JPS6345294A

JPS6345294A - アロマタ−ゼ阻害ステロイド誘導体

Info

Publication number: JPS6345294A
Application number: JP4975687A
Authority: JP
Inventors: Tadao Terasawa; 寺沢　唯夫
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1986-04-07
Filing date: 1987-03-03
Publication date: 1988-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的吏１」Ｊソを肚立野本発明はアロマターゼ阻害作用を有し、医薬品の分野で
ニストロジエン生合成阻害剤として用いられる一般式（
Ｉ）で示される化合物に関する。

（以下余白）［但し、式中Ｒは−ＣＨ，、−ＣＨ、ＳＣＮ、−ＣＨ，５Ｃ（＝Ｓ）
ＯＲ’　または−Ｃ）ｌｊｓｃ（＝Ｏ）ＳＲ’　（但し
、Ｒ゛は低級アルキルを表わす）；Ｘは一５ＣＮ、−Ｎ、、ＳＣＨ＊ＣＨＲＸ’　（但し、
Ｘｏは−ＯＨ、アシルオキシ、−Ｎｓ、ハロゲンまたは
一５ＣＮを表わす）、低級アルキニルまたは低級アルキ
ニルオキシ；点線は二重結合の存在または不存在；波線は二重結合不存在のときのα−またはβ−配位；をそれぞれ表わす、］堕」ぎり友生アロマターゼ阻害剤は、エストロジエ’／　（７）生合
成を司る酵素を阻害し、ニストロジエンの生成とその影
響を制御することによって乳癌または子宮癌などのニス
トロジエン依存性腫瘍の増殖を抑制すると考えられてい
る。従って、アロマターゼ阻害剤はそれらニストロジエ
ン依存性腫瘍の症状の軽減あるいは治療などに臨床的に
応用されつつある。ステロイド系のアロマターゼ阻害剤
としては、例えば１Ｏ−（１，２−プロパジェニル）−
４−ニストレン−３，１７−ジオン（特開昭５７−３８
７９８）、１９−（メチルデオメチル）−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン（特開昭６Ｏ−１５８１９８
）、１Ｏ−（２−プロピニル）−４−ニストレン−３，
１７−ジオン［ジョンストンら、ジャーナル・才ブ・ザ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第１０３巻、
３２２１頁、（１９８１年）コおよびテストラクトン（
メルク・インデックス、第１０版、８９９９）などが知
られている。

明の　決しようとする間　７．。

乳癌、子宮癌などのニストロジエン依存性腫瘍には、こ
れまで制癌剤の投与と共に、卵巣摘出や高単位の男性ホ
ルモン注射などにより、ニストロジエンの量を減少させ
る治療法が行なわれてきた。最近、アンドロジエンをニ
ストロジエンへ転化する酵素、アロマターゼの存在が知
られるようになり、この酵素活性を阻害することにより
ニストロジエンの生成を減少させる方法が考えられてい
る０本発明はこのアロマターゼ阻害機構に基づ〈発明で
あって、アントロスタンジオン骨格の４位または４位お
よび６位に二重結合を有し、６位または１９位にそれぞ
れ置換基を有する強力なアロマターゼ阻害活性ステロイ
ド誘導体を提供するものである。

発明の構成シ　１．　　決するための　段一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、さらに下記の
一般式（１ａ）および（Ｉｂ）で表わすことができる。

［但し、式中Ｘ、点線および波線は前記と同意義を表わ
し、Ｒ″は一５ＣＮ、−５Ｃ（＝Ｓ　）ＯＲ’または一
５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’　（Ｒ’は前記と同意義）を表わす
、］上記一般式中Ｒ°で示される低級アルキル基とは、
炭素数１〜５の直鎖あるいは分校状のアルキルを意味し
、具体的にはメチル、エチル、プロピル、インプロピノ
呟　ブチノ呟　イソブチル、ｓｅｃ　−ブチル、ペンチ
ル、インペンチル停を意味する。

Ｘｏで示きれるアシルオキシとは、炭素数１〜５の低級
詣肪酸から成るアシルオキシを意味し、具体的にはホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チロイルオキシ、ペンタノイルオキシ等を意味する。低
級アルキニルとは炭素数２〜５０アルキニルを意味し、
具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、２
−ペンチニル等を意味する。また、低級アルキニルオキ
シは上記の低級アルキニルから成るアルキニルオキシ基
を意味する。

一般式（Ｉａ）において点線が二重結合の不存在を表わ
す場合の化合物は、−９式（ＩＩ）で示される公知の化
合物、５α、６α−ニポキシーアンドロスタン−３，１
７−ジオン（ＩＩ）またはそのケタール誘導体を出発物
質として以下のように製造することができる。

■ ［但し、式中Ｙは酸素原子またはケタール基：２は水素
原子またはアルカリ金属原子をそれぞれ表わす；Ｘは前
記と同意義を有する。］上記□出発物質（ＩＩ）おけるＹは酸素原子（カルボニ
ル基）またはケタール基を表わし、ケタール基とはカル
ボニル基の保護基、例えばジメチルケタール、ジエチル
ケタール等の低級アルキルケタール、あるいはエチレン
ケタール、トリメチレンケタール等の低級アルキレンケ
タールを意味する。

ｚｘの具体例としては、例えばＸが一５ＣＨの場合はチ
オシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシ
アン酸銅等のチオシアン酸塩が、Ｘが−Ｎ。

の場合はアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアンド
塩、Ｘが−５−ＣＨ，ＣＨ，Ｘ’　（７）場合はＨ５Ｃ
Ｈ＊ＣＨＪ’（但し、Ｘｏは−ＯＨであり、他の置換基
の場合は更に、アシル化、アジド化、ハロゲン化または
チオシアネート化を行なう）、Ｘが低級アルキニルの場
合は、プロパルギルマグネシウムハライド等の低級アル
キニル・グリニヤール試薬、Ｘが低級アルキニルオキシ
の場合にはプロパルギルアルフール、２−ブチニルアル
コール等の低級アルキニルアルフールが例示される。

反応は通常のエポキシドに対する求核反応の条件に従っ
て行なえばよく、例えば、チオシアン酸基を反応させる
場合は、酢酸等の溶媒中で加熱下に反応させるとよい、
他の反応条件についても、各反応試薬の性質に対応した
反応条件を適宜選択して反応を行なえばよい、詳細な反
応条件は実施例に記載の通りである。

中間体の脱水反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸との処理、ま
たは脱水剤、例えば塩化チオニルとの反応により達成さ
れる。３位及び１７位にケタール保護基が残存している
場合には、常法、例えば酸処理により脱保護して目的化
合物（Ｉａ）とする。

化合物（Ｉａ）製造の別法として、６−ハロゲン−４−
アンドロステン−３，１７−ジオンまたはそのケタール
保護誘導体と置換基Ｘに対応する求核試薬（例えばＸが
一５ＣＮであるときは、チオシアン酸カリウム、チオシ
アン酸ナトリウム等）とを反応せしめてもよい。

