FI78916B - Foerfarande foer framstaellning av 3-ketoandrostenfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 3-ketoandrostenfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI78916B
FI78916B FI822890A FI822890A FI78916B FI 78916 B FI78916 B FI 78916B FI 822890 A FI822890 A FI 822890A FI 822890 A FI822890 A FI 822890A FI 78916 B FI78916 B FI 78916B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chloroform
formula
solution
hydroxy
give
Prior art date
Application number
FI822890A
Other languages
English (en)
Other versions
FI822890A0 (fi
FI78916C (fi
FI822890L (fi
Inventor
Ravi Kannadikovilakom Varma
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI822890A0 publication Critical patent/FI822890A0/fi
Publication of FI822890L publication Critical patent/FI822890L/fi
Publication of FI78916B publication Critical patent/FI78916B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78916C publication Critical patent/FI78916C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

1 78916
Menetelmä 3-ketoandrosteeniyhdisteiden valmistamiseksi
Steroidisilla 17,17-bis(substituoitu tio)androstee-neilla on havaittu olevan hyödyllinen tulehdustenvastainen 5 aktiviteetti.
Keksinnön kohteena on menetelmä 3-ketoandrosteeni-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on R1 Λ 10 ^ s 15 ,0? E4 jossa Rx ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat suoraketjuista tai haarautunautta 1-4 hiiliatomia 20 sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, R3 on vetyatomi tai hydroksiryhmä, R4 tarkoittaa vety- tai fluoriatomia ja R5 on β-hydroksi- tai β-asetyylioksiryhmä, sillä edellytyksellä, että kun Rj ja R2 ovat samoja ryhmiä, R3 ei voi olla vety.
25 Ne 3-ketoandrosteenit, joiden 17-asemassa on subs- tituentit R3-S- ja R2-S-, joissa Rx ja R2 ovat erilaisia alkyyliryhmiä, ovat uusia steroideja.
Selitysosassa ja vaatimuksissa esiintyy mm. seuraa-via symboleja: 30 Katkoviiva rakennekaavan 1,2-, 6,7- ja 16,16-ase massa osoittaa etyleenisen tyydyttämättömyyden valinnaista läsnäoloa.
Sanonta "androsteeni" käytettynä koko selityksessä tarkoittaa androsteeneja, joissa on etyleenistä tyydyttä- 35 mättömyyttä yhdessä tai useammassa asemassa. Esimerkkejä erityisesti tarkasteltavista androsteeneista ovat Δ4 -and- 2 78916 rosteenit, Δ1,androstadieenit, -androstadieenit, Δ -androstatrieenit, Δ1»4»15 -androstrleenit, ^4,6,15 _androstatrieenit ja Δ1»4,6,15 -androstatetraee-nit.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx ja R2 ovat samoja ja R3 on hydroksi, ovat myös uusia yhdisteitä.
3-ketoandrosteenit, joiden 17-asemassa on substi-tuentit R2-S- ja R2-S-, ovat paikallisia tulehduksia estäviä aineita, joita voidaan käyttää ihon tautitilojen, 10 kuten ihotulehduksen, hilsettymän, päivetyksen, ihottuman, hermostollisen ihotaudin tai sukuelinten ulkopuolisen kutinan hoitoon ja sisäänhengityshoidossa allergian ja astman paikallishoitoon.
Ihon tautitilojen hoitoon tämän keksinnön mukaises-15 ti valmistettuja hyödyllisiä steroideja voidaan antaa tavanomaisella farmaseuttisella kantajalla voiteen, salvan, emulsion tai vastaavan hoidossa. Steroideja on edullista käyttää 0,01 - 5,0 paino-%, edullisesti 0,05 - 2,0 paino-% kantajasta.
20 Allergian ja astman paikalliseen hoitoon hyödylli siä steroideja voidaan antaa tavanomaiseen tapaan, esim. kiinteänä lääkeaineena, joka on sumutettu. US-patentit 3 948 264 ja 4 174 166 ovat kirjallisuusesimerkkejä, joissa on kuvattu laitteita, joita voidaan käyttää kiinteiden 25 lääkeaineiden antamiseen sisäänhengityshoidossa.
Tämän keksinnön mukaisten 3-keto-17,17-bis(substi-tuoitu tio)androsteenien valmistusta kuvataan seuraavassa viitaten erityisesti kaavan I mukaiseen steroidiin.
Kaavan I mukaisia steroideja, joissa Rx ja R2 ovat 30 samoja ryhmiä, voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineina androsteeneja, joiden kaava on 0^°f R4
Kaavan II mukaisten androsteenin reaktio tiolin kanssa, jonka kaava on 3 73916
Rx -SH lii 5
Lewis-hapon, esimerkiksi booritrifluoridieteraatin, läsnäollessa, antaa yhdisteen, jonka kaava on ^ s- 10
I IV
15 R4
Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä), tai orgaanisten 20 liuottimien seoksessa. Jääetikan käyttö ainoana liuottimena tai seoksena muiden liuottimien kanssa parantaa saantoja. Reaktio voidaan sopivasti suorittaa huoneen lämpötilassa, edullisesti inertissä atmosfäärissä (esim. argonissa tai typessä). Paremmat saannot voidaan saada suh-25 teellisen lyhyillä reaktioajoilla (alle 1 tunti).
On havaittu, että kaavan II mukaisen steroidin reaktion saantoja kaavan III mukaisen tiolin kanssa voidaan parantaa lisäämällä pieni määrä dimetyyliformamididi-alkyyliasetaalia (edullisesti dimetyyliformamididimetyyli-30 asetaalia). Tällaisen aineen käyttö parantaa sekä reaktion saantoa että nopeutta ja pyrkii tukahduttamaan tiolin reaktiota Ά-renkaan kaksoissidos- ja ketoniosien kanssa.
Sellaisten kaavan I mukaisten steroidien valmistamiseksi, joissa Rx ja Rj ovat eri ryhmiä, muutetaan kaavan 35 IV mukainen androsteeni ensin vastaavaksi androsteeniksi, jonka kaava on * 78916 11 s r5^\> ^ R3 F (V) R4 10 yksinkertaisesti kuumentamalla steroidia joko sellaisenaan tai inertissä liuottimessa (esim. dietvylibentseenissä tai diklooribentseenissä).
15 Kaavan V mukaisen steroidin reaktio tiolin kanssa, jonka kaava on
R2-SH VI
20 tuottaa vastaavaa steroidia, jonka kaava on R1 R2 s 25 K5 " 'i| VI1 ^ \Fj 30 ^ R4 isomeerien seoksena. Reaktio suoritetaan Lewis-hapon (esim. booritrifluoridieteraatin) läsnäollessa ja se on edullista suorittaa alennetussa lämpötilassa (ts. noin vä-35 Iillä -20 ja -100°C). Kun reaktio suoritetaan alennetussa lämpötilassa, se on stereospesifinen ja tuottaa steroidin, jonka kaava on li 5 78916
Rl\ - R2
Rj 5
F VIII
R4 10
Kaavan V mukaisen steroidin 11-hydroksyyliryhmä voidaan suojata ennen sen reaktiota kaavan VII mukaisen tiolin kanssa. Esimerkkinä suojaryhmien luokasta on asyyli-luokka, esim. alkanoyyliryhmät, kuten asetyyliryhmä. Keinot 15 11-hydroksyyliryhmän suojaamiseksi ja suojaryhmän poistamiseksi ovat alalla hyvin tunnetut. Valmistettaessa kaavan VII tai VIII mukaista yhdistettä kaavan II mukaisesta andros-teeni-3,17-dionista voi olla toivottavaa suojata 11-hydroksyyliryhmä synteesin ensimmäisenä vaiheena.
20 Kaavan I mukaisia stereoideja, joilla on etyleenis- tä tyydyttämättömyyttä 15,16-asemassa, voidaan valmistaa vastaavasta 16-halogeeniandrosteenista. 16-halogeeniandros-teenin refluksointi orgaanisessa liuottimessa 1,5-diatso-bisyklo(5,4,0)-undek-5-eenin läsnäollessa tuottaa haluttua 25 15,16-tyydyttämättömyyttä. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukai sia steroideja, joissa on etyleenistä tyydyttämättömyyttä 15,16-asemassa, voidaan valmistaa vastaavasta 16-hydroksi-androsteenista. 16-hydroksiandrosteenin dehydratointi käyttäen dehydratointiainetta, kuten tionyylikloridia, tuottaa 30 haluttua 15,16-tyydyttämättömyyttä.
