DE2429888A1 - Verfahren zur herstellung von 3-keto6-azido-4,6-bis-dehydro-steroiden und zwischenprodukten - Google Patents

Description

dune IL, 1974 ■#

20^5-PTG-I ;,,-

üB/ink

SCHERICO LIMITED IN LUZERN, SCHWEIZ

VERFAHREN ZUR HERSTELLUlvfG VON
3-KET0-6-AZID0-4,6-BIS-DEHYDRO-STEROIDEN UND ZWISCHENPRODUKTEN

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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmakologiseh wirksamen 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydrosteroiden,neue 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-4-dehydro-steroide und ihre 6ß,7ß-Dihydrocarbonsulfonatester, die bei diesem Verfahren brauchbare Zwischenprodukte bilden.

3—Keto—6—azido-4,6-bis—dehydro-steroide sind bekannte Verbindungen, die pharmakologiseh wirksam sind und/oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen wertvollen Steroiden brauchbar sind, und werden beispielsweise in den US-PSen 3,781,276 und 3,784,603 beschrieben. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in den US-PSen 3,665,017 und 3,707,^84 beschrieben, wobei ein am C-I und am C-2 gesättigtes 3-Keto-6ßazido-7a-acyloxy-4-dehydro-steroid in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Tetraalkylammoniumhalid oder in einem inerten Lösungsmittel mit einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure behandelt wird.

Diese bekannten Verfahren liefern nicht direkt ein 6-Azido-1,4,6-tridehydro-steroid, da es notwendig ist, zuerst ein 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroid herzustellen und dann in diese Verbindung die 1-Dehydro-bindung durch Behandlung mit 2,3-Dichlor—5,6-dicyanobenzochinon (im folgenden kurz mit DDQ bezeichnet) in Gegenwart einer starken Säure und Wasser einzuführen. Überdies ist es notwendig, wenn ein 3-Keto-6-azido-9&- halo-llß-hydroxy-4,6-bis-dehydro-steroid nach diesen Verfahren

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hergestellt wird, um konkurrierende Nebenreaktionen

auf einem Minimum zu halten, die Hydroxylgruppe am C-Il zu verestern, bevor das 6ß-Azido-7a-hydroxy-zwischenprodukt hergestellt wird, so daß ein zweiter zusätzlicher Verfahrensschritt, nämlich das Abspalten der Estergruppe am C-Il ausgeführt werden muß, nachdem das gewünschte 6-Azido-4,6-bisdehydro-steroid hergestellt worden ist.

Es wurde nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroiden gefunden,(wobei die 3-Keto-6-azido-l,4t,6-tri-dehydro-steroide eingeschlossen sind), das gegenüber den bekannten oben erwähnten Verfahren eine Reihe von Vorteilen aufweist.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-6-azido-*t,6-bis-dehydro-steroiden vorgesehen, bei dem ein 3-Keto-6ß,7-diacyloxy-4-dehydro—steroid , in dem die Acyloxygruppen dazu neigen, als Anionen abgespalten zu werden, mit einem Azidsalz in einem, nichtreaktiven organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.

Die Acyloxygruppen, die von einer organischen oder anorganischen Säure herstammen können, müssen gut abspaltbare Gruppen sein, und sind günstig Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Dodecansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Mesitylensulfonyloxy, oder

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p-Toluolsulfonyloxygruppen, insbesondere Methansulfonyloxygruppen. Sie können jedoch auch Kohlenwasserstoffcarbonyloxygruppen sein, in denen das α-Kohlenstoffatom entweder einen el ektronen^an zieh enden Substituenten trägt oder einen Teil einer elektronen^anziehenden Gruppe bildet. Solche elektronenanziehenden Substituenten beinhalten Fluor-, Chlor-und Bromatome, sowie Nitro-, Cyano- und Methoxycarbonylgruppen. Die Acyloxygruppen können daher beispielsweise Naphthoyloxy-, p-Fluorbenzoyloxy-, a-Chlorpropionyloxy-, oder insbesondere 2,4-Dinitrobenzoyloxy-, Trifluoracetoxy-, oder Cyanoacetoxygruppen sein. Die Acyloxygruppe in der 7-Stellung liegt vorzugsweise in der ß-Konfiguration vor. Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind 3-Keto-6ß,7ß-dimethansulfonyloxy-4-dehydro-steroide (einschließlich der 1,4-Bis-dehydro-steroide), auf Grund der Leichtigkeit ihrer Herstellung, der Billigkeit der bei ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsteilnehmer und der guten Ausbeute, die sie gewöhnlich liefern.

Es ist überraschend, daß die 3-Keto-6ß,7ß-diacyloxy-²i-dehydrosteroide und die 3-Keto-6ß,7a-diacyloxy-4-dehydro-steroide (einschließlich der 1,4-Bis-dehydro-steroide), worin die Acyloxygruppen dazu neigen, als Anionen abgespalten zu werden, in 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroide bei der Reaktion mit einem Azidsalz in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel umgewandelt werden können; es wurde nämlich gefunden, daß die korrespondierenden isomeren 6α,7α—Diaeyloxy—

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steroide unter gleichen Reaktionsbedingungen keine der gewünschten Produkte liefern. Als Ausgangsverbindungen sind die 6ß,7ß-Diacyloxy-steroide gegenüber ihren 6ß,7a-Epimeren bevorzugt, da die ersteren Verbindungen mit dem Azidsalz sauberer als die letzteren Verbindungen reagieren, und damit höhere Ausbeuten an besser isolierbarem Produkt ergeben.

Es ist ein Vorteil des neuen Verfahrens, daß es mit Zwischenprodukten durchführbar ist, die eine 1-Dehydro-bindung und/oder ein 9a-Halo-liß-hydroxy-system aufweisen, so daß die korrespondierenden 3-Keto-6-azido-l,4,6-tri-dehydro-steroide, 3-Keto-6-azido-9^a-halo-llß-hydroxy-4,6-bis-dehydro-steroide, oder 3-Keto-6-azido-9a-halo-llß-hydroxy-l,4,6-tri-dehydro-steroide direkt erhalten werden. Auf diese Weise werden daher die teuren und zeitraubenden Schritte der Dehydrogenierung mittels DDQ und/oder die ilß-Acylierung mit anschließender llß-Hydrolyse (die bei den oben erwähnten bekannten Verfahren notwendig ist) vermieden.

Die als Reaktionsteilnehmer beim neuen Verfahren verwendbaren Azidsalze stellen bekannte Verbindungen dar und sind beispielsweise quaternäre Ammoniumazide (beispielsweise Tetra-n-butylammoniumazid), quaternäre Guanidinazide (beispielsweise Tetramethyl-guanidinazid ), Erdalkalimetallazide (z.B. Magnesiumazid, Kalziumazid oder Bariumazid) und vorzugsweise Alkalimetallazide, z.B. Kaliumazid, Lithiumazid und vorzugsweise Natriumazid.

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Die für das neue Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind diejenigen nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, in denen das Ausgangsmaterial 3-Keto-6ß,7-diacyloxy-4-pregnen und das damit reagierende Azid löslich sind. Der Ausdruck "nichtreaktiv" bezeichnet diejenigen organischen Lösungsmittel, die weder mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid noch mit dem damit umgesetzten Azid reagieren, und so keine konkurrierenden Nebenreaktionen verursachen. Wenn das Azid ein Erdalkalimetallazid oder ein Alkalimetallazid ist, sind solche nichtreaktiven Lösungsmittel beispielsweise Hydroxylgruppen enthaltende Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methanol, Äthanol und Glykole wie Äthylenglykol-monoinethyläther), cyclische Äther (beispielsweise Dioxan), Dialkylamide (beispielsweise Dimethylformamid), Hexaalkylphosphoramide (z.B. Hexamethylphosphoramid), Dialkylsulfoxide (beispielsweise Dimethylsulfoxid) und Lösungsmittelmischungen wie beispielsweise Dioxan/Wasser und Dioxan/Wasser/ Äthanol. Besonders günstige Lösungsmittelmischungen sind solche, die Essigsäure enthalten, z.B. Methanol/Wasser/Essigsäure, die in Gegenwart des Azidsalzes auf einen pH-Wert von etwa 6,5 abgepuffert werden.

Wenn ein 3-Keto-6ß,7-dihydrocarbonsulfonyloxy-i,4-bis-dehydrosteroid (beispielsweise ein 3,20-Diketo-6ß,7ß-dimethan.sulfonyloxy-l,4-pregnadien-17cc,21-diol-21-acetat, das am Cq halogensubstituiert sein kann und am C₁₁ eine ß-Hydroxyl- oder Ketofunktion tragen kann) in ein 3-Keto-6-azido—1,4,6—tri-dehydro-

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steroid umgewandelt wird, z.B. durch Reaktion mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallazid (vorzugsweise mit Natriumazid), wird vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel eingesetzt, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril und insbesondere Dimethylformamid. Auf einen pH-Wert von etwa 6,5 abgepufferte wässerige Lösungsmittelmischungen (beispielsweise wässeriges Methanol und Essigsäure) werden jedoch dann bevorzugt, wenn ein 3-Keto-6ß,7ß-dihydrocarbonsulfonyloxy-l,2-dihydro-4-dehydro-steroid, insbesondere wenn es einen 9^-Halogensubstituenten aufweist, mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallazid umgesetzt wird, da diese Lösungsmittelmischungen konkurrierende Nebenreaktionen, die durch die Enolisierung des α,β-ungesättigten Ketosystems im Α-Ring des 3-Keto-6ß,7ßdiacyloxy-i,2-dihydro-4-dehydro-steroidsauftreten, auf einem Minimum halten. Als Beispiel für diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion eines 3,20-Diketo-6ß,7ß-dimethansulfonyloxy-9a-halo-i,2-dihy4xo-4-pregnen-17a,2ldiol-2i-nieder-alkanoat5 mit einer ß-ilydroxyl- oder einer Ketofunktion am G-Ii mit Natriumazid in einem wässerigen nieder-Alkanol in Gegenwart einer schwachen Säure genannt werden, wobei ein 3,20-Diketo-6-aBido-9a-halo-l^-dihydro-^jö-pregnadien-17a,21-diol-2i-nieder-atkanoat mit einer ß-Hydroxyl- oder einer Ketofunktion am C-Ii erhalten wird.

