —θ) ; 4,29 (dxd, J=8,9/4,5Hz, H-13); 3,92 (t, J^Hz, H-15); 3,87 (m, 9o24); 3,41/3,39/3, 38 (3xs, 3xOCH₃) ; 3,24 (m, H-211 .

28 (d, J=9,0Hz, H-02); 5,12 (d, HH, , H-1K);

5,10 (d, H-26); 4,82 (d, J^O^Hz, H-20);

4,23 (dxd, J=K3/39e, H-6θ); 4,02 (t, H-24); 3,50/3,41/3,30 (3xs, 3xOC9.,) ; 2,15/2,06 (2xOAc) .

,2) 0 (rn , 2H, H-29 i —^4); 5,10 (d, σ=/9e, H-26); 4,90 (d, J=9,7Hz, H-20); 4,30 (dxd, J=K3,3/4,5Hz, —c) ; 4,08 (rn, H-^-4); 3,45/3,44/3 4 41 (3xs,

3xOCH₃) ; 3,20 (m, H--21); 2,12 (OAc) .

5,28 (d, J=8,79e, H-04); 5,09 (d, ^T^Hz , H-26 ,;

4.85 (d, J^O^Hz, H-20); 4-123 (dxd, J=K3/39e,

H-6h) ; 4,05 (rn, H-04); 3,59/3,41/3,33 (3xs,

3xOCH„) ; 3,27 (m, 2,05 (s, OAc).

5,137 (d, J=5,4Hz , H--2); 5,32 (d, J=8 ,ΌΗ, , H-02);

4.78 (d, J=K0,2^^, H^O); 4,16 (dxd, J=K3/39z,

H-g) ; 4,00 (rn, H-02); 3,42/3,38/3336 ((xs,

3xOC9₃; ; 2,21 (s, OAc).

173 506

5,31 Jn3Hz, 7 O--); 5,19 (1, Jn6Hz, 0-26);

5,08 (dxd, 3=5/7Hz, H-14); 5,7H (d, Jo-OnZ; Η·70);

4,38 (dxd, Jj13/3Hh, H-^-ó) 3,88 7 m, H--44)

100 5,28 (d, J^, 10z, H-29); 4,9ó (1, 3=1^,102, 0-20);

4,7ó (1, J=4,8OZ, 0-26); 4,21 (m, 0-24); 3,99 (1x1, J=2,7/9,70z, 0-14); 7,40/3,35/3,34 (3^, 3-OCO7) ;

3,02 (dxdx1, J=4,4/3/8/8/1 1H3, H-32; ; 3.,83 (d,

Jmoz, D-CH;) ; 1,74 (1, 4=1, 1Hz, 283CO7) ; 1,1ó (1,

4=702, 11-CH-); 0,94 (1, J^-z, 25-003 i 13-CO7) ;

0,87 (t, J=7,40z, O--?) .

101 5,32 (d, Jn30z, 0-299 ; 5,23 (1, J^^Oz, 0-2 6);

4,85 (1, J=10,20z, 0-20); 4,17 (1x1, Jn4/13,50z,

O-óe) ; 4,02 (m, 0-24); 3,60 (m, 0-15); 3,51 (1x1,

J=1,4/9,5HZ, H-U); 1,78 (1, n=OH/ , 19-CH 3 ;

1,44 (1, Jn6,30z, 11-CC-).

102²’ 5^9 (sb, O-2ó); 4/^9 i 4,91 (1 i d, 3=10 i 100z,

0-20 i 0-29); 4,33 (1b, Jnl3Or, O-óe) ; 7,66 (m,

0-22); 3,57 (m, 0-24); 3,47/7,33/7,76 (^s,

7xOCO ) .

103 5,215/5,14/4995 (3xd; J=9/5,4/10,2Hz, 0-29/26/20);

4,28 (1x1, 4=4,5/13,70^, O-arówn.); 7,ó4/3,58/

3,41/3,32 ;4xOCO7) .

104 5,28/5,06/4,87 (3xd, J=8,9/7,2/10,4Hz, H-23/26/20) ; 4,22 (db, J=13,5Hz, H-6równ.); 3,33/3,42/3,56 (3xs,

3xOCH ) .

105 ó,44/78 82 (^^£;t), 2xN0); 5,22 (sb, 0-2 6); 5,15 (1,

J=8,90z, 0-^^)); 4,95 (1, Jn9,20z, 0-20); 4,53 (sb,

O-órówr. ) ; 4,18 (1x1, 4=4, ó/^ „,-Η, , H-2)) ; 3,2 5 (q,

0-21); 3,15 (Hxt, 0-6a) ; 7,39/7,22/7,435 (3xs,

3-OCO ) .

