DD215556A5 - Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen der im Erfindungsanspruch angegebenen Art. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung.

Description

Verfahren zur Herstellung Von 17,17-Ms-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen

'. . ./ ..' · · ' '- . ^: ['"' , ' ^: ..' ' ' . "- .. 'Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt"auf dem Gebiet der Arzneimittel zur lokalen Behandlung von Entzündüngen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

' ' ..' .. '' ' " '· ' Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen.

des Wesens der Erfindung: .

Der Erfindung.liegt die"Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(Ϊ)

in der die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten,. . . ".. . '' . R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste bedeuten, ·. ' ' R- eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-,

-^- it '. ' '

oder Alkyl-C-0-Gruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, ·

R_n. ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R, eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

(a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. und R₂ die gleiche Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen .Formel II - .

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R₁-SH

(III)

in Gegenwart einer Lewis-Säure und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter einem. Schutzgas zur Umsetzung bringt oder . ;:.-' \

(b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R> und R„ verschiedene Bedeutungen haben,' eine Verbindung der allgemeinen Formel V . ;

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R₂-SH

(VII)

. in der.R. eine von R, unterschiedliche Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluoridätherat, umsetzt und

(c) zur Ausbildung der Doppelbindung in der 15,16~Steilung das entsprechende 16-Halogenandroste,n in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en unter Rückfluß erhitzt oder das entsprechende 16 -Hydroxyandrosten dehydratisiert.

Der Ausdruck Arylrest bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann. Der Ausdruck Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck

Ί Alkyl und Alkoxy bedeutet entweder einzeln oder als Teil ·.'·;.. .einer größeren Gruppe einen Rest mit T bis 12''Kohlenstoff- :, atomeni. Der Ausdruck Cycloalkyl bedeutet entweder einzeln

.- ·.'' ·.- , '.': '...· V'^: · "' '- . ' ' .' .." . ' ·. . I ί ' .·

^;:oder als *TeiT. einer größeren Gruppe Reste mit 3 bis 7 Koh- ;,-.5." ^; lenstof f atomen* \ _;:^:.-.. h-. ^:' ..; · . .' . .. i : ;.[; ::

Der Ausdruck Androsten bedeutet Androstane mit einer olefinischen Doppelbindung in einer öder mehreren Stellungen. Spezielle Beispiele für Androstene sind ^-S> -Androstene,

p IQ .' ! V^ ¹ ' ⁴~Androstädiene, ^-⁴ ' ^-Androstadietie, ^¹ '⁴ ' ^-Androsta-

/⁴ '¹⁵-Andrbstatriene, A. ⁴ '⁶ '¹⁵-Androstatriene und Λ "* ' ⁴'⁶'¹⁵-Äridröstateträene. . '

; . Die 3-Ketqandrostene, die in der 17-Steliung die Substitu-15 en ten R, -S- und R-'-S- tragen, in der R- und. R₂ unterschied-'

^: :' liehe Reste bedeuten> sind neue Steroide. :

ν. ;..^: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R„ : !; die gleiche Bedeutung haben und R-. eine Hydroxyl^, Alkoxy-,

^Ρ=^:·:·ί^:\'-ν;.^;- ': ' " ι ' :;'.'^;ν''Λ / '' · O-.i, ^:'^: --I" '' .-. ''-O- . ... '' : -"\ . ,' . _(| ::'; Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Alkyl-C-o-Gruppe oder ^ ^In Halogenatom bedeuten, sind ebenfalls neu.

' ' . ; ·. ·.· ' - ' : ^;'^;:'" -.\L- ^; ,'. ^;;:" ', . ' .· ' ^ ^::'" . ^;. ' ^; '. '

Die 3-Ketoandrostene, die in der T7-Stellung die Sljbstitu-25 eriteh R.-S- und R--S- tragen, sind Ahtiphlogistika zur lokalen Behandlung von z.B. ; Dermatitis·, Psoriasis, Sonnenbrand, Ekzemen;, Neurodermatitis 'oder anogenitalem Pruritus. Ferner eignen sie sich zur lokalen Behandlung von Allergie

und Asthma durch ·Inhalation.:

Zur^Behandlung von Hauterkrankungen können die erfindungs-: g^emäß hergestellten Steroide in üblicher Weise konfektioniert werden, z.B.. zu Cremes, Salben oder Lotionen.^ Die Steroide werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 35 5,0 Gewichtsprozent,, insbesondere von 0,05 bis 2,0 Ge- !· wichtsprozeht, eingesetzt.

"1

Zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma können die erfindungsgemäß hergestellten Steroide in üblicher Weise gegeben werden, z.B. als fester, mikronisierter Ärzneistoff. In den US-PSeri 3 948 264 und 4' 147 166 sind Beispiele für Votrichtungen zur Verabreichung fester Arzneistoffe für die Inhalationstherapie gegeben. ;_/

Die Herstellung der 3-Keto-17,17-bis-(substituierten-thio)-androstene wird nachstehend anhand des Steroids der allgemeinen Formel I erläutert.

Die Steroide der allgemeinen Formel I können aus Androstenen der allgemeinen Formel II '

^3

(II)

hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

R₁-SH

(III)

in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-äthefat, werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

erhalten. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff , oder

einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln durchgeführt

.Werden. Verbesserte Ausbeuten werden bei Verwendung von Eis- · ·' essig ;als Lösungsmittel entweder allein oder im Gemisch mit

anderen Lösungsmitteln erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur und vorzugsweise unter einem Schutzgas,.wie : · Argonoder Stickstoff, durchgeführt. Bessere Ausbeuten werden

bei verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten von weniger als ;? einer Stunde; erhalten» -

; Es wurde festgestellt., daß die Ausbeute bei der Umsetzung

des Steroids der allgemeinen Formel II mit dem Thiol der allgemeinen Formel III sich verbessern läßt durch Zugabe einer .; geringen Menge eines Dimethyiformamiddialkylacetals, vorzugs- weise Dimethylformamiddimethylacetal. Die Verwendung derartiger Reagentien verbessert sowohl die Ausbeute als auch die Reak- '-· tionsgeschwindigkeit und unterdrückt die Umsetzung des Thiols mit der Doppelbindung im A*-;Ring und den Ketonfunktionen.

Zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I, in ' der'R. und R₂ verschiedehö Reste bedeuten, wird zunächst das Androsten der, allgemeinen Formel IV in das entsprechendeÄndrosten der aligemeinen Formel V;

(V)

durch Erhitzen des Steroids, entweder als solches oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthylbenzol oder Dichlorbenzol, umgewandelt. Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R>. ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylthio-t oder Arylthiogruppe bedeutet, aus dem entsprechenden Steroid der allgemeinen Formel V hergestellt werden, in der. R-, ein Wässerstoff atom bedeutet, d.h, es wird ein Steroid der¹ allgemeinen Formel VI eingesetzt *

Nach dem in der US-PS 4 265 815 beschriebenen Verfahren wird ein Steroid der allgemeinen Formel V, in der R₃ ein Chlör- oder Bromatom bedeutet, durch Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formel VI mit dem entsprechenden N-Halogensuccinimid oder mit Chlor oder Brom und vorzugsweise in einem halo-^ genierten Kohlenwasserstofflösungsmittel hergestellt. Steroide der allgemeinen Formel V/ in der R₃ einen Alkylthio- oder Arylthiorest darstellt, können durch Umsetzung des entsprechenden Steroids der allgemeinen Formel VI mit einem AlkyloderArylsulfenylhalogenid, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, hergestellt werden.

Die Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formel V mit einem Thiol der allgemeinen Formel VII ^!

R₂-SH

(VII)

liefert das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

als Isomerengemisch. Die Umsetzung Wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat und vorzugsweise bei niedrigen. Temperaturen, d.h. bei etwa -20 bis -100⁰C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich verläuft die Reaktion stereospezifisch, und es wird ein Steroid der allgemeinen Formel IX

ίθ erhalten.

(IX)

20

Die Hydroxylgruppe in der 11-Stellung des Steroids der allgemeinen Formel y kann vor der Umsetzung mit dem Thiol. der allgemeinen 'Formel VII geschützt werden. Eine typische Familie yon Schutzgruppen sind Acylreste, z.B. Alkanoylreste, . ,, wie die Ace.tylgr.uppe _r Mittel zum Schutz der 11-Hydroxylgruppe und zur Abspaltung der Schutzgruppe sind bekannt. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder IX aus einem.Androsten—3>17-dion.der allgemeinen Formel II kann es zweckmäßig sein, den Schutz der Hydroxylgruppe in T1-Stellung als erste Stufe der Herstellung durchzuführen.

25 30 35

Die Dehydratisierung der 16-Hydroxyandrostene nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt beispielsweise unter Verwendung ' von Thionylchlorid. :

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden Pregnene der allgemeinen Formel X

^; : :. ' -^: ' · ^; :^; CH₂GH '

(X)

.J

1.

T mit Natriumbismuthat in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, hergestellt werden. Alternativ können die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II, in derR₃ eine Hydroxyl- oder

.· .0 . ' ./'"''.. ' _: ' . .' ' ·; / ' ' ' ' . · .'. 'V ;^: . ·. ;' ' ' " Alkyl-C-O-Gruppe bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden Androstane der allgemeinen Formel XI

' '., ' , ' .; . ' :v . · " : . '.; alkyl ' ' . . . . .. ',' ..

10

20

(XI)

' Λ^:..: '. ;, ' ^:·:.-: ;:.; .· , :V:^R4. ., ' .-. ," · ...' -. . \_:';;\

mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure herge-stellt x^erden. Die Oxidation liefert die entsprechenden 16a-Hydroxyandro3ten-3,17-dione. Diese können in an sich bekannter Weise durch Acylierung in die entsprechenden 17VAlkahpylöxy.-Derivate überführt werden.

Ausführungsbeispiele:

25

^: .-' ' .. .. '- :·' '·" B e.i-s ρ i e 1 1 ; ·/ ' ; ; ' '; .