Wird ein quaternäres Ammoniumazid (beispielsweise Tetra-n-butyl-

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ammoniumazid) oder ein quaternäres Guanidinazid (beispielsweise Tetramethylguanidinazid) verwendet, sind die Lösungsmittel der Wahl halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und insbesondere Chloroform), einfache Äther (z.B. Diäthyläther), cyclische Äther (z.B. Dioxan) und hydroxylierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methanol und Äthanol).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird gewöhnlich in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis etwa 80⁰C durchgeführt, vorzugsweise von etwa 20 C bis etwa 50⁰C, und insbesondere etwa bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird vorteilhaft in Abwesenheit von Licht in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Das neue Verfahren wird günstig so durchgeführt, daß das 3-Keto-6ß,7-diacyloxy-ⁱi-dehydro-steroid einer gerührten Suspension des Azidsalzes im nichtreaktiven organischen Lösungsmittel zugesetzt wird, wobei die eingesetzte Azidmenge zwischen 1 und 50 Molen pro Mol Steroid beträgt. Wird ein Alkalimetallazid oder ein Erdalkalimetallazid in einem aprotischen Lösungsmittel oder in schwach saurem wässerigem Alkanol eingesetzt, werden große molare Überschüsse (weitaus mehr als 10 molarer Überschuß) an Azid bevorzugt; wird ein quaternäres Ammoniumazid oder ein quaternäres Guanidinazid in einem halogenierten Lö-

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sungmittel eingesetzt, wird günstig ein 10 molarer Überschuß angewendet.

Die Reaktion wird am günstigsten in einer inerten Atmosphäre (beispielsweise unter Stickstoff) in Abwesenheit von Licht geführt, bis der Austausch am C-6 und die Deacyloxylation am C-7(6) beendet sind, was durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden kann. (Die Reaktion benötigt gewöhnlich von etwa 18 bis 2k h.) Dann wird das erhaltene 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroid in üblicher Weise isoliert. Gemäß einer Verfahrensweise wird die .Reaktionsmischung in eine große Wassermenge gegossen, und die erhaltene unlösliche Fraktion wird durch Filtern abgetrennt und in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform) aufgelöst; die erhaltene organische Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen, um anorganische Verunreinigungen zu entfernen und im Vakuum bei Raumtemperatur zum Erhalt eines Rückstands eingedampft, der das 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroid enthält. Eine weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren und/oder Chromatographie durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sehr vorteilhaft zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 6-Azido-4,6-bis-dehydrosteroiden (eingeschlossen die 1,4,6-Tri-dehydro-steroide) der Pregnanreihe, insbesondere von Corticoiden und Progesteronen, verwendet werden, wenn ein 3-Keto-6ß,7ß-dimethansulfonyloxy-ⁱidehydro-steroid der Pregnanreihe ein günstiges Ausgangsmaterial

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darstellt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht auf die Verwendung eines Pregnens als Ausgangsmaterial begrenzt; ein entsprechendes Androstan-, Cholestan-, Spirostan-, Ergostan-, Lanostan—, Stigmastan—, Saponin—, Sapogenin—, Gallensäure- oder 19—nor—Analoges davon, das ein 3-Keto—6ß,7—dihydrocarbonsulfonyloxy—4—dehydro—system enthält, wird bei Behandlung mit einem Azid in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel in das korrespondierende 3-Keto-6-azido-ⁱt,6-bis-dehydro-steroid umgewandelt.

Auf diese Weise werden 6ß,7ß-Dihydrocarbonsulfonyloxyderivate von 3-KCtO-^-PrCgUenen wie z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon,.ihre 9&-Fluorderivate, Dexamethason, Betamethason, Triamcinolon, die 2i-Acetate der genannten Verbindungen, l6-Methylen-i7a-aeetoxy-progesteron und 19-Norprogesteron in die korrespondierenden 3-Keto-6-azido-4,6—pregnadiene umgewandelt. Entsprechend werden 6ß,7ß-Dihydrocarbonsulfonyloxyderivate der 3-Keto-4-androstene (beispielsweise Testosteron, 17a-Äthynyl-19-nortestosteron und 4-Androsten-3,i7-dion) in die korrespondierenden 6-Azido-4,6-androstadiene umgewandelt.

Im Steroidkern benötigte Substituenten bleiben gewöhnlich unter den Durchführungsbedingungen für das erfindungsgemäße Verfahren unverändert und sind vorzugsweise schon im 6ß,7-Diacyloxy-4-dehydro—steroid vorhanden. So können beispielsweise die als Ausgangematerialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten S-Keto-ofljTfl-diacyloxy-^i-dehydro-steroide am C-I durch eine

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niedere Alkylgruppe, am C-9 durch Halogen, am C-Il durch Sauerstoff, Hydroxyl und Halogen, am C-l6 durch nieder-Alkyl, nieder-Alkyliden oder nieder-IIaloalkyliden, Halogen, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein, und können am C—17 eine 17-Keto, 17ß-Hydroxyl, 17a-nieder-Alkyl-17ß-hydroxy, 17a-Alkinyl-17ß-hydroxy, oder eine 17a-Haloalkinyl—17ß-hydroxygruppierung oder eine Sapogenin-, Cholestan-, Corticoid-O-der Progesteron—Seitenkette oder eine Progesteron—Seitenkette mit einem 17oc-Substituenten aufweisen. Eine Hydroxylverbindung kann in veresterter Form vorliegen.

Beispielsweise stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine günstige Methode dar zur Herstellung eines Steroids der Formel

worin die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung bezeichnet;

Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder OR-Gruppe, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet;

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V für (H₂), (Η,α-nieder-Alkyl), (H,ß-nieder-Alkyl), (Η,α-ΟΙΐ),

(ΐΙ,α-OR¹)» worin R¹ ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbon-

oder säure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist,/für =CHT,steht, wenn Q kein Wasserstoff atoin ist, worin T ein Wasserstoff-, Fluor-oder Chloratom . oder eine nieder-Allcylgruppe bedeutet, oder wobei ¥ und Q miteinander eine l6a,17a-nieder-Alkylendioxygruppe bilden;

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 100 ist;

Y für (O), (E,DOE) oder, wenn X Halogen ist, (H,ß-

oder, wenn X Wasserstoff ist, (H_p) Halogen von einem Atomgewicht unter 100)/steht; und ^ Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine OR"-Gruppe ist, worin R" ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist;

oder Z und Q miteinander eine nieder-Alkylidendioxy- oder eine a-nieder-Alkoxy-nieder-Alkylidendioxygruppe bedeuten; oder Q und Z zusammen mit dem Sauerstoffatom am C„„ eine 17a,20; 20,21-bis-Methylendioxygruppierung bilden; wobei ein Steroid der Formel

(II),

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worin Q, W, X, Y und Z sowie die punktierte Linie die oben dafür genannte Bedeutung haben, vorzugsweise mit Natriumazid umgesetzt wird.

Um konkurrierende Nebenreaktionen möglichst' zu vermeiden, wenn Z ein Halogenatom, ausgenommen Fluor, bedeutet, ist es empfehlenswert, dass Q eine OR-Gruppe ist oder zusammen mit W eine 16a, rfa-Niedrigalkylidendioxy-Gruppe bildet, oder dass nur zwei Mole Azidreagenz bzw. ein kleiner Ueberschuss davon pro Mol Steroid eingesetzt werden.

Auf dieses Verfahren kann eine'Anzahl üblicher Verfahrensschritte folgen, insbesondere wenn Schutzgruppen wie 21-Acyloxy-, 17,21-(a-Alkoxy)alkylidendioxy- oder 17,20;20,21-bis-Methylendioxygruppen vorhanden sind. Beispielsweise können die folgenden Verfahrensschritte zum Erhalt■einer pharmakologisch wirksamen 6-Azido-steroid-verbindung durchgeführt werden:

a) Oxj'dation einer llß-Hydroxygruppe zur 11-Ketogruppe, günstig mit Chromtrioxid (vorzugsweise als Pyridlnkomplex) in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, falls keine freie 16- oder 21-Hydroxygruppe vorhanden ist;

b) Hydrolyse einer 21-Acyloxygruppe oder einer 17,21~(a-Alkoxy) alkylidendioxygruppe unter Bildung einer 2i-Hydroxyverbindung (worin Z OH ist); eine 21-Acyloxygruppe (vorzugsweise Acetoxy) kann günstig mit mildem Alkali, vorzugsweise mit Natriumbicarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert wei~den, wogegen eine 17,2i-(a-Alkoxy)alkylidendioxygruppe günstig in 21-Stellung (um einen 17-Ester zu erhalten) mittels einer milden Säure, vorzugsweise mittels wässeriger Essigsäure, hydrolysiert wird;

c) Hydrolyse einer 17a,20;20,21-Bis~methylendioxygruppierung in eine 17a,21-Diol-20~on-gruppierung, vorzugsweise mittels

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einer milden Säure (beispielsweise wässeriger Ameisensäure) oder unter neutralen Bedingungen mittels Triphenylcarbeniumtetrafluorborat\

d) Veresterung einer 17ß-Hydroxygruppe durch Bildung eines 17,21-Orthoesters und Hydrolyse in der 2i-Stellung; die Veresterung wird günstig mit einem Tri(nieder-Alkyl)orthonieder-alkanoat und einem sauren Katalysator wie z.B. Toluol-p-sulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und selektiver Hydrolyse in der 2i-Stellung wie beschrieben für den Verfahrensschritt b) durchgeführt; zur Bildung eines i7,21-0rthoesters wird eine freie 21-Hydroxygruppe benötigt, die durch Verfahrensschritt b) oder Verfahrensschritt c) gebildet wird;

e) Acylierung einer 2i-Hydroxygruppe, die in Verfahrensschritt b) oder Verfahrensschritt c) gebildet oder in Verfahrensschritt d) regeneriert worden war, vorzugsweise mit einem Alkansäureanhydrid, Alkanoylchlorid oder einem Arylcarbonylchlorid, zusammen mit einer tertiären organischen Base.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I, in denen Z eine Hydroxygruppe darstellt, am besten aus einer Verbindung der Formel II hergestellt werden können, worin Z eine Acyloxygruppe ist oder zusammen mit Q eine a-nieder-Alkoxy-nieder-Alkylidendioxygruppe bildet oder zusammen mit Q und dem Sauerstoffatom bei C₂₀ eine17a,20;20,21Bis-methylen-

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dioxygruppe bildet; nachdem die Verbindung der Formel I durch Reaktion mit dem Azid hergestellt worden ist, kann die 2i-Hydroxygruppe wie in den Schritten b) oder c) beschrieben, wieder-hergestellt werden.