3'

10ó 5,26/5-0824,38 (3xd , 3=9,5/6,9/^^Hz , H--3/2ó/20) ;

4,24 (1x1, 4=4,4/13,5Hz, O-órów^.); 4,03 (tb, 0-244 ; 7,5ó/3,41/7,33 (3^, 7xOCO72 ; -,97/

-,7ó (2x3, 2xNCO3) .

107⁵) 5,32/5113/4997 (3xd, 0-26629320) ; 3,95 (m, 0-^-4);

3,36/3,33/7,22 (3^, 7xOCO7) .

117 5,25/5,05 (2xd, O-26/23); 3,71/7,3ó/3,42 (3XS,

7-OCO7) ; 3,03 (m, 0-32).

118⁶⁾ 5,2/5 0 02 (m/d; 0-2 2 92 6/ — 0)·- 4,38 (H—H, H-órówi.);;

3,42/3,38/3,35 (3xs, 3xOCH₃) .

173 506

Widma 1³C-NMR

Przykład:

óf

Widmo:

23O,3O (—-22), 1ó0,04 (--1), 130,93 (——28); (C^-^ó^^), 7ó,573 (C-10), 7O,13 (C-2), 56,483 (3xOC— ) 40,s19 (C--23.

OOO,22 (—-IO), 139,2ó (C-19),

123,57 (—-20); 78,475 (C-13),

17O,O3 (CO), 133,22 (—Οθ), S3,36ó/S4,145 77,0ss (C-15),

73,478/33,453 (C-(3/14;, óó,9 (C-23;, 0s,8ló/570042/ , 54,493 (C-'^; 44ó995 ((--1))

7d

7e, 79

9a

9c

1ó

230,5/20O,5/170,9/ló5,3/75,2 (0-22/10--/1/10 .

230,1/205,8/132,8/3ó5,9/38,2 (C-22/10—--129)

170,12/169, 72 (C-3/8; ; 1100,1 (Z.C-.O);

13s,ó7 (--19), 132 ,47 (C-2S; ; ΙΖ^^ (0-29) ,

123,30 (C-ZO), 9ó,79 (—-9}, s3,997 (—-32).

370,33/1ó0,00 (C-l/8), 149 (O(CO.O),

I3I1II (--29; ; 129,00 C,

104,20 (--20),

201,70 (C-9); 138,01 (--19),

199,10 (—--10), 3ó6,99/1ó0,87 (--1/3), 102,3/

349,O2 (O.—O.O), 138,28/333,OO/3O9,ó8/

123,1ó (--(1/2O/28/2O), s3,992 (C-32), 30,535 (C-O);

77s892 (C—O2;;

33,673 (—-14),

78,O33 (C-24), 77,01 (--26), 72,137 (C-, 49,047 (C-18), —-ó) ,

3O,ó47 (—--16ó, 27,97 (—-12;, 24,ó0 (—-, 20,838 (C-4) ,

S4,3O6 (OCme₃; , 77J7 (0--13) 77,024 (Z--1);

73,3β4 (C—-33) 07,490/569934/56,551 (3xOC—₃) ,

43,0óO (C-21), 38,118/37,033 (C-20/

30,033/34,ó3ó/34,39 (—·-30031/11), 31,094/30,793/30,083 (—-)4/0/00);

27,58 ^-^-17) ; 20,303 (C-5),

17,060 (19-metyl),

25,ó73 (Z-(2); (D-metyll,

14,783 (O8-metyl;,

10,223 (11--11,929 (—-37); 9,2ó (20-metyl).

1ó7,8ó/1ó6,00 (C(1/8;, 102,3 3/149,70 ^O.CO.O),

137,O2/133,09/3O8,98/124,98 (C--1/2O/22/2O),

104,10 (—-99, 0ó,O2ó (Z3XC-4); 42,9s (C-21); 00,00ó (C--1); 01,962 (--11), 0O,332 (Ζ--ό) ; 20,083 (--17).

ss,88 (—-10) ) sOóOo; (c-18),

39,997 (--ó );

^43^9 (C(1O; ;

03)2S7/31,200 (C-23334), ^^'^^4 (C-0;) 25)400 (Ζ—(3);

57,326/56,963/ 46o330 (Ζ—(O); 35,030 (Ζ--Ο0) 33 9 91; (Ζ-(01;

173 506

D 201,51 (C-10), 170,s9 (C-1), 164,84 (C-8),

150,03 (O.CO.O), 137,85/131,43/149,65/144,83 (C-19/

91/98//0).