(11ß,16g)-9-Fluor-i' 1 , 16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1 ,4-dlen-*3-on

30

35

A) 9-Fluor-11B, 16a"-dihydroxyändrosta-1 ,4-dien-3,17-dion

Eine Lösung vpn 760 mg 9-Fluor-11ß-Hydroxy-17-(methylsulfonyl) androsta-1,4,1ö-trien-S^on in 250 ml gereinigtem Aceton wird unter Rühren in einem Eisbad bei -3 bis 0⁰C tropfenweise mit 3,0 ml 1Ogewichtsprozentiger Ameisensäure und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 540 mg Kaliumpermanganat in 250 ml gereinigtem Aceton versetzt. Nach 2 Stunden werden eini-

'9's Tropfen 3Oprozentige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, um überschüssiges Permanganat zu reduzieren. Danach wird das, Gemisch durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert, das anschließend mit wenig Aceton ausgewaschen wird. Das FiIträt und 5: die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck

!' eingedampft. Das Konzentrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,..!-mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 550 mg der Titelver- bindung als kristalliner Feststoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 228°C. ;

B) (11ß,16a)-9-Fluor-i1 :, 16-dihydroxy-i7,17-bis-(methylthio)-androstä-1 , ^

Eine eiskalte Lösürtg vo₍n 300 mg 9-Fluor-11 ß , 16a-dihydroxyändrosta-T,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 6 ml Dichlormethan und 6, ml Essigsäure mit 0,3 ml Methanthiol wird mit 0,3 ml BPrtrifluorid-ätherat versetzt. Danach wird die Lösung 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene glasartige Feststoff wird an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform, und Gemischen aus Chloroform und Kthylacetat. Nach dem Eindampfen werden 170 mg der homogenen Titelverbindung erhalten. -Nach nochmaliger. Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton, und Hexan und tOstündigem Trocknen bei 100°.C unter vermindertem Druck werden 143 g der reinen Verbindung vom F. 261 bis 262°C (Zers.) erhalten.

' ' .'" . ' .' '-Λ-¹ ·.- . ..· .·.'. : . ": '" ..·," ': C - . ' . Ή.· F ^! S '.. :·.- . ; " . /: .ν ' '.' -. Y . ; ·.. ' C₂₁H₂₉FO₃S₂: ber.: 61,13 7,08 4,61 15,54 ;" gef.: 61,29 7,14 4,60 15,39

r- ,- - . -.. ^ν > : ;::. . . : " -.. .. : -:, -ι -.

: Be is ρ i e I 2 , :

17,17,-bis(Äthylthio)-11ß-hydroxyandrosta-1^-dien-O-on

Ein Gemisch aus' 1,0 g 11ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 25 ml Essigsäure, 1,5 ml Äthanthiol und 2,0 ml Bortrifluöridätherat wird 45 Minuten bei Raumtemperatur' gerührt. Sodann ; wird das Gemisch in200 ml Wasser gegeben,und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chlöroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform Und einem 9 : 1 und 4 : 1, Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils etwa 100 mg überreagiertes Steroid, 1,2 g der im Dünnschichtchromatogfamm homogenen Titelverbindung und etwa 75 mg Ausgangssteroid erhalten. Nach deß Umkristallisieren von 1,2 g der Titelverbindung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 800 mg der reinen.Titelverbindung erhalten, die nach 7stündigem Trocknen bei 100 C unter vermindertem Druck bei .163 bis

S .. ' .' : ' ' 15,77

.-. ...

15,69 ! , B e i s ρ i e 1 3

(11ß)-9-Fluor-i1-hydroxy-17,17-bis-(propylthio)-androsta- .

1,4-dien-3-on ;

' '' .'',· l·- - ^:

Eine Lösung von 1,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in 1,77 g n-Propanthiol, 1,52 g Dimethylformamiddimethylacetal und 35 ml Eisessig wird mit 3,58 g Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 2stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform

1 65°C	schmilzt.	67	C	8	H
		67	,93	8	,43
C23H34	O S2: ber.:		>84		,45
	g ef.:

	66 /	C	8	H	1	4	S	4	F
C25H37 2 :	66	,33 .	8	,22	1	4	,16	4	,20
	,34 -.. \.	,29		,06	,29
j? ber,:
gef. :

mehrmals extrahiert. Die Chlproformextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiuitisulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,8 g eines Feststoffes. Das Produkt wird an ;25 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem

ί 95 : 5 und 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 1,20 g der Titelverbindürig und 400 mg Ausgangssterpid erhalten. Nach 2maliger Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan-und 6stündigem Trocknen bei 105°C unter vermindertem Druck werden 900 mg der reinen Titelverbincjung vom F. 235 bis 237 C erhalten. , ".: . ] .

. ; ν β e i s ρ i e 1 4 . :. ·: '_: ; . ' ' ;

(11 ß) -17,17-bis (Butylthio) -9-fl.uor-i 1 -hydroxyandrosta-1 , A- dien-3-on .' "': '" ' ', -\. -'"}': '' Ί^: ': ' : .' : -. : ,; ^:: ' : v.'

Eine Lösung voh 4,2 g 9-Fluor-11ß-hydroxy^androsta-i,4-dien- |i'- 3,17-dion in 12Ö ml Eisessig und 5,0 ml n-Bütanthiol wird

mit 2,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach etwa 1, Stunde entwicke_;lit sich eine blaue Farbe. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 700 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformexträkte werden vereinigt, mit ge-' sättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über

' . . ' . . ' " ' ." /. . j

!Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 30 an. 70 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 8 : 2 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 9 : 1 und 8-: 2 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat. Es werden nacheinander das überreagierte Ausgangssteroid, das mit anderen Thiolderivaten verunreinigt.ist, 400 mg der Titelverbindung sowie 2,5 g Ausgahgssteroid erhalten. Nach 2mäliger Umkristallisation der Titelverbindung aus einem Gemisch von

Äthylacetat und Hexan werden 125 mg der reinen Titelverbindung vom F. 160 bis T62°C erhalten. ; · '

' " '.^: ' ' ' ' ' ' ' C- ^: ' -" H^: . ' . . ρ-.-; ·. .· s ' · . ' ' · G₂^H₄₁FO₂S: ber.: ; 67,45 8,59 3,95 ν 13,34 : : gef.: j 67,37 8,61 3,86 13,29

... * -.··. B e i s ρ i e 1 ·: ,5.. . ;".'.' ..' '.'. · ' '^:.' .' ,..' / '

(11 ß, 16a) -17 ,17-bis (Äthylthio) -9-f luor-1 T-hydroxy-1 6^-meth- . oxyandrosta-1,4-dien-3-On ;

A) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 6a-methoxyandrosta-1 ,4.^dien-3 ,17-on

4,0g 9-Fluor-T1ß,17,21-trihydroxy-16a-methoxypregnä-T,4-dien-3,20-dion werden^:unter Erwärmen in 300 ml 50prpzentiger Essigsäure gelöst. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 g Natriumbismuthat versetzt und 24 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 55°C;gerührt. Das erhalteneReaktionsgemisch w:j-rd durch Diatomeenerde filtriert, und das Filterbett wird mit einer geringen Menge warmer 5Oprozentiger Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Wascnlösung werden , vereinigt und unter vermindertem Druck auf 50 ml eingedampft. Das Konzentrat/wird mit 200 ml 20prozentiger Salzsäure verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,0 g eines Schaums erhalten, der in Chloroform gelöst und an 30 g Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit Chloroform sowie 95 : 5, 9 : 1 und 8 : 2 Gemischen von Chloroform\und Äthylacetat. Es werden .1,4 g der Titelverbindung erhalten, die noch etwas verunreinigt ist.. Das Produkt wird mit einem; 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan digeriert. Dabeiwerden 1,0 g im Dünnschichtchromatogramm homogene Titelverbindung vom

F. 204 bis 210°C erhalten. '

35 , . '· ' ' '^; ·. .·";· ..- ^; '."'Z'' ' '.·· ;

^Γ : ;' * ^ v-V—«i-

B), (11β,16α) -17 ,17-bis(Kthylthio) '-g.^'f-luorri1-hydroxy-16-methoxyandrosta-i^! ^-

Eine Lösung von 1,0 g 9.-FLuOr-I1 ß-hydroxy-1 öa-methoxyaridrosta-T,4-dien-3,17-dion in 6inem Gemisch aus 1,06 ml Äthan-

' thiol, 1,78 ml Bortrifluörid-ätherät und 853 mg N,N-Dintethylformamiddimethyiacetal in 28 ml Eisessig wird 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stückstiff gerührtV Danach wird die erhaltene Lösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 35g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform, einem 95 : 5 Gemischaus^ Chloroform und Äthylacetat sowie einem 9 : T Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 130 mg überreagiertes Äusgangssteroid, 230 mg 9-Fluor-1iß-hydroxy-TSa-methoxyandrosta-i ,4-dien-ⁱ3,20-dion und 510 mg der Titelverbihdung erhalten. Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch, von Aceton und Hexan urnkristallisiert. Es werden 385 mg einer analysenreinen Probe vom F. 234 bis 239°C erhalten. J ; ; :

	ber. :	63	C	7	H	V 4	F	1	4	S
?24iI35Fp3S2?	gef. :	63	/40	7	,76	4	,18	1	4	»11
		, 26	/78	,21		>0.Q

g.t

• , . . . . ". _i Be i s;,p.'.i'e^;l V β : /·; ..· ; .

9-Fluor-11 ß-hydroxy-17 ,17-bis- (phenylthio) -androsta'-1 ,4-

on. . .'. ν .. . .. ·. . · · . . . ·

v- dien-3-on . . . ; :

Eine Lösung von 9,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dioh in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird mit 18,68 g Thiophenol und 7,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt

'35 ' ' . · -.- · -.-..' .. / · . '

und 50 Minuten bei Raumtemperatur.und unter Stickstoff als

Schutzgas gerührt. Danach wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,6 g eines Öls erhalten. Das Öl wird iri einem 1. : Gemisch aus Chloroform und Hexan und Chloroform gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert.,. Eluiert wird mit einem 1 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan.sowie Chloroform. Es werden 3,5 g homogenes Material erhalten. Nach dem ümkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden 2,0 g der Titelverbindung vom F. 249 bis 250⁰C (Zers.) erhal-, ten.·.- . . ; ..- '. ' ν::' .\ ' .: .. · .;. .' : ;

15

C₃₁]

	71	G	6	H	3	F	1	2	S
ber. :	71	,50	6	,39	3	,65	1	2	,32
gef. :	v66	,49	/92		/41

3 e i s ρ i e 1 7 ... . . . :,

9-Fluor-11'ß-hydroxy-1 7 ,17-bis- (methylthio) -androsta-1 ,4-dien-3-on . . ; ^; .:.