Die bei der Definition der Substituenten W und T in den Formeln I und II eingeschlossenen nieder-Alkylgruppen können bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, haben aber vorzugsweise bis zu k Kohlenstoffatome, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 2-Butyl- und t-Butylreste, obwohl Pentyl- und Hexylreste auch innerhalb des bei den Formeln I und II angegebenen Bereiches liegen.

Dienfefler -Alkylidengruppen der Verbindungen der Formeln I und II können bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, haben aber vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und umfassen beispielsweise Methylen-, Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, n-Butyliden- und 2-Butylidenreste.

Die 6-Azido-2i-oxygenierten Verbindungen der Formel I, worin Z eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, oder zusammen mit Q eine 17a»21-Alkylidendioxygruppe bildet, besitzen corticoide Eigenschaften. Davon besitzen die 6-Azido-pregnene, die am C-9 und C-ii unsubstituiert sind, d.h. diejenigen Verbindungen, worin X und Y jeweils Wasserstoff bedeuten, beispielsweise 6-Azido-4-pregnen-21-ol-3,20-dione der Formel I,

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mineralo-cortieoide Eigenschaften und sind aus diesem Grund brauchbar zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine Natriumretention notwendig ist, beispielsweise adrenale Insuffieienz (Addison¹s-Krankheit) und Syndrome, bei denen Salzverlust auftritt.

Die 6-Azido—2i-oxygenierten-4-pregnen-3>20—dione der Formel I, die am C-Il einen Halogensubstituenten oder eine Sauerstoffunktion aufweisen, besitzen pMcocorticoide Wirksamkeit und sind insbesondere wertvoll als antiinflammatorische Mittel. Unter diesen besitzen die 11,17-bis-oxygenierten Verbindungen, insbesondere die ö-Azido-^e-pregnadien-iVa^idiol-3,20-dione der Formel I, und ihre 1-Dehydro-rderivate, in denen X Fluor und Y (H,ß-0H) oder Keto ist, und ihre Ester und 17cc,21-nieder-Alkylidendioxyderivate, und insbesondere solche Verbindungen, die am C-l6 zusätzlich durch eine α-Methyl-, ß-Methyl-, a-Acyloxy- oder a-Hydroxygruppe substituiert sind, und ihre looCjiVa-nieder-Alkylidendioxyderivate wertvolle antiinflammatorische Wirksamkeit.

Als Beispiele für pharmakologisch wirksame 6-Azido-4,6-pregnadiene und 6-Azido-i,4,6-pregnatriene der Formel I, worin Z eine öxygenierte Funktion darstellt, werden folgende Verbindungen angegeben:

6-Azido-6-dehydrodexamethason-(6—Azido—9tt-fluor-l6a-methyl-

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l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion) und sein 21-Acetat und 17,21-Dipropionat und ihre 1,2-Dihydroderivate;

6-Azido-6-dehydrobetamethason (6-Azido-9<*-fIuor-l6ß-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion) und sein 21-Acetat und 17,21-Dipropionat und ihre 1,2-Dihydroderivate;

e-Azido-o-dehydro-triamcinolon (6-Azido-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion), sein 16,17-Isopropyliden-21-acetat und 16,21-Diacetat und ihre 1,2-Dihydro-derivate;

e-Azido-o-dehydroprednisolon (ö-Azido-lj^o-pregnatrienllß,17a,2i-triol-3,20-dion), sein 9a-Fluorderivat und ihre 21-Acetatester und die 1,2-Dihydro-derivate dieser Verbindungen und

6-Azido-6-dehydroprednison (6-Azido-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion), seine 9a-Fluor- und l6ß-Methylderivate, ihre 21-Acetatester und die 1,2-Dihydro-derivate dieser Verbindungen.

Die verbesserte anti-inflammatorische Eigenschaft der am C-Il₁ C-17 und C-21 oxygenierten 6-Azido-4,6-pregnadiene der Formel I gegenüber ihren Stammverbindungen, die die 6-Azidogruppe nicht aufweisen, kann durch pharmakologische Tests in Tieren gezeigt werden» Beispielsweise zeigt der bekannte Granulom-Taschentest, daß 6-Azido-6-dehydrodexamethason etwa

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1,5 mal wirksamer ist als 6-Dehydrodexamethason, wogegen 6-Azido—6-dehydrobetamethason über 3 nial wirksamer ist als 6-Dehydrobetamethason.

Weiterhin sind die 6-Azido-9a,Hß-dihalo-17^a,21-bis-oxygenierten- ^,6-pregnadiene der Formel I (insbesondere die 17-mono- und 17,2i-di-nieder-Alkanoate davon), vorzugsweise diejenigen Verbindungen, wo das C-Il Halogen (Y) mindestens so elektronegativ als das C-9 Halogen (X) ist, topisch anwendbare anti-inflammatorische Wirkstoffe, wovon als Beispiele die folgenden genannt werden:

sein 21-Acetat, 17-Monovalerat, 17a,21-Dipropionat und 17,21-Isopropylidenderivat und ihre 1-Dehydroderivate;

6-Azido-9tt,llß-diehlor-l6a-hydroxy-4,6-pregnadien-17cc,21-diol-3,20-dion, sein 16,21-Diacetat und l6a,l7a-Isopropyliden derivat und ihre i-Dehydro-derivate;

6-Azido-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion, sein 17-Propionat und 17,21-Dipropionat und ihre i-Dehydroderivate; und

6-Azido-9a,llß-diehlor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion, sein 17-Propionat und 17,21-Dipropionat und ihre 1-Dehydro-derivate.

Pharniakologisch wirksame 6-Azido-6-dehydro-steroide der Progesteronserie, die durch das erfindungsgeinäße Verfahren günstig herstellbar sind, umfassen die o-Azido-ö-dehydro— progesterone der Formel I, worin Q eine Hydroxy- oder OR— Gruppe darstellt, R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn W (H₂), (Η,α-nieder-Alkyl) oder (H,ß-nieder-Alkyl) ist, Q auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, und worin Z ein Wasserstoff- oder ein Ilalogenatom (vorzugsweise Fluor) ist,

Im allgemeinen zeigen diese Verbindungen, insbesondere solche, worin X, Y und Z Wasserstoffatome darstellen, progestationäre Wirksamkeit und können bei Zuständen verabreicht werden, bei denen ein progestationärer Wirkstoff verlangt wird. Sie sind weiterhin brauchbar zu Behandlungen von Krankheitszuständen, bei denen eine anti-androgene Therapie notwendig ist, so z.B. bei Akne oder gutartiger Prostatahypertrophie. Diese Gruppe von progestationären Wirkstoffen umfaßt Verbindungen wie 6-Azido-17a-acetoxy-6-dehydroprogesteron (6-Azido-i?tt-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion) und sein 1-Dehydroderivat, die aus 6ß,7ß-

Dimethansulfonyloxy-iyoc-acetoxy-^ pregnen 3,20-dion oder

seinem 1-Dehydroderivat durch Umsetzung mit Natriumazid in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel (beispielsweise leicht angesäuertes wässeriges Methanol zur Herstellung des 6-Azido-6-dehydroprogesterons und Dimethylformamid zur Herstellung des 6-Azido-±,6-bis-dehydroprogesteronderivats) hergestellt werden. Weiterhin liefert das 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-

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9^a-f Iuor-l6a-methyl-llß, ^a-hydroxy-l-dehydroprogesteron bei Reaktion mit Natriumazid in Dimethylformamid das 6-Azido-9a-f Iuor-l6a-methyl-liß, i7<x-dihydroxy-i, 4,6-pregnatrien-3,20-dion, welche Verbindung anti—inflammatorische Wirksamkeit zeigt, die etwa sechsmal so hoch ist als jene von Prednisolonaeetat, festgestellt über den subcutanen Weg durch den Granulom-Taschentest an Ratten.

Als Beispiele für 6-Azido-i6—unsubstituierte-17^a-hydroxy-21-fluor—6-dehydroprogesterone der Formel I und ihre 1-Dehydro- und l6-nieder—Alkylderivate mit topischer anti-inflammatorischer Wirksamkeit werden folgende Verbindungen genannt:

6-Azido-9a,21-difluor—Ί,6-pregnadien-17^a-o1-3,11,20-trion; 6-Azido-9a,21-difluor-4,6-pregnadien-ilß,17a-diol-3,20-dion; 6-Azido-21-fluor-²t,6-pregnadien-17a-ol-3,ll,20-trion; 6-Azido-21-fluor-4,6-pregnadien-17tt-ol-3,20-dion; und ihre l6a-Methyl- und l6ß-Methyl-derivate, und 1,2-Dehydrol6a-methyl- und i,2-Dehydro-l6ß-methyl-derivate.

Die korrespondierenden 21-unsubstituierten Verbindungen haben in gleicher Weise anti-inflammatorische Wirksamkeit.

Weiterhin sieht das erfindungsgemäße Verfahren eine günstige Methode zur Herstellung von 6-Azido-4,6-androstadiene der Formel

409884/1304 -2i -

; V

(III),

N-

vor, worin die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine i,2-Doppelbindung andeutet; X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von kleiner als 100 ist; Y für (θ), (H,ß-OIl) oder, wenn X Halogen ist, für

oder, wenn X Wasserstoff ist, (H₀) (H,ß-Halogen eines Atomgewichts von kleiner als 100)/stf.ht: ^ und V für (θ), (H,Jß~OR')₅ (α-Methyl, ß-OR') , (a-nieder-Alki nyl, ß~OR')> oder (a-Haloalkiny1, ß-OR¹), worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine nieder-Alkanoylgruppe darstellt, steht; durch Reaktion eines Steroids der Formel

OSO₂CH₃

OSO₂CH₃

(IV),

worin V, X, Y und die punktierte Linie die oben dafür.ange gebene Bedeutung haben, vorzugsweise mit Natriumazid.