23a 1770 66/170,56 (C-l/8), (O.CO.O),

138,30 (C-19), 110,39 (C-98)8 129,s0 (C--2),

143,97 (¢3--00 , 84,99/ (^-32)8 80,051 (^^-^33 ,

79,23 (C-9), 78,966/78,913 (^^-2:/^-4).

23b	117165	IM>091	(C-l/8) ,		131)43 (O.CO.O),
	Hs, 44	(C--.9> ,	130,20	(Cb48)8	129,36 (C--29,
	743,80	(C-20),	84-l88	C--32) 8	8l22s8
	80,48	(C-13),	79,403	(Ο2^-2?2 ,	79,117 (C--10,
	7s,927	(C-24),	77,25	(C--.14 ,	76)113 (C-l^,
	75,947	(C--6) .
24b	172)97	(C-1)8	16s,48	(C-s)8	134,4 (0--99,
	131,59	(C—-3) ,	X28,98	^-29,,	12^^533 (C-20) ,
	83,1/6	(^-:^:^),	75,958	8	5s,033/56s829/
	56,147	(3xOC—₃)	1 , 48,844 (C	:--^^:), 4/,	/19 (C-21) .
25	H6777,	/164485	(C--/8),		131)61 (O.CO.O),
	13/,79	(C-19),	132318	^β)8	1323391130,33

ZC-b2829), (C-20), 84,711 (C-32), 57,693/

56,820/5/,374 (3xOC—₃) .

26a	91/,42	(C-9) 8	171)-.3 (C-1) 8	165,23	i (C--),
	736)11	(C-19) ,	:^:^^,28 C--ζ^, ,	13I1I2	(C-2s),
	14/)82	(C-ZO),	84 1 138 C 8), ,	584458	)-O2/ ) ,
	56)521	(/xO-H()	, 31)714 (C-18), 46	)272 (C-23)	.
2/b	172)74	(-) ,	1/8)11 (C-8),	127)51	(C-ig),
	721)73	(C-29),	128 5 s8 ^^^^8), 8	D/, 33	ZC-90),
	84)418	(C-32) ,	57,9/57)061/56)676	(2xOCH2) .
2s	201,2	(C-H) 8	166 8 6 -C-^:;8 ;	1655 6	(C-b);
	727)4	(C-19);	13098 -^-4S)8	128,9	(Cc-20)
	De, 5	(C--99.
O	419)1/	208)1/111	l)45/165)4/162)7 (C-	·99/13/71/7,	/8)
	751)14	(-OCHO).
42	20s,54	(-b//)8	199 5 38 (C-H) 8	116)42	((---1 )
	764)28	(C-8) ,	158)58 (OCHO),		(C-19),
	127)73	(C-29),	130799 (C-98)8	192 5 57	(C-20),
	86)443	(C-26) ,	30,57 7 (b-3/) ,	76)9	((^^-14)
	75)0/1	(C-33) ,	72)317 (-b/)
46	211)47	(C-22) ,	111)20 (C-10),		/3/162/

(C-1/8), 153,37 (O.CO.N), 140,51/137,89/131,14/

743,39 (C-b7/29/28/21), 70,40/ (C-2).

173 506

47a

210,32	(--22) ,			113,784167,16	(0-18) ,
155,54	(O.-O.N),	113		(—-19)) 131 5b,	c--9))
131,0b	(C-28),	112	443	(C-20), ΟΙ^Ο	(O-O))
4/.0//	(--32),	775	092	(C-68,/84	(C--4))

/8l109/58l0/2//7l9/2 ΟχΟΟ^) .

47b

208,^5/^^0^0,42 (¢--22/14) 5 1667 39/164,83 ((---18),

154,2/ (O.-O.N), 13/,43 (--19), lK^SI (C--9))

130,71 (C-28), (C-20).

209,25 (--22), 169,24 (--1) ,

1/3,41 (O.-O.N), 140,69 (C-19),

129,40 (C-28), 112282 (C-20),

90l/05/86,/91 (^^^//10),

61,504 (15-OCCh), /6l6d7 (Κ^-^) .

166,27 (C-8), 114^9 (C-b9), 68 5 968{C-26) , 844,26 (C-b4()

58,071 (42-O-H4),

209	,14	(--22),	184)64 (O.CS.N)
165	, 28	(--8),	1141,0 (C--19,
129	,43	(--28),	122,65 (--20),
91,	/41	(C-9),	84,d37 5---6) ,
82,	275	(--13),
75,	5d//d/,/3b (-	-33/14),
68,	016	(--24),	31,514 (15-OCC)) ,
56,	806	(14-O-84) ,	, 53)/1b (--21)
30,	083	(N-mmetyl	.