Eine Lösung von 2,0 g 9-Fluor~11ß-hydroxyandrOsta-1,4-dien-3,20-dion in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,4 g Methanthiol in 16 ml Dichlormethan sowie mit 0,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 90 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit. Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösüng und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird auf 50 g Kieselgel gegeben. Eluiert wird mit Chloroform. Dabei werden Verunreinigungen sowie ein Anlagerungsprodukt des Thiols an den Α-Ring erhalten. Bei der anschließenden Eluierung mit Chloroform wird das homogene Produkt als Feststoff (957 mg) erhalten. Durch Eluieren mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat werden 345 mg Ausgangsste.roid erhalten. Eine Probe der 957 mg der

Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Es wird die reine Verbindung vom F. 305⁰C (Zers.) erhalten.

' ' · . ·. . .. ' , Λ .' . -'"C;.' . ·. " . -H -.. ; F "; :,:. ' :,& ' . .5 C₂₁H₂₉FO₂S₂; ber,: 63,60 7,37 4,79 16,17 -.J: gef,: 63,48 ^,21 ,4,95 . 16,21

¹:° 17,1;7-bis(Äthylthio)-9-fluor-nß-hydroxyandrosta-T,4-·. ' ..· dien-3-on . · ' ., -..."·. ^: .. ; ' 'S '· . _;;..^;"-'. -..· :' '. -. . .;·' . '. '·.. .-..'

Eine Lösung von 9,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dioii in 50 ml'Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff als Schutzgas mit 11,2 g Äthanthiol und 7,5 ml Bortrifluorid versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung mit 350 ml Chloroform Verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter NatriumbicarbonätlQSung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11 cj eines schaumigen Feststoffes erhalten. Der Feststoff wird in einem 2 : 1 Gemisch von Hexan und Chloroform gelöst und an 200 g Kieselgel chroma-,. tographiert. Eluiert wird mit einem 2 : 1 und 1 ζ 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan..Es werden 2,1 g eines homogenen Materials erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,05 g der Titelverbindung vom F. 276 bis 277⁰C₁ erhalten.

30 H _ -H --FO-S- :

	1	65	C ;	7	H	4	F	1	5	S
ber. :	65	,05	,7	,83	4	'47	1.	5	,10
gef.:	,31	,80	,71		,01

1 B e i s ρ i e 1 9

9-Fluor-11 ß-hydroxy-17 ,17-bis- [ (4-i-methoxyphenyl) -thio] -androsta-1,4-dien~3-on _; ,

5 ' ' ' ^ - ; i- / : ; " ..'. ·' ; ; ' ' v'v' ' ' ":

Eine Lösung von 3,18 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-Ί ,A-dien-3,17-dion ineinem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Dichlormethan und 40 ml Eisessig, das 5,6 g p-Methoxythiophenol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird.das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert, das mit einem 1·: 1 Gemisch · aus Chloroform und Hexan in eine Säule gefüllt worden ist. Die Säule wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 und 90 : 10 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es werden nacheinander ß-Methoxythiophenol, das mit: etwas» Steroid verunreinigt ist, 3,0 g der Titelverbindung, einer .· geringen Menge einer nicht-identifizierten Verbindung sowie 1,0 g Ausgangssteroid erhalten. Die Titelverbindung wird in 30 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die; 18 Stunden bei 100 C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 2,8 g vom F. 209 bis 211°C.

	68	C	6	H	3	F	1	1	s
ber. :	68	,25	6	,42	3	,27	1	1	,04
gef. :	,46	,63	,25		,20

: . ' '.' .. . '.'..' ... . ' J ' . ' ' . " -

1 .' '.. Bei s"ρ i el 10

17- (Äthylthio) -9-f luo-r-11 ß-hydroxy-1 7- (methyIthio) -androsta-1 ,4-dien-3-on .,- '.. .

.' .. , ' ' . _ ' _ ; : : . ' . ' .. " ' ' .· '.'. ' ' · ' '" " .': ' A) 1 Tß-Acetyloxy-9*-f luoyandrosta-1 ,4-dien-3,1 7-dion

Eine Lösung von 5,0 g 9-Flüor-1iß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17r-dion in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 60 ml Essigääureanhydrid* das 2,5 g p-Toluolsulfonsäure enthält,

' ' ..· '' " '. - .. (·" Wird 18 Stunden bei Räumtemperatur .stehengelassen. Danach

werden 2,5 g Natriumacetat zugegeben, und das, Gemisch wird bei 35 bis 40 C unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ge ' , Waschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden. , 5,0 g der Titelverbindung erhalten. Die Chromatographie

an Kieselgel mit einem 95...:, 5 Gemisch aus Chloroform und ..'; Xthylacetat zeigt die Gegenwart geringer Mengen Ausgangssteroid als einzige nennenswerte Verunreinigung. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe gesetzt. Eine aus einem Gemisch voii Aceton und Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 173 bis T74°C.

B) 11 ß-Acetyloxy-T7·, 17-bis (methylthio) -9-f luorandrosta-' T, 4-dien-3-on -. , .·'.;; . ' "' · ' .- ^: , ; . .·/ . . ·,

- Eine Lösung von 5,0 g 11ß-Äcetyloxy-9-fluor-androsta-1,4- ' dien-3-on in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml Dichlormethan, das 2,5 ml Methanthiol enthält, wird mit 0,5 ml destilliertem' Bortrifluorid-ätherat versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Gemisch in 150 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, gesättigter.Natrium-' biearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft..Der Rückstand wird an 30 g

Γ Kieselgel chromätographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 sowie 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 3,0 g überreagiertes Steroid mit Thiolverunreinxgungen, 1,7 g der Titelverbindung sowie Ausgangssteroid erhalten. Die Umkristallisätion der 1,7 g der Titelverbindung aus einem Gemisch von Aceton und Hexan lie-f fert 1,2 g Titelverbindung vom F. 220 bis 222°C.

C) Π ß-Acetyloxy-9-fluor-17-'(methyithio) -androsta-T ,4 /16-- ' trien-3-on '.'· -. : : ' ,. . . '". ..'" .' '

1,1 g 1 iß-Acetyloxy-n/^-bis-tmethylthio) -9-fluorandrosta-1,4-dien-3-on werden in 30 ml wasserfreiem Diäthylbenzol suspendiert und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und auf eine mit 15 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird nacheinander mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und 'Äthylacetat extrahiert. Es werden 900 mg der Titelverbindung und 120 mg 11ß-Acetyloxy-9-fluor-androsta-1,4-dieri-3,17-dion erhalten. Die 900 mg werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden 800 mg reine Titelverbindung vom F.. 192 bis 194°C erhalten.

' ·' ·..' ^: ' '^Λ ' ' ' .' ' ' ' ' '. ' '· ',' ".'.' -ΐ ' : ' . ..''

D) 11ß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(methylthio)-

' ' -' : ' ' ' .' ' "'- '.

androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 632 mg 11ß-Acetyloxy-9-fluor-17-(methyl-³P thio)-ändrosta-1,4-dien-3-ön in 20 ml wasserfreiem Dichlörmethan, das 0,6 ml wasserfreies Äthanthiol enthält, wird mit 0,25 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 1 stündiger Umsetzung wird das Reäktionsgemisch in wäßrige Natriumbi-' carbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 620 mg der Ti-

telverbindung erhalten, die mit einer geringen Menge ' 1iß-Acetyloxy-S-fluorandrosta-i,4-dien-3,17-dion verunreinigt sind. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Eine aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 140;bis '. 142°C. . ' ^; '. ' ; : ' ^νγ·γ, :/· /. .YV-- " ' :: .:. ; ' '..' ..-. : - ..

E) 17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-17-(methylthlo)-androsta-1,4~dien-3-on

Eine Lösung von 620 mg 1Tß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(methylthio)-andrbsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 10 ml Tetrahydro'furah wird unter Stickstof f. als Schutzgas mit 1,5 ml 3N Natronlauge^gerührt. ¹^ Nach 18 Stunden wird Essigsaure in geringem Überschuß zuge- [ /.-' geben* Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform

extrahiert. Der Ghloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rüek-

. stand wird an TO g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 .: 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 550 mg der Titelverbindung isoliert * Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert und 7 Stunden bei 110 C unter vermindertem Druck getrocknet. Es schmilzt bei 275 C unter . Zersetzung. Bei etwa 200 C schrumpft das.Produkt, bei etwa 220⁰C beginnt die Verfärbung, die tiefer wird, bis das Produkt unter Zersetzung,spontan bei 275 C schmilzt. Aus dem

NMR-Spektrum geht hervor, daß das Produkt ein 1 : 1 Gemisch der beiden 17-Stereoisomereh ist.

^: ν ' . '. / YC -./V- ' -H'. .' .-.' / F .,/ ' ^S . . '

C H₃ FO S₂;

³⁵ '·

ber. :	64	,35	7	'61	4	/63.	15	,62
gef. :	64	,16	7	,69	4	/59	15	,49

B ei s ρ ie 1 11 V

17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-17— (phenylthioj-androsta-1,4-dien-3-on, Isomer Ä :

A) 11 ß-Acetyloxyr-9-f luorandrosta-1 , 4-dien-3 ,1 7-dion

Eine Lösung von 20 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in 120 ml Eisessig und 120 ml Essigsäureanhydrid wird mit 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden

unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit 5 g Natriumacetat versetzt. Das Lösungsmittel wird bei 35 bis 40⁰C unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert und die erhaltene Äuf-

15' schlämraung mit Chloroform verdünnt. Die erhaltene Chlorpformlösung wird mit Wasser, gesättigter^ Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Äthylacetat

-²⁰ und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 20 g vom F. 171

B) 11ß-Acetyloxy-i7,17-bis-(äthylthio)-9-fiuor-androsta- ,

1,4-dien-3-on

^; . . ' / . ,':· ; ·'. · . , .'.' ";.: ;. , ; ·' : -..';':,' ' " ^:\ Eine Lösung von 20 g (55,5 mMol) 11ß-Acetyloxy-9-fluorandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 75 ml wasserfreiem Dichlormethan und 75 ml Eisessig wird mit 10 ml Äthanthiöl und 2 ml Bortrifluorid-ätherat:versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die erhaltene Lösung mit Dichlorrnethan verdünnt, mit ' Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem

' ' ' · · .:.' ·. .