一般式（１ａ）において点線が二重結合の存在を示す化
合物は、−９式（ＩＩ）で示きれる公知の化合物６α、
７α−エポキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン（■）［市販品ニステラロイトス・インフーポレイシ
ョン（ＳＴＥＲＡＲＯＩＤＥＳ　ＩＮＣ，＞　１を出発
物質として以下のように製造することができる。

［但し、式中ＸおよびＺは前記と同意義を有する。コ化合物（ＩＩＩ）から　目的化合物（Ｉａ）への変換は
、化合物（１１）から塾への変換におけると同様の反応
条件で行なうことができる。

一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物は、いずれも公知の
原料化合物である式（ＩＶ）で示される１９−ヒドロキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの１９−ヒ
ドロキシ基を活性化して、置換基Ｒ”に対応する求核試
薬と反応せしめることにより製造することができる。詳
細は下記の実施例に記載の通りである。

○ 以下に実施例を示して、本発明の実施態様をより詳細に
説明する。

（以下余白）Ｘ轟忽実施例１６α−チオシアネートアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン（Ｉ−１）および６β−チオシアネートアン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１−２）（１）　　　Ｂｒ６β−ブロモアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオ
ン１１４６．１ｍｇ（０，４ミリモル）とチオシアン酸
カリウム１１６．６ｍｇ（１，２ミリモル）を無水ジメ
チルホルムアミド５ｍｌに溶かした溶液を窒素気流中室
温にて７０時間攪拌する。反応混合物を冷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去する。得られた
残渣をシリカゲル６０による薄層クロマトグラフィーに
かけシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で数回展開
し精製分取すると６α−チオシアネートアンドロスト−
４−エン−３，１７−ジオン（Ｉ−１）４３．．３ｍｇ
（収率３１．５％）、融点２００〜／２３５〜２４５℃
（分解）（エーテルから結晶化）および６β−チオシア
ネートアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｉ
−２）１４．３ｍｇ（収率１０．４％）、融点１４０〜
／１６０〜１６５°Ｃ（エーテルから結晶化）を得る。

両者をアセトン−エーテルから再結晶すると分析用標品
を得る。

このものの物理恒数はそれぞれ以下の通り。

６α−チオシアネート（Ｉ−１）：融点２００〜／２４５〜２５０″Ｃ（分解）。

ＩＲ：　Ｖ　（ＣＩ（Ｃ１ｓ）　２１５０．１７３０．
１６７５．１６１０　ａｍ−’。

ＮＭＲ：　５（ＣＤＣ１，、９０ＭＨｚ）ｐｐｍ　０．
９２　（ｓ、　３Ｈ，１８−Ｈ）。

１．２６　（ｓ、３ｆ（，１９−）り、　４．０〜４．
３　（ｍ、ＩＨ，６β−Ｈ）、　６．１５（ｄ、　に２
Ｈｚ、　４−Ｈ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３４３（Ｍ”）。

６β−チオシアネート（Ｉ−２）：融点１５５〜／１６０〜１６５℃。

ＩＲ：　ｖ　（Ｃ）ＩＣＩｎ）　２１５０．１７３５．
１６８０．１６０８　ａｍ−’。

ＮＭＲ：　ｆ；　（ＣＤＣ１，、９０ＭＨｚ）ｐｐｍ　
０．９３　（ｓ、　３Ｈ，１８−Ｈ）。

１．４３　（ｓ、３Ｈ，１９−）り、　４．４〜４．５
　（ｍ、ＩＨ，６α−）１）、　５．９３（ｓ、　ＩＨ
，４−Ｈ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３４３　（Ｍ”）。

（以下余白）実施例２（１）　　　Ｂｒ６β−プロモー４−アンドロステン−３，１７−ジオン
（１）　７３０　、６ｍｇ（２ｍａ＋ｏｌｅ）とチオシ
アン酸カリウム６４９　ｍｇ（Ｂ　ｍｍｏｌｅ）を無水
ジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶かした溶液を窒素気
流中で６０″Ｃに１．５時間加温する。

溶媒を減圧で留去した後残渣を氷水にあけ酢酸エチルで
抽出、抽出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を留去する。粗生成物をシリカゲル６０（ローパーカラ
ム、サイズＢ２本連結）による液体クロマトグラフィー
にかけシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で流出す
る部分を分別結晶更に母液残渣をシリカゲル６０Ｆ−２
５４による薄層クロマトグラフィー［シクロヘキサン−
酢酸エチル（１：１）で２回展開］で精製することによ
り６α−チオシアネート−４−アンドロステン−３，１
７−ジオン（Ｉ−１）２０７．８ａ＠（３０，２％収率
）、ｍｐ１５４〜１６１℃（エーテルから結晶化）及び
６β−チオシアネート−４−アンドロステン−３，１７
−ジオン（Ｉ−２）７３．９ｍｇ（１０，８％収率）、
ｍｐ１５１〜１５８°Ｃ（エーテルから結晶化）を得る
。

更に両者をアセトン−エーテルから再結晶し分析標品と
してεα体、ａｐ１５７〜１５９℃、６β体　ｍｐ１５
６〜１５７℃の結晶を得る。これらのものの物理恒数（
ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ）は実施例１に記述したものと一致
。

実施例３０°゛（２）（ａ）５α、６α−エポキシアントロスタン−３゜１７
−ジオン（２）３４１．７ｍｇ（１，１３ｍｍｏｌｅ）
とチオシアン酸ナトリウム１．３７４ｇ　（１６，９５
ｍｍｏｌｅ）を酢酸１０５ｍ１に溶かした溶液を窒素気
流中で８０℃に１時間加熱する。減圧濃縮後残渣を冷炭
酸ソーダ水溶液にあけ塩化メチレンで抽出、抽出液を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。

（ｂ）粗生成物をそのま＼２．５％塩酸ガスークコロホ
ルム溶液９ｍｌに溶かして水冷（Ｏ〜２℃）しながら１
．５時間攪拌した後冷重曹水にあけ分漬する。水着は更
に塩化メチレンで抽出する。有機層を集め十分水洗し硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。

残渣をシリカゲル６０（ローパーカラム、サイズＢ２本
連結）による液体クロマトグラフィーにかけクロロホル
ム−アセトン（９：１）で流出する部分について分別再
結晶更に母液残渣についてシリカゲル６０Ｆ−２５４に
よる薄層クロマトグラフィーをかけ精製することにより
６α−チオシアネート−４−アンドロステン−３，１７
−ジオン１３８．１ａ＋ｇ（Ｉ−１）（３５，８％収率
）、ｍｐ１５６〜１６０℃（エーテルから結晶化）６β
−チオシアネート−４−アンドロステン−３，１７−ジ
オン（１−２）１０７．７ｍｇ（２７，７％収率）ｍｐ
１５６〜１５８℃（アセトン−エーテルから結晶化）を
得る。これらの物理恒数（ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ）は実施
例１記述のものと一致。

実施例４（１−３）　　５ＣＨ２ＣＨ，０Ａｃ（ａ）５α、６α−エポキシアントロスタン−３゜１７
−ジオンビスエチレンケタール）（４）１　、５６２ｇ
（４ｍｍｏｌｅ）を水酸化ナトリウム３．２ｚを含む水
−１−ブタノール（３：　２）１６０ｍｌ中に加え更に
２−メルカプトエタノール４　、２　ｍｌ（６０ｍｍｏ
ｌｅ）を加える。混合物をアルゴン気流中７０℃に加熱
攪拌する。４０時間後反応液を減圧で濃縮したのち氷水
を加えてから塩化メチレンで抽出、抽出液を水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去する。