138,92 (C-1), 139,72 ((--29)

95,02 ((--10) 84,297 (C-b4() 77,245 (C-b1),

72,818 (C-2), 58l248 (42-O-H4),

44l776 (C-bl),

210110/208)92/206(/5 (C-22110114), 167/164,05 (C-1/8), 139,3//148)10/140)36/124)85 (--19929 / 28/ 20),41)232 (C-9), 80,082 (--1.5).

209(31b208,70b004)15 (C-22L10114) , 167 7 92/163,88 (—--/8), 139,d//13d,45/140)43/124,97 (--l1/29/28/ 20), 83,118 (--IO), 3d)841 (C-24), /8)/12//8,027/ /8)02///,311 (4xOC84) .

208925 (C-bb), 1/8)/8 (C-10), 166,971163 2 95 (C-1/8,, 140,33/147,2//141,02/124)/6 (C--1/2b/2b420).

208,/1 (--22)5 19/)36 (--10), 165,85/164 5 11 C,

149,/2/147,/1/140,14/124,45 (--b2/22/2242O0 ,

70)5/ (--2), 67,b/1 (C-24), 3b)863 (C-9).

209)/5 (--bb), 193,64 (C-1.0), 166,Ο^^^ (Ο^β,,

1/0,b8/14d)05/140,44/123,b8 (---1/29/28/b0) ,

4/)703 (--26), 70,44/ (C-2),

44)09d (--32) 38,13/ (C-24)

60)1bb/58,019//d)7/b ^OC^) , 48)031 (--23), 46,83b (--18),

11,14 (28-mmetll.

75,18/ (--IS), 6b)07/ (c-gj,

53,b13 (C-21), 16)044 (1/-metyl))

173 506

69b

108

109

110

111

112

113

208,58 (C-22), 163,86 (C-8), n8/n8/no), 80,267 (C-Ł5),

75,118 (C-33) , 68,073 (C-24), 5/-756 (0-21), no3-7n (C-io), 170,7 (C-1),

0, 39/ 13 7, 966923, -9 (C-19/

86,028 (C-26), 84,051 (C-32),

8Z,81 1 ---13, , 766^^^ (^^-9)

7Z)/88 (--14),

2 ^)2^ (C·^,

61,289/57,928/55,55 (7xOCH7), 42-/58 (C--L8), 47,n81 (C-23).

209-5/204,6/1/2-5/1/4,7/81-5 (C-22/10/1/8/9) .

209622 (C-H)- 203-50 (C-IO), 1/9,09/164,71 (C-l/8) ,

140-61/135-29/130-8/127-33 (C-—182n828820) , (C-S), 21-303 (C-2).

211-77 (C—22), 199,7/ (C-LO), 166,61/1/3 (C-l/8), 139,07/173,59/170-27/ln3-90 (C-19/29/ n8/no)- 85-305 (C-26), 84,14 (C-32), 78-89 (C-13),

77,967 (C-15), 75,/89 (C-/4), 73,4/6 (C-33),

7n-n35 (C-2), 672238 (c-d) - 664425

57,5nl/56,8/5/5/-5nn (3xOCH3), 55,062 (C-21),

9-084 (25-metyl).

211,811197445 (3-22/10)- 1/5,0/1/3-76 (C-l/8),

178,2//131,68/130,83/127,77 (C-11829/n8/n0) , /n)6n7 (C-9), 9-321 (25-)metyl).

10,0 7/209,512 2 <5 5,5 5 (3-22/14/10 - - l^^/

164,52 (C-1/8), 139,/9/135,58/130-53/ln7-81 (C-19/ n9/n8/no), 8l,377 (c-g), 7n,n97, (c-2),

8,58 (25-metyl).

211,3 7 / 2 06 8 8 622 OSP 5 (C-m/D/10) - 167,6//163,21 (C-1/8)- /38,86//34,7//130,30/123-/3 (C-19/29/28/ 20) .

^0^02^4 (C-10)- 116ρΐ/ί66,31 (3--/8),

149,01 (O-CO-O.), /38,54/ln9,77/ln8,17/ln7,52 (3-11929 / 28 / 20), 24,672 (C-9), 11-776 (C-37),

10-n57 (25-1mmtyl).

20^74 (C-10)- l^lć/ieS, 04 (3--/8),

148-n5 (O.CO.O.), 76-217 (C-9).

173 506

114

6) ^(oO/Dg^) (C--/1), 138,44/232,93/28/,13/126,1 (C^^1,^^CJ,/8 8/80) , 84,248 (C-32), 79,984/79,887/ 79,744 (C--10/6/9), 78,737 (C-2).

112

213,24 (C-2C) ,

155,58 (O.CO.N.), (C--1//2/28/20), 8,8)1

228,0H/266,H7 (C-1/8), 137,69/132,32/130,15/123/ (H5-meUyl).