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Die 3-Keto-6-azido-4,6-androstadiene der Formel III sind physiologisch wirksame Substanzen, wobei die 6-Azido-17anieder-Alkinyl-4,6-androstadiene und die 6-Azido-17a-halonieder-Alkinyl-4,6-androstadiene progestationäre Wirksamkeit zeigen, und die anderen 6-Azido-4,6-androstadiene der Formel III androgene Wirksamkeit aufweisen.

Als Beispiele für typische 6-Azido-4,6—androstadiene der Formel III, die durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar sind, werden genannt:

6-Azido-4,6-androstadien-3jl7-dion,

6-Azido-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on und seine 17-nieder-Alkanoate,,

6-Azido-17tt-methyl-^/i,6-androstadien-17ß-ol-3-on, 6-Azido-17a-äthinyl-^i, 6-androstadien-i7ß-ol-3-on, 6-Azido-17a-chloräthinyl-²i,6-androstadien-17ß-ol-3-on, und ihre 1-Dehydro-derivate.

6-Azido-4,6-bis-dehydro-steroide, die nicht den obigen Formeln I und III entsprechen, beispielsweise solche der Cholestan- und Sapogeninserie, sind hauptsächlich wertvoll als Zwischenprodukte bei Verfahren, bei denen die Seitenkette am C-17 abgebaut und/oder umgelagert bzw. wieder aufgebaut wird, wobei therapeutisch wirksame 6-Azido—4,6—bis—dehydro—steroide der Pregnan- und Androstanserie, beispielsweise Verbindungen der Formeln I und III, erhalten werden.

- 23 -4 09884/1304

Die Verbindungen der Formeln II und IV stellen bevorzugte Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln I und III dar, und, zusammen mit anderen 6ß,7ß-Acylaten (worin die Aeyloxygruppen dazu neigen, als Anionen abgespalten zu werden und vorzugsweise Hydrocarbonsulfonyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind), und den die 'Stammverbindungen darstellenden 6ß,7ß~Diolen, bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung. So stellt eine günstige Gruppe von Zwischenprodukten die Steroide der Formel

(IVA)

dar, worin die punktierte Linie,eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung darstellt;

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von kleiner als 100 ist;

Y für (Ο),' (H,ßOH) oder, wenn X Halogen ist, für

, - oder, wenn X Wasserstoff ist, (Hp)

(H,ß-Halogen mit einem Atomgewicht von kleinerals 100)/ steht;

V für (0)_t (H,ß-0R^r), (α-Methyl, ß-OR'), (cc-nieder-Alkinyl, ß-0R')> oder (α-Haloalkinyl, ß-OR»), worin R¹ ein Vasserstoffat'Din oder eine nieder-Alkanoylgruppe ist, steht; und worin M eine Acyloxygruppe, die zur Abspaltung als Anion neigt, oder eine Hydroxylgruppe ist.

409884/1304

Eine andere Gruppe günstiger Zwischenprodukte sind die Steroide der Formel

(HA),

worin die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung darstellt;

Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder OR-Gruppe ist, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist;

¥ für (H₂), (ΐΙ,α-nieder-Alkyl), (H,ß-nieder-Alkyl), (ΐΙ,α-ΟΗ), (Η,α-OR¹), worin R^f ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist/°fur =CHT steht, wenn Q kein Wasserstoffatom ist, worin T ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe ist. oder W und Q zusammen eine i6a,17oc-nieder-Alkylendioxygruppe bilden;

X ein Wasserstoff— oder Halogenatom mit einem Atomgewicht von kleiner als 100 ist;

Y für (θ), (H,ß-0H) oder, wenn X Halogen ist, für

oder, wenn X Wasserstoff ist, (H )

(ΐϊ,β-Halogen eines Atomgewichts von weniger als 100)/steht; Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine OR"-Gruppe ist,

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worin R" ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder Z und Q zusammen eine η i ed er-Alkyl id end i oxy~o der eine a-nieder~Alkoxy-nieder-Alkylidendioxygruppe bilden; und M eine Acyloxygruppe, die dazu neigt, als Anion abgespalten zu werden, oder eine Hydroxylgruppe ist; mit der Maßgabe, daß M eine' Acyloxygruppe ist, wenn ¥ für (H₂) steht, Z für OR" steht, Y Sauerstoff und X Wasserstoff ist,

oder wenn W für (H₂) steht, sowie Y (Η,/3-ΟΗ), Z OR" und X Fluor ist.

Verbindungen der Formeln HA und IVA werden günstig aus den korrespondierenden ^,6-Dehydro-steroiden durch Reaktion mit einem Reagens hergestellt, das eine ß,ß-Dihydroxylierung der 6,7-Doppelbindung hervorruft, vorzugsweise durch Reaktion mit Osmiumtetroxid, worauf der erhaltene 6 ß,7ß-Osinatester reduziert wird.

Es wird darauf hingewiesen, daß J.A. Zderic, H. Carpio und C. Djerassi in J. Org.Chem. 2k, S. 909 (1959) Verbindungen beschreiben, von denen angenommen wird, daß sie 6a,7a-Dihy<iroxycortisonacetat, 6a,7a-Dihydroxy-9a-fluorhydrocortisonacetat und 6a,7oc-Dihydroxyprednisolonacetat sind, und ihre Herstellung durch Osmylierung in Dioxan der korrespondierenden 6,7-unsubstituierten~6-Dehydroverbindungen, wobei den Verbindungen

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die α-Konfiguration aus dem Grund zugesehrieben wird, weil sie wahrscheinlicher ist.

Es wurde nun jedoch gefunden, daß bei Behandlung eines 3-Keto-6,7-unsubstituierten-4,6-bis-dehydro-steroids mit Osmiumtetroxid in Dioxan eine Mischung des korrespondierenden 3-Keto-6a,7JC-dihydroxy~'i-dehydro-steroids und des 6ß,7ß-Dihydroxj'isomeis davon gebildet wird, wobei das 3-Keto-6ß,7ßdihydroxy-^t-dehydro-steroid vorherrscht, wie durch magnetische Kernresonanzspektroskopie nachgewiesen wurde.

Sowohl in den Formeln HA und IVA ist die Gruppe M, wenn sie eine Acyloxygruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenwasserstoff sulfonyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Dodeeansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Mesitylensulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, insbesondere eine Methansulfonyloxygruppe. Die Verbindungen, in welchen die Gruppe M eine Hydroxygruppe ist, stellen Aus— gangsverbindungen für die Verbindungen dar, in denen die Gruppe M eine Acyloxygruppe ist, und können nach Standardverfahren durch Reaktion mit einem Acyliex'ungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und - wenn gewünscht — auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels in diese Verbindungen umgewandelt werden. Als Acylierungsmittel wird vorzugsweise ein großer Überschuß eines Kohlenwasserstoffsulfonylhalids (insbesondere eines Chlorids) mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Als Base kann ein tertiäres

4Q8884/13QA

— ti l —

Amin verwendet werden, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, z.B. Pyridin, oder ein Alkalimetallbiearbonat, beispielsweise Natriumbicarboriat, wenn Aceton ein geeignetes Lösungsmittel darstellt. Gewöhnlich wird als günstigstes Acylierungsraittel Methansulfonylchlorid in Pyridin angesehen.

Als Beispiele für typische Zwischenprodukte der Formel HA, in denen M eine Hydroxygruppe ist, werden genannt:

9a-Fluor-l6a-methyl-l, 4-pregnadien-6ß,7ß,liß, 17a, 21-pentol-3,20-dion-17,21-dipropionat;

9a-Fluor-l6ß-methyl~l,4-pregnadien-6ß,7ß,liß,17a,21-pentöl-3,20-dion-17,2i-dipropionat;

9a-Fluo.r-l6a-me.thyl-'^-pregnen-6ß,7ß,llß,17a_f2i-pentol-3,20-dion-21-acetat;

9a-Fluor-l6ß-methyl-4-pregnen-6ß,7ß,llß,17a,2i-pentol-3,20-dion-21-acetat;

9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,2i-pentol-3,20-dion-21-acetat;

9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß»llß,17a,21-pentol-3,20-dion-21-acetat;

9a-Fluor-l,^~pregnadien-6ß,7ß,ilß,l6a,17a,2i-hexol-3,20-dion—16,21-diacetat;

9a-Fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-i,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,2i■ tetrol-3,20-dion-2i-acetat;

9a-Fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-<i-pregnen-6ß,7ß,liß,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat; und

'409884/1304

9a-Pluor-l6a~methyl-l, 4-pregnadi en-6ß, 7ß, 11/3,17a-tetrol-5,20-dion.

Verwandte Verbindungen sind z.B.

9a-Fluor-i6ß-methyl-l6a,17a-oxido-l,^t-pregnadien-6ß,7ß,llß,21~ tetrol-3,20-dion-2i-acetat; und

9a-Fluor-i6ß-methyl-i6a,l7a-oxido-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß~ triol-3,20-dion.

Stellt M in der Formel HA eine Methansulfonyloxygruppe dar, so ist Q vorzugsweise eine Hydroxy- oder nieder-Alkanoyloxygruppe und Z eine nieder-Alkanoyloxygruppe, oder Z und Q bilden zusammen eine nieder-Alkylidendioxygruppe« Vorzugsweise ist X ein Fluoratom und Y steht für (H,ß-0H) oder Sauerstoff. Wenn Y für (H,ß-0H) steht, bedeutet W vorzugsweise (Η,α-nieder-Alkyl), (H,ß-nieder-Alkyl), (Η,α-ΟΙΐ), (Η,α-OR¹)» oder bildet zusammen mit Q eine niedör-Alkylidendioxygruppe. Die am meisten bevorzugten Bedeutungen für ¥ sind (H,α-Methyl), (H,ß-Methyl) oder (Η,α-nieder-Alkanoyloxy).