（ｂ）得られた残渣を常法によりピリジン（１９ｍｌ）
、無水酢酸（１１，４ｍ１）で１９時間放置しアセチル
化し常法に従って塩化メデレン抽出する。得られた粗生
成物を直ちにアセトン１５９ｍ１に溶かしこれにｐ−ト
ルエンスルフオン酸水和物の結晶片５９６ｍｇを加える
。混合液を室温で２時間攪拌したのち溶媒留去し炭酸ソ
ーダ水にあけ塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗し
硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。

（Ｃ）上に得られた残渣を無水ピリジン１０ｍ１にとか
し水浴で冷却しながらこれに塩化チオニル１　、４５　
ｍｌ（２０ｍｍｏｌｅ）を滴加し１０分間攪拌する０反
応液を直ちに冷４Ｎ−塩酸水溶液にあけ塩化メデレンで
抽出する。抽出液を水、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去す
る。残渣をシリカゲル６０（ローパーカラム、サイズＢ
）による液体クロマトグラフィーにかけベンゼン−酢酸
エチル（１：１）で流出させると主流出部分として６β
−（２゛−アセトキシエチル）チオ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（Ｉ−３）９２２．４ｍｇ（５７
，０％収率）、ｍｐ７２〜７５℃（エーテル−ペンタン
から結晶化）を得る。

ＩＲ：　ｖ　（Ｃ）ＩＣＬ）　ａｍ−’　１７３０．１
６７５　（ｓｈ）、　１６６０゜１６００、　ＮＭＲ：
　Ｅ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ　Ｏ，９３（ｓ、３Ｈ，
１８−）１）。

１．４５　（ｓ、３Ｈ，１９−）１）、　２．０５　（
ｓ、３Ｈ，０ＡＣ）、　２．６５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ、５ＧＨｚ）９３．６８　（ｂｄ、ＩＨ１Ｊ＝５Ｈｚ
、６−Ｈ）。

４．１８　（ｔ、２Ｈ０Ｊ＝７）１ｚ、ＣＨｘＯ）、５
．６７　（ｓ、ＬＨ，４−Ｈ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４０４　　（Ｍ”）。

実施例５（Ｉ３）　　　５ＣＨ２ＣＨ２０ＡＣ６β−（２°−アセトキシエチル）チオ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン（Ｉ−３）９１５ｍｇ（２、
２６ｍｍｏｌｅ）をメタノール−水（１０：１）６３ｍ
ｌに懸濁しこれに炭酸カリウム３７６ｍｇ（２、７１ｍ
ｍｏｌｅ）を加える。

混合液をアルゴン気流中室温に攪拌すると２０分後溶液
となるが更に４０分間攪拌を続けて後節＃０．１ｍｌを
加えｐＨ８〜９に調整し溶媒を４０℃以下で減圧留去す
る。残渣を氷水に加え塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を駆逐すると
シロップ状の粗製の６−（２’−ヒドロキシエチル）チ
オ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（６α：６
β約１：１比況合物（ＮＭＲ）　）　８０３　、４ｍｇ
を得る。

このものの３０ｍｇを採りシリカゲル６０Ｆ−２５４に
よる薄層クロマトグラフィーにかけベンゼン−アセトニ
トリル（３：１）で８回展開し分別収集すると６β−（
２′−ヒドロキシエチル）チオ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（１−４ｂ）１１．０ｍｇと共に６α
−（２°−ヒドロキシエチル）チオ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（Ｉ−４ａ）１４．０ｍｇ（シロ
ップ状）を得る。後者の物理恒数は工Ｒニジ（ＣＨＣＩ
ｓ）　ａｍ−’　１７３０，１６７５　（ｓｈ）、　１
６６０．１６１０゜ＮＭＲ：　Ｓ　（ＣＤＣＩｓ）　０
．９０　（ｓ、３）１．１８−Ｈ）、１．２０　（ｓ、
３Ｌ１９−）１）、２．７０　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
、５ｃＨｘ）、　３．７５　（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ）１．０）、　６．４３　（ｄ、ＩＨ，
Ｊ：２）１ｚ、４−Ｈ）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ３６２　（
Ｍ’）。

実施例６６β−（２°−アセトキシエチル）チオ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン（Ｉ−３）３９　、７ｍｇ（
０、０９８１ｍｍｏｌ＋ａ）をメタノール−水（１０：
１）２．６ｍｌに溶かしこれに重炭酸カリウム１５ｍｇ
（０、１４９８ｍｍｏｌｅ）を加え混合液を室温に攪拌
する１時間後更に重炭酸カリウム１５ｍｇ（０、１４９
８ｍｍｏｌｅ）を追加しその後攪拌を２０時間続ける０
反応液を多量の氷水にあけ塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去、
残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグ
ラフィーにかけベンゼン−アセトニトリル（４：１）で
３回展開し分別収集すると主生成物として６β−（２゛
−ヒドロキシエチル）チオ−４−アンドロステン−３，
１７−ジオン（ｌ−４ｂ　）２４．２ｍｇ（６８，０％
収率）、ｍｐ８２〜８５°Ｃ（エーテルから結晶化）を
得る。更に塩化メチレン−エーテルから再結晶すると分
析標品として琴８９〜９２℃の結晶を得る＊　ＩＲ：　
ｌ／　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’１７３０、１６８０　
（ｓｈ）、　１６６０．１６００．　ＮＭＲ：　８　（
ＣＤＣＩｓ）ｐｐｍ　０．９３　（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ
）、１．４７　（ｓ、３Ｈ，Ｌ９−Ｈ）、　２．６４（
ｔ、２Ｈ，Ｊ：６Ｈｚ、ＳＣＨ＊）、　　３．７３　（
ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、ｃ）１．０＞。

５．６７　（ｓ、ＩＨ，４−Ｈ）、　　ＭＳ：　ｍ／ｅ
　３６２　（Ｍ”）。

実施例７Ｃｌ−５ｂ）　　５Ｃ１（２Ｃ１（２Ｃ１（ａ）６−（
２°−ヒドロキシエチル）チオ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（Ｉ−４）（６α：６β約１：１比況
合物）３６３ｏ＋ｇ（１ｍｍｏｌｅ）を無水ピリジン５
ｍｌにとかし０〜３℃に水冷した中に塩化メタンスルホ
ニル０．３９ｍ１（５ｍｍｏｌｅ）を滴加する。

その混合液を室温に戻し３時間攪拌した後冷塩化アンモ
ニウム水溶液にあけ塩化メチレンで抽出する。

抽出液を常法により２Ｎ−硫酸水溶液、重曹水、食塩水
で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で
留去すると粗製のメシレー）（７）４３０ｍｇを泡状残
渣として得る。