1)	250	M3h/CD)OD
C)	H50	MHh/CDCO)
))	500	MHz/CDC0
4)	330'	k ³
5)	323'	’K
/)	320'	’K
7)	250	MHz

+ CD OD 3

Związki według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnej posiadają działanie farmakologiczne Wskazane są zatem do stosowania jako środki farmaceutyczne W szczególności posiadają one działanie przeciwzapalne oraz immunosupresyjne i przeciwrozrk)towe.

Działanie przeciwzapalne można na przykład oznaczać za pomocą następujących metod badawczych, w których skróty mają następujące znaczenia:

DNP = 2,4-dinitrυfezkl

DNFB = H,4-diniieofl·ooko0unzez

TPA - /H-0--etepdekanoilkforbolk-/3-octan

1. IzCiUitowanie dugranulacji komórek sutka in vitro

Mysie komórki sutka (CFTI-1.H) traktowano przez noc IgE specyficzną wobec DNP. Deupanulacju wyzwolono przez dodanie antygenu (DNP) i mierzono jako aktywność w ^^pernatancie komórkowym po 20 minutach w próbie kolorymetrycznej. Na (0 minut przed DNP dodano substancje inhibitujące.

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniają w tej próbie degranulacju komórek sutka (IC50) w dawce od około 1 ng/ml do około 50 ng/ml.

2. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (myszy) wywołane oksazoionem [ta metoda badania opisana just przez F.M.D)erricha i R.Hessa w Int. Arch. Aiiergy, 38 (1970) 246-25/],

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniają w tej próbie aktywność (inCibitowanie obrzęku zapaleniowego) do 58% po pojedynczym zastosowaniu domue-scowym w postaci 0,01% roztworu. Hydrokortizon (1,f^^ć%) w warunkach tego modelu jest nieaktywny, a indomutazyna (3,6%) inhibituje zapalenie jedynie w 22%.

173 506

Związek z przykładu nr	Inhibitowanie przez roztwór o stężeniu
0,01%	(%)
6c		42
6d (=71)		52
6e		36
7d		33
7e (=79)		34
26b		33
82		33
86		36
87		30
91		58
92		41
93		57
94		37
95		41
96		30
100		33
101		34
103		47
108		34
111		31
113		30
118		33

Indometazyna (1,2%)	13
Indometazyna (3,6%)	22

3. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (świni) wywołane DNFB (metoda ta opisana jest na przykład w EP nr 315 978).

Dwukrotne dsmiejscswe zastosowanie 0,13% preparatu środka zawierającego związki według wynalazku powoduje zahamowanie reakcji zapalnej do 44%.

4. In/ibitowanie zapalenia skóry (myszy) wywołanego kontaktowym podrażnieniem estrem forbslowym (TPA) (metoda ta opisana jest na przykład w EP nr 315 978).

173 506

Związek	Stężenie (mM)	Inhibitowanie (%)
Przykład 6d	10	49
	30	79
	100	95
Hydrokortizon	30	54

Środki z^^a^it^raa^^cc zwiiąki wedlłg \tynaaaaku ujawnify w ttm teście po jednorazowym zzsttzbwaniu 0,H-3,7% prepaarau zzhamowame reakcji zapaleniowej aż Ho 40%.

5. Inhibitowanie zapalenia skóry (myszy) wywołanego kontaktowym podrażnieniem kwasem arachidonowym.

Samice myszy NMRI traktowano lomiejscowO po obu zewnętrznej i wewnętrznej stronach prawego ucha za pomocą 10 ml DAE 244 (DMSO/atttontetanol = 2/4/4) zawierającego badany związek (zwykle 1,2 i 3,6%). Po 30 minutach prawe ucho traktowano Homiejscowo 10 ml (zarówno wewnątrz, jak i zewnątrz) acetonu zawierającego 1 mg kwasu arachiodinowego. Po dalszych 90 minutach myszy uśmiercono i uszy obcięto przy Unii chrząstki oraz zważono. Obliczono różnicę wagi między uchem lewym i prawym i % ίπΗϋη'φ w stosunku Ho grupy tralkowanej' samym kwasem arachilonowym.

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniły w tej próbie po jednorazowym zastosowaniu °,2-3,6% preparatu zahamowanie reakcji zapaleniowej aż Ho 30%.

ó. Inhibitowanie zapalenia skóry (myszy) wywołanego kontaktowym podrażnieniem jznzfzrem (A -3187).