Kaavan II mukaisia lähtöandrosteeneja voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa pregneeniä, jonka kaava on 6 78916
CH-OH
I 2 c=o R s Γ^Κ3
5 IT
F IX
> *4 10 natriumvismutaatilla hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaisia lähtöandros-
O
II
15 teeneja, joissa on hydroksi tai alkyyli-C-O, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavaa androsteenia, jonka kaava on 20 0=S=0
25 F
R4 30 kaliumpermanganaatilla muurahaishapon läsnäollessa. Hape-tusreaktio tuottaa vastaavaa 16- Qi-hydroksiandrosteeni- 3,17-dionia. Tämä voidaan asyloida käyttäen alalla tunnettuja menettelyjä vastaavan 17-alkanoyylioksijohdannaisen saamiseksi.
35 Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukai sia erikoistoteutusmuotoja.
7 78916
Esimerkki 1 (11/5 ,16βΟ -9-f luori-11,16-dihydroksi-17,17-bis-(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni A) 9-f luori-11^ , 16dL-dihydroksiandrosta-l, 4-5 dieeni-31,17-dioni
Liuosta, jossa on 9-fluori-11/5 -hydroksi-17-(me-tyylisulfonyyli)androsta-1,4,16-trieeni~3-onia (760 mg) puhdistetussa asetonissa (250 ml), sekoitetaan hauteella -3-0°C:ssa ja 3,0 ml 10 %:sta (w/v) muurahaishappoa 10 lisätään, mitä seuraa tipoittain kaliumpermanganaa tin (540 mg) liuos puhdistetussa asetonissa (250 ml).
2,0 tunnin kuluttua lisätään muutamia tippoja 30 %:sta vetyperoksidia kaiken ylimääräisen permanganaatin harjottamiseksi. Seos suodatetaan sitten vedettömän 15 magnesiumsulfaatin kerroksen läpi, joka senjälkeen pestään pienillä määrillä asetonia. Suodos ja pesuliuokset yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä. Konsentraatti laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuiva-20 taan (vedetön MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (550 mg) kiteisenä kiinteänä aineena. Tämän kiteyttäminen asetoni-heksaanista antaa analyyttisen näytteen, joka sulaa 227-228°C:ssa ja jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
25 B) (1 V» ,16*0 -9-fluori-11,16-dihydroksi-17,17-bis- (metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni Jääkylmään liuokseen, jossa on 9-fluori- IV» ,16oC-dihydroksiandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionia (300 mg) di-kloorimetaanin (6,0 ml) ja etikkahapon (6,0 ml) seok-30 sessa, joka sisältää metaanitiolia (0,3 ml), lisätään booritrifluoridieteraattia (0,3 ml). Liuosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 35 minuuttia. Se kaadetaan sitten veteen ja uutetaan kloroformilla. Klorofor-miliuos pestään laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella 35 ja vedellä, kuivataan (vedetön MgSO^) ja haihdutetaan β 78916 lasimaisen kiinteän aineen saamiseksi. Kiinteä aine kro-matografoidaan piihappogeelikolonnilla (10 g) eluoiden kolonni kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatti-seoksilla homogeenisen otsikon yhdisteen saamiseksi kiin-5 teänä aineena (170 mg). Tämän yksi uudelleenkiteytys asetoniheksaanista ja kuivaus (100°C, 0,3 mmHg, 10 tuntia) antaa analyyttisen näytteen (143 mg), sulamispiste 261-262°C, hajoten, jolla on yhdenmukaiset spektri-tulokset.
10 Analyysi, laskemalla kaavasta C2iH29F<^3S2: ^1/13; H, 7,08; F, 4,61; S, 15,54 Kokeellisesti: C, 61,29; H, 7,14; F, 4,60; S, 15,39.
Esimerkki 2 15 (11^ , 16«*)-17,17-bis (etyylitio) -9-f luori-11- hydroksi-16-metoksiandrosta-l,4-dien-3-oni A) 9-fluori-l V» -hydroksi-16oi,-metoksiandrosta- 1,4-dien-3,17-oni 9-fluori-l^ , 17-2l-trihydroksi-16*{-metoksi-20 pregna-1,4-dieeni-3,20-dionia (4,0 g) liuotetaan 50 %:seen etikkahappoon (300 ml) lämmittäen. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, natriumvismutaattia (25 g) lisätään ja seosta sekoitetaan 55°C:ssa (öljyhaudelämpöti-la) 24 tuntia. Saatu seos suodatetaan Hyflo-kerroksen 25 läpi ja pestään pienellä määrällä lämmintä 50 %:sta etikkahappoa. Suodos väkevöidään 50 ml:ksi tyhjössä, laimennetaan 200 ml :11a 20 %:sta kloorivetyhappoa ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutetaan tyh-30 jössä, jolloin saadaan vaahto (3,0 g). Tämä liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan 30 g:n piihappogeelikolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatilla (95:5, 9:1 ja 8:2), jolloin saadaan 1,4 g hieman epäpuhdasta otsikon yhdistettä. Tämä 35 huuhdellaan kloroformi-heksaani11a (1:1), jolloin saadaan 1,0 g ohutlevykromatografiän (tie) mukaan homo- 9 78916 geenistä kiinteää ainetta, sulamispiste 204-210°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
B) (11/* ,16<A)-17,17-bis (etyylitio)-9-fluori-11-hydroksi-16-metoksiandrosta-l,4-dien-3-oni 5 Liuosta, jossa on 1,0 g 9-fluori- HA -hydroksi- 16«fc-metoksiandrosta-l,4-dien-3,17-dionia, 1,06 ml etaa-nitiolia, 1,78 ml booritrifluoridieteraattia ja 853 mg Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia 28 ml:ssa jää-etikkaa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alaise-10 na 1,5 tuntia. Saatu liuos laimennetaan kloroformilla, pestään vedellä, kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaahto. Tämä liuotetaan kloroformi-heksaaniin (9:1) ja kromatografoidaan 35 g:n 15 piihappogeelikolonnilla, eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanilla (9:1), kloroformilla, kloroformi-etyyliasetaatilla (95:5) ja kloroformi-metanolilla (9:1), jolloin saadaan ylireagoinutta steroidituotetta (130 mg), 9-fluori-ll^ -hydroksi-16^-metoksiandrosta-l,4-dieeni-20 3,20-dionia (230 mg) ja otsikon yhdistettä (510 mg).
Otsikon yhdiste käytetään uudelleen asetoni-heksaanista, jolloin saadaan 385 mg analyyttistä näytettä, sulamispiste 234-239°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset. Analyysi, laskemalla kaavasta C24H35F03S2: c' 63,40; 25 H, 7,76; F, 4,18; S, 14,11
Kokeellisesti: C, 64,26; H, 7,78; F, 4,21; S, 14,00.
Esimerkki 3 17- (etyylitio) -9-f luori-l]/3 -hydroksi-17- (me- tyylitio)-androsta-1,4-dien-3-oni 30 A) 1 y> -asetyylioksi-9-fluoriandrosta-l,4-dieeni- 3,17-dioni
Liuosta, jossa on 9-fluori-11^ -hydroksiandrosta- 1,4-dieeni-3,17-dionia (5,0 g) etikkahapon (60 ml) ja etikkahappoanhydridin (60 ml) seoksessa, joka sisältää 35 p-tolueenisulfonihappoa (2,5 g), pidetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Natriumasetaattia (2,5 g) lisätään ja seos väkevöidään tyhjössä 35-40°C:ssa. Jäännös 10 7891 6 laimennetaan vedellä (150 ml) ja erottuva kiinteä aine eristetään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (5,0 g), jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
5 Tutkimus (piihappogeeli, kloroformi: etyyliasetaatti 95:5) paljastaa lähtösteroidin pienen määrän läsnäolon ainoana merkittävänä epäpuhtautena. Tätä materiaalia käytetään puhdistamatta seuraavassa vaiheessa. Asetoni-heksaanista kiteytetty näyte sulaa 173-174°C:ssa.