（ｂ）上に得たメシレート（７）４５ｍｇ（０，１ｍｍ
ｏｌｅ　）と塩化リチウム８５ｍｇ（２ｍｍｏｌｅ）を
無水ジメチルホルムアミド６ｍｌにとかし混合液を室温
で１９時間攪拌した後なお６０〜６５℃に２時間加温す
る。減圧で溶媒を留去した後残渣を冷塩化アンモニウム
水溶液に注ぎエーテル−塩化メチレン（３：１）で抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４
による薄層クロマトグラフィーにかけベンゼン−イソプ
ロピルエーテル（１：１）で３回展開し分別収集すると
６α−（２°−クロロエチル）チオ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（Ｉ−５ａ）４．０ｍｇ（１０，
５％収率）と６β−（２′−クロロエチル）チオ−４−
アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ−５ｂ）１３．
６ｍｇ（３５，７％収率）が何れもシロップ状物質とし
て得られる。

両者を凍結乾燥し分析標品として粉末状固体を得る。こ
れらの物理恒数は前者は工Ｒ：ｖ　（ＣＨＣｌｍ）　ｃ
ｍ−’　１７３０．１６７５．１６６０．１６１０゜Ｎ
ＭＲ：　！；　（ＣＤＣＩＡ）　ｐｐｆｆｉ　０．９１
　（ｓ、３）１．１８−Ｈ）、　１．２１（ｓ、３Ｈ，
１９−）１）、　２．８２　（ｔ、２Ｈ，Ｊ：１８Ｈｚ
、ｓｃＨ，）、　３．５＝３．８　（ｍ、ＩＨ９６−Ｈ
）、　３．６１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ：８Ｈｚ、ＣＨｘＣｌ
）。

６．３８　（ｄ、ＩＨＪ＝２Ｈｚ、４−Ｈ）、　ＭＳ：
　ｍ／ｅ　３８０　（Ｍ”）。

後者はＩＲ：　ν（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　１７３０
．１６７３．１６０５（ｓｈ）、１６００．　ＮＭＲ：
　８　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ　０．９３　（ｓ、３Ｈ
。

１８−）１）、　　１．４５　　（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ
）、　　２．８０　　（ｔ、、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ。

５Ｃ）Ｉｓ）、３．５〜３．８　（ｍ、ＬＨ，６−Ｈ）
、３．６２　（ｔ、２）１゜Ｊ＝８）ｔｚ、　　Ｃ）１
．Ｃ１）、　　り、６８　（Ｓ、ＩＨ，４−）１）、　
　ＭＳ：　ｍ／ｅ３８０　　（Ｍ”）。

実施例８６−（２’−メシルオキシエチル）チオ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン（７）（６α；６β約１：１
北部合物）　４５ｍｇ（０、１ｍｍｏｌｅ）と臭化リチ
ウム１７４　ｍｇ（２ｍｍｏｌｅ）を無水ジメチメホル
ムアミド６ｍｌに溶かしその混合液を室温で１９時間攪
拌した後なお６０〜６５℃に２時間加温する。溶媒を駆
逐した後残渣を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎエーテ
ル−塩化メチレン（３：１）で抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する
。残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマト
グラフィーにかけベンゼン−イソプロピルエーテル（１
：１）で３回展開し分別収集すると６α−（２゛−ブロ
モエチル）チオ−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン（Ｉ−６ａ）４．５ｍｇ（１０，６％収率）と６β−
（２゛−ブロモエチル）チオ−４−アンドロステン−３
，１７−ジオン（１−６ｂ）１２．０ｍｇ（２８，２％
収率）が何れもシロップ状で得られる。

両者を凍結乾燥すると分析標品として粉末状固体を得る
。これらの物理恒数は前者はＩＲ；ν（ＣＭＣＩ、）　
ａｍ−’　１７３３．１６７５．１６６２．１６１０．
　ＮＭＲ：　５（ＣＤＣ１，）　ｐｐｍ　Ｏ，９１（ｓ
、３Ｈ，１８−Ｈ）、　１．２２　（ｓ、３）１゜１９
−Ｈ）、　２．８２　（ｔ、２Ｈ，Ｊ：８Ｈｚ、５ｃＨ
ｔ）、　３．６１　（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ，Ｂｒ）、　３．５〜３．８　（ｍ、
ＩＨ，６−Ｈ）、　６．３８　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、４−Ｈ）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ　４２
４　（Ｍ”−１）、　４２６（Ｍ”＋１）後者はＩＲニジ（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　１７３３．
１６８５．１６７５゜１６０５、　ＮＭＲ，δ（ＣＤＣ
Ｉｓ）　ｐｐｔｍ　Ｏ，９２（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）。

１．４５　（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ）、　２．７８　（ｔ
、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ、ＳＣＨ＊）。

３．６１　（ｔ、２ＨＪ＝７．５ｔ（ｚ、ｃＨＪｒ）、
　３．！ｒ３．８　（ｍ、ＬＨ。

６−Ｈ）、　５．６８　（ｓ、ＩＨ，４−Ｈ）、　ＭＳ
：　ｍ／ｅ　４２４　（Ｍ”−１）。

４２６　（Ｍ’″＋１）。

（以下余白）実施例９（１−４）　５ＣＨ２Ｃ１２０Ｈ６−（２’−ヒドロキシエチル）チオ−４−アンドロス
テン−３，１７−ジオン（Ｉ−４）（６α：６β約１：
１北部合物）６４．２ｍｇ（０、１７６ｍｍｏｌｅ）を
無水ベンゼン−無水テトラヒドロフラン（３：２）３ｍ
ｌに溶かした溶液にトリフェニルホスフィン９２ｍｇ（
０、３５１ｍｍｏ鑞）次いで０．８０７Ｍ−ヒドラゾ酸
−ベンゼン溶液０　、４４ｍ１（０、３５１ｍＩＩＩｏ
ｌｅ）を加える。この混合液に攪拌しながら最後にアゾ
ジカルボン酸ジエデル０　、０５５ｍ１（０、３５１ｍ
ｍｏｌｅ）を滴加し３０分間そのま＼室温で攪拌を続け
る。

溶媒を減圧で留去した後残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５
４による薄層クロマトグラフィーにかけシクロヘキサン
−エーテル（３ニア）で４回展開し分別収集すると６α
−（２゛−アジドエチル）チオ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（Ｉ−７ａ）１１．０ｍｇ（１６，２
％収率）のシロップ状物質と６β−（２゛−アジドエチ
ル）チオ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ
−７ｂ）１７．１ｍｇ（２５，１％収率）、ｍｐ７２〜
７６°Ｃ（ニーチル−ペンタンから結晶化）のｓ晶が得
られる。

前者を凍結乾燥すると分析標品として粉末状固体が得ら
れる。このものへ物理恒数はＩＲニジ（ＣＨＣ１＝）　
ｃｍ−’　２１００．１７４０．１６８５．１６７５．
１６１５゜ＮＭＲ：　Ｓ　（ＣＤＣ１，）　ｐｐｍ　０
．９０　（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）、　１．２１（ｓ、３
Ｈ，１９−Ｈ）、　２．６８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ’７Ｈｚ
、５ｃＨｎ）、　３．５０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ
ＨＪｓ）、６．４１　（ｄ、１）１．Ｊ：２Ｈｚ、４−
１４）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３８７　（Ｍ”）。

