JPH035400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はケトアンドロステン類、更に詳しくは
新規17，17−ビス（置換チオ）−３−ケトアンド
ロスト−４−エン類とその１，２−、６，７−お
よび15，16−デヒドロ誘導体、ならびにこれらス
テロイド類の薬理学的用途に関する。 本発明は抗炎症活性を有する17，17−ビス（置
換チオ）−３−ケトアンドロステン類に指向され
るものである。 また本発明は、17位に、R₁およびR₂がそれぞ
れアルキル、シクロアルキルまたはアリールから
選ばれる異なる基である置換基R₁−Ｓ−および
F₂−Ｓ−を有する３−ケトアンドロステンを局
所的に投与することによる哺乳類における炎症状
態の処置に指向されるものである。 本発明における17位にR₁およびR₂がそれぞれ
アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選
ばれる異なる基である置換基R₁−Ｓ−およびR₂
−Ｓ−を有する３−ケトアンドロステン類とその
類似体は新規ステロイド類であつて本発明の一部
を構成する。 また本発明は、17位にR₁およびR₂が同一の基
である置換基R₁−Ｓ−およびR₂−Ｓ−を有する
３−ケトアンドロステン類の新規製造法を開示す
る。 抗炎症性を有する本発明の３−ケトアンドロス
テン類の例として、式： で示されるステロイド類があげられる。 式〔〕中の各記号は本明細書を通じて次の意
義を有する。 R₁およびR₂は同一であるかもしくは異なつて
それぞれアルキル、シクロアルキルまたはアリー
ル；R₃は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、（ア
ルキル）−CO−Ｏ−またはハロゲン；R₄は水素、
メチル、ヒドロキシ、（アルキル）−CO−Ｏ−ま
たはハロゲン；R₅は水素またはハロゲン；R₆は
カルボニルまたはβ−ヒドロキシメチレンを表わ
す。１，２−位、６，７位および15，16位の破線
は、要すれば存在することもあるエチレン性不飽
和結合を表わす。 本明細書を通じてアリールは個別にもしくはよ
り大なる基の一部のいずれであつてもフエニルま
たは置換フエニル（アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンから選ばれる置換基１ないし２個で置換され
たフエニル）を包含する。 ハロゲンは個別にもしくはより大なる基の一部
のいずれであつてもフルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを包含する。 アルキルおよびアルコキシはそれぞれ個別にも
しくはより大なる基の一部のいずれであつても炭
素数１〜12の基を包含する。 シクロアルキルは個別にもしくはより大なる基
の一部のいずれであつても炭素数３，４，５，６
ないし７の基を包含する。 アンドロステンという用語は本明細書を通じて
１個所ないしそれ以上の位置にエチレン性不飽和
結合を有するアンドロスタン類を包含する。かか
るアンドロステン類に包含されるものとして、
Δ⁴−アンドロステン類、Δ^1,4−アンドロスタジエ
ン類、Δ^4,6−アンドロスタジエン類、Δ^1,4,6−アン
ドロスタトリエン類、Δ^1,4,15−アンドロスタトリ
エン類、Δ^4,6,15−アンドロスタトリエン類および
Δ^1,4,6,15−アンドロスタテトラエン類が例示され
る。 前記のように17位にR₁およびR₂が異なる基で
ある置換基R₁−Ｓ−およびR₂−Ｓ−を有する３
−ケトアンドロステン類は新規ステロイド類であ
つて、本発明の一部を構成する。 また、R₁とR₂が同一であつて、R₃がヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、（アルキル）−CO−Ｏ−、ま
たはハロゲンである化合物〔〕も新規化合物で
あつて、本発明の必須部分を構成する。 17位に置換基R₁−Ｓ−およびR₂−Ｓ−を有す
る３−ケトアンドロステン類は、皮ふ炎、乾癬、
日焼け、湿疹、神経皮ふ炎または肛門性器痙痒症
のような皮ふ疾患の処置、およびアレルギーもし
くはぜん息の局所治療のための吸入療法に使用す
ることができる局所的抗炎症剤である。 皮ふ疾患の処置のため、本発明に治法に有用な
ステロイド類は、これを通常の薬理学的担体に配
合してクリーム剤、軟こう、ローシヨンなどの剤
型として投与することができる。このステロイド
類は担体の0.01〜5.0重量％、好ましくは0.05〜
2.0重量％の範囲で使用するのが好ましい。 アレルギーおよびぜん息の局所的処置のため、
本発明の治療法に有用なステロイド類は、通常の
方法、たとえば噴霧状にした固体薬剤として投与
することができる。固体薬剤を吸入療法で投与す
るために使用することができる器具を記載した文
献の例として米国特許第3948264号および同第
4147166号があげられる。 本発明の３−ケト−17，17−ビス（置換チオ）
アンドロステン類、特にステロイド類〔〕に関
する製造法ついて詳述する。 〔式中、R₃，R₄，R₅およびR₆は前記と同意
義。〕 で示されるアンドロステン類を出発物質として使
用し、以下に説明するようにステロイド類〔〕
を製造することができる。 このステロイド〔〕と式： R₁−SH 〔〕 〔式中、R₁は前記と同意義。〕 で示されるチオールを、ルイス酸（たとえば三フ
ツ化ホウ素エーテル錯化合物）の存在下に反応さ
せて、式： 〔式中、R₁，R₃，R₄，R₅およびR₆は前記と同
意義。〕 で示される化合物を得る。この反応処置は有機溶
媒（たとえばハロゲン化炭化水素）または有機溶
媒混合物中で行なうことができる。単一溶媒とし
て水酢酸を用いるかまたはこれと他の溶媒の混合
物を用いることにより収率を改善することができ
る。好ましくは不活性雰囲気（たとえばアルゴン
または窒素）中、室温で好都合に反応を進行させ
ることができる。比較的短かい反応時間（１時間
以内）でより良好な収量を得ることができる。 ステロイド出発物質〔〕とチオール〔〕の
反応は、少量のジメチルホルムアミドジアルキル
アセタール（好ましくはジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール）を加えることにより収率を改
善することができる。かかる試剤を用いることに
より収率および反応速度の双方が改善され、チオ
ール〔〕のＡ環二重結合およびケトン官能基と
の反応を抑制する傾向がある。 得られたアンドロステン〔〕をそのまま、ま
たは活性溶媒（たとえばジエチルベンゼンもしく
はジクロロベンゼン）中で単に加熱することによ
り該アンドロステン〔〕を、式： 〔式中、R₁，R₃，R₄，R₅およびR₆は前記と同
意義。〕 で示される対応するアンドロステンに変換する。 R₃がクロロ、ブロモ、アルキルチオまたはア
リールチオである化合物〔〕は、R₃が水素で
ある対応するステロイド〔〕、すなわち式： 〔式中、R₁，R₄，R₅およびR₆は前記と同意
義。〕 で示されるステロイドを用いる別法によつて製造
することができる。たとえば米国特許第4265815
号（特許日：1981年５月５日）に記載の操作に従
つて上記ステロイド〔〕と適当なＮ−ハロスク
シンイミドまたは塩素もしくは臭素を、好ましく
はハロゲン化炭化水素溶媒中で反応させることに
より、R₃がハロゲン（クロロもしくはブロモ）
であるステロイド〔〕を得ることができる。ま
た、上記ステロイド〔〕とアルキルスルフエニ
ルハライドまたはアリールスルフエニルハライド
を、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒中で反応
させることにより、R₃がアルキルチオまたはア
リールチオである対応するステロイド類〔〕を
得ることができる。 次いで前記ステロイド体〔〕と式： R₂−SH 〔〕 〔式中、R₂は前記と同意義。〕 で示されるチオールを反応させるこにより、式： 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅およびR₆は前記
と同意義。〕 で示される対応するステロイドを異性体混合物
（R₁とR₂が異なる基、15，16位が単結合（飽和結
合）である本発明化合物〔〕を含有する異性体
混合物）を得ることができる。 この反応は、ルイス酸（たとえば三フツ化ホウ
素エーテル錯化合物）の存在下、好ましくは低い
温度（たとえば約−20〜−100℃）で進行させる
ことができる。反応をこのように低温（すなわち
−20〜−100℃）で進行させる場合、これは立体
特異的であつて、式： 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅およびR₆は前記
と同意義。〕 で示されるステロイド（15，16位が単結合である
本発明化合物〔〕）が得られる。 前記ステロイド〔〕とチオール〔〕を反応
させる前に、該ステロイド〔〕の11−ヒドロキ
シ基を保護することができる。護基の例として、
たとえばアセチルのようなアルカノイルがあげら
れる。保護および脱保護基の方法はこの技術分野
において良く知られている。アンドロステン−
３，17−ジオン〔〕から化合物〔〕または
〔〕を製造する場合、合成の最初の工程として
11−ヒドロキシ基を保護するのが好ましいことも
ある。 15，16位にエチレン性不飽和結合を有する本発
明のステロイド〔〕は対応する16−ハロアンド
ロステンから製造することができる。すなわち16
−ハロアンドロステンを有機溶媒中、１，５−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン
の存在下に還流することにより所望の15，16−不
飽和化合物〔〕を得ることができる。また、
５，16位にエチレン性不飽和結合を有する本発明
のステロイド〔〕は対応する16−ヒドロキシア
ンドロステンから製造することができる。たとえ
ば塩化チオニルのような脱水剤を用いて16−ヒド
ロキシアンドロステンを脱水することにより所望
の15，16−不飽和化合物〔〕を得ることができ
る。 なおアンドロステン出発物質〔〕は、式： 〔式中、R₃，R₄，R₅およびR₆は前記と同意
義。〕 で示される対応するプレグネンとビスマス酸ナト
リウムを、酢酸のような酸の存在下に処理するこ
とにより得ることができる。 またR₃がヒドロキシまたは（アルキル

【式】 であるアンドロステン出発物質〔〕は、式： 〔式中、R₄，R₅およびR₆は前記と同意義。〕 で示される対応するアンドロステンを、ギ酸の存
在下に過マンガン酸カリウムで酸化することによ
り得ることができる。この酸化反応により対応す
る16α−ヒドロキシアンドロステン−３，17−ジ
オンが得られる。更にこれを当該技術分野で認め
られた操作でアシル化することにより対応する17
−アルカノイルオキシ誘導体を得ることができ
る。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ （11β，16α）−９−フルオロ−11，16−ジヒド
ロキシ−17，17−ビス（メチルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− Ａ ９−フルオロ−11β，16α−ジヒドロキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオンの
製造：− −３〜０℃の浴中、９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−17−（メチルスルホニル）アンドロスタ
−１，４，16−トリエン−３−オン0.760gの純ア
セトン250ml溶液を撹拌し、10％（Ｗ／Ｖ）ギ酸
3.0mlを加え、次いで過マンガン酸カリウム0.540
ｇの純アセトン250ml溶液を滴加する。2.0時間
後、30％過酸化水素数滴を加えて過剰量の過マン
ガン酸カリウムを分解する。混合物を無水硫酸マ
グネシウム床に通して過し、続いて硫酸マグネ
シウム床を少量のアセトンで洗う。液と洗液を
合して減圧下に濃縮する。濃縮物を水500mlで希
釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽
出物を合して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、蒸発させ、結晶性固体として標記化合物
0.550ｇを得る。これをアセトン−ヘキサンから
結晶化し、矛循しないスペクトルデータを有する
純品を得る。融点227〜228℃。 Ｂ （11β，16α）−９−フルオロ−11，16−ジヒ
ドロキシ−17，17−ビス（メチルチオ）アンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− ９−フルオロ−11β，16α−ジヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
0.300ｇを、ジクロロメタン6.0mlと酢酸6.0mlとメ
タンチオール0.3mlを含む混合物に溶解して氷冷
し、溶液に三フツ化ホウ素エーテル錯化合物0.3
mlを加える。この溶液を室温で35分間撹拌する。
これを水に注いでクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を希炭酸水素ナトリウム溶液および