10 B) 11,0-asetyylioksi-17,17-bis(metyylitio)-9- fluoridandrosta-1,4-dieeni-3-oni Liuokseen, jossa on 11/9 -asetyylioksi-9-fluori-androsta-1,4-dieeni-3-onia (5,0 g) etikkahapon (25 ml) ja dikloorimetaanin (25 ml) seoksessa, joka sisältää 15 metaanitiolia (2,5 ml), lisätään tislattua booritrifluo-ridieteraattia (0,5 ml) ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Se lisätään sitten veteen (150 ml) ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja vedellä, kuivataan (MSO^, 20 vedetön) ja haihdutetaan. Jäännös absorboidaan piihappo- geelikolonniin (30 g). Kolonnin peräkkäiset epuoinnit kloroformi-heksaanilla (4:1), kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatilla (95:5 ja 9:1) tuottavat yliregoi-nutta steroidia, joka sisältää tioliperäisiä epäpuh-25 tauksia (3,0 g), otsikon yhdistettä (1,7 g) ja reagoi matonta lähtöainetta. 1,7 g:n materiaalimäärän kiteyttäminen asetoni-heksaanista antaa 1,2 g materiaalia, sulamispiste 220-222°C, jolla on yhdenmukaiset spektri-tulokset .
30 C) 1 1/9 -asetyylioksi-9-fluori-17-(metyylitio)- androsta-1,4,16-trieeni-3-oni 11^ -asetyylioksi-17,17-bis(metyylitio)-9-fluo-riandrosta-1,4-dieeni-3-onia (1,1 g) suspendoidaan kuivaan dietyylibentseeniin (30 ml). Kun liuosta on 35 refluksoitu 20 minuuttia, se jäähdytetään, kaadetaan piihappogeelikolonniin (15 g) ja kolonni eluoidaan pe- 11 78916 räkkäin kloroformi-heksaanilla (7:3), kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatilla (95:5) otsikon yhdisteen (900 mg) ja 1 V* -asetyylioksi-9-fluoriandrosta- 1,4-dieeni-3,17-dionin (120 mg) eristämiseksi. 900 mg:n 5 materiaalimäärän kiteyttäminen etyyliasetaatti-heksaa- nista antaa 800 mg materiaalia, sulamispiste 192-194°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
D) life -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluori-17-(metyylitio)androsta-1,4-dieeni-3-oni 10 Liuokseen, jossa on life -asetyylioksi-9-fluori- 17-(metyylitio)androsta-1,4-dieeni-3-onia (632 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), joka sisältää kuivaa etaanitiolia (0,6 ml), lisätään booritrifluoridi-eteraattia (0,25 ml). Tunnin kuluttua seos lisätään 15 NaHCO^-liuokseen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi- liuos pestään vedellä, kuivataan (MgSO^, vedetön) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (620 mg), jota saastuttaa pieni määrä 1 -asetyylioksi-9-fluori-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia. Tätä materiaalia käy-20 tetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Asetoni-heksaanista kiteytetty näyte osoittaa 140-142°C:n sulamispistettä ja yhdenmukaista NMR-spektriä.
E) 17-(etyylitio)-9-fluori-11/^ -hydroksi-17-(metyylitio)-androsta-1,4-dieeni-3-oni 25 Liuosta, jossa on life -asetyylioksi-17-(etyylitio)- 9-fluori-17-(metyylitio)androsta-1,4-dieeni-3-onia (620 mg) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seoksessa, sekoitetaan typen alaisena 3-M natriumhydroksidiliuoksen kanssa (1,5 ml). Kahdeksantoista tunnin kuluttua lisätään 30 pieni ylimäärä etikkahappoa. Seos väkevöidään tyhjössä, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi liuos pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja kro-matografoidaan piihappogeelikolonnilla (10 g) eluoiden kolonni peräkkäin kloroformi-heksaanilla (4:1), klorofor-35 millä ja kloroformi-etyyliasetaatilla (15:5) otsikon i2 7891 6 yhdisteen (550 mg) eristämiseksi. Tämän kiteyttäminen etyyliasetaatti-heksaanista ja kuivaaminen (110°C, 0,3 mmHg, 7 tuntia) antaa analyyttisen näytteen, sulamispiste 275°C, hajoten (kutistuu n. 200°C:sta alkaen, 5 värjäytyminen alkaa n. 220°C:sta ja syvenee kunnes sulaa itsestään 275°C:ssa hajaantuen), jolla on yhdenmukaiset spektritulokset. NMR-spektri osoittaa, että tämä on oleellisesti kahden 17-stereoisomeerin seos suhteessa 1:1.
10 Analyysi, laskemalla kaavasta C22H31F02S2: C' H, 7,61; F, 4,63; S, 15,62
Kokeellisesti: C, 64,16; H, 7,69; F, 4,59; S, 15,49.
Esimerkki 4.
17-(etyylitio)-9-f luori-ll/> -hydroksi-17-(fe-15 nyylitio)androsta-l,4-dien-3-oni, isomeeri A
A) 1 y* -asetyylioksi-9-fluoriandrosta-l,4-dieeni- 3,17-dioni
Liuosta, jossa on 20 g 9-fluori-l]^ -hydroksi-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, 120 ml jääetikkaa, 120 20 ml etikkahappoanhydridiä ja 5 g p-tolueenisulfonihappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alaisena 24 tuntia. Saatu liuos sammutetaan 5 g:lla natriumasetaattia. Liuotin poistetaan osittain tyhjössä 35-40°C:ssa ja saatu liete laimennetaan kloroformilla. Kloroformiliuos 25 pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Tämä kiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 20 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 171-174°C, 30 jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
B) -asetyylioksi-17,17-bis(etyylitio)-9-fluoriandrosta-l,4-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 20 g (55,5 mmol) 11/0-asetyy-lioksi-9-fluoriandrosta-l,4-dieeni-3,17-dionia 75 ml:ssa 35 kuivaa dikloorimetaania ja 75 ml:ssa jääetikkaa, sekoi- i3 7891 6 tetaan 10 ml:n kanssa etaanitiolia ja 2 ml:n kanssa booritrifluoridieteraattia huoneen lämpötilassa typen alaisena. 2,0 tunnin kuluttua saatu liuos laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään vedellä, kyllästetyllä nat-5 riumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan vedettömällä
Na2S0^:lla ja haihdutetaan tyhjössä. Kumimainen jäännös liuotetaan kloroformi-heksaanin l:l-seokseen ja kroma-tografoidaan 150 g:n piihappogeelikolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanilla (1:1, 6:4 ja 7:3), klo-10 roformilla, kloroformi-etyyliasetaatilla (5:95 ja 1:9) ja metanoli-kloroformilla (1:9), jolloin saadaan 9,5 g reagoimatonta 11/* -asetyylioksi-9-fluoriandrosta-1,4-di-eeni-3,17-dionia, 8,2 g ylireagoinutta steroidituotet-ta ja 5,2 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 246-250°C, 15 jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
C) 11/0 -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluoriandrosta-1, 4,16-trien-3-oni
Suspensiota, jossa on 5,2 g 1 -asetyylioksi-17 , 17-bis(etyylitio)-9-fluoriandrosta-1,4-dien-3-onia 20 85 ml:ssa kuivaa dietyylibentseeniä, sekoitetaan 180°C: ssa (öljyhauteen lämpötila) 1,0 tuntia; suspensiosta tulee vähitellen homogeeninen liuos kuumennuksen aikana. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:en ja saostuva kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3,6 g 25 otsikon yhdistettä, sulamispiste 211-215°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
Suodos kromatografoidaan 30 g:n piihappogeelikolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanilla (1:1) ja kloroformilla, jolloin saadaan 0,4 g lisää otsikon 30 yhdistettä.
D) 11/* -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluori-17-(fenyylitio)-androsta-1,4-dien-3-oni
Liuos, jossa on 1,2 g (2,97 mmol) 11^ -asetyylioksi-17- (etyylitio)-9-fluoriandrosta-1,4,16-trien-3-35 onia, 18 ml kuivaa dikloorimetaania ja 0,8 ml tiofenolia, i4 7891 6 jäähdytetään -20°C:en typen alaisena. Sen jälkeen lisätään booritrifluoridieteraattia (0,6 ml). Liuosta sekoitetaan -10 - -20°C:ssa 2 tuntia typen alaisena.
Saatu liuos laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään 5 kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuiva taan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kumi. Tämä liuotetaan kloroformi-hek-saaniin (1:1) ja kromatografoidaan 20 g:n piihappogee-likolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanil-10 la (1:1), kloroformilla, kloroformi-etyyliasetaatilla )95:5) ja kloroformi-metanolilla (9:1), jolloin saadaan 1,0 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä. Tämä liuotetaan minimimäärään etyyliasetaattia ja seisotetaan huoneen lämpötilassa 2 päivää. Saostuva kiinteä aine 15 suodatetaan, jolloin saadaan 480 mg otsikon yhdistettä, sulamispiste 152-158°C, jolla on yhdenmukaiset spektri-tulokset.