後者をアセトン−エーテルから再結晶すると分析標品と
してｍｐ８１　、５〜８２．５℃の結晶が得られる−　
ＩＲ：　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　２１０５．１
７３５゜１６８０　（ｓｈ）、　１６６５．１６００．
　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩＳ）　ｐｐＩＩＩＯ，９３（ｓ
、３Ｈ，１８−）１）、　１．４６　（ｓ、３Ｈ，１９
−Ｈ）、　２．６３　（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＳＣＨ＊）、　３．５０　（ｔ−２
Ｈ９Ｊ’７Ｈｚ、ＣＨＪｉ）。

３．７０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５．４．５Ｈｚ、６
−Ｈ）、　５．６８　（ｓ、ＩＨ。

４−Ｈ）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ　３８７　（Ｍ”）。

（以下余白）実施例１０６−（２’−メシルオキシエチル）チオ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン（７）（６α：６β約１：１
比況合物）　９０ｍｇ（０、２ｍｍｏｌｅ）とチオシア
ン酸ナトリウム４０．５ｍｇ（０，５ｍｍｏｌｅ　）を
無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし室温に１８時
間攪拌放置する。溶媒を減圧で留去し残渣を氷水にあけ
エーテル−塩化メチレン（３：１）で抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留
去する。

残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグ
ラフィーにかけベンゼン−イソプロピルエーテル（１：
１）で３回展開し分別収集すると６α−（２゛−チオシ
アネートエチル）チオ−４−アンドロステン−３，１７
−ジオン（１−８ｍ）２０．１ｍｇ（２４，９％収率）
と６β−（２゜−チオシアネートエチル）チオ−４−ア
ンドロステ’／−３，１７−ジオン（Ｉ−８ｂ）２０．
８ｍｇ（２５，８％収率）を何れもシロップ状で得る。

両者を凍結乾燥し分析標品として粉末状固体を得るこれ
らの物理恒数は前者は工Ｒニジ（ＣＭＣＩ、）ａｍ−’
　２１５０．１７３３．１６９０．１６８０．１６１０
．　ＮＭＲ：　８（ＣＤＣ１，）　　ｐｐａ＋　　０．
９１　　（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）、　　１．１８　　（
ｓ、３Ｈ。

１９−Ｈ）、　２．３〜３．２　（１ｍ、４Ｈ，ＳＣＨ
＊ＣＨ＊Ｓ）、３．３〜３．８　（ｏ。

１Ｈ，６−Ｈ）、　　６．２０　（ｓ、１）１．４−）
１）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ　４０３　（Ｍ”）後者はＩＲ
：　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　２１５０．１７３
３．１６７５゜１６６０　（ｓｈ）、　　１６００．　
　ＮＭＲ：　８　（ＣＤＣＩｎ＞　０．９３　（ｓ、３
）１゜１８−Ｈ）、　　１．４５　（ｓ、３８．１９−
Ｈ）、　　２．７〜３．３　（ｍ、４Ｈ。

５Ｃ）１．Ｃ）１．ｓ）、　　３．６８　（ｂｄ、ＬＨ
，Ｊ＝４．５Ｈｚ、６−Ｈ）、　　５．７０（ｓ、ＩＨ
，４−Ｈ）、　　ＭＳ　：　ｍ／＠４０３　（Ｍ”）（
以下余白）実施例１１（８）６°。

（２）　　”’ （ａ）５α、６α−エポキシアントロスタン−３β−オ
ール−１７−オン（８）３．０４ｇ（１０・ｍｍｏｌｅ
）を無水ピリジン３０ｍ１にとかした溶液に、無水クロ
ム酸３　、０４　ｇ（３０、４ｍｍｏｌｅ）を無水ピリ
ジン３０ｍ１に溶かした溶液を水冷下に加えた後混合物
を室温に１８時間放置する。

反応後１０％酢酸（６００ｍｌ）にあけエーテル−塩化
メチレン（４：１）で抽出、抽出液を更に１０％酢酸、
水、重曹水、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち溶媒を３５℃以下で減圧留去する。残渣を塩化メチ
レン−エーテルで結晶化し５α、６α−エポキシアント
ロスタン−３，１７−ジオン（２）２．６２ｇ（８６，
７％収率）、ｍｐ１８７〜１９２℃を得る−　ＩＲ：　
Ｖ　（ＣＨＣｌｍ＞　ａｍ−’　１７４２．１７２５　
（ｓｈ）。

ＮＭＲ：　８　（ＣＤＣＩｎ）　ｐｐｍ　Ｏ，８５（ｓ
、３Ｈ０１８−Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ）
、　２．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ：４）１ｚ、６β−Ｈ）
。

（ｂ）５α、６α−エポキシアントロスタン−３，１７
−ジオン（２）９０．６ｍｇ（０，３論−ｏｌｅ　）に
プロパルギルアルフールＮ−過塩素酸水溶液０．０９＋
ｍｌを加え室温で５０分間よく攪拌する．反応液を氷冷
した重曹水の中にあけ塩化メチレンで抽出．抽出液を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を駆逐する。

（Ｃ）上記に得られた残渣を無水ベンゼン６ａｉｌにと
かしこれにＰ−トルエンスルフォン酸巻ピリジニウム塩
５８ｍｇを加え少量のモレキュラーシーブ４Ａ存在下に
窒素気流中で６時間加熱還流する．反応液を冷重曹水に
あけ塩化メチレン−エーテル（４：１）で抽出．抽出液
を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留去する。

得られた油状残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４による薄
層クロマトグラフィーにかけクロロホルム−アセトン（
９：１）で展開し分別収集すると６β−プロパルギルオ
キシ−４−アンドロステン−３．１７−ジオン（Ｉ−９
）５１．２ｍｇ（５０．４％収率）、ａｐ１５７〜１５
９℃（エーテルから結晶化）を得る．更に塩化メチレン
−エーテルから再結晶すると分析用標品としてｏａｐ１
５９．５〜１６１°Ｃの結晶を得る．ＩＲν（ＣＨＣＩ
ｓ）　ａｍ−’　　３３００．　　１７３３．　　１６
７５，１６１７．　　ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐ
ｍ　Ｏ．９３　（ｓ．３Ｈ．１８−１（）、　　１．３
０　（ｓ。

３）１．１９−Ｈ）、　　２．４２　（ｔ．ＩＨ．Ｊ＝
２．５Ｈｚ．Ｃ＝ｃＨ）、　　３．７〜４、３　（ｍ．
３Ｈ．６−Ｈ　＆　Ｏ−ＣＨ＊）、　　ＭＳ　：　ｍ／
ｅ　３４０　（Ｍ”）実施例１２（ａ）無水エーテル２．５ｍｌ中に金属マグネシウム片
１ｇを沈め、これに昇汞２０ｍｇと共に窒素気流下に攪
拌しながら臭化プロパルギル０．３７ｍ１を加える０発
熱し反応を開始したら無水エーテル１６．７ｍｌに臭化
プロパルギル３．３ｍｌを溶かした溶液を引き続き穏や
かな還流状態で滴加を続ける。すべてのマグネシウムが
殆んど溶は終る迄攪拌を続ける。