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せてガラス様固体を得る。固体をシリカゲル10ｇ
カラム上、クロマトグラフイーに付し、カラムを
クロロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチル混
合物で溶離し、体として均質な生成物0.170ｇを
得る。これをアセトン−ヘキサンから１回再結晶
し、乾燥（100℃、0.3mmＨｇ、10時間）し、矛循
しないスペクトルデータを有する標記化合物純品
0.143ｇを得た。融点261〜262℃（分解）。 元素分析、C₂₁H₂₉FO₃S₂として、 計算値：Ｃ，61.13％；Ｈ，7.08％；Ｆ，4.61
％；Ｓ，15.54％、 実測値：Ｃ，61.29％；Ｈ，7.14％；Ｆ，4.60
％；Ｓ，15.39％。 実施例 ２ 17，17−ビス（エチルチオ）−11β−ヒドロキ
シアンドロキアンドロスタ−１，14−ジエン−３
−オンの製造：− エタワチオール1.5mlと三フツ化ホウ素エーテ
ル錯化合物2.0mlを含む酢酸25mlの11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオ
ン1.0ｇを溶解してこの溶液を室温で45分撹拌す
る。混合物を水200mlに加え、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム抽出物を合して飽和炭酸水
素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させてガム様残
渣を得る。残渣をシリカゲル30ｇカラム上、クロ
マトグラフイーに付し、次いでクロルホルム−ヘ
キサン（４：１）、クロロホルム、クロロホルム
−酢酸エチル（９：１）および（４：１）で溶出
し、過度に反応したステロイド約0.100ｇ、均質
（TLC）な標記化合物1.2ｇおよび未反応ステロイ
ド出発物質的0.075ｇそれぞれを単離する。固体
1.2ｇを酢酸エチル−ヘキサンから１回結晶化し、
0.3mmＨｇ、100℃で７時間乾燥後、矛循しないス
ペクトルデータを有する標記化合物の薄片状純品
0.800ｇを得た。融点163〜165℃。 元素分析、C₂₃H₃₄O₂S₂として、 計算値：Ｃ，67.93％；Ｈ，8.43％；Ｓ，15.77
％； 実測値：Ｃ，67.84％；Ｈ，8.45％；Ｓ，15.69
％。 実施例 ３ （11β）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−17，
17−ビス（プロピルチオ）アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンの製造：− ９−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，17−ジオン1.5ｇ、ｎ−
プロパンチオール1.77ｇおよびジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール1.52ｇの氷酢酸35ml溶液
に、三フツ化ホウ素エーテル錯化合物3.58ｇを加
える。２時間後、反応混合物を水300mlに注ぎ、
生成物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム
抽出物を合して水、希炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸
発させ、固体として生成物1.8ｇを得る。これを
シリカゲル25ｇカラム上、クロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−ヘキサン（４：１）、クロ
ロホルム、クロロホルム−酢酸エチル（95：５）
および（９：１）で溶離してそれぞれ標記化合物
1.20ｇおよび未反応出発物質0.400ｇを単離する。
生成物1.2ｇを酢酸エチルから２回再結晶し、乾
燥（105℃、0.3mmＨｇ、6.0時間）して矛循しな
いスペクトルデータを有する生成物純品0.900ｇ
を得た。融点235〜237℃。 元素分析、C₂₅H₃₇FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，66.33％；Ｈ，8.22％；Ｓ，14.16
％；Ｆ，4.20％、 実測値：Ｃ，66.34％；Ｈ，8.29％；Ｓ，14.06
％；Ｆ，4.29％。 実施例 ４ （11β）−17，17−ビス（ブチルチオ）−９−フ
ルオロ−11−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンの製造：− ９−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，17−ジオン4.2ｇ、氷酢
酸120mlおよびｎ−ブタンチオール5.0mlを含有す
る溶液に三フツ化ホウ素エーテル錯化合物2.5ml
を加える。約1.0時間後、青色が明らかになる。
青色反応混合物を水700mlに注ぎ、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム抽出物を合して飽和炭酸
水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、蒸発させてガム状残渣を得
る。これをシリカゲル70ｇ上、クロマトグラフイ
ーに付し、カラムをクロロホルム−ヘキサン
（８：２）、クロロホルムおよびクロロホルム−酢
酸エチル（９：１）および（８：２）で溶離し、
過度に反応したステロイド物質（他のチオール誘
導体で汚染されている）、標記化合物0.400ｇおよ
び出発物質2.5ｇを順次単離する。生成物0.400ｇ
を酢酸エチル−ヘキサンから２回再結晶し、矛循
しないスペクトルデータを有する標記化合物純品
0.125ｇを得た。融点160〜162℃。 元素分析、C₂₇H₄₁FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，67.45％；Ｈ，8.59％；Ｆ，3.95
％；Ｓ，13.34％、 実測値：Ｃ，67.37％；Ｈ，8.61％；Ｆ，3.86
％；Ｓ，13.29％。 実施例 ５ （11β，16α）−17，17−ビス（エチルチオ）−
９−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メトキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：
− Ａ ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ16α−メト
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−オ
ンの製造：− 50％酢酸300mlを加温しながら、これに９−フ
ルオロ−11β，17，21−トリヒドロキシ−16α−
メトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン4.0ｇを溶解する。溶液を室温に冷やし、ビ
スマス酸ナトリウム25ｇを加え、混合物を55℃
（油浴温）で24時間撹拌する。この混合物をハイ
フロ床に通して過し、少量の温50％酢酸で洗
う。液を減圧下、50mlに濃縮し、20％塩酸200
mlで希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム溶液で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させて泡状物質3.0ｇを得る。
これをクロロホルムに溶解し、30ｇ−シリカゲル
カラム上、クロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルムおよびクロロホルム−酢酸エチル（95：５）、
（９：１）、次いで（８：２）で順次溶離し、僅か
に不純品を含む標記化合物1.4ｇを得る。これを
クロロホルム−ヘキサン（１：１）ですすぎ、薄
層クロマトグラフイー（TLC）的に均質な固体
1.0ｇを得る。このものは矛循しないスペクトル
データを有する。融点204〜210℃。 Ｂ （11β，16α）−17，17−ビス（エチルチオ）
−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メトキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製
造：− 窒素雰囲気下、氷酢酸28ml中、９−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16α−メトキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，17−ジオン1.0ｇ、エタ
ンチオール1.06ml、三フツ化ホウ素エーテル錯化
合物1.78mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール0.853ｇの溶液を、室温で1.5
時間撹拌する。この溶液をクロロホルムで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させて泡状物質を得る。これをクロロホルム−
ヘキサン（９：１）に溶解し、35ｇ−シリカゲル
カラム上、クロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−ヘキサン（９：１）、クロロホルム、クロ
ロホルム−酢酸エチル（95：５）、およびクロロ
ホルム−メタノール（９：１）で順次溶離し、過
度に反応したステロイド生成物0.130ｇ、９−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メトキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
0.230ｇ、および標記化合物0.510ｇを得る。標記
化合物をアセトン−ヘキサンから再結晶して矛循
しないスペクトルデータを有する生成物純品
0.385ｇを得た。融点234〜239℃。 元素分析、C₂₄H₃₅FO₃S₂として、 計算値：Ｃ，63.40％；Ｈ，7.76％；Ｆ，4.18
％；Ｓ，14.11％、 実測値：Ｃ，63.26％；Ｈ，7.78％；Ｆ，4.21
％；Ｓ，14.00％。 実施例 ６ ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17−ビ
ス（フエニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、９−フルオロ−11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−４，17−ジオ
ン9.0ｇのジクロロメタン50mlおよび氷酢酸50ml
溶液を、チオフエノール18.68ｇ、三フツ化ホウ
素エーテル錯化合物7.5mlと共に室温で撹拌する。
50分後、溶液をクロロホルム350mlで希釈する。
クロロホルム溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させて油状物11.6ｇを得る。こ
れをヘキサン−クロロホルム（１：３）に溶解
し、200ｇ−シリカゲルカラム上、クロマトグラ
フイーに付し、ヘキサン−クロロホルム（１：
３）およびクロロホルムで溶離し、均質な物3.5
ｇを得る。クロロホルム−メタノールから結晶化
し、矛循しないスペクトルデータを有する標記化
合物2.0ｇを得た。融点249〜250℃（分解）。 元素分析、C₃₁H₃₃FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，71.50％；Ｈ，6.39％；Ｆ，3.65
％；Ｓ，12.32％、 実測値：Ｃ，71.66％；Ｈ，6.49％；Ｆ，3.92
％；Ｓ，12.41％。 実施例 ７ ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17−ビ
ス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンの製造：− ９−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン2.0ｇの氷酢
酸25ml溶液をジクロロメタン16mlと三フツ化ホウ
素エーテル錯化合物0.5ml中メタンチオール2.4ｇ
の溶液と共に室温で混合する。1.5時間後、混合
物を水に注ぎ、クロロホルムで希釈する、有機層
を分離して希炭酸水素ナトリウム溶液および水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させる。残留物をシリカゲル50ｇカラム上に
吸収させ、カラムをクロロホルムで溶離し、非ス
テロイド不純物およびＡ環へのチオール付加から
得られる生成物を分離する。引続いてクロロホル
ムで溶離し、固体として均質な生成物0.957ｇを
得る。クロロホルム−酢酸エチル（95：５）で溶
離して未反応ステロイド0.345ｇを得る。固体生
成物0.957ｇをクロロホルム−メタノールから結
晶化し、矛循しないスペクトルデータを有する生