E) 17-(etyylitio)-9-fluori-11^-hydroksi-17- (fenyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni, isomeeri A 20 Typpivirta puhalletaan liuoksen läpi, jossa on 560 mg 11/* -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluori-17-(fenyylitio)-androsta-1,4-dien-3-onia tetrahydrofuraanin (30 ml), metanolin (15 ml) ja veden (1,0 ml) seoksessa, 15 minuutin ajan; sen jälkeen lisätään natrium-25 hydroksidia (12 %, 1,2 ml). Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alaisena 1,5 tuntia, hapotetaan etikkahapolla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Tämä huuhdotaan pienellä määrällä vettä, jolloin saadaan 480 mg otsikon yhdistettä. Uudelleen-30 kiteytys asetoni-heksaanista antaa 400 mg analyyttistä näytettä, sulamispiste 272-273°C hajoten, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta C27H33F^2S2: C' ^8,61; H, 7,04; F, 4,02; S, 13,57 35 Kokeellisesti: C, 68,37; H, 7,00; F, 4,08; S, 13,56.
li is 78916
Esimerkki 5 17-(etyylitio)-9-fluori-11/5 -hydroksi-17-(fe-
nyylitio)androsta-l,4-dien-3-oni, isomeeri B
A) lift -asetyylioksi-17,17-bis(fenyylitio)-9-fluo- 5 riandrosta-1,4-dien-3-oni
Liuosta, jossa on 8,5 g 11/5 -asetyylioksi-9-fluoriandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionia (kts. esim. 10 A) 60 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja 60 ml:ssa jää-etikkaa, sekoitetaan 8,0 ml:n kanssa tiofenolia ja 1,5 10 ml:n kanssa booritrifluoridieteraattia huoneen lämpötilassa typen alaisena 3,5 tuntia. Saatu liuos laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä. Kumimai-15 nen jäännös liuotetaan kloroformi-heksaanin 7:3-seok- seen ja kromatografoidaan 100 g:n piihappogeelikolonnil-la eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanilla (7:3), kloroformilla, kloroformi-etyyliasetaatilla (9:1) ja kloroformi-metanolilla (9:1), jolloin saadaan 4,8 g 20 reagoimatonta lift -asetyylioksi-9-fluoriandrosta-1,4-dieeni-3,17-dionia, 3,0 g ylireagoinutta steroidituo-tetta ja 1,5 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 233 -235°C, joll on yhdenmukaiset spektritulokset.
B) lift -asetyylioksi-9-fluori-17-(fenyylitio)- 25 androsta-1,4,16-trien-3-oni
Suspensiota, jossa on 1,5 g 11/* -asetyylioksi-17 , 17-bis(fenyylitio)-9-fluoriandrosta-1,4-dien-3-onia 25 ml:ssa kuivaa dietyylibentseeniä, sekoitetaan 185-190°C:ssa (öljyhauteen lämpötila) 1,0 tunnin ajan.
30 Suspensio tulee vähitellen homogeeniseksi liuokseksi kuumennuksen aikana ja saatu liuos jäähdytetään 0°C:en. Saostuva kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 0,9 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 228-229°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset. 35 Suodos kromatografoidaan 25 g:n piihappogeeliko- lonnilla eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanin 1:1- 16 7891 6 seoksella ja kloroformi-etyyliasetaatin 1:9-seoksella, jolloin saadaan 0,25 g lisää otsikon yhdistettä.
C) llyi0 -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluori-17-(fenyylitio)-androsta-1,4-dien-3-onia,
5 isomeeri B
Liuos, jossa on 1,0 g 11^ -asetyylioksi-9-fluo-ri-17-(fenyylitio)androsta-1,4,16-trien-3-onia, 12 ml kuivaa dikloorimetaania ja 0,5 ml etaanitiolia, jäähdytetään -10°C:en typen alaisena. Sen jälkeen lisätään 1Q booritrifluoridieteraattia. Liuosta sekoitetaan -10°C: ssa typen alaisena 2,5 tuntia. Saatu liuos laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S0^; 11a ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaahto-15 mainen kiinteä aine. Tämä liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan kahdella esipäällystetyllä piihappo-geeli - TLC-levyllä (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, etyyliasetaatti-kloroformin l:4-seos kehittämiseen), jolloin saadaan 800 mg hieman epäpuhdasta otsikon yhdis-20 tettä. Tämä kiteytetään etyyliasetaatti-heksaaniSta, jolloin saadaan 500 mg otsikon yhdistettä, sulamispiste 145-148°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
D) 17-(etyylitio)-9-f luori-11/5 -hydroksi-17-(fenyylitio)-androsta-1,4-dien-3-oni, isomeeri B
25 Typpivirta puhalletaan liuoksen läpi, jossa on 545 mg 1 -asetyylioksi-17-(etyylitio)-9-fluori-17-(fenyylitio)androsta-1,4-dien-3-onia tetrahydrofuraanin (30 ml), metanolin (15 ml) ja veden (1,0 ml) seoksessa, 15 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään natrium-30 hydroksidia (12 %, 1,2 ml). Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa typen alaisena 1,5 tuntia. Saatu liuos hapotetaan etikkahapolla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Tämä huuhdotaan pienellä määrällä vettä ja suodatetaan. Kiinteä aine ki-35 teytetään uudelleen asetoni-heksaanista, jolloin saa daan 370 mg analyyttistä näytettä, sulamispiste 263-264°C, hajoten, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
Il i7 78916
Analyysi, laskemalla kaavasta C27H33F02S2: C' 68,61; H, 7,04; F, 4,02; S, 13,57 Kokeellisesti; C, 68,73; H, 6,81; F, 4,04; S, 13,52.
Esimerkki 6 5 17- (butyylitio) -17 (etyylitio) -9-f luori-11/5 - hydroksiandrosta-1,4-dien-3-oni A) 11/& -asetyylioksi-17-(butyylitio)-17-(etyylitio) -9-fluoriandrosta-1,4-dieeni-3-oni Liuos, jossa on 11/5-asetyylioksi-17-(etyylitio) -10 9-fluoriandrosta-1,4,16-trieeni-3-onia (700 mg; kts.
esimerkki 11 c) ja n-butaanitiolia (271 mg), jäähdytetään ja sekoitetaan -40 - -45°C;ssa olevalla hauteella ja tislattua booritrifluoridieteraattia (0,3 ml) lisätään. 2,0 tunnin kuluttua -40 - -45°C;ssa liuos lämmite-15 tään vähitellen 10°C:en 1,5 tunnin kuluessa. Seos lai mennetaan sitten dikloorimetaanilla, pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon epäpuhdasta yhdistettä. Tämä 20 materiaali kromatografoidaan piihappogeelikolonnilla (20 g) eluoiden kolonni kloroformi-heksaaniseoksilla (1:1, 1:4), kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatilla (95:5), jolloin saadaan otsikon yhdistettä (700 mg). NMR-spektrin ja tlc-käyttäytymisen tutkiminen osoittaa, 25 että tämä materiaali sisältää epäpuhtautena merkittävän määrän lähtösteroidia, joka ei ole helposti erotettavissa tuotteen polaarisemmasta isomeeristä tutkituilla tlc-systeemeillä. Kyseisten kahden 17-isomeerin osittainen erotus saavutetaan näissä tlc-olosuhteissa.