Als typische Zwischenprodukte der Formel HA, worin M eine Methansulfonyloxygruppe bedeutet, werden folgende Verbindungen genannt:

oß^ß-Dimethansulfonyloxy-ga-fiuor-loa-methyl-lj^-pregnadienilß,17a,21-triol-3,20-dion-i7,2i-dipropionat und sein i,2-Dihydro-derivat;

409884/1304 " -29-

6ß,7ß-Dinjethansulfonyloxy-9^a-fluor-l6ß-niethyl-l,4~pregnadien~ llß_}17a,21-triol~3,20-dion-17,21-dipropionat und sein 1,2-Dihydro-derivat;

6ß,7ß~Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-4-pregnenllß,17a,21~triol-3,20-dion-21-acetat;

6ß, 7ß-Dimethansulfonyloxy-9<x-fluor-lofl-methyl-^-pregnenllß,17o:,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

oß^ß-Dimethansulfonyloxy-ga-fiuor-loa-mßthyl-l^-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

oß^ß-Dimethansulfonyloxy^a-fluor-loß-niethyl-l^-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion~2^.~acetat;

6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy-9a~fluor-l,^~pregnadien-ilß,l6a,17a,21· tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetiit und sein 1,2-Dihydro-derivat; 6ß,7ß~Diniethansulfonyloxy-9a~iluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-1, 'i-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat; 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a,17α-isopropylidendioxy~^~pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat;

6ß,7ß~Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-l,4--pregnadien-17a,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat, sein I6ß-Methyl~epimeres, und ihre 1,2-Dihydro-derivate;

6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, sein 9^a-Fluor-derivat und ihre 1,2-Dihydro-derivatej

6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy-l,4-pregnadien-17α,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, sein 9^-Fluor-derivat und ihre 1,2-DIhJ

derivate; '

- 30 -

409884/1304

oß^ß-Dimethansulfonyloxy-^a-acetoxy-l^-pregnadien^^O-dion und sein 1,2-Dihydro-derivat und 6ß_t7ß-Dimethansulfonyloxy-Qtt-fluor-löa-raethyl-lj^-pregnadienliß,17a-diol-3,20-dion, sein l6ß-Methyl-epimeres und ihre 1,2—Dihydro-derivat e.

Ein 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-^-dehydro-steroid wird günstig durch Umsetzung des korrespondierenden 3-Keto-6,7-unsubstituierten-4,6-bisrHiydro-steroi03 mit einem Oxidationsmittel erhalten, das eine 6ß,7ß-Dihydroxylierung der 6,7-Doppelbindung bewirkt. Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA vorgesehen, in der M eine Hydroxygruppe ist, wobei aber ¥ vorzugsweise nicht =CHT bedeutet, bei welchem Verfahren ein Steroid der Formel

in welcher Q, ¥, X, Y, Z und die punktierte Linie wie in Bezug auf Formel HA definiert sind, mit der Ausnahme, daß ¥ vorzugsweise nicht =CHT bedeutet, mit Selendioxid, einem Oxid eines Übergangsmetalls mit hoher Wertigkeit, einem Oxyazid

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eines Übergangsmetalls öder einem Salz davon als Oxydationsmittel zur Dihydroxylierung der 6,7-Doppelbindung umgesetzt wird, und - wenn das erhaltene Produkt einen cyclischen Esterkomplex mit dem Übergangsmetall darstellt - der Komplex zum gewünschten 6ß,7ß-Diol zersetzt wird.'

Als Beispiele für Übergangsmetalloxyde oder Übergangsmetalloxyazide oder Salze davon werden Oxyde von Mangan, Molybdän, Wolfram, Chrom oder Titan genannt, Kaliumpermanganat, Kaliummolybdät, Wolframtrioxid, Wolframsäure oder Osmiumtetroxid. Trotz seiner Kosten ist Osmiumtetroxid das bevorzugte Reagens, obwohl Kaliumpermanganat auch ein sehr günstig verwendbares Reagens ist. Die Osmylierung wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre (beispielsweise unter Stickstoff oder Argon) in Abwesenheit von Licht in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dioxan) und vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin, durchgeführt. Nachdem die Reaktion mit Osmiumtetroxid vollständig abgelaufen ist, wird der resultierende 6ß,7ß-0smatester (und irgendein 6a,7#- Osmatester der sich gebildet haben kann) vorzugsweise reduziert, z.B. mit Schwefelwässerstoff. Das erhaltene Produkt ist gewöhnlich eine Mischung des korrespondierenden 6ß,7ß-Dihydroxy-4-dehydro-steroidsund seines 6oc,7a-Dihydroxyisomexs .Unter den Osmylierungsbedingungen stellt gewöhnlich die 6ß,7ß-Dihydroxyverbindung den überwiegenden Anteil der erhaltenen Produktmischung dar; weist das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid

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ein 9^a-Halo—liß—hydroxy-system auf, werden isolierbare Mengen des 6a,7a-Dihydroxyisomers tatsächlich nicht gebildet.

Die Osmylierung wird günstig bei einer Temperatur von etwa 10⁰C bis etwa 10O⁰C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.

Wird ein 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-*t-dehydro-steroid hergestellt, wird üblicherweise Osmiumtetroxid einer Lösung eines 3-Ketoo^-unsubstituierten-^jo-bis-dehydro-steroids (beispielsweise 9a-Fluor-i6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-iiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat) in Dioxan, welchem Pyridin zugegeben worden war,(vorzugsweise etwa 2 ml Pyridin pro Gramm Osmiumtetroxid), in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugesetzt. Gewöhnlich wird das Osmiumtetroxid in äquimolaren Mengen mit Bezug auf das 3-Keto-4,6-bis-dehydro-steroid eingesetzt. Wechselweise können auch katalytisch^ Mengen von Osmiumtetroxid zusammen mit anderen Oxidationsmitteln eingesetzt werden, wie z.B. Wasserstoffperoxid, wenn gewünscht in Form seines Komplexes mit N-methylmorpholin. Die Reaktion wird so lange durchgeführt, bis ein Dünnschichtchromatogramm einer gezogenen Probe die Abwesenheit des als Ausgangsmaterial eingesetzten 6-Dehydro-steroids anzeigt (gewöhnlich 2,5 bis 3 Tage). Dann wird ein Mittel zur reduktiven Spaltung, vorzugsweise Schwefelwasserstoff, der Reaktionsmischung zur Aufspaltung des Osmat-

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esters zugefügt. Der erhaltene Niederschlag von Osmiurasulfid wird abgefiltert, und das Filtrat zum Erhalt eines Rückstands eingedampft, der ein . 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-4-dehydro-steroid (beispielsweise 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,21-pentol.~3,20-dion-21-acetat) enthält. Die Reinigung erfolgt gewöhnlich durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Chloroform/Methanol, wodurch bei 9a-IIalo-llß-hydroxy-derivaten die 6ß, 7ß-dihydroxyverbindung gewöhnlich zuerst ausfällt, während ein 6a,7a-Dihydroxyisomer, das (gewöhnlich in Spuren) vorhanden sein kann, in Lösung bleibt. Wird ein 9-unsubstituiertes Derivat, wie z.B. 1,4,6-Pregnatrien-6ß,7ß,llß,17a,21-pentol -3,20-dion-21-acetat hergestellt, fällt beim Umkristallisieren der Mischung aus isomeren Produkten gewöhnlich die 6a,7oc-Dihydroxyverbindung zuerst aus, und die 6ß,7ß-Dihydroxyverbindung wird bei weitez~er Konzentration der Mutterlaugen oder durch Zusatz von zusätzlichem Lösungsmittel, worin das 6ß,7ß-Dihydroxyisomer weniger löslich ist, erhalten. Zur Reinigung und Auftrennung der isomeren Mischung aus 6ß,7ß- und 6a,7a-Dihydroxy-4-dehydro-steroiden können auch andere Verfahren wie z.B. Dickschicht- und Säulenchromatographie angewendet werden.

Die 3-Keto-6,7-unsubstituierten-4,6-bis-dehydro-steroide (beispielsweise Verbindungen der Formel V), welche die Ausgangsverbindungen der 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-4-dehydro-steroide der gegenständlichen Erfindung darstellen, bilden eine bekannte Klasse von Verbindungen, die man üblicherweise durch

,409884/1304 _xh

Dehydrierung am C-6 und am C-7, beispielsweise mittels
Chloranil oder DDQ,aus den korrespondierenden 6,7-Dihydroverbindungen erhält. Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid einen l6-Alkylsubstituenten aufweist, beispielsweise 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, wird, um die Möglichkeit von Umlagerungsreaktionen herabzusetzen, die Einführung der 6-Dehydrobindung vorzugsweise mittels DDQ (und nicht mittels
Chloranil) in Gegenwart einer Säure (beispielsweise in Dioxan und Salzsäure) durchgeführt.

Die 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-4-dehydro-steroide der Formel HA oder IVA (worin M eine Hydroxygruppe bedeutet) sind gewöhnlich weiße kristalline Feststoffe, die in vielen organischen Lösungsmittel löslich sind, aber unlöslich in Wasser.

Es ist gewöhnlich wünschenswert, alle am 6-Azido-6-dehydro— steroid—Endprodukt gewünschten Substituenten bereits ira 3-Keto-4,6-bis-dehydro-steroid vorliegen zu haben, aus dem die 6ß,7ß-Dihydroxyverbindungen abgeleitet werden. Enthält jedoch das Endprodukt (beispielsweise eine Verbindung der Formel I oder III) ungesättigte Substituenten wie beispielsweise 16-Alkyliden-j· i6-Haloalkyliden-j 17a-Alkinyl-oder 17a-Haloalkinylgruppen, werden diese Substituenten vorzugsweise nach Herstellung der 6ß,7ß-Diacyloxy- oder 6ß,7ß-Dihydroxyverbindung in das Molekül eingeführt.