成物純品を得た。融点305℃（分解）。 元素分析、C₂₁H₂₉FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，63.60％；Ｈ，7.37％；Ｆ，4.79
％；Ｓ，16.17％、 実測値：Ｃ，63.48％；Ｈ，7.21％；Ｆ，4.95
％；Ｓ，16.21％。 実施例 ８ 17，17−ビス（エチルチオ）−９−フルオロ−
11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、９−フルオロ−11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジエ
ン9.5ｇのジクロロメタン50mlと氷酢酸50ml溶液
を、エタンチオール11.2ｇおよび三フツ化ホウ素
エーテル錯化合物7.5mlと共に室温で撹拌する。
1.5時間後、溶液をクロロホルム350mlで希釈す
る。クロロホルム溶液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させて泡状固体11ｇを得
る。これをヘキサン−クロロホルム（２：１）に
溶解し、200ｇ−シリカゲルカラム上、クロマト
グラフイーに付し、ヘキサン−クロロホルム
（２：１）および（１：１）で溶離して均質な生
成物2.1ｇを得る。これをアセトン−ヘキサンか
ら結晶化し、矛循しないスペクトルデータを有す
る標記化合物1.05ｇを得た。融点276〜277℃（分
解）。 元素分析、C₂₃H₃₃FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，65.05％；Ｈ，7.83％；Ｆ，4.47
％；Ｓ，15.10％、 実測値：Ｃ，65.31％；Ｈ，7.80％；Ｆ，4.71
％；Ｓ，15.01％。 実施例 ９ ９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17−ビ
ス〔（４−メトキシフエニル）チオ〕アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 乾燥ジクロロメタン40mlとｐ−メトキシベンゼ
ンチオール5.6ｇ含有氷酢酸40mlの混合物に９−
フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン3.18ｇを溶解し、溶
液に三フツ化ホウ素エーテル錯化合物3.0mlをえ、
この溶液を1.5時間撹拌する。これを水500mlに注
ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出
物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮してシロツプ状残留物を得る。これをクロロホ
ルム−ヘキサン（１：１）中で洗浄したシリカゲ
ル50ｇカラム上に吸収させ、カラムをクロロホル
ム−ヘキサン（１：１）、クロロホルム、クロロ
ホルム−酢酸エチル混合物（９：５：５）および
（90：10）で順次溶離し、いくらかのステロイド
不純物で汚染したｐ−メトキシベンゼンチオー
ル、標記化合物3.0ｇ、少量の未同定化合物およ
び未反応出発物質1.0ｇを連続的に溶離する。生
成物3.0ｇを酢酸エチル30mlと共に還流後、冷や
して過し、矛循しないスペクトルデータを有す
る標記化合物純品（0.3mmＨｇ、100℃で18時間乾
燥）2.8ｇを得た。融点209〜211℃。 元素分析、C₃₃H₃₇FO₄S₂として、 計算値：Ｃ，68.25％；Ｈ，6.42％；Ｆ，3.27
％；Ｓ，11.04％、 実測値：Ｃ，68.46％；Ｈ，6.63％；Ｆ，3.25
％；Ｓ，11.20％。 実施例 10 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造：− Ａ 11β−アセチルチオ−９−フルオロアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，17−ジオンの製造：
− 酢酸60mlと無水酢酸60mlおよびｐ−トルエンス
ルホン酸2.5ｇを含有する混合物に９−フルオロ
−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン5.0ｇを溶解してこの溶液を、
室温で18時間保持する。酢酸ナトリウム2.5ｇを
加え、混合物を減圧下、35〜40℃で濃縮する。残
留物を水150mlで希釈し、分離した固体を取、
水洗し、減圧下に乾燥し、矛循しないスペクトル
データを有する固体として標記化合物5.0ｇを得
る。試験（シリカゲル上、クロロホルム−酢酸エ
チル（95：５）使用）の結果、有意な不純物とし
て少量のステロイド出発物質の存在を認めた。生
成物はこれを精製することなく次工程に使用す
る。アセトン−ヘキサンから結晶化後の融点173
〜174℃。 Ｂ 11β−アセチルオキシ−17，17−ビス（メチ
ルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，−オンの製造：− 酢酸25mlとジクロロメタン25mlにメタンチオー
ル2.5mlを含有せしめた混合物11β−アセチルオキ
シ−９−フルオロアンドロスター１，４−ジエン
−３−オン5.0ｇを溶解し、この溶液に蒸留した
三フツ化ホウ素エーテル錯化合物0.5mlを加え、
混合物を１時間撹拌する。これを水150mlに加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液よび水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残渣
をシリカゲル30ｇカラム上に吸収させ、カラムを
クロロホルム−ヘキサン（４：１）、クロロホル
ム、クロロホルム−酢酸エチル（95：５）および
（９：１）で順次溶離してチオール誘導体不純物
を含む過度に反応したステロイド3.0ｇ、標記化
合物1.7ｇおよび未反応出発物質を得る。生成物
1.7ｇをアセトン−ヘキサンから結晶化し、矛循
しないスペクトルデータを有する標記化合物1.2
ｇを得る。融点220〜222℃。 Ｃ 11β−アセチルオキシ−９−フルオロ−17−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４，16−トリ
エン−３−オンの製造：− 11β−アセチルオキシ−17，17−ビス（メチル
チオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン1.1ｇを乾燥ジエチルベンゼン30
mlに懸濁し、20分間還流した後、この溶液を冷や
し、シリカゲル15ｇカラム上に注ぎ、カラムをク
ロロホルム−ヘキサン（７：３）、クロロホルム
およびクロロホルム−酢酸エチル（95：５）で順
次溶離し、標記化合物0.900ｇと11β−アセチルオ
キシ−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン0.120ｇを単離する。標記化
合物0.900ｇを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
し、矛循しないスペクトルデータを有する生成物
0.800ｇを得る。融点192〜194℃。 Ｄ 11β−アセチルオキシ−17−（エチルチオ）−
９−フルオロ−17−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 11β−アセチルオキシ−９−フルオロ−17−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン0.632ｇ、乾燥ジクロロメタン20mlおよ
び乾燥エタンチオール0.6mlを含有する溶液に、
三フツ化ホウ素エーテル錯化合物0.25mlを加え
る。１時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液
に加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸
発させ、少量の11β−アセチルオキシ−９−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジ
オンで汚染された標記化合物0.620ｇを得る。こ
の物質を更に精製することなく次工程に使用す
る。試料の一部をアセトン−ヘキサンから結晶化
したものは融点140〜142℃および矛循のない
NMRスペクトルを示す。 Ｅ 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、メタノール20mlとテトラヒドロ
フラン10mlの混合物に11β−アセチルオキシ−17
（エチルチオ）−９−フルオロ−17−（メチルチオ）
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン0.620
ｇを溶解してこの溶液を、3M水酸化ナトリウム
水溶液1.5mlと共に撹拌する。18時間後、わずか
に過剰量の酢酸を加える。混合物を減圧下濃縮
し、水で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を水洗、乾燥、蒸発させ、シリカゲ
ル10ｇカラム上、クロマトグラフイーに付し、カ
ラムをクロロホルム−ヘキサン（４：１）、クロ
ロホルム、およびクロロホルム−酢酸エチル
（95：５）で順次溶離して標記化合物を単離する。
これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、乾燥
（110℃、0.3mmＨｇで７時間）して純品を得た。
融点275℃（分解）〔約200℃で収縮、約220℃で脱
色し始め、より濃色となり、275℃で自然に溶融、
分解する〕。生成物は矛循しないスペクトルデー
タを有する。NMRスペクトルにより、生成物は
実質的に２種の17−立体異性体の（１：１）混合
物であることが証明された。 元素分析、C₂₂H₃₁FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，64.35％；Ｈ，7.61％；Ｆ，4.63
％；Ｓ，15.62％、 実測値：Ｃ，64.16％；Ｈ，7.69％；Ｆ，4.59
％；Ｓ，15.49％。 実施例 11 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−17−（フエニルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン（異性性Ａ）の製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−９−フルオロアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオンの製
造：− 窒素雰囲気下、９−フルオロ−11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオ
ン20ｇ、氷酢酸120ml、無水酢酸120mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸５ｇの溶液を、室温で24時間
撹拌する。この溶液に酢酸ナトリウム５ｇを加え
て反応を抑える。減圧下、35〜40℃で溶媒の一部
を除き、このスラリーをクロロホルムで希釈す
る。クロロホルム溶液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発させて標記化合物を得る。これ
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、矛循しな
いスペクトルデータを有する標記化合物20ｇを得
る。融点171〜174℃。 Ｂ 11β−アセチルオキシ−17，17−ビス（エチ
ルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−９−フ
ルオロアンドロスター１，４−ジエン−３，17−
ジオン20ｇ（55.5ミリモル）、乾燥ジクロロメタ
ン75mlおよび氷酢酸75mlの溶液を、エタンチオー
ル10ml、三フツ化ホウ素エーテル錯化合物２mlと
共に室温で撹拌する。2.0時間後、この溶液をジ
クロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、および水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させる。ガム状残留物をクロ
ロホルム−ヘキサン（１：１）に溶解し、150ｇ
−シリカゲルカラム上、クロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−ヘキサン（１：１）、（６：
４）および（７：３）、クロロホルム、クロロホ
ルム−酢酸エチル（５：95）および（１：９）、
メタノール−クロロホルム（１：９）で順次溶離
して未反応11β−アセチルオキシ−９−フルオロ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
9.5ｇ、過度に反応したステロイド体8.2ｇおよび
標記化合物（矛循しないスペクトルデータを有す
る）5.2ｇを得る。融点246〜250℃。 Ｃ 11β−アセチルオキシ−17−（エチルチオ）−
９−フルオロアンドロスタ−１，４，16−トリエ