1 : 1 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an 150 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit

ί Der erhaltene Rückstand wird in einem 1 : 1 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an 20 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, mit Chloroform, mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat sowie einem 9 : T Gemisch aus Chloroform undMethanol. Es werden 1,0 g . der unreinen Titelverbindüng erhalten. Diese_: wird in möglichst wenig Äthylacetat gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedene Fällung wird abfiltriert. Es werden 480 mg der Titelverbindung vom F. 152 bis 158°C erhalten.

'.: E) 17-(Äthylthio) -9-f luor-11 ß-hydroxy-17-(phenylthio) - ,

androsta-1,4-dien-3-on, Isomer Λ . ..

'is ' . ' ' ^:--·. .-.·. '. '' '.' - ' ' ' , :. - .: '/ · ' "' ^; " . ' ' ; ' ' ^:- ' · " Durch eine Lösung von 560 mg 11ß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(phenyithio)-ähdrosta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methanol und 1,0 ml Wasser wird 15 Minuten Stickstoff eingeleitet. Danach wird die Lösung, unter Stickstoff 90 Minuten gerührt, sodann mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit wenig Wasser gereinigt. Es werden 480 mg der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch

von Aceton und Hexan werden 400 mg der analysenreinen Probe vom F. 272 bis 273°C (Zers.) erhalten.

C₉₇H₃₃FO₂S₂; ber.: .68,61 7,04 4,02 13,57 : gef . :' 68,37 7,00 4,08 13,56

., ν . .- . ;-.:-. ... .- : . ,'. j

einem 1:1,6:4 und 7 : 3 Gemisch von Chloroform und Hexan, sowie mit Chloroform und mit einem 5 : 95 und 1 : 9 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat sowie einem 1 : 9 Gemisch von Methanol und Chloroform. Es werden 9,5 g nicht umgesetztes Ausgangssteroid, 8,2 g überreagiertes Steroid und 5,2 g der Titelverbihdung vom F. 246 bis 250 C er- . halten. ' · ' -V-'' , - \ . · \ " . :. :'V · ' ' ' ''

C) 11 ß-Acetyloxy-1 7- (äthyl.thio) .-9-f luorandrosta-1 , 4 ,16-trien-3-on . .

Eine Snspenion von 5,2 g 11ß-Acetyloxy-17,17-bis-(äthylthio) *-9-£luorandrosta-1 ,4-dieri-3-on in 85 ml wasserfreiem Diäthylbenzpl wird 1 Stunde bei einer Ölbädtemperatur von 180 c erhitzt. Es wird allmählich eine homogene Lösung erhalten. Diese Lösung wird auf Q C abgekühlt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,6 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 215 C erhalten. Das Filtrat wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 1:1 Gemisch von Chloroform und Hexan sowie mit Chloroform. Es werden nochmals 0,4 g der Titelverbindung erhal-^ ten.' ^; . ' \ .'" ' ;.: ' ' ''.' -.' . ' . ' : \'.. ' ' ' '. ...^:"..'

^D) 11 ß-Acetyloxy-1 7- (äthylthio) τ-9-f luor-1 7- (phenylthio) - , androsta-1,4-dien-3-on :

' Eine Lösung von 1,2 g (2,97 mMol) 11ß-Acetyloxy-17-(kthyl-> thio)-9-fluorandrosta-1,4,16-trien-3~on, 18 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,8 ml Thiophenol wird auf -^20⁰C unter Stickstoff abgekühlt. Södarin werden 0,6 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Stickstoff auf -10 bis -20°C abgekühlt und gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan. ,verdünnt, mit gesättigter

35 ' ' ' ' . . ' ;. ' -.'. '' /

Natriumbicarbonatlösurig und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

. . -\ :;' ; ^: · ' ..' -'^:_ ;',-. 24/- ' ' -.. ; . ·. . .;. . > · -

j - B ei s pi el 12

17—(Äthylt.hiö) -9-f luor-1 Iß-hydroxy-i 7- (phenylthio) -androsta-1 ,4~,dien^.3-on, Isomer B . '

5. . .' ..' . . .: '. ' '·^;\_: '. ..- ' - " ' .' . 'ζ

A) 11 ß-Acetyloxy-1 7 ,17-bis- (.plienylthio) -9-f luor-androsta-

.,', Y, 4-dien-3-On ... .

Eine Lösung von 8 ,5 g 1 Tß-Äcetylojcy-9-f luorandrosta-1,4-dien-3,17-dion (vgl. Beispiel 10 A) in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan und 60 ml Eisessig wird mit 8,0 ml Thipphenol und 1,5 ml Bortrifluorid-ätherät versetzt und 3 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, gesättigter ,Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 7:3 Gemisch aus Chloroform und He-" xan, mit Chloroform, mit einem 9 : .1 Gemisch aus Chloroform und Xthyiacetat und einem 9 : 1 Gemisch aus. Chloroform und Hexanol. Es werden 4,8 g Ausgangssteroid, 3,0 g überreagiertes Steroid und 1,5 g der Titelverbindurig vom F, 233 bis

25 235°C erhalten. /

B) 11ß-Acetyloxy-9-fluor-17-(phenylthio)-androsta-1,4,16-

trien-3-on ' ' . -. ; .: : ' '. .:· '.,_'..·. ; '

Eine Suspension von 1,5 g]11ß-Acetylqxy-17,T7-bis-(phenylthio) -9-fluorandrosta-1,4-dien-3~on in 25 ml wasserfreiem Diäthy!benzol wird 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von 185 bis 190^C gerührt. Die Suspension verwandelt sich allmählich - in eine homogene Lösung. Die erhaltene Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wird abfil-

' ·. . ' . ί triert und unter vermindertem Druck getrocknet.,'Es werden

0,9 g der Titelverbindung vom F. 228 bis .-229⁰C erhalten.

Das Filtrat wird an 25 g Kieselgel chromatographiert. Eluie'rt wird nacheinander mit einem T : 1 Gemisch aus ChIoroform und Hexan und einem 1 : 9 Gemisch aus Chloroform und

Äthylacetat. Es werden weitere 0,25 g der Titelverbindung ; erhalten.

C) 11ß-Acetyloxy-17-(ä.thylthio) -9-fluor-17-(phenylthio) -androsta-1,4-dien-3-on, Isomer B .

Eine Lösung von 1,0 g 11ß-Acetyloxy-9-fluor-17-(phenylthio) androsta-1,4,16-trien-3-on, 12 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,5. ml Äthanthiol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -10 C abgekühlt. Sodann wird Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei -10⁰C gerührt. Danach wird das ReaktiOnsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der, erhaltene schaumige Feststoff wird in Chloroform gelöst und an zwei vorbeschichteten Kieselgelplatten chromatographiert.. Diese Platten haben die Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 2 mm; Hersteller E. Merck. Entwickelt wird mit einem 1 1.-..4"Gemisch von:Äthylacetat und Chloroform. Es werden 800 mg geringfügig unreine Titelverbindung erhalten. Diese wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute. 500 mg vom F. 145 bis 148°C.

°) 17-(Äthylthio)-9^fluor-1tß-hydroxy-i7-(phenylthio)-androsta-1_/4-dien-3-on, Isomer B -

Stickstoff wird während 15 Minuten durch, eine Lösung von 545 mg 11ß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-( phenylthio)- °° androsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methanol und 1,0 ml Wasser .

10

;. · . · . ; ..^₁ · ·· - 26 - .., . . -.- ' ;. . · '- . . V

geleitet. Sodann werden 1,2 ml 12prozentige Natronlauge zügegeben. Die Lösung wird 90 Minuten unter Stickstoff bei : Raumtemperatur gerührt. Danach wird die -erhaltene·.Lösung mit Essigsäure angesäuert.und das Lösungsmittel unter vermindertem Drück abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird mit wenig Wasser gespült und filtriert. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 370 mg reine Titeiverbindung vom F. 263 bis

2640C	(Zers.) .·	ber. :	68	C;.-·'.;.	7	H	4	F	1	3	s-
		gef. : '	68	,61	6	,04 .	4	,02	1	3	,57
C27H33	FO2S2;			,73		/81		,04.			,52

B e i s pie 113

17-(Butylthio)-17-(äthylthio)-9-fluor-11ßrhydroxy-androsta-

A) 1iß-Acetyloxy-17-(butylthio)-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-1., 4-dien-3-on ,

Eine Lösung von 700 mg 11ß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-1 ,4,16-trien-3-on (vgl. ,Beispiel 1 C) und 271 mg n-Butanthiol in Dichlormethänwird auf -40 bis -45 C abgekühlt und unter Rühren mit 0,3 ml destilliertem Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung innerhalb/ 90 Minuten auf 10⁰C er-

s ' ' '· ' * .·' ·. ' . ' · . wärmt. Sodann wird das Gemisch mit Dichlormethän verdünnt,

nacheinander mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und

Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet , und eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Titelverbindung.

Das Produkt wird an 20 g Kieselgei chromatographiert.

Eluiert wird mit 1 : 1 und 1 : 4 Gemischen von Chloroform und Hexan, mit Chloroform und mit einem 95 : 5 Gemisch von ,-Chloroform und Äthylacetat. Es werden 700 mg der Titelver-

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Γ Λ ' ' ". ' '· ' -; .. : . · . · . · ·.." . , :-[ . . . .-. ; . · . . .. - 27 >-.. ·. . ^:- ' _: ^:\- . . ' :' " ' ; -' < ..

bindung erhalten. Aufgrund des NMK-Spektrums und des Verhaltens bei der Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit Ausgangssteroid verunreinigt, das nicht ohne weiteres vom stärker polaren Isomer des Produkts mit den untersuchten .Dünnschichtchromatographie-Systemen abtrennbar ist. Es wird nur eine teilweise Trennung der beiden 17-Isomeren unter diesen Bedingungen erreicht.