上記のようにして製したグリニヤール溶液１　、９ｍ１
（３、３ｍｍｏｌｅ）　＠、室温窒素気流下に５α、６
α−エポキシアントロスタン−３゜１７−ジオンビスエ
チレンケタール（４＞１１７ｍｇ（０、３ｍｍｏｌｅ）
を無水エーテル６ｍｌ無水テトラヒドロフラン３ｍｌの
混液に溶かした溶液に、攪拌しながら滴加する。そのま
〜１．５時間攪拌を続けた後反応液を冷たい飽和塩化ア
ンモニウム水溶液にあけエーテル−塩化メチレン（４：
１）で抽出、抽出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した
のち溶媒留去する。

（ｂ）残渣をアセトン１５ｍ１に再溶解しｐ−トルエン
スルフオン酸水和物の結晶片１５ｍｇを加え、その混合
液を室温で１６時間攪拌し続ける０反応後溶媒を４０℃
以下で減圧留去し冷飽和重曹水溶液を加えた後塩化メチ
レンで抽出、抽出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒を駆逐する。

（ｃ）残渣に水冷下で２．５％塩酸ガス飽和クロロホル
ム溶液（アルコール除去）２．５ｍｌを加え１．５時間
その温度で攪拌する１反応液を冷飽和重曹水にあけよく
攪拌し分液する。クロロホルム層をよく水洗した後硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧で留去する。残渣をシリ
カゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグラフィーに
かけトルエン−酢酸二チル（４：１）で２Ｄｉ］展開し
分別収集すると６β−プロパルギル−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（ニー１０）７６．３ｍｇ（７８
，４％収率）、叩１１０〜１１５℃（ペンタンから結晶
化）を得る。更にエーテル−ペンタンから再結晶すると
分析標品としてａｐＨ６〜１１８℃の結晶を得る。　Ｉ
Ｒ：　Ｖ　（ＣＨＣｌ、）　ａｍ−’　３３００．１？
３３．１６６５゜１６１０、　　ＮＭＲ：　　６　（Ｃ
ＤＣ１，ン　ｐｐｍ　　０．９３　　（ｓ、３Ｈ，１８
−Ｈ）。

１．２２　　（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ）、　　２．３〜２
．５（ｍ、ＩＨ，ｃＥｃＨ）。

５．８１　（ｂｓ、ＬＨ，４−）１）、　ＭＳ：　ｍ／
ａ　３２４　（Ｍ”）。

（以下余白）実施例１３６ＩＩ−ブロモ−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン（１）７３０．６ｍｇ（２ｍｍｏｌθ）を無水ジメチ
ルフォルムアミド３０ｍ１に溶かした溶液にアジ化ナト
リウム２６０　＋ｎｇ（４ｍｍｏｌ＠）を加え混合液を
室温で１．５時間攪拌する０反応液を氷水中にあけ酢酸
エチルで抽出、抽出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を減圧留去する。

残渣をシリカゲル６０（ローパーカラム、サイズＢ２本
連結）による液体クロマトグラフィーにさせると主流出
部分から分別結晶により６α−アジド−４−アンドロス
テン−３，１７−ジオン（Ｉ−１１ａ）２３６．７ｍｇ
（３６，１％収率）、ｍｐ１７２．５〜１７９℃（塩化
メチレン−エーテルから結晶化）とその６β−エピマー
３３　、　ｓ＠（５，１％収率）、ａ＋ｐ１４９〜１５
５℃（塩化メチレン−エーテルから結晶化）を得る。

後者は別に製した標品とＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳで一致。

前者を更に塩化メチレン−エーテルで再結晶すると分析
標品としてａｐ１７３〜１７７℃の結晶を得る。　ＩＲ
：　Ｖ　（ＣＨＣｌｓ）　ａｍ−’　２１００．１７３
４．１６７５゜１６２０、　ＮＭＲ：　８　（ＣＤＣＩ
ｓ）　ｐｐｍ　０．９０　（ｓ、３）１．１８−Ｈ）。

１．２１　（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ）、　４．（１〜４．
３　（ｍ、ＬＨ，６β−）ｔ）、　６．１２＜ｄ、ＩＮ
、Ｊ＝２Ｈｚ、４−Ｈ＞、　ＭＳ：　ｍ／ｓ　３２７　
（Ｍ”）。

（以下余白）実施例１４（１−１１ｂ）　　’ （ａ）５α、６α−エポキシアントロスタン−−３，１
７−ジオンピスエチレンケクール（４）１９５　、３ｍ
ｇＣ０、５ｍｍｏｌｅ）を２−メトキシエタノール−水
（３：１）１０ｍｌに溶かしこれにアジ化ナトリウム（
純度９０％）９０３ｍｇ（１２、５ｍｍｏｌｅ）を加え
その混合液を窒素気流中に８５°Ｃに６３時間加熱攪拌
する０反応液を氷水中にあけ塩化メチレンで抽出、抽出
液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留
去する。

（ｂ）上に得られ残渣をアセトン２５ｍ１に再び溶かし
ｐ−トルエンスルフオン酸水和物の結晶片２３岨を加え
た混合液を室温で窒素気流中に一夜（１８時間）放置す
る。溶媒を減圧で駆逐した後冷飽和重曹水にあけ塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を減圧で留去する。

（Ｃ）残渣を無水トルエンに溶かしこれにｐ−トルエン
スルフオン酸水和物の結晶片４５ｍｇを渡船した混合液
を少量のモレキュラーシーブ４Ａ仔在下に窒素気流中６
５℃に加熱攪拌する。

２．５時間攪拌を続けた後反応液を放冷し冷重曹水にあ
けエーテル−塩化メチレン（４：１）で抽出、抽出液を
水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去す
る。

残渣をシリカゲル６０（ローパーカラム、サイズ８２本
連結）による液体クロマトグラフィーにかけクロロフォ
ルム−アセトン（９：１）で流出きせると主流出部分か
ら６β−アジド−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン（Ｉ−１ｌｂ）１３９．５■（８５，２％収率）、ｍ
ｐ１５３〜１５８℃（塩化メチレン−エーテルから結晶
化）、更に同じ溶媒から再結晶すると分析標品としてｍ
ｐ１５５．５〜１５９℃の結晶を得る−　ＩＲ：　ｖ　
（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　２１００．１７３０゜１６
８０、１６１０．　ＮＭＲ：　Ｓ　（ＣＤＣ１，）　ｐ
ｐｍ　０．９２　（ｓ、３Ｌ１８−Ｈ）、　１．３８　
（ｓ、３Ｈ，１９−Ｈ）、　４．１〜４．３　（ｍ、１
）１，６α−Ｈ）、　５．８１　（ｓ、ＬＨ，４−）１
）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ　３２７　（Ｍ”）。

（以下余白）実施例１５（ａ）６α、７α−エポキシ−４−アンドロステン−３
，１７−ジオン（１９）６０ｍｇ（０，２ｍｍｏｌｅ　
）、アジ化ナトリウム６５ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）、塩化
アンモニウム２１　、４ｍｇ（０、４ｍｍｏｌｅ）を２
−メトキシエタノール−水（８：１）４ｍｌに溶かし窒
素気流中８０℃に２時間加熱攪拌する。反応液を減圧濃
縮し塩化メチレンで抽出、抽出液を水洗、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後溶媒を留去する。