ン−３−オンの製造：− 乾燥ジエチルベンゼン85ml中、11β−アセチル
オキシ−17，17−ビス（エチルチオ）−９−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
5.2ｇの懸濁液を180℃（油浴温）で1.0時間撹拌
する（懸濁液は加熱の間に均質な溶液となる）。
得られた溶液を０℃に冷やし、沈殿した固体を
取し、減圧下に乾燥し、矛循しないスペクトルデ
ータを有する標記化合物3.6ｇを得る。融点211〜
215℃。 液を30ｇ−シリカゲルカラム上、クロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：
１）とクロロホルムで順次溶雄し、更に標記化合
物0.4ｇを得る。 Ｄ 11β−アセチルオキシ−17−（エチルチオ）−
９−フルオロ−17−（フエニルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−17−
（エチルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，
４，16−トリエン−３−オン1.2ｇ（2.97ミリモ
ル）、乾燥ジクロロメタン18mlおよびチオフエノ
ール0.8mlの溶液を−20℃に冷却する。三フツ化
ホウ素エーテル錯化合物0.6mlを加える。この溶
液を窒素雰囲気下、−10〜20℃で２時間撹拌する。
得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウムおよび水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発させてガム状物質
を得る。これをクロロホルム−ヘキサン（１：
１）に溶解し、20ｇ−シリカゲルカラム上、クロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム−ヘキサン
（１：１）、クロロホルム、クロロホルム−酢酸エ
チル（95：５）およびクロロホルム−メタノール
（９：１）で順次溶離して不純物を含む標記化合
物1.0ｇを得る。これを最少量の酢酸エチルに溶
解し、室温で２日間放置する。沈殿した固体を
取し、矛循しないスペクトルデータを有する標記
化合物0.480ｇを得る。融点152〜158℃。 Ｅ 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17−（フエニルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン（異性体Ａ）の製造：
− テトラヒドロフラン30ml、メタノール15mlおよ
び水1.0mlの混合物に11β−アセチルオキシ−17
（エチルチオ）−９−フルオロ−17−（フエニルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
0.560ｇを溶解してこの溶液に窒素気流を15分間
通して発泡させ、12％水酸化ナトリウム1.2mlを
加える。この溶液を窒素雰囲気下、室温で1.5時
間撹拌し、酢酸で酸性にし、減圧下に蒸発させて
固体を得る。これを少量の水ですすぎ、標記化合
物0.480ｇを得た。アセトン−ヘキサンから再結
晶し、矛循しないスペクトルデータを有する生成
物純品0.400ｇを得た。融点272〜273℃（分解）。 元素分析、C₂₇H₃₃FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，68.61％；Ｈ，7.04％；Ｆ，4.02
％；Ｓ，13.57％、 実測値：Ｃ，68.37％；Ｈ，7.00％；Ｆ，4.08
％；Ｓ，13.56％。 実施例 12 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−17−（フエニルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−17，17−ビス（フエ
ニルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−９−フ
ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン（実施例10A参照）8.5ｇの乾燥ジクロロ
メタン60mlと氷酢酸60ml溶液を、チオフエノール
8.0mlおよび三フツ化ホウ素エーテル錯化合物1.5
mlと共に室温で3.5時間撹拌する。この溶液をジ
クロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、および水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させる。ガム状態残留物をク
ロロホルム−ヘキサン（７：３）に溶解し、100
ｇシリカゲルカラム上、クロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−ヘキサン（７：３）、クロロ
ホルム、クロロホルム−酢酸エチル（９：１）お
よびクロロホルム−メタノール（９：１）で順次
溶離し、未反応11β−アセチルオキシ−９−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジ
オン4.8ｇ、過度に反応したステロイド体および
矛循しないスペクトルデータを有する標記化合物
1.5ｇを得る。融点233〜235℃。 Ｂ 11β−アセチルオキシ−９−フルオロ−17−
（フエニルチオ）アンドロスタ−１，４，16−ト
リエン−３−オンの製造：− 乾燥ジエチルベンゼン25ml中、11β−アセチル
オキシ−17，17−ビス（フエニルチオ）−９−フ
ルオロアンドロスター１，４−ジエン−３−オン
1.5ｇの懸濁液を185〜190℃（油浴温）で1.0時間
撹拌する（この懸濁液は加熱の間に徐々に均質な
溶液となる）。得られた溶液を０℃に冷やし、沈
殿した固体を取し、減圧下に乾燥し、矛循しな
いスペクトルデータを有する標記化合物0.9ｇを
得る。融点228〜229℃。 液を25ｇ−シリカゲルカラム上、クロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：
１）およびクロロホルム−酢酸エチル（１：９）
で順次溶離して更に標記化合物0.25ｇを得る。 Ｃ 11β−アセチルオキシ−17−（エチルチオ）−
９−フルオロ−17−（フエニルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製
造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−９−フ
ルオロ−17−（フエニルチオ）アンドロスタ−１，
４，16−トリエン−３−オン1.0ｇ、乾燥ジクロ
ロメタン12mlおよびエタンチオール0.5mlの溶液
を−10℃に冷却する。三フツ化ホウ素エーテル錯
化合物を加え、この溶液を窒素雰囲気下、−10℃
で2.5時間撹拌する。溶液をジクロロメタンで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
て泡状固体を得る。これをクロロホルムに溶解
し、あらかじめ被覆処理した２枚のシリカゲル
TLC板（E.Merck製、20cm×20cm×２mm）上、
クロマトグラフイー（展開液：酢酸エチル−クロ
ロホルム（１：４））に付し、わずかの不純物を
含む標記化合物0.800ｇを得る。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化し、矛循しないスペクト
ルデータを有する標記化合物0.500ｇを得る。融
点145〜148℃。 Ｄ 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17（フエニルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製造：− テトラヒドロフラン30ml、メタノール15mlおよ
び水1.0mlの混合物に11β−アセチルオキシ−17−
（エチルチオ）−９−フルオロ−17−（フエニルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
0.545ｇを溶解してこの溶液に、15分間窒素気流
を通して発泡させる。12％水酸化ナトリウム1.2
mlを加え、溶液を窒素雰囲気下、室温で1.5時間
撹拌する。得られた溶液を酢酸で酸性にし、減圧
下に溶媒を蒸発させて固体を得る。これを少量の
水ですすぎ、過する。固体をアセトン−ヘキサ
ンから再結晶し、矛循しないスペクトルデータを
有する生成物純品0.370ｇを得た。融点263〜264
℃（分解）。 元素分析、C₂₇H₃₃FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，68.61％；Ｈ，7.04％；Ｆ，4.02
％；Ｓ，13.57％、 実測値：Ｃ，68.37％；Ｈ，6.81％；Ｆ，4.04
％；Ｓ，13.52％。 実施例 13 17−（ブチルチオ）−17−（エチルチオ）−９−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンの製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−17−（ブチルチオ）−
17−（エチルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造：− 11β−アセチルオキシ−17−（エチルチオ）−９
−フルオロアンドロスタ−１，４，16−トリエン
−３−オン（実施例11C参照）0.700ｇとｎ−ブタ
ンチオール0.271ｇの溶液を、−40〜−45℃の浴中
で冷やしながら撹拌し、蒸留した三フツ化ホウ素
エーテル錯化合物0.3mlを加える。−40〜−45℃で
2.0時間後、溶液を1.5時間の間に徐々に10℃まで
加温する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標
記化合物の粗生成物を得る。この物質をシリカゲ
ル20ｇカラム上、クロマトグラフイーに付し、カ
ラムをクロロホルム−ヘキサン混合物（１：１）
および（１：４）、クロロホルム、クロロホルム
−酢酸エチル（95：５）で溶離して標記化合物
0.700ｇを得る。NMRスペクトルおよびTLC挙
動の試験により、この物質は、TLC系試験にお
けるより極性大なる異性体生成物から容易に分離
することができないステロイド出発物質有意量で
汚染していることが認められた。２種の17−異性
体をこれらのTLC条件下に部分的に分離する。 Ｂ 17−（ブチルチオ）−17−（エチルチオ）−９−
フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造：− メタノール20mlとテトラヒドロフラン20mlの混
合物に、11β−アセチルオキシ−17−（ブチルチ
オ）−17−（エチルチオ）−９−フルオロアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン0.925ｇを溶解
する。溶液を撹拌し、窒素を追出して3.0M水酸
化ナトリウム3.0mlを加える。２時間後、わずか
に過剰量の酢酸を加え、混合物を減圧下に濃縮す
る。これを水150mlで希釈し、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム抽出物を水洗して無水硫酸
マグネシウムで乾燥、蒸発させ、標記化合物
0.870ｇを得る。NMRスペクトルTLC挙動の試
験により、この化合物はいくらかの17−（エチル
チオ）−９−フルオロ−11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４，16−トリエン−３−オン標記化
合物の17−立体異性体２種の存在が認められた。
この物質を2.0mmメルク・シリカゲルプレート４
枚上に適用し、プレートをクロロホルム−酢酸エ
チル（７：３）で２回展開する。広いバンドの上
部1/3と下部2/3ら得られた生成物をクロロホルム
−メタノール（３：１）で抽出することにより
別々に単離し、それぞれ固体0.340ｇおよび0.527
ｇを得る。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から
得られた固体0.340ｇを１回結晶化し、乾燥（100
℃、0.3mmHgで20時間）し、矛循しないスペクト
ルデータを有する標記化合物純品0.281ｇを得た。
融点118〜125℃。 元素分析、C₂₅H₃₇FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，66.33％；Ｈ，8.24％；Ｆ，4.20
％；Ｓ，14.16％、 実測値：Ｃ，66.10％；Ｈ，8.19％；Ｆ，4.01
％；Ｓ，13.98％。 実施例 14 17α−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−17α−（エチルチオ）
−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−（メチル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