B) 17-(Butylthio)-17-(äthyithio)-9-fluor-11ß-hydroxy- androsta-1/4-dien-3-on

Eine Lösung von 925 mg 11ß-Acetyloxy-17-(butylthio)-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-T,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit Stickstoff gespült und sodahn mit,3,0 ml 3N Natronlauge' versetzt. Nach 2 Stünden wird Essigsäure in geringem Überschuß zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 870 mg der Titelverbindung. Aufgrund des NMR-Spektrums und des Verhaltens bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich die Gegenwart von etwas 17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on und der beiden 1'7-Stereoisomeren der Titelverbindung. Das Material wird auf vier 2,0 mm Merck Kieselgelplatten gegeben, und die Platten werden zweimal mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat entwickelt. Die Produkte vom oberen 1/3 und unteren 2/3 der breiten Bande werden gesöndert durch Extraktion mit einem 3 : 1 Gemisch von Chloroform und Äthanol isoliert. Es werden jeweils 340 bzw. 527 mg Feststoff erhalten. Die einmalige Umkristallisation der 34Ö mg Feststoffe aus einem 1 : 1 Gemisch von Äthylacetat und

Hexan und 20stündigem Trocknen bei 100⁰C unter vermindertem Druck liefert die 281 mg der reinen Titelverbindung vom F. 118 bis 125°C.

' ' : C-. .. η _: , ; F .s'.

C₂₅H₃₇FO₂S₂; ' ber.: . 66,33 , 8,24 4,20 14,16

gef.: 66,10 8,19 4,01 13,98

' *· . .' ' ' '" . " *' '

; '; '. Be i s ρ i e 1 .: 14 ; .

17a- (Xthylthio) -9,»-f luor-11 ß-hydroxy-17- (methylthio) -androstan 1 ,4-di'

10' A) 1iß-Acetyloxy-na-Cäthylthio)-9-fluor-11-hydroxy-17- V (methylthio) -androsta-1 ,4-^dien "3-On .

Eine Lösuncj von 2,1 g 11 ß-Acetyloxy-D-f luor-17- (methylthio) andrösta-1,4,16-trien-3-oh in 45 ml wasserfreiem Dichlormethan, das 1,5 ml wasserfreies Äthanthiol enthält, wird in einem Acetonitril-Trockeneisbad auf etwa -40 C abgekühlt und mit 1,5 mlBortrifluorid-ätherat versetzt. Nach etwa

'·' ' ' ' ι ' - ' ',' ". . . I '

2 Stunden bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren bei niedriger Temperatur mit TOprozentiger Natriurncarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird sodann auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform-extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird in quantit^a- tiver Ausbeute (2,38 g) die Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,8 g reine Verbindung vom F, 170 bis 172 C erhalten.

B) 17a-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on ; ~

Eine Lösung von 1,85 g 11ß-Acetyloxy-17a-(äthylthio)-9-fluor-17-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch von 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran ^ird mit 2,5 ml 3N Natronlauge· versetzt und 90 Minuten gerührt. Sodann wird Essigsäure in mäßigem Überschuß zugegeben urid das Gemisch auf

L- .· . · ..- - ·: . , . - · .- , ..· -.. - J.

'. - 29 -

etwa 10 ml eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit eiskaltem Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet- Es werden 1,62 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,25 g der reinen Verbindung vom F. 218 bis 220^C erhalten. Das Produkt verfestigt sich wieder und schmilzt nochmals bei 261 bis 265°C unter Zersetzung und Verfärbung. '

	ber. :	64	C	; 7	H	4	F	1	5	S
-FO2S2;	gef. :	64	,35	7	,61	.4	,63	1	5	,62
		/57	,61	,85		/59

3 e i s ρ i el 15 ;,

' ;, ' ' '\ ; / · ./ '' . · ^ ^: : ' ' ·. ;^; 17ß-(Äthylthio) -?-fl:u.qr-11 ß-hydroxy-1 7- (methylt-hio) -androsta-1,4-dien-3-on . . . . ; , . ; ; .

A) 11ß-Acetyloxy-17ß-äthylthio-9-fluor-17-(methyithio)-androsta-1,4-dien-3-on

. - & .' ·

Eine Lösung von 1,01 g (2,5 mMol) 11ß-Acetyloxy-i^-(äthylthio)-9-fluorandrosta-1,4,T6-trien-3-on in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 3>4 ml einer Lösung von Methylmercaptan in Dichlormethan (1,82 g in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan) versetzt. Das Gemisch wird in einem Äcetonitril-Trockeneisbad auf etwa -40 C unter Stickstoff als Schutzgas abgekühlt. Sodann werden 0,7 ml Bortrifluoridätherat zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden ber

on -' - " .

dieser Temperatur unter Stickstoff gerührt. Sodann wird unter kräftigem Rühren bei -4 0⁰C gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,0 g der Titelverbindung vom F. 185 bis T86°C:erhalten.

B) 17ß-(Äthylthio)-9-fluor-1Tß-hydroxy-17-(methylthio) -

androsta-1 ,4-dien-3-on : ' -

Stickstoff wird während 15 Minuten durch eine Lösung von ' 1 ,0 g 11 ß-Acetyloxy-1 7ß-(äthylthio) -9-f lu'pr-1 7- (methylthio) androsta-1,4-dien-3-on^: in einem Gemisch aus 3D ml Tetrahydrofuran, 25ml Methanol und 2 ml Wasser geleitet. Sodann werden 2,5 ml 12prozentige Natronlaugezugegeben. Die erhaltene Lösung wird weitere 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 855 mg der Titelverbindung erhalten. ¹NaCh dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 710 mg reine Verbindung vom. F. 258 bis 259°C(Zers.Verhalten.

	64	C ,	7	H	4	F	1	5	S
ber.:	64	,35	7	,61	4	,63	1	5	,62
ge f. :	,57i	,42 'l	,79		,65

., · '' ^c.

B e i s ρ ie 1 16 *| 1 ß-Hydroxy-17 ,1 7-bis- (methylthio) -androsta-1 , 4-dien-3-on

Eine Lösung von 6,5 g 11ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in Eisessig, der 3,0 ml Methanthiol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 45 Minuten wird die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbpnatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 50 g Kieselgel chrömatographiert. Es wird nacheinander; mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 9 : 1 und 8 : 1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat elu-

'< * ' . .. '

iert. Nacheinander werden etwa 500 mg überreagiertes Steroid, 4,0 g der Titelverbindung und 2,0 g Ausgangssteroid erhalten. Nach einmaliger Umkriställisation der 4,0g Produkt aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und 5stündigem Trocknen bei 75 C unter vermindertem Druck werden 3,6 g der reinen Verbindung in farblosen Kristallen vom F. 203 bis 204°C (Zers.) erhalten.

. ' ' , ' ' ' ' ^{c H} ' ' .. .-. ^s: ' ^!': ' ^;

10 C₂₁H₃₀O₃S₂; her.:' 66,61 7,99 16,90

gef.: 66,72 7,96 17,06

B e i s ρ i e 1 17

1 7o.- (Äthylthio) -11 ß-hydroxy-1 7- (methylthio) -androsta-1 ,4-dien-3-on ·. . . ';' . ' _: '.'...

A) 11ß-Hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trieft-3-on

Eine Suspension von 2,6 g 11ß-Hydroxy-17,17-bis-(methylthio) -androsta-1 , 4-dien-3-on in 120 ml wasserfreiem Diäthylbenzol wird 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von etwa 200 C unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird sodann auf Raumtemperatur und anschließend in einem Eisbad abgekühlt.Dabei kristallisiert die Titelverbindung in Nadeln aus. Ausbeute 2,1 g. Die Nadeln werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird anschließend an 30 g Kieselgel chromatographiert. Es werden weitere 100 mg Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 2,2 g. y

³⁰ F. 240 bis 241°C (Zers.).

B) 1 7a- (Äthylthio) -1 1 ß-hydroxy-^I 7- (methylthio) -andrösta-

1,4-dien-3-on

Eine Suspension von 1,0 g 11ß-Hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on in 70 ml Dichlormethan, die

1,36 ml Äthanthiol (1 ,12 g) enthält, wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -78°C unter Rühren abgekühlt. Sodann werden 0,76 ml (860 mg) Bortrifluorid^ätherat zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktiörisgemisch unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 2,0 g\Natriumhydroxid in 30 ml eines . 1 : 1 Gemisches aus Methanol und Wasser verdünnt. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 50 ml 20prozentiger Salzsäure versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natriumbi- carbohatlösung und Wasser gewaschen, über .Magnesiumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Kiesel-

. I gel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem ι 9 : T Gemisch von Chloroform und Äthylacetat. Dabei wird das :'i 17-Keton abgetrennt. Es werden 1,03 g der Titelverbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und Hexan umkristallisiert werden. Nach 7stündigem Trocknen bei 75 C unter vermindertem Druck werden 85Ö mg reine Verbindung vom F. 1 76 bis 17 8°Cerhalten. ',^; :

		ber. :	,:;;::rC;; .	H ;.	1	6	S
C22H32°2S2r*	gef.:	67,30	8,22 ;'..		6	,33
	67,54	7,92	,.26

:. - .-. . ,' - . ' B ei s pi e 1 T-8" ' "- ' :' .. .' ' /. .' · : '.

17ß-(Äthylthio)-11ß-hydroxy-i7-(methylthio)-androsta-1,4- dien-3-on . . ·,. . . ' '.- -. -' ..-^·, '- · ' ; '^;: ' ' ... .· ·· ' "^:' '.'. :' .]

A) 17-(Äthylthio)-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on

Y Eine Suspension von 4,4 g 17, T7-bi.s-(Äthyl-.th'iöy.-i 1ß-hydroxyandrosta-i ,4-die.n-3-on (vgl. Beispiel 2) in .100 ml .wasserfreiem Diäthylbenzol wird 90 Minuten bei einer Ölbadtemperatur von 190 bis 195 C gerührt. Während des Erhitzens ver- ° wandelt sich die Suspension in eine Lösung. Die erhaltene Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt. Der dabei ausgefällte feststoff

wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden halten.

werden 3,0 g der Titelverbindung, vom F. 216 bis 218°C er-

Das Filtrat wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan und einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden weitere 0,5 g der Titelverbindung erhalten.