30 B) 17-(butyylitio)-17-(etyylitio)-9-fluori-11^ - hydroksiandrosta-1,4-dien-3-oni llfi -asetyylioksi-17-(butyylitio)-17-(etyylitio)- 9-fluori-androsta-1,4-dieeni-3-onia (925 mg) liuotetaan metanolin (20 ml) ja tetrahydrofuraanin (20 ml) seokseen. 35 Liuosta sekoitetaan, puhdistetaan typellä ja 3,0-M nat- ie 78916 riumhydroksidia (3,0 ml) lisätään. Kahden tunnin kuluttua lisätään pieni ylimäärä etikkahappoa ja seos väke-vöidään sitten tyhjössä. Se laimennetaan vedellä (150 ml) ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute pestään vedel-5 lä, kuivataan (MgSO^, vedetön) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (870 mg). Tämän yhdisteen NMR-spektrin ja tlc-käyttäytymisen tutkiminen osoittaa läsnä olevan jonkin verran 17-(etyylitio) -9-f luori-l]/2> -hydroksiandrosta-1,4,16-trieeni-3-onia ja otsikon yhdis-10 teen kahta 17-stereoisomeeria. Materiaali levitetään neljälle 2,0 mm:n Merck-piihappogeelilevylle ja levyt kehitetään kahdesti kloroformi-etyyliasetaatilla (7:3). Leveän kaistan ylemmistä l/3:sta ja alemmasta 2/3:sta eristetään tuotteet erilleen uuttamalla kloroformi-15 metanolilla (3:1), jolloin saadaan samassa järjestyksessä 340 ja 527 mg kiinteitä aineita. 340 mg:n kiinteän aineen yksi kiteytys etyyliasetaatti-heksaanista (1:1) ja kuivaus (100°C, 0,3 mmHg, 20 tuntia) antaa otsikon yhdisteen analyyttisen näytteen (281 mg), sulamispis-20 te 118-125°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta C25H37F02S2: C, 66,33; H, 8,24; F, 4,20; S, 14,16
Kokeellisesti: C, 66,10; H, 8,19; F, 4,01; S, 13,98.
Esimerkki 7 25 17o£- (etyylitio) -9-f luori-ll/f -hydroksi-17- (me- tyylitio)-androsta-1,4-dien-3-oni A) l]/> -asetyylioksi-17e<r (etyylitio)-9-f luori-11-hydroksi-17-(metyylitio)androsta-1,4-dieeni-3-oni 30 Liuos, jossa on H* -asetyylioksi-9-fluori-17- (metyylitio)androsta-1,4,16-trieeni-3-onia (2,1 g) kuivassa dikloorimetaanissa (45 ml), joka sisältää kuivaa etaanitiolia (1,5 ml), jäähdytetään n. -40°C:ssa olevalla hauteella (asetonitriili-kuivajäähaude) ja booritri-35 fluoridieteraattia (1,5 ml) lisätään. Kahden tunnin ku luttua n. -40°C:ssa reaktio sammutetaan lisäämällä 10 %:sta 19 7891 6 natriumkarbonaattiliuosta voimakkaasti sekoittaen ko. matalassa lämpötilassa. Seos lämmitetään sitten huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään, pestään vedellä, 5 kuivataan (vedetön MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saa daan otsikon yhdistettä kvantitatiivisella saannolla (2,38 g). Tämän kiinteän aineen kiteyttäminen asetoni-heksaanista tuottaa analyyttisen näytteen (1,8 g), sulamispiste 170-172°C, jolla on yhdenmukaiset spektritu-lO lokset.
B) 17oi- (etyylitio) -9-f luori-11^ -hydroksi-17-(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni Liuosta, jossa on 11^ -asetyylioksi-17o<- (etyylitio) -9-fluori-17-(metyylitio)androsta-1, 4-dieeni-3-L5 onia (1,85 g) metanolin (15 ml) ja tetrahydrofuraanin (15 ml) seoksessa, sekoitetaan 3-M natriumhydroksidi-liuoksen (2,5 ml) kanssa 1,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään kohtuullinen ylimäärä etikkahappoa ja seos väkevöi-dään tyhjössä lietteeksi (n. 10 ml). Tämä laimennetaan 10 jääkylmällä vedellä, saostunut kiinteä aine eristetään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (1,62 g). Tämän kiteyttäminen asetoni-heksaanista antaa analyyttisen näytteen (1,25 g), sulamispiste 218-220°C, joka jähmettyy uudel-15 leen ja sulaa uudelleen 261-265°C:ssa hajaantuen ja värjääntyen.
Analyysi, laskemalla kaavasta C22H3lF02S2: C' 64'35; H, 7,61; F, 4,63; S, 15,62
Kokeellisesti: C, 44,57; H, 7,61; F, 4,85; S, 15,59.
JO Esimerkki 8 Π/& -(etyylitio)-9-fluori-1-hydroksi-17-(metyylitio) -androsta-1,4-dien-3-oni A) ly? -asetyylioksi-17/5 -etyylitio-9-fluori-17-(metyylitio)-androsta-1,4-dien-3-oni !5 Liuos, jossa on 1,01 g (2,5 mmol) 11/5-asetyyli- 20 7891 6 oksi-17-(etyylitio)-9-fluoriandrosta-1,4,16-trien-3-onia 15 mlrssa kuivaa dikloorimetaania ja 3,4 ml:ssa metyylimerkaptaanin dikloorimetaaniliuosta (1,82 g, 10 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania), jäähdytetään n. -40°C: 5 en (asetonitriili-kuivajäähaude) typen alaisena; sen jälkeen lisätään booritrifluoridieteraattia (0,7 ml). Liuosta sekoitetaan suunnilleen -40°C;ssa typen alaisena 3 tuntia, sammutetaan -40°C:ssa olevalla kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella voimakkaasti sekoit-10 taen, laimennetaan kloroformilla, pestään vedellä, kui vataan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,0 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 185-186°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
B) lift-(etyylitio) -9-f luori-ll/f -hydroksi-17-15 (metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni
Typpivirta puhalletaan liuoksen läpi, jossa on 1,0 g lift -asetyylioksi-17/£ - (etyylitio) -9-fluori-17-(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-onia tetrahydrofuraanin (30 ml), metanolin (25 ml) ja veden (2 ml) seoksessa, 20 15 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään natriumhydroksi- dia (12 %, 2,5 ml). Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alaisena 2 tuntia, hapotetaan etikkahapol-la ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan liete.
Tämä liuotetaan uudelleen kloroformiin, pestään vedellä, 25 kuivataan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan tyh jössä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (855 mg). Kiteyttäminen asetoniheksaanista antaa 710 mg:n analyyttisen näytteen, sulamispiste 258-259°C, hajoten, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset. Analyysi, laskemalla kaavas-30 ta C22H31F02S2; C, 64,35; H, 7,61; F, 4,63; S, 15,62 Kokeellisesti; C, 64,57, H, 7,42; F, 4,79; S, 15,65.
Esimerkki 9 . . 17e£- (etyylitio) -11^ -hydroksi-17- (metyylitio) - androsta-1,4-dien-3-oni A) 11/0 -hydroks j -J 7- (mef. yylii io) androsLu-J , Ί , i 6-trieeni-3-oni
Suspensiota, jossa on 1lft -hydroksi-17,17-bis(me- 2i 7S916 etyylitio)andrcsta-1,4-dieeni-3-onia (2,6 g) kalvassa dietyylibentseenissä (120 ml), refluksoidaan 1,0 tuntia n. 200°C:ssa olevalla hauteella. Saatu liuos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen jäähau-5 teella, jolloin saadaan otsikon yhdistettä neulasina (2,1 g) suodatuksen ja heksaanipesun jälkeen. Suodos kromatografoidaan sen jälkeen piihappogeelikolonnil-la (30 g), jolloin saadaan vielä 100 mg tuotetta. Kokonaissaanto on näin ollen 2,2 g tuotetta, sulamispis-10 te 240-241°C, hajoten, jolla on yhdenmukaiset NMR-spektri.
B) 17*£- (etyylitio) -11/J -hydroksi-17- (metyylitio) -androsta-1,4-dieeni-3-oni
Suspensio, jossa on 11/0 -hydroksi-17-(metyylitio) -androsta-1,4,16-trieeni-3-onia (1,0 g) dikloorimetaa-15 nissa (70 ml), joka sisältää etaanitiolia (1,12 g; 1,36 ml), jäähdytetään ja sekoitetaan -78°C:ssa olevalla hauteella (asetonikuivajää) ja booritrifluoridiete-raattia (860 mg; 0,76 ml) lisätään. 2,0 tunnin kuluttua reaktio sammutetaan lisäämällä natriumhydroksi-20 din (2,0 g) liuosta metanoli-vedessä (1:1, 30 ml) voi makkaasti sekoittaen. Seos lämmitetään sitten huoneen lämpötilaan, laimennetaan 20 %:sella kloorivetyhapol-la (50 ml) ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja 25 vedellä, kuivataan (vedetön MgSO^), haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelikolonnilla (20 g) eluoiden kloroformilla ja kloroformi-etyyliasetaatilla (9:1) läsnä olevan pienen 17-ketonimäärän poistamiseksi. Saatu otsikon yhdiste (1,03 g) kiteytetään etyy-30 liasetaatti-heksaanista ja kuivataan (75°C, 0,3 mmHg, 7,0 tuntia) otsikon yhdisteen analyyttisen näytteen (850 mg) saamiseksi, sulamispiste 176-178°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta ^22Η32®2^2: C' ^7,30; 35 H, 8,22; S, 16,33
Kokeellisesti: C, 67,54; H, 7,92; S, 16,26.