（ｂ）得られた結晶残渣を精製することなく酢酸６ｎ＋
１に溶解しこれに濃塩酸０．３ｍｌを加える。

混合溶液を窒素気流中に室温で攪拌する。

１５．５時間後酢酸ナトリウム１０ｍｇと添加し中和し
た後混合液を４０″Ｃ以下で減圧濃縮する。残渣を氷水
にあけ塩化メチレンで抽出する。

抽出液を重曹水、水、食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後溶媒を留去する。得られた粗製生成物を
シリカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグラフィ
ーにかけ精製する。クロロホルム−アセトン（９：１）
で展開し分別収集すると主生成物として６−アジド−４
，６−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン（１−１
２）２０．１ｍｇ（３０，９％収率）を得る。ペンタン
から結晶化するｍｐｓ８〜６３’Ｃ（７）結晶を得る−
　ＩＲ：　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　２１１０゜
１７３５、１６８０　（ｓｈ）、　１６６０．１６１０
．　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１，）　ｐｐｍ　０．９７　（
ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）、　１．１３　（ｓ、３Ｈ。

１９−Ｈ）、　５．８５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ
、７−）１）、　６．１４　（ｓ。

ＬＨ，４−Ｈ）、　ＭＳ：　ｒｎ／ｅ　３２５　（Ｍ”
）。

（以下余白）実施例１６（Ｉ−１３）（ａ）１９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１
７−ジオン（１５）６０４．８ｍｇ（２ｍｍｏｌｅ　）
を無水塩化メチレン１０ｍ１に溶かしこれにトリエチル
アミン０　、４２ｍ１（３ｍｍｏｌｅ）を加える。この
溶液に２〜３℃に冷却、攪拌しナカら塩化メタンスルフ
ォニル０．１９ｍ１（２、４ｍｍｏｌｅ）を加え同温度
に１時間攪拌を続ける。

反応液を氷水にあけ塩化メチレンで抽出する。抽出液を
冷２Ｎ−塩酸水溶液、冷重曹水、食塩水で順次洗浄し硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去する。

（ｂ）上に得られた粗製メタンスルフォネート（１６）
をイソプロパツール８５ｍ１に溶かしこれにヨー化ナト
リウム１　、５　ｇ　（１０ｍｍｏｌｅ）を加えその混
合液を窒素気流中２０時間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮し残渣を氷水にあけ塩化メチレンで抽
出する。抽出液を重曹水、食塩水で洗浄し硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去する。泡状残渣をエーテル
から結晶化すると１９−ヨード−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（１７）２０４．５Ｈｇ（第一結晶）
−１５３〜１５７℃を得る。母液残渣をシリカゲル６０
４ｇを用いた簡単なりロマトグラフイーにかけるとヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）及び（１：１）の流出部分
から同様の結晶化で第二結晶１０４．８ｍｇ、ｍｐ１５
６〜１５９℃を得る。その非結晶部分を更にシリカゲル
６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグラフィーにかけシ
クロヘキサン−酢酸エチルで３回展開し精製し分別収集
すると第三結晶９４．３ｍｇ、ａｐ１５０〜１５３℃を
得る。総数率４０３．６■（４８，９％）。

（Ｃ）１９−ヨード−４−アンドロステン−３゜１７−
ジオン（１７）８２　、５ｍｇ（０、２ｍｍｏｌ＠）及
びチオシアン酸ナトリウム４８６．４ｍｇ（６ｍｍｏｌ
ｅ　）をジメチルフォルムアミド１０ｍ１にとかした溶
液を窒素気流中で１３０℃に２１時間加熱する０反応液
を減圧濃縮しこれに水を加え塩化メチレンで抽出する。

抽出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧
留去する。

残渣をシリカゲル６０Ｆ−２５４の薄層クロマトグラフ
ィーにかけシロクヘキサンー酢酸エチル（２：１）で２
回展開し精製し分別収集すると１９−チオシアネート−
４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｉ−１３）３
７．２ｍｇ（５４，２％収率）、ｍｐ１６８〜１７１℃
（エーテルから結晶化）を得る。更にアセトン−エーテ
ルから再結晶化し分析標品としてｍｐ１７３〜１７６℃
の結晶を得る。ＩＲニジ（ＣＲＣｌ、）　ａｍ−’２１
６０、１７３５．１６８０．１６２０．　ＮＭＲ：　Ｓ
　（ＣＤＣ１，）　９％０．９３　（ｓ、３Ｈ，１８−
Ｈ）、　３．３２．３．６９　（ＡＢｑ、２Ｈ。

Ｊ：１３Ｈｚ、１９−Ｈ）、　６．００　（ｓ、ＩＨ，
４−Ｈ）、　ＭＳ：　ｍ／ｅ　３４３（「）。

（以下余白）実施例１７（１８）Ｒ：５０□ＣＦ。

実施例１６と同様にして、１９−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−３，１７−ジオン９０．７■（０、３ｍｍ
ｏｌｅ）、無水ピリジン１．５ｍｌ、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物０．０９ｍｌ（０　、５４　ｍｍｏ
ｌｅ）から製した粗製の１９−トリフルオロメタンスル
フォネートをメチルキサントゲン酸カリウム８７　、８
ｍｇ（０、６ｍｍｏｌｅ）及びクラウンエーテル／１８
−クラウン−６７，９ｍｇ（０、０３ｍｍｏｌｅ）と共
に無水テトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし窒素気流下に
室温に２３時間攪拌する０反応液を大量の冷食塩水にあ
け塩化メチレンで抽出する。抽出液を水、食塩水で洗浄
し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去する。

粗生成物をシリカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマ
トグラフィーにかけシクロヘキサン−酢酸エチル（２：
１）で４回展開し分別収集し１９−メトキシ（チオカル
ボニル）チオ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
（Ｉ−１４）１０．１ｍｇ（８，６％収率）、ｍ９１１
７〜１２１°Ｃ（エーテル−ペンタンから結晶化）及び
１９−（メチルチオ）カルボニルチオ−４−アンドロス
テン−３゜１７−ジオン（１−１５）９．９ｍｇ（８，
４％収率）、ａｐ１２８〜１３４℃（エーテル−ペンタ
ンから結晶化）を得る。

これらの物理恒数は前者はＩＲニジ（ＣＨＣｌ、）　ａ
ｍ”１７３３、１６６７、１６１９．１０６０．　ＮＭ
Ｒ：δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ０．９６　（ｓ、３Ｈ，
１８−Ｈ）、　３．５４．３．７５　（ＡＢｑ、２Ｈ，
Ｊ：１３Ｈｚ。

１９−Ｈ）、　４．１７　（ｓ、３）１．ＯＭｅ）、　
５．８８　（ｓ、ＬＨ，４−Ｈ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３９２　（Ｍ”）後者はＩＲ：　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　１７３
３．１６６３．１６１７゜ＮＭＲ：　Ｓ　（ＣＤＣ１，
）　０．９３　（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）、　２．４２　
（ｓ、３Ｈ。