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Auf diese Weise können 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-l6-rnethyl en- *t-dehydro-steroide aus den korrespondierenden l6ß-Met.hylioajiya-oxido-Zwischenprodukten (beispielsweise 6ß,7ß-Dihydroxy-l6ß-methyl-l6a,17a-oxido-l, ^-pregnadien^l-ol^^O-dion^l-acetat) nach bekannten Verfahren (beispielsweise mit Bromwasserstoff in Essigsäure) hergestellt werden und liefern 3-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-l6-methylen-17a-hydro-xy-steroide (beispielsweise 6ß,7ß-Dihydroxy-l6-methylen-l,^-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-aeetat), welche nach ihrer Veresterung mit MethansulfonylChlorid und Behandlung des dadurch erhaltenen 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxyderivat mit einem Azidsalz in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben beschrieben, e-Azido-ie-methylen-l/ijö-tri-dehydro-steroide (beispielsweise 6-Azido-l6-methylen-1,k,6-pregnatri en-17a,21-diol-3,20-dion-2i-acetat) liefern.

Bei der Herstellung eines 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17<xäthinyl-17ß-hydroxy-4-androstens wird in ähnlicher Weise bevorzugt, zuerst 6ß,7ß-Dihydroxy-^/i-androsten-3,i7-dion durch Osmylierung von 4,6-Androstadien-3,17-dion und Reduktion des 6ß,7ß-0smatesters herzustellen, und dann das 6ß,7ß-Dihydroxy— 17-keto-Zwischenprodukt mit Natriumäthinyl in bekannter Weise zu behandeln, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on erhalten wird. Die Veresterung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid, gefolgt von der Behandlung des erhaltenen 6ß,7ß-Dimethansulfona1s mit Natriumazid in schwach saurem wässerigen Methanol wie oben beschrieben ergibt das 6-Azido-17tt-äthinyl-d.6-androstadien-17ß-ol-3-on.

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6ß,7ct~Diole (beispielsweise Epimere der 6ß,7ß-Diole der Formel HA, worin M eine Hydroxygruppe darstellt) können nach Standardverfahren aus 3-Keto-4,6-dehydro-steroiden hergestellt werden, beispielsweise durch Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung unter Erhalt des 6a,7oc-Epoxids, und Öffnen des Epoxidrings mit einer Säure. Das 6a,7oc-Epoxid kann gewöhnlich sehr günstig mit m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid, hergestellt werden, und der Epoxidring wird sehr günstig durch Perchlorsäure in wässerigem Tetrahydrofuran oder wässerigem Aceton geöffnet. Aus dem 6ß,7a-Diol kann dann das 6ß,7a-Acylat nach oben mit Bezugnahme auf die Herstellung eines 6ß,7ß-Acylats aus einem 6ß,7ß-Diol beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Erfindung wird anschließend an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei bei den physikalischen Daten bezüglich der hergestellten Verbindungen das Wort "Nujol" jeweils das diesen Namen tragende, als Suspensionsmittel für Ilt-analysei dienende Paraffinöl bezeichnet, und bei den Angaben betreffend die Kernresonanzanalysen (n.m.r.) Symbole folgender Bedeutung verwendet werden:

dg = Hexadeutero-dimethylsulfoxid

d = Dublett

d,d = 2 Dublette

s = Singulett

- 37 409884/13(H

b.s. = breites Singulett

t = Triplett

mult = Multiplett

J s Kupplungskonstante (in Hz)

So bedeutet die Angabe (C.-II; d, J 10 Hz) am Ende von Beispiel IB, daß das Wasserstoffatom am C, ein Dublett mit einer. Kupplungskonstante von 10 Hz liefert; die Angabe (C₂-II; d,d J, 10 2 Hz) am Ende von Beispiel IB läßt erkennen, daß das Wasserstoffatom am C₂ zwei Dublette mit einer Kupplungskonstante von jeweils 10 Hz zwischen einander erzeugt, wobei jedes Dublett eine Kupplungskonstante von 2 Hz aufweist.

Beispiel 1: 6-Azido-9oc-fIuor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrienilß, 17a,21-triol-3,.20-dion (6-Azido-6-dehydrodexamethason)

A. 9oc-Fluor-l6öC-raethyl-l,4,6-pregnatrien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat

Einer Lösung von h2 g trockenem Chlorwasserstoff in 1,26 Dioxan werden unter Rühren bei Raumtemperatur 20 g 9a-Fluor-

acetat und 12,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (im folgenden mit DDQ bezeichnet) zugesetzt. Es wird bei Raum temperatur 20 h lang gerührt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden bei Raumtemperatur im Vakuum zum Erhalt

409884/1304 - 38 -

eines Rückstandes eingedampft, der 9a-Fluor-l6a-methyll,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat enthält. Zur Reinigung wird der Rückstand in Chloroform aufgelöst und auf einer Säule aus 300 g TonerdeGrade V Chromatograph!ert. Die Tonerdesäule wird mit 1,5 1 Chloroform gewaschen, und anschließend die kombinierten Chloroformfiltrate im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung Hexan/Methanol umkristallisiert und liefert 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit einer Ausbeute von 13,2 g, d.h. 65$ d.Th.

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-löa-methyl-l,4-pregnadienliß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat

Einer Lösung von 7,65 g 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 15O ml Dioxan und 9 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre 4,5 g Osmiumtetroxid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur in der Dunkelheit 2 l/2 Tage lang gerührt, sodann die den dadurch gebildeten 6ß,7ß-Osmatester enthaltende Reaktionsmischung mit Schwefelwasserstoff gesättigt und weitere 3 h gerührt. Der erhaltene Ni-ederschlag wird abgefiltert und mit Dioxan gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden bei Raumtemperatur im Vakuum unter Erhalt eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird mit

409884/1304

- 39 -

ί - 39 -

2Α29888

Chloroform und Methanol gewaschen und dann aus einer Chloroform/Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-9oc-fluor-l6a-methyl-i,4-pregnadien-,llß,17a,2i-triol-3,20-dion-21-acetat in einer Ausbeute von 4,6 g, d.h. 56% d.Th. erhalten werden. Durch Eindampfen der Waschflüssigkeit aus der ümkristallisierung und Reinigung des Rückstands auf einer Silikagelsäule werden weitere 0,3 g des gewünschten Produktes erhalten. Es wurden folgende Kennzahlen gemessen:

Fp. = 270-274⁰C; [a]jj⁵ + 34,8⁰C (Dimethylformamid);

X^^hano1 239 nm (€=14,400); n.m.r. (dmso-d./D-O)

max \j c.

So.90(C₁₅-CH₃); 1.65(C₁₀-CH₃); 0.80(C₁₆-CH₃.; d, J 7Hz); 25.56(7a-H; -mult); 4..10(1Ia-H; mult); 4.26(6a-H; d, J 4Hz); 6.18(C₄-H); 6.26(C₂-H; d,d J 10, 2Hz); 7.31(C₁-H; d, J lOHz).

C. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9aTfluor-l6a~methyl-l,ⁱi-pregnadien-ilß,17a,2i-triol-3,20-dion-2i-acetat

Einer Lösung von 3 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a-methyll,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 60 ml trockenem Pyridin wurden unter Rühren 6 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, auf Eiswasser gegossen und eine weitere Stunde lang gerührt. Die wässerige Reaktionsmischung wurde mit drei . Teilen MethylenChlorid

- 40 -409884/130 4

- hO -

extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte mit zwei Teilen Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die getrockneten Extrakte im Vakuum bei Raumtemperatur zum Erhalt eines Rückstands von 3»8 g eingedampft, der das 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a~fluorl6a-methyl~l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i—acetat enthält und der ohne weitere Reinigung beim folgenden Beispiel ID eingesetzt wird.

triol-3,20-dion-21-acetat

Das in Beispiel IC hergestellte 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-l,4~pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat (3,8 g) wird einer gerührten Suspension von i6 g Natriumazid in 60 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur und Dunkelheit 2h h gerührt, in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abgefiltert. Das Filtrat wird mit zwei Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden dem gefilterten Feststoff zugesetzt. Die Chldroformlösung des gefilterten Feststoffes wird mit drei Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird anschließend über Wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur zum Erhalt eines Rückstandes verdampft, der das 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-i,4,6-pregna-

409884/1304 * -4i -

trien-liß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat enthält. Die Reinigung wird durch präparative Dickschichtchromatographie auf Silikagel oder auf einer Silikagelsäule durchgeführt, wobei als Eluierungsmittel Chloroform/Äthylacetat (3:1) verwendet wird. Gleiche Fraktionen werden vereint und unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der das 6-Azido-9<*- fluor-l6a-inethyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3₅20-dion-2i-acetat enthält. Es werden 1,4. g der angegebenen Substanz, d.h. 45% d.Th., erhalten. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel IE eingesetzt.

E. 6-Azido-9cc-fIuor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion

Einer Lösung von 0,31 g 6-Azido-9a-fIuor-l6cc-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-trio1-3,20-dion-21-acetat in 54 ml Methanol werden 6 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Bei Raumtemperatur wird unter Stickstoffatmosphäre in Abwesenheit von Licht 2 h lang gerührt. Es wird abgefiltert und der erhaltene Feststoff mit Methanol gewaschen, das mit der Waschflüssigkeit kombinierte organische FiItrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der erhaltene Niederschlag wird in Äthylacetat aufgelöst und die Äthylacetatlösung mit drei Teilen Wasser gewaschen; Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur zum

enthaltend
Erhalt eines Rückstandes / 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-

409884/13CH -42-

1,k,6-pregnatrien-llß,17oc,2i-triol-3,20-dion eingedampft (Ausbeute = 0,225 g). Es wird aus einem Hexan/Äther/ Methanolgemisch umkristallisiert und am erhaltenen Produkt wurden folgende Werte gemessen:

Fp. = 16O°C (Zers.); [α]_β + 52,3° (Methanol);

_T ( ε = 16,000), 3i2 mu ( £ = 7,100).