22 7891 6
Esimerkki 10 17/> - (etyylitio)-11/5 -hydroksi-17- (metyylitio) - androsta-1,4-dien-3-oni A) 17-(etyylitio)-lift -hydroksiandrosta-1,4,16- 5 trien-3-oni
Suspensiota, jossa on 4,4 g 17,17-bis(etyylitio)-HA -hydroksiandrosta-1,4-dien-3-onia (kts. esimerkki 2) 100 ml:ssa kuivaa dietyylibentseeniä, sekoitetaan 190 -195°C:ssa (öljyhaudelämpötila) 1,5 tuntia. Suspensios-10 ta tulee liuos kuumennuksen aikana; saatu liuos jäähdy tetään 0°C:en. Saostuva kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3,0 g otsikon yhdistettä, sulamispiste 216-218°C, jolla on yhdenmukaiset spektritulokset.
15 Suodos kromatografoidaan 50 g:n piihappogeeli- kolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformi-heksaanin 1;1-seoksella ja kloroformi-etyyliasetaatin 9:l-seok-sella, jolloin saadaan 0,5 g lisää otsikon yhdistettä.
B) 17>£ - (etyylitio)-lly^-hydroksi-17-(metyyli- 20 tio)androsta-1,4-dien-3-oni
Suspensio, jossa on 1,0 g 17-(etyylitio)- \y> -hydroksiandrosta-1,4,16-trien-3-onia 30 mlissa kuivaa dikloorimetaania ja 1,5 ml:ssa metyylimerkaptaanin liuosta kuivassa dikloorimetaanissa (1,34 g 10 ml:ssa 25 kuivaa dikloorimetaania) jäähdytetään n. -78°C;en (kuivajää-asetonihaude) typen alaisena. Sen jälkeen lisätään booritrifluoridieteraattia (0,4 ml) ja suspensiosta tulee vähitellen liuos. Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa typen alaisena 5 tuntia, sammutetaan 5 ml :11a 30 natriumhydroksidin liuosta metanolissa (2,0 g natrium-hydroksidia 40 ml:ssa metanolia) n. -70°C:ssa voimakkaasti sekoittaen, laimennetaan kloroformilla ja kaadetaan veteen. Kloroformiliuos erotetaan, kuivataan vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jol-35 loin saadaan 1,1 g vaahtomaista kiinteää ainetta. Pienen 23 78916 mittakaavan ajo käyttäen 100 mg 17-(etyylitio)-lly£ -hydroksiandrosta-1,4,16-trien-3-onia antaa 100 mg materiaalia, joka on tlc:ssä ja NMRrssä identtinen.
Nämä kaksi yhdistetään, liuotetaan kloroformiin ja kro-5 matografoidaan 25 g:n piihappogeelikolonnilla eluoiden peräkkäin kloroformilla ja etyyliasetaatti-kloroformin 5:95-seoksella, jolloin saadaan 1,05 g otsikon yhdistettä. Kiteytys asetoni-heksaanista antaa 850 mg:n analyyttisen näytteen, sulamispiste 208-210°C, jolla 10 on yhdenmukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta C22H32°2S2: C/ ^7,30; H, 8,22; S, 16,33
Kokeellisesti: C, 67,42; H, 8,36; S, 16,34.
Esimerkki 11 15 (lly£ , 17,/)-17-(butyylitio)-9-fluori-ll-hydroksi- 17-(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni Suspensio, jossa on 6,96 mg (2 mmol) 9-fluori-11^ -hydroksi-17-(metyylitio)androsta-1,4,16-trien-3-onia 20 ml:ssa dikloorimetaania ja 2,14 ml:ssa kui-20 vaa dikloorimetaania ja 2,14 ml:ssa (20 mmol) 1-butaani-tiolia, jäähdytetään -78°C:en (asetoni-kuivajäähaude)-typen alaisena. Sen jälkeen lisätään booritrifluoridi-eteraattia (0,5 ml). Suspensiosta tulee vähitellen homogeeninen liuos. Liuosta sekoitetaan n. -70°C:ssa 25 typen alaisena neljä tuntia, sammutetaan 4,5 ml :11a 5 %:sta natriumhydroksidin metanoliuosta ko. matalassa lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen, laimennetaan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä Ν3250^:11- ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 30 vaahtomainen kiinteä aine. Tämä liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan kahdella esipäällystetyllä piihappo-geeli-TLC-levyllä (20 cm x 20 cm x 2 mm, etyyliasetaatti-kloroformin l:4-seosta kehitykseen) eristämään 460 mg (52,4 %) tie:n mukaan homogeenista otsikon yhdistettä.
35 Kiteyttäminen asetoni-heksaanista antaa 370 mg (42,2 %) analyyttistä näytettä, sp. 188-191°C, jolla on yhden- 24 7891 6 mukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta C24H35F02S2: C' 65,71; H, 8,04; F, 4,33; S, 14,62
Kokeellisesti: C, 65,89; H, 8,05; F, 4,27; S, 14,44.
5 Esimerkki 12 (11^,17^ )-9-fluori-ll-hydroksi-17-(metyylitio)- 17-(propyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni A) 11^ -asetyylioksi-9-fluori-17/£ -(metyylitio)-17-(propyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni 10 Liuos, jossa oli 500 mg (1,28 mmol) ll/»-a setyy- lioksi-9-fluori-17-(metyylitio)androsta-1,4,16-trien-3-onia ja 1,5 ml 1-propaanitiolia 15 ml:ssa kuivaa di-kloorimetaania, jäähdytettiin -78°C:en (asetoni-kuiva-jäähaude) typen alaisena. Booritrifluoridieteraattia 15 (0,32 ml) lisättiin sitten. Liuosta sekoitettiin n. -78°C:ssa 6 tuntia, sammutettiin 2 ml :11a natrium-hydroksidin metanoliuosta (2 g 30 ml:ssa metanolia) -78°C:ssa, laimennettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutettiin 20 tyhjössä, jolloin saatiin vaahto. NMR-spektri osoitti, että mukana oli n. 30-40 % reagoimatonta lähtösteroidia. Käyttäen tätä lähtöaineena toistettiin yllä kuvattu koe samoilla reagenssimäärillä samoissa olosuhteissa, jolloin saatiin 550 mg (92,1 %) tlc:n mukaan homogeenis-25 ta otsikon yhdistettä, jolla oli yhdenmukaiset spektri-tulokset .
B) (11^ ,17^ )-9-fluori-ll-hydroksi-17-(metyylitio) -17-(propyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni
Typpivirta puhallettiin liuoksen läpi, jossa 30 oli 550 mg (1,18 mmol) 11/J -asetyylioksi-9-fluori-17/5 -(metyylitio)-17-(propyylitio)androsta-1,4-dien-3-onia tetrahydrofuraanin (30 ml), metanolin (20 ml) ja veden (1,0 ml) seoksessa, 15 minuutin ajan. Sen jälkeen lisättiin natriumhydroksidia (12 %, 1,2 ml). Liuosta 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alaisena 1,0 tuntia, hapotettiin etikkahapolla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin liete. Tämä laimennettiin klorofor- 25 7891 6 millä, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin hieman epäpuhdasta otsikon yhdistettä. Tämä liuotettiin kloroformi-heksaanin 9:l-seokseen ja kromatografoitiin 5 15 g:n piihappogeelikolonnilla eluoiden kloroformi- heksaanin 9:1-seoksella ja kloroformilla, jolloin saatiin 460 mg (91,8 %) tie:n mukaan homogeenista materiaalia. Kiteytys etyyliasetaatti-heksaanista antoi 380 mg (75,8 %) analyyttistä näytettä, sp. 194-197°C, jolla 10 oli yhdenmukaiset spektritulokset.
Analyysi, laskemalla kaavasta C23H33F(*2S2: C, 65,05; H, 7,83; F, 4,47; S, 15,10
Kokeellisesti: C, 64,91; H, 7,63; F, 4,47; S, 15,05.