の製造：− 11β−アセチルオキシ−９−フルオロ−17−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４，16−トリ
エン−３−オン2.1ｇの乾燥ジクロロメタン45ml
中、乾燥エタンチオール1.5mlを含む溶液を、約
−40℃の浴（アセトニトリル−ドライアイス浴）
中で冷却し、三フツ化ホウ素エーテル錯化合物
1.5mlを加える。約−47℃で2.0時間後、この低い
温度で強く撹拌しながら10％炭酸ナトリウム溶液
を加えて反応を停止させる。混合物を室温まで暖
めて水で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム抽出物を合して水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させ、定量的収率（2.38ｇ）
で標記化合物を得る。この固体をアセトンヘキサ
ンから結晶化し、矛循しないスペクトルデータを
有する生成物純品1.8ｇを得る。融点170〜172℃。 Ｂ 17α−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造：− メタノール15mlとテトラヒドロフラン15mlの混
合物に11β−アセチルオキシ−17α−（エチルチ
オ）−９−フルオロ−17−（メチルチオ）アンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン1.85ｇを溶解
し、この溶液を3M水酸化ナトリウム溶液2.5mlと
共に1.5時間撹拌する。適度の過剰量の酢酸を加
え、混合物を減圧下、約10mlスラリーに濃縮す
る。これを氷冷水で希釈し、沈殿した固体を過
より単離して水洗し、乾燥して標記化合物1.62ｇ
を得た。これをアセトン−ヘキサンから結晶化し
て分析試料を得る。融点218〜220℃。再固化した
生成物は261〜265℃（分解する。 元素分析、C₂₂H₃₁FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，64.35％；Ｈ，7.61％；Ｆ，4.63
％；Ｓ，15.62％、 実測値：Ｃ，64.57％；Ｈ，7.61％；Ｆ，4.85
％；Ｓ，15.59％。 実施例 15 17β−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−17β−エチルチオ−
９−フルオロ−17−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン15mlおよび
メチルカプタンのジクロロメタン溶液（乾燥ジク
ロロメタン100ml中、1.82ｇ）3.4ml中、11β−ア
セチルオキシ−17−（エチルチオ）−９−フルオロ
アンドロスタ−１，４，16−トリエン−３−オン
1.01ｇ（2.5ミリモル）の溶液を、約−40℃（ア
セトニトリル−ドライアイス浴）に冷却し、三フ
ツ化ホウ素エーテル錯化合物0.7mlを加える。こ
の溶液を窒素雰囲気下に約−40℃で３時間撹拌
し、−40℃で強く撹拌しながら飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で反応を停止させ、クロロホルムで希
釈し、水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させ、矛循しないスペクトルデータを
有する標記化合物1.0ｇを得る。融点185〜186℃。 Ｂ 17β−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造：− テトラヒドロフラン30ml、メタノール25mlおよ
び水２mlの混合物に11β−アセチルオキシ−17β
−（エチルチオ）−９−フルオロ−17−（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
1.0ｇを溶解し、この溶液に、15分間窒素気流を
通して発泡させる。これに12％水酸化ナトリウム
2.5mlを加え、溶液を窒素雰囲気下、室温で２時
間撹拌し、酢酸で酸性にし、減圧下に蒸発させて
スラリーを得る。これをクロロホルムに再溶解
し、水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させて標記化合物0.855ｇを得る。アセ
トン−ヘキサンから結晶化し、矛循しないスペク
トルデータを有する生成物純品0.710ｇを得た。
融点258〜259℃（分解）。 元素分析、C₂₂H₃₁FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，64.35％；Ｈ，7.61％；Ｆ，4.63
％；Ｓ，15.62％、 実測値：Ｃ，64.57％；Ｈ，7.42％；Ｆ，4.79
％；Ｓ，15.65％。 実施例 16 11β−ヒドロキシ−17，17−ビス（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの
製造：− メタンチオール3.0mlを含む氷酢酸中11β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン6.5ｇの溶液に三フツ化ホウ素エーテル錯
化合物3.0mlを加える。45分後、溶液クロロホル
ムで希釈し、水に加える。クロロホルム溶液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させてガ
ム状残留物を得る。これをシリカゲル50ｇカラム
上、クロマトグラフイーに付し、カラムをクロロ
ホルム−ヘキサン、クロロホルム、クロロホルム
−酢酸エチル混物（９：１）および（８：２）で
順次溶離してそれぞれ過度に反応したステロイド
0.500ｇ相当量、標記化合物4.0ｇ、および未反応
ステロイド出発物質2.0ｇを得る。この生成物4.0
ｇを酢酸エチル−ヘキサンから１回結晶化し、乾
燥（75℃、0.3mmＨｇで5.0時間）し、無色結晶と
して矛循のないスペクトルデータを有する標記化
合物の純品3.6ｇを得た。融点203〜204℃。（分
解）。 元素分析、C₂₁H₃₀O₂S₂として、 計算値：Ｃ，66.61％；Ｈ，7.99％；Ｓ，16.90
％、 実測値：Ｃ，66.72％；Ｈ，7.96％；Ｓ，17.06
％。 実施例 17 17α−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−17−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オンの製造：− Ａ 11β−ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アン
ドロスタ−１，４，16−トリエン−３−オンの製
造：− 11β−ヒドロキシ−17，17−ビス（ムチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
2.6ｇと乾燥ジエチルベンゼン120mlの懸濁液を、
約200℃の浴中で1.0時間還流する。得られた溶液
を室温まで冷やし、過してヘキサンで洗つた
後、氷浴上、針状晶として標記化合物2.1ｇを得
る。液をシリカゲル30ｇカラム上、クロマトグ
ラフイーに付し、更に生成物0.100ｇを得る。矛
循のないNMRスペクトルを有する生成物合計2.2
ｇを得る。融点240〜241℃（分解）。 Ｂ 17α−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−17
−（メチル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オンの製造：− ジクロロメタン70mlとエタンチオール1.12ｇ
（1.36ml）中、11β−ヒドロキシ−17−（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４，16−トリエン−３−
オン1.0ｇの懸濁液を、−78℃（アセトン−ドライ
アイス）の浴で冷却、撹拌し、三フツ化ホウ素エ
ーテル錯化合物0.860ｇ（0.76ml）を加える。2.0
時間後、強く撹拌しながら水酸化ナトリウム2.0
ｇのメタノール−水（１：１）溶液30mlを添加す
ることにより反応を止める。混合物を室温まで暖
め、20％塩酸50mlで希釈し、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を希炭酸水素ナトリウム
溶液および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、蒸発させ、残留物をシリカゲル20ｇカラム
上、クロマトグラフイーに付し、クロロホルムお
よびクロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶離
し、存在するいくらかの17−ケトンを分離する。
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、乾燥（75
℃、0.3mmHg）で7.0時間）し、矛循のないスペク
トルデータを有する標記化合物純品0.850ｇを得
た。融点176〜178℃。 元素分析、C₂₂H₃₂O₂S₂として、 計算値：Ｃ，67.30％；Ｈ，8.22％；Ｓ，16.33
％、 実測値：Ｃ，67.54％；Ｈ，7.92％；Ｓ，16.26
％。 実施例 18 17β−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−17−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オンの製造：− Ａ 17−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４，16−トリエン−３−オンの製
造：− 17，17−ビス（エチルチオ）−11β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（実
施例２参照）4.4ｇと乾燥ジエチルベンゼン100ml
の懸濁液を、190〜195℃（油浴温）で1.5時間撹
拌する（加熱の間に懸濁液は溶液となる）。得ら
れた溶液を０℃に冷やし、沈殿した固体を取し
て減圧下に乾燥し、矛循のないスペクトルデータ
を有する標記化合物3.0ｇを得る。融点216〜218
℃。 液を50ｇシリカゲルカラム上、クロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：
１）とクロロホルム−酢酸エチル（９：１）で順
次溶離して更に標記化合物0.5ｇを得る。 Ｂ 17β−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−17
−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン30mlと乾燥
ジクロロメタン中メチルカプタン（乾燥ジクロロ
メタン10ml中、1.34ｇ）の溶液中、17−（エチル
チオ）−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４，
16−トリエン−３−オン1.0ｇの懸濁液を、約−
78℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷やす。三
フツ化ホウ素エーテル錯化合物0.4mlを加える。
（懸濁液が徐々に溶液となる）。この溶液を窒素雰
囲気下、−78℃で５時間撹拌し、これを強く撹拌
しながら約−70℃で水酸化ナトリウムのメタノー
ル溶液（水酸化ナトリウム2.0ｇのメタノール40
ml溶液）５mlを加えて反応を停止させ、クロロホ
ルムで希釈し、水に注ぐ。クロロホルム溶液を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させて泡状固体1.1ｇを得る。 17−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシアンドロ
スタ−１，４，16−トリエン−３−オン0.100ｇ
を用い、小規模工程により、TLCおよびNMRの
データと同一の物質0.100ｇを得る。 こられ２回の生成物を合してクロロホルムに溶
解し、25ｇシリカゲルカラム上、クロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムおよび酢酸エチル−ク
ロロホルム（５：95）で溶離して標記化合物1.05
ｇを得た。これをアセトン−ヘキサンから結晶化
し、矛循のないスペクトルデータを有する生成物
純品0.850ｇを得た。融点208〜210℃。 元素分析、C₂₂H₃₂O₂S₂として、 計算値：Ｃ，67.30％；Ｈ，8.22％；Ｓ，16.33
％、 実測値：Ｃ，67.42％；Ｈ，8.36％；Ｓ，16.34
％。 実施例 19〜24 前記実施例２における11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオンの代り
に下記（）に示すステロイドを用い、エタンチ
オールの代りに下記（）に示すチオールを用
い、実施例２に従つて処理し、それぞれ下記
（）に示すステロイドを得た。 （実施例19）（）９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン、（）ジクロヘキサンチオール、（）