ＳＭｅ）、　３．１４．３．３１　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ
＝１２Ｈｚ、１９−Ｈ）、　５．８９（ｓ、１１１．４
−Ｈ）、　ＭＳ：　＋ａ／ｅ　３９２　（Ｍ″）。

実施例１８６−チオジアネートアンドロスター４，６−レニン−３
，１フージオン（１−１７）　　５ＣＮ６α、７α−エポキシ−４−アンドロステン−３，１７
−ジオン（１９）６０ｍｇ（０，２ミリモル）とチオシ
アン酸ナトリウム（３ミリモル）の混合物を０．１ｍｌ
酢酸と０．１ｍｌ水を含むアルコール６ｍｌ中、窒素気
流中８０℃で４時間加熱攪拌する０反応後、反応液を減
圧濃縮し残渣を水中にあけジクロロメタンで抽出する。

抽出液を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧留去する。得られた粗製生成物をシ
リカゲル６０Ｆ−２５４による薄層クロマトグラフィー
にかけベンゼン−酢酸エチル（２：１）で展開すると主
生成物として６−チオジアネートアンドロストー４．６
−レニン−３，１フージオン（１−１７）４５．１ｍｇ
（６６，０％収率）、融点１８２〜１８４℃（エーテル
から結晶化）を得る。更にアセトン−エーテルから再結
晶すると分析用標品として融点１８３〜１８５℃の結晶
を得る。

このものの物理恒数は次の通りである。

工Ｒ：　ν（ＣＨＣｌ、）　　２１６０．　１７３５．
　１６ｇ０．　１６６５゜１６０Ｇ　ｃ＋＋ｅ−’。

ＮＭＲ：　　８　　（ＣＤＣＩｎ）　　ｐｐｍ　　０．
９６　　（ｓ、３Ｈ，１８−Ｈ）、　　　１．１６（ｓ
、３Ｈ，１９−Ｈ）、　　６．２４　（ｓ、ｌＨ，４−
Ｈ）、　　６．９０　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ、　７−）１）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３４１　　（Ｍ”）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ！３０１ＮＳとして）計算値（χ”
）：　Ｃ，７０，３５；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、４．１
０；　Ｓ、９．３９実測値（Ｘ）　：　Ｃ，７０，０７
；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、３．９５；　Ｓ、９．２７（
以下余白） λ亘二皇１アロマターゼ阻害作用一般式（Ｉ）で表わされる本発明目的化合物のアロマタ
ーゼ阻害作用についてその有効性を検討した。

Ｋ鷺男トンプソンおよびジ−タリー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　＆５
ｉｉｔａｒｉ）の方法（トンプソンおよびジ−タリー、
ジャーナル・才ブ・バイオケミストリー、２４９巻、５
３６４頁、１９１年）にしたがいヒト胎盤マイクロシー
ムを用い、薬剤のアロマターゼ活性阻害をみた。

ヒト胎盤マイクロシーム１６０μｇ、　１β、２β−８
Ｈ−アンドロステンジオン及び非標識アンドロステンジ
オン（総和として約０．ＩＩＬＣｉ、　０．１８５μと
）を０．５ａＭ　ＮＡＤＰ）ｉ存在下、３０℃で薬剤と
共に培養した。６０分後トリクロロ酢酸で反応を止めた
後デキストランチャーコールにステロイドを吸着させ、
上清中の３Ｈ８０を液体シンチレーションカウンターで
測定した。薬剤を加えないものを対照とし、そ゛の上清
中の３Ｈ２０量との比較から阻害率を算出した。また併
せて薬剤が１）１．０産生を５ｏｚ阻害する濃度も求め
た。

（以下余白）表１　　ヒト胎盤アロマターゼ阻害効果Ｘ阻害率試験　　　　　’　　　Ｍ）　　　　　　５Ｑχ阻害（
ｎｋり化合物　１０−”　　１０−７　１０″′６　１
０−’Ｉ−１４５７６９６１００１４Ｉ−２３２８０９７１００２４Ｉ−３１４５３９３１００ｇ４Ｉ−４ａ　　１２　　４８　　８８　　９９　　　１１
２Ｉ−４ｂ　　１１　　４９　　８９　　９９　　　１
１０６Ｉ−５１５４８８９１００１１２Ｉ−５ｂ　　　９　　４１　　８７　　９９　　　１５
７Ｉ−６ａ　　１５　　５３　　９１　　１００　　　
　８３Ｉ−６ｂ　　　６　　３７　　　Ｂ４　　９９　
　　１８９Ｉ−７ａ　　１５　　５４　　９１　　９９
　　　　７９Ｉ−７ｂ　　３５　　８３　　９８　　１
００　　　　２１１−８ａ　　　５　　３２　　８１　
　９９　　　２３３Ｉ−８ｂ　　１６　　６３　　９５
　　−　　　　５３Ｉ−９４３８６９８１００１５Ｉ−１０６３６８７９９１８８Ｉ−１１ａ　　２９　　７７　　９８　　１００　　　
　２７Ｉ−１１ｂ　　１９　　６２　　９５　　１００
　　　　５３Ｉ−１２６２８７７９７２８１表２　ヒト胎盤アロマターゼ阻害効果（その２）Ｘ阻害
率　　　　　　　５０χ 試験　　　　　　　　　（Ｍ）　　　　　　　　阻害化
合物　１０−”　１０−１０−１１０−’　１０−’　
１０−’　　（ｎＭ）Ｉ−１３１０１８６６９４−−５Ｉ−１４−１０３６７８９６−２２Ｉ−１５−−６５９３９９１００＜１０表１および表２
試験化合物番号は、実施例中の化合物番号に対応する。

以上の結果より、本発明化合物は、顕著にアロマターゼ
を阻害し、ニストロジエン生合成阻害剤として有用な化
合物である０本発明化合物は、小腸経由で（経口的にま
たは肛門から）、非経口的に（例えば皮下、静脈内、筋
肉内）または局所的に（皮膚もしくは吸入法などによる
粘膜を経由）投与する一般的な方法により、または必要
に応じて通常の製薬補助剤と組み合わせて、錠剤、粉末
、カプセル、マイクロカブセノ呟エアゾール、乳剤、懸
濁剤、坐剤または軟膏などの剤型により投与することが
できる０本発明化合物の成人１日当りの投与量は、経口
投与の場合１０〜６００ｍｇ、筋肉的投与の場合１０〜
２００ｍｇ静脈内投与の場合１０〜１００■である。

Claims

【特許請求の範囲】式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［但し、式中Ｒは−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＳＣＮ、−ＣＨ＿２ＳＣ（
＝Ｓ）ＯＲ′または−ＣＨ＿２ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ′（但
し、Ｒ′は低級アルキルを表わす）；Ｘは−ＳＣＮ、−Ｎ＿３、ＳＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ′（但
し、Ｘ′は−ＯＨ、アシルオキシ、−Ｎ＿３、ハロゲン
または−ＳＣＮを表わす）、低級アルキニルまたは低級
アルキニルオキシ；点線は二重結合の存在または不存在；波線は二重結合不存在のときのα−またはβ−配位：をそれぞれ表わす。］で表わされる化合物。