Samice myszy NMRI traktowano Hzmiejsczwz na wewnętrznej stronie prawego ucha 15 ml acetonu/10% DMSO zawierającego 15 mg A -3l87 z lub bez badanego związku (zwykle 0,4% i 1,2*%)- Po 7,5 godzinach myszy uśmiercono i uszy obcięto przy linii chrząstki oraz zważono. Obliczono różnicę między lewym a prawym uchem Hla każdej myszy i % inhibicji w stosunku Ho grupy, która otrzymała sam A

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniły w tej próbie, po j'e1nzrazowym zastosowaniu 0,2-3l2% preparatu, zahamowanie reakcji zapaleniow-j aż Ho 72%. Inlometacyna stosowana Hla porównania inhibitowała zapalenie o 44¹% w stężeniu 1,2%.

Działanie immunosupresyjne i przeciwrozrostowe można na przykład oznaczać za pomocą następujących metol:

7. Reakcja rozrostowa limfocytów na stymulowanie allogenem w reakcji mieszanych limfocyów (MIR) in vitro [ta metoda badania opisana jest na przykład w T. Meo, The MLR in the Mouse, Immunotogical MethoHs, L. Ie:fkovits i B. Pernis, wydawnictwo AcaHemic Press, N.Y. (1979) 227-239].

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniły w tej próbie supresję mieszanych limfocytów (IC5o) w Hawce ol około 10 ng/ml Ho około 100 ng/ml.

8. Inhib^t(^ⁱwanie głównej agmoralnej reakcji immunologicznej na erytrocyty owcy in vitro [ta metoda badania opisana jest przez R.I. Misaella i R.W. Dutona, w Science, 153 (196ó) 1004-100ó; R.I. Mishella R.W. Duttona, w J. Exp. Mel. 12ó (19ó7) 2-7-222].

Śrolki zawierające związki według wynalazku są aktywne w tych próbach IC50 ol około 0,00-2 μ g/ml lo około 0,32 μ g/ml.

9. Inhibitowanie rozrostu keratynocytów lgHkklCa [metoda ta jest opisana na przykład w EP nr 53932ó]:

Środki zawierające związki według wynalazku są aktywne w tej próbie w stężeniach ol około 3 μ M/'ml Ho około 10 μ M/ml, Hając inhibicję ol około 20% Ho około 50%.

173 506

10. Inhibitnwanisnadmiernnjrorreztowsśt/ naśCórkowej(mreay( wywołaneo estrom forbslowyn (TPA).

Dla wywołania nadmiernego rozrostu naskórka stosowano TPA (0,0()5%) na małżowinę uszną dnia 1 i 3. Badany związek stosowano do tych samych miejsc raz dziennie dnia 1, 2, 3 i 4. W ten sam sposób podawano nośnik kontrolnym zwierzętom traktowanym TPA. Ocen działania przeciw-rozrostowego badanego związku przeprowadzono czwartego dnia, 6 godzin po ostatnim stosowaniu, za pomocą immunohistologicznego badania częstotliwości występowania keratynocytów barwiących BrdU (BrdU wstrzykiwane jedną godzinę przed uśmierceniem zwierząt znakuje komórki w fazie S) i przez pomiar obszaru naskórkowego na segment obszaru u zwierząt badanych i kontrolnych.

Środki zawierające związki według wynalazku ujawniają w tej próbie po 4 stosowaniach 0,4-,212% preparatu inhibicję znacznikowania BrdU o 60--70% i 17--22% inhibicję rozrostu naskórkowego.

Środek zawierający związek z przykładu 71 (i 6d) oraz środek zawierający związek z przykładu 93, zwłaszcza środek z przykładu 71 (6d), są środkami korzystnymi dla powyższych wskazań. Na przykład ustalono w powyższym teście 6, że środki w postaci 1,2*% preparatu mają większą aktywność niż odpowiadający 1,22% preparat indornetacyny. Zatem wskazano, że dla powyższych zastosowań związki z przykładów 71 (6d) i 93 mogą być podawane większym ssakom, na przykład ludziom, podobnym sposobem podawania, w podobnych lub niższych dawkach niż tradycyjnie stosowana idometacyna.

Środki zawierające związki według wynalazku są zatem wskazane jako środki przeciw zapaleniom i jako środki imlmunosupresyjrlr i przeciwzozzsstowe do stosowania domiejscowego i /)góhκoustrojowegso do zapobiegania i leczenia stanów zapaleniowych i nadmiernie rozrostowych wymag;jj ących imm^ui^Oi^ujri^^isji takich, jak:

a) traktowanie chorób zapale-owych i rozrostowych skóry, takich jak przemieszczone zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i dalsze dermatozy egzemiczne, łoo otokowe zapalenie skóry, lisizaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenia naczyń, rumienie, eozynofilir skórne·, llszaj rumieniowaty, trądzik, łuszczyca i guzy skórne;

b) profilaktyka i leczenie chorób uczuleniowych, takich jak astma psc/sdzrnia zewnętrznego), katar, zapalenie spojówek, egzema atopowa, pokrzywa/obrzęk naczyniioruchozy, uczulenie na żyzność i leki oraz anafilaksja;

c) profilaktyka i leczenie

- spsznsść w sytuacjach przrs;^<^^^^^'^ organów i tkanek, na przykład serca, nerki, wątroby, szpiku kostnego i skóry;