17，17−ビス（シクロヘキシルチオ）−９−フル
オロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン。 （実施例20）（）９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４，６−トリエン−
３，17−ジオン、（）エタンチオール、（）
17，17−ビス（エチルチオ）−９−フルオロ−
11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４，６−ト
リエン−３−オン。 （実施例21）（）6α，9α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオン、（）メタンチオール、（）
6α，9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17
−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン。 この生成物は210〜212℃で溶融し、再固化し、
再び225〜227℃で溶融、分解する。 （実施例22）（）９−フルオロ−11β−ヒド
ロキ−6α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン、（）プロパンチオール、
（）９−フルオロ−11β−ヒドロキシ−6α−メ
チル−17，17−ビス（プロピルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン。 （実施例23）（）９−フルオロ−11β，6α−
ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオン、（）メタンチオール、（）９
−フルオロ−11β，6α−ジヒドロキシ−17，17−
ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン。 （実施例24）（）９−フルオロ−11β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン、（）イソブチルチオール、（）９−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17−ビス〔（イ
ソブチル）チオ〕アンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン。 実施例 25 （11β，17α）−17−（ブチルチオ）−９−フルオ
ロ−11−ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン20mlと１−
ブタンチオール2.14ml（20ミリモル）中、９−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−17−（メチルチオ）
アンドロスタ−１，４，16−トリエン−３−オン
0.696ｇ（２ミリモル）の懸濁液を−78℃（アセ
トン−ドライアイス浴）に冷却し、三フツ化ホウ
素エーテル錯化合物を加える（懸濁液は徐々に均
質な溶液となる）。溶液を窒素雰囲気下、約−70
℃で４時間撹拌し、強く撹拌しながら低い温度で
メタノール中５％水酸化カリウム4.5mlを加えて
反応を停止させ、クロロホルムで希釈して水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させて泡状固体を得る。これをクロロホルムに溶
解し、あらかじめ被覆したシリカゲルTLCプレ
ート（20cm×20cm×２mm）２枚上、クロマトグラ
フイー（展開液：酢酸エチル−クロロホルム
（１：４）に付し、TLC−均質な標記化合物0.460
ｇ（52.4％）を単離する。アセトン−ヘキサンか
ら結晶化し、矛循のないスペクトルデータを有す
る生成物純品0.370ｇ（42.2％）を得た。融点188
〜191℃。 元素分析、C₂₄H₃₅FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，65.71％；Ｈ，8.04％；Ｆ，4.33
％；Ｓ，14.62％、 実測値：Ｃ，65.89％；Ｈ，8.05％；Ｆ，4.27
％；Ｓ，14.44％。 実施例 26 （11β，17β）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ
−17−（メチルチオ）−17−（プロピルチオ）アン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−９−フルオロ−17β
−（メチルチオ）−17−（プロピルチオ）アンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−９−フ
ルオロ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４，16−トリエン−３−オン0.500ｇ（1.28ミリ
モル）と１−プロパンチオール1.5mlの乾燥ジク
ロロメタン15ml溶液を、−78℃（アセトン−ドラ
イアイス浴）に冷却し、三フツ化ホウ素エーテル
錯化合物0.32mlを加える。溶液を約−78℃で６時
間撹拌し、−78℃でメタノール中水酸化ナトリウ
ム（メタノール30ml中、２ｇ）２mlを加えて反応
を停止させ、クロロホルムで希釈し、水洗して無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ泡
状物質を得る。NMRスペクトルにより約30〜40
％の未反応ステロイド出発物質が存在することが
認められた。これを出発物として使用し、上記と
同一量の試剤を用いて同一条件下に上記のような
処理を繰返えして行ない、TLC−均質であつて
矛循のないスペクトルデータを有する標記化合物
0.550ｇ（92.1％）を得る。 Ｂ （11β，17β）−９−フルオロ−11−ヒドロキ
シ−17−（メチルチオ）−17−（プロピルチオ）ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：
− テトラヒドロフラン30ml、メタノール20mlおよ
び水1.0mlの混合物に11β−アセチルオキシ−９−
フルオロ−17β−（メチルチオ）−17−（プロピル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
0.550ｇ（1.18ミリモル）を溶解してこの溶液に、
15分間窒素気流を通して発泡させる。12％水酸化
ナトリウム1.2mlを加える。この溶液を窒素雰囲
気下、室温で1.0時間撹拌し、酢酸で酸性にし、
減圧下に蒸発させてスラリーを得る。これをクロ
ロホルムで希釈して水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発させてわずかの不純物を
含む標記化合物を得た。これをクロロホルム−ヘ
キサン（９：１）に溶解し、15ｇシリカゲルカラ
ム上、クロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−ヘキサン（９：１）およびクロロホルムで溶離
し、TLC−均質の物質0.460ｇ（91.8％）を得る。
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、矛循のない
スペクトルデータを有する生成物純品0.380ｇ
（75.8％）を得た。融点194〜197℃。 元素分析、C₂₃H₃₃FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，65.05％；Ｈ，7.83％；Ｆ，4.47
％；Ｓ，15.10％、 実測値：Ｃ，64.91％；Ｈ，7.63％；Ｆ，4.47
％；Ｓ，15.05％。 実施例 27 ９−フルオロ−17，17−ビス（メチルチオ）ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３，11−ジオンの
製造：− 窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド６ml、無
水硫酸４mlおよび氷酢酸２mlの混合物中、９−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−17，17−ビス（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン0.500ｇ（1.26ミリモル）の溶液を、室温で３
日間撹拌する。得られた溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム冷溶液にゆつくり注ぎ、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム溶液を水洗して硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて泡状物質を得
る。これをクロロホルムに溶解し、15ｇシリカゲ
ルカラム上、クロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムおよびクロロホルムメタノール（４：１）
で溶離して標記化合物0.380ｇ（76.2％）を得た。
標記化合物0.380ｇをアセトン−ヘキサンから再
結晶し、矛循のないスペクトルデータを有する生
成物純品0.300ｇ（60.2％）を得た。融点197〜
199℃。 元素分析、C₂₁H₂₇FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，63.92％；Ｈ，6.90％；Ｆ，4.82
％；Ｓ，16.25％、 実測値：Ｃ，63.76％；Ｈ，7.08％；Ｆ，4.94
％；Ｓ，16.08％。 実施例 28 （11β）−17，17−ビス〔（シクロプロピルメチ
ル）チオ〕−９−フルオロ−11−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン15.0mlと氷
酢酸15.0ml中、９−フルオロ−11β−ヒドロキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
1.95ｇの溶液を機械的に撹拌しながらこれにシク
ロプロピルメチルメルカプタン2.00ml、次いで三
フツ化ホウ素エーテル錯化合物0.42ぺを−15〜＋
20℃で注入する。混合物はやがて黄色に変わる。
70.0分後、飽和炭酸ナトリウム溶液100mlを加え
て反応を停止させる、混合物をクロロホルムで抽
出（各回ごとに200mlで４回洗浄）し、クロロホ
ルム層を集めて水800mlで洗う。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、回転
蒸発器で蒸発乾固する。残渣をクロロホルム−ヘ
キサン（７：３）に溶解し、Bakefシリカゲル
（60〜200メツシユ）50ｇを含む中程度の大きさの
重力カラムに加える。移動相としてクロロホルム
のみを用いて過度に反応した物質を分離し、次い
で酢酸エチル５％−クロロホルム95％の移動相を
用いて清浄な標記化合物を溶出し、これを回転蒸
発器で乾涸し、酢酸エチルから再結晶して乾燥
（65℃、15mmHgで12.0時間）し、矛循しないスペ
クトルデータを有する生成物純品0.0850ｇ（2.9
％）を得た。融点173〜175℃。 元素分析、C₂₇H₃₇O₂S₂Fとして、 計算値：Ｃ，68.03％；Ｈ，7.82％；Ｓ，13.45
％；Ｆ，3.99％、 実測値：Ｃ，68.20％；Ｈ，7.85％；Ｓ，13.21
％；Ｆ，3.96％。 実施例 29 （11β）−アセチルオキシ−17α−（エチルチオ）
−６，９−ジフルオロ−17β−（メチルチオ）ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：
− Ａ 11β−アセチルオキシ−6α，９−ジフルオロ
−17−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、ピリジン120.0mlと無水酢酸
60.0ml中、6α，9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−17，17−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン4.0ｇを105℃で19.0時
間還流する。やがて混合物が暗褐色となる。19.0
時間、混合物を冷やし、回転蒸発器で蒸発させて
褐色シロツプ状物質を得る。これを10％塩酸溶液
200mlに溶解し、クロロホルムで４回洗浄（各回
200ml）し、クロロホルム抽出物を合して水800ml
で洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、過し、
カラム処理のために回転蒸発器で蒸発乾涸する。
重力カラム２個で処理（50ｇBakerシリカゲル
（60〜200メツシユ）上、移動相として酢酸エチル
−クロロホルム（５％：95％）を用い、所望の生
成物を分離）し、生成物を含む各分画を合して回
転蒸発器で蒸発させ、得られた泡状物質を酢酸エ
チルおよびヘキサンから再結晶する。NMRおよ
びTLC（クロロホルム：酢酸エチル（７：３））