Beispiel 2: 6-Azido-9a-fIuor-l6ß-methyl-l,4,6~pregnatrienliß,17a,21-triol-3,20-dion (ö-Azido-ö-dehydrobetamethanson)

3,20-dion-21-acetat wird in einer Ausbeute von 11,1 g, d.h. 55% d.Th.,durch Umsetzung von 9a-Fluor-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit 12,6 g DDQ in 1,35 1 Dioxan, das 42 g trockenen Chlorwasserstoff enthält, gemäß dem Verfahren nach Beispiel IA. erhalten.

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fIuor-l6ß-methyl-l,4-pregnadienllß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umsetzung von 3,4 g 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit 2 g Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgende Reduktion mit Schwefelwasserstoff entsprechend dem Verfahren gemäß Beispiel IB erhalten. Ausbeute 2,2 g, d.s. 6lfo d.Th. Es wurden folgende Werte gemessen:

409884/1304 " ^ ~

.Fp. β 243-248⁰C; [α] Jp +57-7°

(Dimethylformamid); λ ^^hano1 24θ nm (£=ΐ4,8θθ); η.nur.

: ΠΙ αΛ

(dmso-d₆/t>₂Q)SO.95 (C₁₃-CH₅); 1.00 (C₁₆-CH₃; d, J 7Hz); I.63 (C₁₀-CH₅); 3.58. (7α-Η; mult); 4.l6 (Ha-H; mult); 4.27(6a-H; d, J 4Hz); 6.-15 (C^-H); 6.23 (C₂-H; d,d J 10, 2Hz); 7.27 (C₁-H; d, J lOHz).

C. 6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy-9ct-fluor~l6ß-methyl-l,4~P^regnadienllß, 17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umsetzung von 3 g oßjTß-Dihydroxy-ga-fluor-ieß-methyl-lj^-pregnadien-llßjiTa^ltriol-3,20-dion-21-acetat mit 6 ml Methansulfonyl Chlorid in 6Q ml Pyridin gemäß dem Verfahren nach Beispiel iC erhalten, und ohne weitere Reinigung im Beispiel 2D eingesetzt.

D. 6-Azido-9a-fiuor-l6ß-methyl~l,4,6-pregnatrien-iiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in einer Ausbeute von 1,5 g wird durch Umsetzung des gemäß Beispiel 2C hergestellten 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-iiß,17^a»2itriol-3,20-dion-2i-acetatsmit l6 g Natriumazid in 50 ml Dimethylformamid gemäß :dem Verfahren nach Beispiel ID erhalten.

triol-3,20-dion wird durch Umsetzung des nach Beispiel 2D erhaltenen 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-i_t4,6-pregnatrien-liß,17a,2itriol-3,20-dion-2i-acetatsmit 39 ml gesättigter wässeriger Natriumbiearbonatlbsung und 36Ο ml Methanol erhalten. Das erhaltene

/409884/1304 - uh -

- kk -

Produkt wird isoliert und gereinigt, wobei eine Ausbeute von 1,12 g, d.h. 75% d.Th., 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyli,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion erhalten werden. Das Produkt wurde durch ümkristallisierung aus Hexan/Methanol gereinigt und folgende Werte gemessen:

Fp. = 140°C (Zers.); [a]^⁶ + 56,2° (Dimethylformamid); ^{2k8 nm (} ö = 16,100), 312 nm ( 6= 7.6ΟΌ).

Beispiel 3: ö-Azido^a-fluor-löcCj^cc-isopropylidendioxy-l,4,6-pregnatrien~ilß,21-diol-3,20-dion-21-acetat (6-Azido-6-dehydrotriamcinolon-acetonid-21-acetat)

A. 9a-Fluor-l6a,17a-lsopropylidendioxy-i,ⁱi,6-pregnatrien-llß, .2i-diol-3,20-dion-2i-acetat werden durch Umsetzung von 9a-Fluor~i6a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-liß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat (i g) mit 0,48 g DDQ und 2 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Dioxan gemäß dem Verfahren nach Beispiel IA mit einer Ausbeute von 0,83 g, d.s. 85% d.Th., erhalten. Es wurden folgende Werte gemessen:

.Rp. S80-283°C; [α] ί:⁶ +65.8°(Chloroform); λ ^^^hano1 220 nm (5=12,400), 248 nm (8=9,700), 29β nm (6=12,500).

409884/1304

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-löcXj^a-isopropylidendioxyi,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umsetzung von 9^a-Fluor-l6a,17a-isopropylidendioxyl,4,6-pregnatrien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgende Reduktion mit Schwefelwasserstoff gemäß dem Verfahren nach Beispiel IB erhalten, und ohne weitere Reinigung im Beispiel". 3C eingesetzt.

C. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umsetzung von 388 mg 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a,17<xisopropylidendioxy-i,ⁱi-pregnadien-llß,21-diol-3_>20-dion-21-acetat mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid in 5 ml Pyridin erhalten, und ohne weitere Reinigung in Beispiel 3D eingesetzt.

trien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat (Ausbeute k7 mg,

246 nm ( e = 15,900), 3O₇ nm ( 6 = 6,800),

wird durch Umsetzung des 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-I6a,l7a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,2i~diol-3,20-dion-21-acetatsgemäß Beispiel 3C mit 1,2 g Natriumazid in 1,5 ml Dimethylformamid nach dem Verfahren nach Beispiel ID erhalten.

- 46 ■409884/1304

Beispiel 4: 6-Azido-9a-fIuor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien~ ilß,i7a,21-triol-3,20-dion~17,2i-dipropionat (6-Azido-6-dehydro-dexamethason-i7,2i-dipropionat) =

A. 9a-Fiuor-l6ccT.methyl-l,k,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 11,67 g 9a-Pluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17cc,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat mit 6,34 g DDQ in einer Lösung von 25 g trockenem Chlorwasserstoff in 750 ml Dioxan nach dem Verfahren nach Beispiel IA mit einer Ausbeute von 6,86 g, d.s. 60% d.Th., erhalten. Es wurden folgende Werte gemessen:

Ep. 167-168.5°C; [α] ψ -U.4° (Chloroform); Methanol _{22Q um} (£₌₁₂,₂00), 250 nm (8=9,100), 297 um. (6=12,400)

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a-methyl-i,4-pregnadien-liß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 5,9 g 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17»21-dipropionat mit 3 g Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgender Reduktion mit Schwefelwasserstoff gemäß dem Verfahren nach Beispiel IB in einer Ausbeute von 5,4 g, d.s. 85% d.Th., erhalten. Es wurden folgende Werte gemessen:

Fp. » 143 C; [α] ρ -1.9 (Chloroform); _λ Methanol ^_{40 nffl} (_£=12/900). n.m.r. (CDCl,)Cl.71 (C -CH ); 3.88 (7α-Η; mult); 4.45 (βα-Η and Ua-H; mult); 6.25 (C₄-H); 6.3O (C₂-H; d,d J 10, 2Hz); 7-19 (C₁-H; d, J lOHz).

409884/1304 -47-

C. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fIuor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α,2i-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Umsetzung von 1 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9^a-fluorl6a-methyl-i,4-pregnadien-liß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat mit 2 ml MethansulfonylChlorid in 20 ml Pyridin gemäß dem Verfahren nach Beispiel IC erhalten und ohne weitere Reinigung im Beispiel 4D eingesetzt.

D. 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-i,4,6-pregnatrien-liß,17a,2ltriol-3,20?-dion-i7,21-dipropionat wird durch Umsetzung des 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadi en-liß,17«,2i-triol-3,20-dion-17,2i-dipropionatS nach Beispiel 4C mit 3,6 g Natriumacid in 10 ml Dimethylformamid gemäß dem Verfahren nach Beispiel ID mit einer Ausbeute von 220 mg, d.s. 20$ d.Th., erhalten und durch Umkristallisieren aus Äther/Methanol gereinigt. Am erhaltenen Produkt wurden folgende Werte gemessen:

Pp. = 190⁰C (Zers.); [a]_D +13,1° (Dimethylformamid); A üfi^{han01 2}^⁸ nm ( ζ « 16,450), 3H nm ( ε = 6,900).

Beispiel 5: o-

llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat

A. (l) Zu 0,4 g 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-i,4,6-pregnatrienllß,17a,21-triol-3,20-dion in 4 ml Dimethylsulfoxid

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werden 0,9 ml Tri-n-butylorthopropionat und 30 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,46 g 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4_>6~pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-butylorthopropionat erhalten werden .

(2) Der gemäß Beispiel 5A (l) erhaltene 17,21-Butylorthopropionatester wird in i2 ml Essigsäure und 0,24 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur i h lang gerührt, in 200 ml Wasser gegossen, 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung solange zugegeben, bis die Reaktionsmischung ungefähr auf einen pH-Wert von 7 ist, und die Lösung mit zwei Teilen Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit drei Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum unter Erhalt eines Rückstandes

enthaltend
/ 0,43 g 6-Azido-9a-fluor-i6ß-methyl-l,4,6-pregna-

trien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-i7-propionat eingedampft,

(3) Der gemäß Beispiel 5A (2) erhaltene 17-Propionatester wird mit 0,87 ml Propionsäureanhydrid und 8,7 ml Pyridin bei Raumtemperatur 18 h lang behandelt. Die Reaktions-

- 49 -409884/13(K

■ ■ - - 49 -

mischung wird in Wasser gegossen, mit IN Salzsäure neutral gestellt und die neutralisierte Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden zusammengegeben und zum Erhalt eines Rückstandes enthaltend 0,43 g 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrienliß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat eingedampft. Durch Umkristallisieren aus einer Aceton/Hexanmischung werden 0,21 g gereinigtes 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-1,4,6-pregnatri en-llß,17«,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhalten und am erhaltenen Produkt folgende Werte gemessen:

[⁰On +52,9° (Dimethylformamid);

f\ Methanol

,o

_{2iQ nm (} g _{= l6f9OO})_f 31I mn ( £ = 7,^00);

Fp. = 160 C (Zers.).