B) 1 7ß-(Äthylthio)-11ß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1 ,4"-dien-3-on _: ,

Eine Suspension von 1,0 g 17-(Äthylthio)-11ß-hydroxy-androsta . T,4,16-trien-3-on in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 1,5· ml einer Lösung von Methylmercaptan in wasserfreiem Dichlormethan (1 ,34 g in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan) versetzt und in einem Aceton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78 C abgekühlt. Sodann werden .0,4 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Suspension verwandelt sich allmählich in eine Lösung. Die Lösung wird 5 Stunden unter "Stickstoff bei -78°C gerührt, bei etwa -70^QG unter kräftigem Rühren mit 5 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (2,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Methanol) versetzt, mit Chloroform verdünnt und in Wasser gegössen. Die Cnloroformlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Es werden 1,1 g eines schaumigen Feststoffes erhalten.

Ein Versuch in kleinem Maßstab mit. 100 mg j 7-(Äthylthio)-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on liefert 100 mg Material , das im Dünnschichtchromatogramm und im NMR-Spektrum identisch ist. Die beiden Produkte werden vereinigt, in Chloroform gelöst und ah 25 g Kieselgel chromatographiert. Es wird nacheinander mit Chloroform und einem 5 : 95 Gemisch von Äthylacetat und Chloroform eluiert. Es werden 1,05 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem

^Γ '.- ' ' -34-

Gemisch von Aceton und Hexan werden 850 mg reine Verbindung vom F... 208 bis 210^QC erhalten.

'. ' ' . ' : C- . Ή ι.';·. ' S ^ . ..- .^C22^H32°2^S2^; ber.: 67,30 8,22 16,33

gef.: 67,42 8,36 16,34

'- ' ' '. ' . ' r. . . ' ' -. . ·

Be i s ρ ie le 19 bis 24

Beispiel ,2 wird Wiederholti jedoch werden die in Spalte I aufgeführten Steroide und die in Spalte II aufgeführten Thiole verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Steroide erhalten. . ^{; ;} '.' .·' · .-' '; ' '

co cn

co

cn

ro ο

cn

cn

Spalte I

Spalte II Spalte III

19. 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion

20. 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1 ,4,6-trien-3,17-dion

21. 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion

22. 9-Fluor-11ß-hydroxy-6α-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion

23. 9-Fluor-11ß,T6 -dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion ·. . ^: ' ; . .' .

. 9-Fluor-1Tß-hydroxyandrosta-

Cyclohexanthiol

Äthanthiol

Methanthiol

Propanthiol Methanthiol Isobutylthiol 17,17-bis-(Cyclohexylthio)-9-fluor-1iß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

17,17-bis-(Äthylthio)-9-fluor-11ßhydrox.yandrosta-1 , 4 , 6-trien-3-on

6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1 ,4-dien-3-on

9-Fluor-11ß-hydröxy-6a-methyl- ; 17,17-bis-(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

9-Fluor-i1ß,16 ·—dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3,17-dion _; ^

9-Fluor-1T ß-hydroxy-17,17-bis-' [(isobutyi)-thio]-androsta-1,4-dien-3,i7-dion '.- ;

F. der Verbindung von Beispiel 21 beträgt 210 bis 212°C. Danach erfolgt Verfestigung und erneutes Schmelzen bei225 bis 227 C unter Zersetzung.

' "V ... . . ;. ' · · . ' ; B ei & pi el. 25/,:'.' ---p' ..' ' : .-V/. '/' \;:"''; <

(HB , 17a) -17- (Butylthio) -9-fluor-11 -hydroxy-17-(Methylthio)-androst-1 ,4-dien-3-on > /.··

•' 5 . ·' ' '.' .' ' " '; . .· ^; ' .-./ '; ': " " ' /.' ". ';'·;;: V ' . ' ·' ' .. / Eine Öuspensioii von 696 mg (2 mMol) 9-Fluor-H ß-hydroxy-17-(methylthio) -afidrosta-1 ,4 ,16-trien-3-on in; 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2,14 ml (20 mMol) 1-Biitanthiol wird in einem Aeeton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas

,¹O auf -78°C abgekühlt. Sodann werden 0,5 ml Bortrifluoridätherat zugegeben. Die Suspension verwandelt sich allmählich in eins homogene Lösung. Die Lösung wird 4 Stünden unter Stickstoff als Schutzgas bei -70^C gerührt, danach unter kräftigem Rühren bei dieser Temperatur mit 4,5 ml einer Spröden-

¹^ tigen Lösung von Natriumhydroxid .in Methanol versetzt, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der er- : hältene schaumige Feststoff wird in Chloroform gelöst und an 2 vorbeschichteten Kieselgelplatten mit den Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 2 mm chromatographiert. Zur Entwicklung wird ein 1 : 4 Gemisch von Äthylacetat und Chloroform verwendet.^v/, ₍ Es werden 460 mg (52,4 % d. Th.) homogene Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus· einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 370 mg (42,2 % d.; Th.) reine Verbin-

²⁵ dung vom F. 188 bis T91^QC erhalten.

.·,'; ζ' " .'' . ' :" .' ' .· ' .. .' C'^:" ' ;'. . .' --M";;"'--'''^¹-.^ .' '.' '" ^s . _: ;^;;^:'' · C₂₄H₃₅FO₂S₂; ber.: 65,71 8,04 4_r33 14,62

gef.: . 65/89 8,05 : 4,27 14,44 •30;. '"' :.': /' ' ·- ' ,' .. '. ' " ' .;;.· ' . ^: . ' ./ '. '.' ' ' . ·. /' '. . '.. .· '/

Bei spiel 26 ,,

(11 ß, 17ß) -9-^Fluor-i 1 -hydroxy-17- (methylthio) -17- (propyl-

thio)-androst-1,4-dien-3-on.

·. · ' . .. . ' . V. . .' ' '.'. Ζ" ' ' ' ' . .'; ' ' ·

' U..'' - '.' '·.' ^l ".' ' "' '' ' ^;/.---';^: " .. : ;. . -: .. / ' ·. . · - . ' 'J

a) 11 ß-Acetyloxy-9-f luor-17ß-(methylthio) ^I7-(propylthio) androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 500 mg (1 ,28 mMol) 1Tß~Äcetyloxy-9-fluor-17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on und 1,5 ml , ν 1-Propanthiol in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78°C abgekühlt. Sodann werden 0,32 ml Bortrifiuorid-ätherat zugegeben. Dife Lösung wird 6 Stunden bei etwa -78°C gerührt, danach bei dieser Temperatur mit 2 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (2 g in 30 ml Methanol), versetzt, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Schaum erhalten * Aufgrund des NMR-Spektrums enthält das Produkt etwa 30 bis 40 % Ausgangssteroid. Mit diesem Produkt Wird der vor-: stehend beschriebene Versuch mit den gleichen Mengen an Rea^ gentien und unter den gleichen Bedingungen wiederholt. Es werden 550 mg (92,1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die im Dünnschichtchromatogramm homogen ist.

B) (11ß,17ß)-g-Fluor-ii-hydroxy-i?-(methylthio)-17-(propylthio)-androst-1 ,4~dien-3-on '..>'

Stickstoff wird durch eine Lösung von 550 mg (1,18 mMol) .25 11 ß-Acetyloxy-9-f luor-17ß- (methylthio) -17- (propylthiö) androsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Methanol und 1 ml Wasser während 15 Minuten geleitet. Sodann werden 1,2 ml 12prozehtige Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung in etwas unreiner Form erhalten. Das Produkt wird in einem 9:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 15. g

Kieselgel chrOmatographiert. Elüiert wird mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan sowie mit Chloroform. Es werden 460 mg (91,8 % d. Th.) der Titeiverbindung erhalten, die bei der Dünnschichtchromatographie homogen ist. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 380 mg (75,8 % d. Th.j reine Verbindung vom

ι F. 194 bis 197°C erhalten. V ^r V

' ' · V . Λ' ' : · ' ν· .-V ^; C ' VV. ' ,H V V 'F .·/ / ·' S ; ! .. ' ' ; ' ' ·

C₂₃H₃₃FO₂S₂; ber.: 65,05 7,83 4,47 15,10 ; gef.: 64,91 7,63 4,47 15,05

^{: :}}'; B ei s ρ i e 1 27 ;. : .. . .Y. ',,9-Fluor-l 7,17-bis- (methylthio) -androsta-1 ,4-dien-3 ,1 i-dion

Eine Lösung von 500 mg (1,26 mMol) 9-Fluor-1.1 ß-hydroxy'-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 6 ml DimethylsulfOxid/ 4 ml Essigsäureanhydrid.

und 2 ml Eisessig wird 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung langsam in kalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet / und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Chloroform gelöst und an 15 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 380 rag (76,2 % d. Th.) der Titeiverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan-werden 300 mg (60,2 |d. Th.) reihe Verbindung vom F. 197 bis 199°C erhalten.

'· '. .·'' · ' . ' " ' '.' .-C ." . , · H :F: ' ' 'S- V ' ' '

^C21^H27^FO2^S2^? . ^ber·^: 63,92 6,90 4,82 16,25 ·

35 gef.: : 63,76 7,08 4,94 . 16,08

- ' . ' ' > 39 - . ', .;· '.' .. ' .: ; ;·..;;

B e χ S P i e 1 28 i

(11 ß) -17,17-Bis-[(cycloprppy!methyl)thio]-9^fluor-11 —\ hydroxyandrosta-1,4-dien^3-on

Eine Lösung von 1,95 g 9-Fluor-11 β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan und 15 ml Eisessig wird unter Stickstoff als Schutzgas bei ^15 bis -20 C unter Rühren mit 2,0 ml Cyclopropylinethylmercaptan IQ und 0,42 ml Bortrifluorid-rätherat versetzt. Mit der Zeit verfärbt sich das Reaktionsgemisch gelb. Nach 70 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt* Das Gemisch wird 4 mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wer¹-

IS den vereinigt und mit 8Ö0 ml Wasser gewaschen. Danach wird der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und auf eine mittelgroße Säule aufgesetzt, die 50 g feinpulveriges Kieselgel enthält. Als mobile Phase wird reines Chloroform verwendet, um überreagiertes Material abzutrennen. Sodann wird ein 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform verwendet, um die reine Titelverbindung zu eluieren. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Nach 12stündigem Trocknen bei 65°C unter vermindertem Druck werden 85 mg (2,9 % d. Th.) reine Verbindung vom F. 173 bis 175°C erhalten.