の値は標記化合物のそれと一致する。結晶を乾燥
（40℃、15mmHgで6.0時間）し、秤量する。1.3ｇ
（29.5％）。 Ｂ 11β−アセチルオキシ−6α，９−ジフルオロ
−17−メチルアンドロスタ−１，４，16−トリエ
ン−３−オンの製造：− 上記Ａで得られた化合物1.2ｇをジエチルベン
ゼン中、195℃で1.5時間還流する。冷後、沈殿し
た褐色結晶を取、乾燥（50℃、15mmHgで12.0
時間）する。液を15ｇBakerシリカゲル重力カ
ラムに加えてジエチルベンゼンを除く。酢酸エチ
ル５％−クロロホルム95％の移動相により所望の
生成物を溶出する。NMR、HPLCおよびTLC
（クロロホルム：酢酸エチル（７：３））の結果は
すべて熱分解生成物のそれと一致する。収量合計
は1.062ｇ（99％）である。 Ｃ 11β−アセチルオキシ−17α−エチルチオ−
6α，９−ジフルオロ−17β−メチルチオアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン30.0mlに上
記Ｂで得られた化合物0.817ｇ（2.0ミリモル）
を、機械的に撹拌しながら溶解する。この均質な
混合物をドライアイス−アセトン浴で−78℃に保
持しながらこれに、エチルメルカプタン1.33ml
（18.0ミリモル）、次いで三フツ化ホウ素エーテル
錯化合物11.13ml（9.0ミリモル）を注入する
（徐々に強い黄色となる）。9.0時間後、水：メタ
ノール（１：１）溶液（−78℃）100mlを加えて
反応を停止させる。混合物を室温に暖めた後、こ
れをクロロホルムで抽出（各回ごとに200mlで４
回洗浄）し、クロロホルム層を合して水800mlで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発
器で蒸発させて褐色油状物を得る。分析的HPLC
（濃度１mg／mlアセトニトリル、C₁₈μBondapak
カラム）は、６種の化合物の存在を示すのに対し
て、TLC（クロロホルム−酢酸エチル（７：３））
は、単一斑点のみを示す。HPLC結果を次に示
す。

【表】 プレパラテイブHPLC（水500；逆相
C₁₈μBondapakカラム；移動相（アセトニトリル
55％−0.05Mリン酸二水素ナトリウム45％）；流
速250ml／60分）を用いることにより分離を成功
させることができる。混合物0.600ｇをカラムに
加え、分画38個のすべてを集め、清浄な所望の生
成物を含む分画として分画第25〜29を合する。回
転蒸発器でこれらの分画を蒸発さて数ml容にして
冷後、結晶化させる。結晶を取して冷水で洗
い、乾燥（15mmHg、80℃で12時間）して秤量す
る（0.050ｇ）。この物質の分析的HPLCにより、
所望の生成物に相応する19.8分における単一ピー
クを示す。 Ｄ 11β−アセチルオキシ−17α−（エチルチオ）
−６，９−ジフルオロ−17β−（メチルチオ）ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：
− 窒素雰囲気下、メタノール−THF（１：１）溶
液4.0mlに上記Ｃで得られた化合物0.0500ｇを機
械的に撹拌しながら溶解する。これに3.0M水酸
化ナトリウム溶液0.1mlを注入する（混合物は淡
黄色に変わる）。室温で1.5時間後、反応混合物を
クロロホルムで抽出（各回ごとに50mlで３回洗
浄）する。クロロホルム層を水150mlで洗つて分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、取し、回
転蒸発器で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル
から再結晶して生成物純品0.035ｇ（77％）を得
た。これを乾燥（15mmHg、100℃で12.0時間）し
て矛循のないスペクトルデータを有することが認
められた。 元素分析、C₂₂H₃₀O₂S₂F₂として、 計算値：Ｃ，61.65％；Ｈ，7.05％；Ｓ，14.96
％；Ｆ，8.87％、 実測値：Ｃ，61.77％；Ｈ，7.11％；Ｓ，14.73
％；Ｆ，8.61％。 融点176〜180℃ 実施例 30 （11β）−17，17−ビス〔（イソプロピルチオ〕
−９−フルオロ−11−ヒドロキシアンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造：− 乾燥ジクロロメタン9.0mlと氷酢酸21.0ml中、
９−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン1.87ｇの溶液を
窒素雰囲気下、−10℃（ドライアイス／アセトン
浴）に保持して機械的に撹拌しながらこの溶液
に、蒸留したイソプロビルメルカプタン10.0ml、
次いで三フツ化ホウ素エーテル錯化合物1.47mlを
加える。この反応混合物は、三フツ化ホウ素エー
テル錯化合物を注入した後、明黄色に変わり、反
応30.0分後、沈殿が観察される。75.0分後、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止さ
せ、次いでクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減
圧下に回転蒸発器で蒸発させて固体を得る。固体
残渣をクロロホルム−ヘキサン（７：３）に溶解
し、あらかじめBakerシリカゲル（60〜200メツ
シユ）上に吸着させ、フラツシクロマトグラフイ
ーに付する。酢酸エチル−クロロホルム（５：
95）移動相を用いて所望の生成物を溶出し、これ
を減圧下に回転蒸発器で蒸発乾涸し、酢酸エチル
から再結晶する。白色結晶0.58ｇ（22.0％）を乾
燥（100℃、15mmHgで12.0時間）する。生成物の
スペクトルデータはその帰属する構造と一致す
る。 元素分析、C₂₅H₃₇O₂S₂F₁として、 計算値：Ｃ，66.33％；Ｈ，8.24％；Ｓ，14.17
％；Ｆ，4.20％、 実測値：Ｃ，66.33％；Ｈ，7.99％；Ｓ，14.00
％；Ｆ，4.24％。 融点245〜249℃。 実施例 31 （11β，17α）−17−（シクロヘキシルチオ）−９
−フルオロ−11−ヒドロキシ−17（メチルチオ）
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製
造：− Ａ 11β−アセチルオキシ−17α−（シクロヘキシ
ルチオ）−９−フルオロ−17−メチルチオアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造：− 窒素雰囲気下、蒸留した乾燥ジクロロメタン
45.0ml中に11β−アセチルオキシ−９−フルオロ
−17−メチルチオタアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン1.13ｇ（3.0ミリモル）を−78℃
（ドライアイス／アセトン）で溶解して含有せし
めた溶液を機械的に撹拌しながらこの溶液に、シ
クロヘキシルメルカプタン1.83ml（15.0ミリモ
ル）、次いで三フツ化ホウ素エーテル錯化合物1.0
ml（8.0ミリモル）を加える。４時間20分反応後、
試料を分離してこれを分析的HPLC
（C₁₈μBondapak）上で監視する。まだいくらか
出発物質が存在するので、更に３時間40分反応を
続けた後、０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液を加え
て反応を停止させる。混合物を暖め、クロロホル
ムで抽出して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、回転蒸発器で蒸発させて黄色油状物1.0ｇ
（68.2％）を得る。HPLC分析は保持時間44.61分
で単一主要ピークのみを示す。 Ｂ （11β，17α）−17−（シクロヘキシルチオ）−
９−フルオロ−11−ヒドロキシ−17−（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの
製造：− 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン48.0
ml、メタノール24.0mlおよび水6.0mlを磁気撹拌
機で撹拌しながらこれに、上記Ａで得られた化合
物1.0ｇを溶解する。3N水酸化ナトリウム溶液3.0
mlを滴加する（混合物は橙褐色に変わる）。105分
後、TLCで検討し、出発物質は完全に生成物に
変換されたことを明らかにした。全反応時間120
分後、混合物をクロロホルムで抽出（150ml×３
回）する。クロロホルム抽出物を合して水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に回転蒸
発器で蒸発させて黄色固体を得る。これを沸騰酢
酸エチル30.0mlに溶解し冷凍装置中に一夜保管し
て結晶化する。ゲル様物質と共にコロニー様白色
結晶が生成する。結晶を取して冷酢酸エチルで
すすぎ、75℃で48.0時間（HV）乾燥し、矛循し
ないスペクトルデータを有する標記化合物純品
0.614ｇ（67.0％）を得た。 元素分析、C₂₅H₃₇O₂S₂F₁として、 計算値：Ｃ，67.20％；Ｈ，8.03％；Ｓ，13.80
％；Ｆ，4.09％、 実測値：Ｃ，66.92％；Ｈ，7.93％；Ｓ，13.50
％；Ｆ，4.12％。 融点288〜290℃。 実施例 32 6β，９−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−17，
17−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンの製造：− 氷酢酸20mlと塩化メチレン６mlの混合物中、
6α，９−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン1.43ｇ
（4.3ミリモル）の溶液をアセトン−氷浴上、−10
℃で冷却、撹拌する。蒸留した三フツ化ホウ素エ
ーテル錯化合物0.6mlを加える（深黄色が発現す
る）。30分後、溶液を水に注ぎ、クロロホルムで
（50ml×３回）抽出する。抽出物を合して水、希
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて粗生成物を得
る。これをTLC試験し、出発物質の有意量と、
より極性の低い生成物の存在および最も極性の低
い物質はＡおよびＤ環の双方がそれぞれ反応した
物質であることが認められた。粗生成物をシリカ
ゲル20ｇカラム上、クロロホルム−ヘキサン混合
物、クロロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチ
ル混合物で標記化合物0.600ｇ（33.7％）を溶出
する。この生成物はTLCにより、わずかに極性
の大なる化合物で汚染されていることが認められ
る。それ故これを2.0×200×200mmシリカゲルプ
レート（Uuiplates）４枚上、クロロホルム酢酸
エチル（９：１）展開液によるプレパラテイブ
TLCに付し、標記化合物0.350ｇ（19.7％）を単
離した。HPLC分析¹（assay¹）は合計15％相当量
の不純物３種を示した。この物質を酢酸エチル−
ヘキサンおよびメタノール−塩化メチレンで引続
いて２回再結晶し、矛循しないスペクトルデータ
を有する生成物0.120ｇ（6.7％）を得た。融点
182〜184℃（分解）。この生成物はHPLC分析に
よりまだ未知の不純物５〜７％を含むが、更に精
製しても果がなかつた。 元素分析、C₂₁H₂₅F₂O₂S₂として、 計算値：Ｃ，60.84％；Ｈ，6.81％；Ｆ，9.17
％；Ｓ，15.47％、 実測値：Ｃ，61.02％；Ｈ，6.88％；Ｆ，9.24
％；Ｓ，16.66％。 融点182〜184℃。 実施例 33 （11β）−17，17−ビス（ｎ−ドデシル）チオ）
−９−フルオロ−11−ヒドロキシアンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造：− 氷酢酸60.00mlと蒸留したジクロロメタンに溶
解した９−フルオロ11β−ヒドロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，17−ジオン3.18ｇ
（10.0ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気の乾燥フ
ラスコ中、−10℃（ドライアイス／アセトン）に
保持して撹拌しながらこの溶液に、ｎ−ドデシル
メルカプタン5.06ml、次いで三フツ化ホウ素エー
テル錯化合物0.62mlを加える。15.0分後、TLCに
より反応が止まつたことが認められたら更に三フ
ツ化ホウ素エーテル錯化合物0.62mlを加える。ゆ
つくり反応を進行させて更に三フツ化ホウ素エー
テル錯化合物0.62mlとｎ−ドデシルメルカプタン
2.5mlを加える。合計75.0分後、混合物に冷水を
加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を合して飽和炭酸ナトリウム
溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回
転蒸発器で蒸発させてスラリーを得る。粗物質を
Bakerシリカゲル上にあらかじめ吸着させてフラ
ツシクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル１
％：クロロホルム99％移動相により清浄な標記化
合物を溶出する。この化合物を酢酸エチルから再
結晶し、矛循しないスペクトルデータを有する生
成物純品0.150ｇ（2.13％）を得た。 元素分析、C₄₃H₇₃O₂S₂F₁として、 計算値：Ｃ，73.24％；Ｈ，10.43％；Ｓ，9.10
％；Ｆ，2.70％、 実測値：Ｃ，72.96％；Ｈ，10.33％；Ｓ，9.06
％；Ｆ，2.64％。 融点106〜108℃。 実施例 34 （11β，16α）−16−アセチルオキシ−９−フル
オロ−11−ヒドロキシ−17，17−ビス（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの
製造：− 窒素雰囲気下、（11β，16α）−９−フルオロ−
11，16−ジヒドロキシ−17，17−ビス（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
0.200ｇ（0.485ミリモル）と無水硫酸2.5mlのピリ
ジン15ml溶液を室温で一夜撹拌する。得られた溶
液を冷５％塩酸溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽
出する。ジクロロメタン溶液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて泡状物
質を得る。これをあらかじめ被覆したシリカゲル
TLCプレート（E.Merck 20cm×20cm×0.5mm）２
枚上、クロマトグラフイー（展開液メタノール−
ジクロロメタン（１：９）に付し、TLC−均質
な標記化合物0.190ｇ（86.2％）を得る。これを
アセトン−ヘキサンから結晶化し、矛循しないス
ペクトルデータを有する生成物純品0.140ｇ
（63.5％）を得た。融点255〜256℃。 元素分析、C₂₃H₃₁FO₄S₂として、 計算値：Ｃ，60.76％；Ｈ，6.87％；Ｆ，4.18
％；Ｓ，14.11％、 実測値：Ｃ，60.62％；Ｈ，6.87％；Ｆ，4.17
％；Ｓ，14.20％。 実施例 35 （11β，17α）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ
−17〔（１−メチルエチル）チオ〕−17−（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの
製造：− 窒素雰囲気下、11β−アセチルオキシ−９−フ
ルオロ−17−メチルチオアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン2.26ｇの乾燥塩化メチレン90ml
溶液を−78℃に保持して撹拌しながらイソプロピ
ルチオール３ml、次いで三フツ化ホウ素エーテル
錯化合物２mlを加える。溶液を−78℃で７時間保
持した後、５％水酸化ナトリウムで反応を停止さ
せる。生成物を酢酸エチルで抽出（50ml×４回）
する。乾燥酢酸エチル抽出物を蒸発させて得られ
た油状物を酢酸エチル−エーテル処理する（処理
後、油状物が固体に変わる）。収量1.5ｇ、HPLC
（C₁₈μ−Bandapak）保持時間19.52分、収率94％。 窒素雰囲気下、上記アセテート体0.8ｇのメタ
ノール20mlおよびTHF10ml溶液に3N水酸化ナト
リウム10mlを加える。混合物を一夜撹拌し、一部
分蒸発させ、水で生成物を沈殿させる。固体を
取、水洗し、酢酸エチルから結晶化して生成物
0.6ｇを得た。融点285〜287℃。 実施例 36 （11β）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−17，
17−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン
−３−オンの製造：− Ａ ９−フルオロ−11−ヒドロキシアンドロスタ
−４−エン−３，17−ジオンの３−ピロリジンエ
ナミンの製造：− ９−フルオロ−11−ヒドロキシアンドロスタ−
４−エン−３，17−ジオン10ｇ（0.0312モル）を
メタノール300mlに懸濁し、ほとんど還流まで加
熱し、次いでピロリジン4.0mlで処理する。出発
物質は直ちに溶液となり、10分以内に明黄色沈殿
を形成する。 この混合物を室温で１時間撹拌し、懸濁液を60
mlに濃縮して黄色化合物を少量のメタノールで洗
浄する。収量10.60ｇ。融点252〜254℃。 Ｂ （11β）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−
17，17−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−４−
ジエン−３−オンの製造：− 上記エナミン体4.75ｇ（0.0127モル）を氷酢酸
９mlと塩化メチレン66.5mlに溶解し、この溶液を
０℃に冷やし、塩化メチレン中2Mメチルカプタ
ン35mlおよび三フツ化ホウ素エーテル錯化合物
4.75mlで処理する。混合物を窒素雰囲気下、０〜
５℃で３時間撹拌して氷水1.000mlに注ぎ、ジク
ロロメタン500mlでそれぞれ３回出する。有機抽
出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥、過
し、清浄な液を除いて乾燥する。収量9.9ｇ
（シロツプ状物質）。 上記粗チオール体を95％エタノール400mlに溶
解し、窒素雰囲気下、10時間還流する。反応混合
物を冷やし、蒸発乾涸する。収量6.26ｇ。この粗
生成物をクロロホルム：ヘキサン（60：40）800
mlに溶解し、シリカゲル90ｇ中に飽充してフラツ
シクロマトグラフイーに付し、このカラムをクロ
ロホルム−ヘキサン（60：40）3000mlで溶離し、
所望の分を合して蒸発乾涸し、生成物3.85ｇを得
た。融点215〜216℃。 元素分析、C₂₁H₃₁FO₂S₂として、 計算値：Ｃ，63.28％；Ｈ，7.84％；Ｆ，4.77
％；Ｓ，15.88％、 実測値：Ｃ，63.35％；Ｈ，7.82％；Ｆ，4.65
％；Ｓ，15.79％。 ３−ケトアンドロステン類の抗炎症活性試験 下記式で示される３−ケトアンドロステン類
（上記実施例で製造した数種を含む）を用い、ラ
ツトの巴豆油（Croton Oil）Ｈ／₂SO₄で誘発さ
れる皮膚浮腫に対する抑制力を試験（No.１〜16）
し、結果を表１に示す。 試験手順は、ラツトの背中に予め３−ケトアン
ドロステン類を局所投与し、投与の２時間後に巴
豆油／H₂SO₄を塗布し、塗布の３時間後に背中
の部位を切除し、重量測定を行い、次いで３−ケ
トアンドロステン類の投与部位と担体対照処置部
位との比較によつて浮腫抑制率（％）を判定し
た。 式：

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 1.17位にR₁およびR₂が異なる基であつて、
   それぞれアルキル、シクロアルキルまたはアリー
   ルである置換基R₁−Ｓ−およびR₂−Ｓ−を有す
   る３−ケトアンドロステン類。 ２ 式 〔式中、R₁およびR₂は異なつてアルキル、シ
   クロアルキルまたはアリール； R₃は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
   ルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、（アル
   キル）【式】またはハロゲン； R₄は水素、メチル、ヒドロキシ、（アルキル） 【式】またはハロゲン； R₅は水素またはハロゲン； R₆はカルボニルまたはβ−ヒドロキシメチレ
   ンを表わす。〕 で示される化合物もしくはその１，２−、６，７
   −、および15，16−デヒドロ誘導体である特許請
   求の範囲第１項記載の３−ケトアンドロステン
   類。 ３ R₄が水素である特許請求の範囲第２項記載
   の３−ケトアンドロステン類。 ４ R₅がフルオロである特許請求の範囲第２項
   記載の３−ケトアンドロステン類。 ５ R₆がβ−ヒドロキシメチレンである特許請
   求の範囲第２項記載の３−ケトアンドロステン
   類。 ６ 式： 〔式中、R₁およびR₂は同一であつてアルキル、
   シクロアルキルまたはアリール； R₃はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
   シ、アルキルチオ、アリールチオ、（アルキル）−
   【式】またはハロゲン； R₄は水素、メチル、ヒドロキシ、（アルキル）
   − 【式】またはハロゲン； R₅は水素またはハロゲン； R₆はカルボニルまたはβ−ヒドロキシムチレ
   ンを表わす。〕 で示される３−ケトアンドロステン類もしくはそ
   の１，２−、６，７−、および15，16−デヒドロ
   誘導体。 ７ R₄が水素である特許請求の範囲第６項記載
   の３−ケトアンドロステン類。 ８ R₅がフルオロである特許請求の範囲第６項
   記載の３−ケトアンドロステン類。 ９ R₆がβ−ヒドロキシメチレンである特許請
   求の範囲第６項記載の３−ケトアンドロステン
   類。 １０ （11β，16α）−17，17−ビス（エチルチ
   オ）−９−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メト
   キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンで
   ある特許請求の範囲第６項記載の３−ケトアンド
   ロステン類。 １１ 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−
   ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ−
   １，４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 １２ 17−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β−
   ヒドロキシ−17−（フエニルチオ）アンドロスタ
   −１，４−ジエン−３−オンである特許請求の範
   囲第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 １３ 17−（ブチルチオ）−17−（エチルチオ）−９
   −フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 １４ 17α−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β
   −ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ
   ー１，４−ジエン−３−オンである特許請求の範
   囲第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 １５ 17β−（エチルチオ）−９−フルオロ−11β
   −ヒドロキシ−17−（メチルチオ）アンドロスタ
   ー１，４−ジエン−３−オンである特許請求の範
   囲第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 １６ 17α−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−
   17−（メチルチオ）アンドロスター１，４−ジエ
   ン−３−オンである特許請求の範囲第２項記載の
   ３−ケトアンドロステン類。 １７ 17β−（エチルチオ）−11β−ヒドロキシ−
   17−（メチルチオ）アンドロスター１，４−ジエ
   ン−３−オンである特許請求の範囲第２項記載の
   ３−ケトアンドロステン類。 １８ 活性成分として、17位にR₁およびR₂が同
   一もしくは異なつてそれぞれアルキル、シクロア
   ルキルまたはアリールである置換基R₁−Ｓ−お
   よびR₂−Ｓ−を有する３−ケトアンドロステン
   を含有せしめたことを特徴とする哺乳類の局所的
   炎症を処理するため薬理学的組成物。 １９ ３−ケトアンドロステンが 式： 〔式中、R₁およびR₂は同一もしくは異なつて
   アルキル、シクロアルキルまたはアリール；R₃
   は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
   シ、アルキルチオ、アリールチオ、（アルキル）
   【式】またはハロゲン；R₄は水素、メチ ル、ヒドロキシ、（アルキル）【式】また はハロゲン；R₅は水素またはハロゲン；R₆はカ
   ルボニルまたはβ−ヒドロキシメチレンを表わ
   す。〕 で示される化合物もしくはその１，２−、６，７
   −、および15，16−デヒドロ誘導体である特許請
   求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０ R₄が水素である特許請求の範囲第１８項
   記載の組成物。 ２１ R₅がフルオロである特許請求の範囲第１
   ８項記載の組成物。 ２２ R₆がβ−ヒドロキシメチレンである特許
   請求の範囲第１８項記載の組成物。