- odrzucenie przeszczepu (graft-versus-host), takie jak po przeszczepie szpiku kostnego,

- choroby autooimmunizacyjne, takie jak gościec postępujący, ogólnoustzojowy liszaj rumieniowaty, zapalenie tarczycy Hashimotcńa, stwardnienie rozsiane, ciężkie osłabienie mięśni, cukrzyce typu I i zapalenie błony naczyniowej oka,

- objawy skórne chorób, w których biorą udział czynniki odpornościowe; oraz

- wyłysienie plackowate.

Środki te mogą być podawane sgóhrołlstroOows lub domirjscows. Dla powyższych wskazań odpowiednie dawkowanie będzie, oczywiście, różne w zależności na przykład od pacjenta, sposobu podawania i od charakteru i ostrości leczonego stanu. Jednakże, na ogół sprzyjające rezultaty można uzyskiwać przy podawaniu ogólnoustrojowym w dawkach dziennych od około 1,0 mg/kg do około l0 mg/kg wagi ciała zwierzęcia. Wskazane dzienne dawkowanie u zwierząt większych jest w zakresie od około 10 mg do około 1000 mg, dogodnie podawanych, na przykłacd, w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie lub w postaci środka o opóźnionym działaniu. Przy stosowaniu cknniejscowym korzystne rezultaty uzyskuje się po podaniu miejscowym w stężeniu od około 1% do około 3% substancji aktywnej kilka razy dziennie, na przykład 2 do 5 razy dziennie.

173 506

Środki zawierające akidzkl według wynalazku mogą być podawane dowolną tradycyjną drogą, zwłaszcza dojelitowo, na przykład doustnie, w postaci tabletek lub kapsułek, lub domiejscowo, na przykład w postaci płynów, żeli, kremów, aerozoli i roztworów takich jak, roztwory do oczu i nosa, lub aerozole do traktowania miejscowego skóry lub błony śluzowej, na przykład oczu, dróg oddechowych, pochwy, jamy ustnej lub nosowej.

Kompo:yuje farmaceutyczne, na przykład do podawania domiejscowego zawierające związki według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym farmacetycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem mogą być wytwarzane w sposób tradycyjny przez mieszanie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. W postaci pojedynczych dawek zawiera, na przykład od około 0,0025 mg do około 50 mg substancji aktywnej.

Podawanie domiejscowe obejmuje, na przykład traktowanie skóry. Dalszą,formą podawania domiejscowego są oczy, na przykład przy traktowaniu stanów, w których grają rolę czynniki odpornościowe takich, jak: choroby autoimmunizacyjne, na przykład zapalenie błony naczyniowej oka, przeszczepy rogówki i przewlekłe zapalenia rogówki; stany alergiczne na przykład wiosenne zapalenie spojówek, stany zapalne i przeszczepy rogówki, przez podawanie domiejscowe do powierzchni oka środka zawierającego związki według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oftalmicznym.

Stosuje się taki nośnik oftalmiczny, że związek utrzymywany jest w kontakcie z powierzchnią oczną przez dostateczny okres czasu, ażeby pozwolić związkowi na penetrację rogówki i wewnętrznych regionów oka na przykład komory przedniej, komory tylnej, ciała szklistego, cieczy wodnistej, cieczy szklistej, rogówki, tęczówki/ciała rzęskowego, soczewek, naczyniówki oka, siatkówki i twardówki. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem oftalmicznym może, na przykład, być maść, olej roślinny lub materiał kapsułkujący.

—hociaż działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz przeciwrozrostowe jest głównym działaniem środków według wynalazku, posiadają one również pewien stopień aktywności w zmniejszaniu wrażliwości w stosunku do, lub zwiększeniu skuteczności leków w leczeniu chemioterapeutycznym. Aktywność tę można, na przykład określić według metod testowania opisanych w EP nr 3ó0 7ó0.

Związki według wynalazku są zatem wskazane do stosowania w odwracaniu oporności, na przykład nabytej lub wrodzonej na leki w chemioterapii, lub w zwiększeniu wrażliwości na podawane leki, na przykład jako środki zmniejszania regularnych poziomów dawek przy chemioterapii, na przykład w przypadku leków w leczeniu prz)-ciwnowotworowym lub cytostaayccnym, jako środki obniżające sumaryczną toksyczność leku, a awłasacaa, jako środki odwracające lub redukujące odporność, łącznie z odpornością własną lub nabytą, przy chemioterapii.