30	C27H37O2S2F'V	ber. :	68	C	7	H,	1	3	S	3	F
		gef. :	68	,03	7	,82	1	3	,'45	3	,99
			,20	»;85		,21	,96

35 L.

r. ; . . , . :.._ 40 -^ ^: ; ; ; . . - ν ; :-· . ^:.-~

1 B e is ρ i' el 29

11 B-Acetyloxy-1 7α> (äthylthiö) -6 , 9-dif luor-1 7ß- (methylthio) ändrosta-1,4-dien-3-pn \ ,

' , ', ' · ' * ' ; .· ' ' ' . '.. .. ' . ^; '· '. ^:' · ·. . ' ' ' .' '.'

A) 11ß-Acetyloxy-6a,9g-difluor-17 , 1 7-bis-(methylthio)-

androsta-1,4-dien-3-ön ^: ; V

Eine Lösung von 4,0 g 6α, 9a-Diflüor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio) -androsta-T,4-";dien---3--on in 120 ml Pyridin und 60 ml Essigsäureanhydrid wird 19 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 105°C unter Rückfluß erhitzt. Während . dieser Zeit verfärbt sich das Gemisch dunkelbraun. .Danach wird das Gemisch abgekühlt und zu einem braunen Sirup eingedanpxt. Dieser Sirup wird in 200 ml iOprozentiger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird % mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden' vereinigt, mit 800 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird an 50 g feihgepulvertem Kieselgel chromatographiert. Eluiert - wird mit einem 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloro- .' form. Die produkthaltigeh Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Die Kristalle werden 6 Stunden bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 1,3 g (29,5 % d^ Th.). Das NMR^-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. ;

B) 11 ß-Acetyloxy-idi., 9a-dif luor-1 7^methylthio-androsta-1 , 4 ,1 6-trien-3-on ^r. .

1,2 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in Diathylbenzol 90 Minuten bei 195 C Ölbadtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich braunstichig gefärbte Kristalle ab, die abfiltriert und 12 Stunden bei 50 C unter, vermindertem Druck getrocknet werden. Das FiI-trat wird an 15 g Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren

>- ' '.- ' V- - : .; -, · ' - .VV;- .ν;,·,' .j

Wird ein 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform verwendet. Die Gesamtausbeute an Titelverbindung beträgt 1,062 g (99 % d. Th.). Das 'IiMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. ^: : " ^

C) 1 1 ß-Acetyl.oxy-17a-äthylthio-6a, 9a.-dif luör-1 7ß-methylthio-androsta-1 , 4-di,en-3-on

Eine Lösung von 817 mg (2,0 mMol) der in (B) erhaltenen Verbindung in 30 ml wasserfreiem Dichlormethän wird unter Stickstoff als Schutzgas in einem Aceton-Trockeneisbad auf -78°C abgekühlt und mit 1/33 ml (18,0 mMol) Äthylmercaptan. sowie 1,13 ml (9,0 mMol) Bortrifluor^^atherat versetzt. Das Gemisch färbt sich mit der Zeit stark gelb. Nach 9 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Wasser und Methanol bei -78°C versetzt. Danachwird das • Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und.hierauf 4 mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformexträkte werden vereinigt, mit 800 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein braunstichig gefärbtes Öl. Die analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie (c"= T mg/ml Acetonitril; C^g μ Bondapak Säule) zeigt die Gegenwart von 6 Verbindungen an, während die Dünnschichtchromatographie mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat nur einen einzigen Fleck zeigt.

Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigt folgendes ' -Ergebnis.: " ' . . ^:. ' . / ;'.:'... .. -V-.'':' ; .'^:.·-'. ' ' '

1 Verweilzeit, min

Interpretation der Peaks

T)

5 2)

3)

5)

6)

2,8

4,0

4,9

14,9

19,8

27,2

Ausgangssteroid . ^:

(T?-Keton; untergeordnete Mengen) 17-Keton Verunreinigungen (untergeordnete Mengen) T7-Keton Verunreinigungen (untergeordnete Mengen) Vinylsulfid (untergeordnete Mengen) :

Äthyl,Methyl (Titelverbindung; Hauptprodukt) Diäthy!verbindung (Hauptprodukt)

Eine Trennung wird erreicht durch präparative Hochdruckflüssigkeitschroiiiatographie (Water's 500; reverse Phase C₁Q μ Bondapak Säule; mobile Phase, 55 % Acetonitril 45 % Ό, Ö5M NatriumdihydrogenphösphatlÖsung; Strömüngsgeschwin- ' digkeit 250 ml/min). 600 mg des Gemisches werden auf die Säule gegeben, und 38 Fraktiphen_#Werden aufgefangen. Die Fraktionen 25 bis;29 werden vereinigt. Sie enthalten das reine Produkt. Diese Fraktionen werden auf wenige ml eingedampft. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und 12 Stunden bei 80°C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 50 mg. Die analytische Hochdruckflüssigkeitschromätographie des Materials zeigt einen einzigen Peak bei 19,8 I4inüten, der dem gewünschten Produkt entspricht. ;

D) 11ß-Acetyloxy-17a-(äthylthio)-6,9-difluor-17ß-(methylthio)-androsta^i,4-dien-3-on ^: X ;

50,0 mg der in'(C) erhaltenen Verbindung Werden In 4,0 ml eines 1 : 1 Gemisches von Methanol und Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Sodann werden 0,1 ml einer 3N Natronlauge zugegeben. DasGe-

• ₍. · · . ·. : , - 43 - .. .: ' ·. . - . ; , · . - .

misch verfärbt sich hellgelb.' Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 3 mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt/mit 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und·eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristairisiert. Es werden 35 mg (77 % d. Th.) der reinen Titelverbindung erhalten, die 12 Stunden bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. F. 176 bis 180⁰C.

	6	1	C	7	H	1	i 4	S	8	F
ber. :	6	1	>65	7	,05 .	1	4	,96	8	,87
gef.:		,77	,11		,73	,61

15 Bei spiel 30 .

11B-17,17-bis-[ (isopropyl)-thiol-9-fluor-11-hydroxy-' androsta-1 ^- '

Eine Lösung von 1,87 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3,17-dion in 9,0 ml. wasserfreiem Diehlormethan und _: 21,0 ml Eisessig wird unter Stickstoff als Schützgas und unter Rühren in einem Acetoh-Trockeneisbad auf -1Ö°G abgekühlt und mit 10 ml destilliertem Isopropylmercaptan sowie mit 1,47 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reäktionsgeitiisch verfärbt sich hellgelb. Nach 30 Minuten ist eine Fällung zu beobachten. Nach 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und * danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an. feingepulvertem,Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform verwendet. Das Eluat-wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von

ι- .' ." -. -. .· ., . ϊ·^:. . : . - , : ; -.; ;: . : ;· .·- . , .j;

Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden O,58 g (22 % d. Th.) weiße Kristalle erhalten, die nach 12stündigem Trocknen bei 1Ö0°C unter vermindertem Druck bei 245 bis 249 C schmelzen. ; ,

. ·. " .- . ' .- ' ' .^: : .'.C : , --''H--. '; '" * S ; '. -F: '. . ^C25^H37°2^S2^F' ^ber — 66/33 8,24 14,17 4,20

gef.: 66,33 7,99 14,00 4,24

. ΊΟ' .-. ': _: ^: -.''-J. B e is pi el 31 t^:.~\- . : .., '"'.

(11 ß ,17a)—17- (Gyclohexylthia) ->9--£luor-11 -hydroxy-17- (methyltihio) -androsta-T,4^dien--3'-on . '· '. '. ; ' V .. :. ,..

A) 11 S-Acetyloxy-1 7a-cyclohexyl·thiό-9-£iuor^--1 7-methylthioändro5ta-1 ,4~dien.-3-on' ; . . / ' γ

- Eine Lösung von 1 ,1.3 g (3,0 mMol) 11 ß-Acetyloxy-9-ilüor-i 7-methylthlo-andrösta-1,4-dien-3-on in 45ml wasserfreiem

^f destilliertem Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -78 C abgekühlt und unter Rühren mit 1,83 ml ? (15,0 mMol) Cyclphexylmercaptan sowie 1,0 ml (8,0 mMol) Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 4' Stunden und 20 Minu-. ten Reaktionszeit wird eine Probe entnommen und mittels ^ analytischer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (G „u Bondapak) untersucht. Im Reaktionsgemisch ist noch etwas Ausgangssteroid vorhanden. Die Umsetzung wird weitere 3 Stunden und 40 Minuten fortgesetzt. Sodann wird bei Q C gesättigte Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,0 g (68,2 % d. Th.) eines gelben Öls erhalten. Die Hochdrückflüssigkeitschromatographie zeigt nur einen. Hauptpeak bei einer Retentionszeit von 44,61 Minuten.

L.