Esimerkki 13 15 (11/¾ -asetyylioksi-17%^- (etyylitio) -6,9-difluori- 17/£ - (metyylitio) androsta-1,4-dien-3-oni A) 11^ -asetyylioksi-6eC,9-dif luori-17-bis (metyylitio) androsta-1, 4-dieeni-3-oni 4,0 g 6c(, 9U.-difluori-11/3-hydroksi-17,17-bis (me-20 tyylitio)androsta-1,4-dieeni-3-onia refluksoitiin 105°C: ssa typen alaisena pyridiinissä (120,0 ml) ja etikka-happoanhydridissä (60,0 ml) 19,0 tuntia. Ajan myötä seos muuttui tumman ruskeaksi ja 19,0 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja kiertohaihdutettiin, jolloin saa-25 tiin ruskea siirappi. Tämä liuotettiin 200 ml:an 10 %: sta HCl-liuosta ja suoritettiin neljä kloroformipesua (200 ml/pesu), kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin 800 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä MgS0^:lla, suodatettiin ja kiertohaihdutettiin kuiviin valmistel-30 taessa sitä kolonniajoa varten. Ajettiin kaksi omapai-nokolonnia (50 g Baker-piihappogeeliä 60-200 mesh), 5 %:95 % etyyliasetaatti: kloroformia käytettiin liikkuvana faasina halutun tuotteen poistamiseksi) ja tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja kiertohaihdu-35 tettiin vaahdoksi, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja heksaanista. NMR ja TLC /.7:3 kloroformi: 26 7891 6 etyyliasetaatti) olivat yhdenmukaiset otsikon yhdisteen kanssa. Kiteet kuivattiin (40°C, 15 mmHg, 6,0 tuntia) ja punnittiin (1,3 g, 29,5 %).
B) 11^ -asetyylioksi-6«(, 9-difluori-19-metyyli- 5 tioandrosta-1,4,16-trieeni-3-oni 1,2 g yhdistettä A refluksoitiin 1,5 tuntia 195°C:ssa dietyylibentseenissä. Jäähdytettäessä kiteytyi ruskehtavia kiteitä, jotka suodatettiin ja kuivattiin (50°C, 15 mmHg 1,20 tuntia). Suodos lisättiin 15 g:n 10 Baker-piihappogeeli-omapainokolonniin dietyylibentsee-nin poistamiseksi. 5 % etyyliasetaattia ja 95 % kloroformia sisältävä liikkuva faasi eluoi halutun tuotteen. NMR, HPLC ja TLC (7:3 kloroformi: etyyliasetaatti) olivat kaikki yhdenmukaisia pyrolyysituotteen kanssa. Ko-15 konaissaanto oli 1,062 g, 99 %.
C) 11 Jb -asetyylioksi-17*fc-etyylitio-6«^, 9-difluo-ri-17/^ -metyylitioandrosta-1,4-dien-3-oni 817 mg (2,0 mm) yhdistettä B liuotettiin 30,0 ml: an kuivaa dikloorimetaania mekaanisesti sekoittaen ja 20 typpiatmosfäärissä. Homogeeniseen seokseen, jota pidettiin -78°C:ssa kuivajää-asetonihauteen avulla, ruiskutettiin etyylimerkaptaania (1,33 ml, 18,0 mmol), mitä seurasi booritrifluoridieteraattia (1,13 ml, 9,0 mmol). Voimakas keltainen väri oli seurauksena ajan myötä 25 ja 9,0 tunnin kuluttua reaktio sammutettiin 100 ml:ssa (1:1) vesi-metanoliliuosta -78°C:ssa. Seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ennenkuin se uutettiin kloroformilla (neljä pesua, 200 ml/pesu), klorofor-mikerrokset yhdistettiin, pestiin 800 ml :11a vettä, kui-30 vattiin vedettömällä MgS04:lla ja kiertohaihdutettiin, jolloin saatiin ruskehtava öljy. Analyyttinen HPLC (c = 1 mg/ml CH3CN, Clg jU Bondapak-kolonni) paljasti läsnä olevan kuusi yhdistettä, kun taas TLC (7:3 kloroformi-etyyliasetaatti) osoitti vain yhtä täplää. HPLC-35 tulokset osoittivat seuraavaa: 27 7891 6
Viipymisaika, min. Piikin tulkinta 1) 2,8 lähtöaine (17-ketoni) (vähän) 2) 4/0 17-ketoniepäpuhtauksia, (vähän) 3) 4,9 " " (vähän) 5 4) 14,9 vinyylisulfidi (vähän) 5) 19,8 etyyli, metyyli (haluttu tuote) (paljon) 6) 27,2 dietyyli (paljon)
Onnistunut erotus saavutettiin käyttäen prepara-10 tiivistä HPLCtta (Water's 500; kääntöfaasi C^g^u-Bondapak-kolonni; liikkuva faasi 55 % asetonitriiliä, 45 % 0,05-M natriumdivetyfosfaattia; virtausnopeus 250 ml 60 s).
600 mg seosta lisättiin kolonniin ja 38 jaetta kerättiin talteen kaikkiaan ja jakeet 25-29 yhdistettiin 15 puhdasta haluttua tuotetta sisältävinä. Nämä jakeet kiertohaihdutettiin muutaman ml:n tilavuuteen ja kiteytyminen tapahtui jäähdytettäessä. Kiteet suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä, kuivattiin (15 mmHg, 80°C, 12 tuntia) ja punnittiin (50 mg). Materiaalin 20 analyyttinen HPLC osoitti yhtä ainoaa piikkiä 19,8 mi nuutin kohdalla, joka vastasi haluttua tuotetta.
D) 11/b -asetyylioksi-17«/r (etyylitio) -6,9-difluo-ri-17^ -(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni 50,0 mg yhdistettä C liuotettiin 4,0 ml;an me-25 tanoli-THF:n l:l-liuosta sekoittaen magneetilla typpi- atmosfäärissä. 0,1 ml 3,0-M natriumhydroksidiliuosta ruiskutettiin sitten, mikä muutti seoksen vaaleankeltaiseksi. 1,5 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktio-seos uutettiin kloroformilla (3 pesua, 50 ml/pesu). Klo-30 roformikerros pestiin 150 ml :11a vettä, erotettiin, kui vattiin vedettömällä MgSO^rlla, suodatettiin ja kierto-haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttinen näyte (35 mg, 77 %), joka kuivattiin (15 mmHg, 100°C, 35 12,0 tuntia) ja jolla havaittiin olevan yhdenmukaiset spektritulokset.
28 7891 6
Analyysi, laskemalla kaavasta C22H30°2S2F2: C' 61'65; H, 7,05; S, 14,96; F, 8,87. Kokeellisesti: C, 61,77; H, 7,11; S, 14,73; F, 8,61.
Sulamispiste 176-180°C.
5 Esimerkki 14 (11^ ,17,0-9-fluori-ll-hydroksi-17-((1-metyyli-etyyli)tio)-17-(metyylitio)androsta-1,4-dien-3-oni Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,26 g 11/6 -ase-tyylioksi-9-fluori-17-metyylitioandrosta-l,4-dien-3 -onia 10 90 ml:ssa kuivaa jota pidettiin -78°C:ssa, li sättiin 3 ml isopropyylitiolia ja sen jälkeen 2 ml BF3.Et20:a (^-atmosfääri). Liuosta pidettiin -78°C:ssa 7 tuntia, minkä jälkeen se sammutettiin 5 %:sella NaOH:lla. Tuote uutettiin 4 x 50 ml:n erällä EtOAc.
15 Kuivattujen EtOAc-uutteiden haihdutus tuotti öljyn, joka muuttui kiinteäksi käsiteltäessä EtOAc-eetterillä.
Saalis 1,5 g HPLC (C-^g ^u-Bondapak). viipymisaika 19,52 min, 94 %.
Liuokseen, jossa oli 0,8 g yllä mainittua ase-20 taattia 20 ml:ssa MeOH ja 10 ml:ssa THF, lisättiin 10 ml 3-N NaOH (^-atmosfääri). Seosta sekoitettiin yli yön, haihdutettiin osittain ja tuote saostettiin vedellä.
Saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kiteytettiin Et0Ac:sta, jolloin saatiin 0,6 g tuo-25 tetta, sp. 285-287°C.