173 506

Wzór d

173 506

WZÓR 5 och₃ och₃ ch₃

173 506

WZÓR 9

0CH₃WZÓR 10

173 506

och₃ och₃

Wzór 14

173 506

och₃ óch₃ ch₃

Wzór 16

173 506

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki tj^icc^lki(^2^ne zawierające heteroatomy, znamienne tym, że stanowią je związki o wzorze a, w którym Q oznacza grupę o wzorze b lub grupę o wzorze c, lub grupę o wzorze d, przy czym wiązanie 1 jest przydzielone do pierścienia zawierającego azot, wiązanie 2 jest przydzielone do grupy karbonylowej i wiązanie 3 jest przydzielone do atomu węgla mającego grupę metoksylową, przy czym R1 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butylodimetylosiiiiową lub przez grupę metylosulfonylową, a Ria oznacza wodór lub Ri i Ri_a razem oznaczają grupę okso; R2 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tertbutyiodimetyiosiiiową lub wraz z R4 tworzy grapę -OC(=O)O-; R3 oznacza etyl lub aUd; R4 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butylodraietylosibiową lub wraz z R2 tworzy grupę -OC(=O)O-, a R4a oznacza wodór lub R4 wraz z R4a oznacza grupę okso; R5 oznacza grupę metoksykarbonyloksylową, chlor, grupę hydroksylową ewentualnie chronioną przez grupę tert-butylodimetylosli-lową, przez grupę tert-hutoksykaabonylową lub przez grupę metylosulfonylową; grupę metoksylową; fkrmkioksylową; acetkioayylową lub benzoiloksylową lub grupę -OC(=O)N(Rio)Rii, w której R10 i R11 niezależnie oznaczają wodór lub metyl lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę l-morfolinylową; lub R5 razem z Ró, tworzą grupę -OC(=X)N(R'io)-, w której, X oznacza O lub S, a R'10 oznacza wodór lub metyl; lub R5 razem z Rga oznaczają grupę oksy, przy czym Rs oznacza grupę hydroksylową; Ró oznacza grupę hydroksylową, a R,a oznacza wodór lub razem z R5 tworzy grupę -OC(=X)N(R'io)- zdefiniowaną powyżej; lub Ró i Ró, razem oznaczają grapę okso; R'5 oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą benzolową lub acetylową, a R'ó oznacza grapę hydroksylową; lub R5 i Rh, razem tworzą grupę -OC(=O)O-; R''5 oznacza grupę hydroksylową lub metkksyklwą, a R''ó oznacza grupę hydroksylową; lub R5 i Ró razem tworzą grupę -OC(=O)O-; R7 oznacza grupę metoksylową i Rg oznacza grupę hydroksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butolodimetylosiliiową lub metyloyulfonklową; grupę acetoksylową lub benzoiloksklową; lub 1 bi^isića^ι^k^ilo^k^^I^ł^c^^lkOk<sy^llkwą; a Rga oznacza wodór; lub Rg oznacza grupę hydroksylową, zaś Rga razem z R5 oznaczają grupę oksy; lub Rg razem z Rga oznacza grupę okso; a n oznacza 2; w postaci wolnej lub w postaci soli.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je związki o wzorach 14, 15 i 16, w których podstawniki są zdefiniowane, jak w zastrz 1, w postaci wolnej lub w postaci soli.
3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je związki o wzorze a, w którym R1a, R2a i Rga oznaczają wodór; R1, R2, R5 i Rg oznaczają grupę hydroksylową; R 3 oznacza-etyl; R4 i R4a razem oraz Ró i Ró, razem oznaczają grupę okso; R7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza liczbę 2 (diastereoizomer B).
4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je związki o wzorze a, w którym Rn, i R2a oznaczają wodór; R1, R2 i R5 oznaczają grupę hydroksylową; R3 oznacza etyl·; R4 i R4a razem, Ró i Ró, oraz Rg i Rga razem oznaczają grupę okso; R7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza liccrbę 2 (diastereoizomer A).
5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je związki o wzorze a, w którym R1a i R2a oznaczają wodór; R1 i R2 oznaczają grupę hydroksylową; R3 oznacza etyl; R4 i Ria razem oraz Ró i R,a razem oznaczają grupę okso; R5 i Rga

173 506 razem oznaczają grupę oksy; Rs oznacza grupę hydroksylową; R 7 oznacza grupę metoksylową oraz n oznacza liczbę 2 (diastereoizomer A).