B) (11 β, 17α)-17-(Cyclohexylthio)-9-fluor-11-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4-dieri-3-on :

1,0 g der in (A) erhaltenen. Verbindung werden in einem Gemisch aus 48,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 24,0 ml Methanol und 6,0 ml Wasser unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas gelöst.. Sodann werden 3,0 ml 3N Natronlauge eingetropft. Das Gemisch verfärbt sich orangebraun. Nach 105 Minuten wird das Reaktionsgemisch dünn- schichtchromatogräphisch untersucht. Es ergibt sich, daß eine vollständige Umwandlung des Ausgangssteroids erfolgt ist. Nach insgesamt 120 Minuten .Reaktionszeit wird das Ge-• misch 3 mal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Viasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in

. 30 ml siedenden Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird • über Nacht im Gefrierschrank stehengelassen. Es bilden sich kolonieähnliche Kristalle sowie eine gelahnliche Sub-

^9 stanz. Die Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat gespült. Ausbeute 0,6.14 g (67 % d. Th.). Das Produkt wird 43 Stunden bei 75 C unter vermindertem Druck getrocknet. F. 288 bis 290°C. ;

^C25^H37°2^S2^F1^;

ber. :	67	,20	8	,03	13	,80	4	,09
gef.:	66	,92	7	,92	13	,50	4	,12

B e i s ρ ie I 32

6ß,9-Difluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,43 g (4,3 mMöl) 6a,9-Difluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig und 6 ml Dichlormethan wird in^; einem, Aceton-·:.,'

Trockeneisbad auf -*iO°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,6 ml destilliertem Bortriflüorid-ätherat versetzt,Das Gemisch verfärbt sich tief gelb. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und 3 mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ,eingedampft. Die Analyse durch Dünnsohichtchromatogräphie zeigt eine beträchtliche Menge an Äüsgangssteroid sowie drei, weniger polare Produkte, Das am wenigsten polare Pro- Ί .. dükt ist eine Verbindung, bei der sowohl der Ring A als auch der Ring D reagiert haben. Das Rohprodukt ,wird an ,20 g Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren" Werden Chloroform-Hexangemische, Chloroform und Chloroform-Äthylaoetat-Gemisehe verwendet. Es werden 600 mg (33,7 % d. Th.) der Titel-. verbindung e.rhälten, die durch eine etwas stärker polare ._: ' : Verbindung verunreinigt sind. Dies zeigt;sich im Dünnschichtchromatogramm. Das Produkt wird deshalb der präparativen Dünnschichtchromatographie an vier Kieselgelplatten (Uniplates) mit den Abmessungen 2,0 χ 200 χ 200 mm unterworfen. Zur Entwicklung wird ein 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthyiacetat verwendet. Es werden 350 mg (19,7 % d. Th.) der Titelverbindüng erhalten. Die Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigt drei Verunreini-. gungen, die insgesamt etwa 15 % ausmachen. Zwei Umkristal-. lisationen des Produktes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und sodann aus einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan ergeben 120 mg (6,7 % d. Th.) Produkt vom . Fi 182 bis .184⁰C (Zers.) ..Dieses Produkt enthält aufgrund der Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie immer noch 5 bis 7 % unbekannte Verunreinigungen. Das Produkt wird nicht weiter gereinigt.

^C21^H28^F2°2^S2^;

	60	C.	6	H	F	1	5	S
ber. :	61	,84	6	,81	9,17	1	6	,47
gef. :.	,02	,88	9,24		,66

₁ ' · B e i S ρ i el 33

(1i'ß)-17,17-Bis-[(n-dodecyl)-thiöl-9-fluor-1i-hydroxyandrostä-1 ,4-dien-3-On ^% ,

. . ." ' . ' .. ; ': ; .' . ^;' .. - ' \./--^:-'^:-;"- . ; ' ^; '. ^; ., '. . Eine Lösung von 3,18 g (10,0 mMol) 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-T,4-dien-3,17-dion in 60 ml Eisessig und destilliertem Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad ν auf -1Ö°C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas

10' ^und unter Rühren mit 5,06. ml n-Dodecylmercaptan sowie 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 15 Minuten zeigt sich bei der dünnschichtchromatographischen Analyse keine Umsetzung. Deshalb werden weitere 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Umsetzung verläuft langsam.

Deshalb Werden nochmals 0,62 ml Bortriflüorid-ätherat und weitere 2,5 ml n-Dodecylmercaptan zugegeben. Nach, insgesamt 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt und sodann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die , Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wird an Kieselgel chromatographiertv Eluiert wird mit einem 1 : 99 Gemisch aus Xthylacetat und Chloroform. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus A'thylacetat umkristallisiert. Es werden 150 mg (2,13 % d. Th.) der Titelverbin-ι dung vom F. 106 bis 108⁰C erhalten.

. . . . ' ^: ..; ' ;C"'^: ' .. H- ' ^:..'. s ' : /-F_:V .V-.^

^C43^H73°2^S2^F1^? ber.: 73,24 10,43 9,10 /2,70

gef.: 72,96 10,33 9,06 2,64

: Beispiel 34 ; :

(11 ß , 1 6g) -1 6-<Acetyloxy) -9-f luor-11 -hydroxy-1 7 ,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on ^:

Eine Lösung von 200 mg (0,485 mMol) (11ß,16a)-9-Fluor-i1,

16-dihydroxy-i7,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on und 2,5. ml Essigsäureanhydrid in 15 ml Pyridin wir,d unter Stickstoff als Schutzgas etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5prozen~ tige Salzsäure gegossenund mit Dichlormethan extrahiert. Der DichlOrmethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über ; Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedämpft. Der erhaltene Schäum wird an 2 vorbeschichteten ;..

.. * -.. · . . " ". ,.. -

Kieselgelplatten der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Die Platten haben die Abmessung 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm. Zur Entwicklung wird ein 1 : 9 Gemisch aus Methanol und Dichlormethan verwendet. Es werden 190 mg (86,2 % d. Th.) .', homogene Titelverbindungerhalten. Nach dem Umrkstallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 140 mg (63,5 % d. Th.) reine Titelverbindung vom F. 255 bis 256°C ' erhalten. "' .' '] : '' ' ' ^: " ' ':". '.^₁""".,, ',' .· -, . .; . · ;

20

.^C2Ä.t^!

: ' X	60	C	; H	4	F ..; .	1	4	S
ber. : ·.	60	,76	; 6,87	4	r18	1	4	,11
gef..:	,62	6,87	rl 7		,20 ;

' - ;. ' : ... . ^;B e 1 s ρ ie I·.'..· -35: ; " ; .' .. ' .-.- ·. ' '. ' λ :^;;.

(11ß,17g) -9-Fluor-11-hydroxy-1.7 ( (1-methyläthyl) -thio) -17-(methylthio)-androsta-1,4-dien^3-on

Eine Lösung von 2,26 g 11ß-Acetyloxy—9-fluor-17-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on in 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei -78°C unter. Stickstoff als Schutzgas mit 3 ml Isopropylthiol und sodann mit 2 ml Bortriflüorid-ätherat versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei -78 C stehengelassen und danach mit 5prozentiger Natronlauge ^versetzt. Hier— _;. auf wird das Produkt 4mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über , Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl verfestigt beim Digerieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat

L·,

.' · .. . ·. ; . ' - -4SI. -. ' .; .: .· : -. . .

und Diäthyläther. Ausbeute 1,5 g (94 % d. Th.). Hochdruckflüssigkeitschromatographie (C 'μ-Bondapak) 19,52 min Retentionszeit.

Eine Lösung von .0,8 g des erhaltenen Acetats in 20 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 10 ml 3 N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden gerührt, sodann teilweise eingedampft und das Produkt mit Wasser ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Üthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,6 g Produkt vom F. 285 bis 287°C erhalten.

B e i s pi el 36 . _w

(1iß)-9-Fluor-11-hyGroxy-17,17^bis-(methylthio)'-androst-. 4-en-3-on . " . ' . . '.' . V

A) 3-Pyrrolidin-Snamin von 9.-Fluor-T1--hydroxy-androst-4-en-3,17-dion

' ·' ' ' .' . ' ^: . ':.' ;^: ' ' . .

Eine Suspension von 10 g (0,0312 Mol) 9-F3Lubr-1T-hydroxy- androst-4-en-3,17-dion in 300 ml Methanol wird bis¹ fast zum Rückflußkochen erhitzt und danach mit 4,0 ml Pyrrolidin versetzt. Das Ausgangsmaterial geht augenblicklich in Lösung, und innerhalb 10 Minuten bildet sich eine hellgelbe Fällung.

Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Suspension auf 60ml eingedampft und filtriert. Das gelbgefärbte Produkt wird mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Ausbeute 10,60 g vom F. 252 bis

, 254°c. V -. - : '..; ,' ; -. '-.; · .- ; .^:

B) (11 ß) -9-Fluor-11 -hydroxy-1 7 ,17-bis- (methylthio') -androst-4-en-3-on

. · .- '' -.·.' ^ . ' '. . '

4,75 g (0,0127 Mol) des Enamins werden in 95 ml Eisessig

Γ .,_ . ,.. . . _ ₅0 - 7 ; - -': ; , . \

und 66,5 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene.Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 35 ml einer 2M Lösung von Methylmercaptan in Dichlormethan sowie danach mit 4,75 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stünden unter Stickstoff als Schutzgas bei 0 bis 5°C gerührt, ' danach in 1 Liter Eiswasser gegossen, 15 Minuten gerührt und hierauf 3mal mit jeweils 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird 10' zur Trockene eingedampft. Ausbeute 9,9 g eines Sirups.

Das rohe Thiol wird in 400 ml 95prozentigem Äthanol gelöst und 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,26 g. Das Rohprodukt wird in 800 ral eines 60· : 40 Gemisches aus Chloroform und Hexan gelöst und auf 90 g Kieselgel zur Chromatographie gegeben. Eluiert wird mit 30 Liter eines 60 : 40 Gemisches von Chloroform und Hexan. Die produkthaltigen Fraktionen werden Vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 3,85 g vom F. 215 bis 216°C.

^C21^H31^FO2^S2^;

	63	C	7	H	' 4	F	1	5	S
ber.:	63	,28	7	,84	.4	>77	1	5	,88
gef.:.	,35	,82	,65		,79

Claims (1)

¹ Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel. I .

(I)

in der die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, .

R₁ und R-.gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Cycloalkyl- öder Arylreste bedeuten,
R- eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-,

' 0 :. . '-. ' .' . ' . . . '. ' ' oder Alkyl-C-O-Gruppe oder ein Wasserstoff- oder;.Halogen-·

atom bedeutet, . - ; ' ^: ^

R₁- ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und , R, eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

(a) zur Herstellung von Verbindungen,, in denen R₁ und R~ die gleiche Bedeutung haben, eine Verbindung der allge-meinen Formel II ' .

(ii:

einer Verbindung der allgemeinen Formel ΪΙΙ

R₁-SH

(III)

in Gegenwart einer Lewis-Saure und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter einem Schutzgas zur Umsetzung bringt oder /

.(b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₁ und R~ verschiedene Bedeutungen haben., eine Verbindung der allgemeinen Formel V :

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VtI

R₂-SH

(VII)

in der R_ eine von

unterschiedliche Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid^ätherät, umsetzt und

(c) zur Ausbildung der Doppelbindung in der 15,16-Stellung das entsprechende 16-Halogenandrösten in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo t5.4.0]undec-5-en unter Rückfluß erhitzt oder das entsprechende 1 6-Hydrox.yandrosten dehydratisiert.