Il

Claims (8)

  1. 29 7 8 9 1 6
  2. 1. Menetelmä 3-ketoandrosteeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 R1 r2 s ^ % R3 ίο ^ I J_a ^yV F
  3. 15 R4 joissa Rx ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat suoraketjuista tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, R3 on vetyatomi tai hydroksiryhmä, R4 tarkoittaa vety- tai fluoriatomia 20 ja R5 on β-hydroksi- tai β-asetyylioksiryhmä, sillä edellytyksellä, että kun Rj ja R2 ovat samoja ryhmiä, Ra ei voi olla vety, tunnettu siitä, että a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx Ja R2 ovat erilaisia ryhmiä, saatetaan 25 yhdiste, jonka kaava on f1 s
  4. 30 R3 1 v F
  5. 35 R, 4 30 7 8 91 6 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2-SH (VI) 5 jossa R2 on valittu samojen ryhmien joukosta kuin Rx siten, että se ei ole identtinen Rx:n kanssa kaavassa V, Lewis-hapon, kuten fluoridieteraatin läsnäollessa, tai b) sellaisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx ja Rj ovat samoja ryhmiä, saatetaan yh-10 diste, jonka kaava on 0 I I F J
  6. 20 R4 jossa R3 ei voi olla vety, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Rx -SH III 25 Lewis-hapon ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa inertis-sä atmosfäärissä.
  7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio a) suoritetaan lämpö-30 tilassa välillä -20 ja -100°C. 31 78916
  8. 1. Förfarande för framställnlng av 3-ketoandrosten-föreningar med formeln Sx S'" i F R. 15 4 väri Rj och R2, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en fenylgrupp, R3 är en väteatom eller en hydroxi-grupp, R4 betecknar en väte- eller fluoratom och Rs är en 20 β-hydroxi- eller β-acetyloxigrupp, med förbehäll, att dä Rx och R2 är llkadana grupper, kan R3 icke vara väte, kännetecknat därav, att a) för framställnlng av en förening med formeln I, väri Rx och R2 är olika grupper, omsätts en förening med 25 formeln Ri i i S 3o *3 rrV v . F 35 ? R4
FI822890A 1981-08-20 1982-08-19 Foerfarande foer framstaellning av 3-ketoandrostenfoereningar. FI78916C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29468081 1981-08-20
US06/294,680 US4361559A (en) 1981-08-20 1981-08-20 Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822890A0 FI822890A0 (fi) 1982-08-19
FI822890L FI822890L (fi) 1983-02-21
FI78916B true FI78916B (fi) 1989-06-30
FI78916C FI78916C (fi) 1989-10-10

Family

ID=23134474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822890A FI78916C (fi) 1981-08-20 1982-08-19 Foerfarande foer framstaellning av 3-ketoandrostenfoereningar.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4361559A (fi)
EP (1) EP0073026B1 (fi)
JP (1) JPS5841900A (fi)
KR (1) KR890000678B1 (fi)
AT (1) ATE18671T1 (fi)
AU (1) AU564228B2 (fi)
CA (1) CA1213270A (fi)
CS (1) CS235959B2 (fi)
DD (3) DD215086A5 (fi)
DE (1) DE3269987D1 (fi)
DK (1) DK165838C (fi)
ES (3) ES8308336A1 (fi)
FI (1) FI78916C (fi)
GR (1) GR76251B (fi)
HU (1) HU187783B (fi)
IE (1) IE53732B1 (fi)
IL (1) IL66564A (fi)
NO (1) NO159601C (fi)
NZ (1) NZ201343A (fi)
PH (2) PH18594A (fi)
PL (2) PL141303B1 (fi)
PT (1) PT75442B (fi)
SU (1) SU1189353A3 (fi)
ZA (1) ZA825260B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447363A (en) * 1982-07-07 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4435326A (en) * 1982-09-09 1984-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes
US4420428A (en) * 1982-12-27 1983-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Ketoandrostene-17-dithioketals
US4427592A (en) * 1983-01-31 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4481144A (en) * 1984-02-03 1984-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes
US4499021A (en) * 1984-04-12 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β(Substituted thio)-16-ketoandrostene-17α..-carboxylic acid derivatives
US4529548A (en) * 1984-05-07 1985-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β-(substituted thio)androstenes
US4529547A (en) * 1984-06-20 1985-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes
US4528138A (en) * 1984-06-20 1985-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes
US4891367A (en) * 1987-04-22 1990-01-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4868168A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid ointment formulation
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
US5016635A (en) * 1988-11-29 1991-05-21 Sigmedics, Inc. Of Delaware Control of FNS via pattern variations of response EMG
US4883792A (en) * 1989-01-17 1989-11-28 Peter Timmins Steroid cream formulation
GB9103824D0 (en) * 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
IE922301A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Squibb & Sons Inc Selective thioketalization process, process for preparing¹thioenol ethers from thioketals, and process for the¹preparation of thioketals
ATE154607T1 (de) * 1992-12-24 1997-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Neue steroide
US5439901A (en) * 1993-07-23 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate
US5344651A (en) * 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840577A (en) * 1956-12-21 1958-06-24 Searle & Co 17-thio derivatives of estratrien-3-ol and of estratetraen-3-ol
US2949477A (en) * 1959-03-04 1960-08-16 Searle & Co 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners
US4094840A (en) * 1977-05-12 1978-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones
US4091036A (en) * 1977-05-12 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives
US4133811A (en) * 1978-02-17 1979-01-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes
US4146538A (en) * 1978-02-27 1979-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
PT75442A (en) 1982-09-01
ES521952A0 (es) 1984-07-01
JPH035400B2 (fi) 1991-01-25
PL141303B1 (en) 1987-07-31
FI822890A0 (fi) 1982-08-19
ES515110A0 (es) 1983-08-16
IL66564A0 (en) 1982-12-31
NO159601C (no) 1989-01-18
NO159601B (no) 1988-10-10
ZA825260B (en) 1983-05-25
US4361559A (en) 1982-11-30
DK372982A (da) 1983-02-21
IE821951L (en) 1983-02-20
PH18594A (en) 1985-08-12
ES8406505A1 (es) 1984-07-01
PT75442B (en) 1985-01-04
GR76251B (fi) 1984-08-04
IL66564A (en) 1986-03-31
HU187783B (en) 1986-02-28
CS235959B2 (en) 1985-05-15
AU8631882A (en) 1983-02-24
CA1213270A (en) 1986-10-28
DK165838C (da) 1993-06-21
ES8308336A1 (es) 1983-08-16
EP0073026B1 (en) 1986-03-19
SU1189353A3 (ru) 1985-10-30
AU564228B2 (en) 1987-08-06
PL244113A1 (en) 1984-05-21
DK165838B (da) 1993-01-25
NZ201343A (en) 1985-08-16
DE3269987D1 (en) 1986-04-24
PH19857A (en) 1986-07-22
FI78916C (fi) 1989-10-10
PL237936A1 (en) 1984-02-13
ES8406506A1 (es) 1984-07-01
KR840001183A (ko) 1984-03-28
EP0073026A1 (en) 1983-03-02
IE53732B1 (en) 1989-02-01
JPS5841900A (ja) 1983-03-11
KR890000678B1 (ko) 1989-03-24
ATE18671T1 (de) 1986-04-15
ES521951A0 (es) 1984-07-01
DD215086A5 (de) 1984-10-31
DD215556A5 (de) 1984-11-14
DD211567A5 (de) 1984-07-18
NO822823L (no) 1983-02-21
FI822890L (fi) 1983-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78916B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-ketoandrostenfoereningar.
Kertesz et al. Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates
US4091036A (en) 17-Alkylthio (and arylthio)-1&#39;,2&#39;,3&#39;,4&#39;-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives
CA1132977A (en) 17-ALKYLTHIO (AND ARYLTHIO) ANDROSTENO [17.alpha. 16.alpha.-B] BENZOPYRAN-3-ONES AND [16.alpha., 17.alpha.-B] NAPHTHOPYRAN-3-ONES
US4094840A (en) 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones
US4018774A (en) Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines
US4427592A (en) Androstene-17-dithioketals
US4447363A (en) Androstene-17-dithioketals
EP0112758A1 (en) 16-Ketoandrostene-17-dithioketals
US4474702A (en) [16,17-a]Cyclopentano pregnenes
US4529547A (en) 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes
US4397782A (en) Antiinflammatory 17-spiroandrostenes
EP0174447A2 (en) 16-Keto-17-substituted thio-17-alkyl (or alkenyl)-androstenes
US3347854A (en) Preparation of 11beta-hydroxy-19-nor steroidal-delta1, 3, 5 (10), 6, 8-pentaenes
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
US3146231A (en) Ketals of 4, 6-androstadien-17beta-ol-3 ones and esters thereof
CS235999B2 (cs) Způsob výroby 3-ketoandrostenů
GB1603911A (en) Steroidal (16,17-b)benzodioxins

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.