Wird bei der obigen Vorgehensweise an Stelle von Tri-nbutylorthopropionat Tri-n-butylorthovalerat eingesetzt, so erhält man 6-Azido-9^a-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatri en-llß,17«,21-triol-3,20-dion-17,21-orthovalerat, welche Verbindung bei Behandlung mit wässeriger Essigsäure und im folgenden mit verdünntem Natriumcarbonat 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17^,21-triol-3,20-dion-17-monovalerat liefert, welche Verbindung ihrerseits bei Behandlung mit Valeriansäureanhydrid in Pyridin das 6—Azido—9«—fluor—l6ß—methyl—1,4,6—pregna— trien-llß,17a,21-triol-3i20-dion-17y21,divalerat liefert,

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B. Wechselweise kann die Verbindung gemäß vorliegendem Beispiel auch aus 9^a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wie folgt hergestellt werden:

In ähnlicher Weise wie in Beispiel k beschrieben, wird 9a-Fluor-l6fl-methyl-l,4-pregnadien-iiß,i7a,21-triol-3,20-dion-17,2i-dipropionat mit DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt, wobei 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhalten wird. Dieses 1,4,(»-Pregnatrien wird mit Osmiumtetroxid in Dioxan behandelt und sodann mit Schwefelwasserstoff reduziert und das gebildete Produkt unter Erhalt von 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6ß-methyl-l,'i-pregnatrien-llß,17a,21· triol-3,20-dion-17,21-dipropionat isoliert; eine Behandlung dieser Verbindung mit MethansulfonylChlorid in Pyridin ergibt das 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-niethyll,^-pregnatrien-llß,17a,2i-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Die Behandlung des 6ß,7ß-DimethansulfonyloxyderivatSmit Natriumacid in Dimethylformamid entsprechend Beispiel ID ergibt das 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-i,4,6-pregnatrienllß,17a,2i-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, welche Verbindung durch ümkristallisierung aus Aceton/Hexan gereinigt wird.

Beispiel 6: 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadienllß,17a_f2i-triol-3,20-dion

- 51 -409884/1304

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-i6ß-methyl-^-pregnen-ilß,17a,21 triol-3,20-dion-21-acetat (Ausbeute 0,8 g, 49% d.Th.) wird durch Umsetzung von i,5 g 9ß-Flüor—i6ß-methyl—4,6-pregnadien-iiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit 1 g Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgende Reduktion mit Schwefelwasserstoff gemäß Beispiel IB erhalten und durch Umkristallisierung aus Äther/Methanol gereinigt. Am erhaltenen Produkt wurden folgende Werte gemessen:

Fp. = 246°-249°C, [ά]ρ⁶ +102,5

(.Dioxan); λ _r^^hano1 2?7 nm (£=13,100); n.m.r. (dmso-d₆/D₂0) S 0.92 (C₁₃-CH₅); 1.02 (C₁₆-CH^; d, J 7Hz); I.60 (C₁₀-CH₃);

3.66 (7a-H; mult); 4.06 (Ha-H; mult); 4.18 (6a-H; d, J 4Hz);

5.89 (C₄-H). ■ .

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9cc-fluor-i6ß-methyl-4-pregnenilß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat

0,8 g öß^ß-Dihydroxy-ga-fluor-löß-methyl^-pregnenilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in 8 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und 1 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei O⁰C 45 min lang gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wird mit drei Teilen MethylenChlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte werden mit drei Teilen eiskalter IN Salzsäure und anschließend mit drei Teilen

409884/1304 -52-

eiskaltem Wasser gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abgefiltert und im Vakuum bei Raumtemperatur unter Erhalt

enthaltend
eines Rückstandes / r<ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluorl6ß-methyl-4-pregnen-llß,f7a,21-triol-3_}20~dion-21-acetal mit einer Ausbeute von 1 g eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung im unmittelbar folgenden Verfahrensschritt eingesetzt.

triol-3,20-dion-21-acetat

Der gemäß Beispiel 6B hergestellte 6ß,7ß-Dimethansulfonatester wird in 60 ml einer Lösung aus 135 nil Methanol, 2,25 ml Wasser und 1 ml Eisessig gelöst. Es werden 4 g Natriumacid zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Licht 19 h lang gerührt. Die Reaktionsmisehung wird in Eiswasser gegossen und mit vier Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methyl enChloridextrakte werden mit zwei Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum bei

Raumtemperatur eingedampft unter Erhalt eines Rückstandes enthaltend
/ 0,7 g o-Azido-o-oc-fiuor-loß-methyl-^ö-pregnadien-llß, 17^,21·

triol-3,20-dion-21-aeetat. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule aus 100 g Silikagel und Eluierung mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 gereinigt. Gleiche Eluate,deren Gleichheit

409884/1304

- 53 -

durch Dünnschichtchromatographie ermittelt wurde, wurden

kombiniert und im Vakuum unter Erhalt eines Rückstandes enthaltend

■/ 0,373 g, d.s. h6% d.Th., von 6ß-Azido-9a-fIuor-l6ßmethyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21--triol-3,20--dion--21--aeetat eingedampft.

D. 6-^zido-9a-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion

0,25 g der genannten Substanz werden durch Hydrolyse des gemäß Beispiel 6C hergestellten 6-Azido-9<x-fIuor-l6ß-niethyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20~dion-21-acetat mit 3,5 ml gesättigter wässeriger Natriunibicarbonatlösung und 30 ml Methanol gemäß dem Verfahren nach Beispiel IE erhalten und, durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

JJ). = 17O⁰C. (Zers.J= ,

[a] I⁶ +155.3°· (öioxan);. λ ^^hano1 251 nm (£=14,400), 298 nrn (S=12,700); n.m.r.(dmso-d₆/D₂0)Γ 1.04(C₁₅-CH₃); 1.09(C₁₆-d, J 6Hz); I.43 (C₁₀-CH₅); 4.16 '(1Ia-H; mul.t); 5.77 (C₇-H; d, J SHz); 5.92

In gleicher Weise wie oben beschrieben, wird 9^a-Fluor-l6a-

mit Osmiumtetroxid in Dioxan behandelt und anschließend mit Schwefelwasserstoff reduziert und das gebildete Produkt unter

409884/1304 - 54 -

Erhalt von 6ß,7ß-Dihydroxy-9ct-fluor-l6a-u]ethyl-4-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-aeetat isoliert. Es wurden folgende Werte gemessen:

(dioxan)"r^;X i"^^han01 2^8 nm (8=12,500)).

Die erhaltene Verbindung wird mit MethansulfonylChlorid in Pyridin verestert, wobei man 6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy—9&— fluor-i6a-methyl-ⁱt-pregnen-llß,17cc,2i-triol-3,20-dion-2iacetat erhält. Eine Behandlung dieses 6ß,7ß-Dimethansulfonatesters mit Natriumazid in wässerigem Methanol/Essigsäure liefert 6-Azido-9a-fluor-i6a-methyl-4,6-pregnadien~llß,i7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.

Beispiel 7: 6-Azido-9^a-fl^uor-l6a,17a—isopropylidendioxy-4,6—pregnadien-ilß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-iiß,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umsetzung von 9a-Fluor-l6a,i7a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgende Reduktion mit Schwefelwasserstoff gemäß dem Verfahren nach Beispiel IB erhalten. Es wurden folgende Werte gemessen:

- - n.m.r. (CDC1,) £θ·92 (C₁₅-CH,);

I.67 (C₁₀-CH₃); 5.82 (7a-H; mult); 4.?1 (βα-Η and Ha-H; mult); 4.97 (I6/3-H; mult); 5.90 (C₂^-H).

409884/1304

- 55 -

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6α,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-liß,21-diol~3,20-dion-21-acetat (0,S9 g) wird durch Umsetzung von 0,72 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluori6a,^a-isopropylidendioxy-^-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion mit l_fh ml MethansulfonylChlorid in Ik ml Pyridin bei 0⁰C gemäß dem Verfahren nach Beispiel IC erhalten und ohne weitere Reinigung in Beispiel 7C eingesetzt.

C. 6-Azido-9a-fIuor~i6a, 17oc-isopropylidendioxy-^zt, 6-pregnadi en-ilß,21-diol-3,20-dion-21-acetat

Das in Beispiel 7B hergestellte 6ß,7ß-Dimethansulfonat wird mit 5>^ g Natriumazid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 6c in einer Reaktionsmischung behandelt, die aus 135 ml Methanol, 2,25 ml Wasser und 1 ml Essigsäure besteht. Das erhaltene Produkt wird chromatographisch auf Silikagelplatten gereinigt und isoliert, sowie mit Chloroform/Äthylacetat 1 : 1 entwickelt. Die durch Dünnschicht— Chromatographie als gleich erkannten Fraktionen werden eluiert und kombiniert sowie im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der das 6-Azido-9<*-fIuor-l6a,17a-isopropyliden— dioxy-4,6-pregnadien-liß,21-diol-3,20-dion-21-acetat enthält. Die Verbindung wurde weiter durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und folgende Werte gemessen:

_t.Fp. = 185°C. ν (Zers.);; n.ra.r. (CDCl₃) £θ.97 (C₁₃-CH₅); 1.4? (C₁₀-CH); 4.36 (lla-H; mult); 5.06 (l6ß-H; rault); 5·5(C₇-H;d ,

J 2.5Hz); 6.33(Ci-H); λ ^^hano1 248 nm (£=13>300),295 nm <S=9,'8OO). 409 8 8Λ/130Λ

- 56 -

Beispiel 8: o-

tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat (ö-Azido-o-dehydro-triatncinolon-16,21—diaeetat)

A. 9a-Fluor-l,h,6-pregnatrien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diaeetat

15 g, "d.s. 66% d.Th., der obigen Verbindung werden durch Oxydation von 22,6 g 9a-Fluor-l,4-pregnadien-ilß,ΐ6α,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat mit 12,93 g DDQ in einer Lösung von 50 g Chlorwasserstoff in 1500 ml Dioxan unter Rühren während 2h h gemäß dem Verfahren nach Beispiel IA erhalten und durch Umkristallisierung aus Methanol/Chloroform gereinigt, Es wurden folgende Werte gemessen: " pg _n

CaJ _D- -3.1°

.(■Dimethylformamid..); λ ^f^ano1 220 nm (£=12,600), 2₅0 nm (£=9>800), 298 nm (6=12,600). >/-.

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-llß,Ι6α,17α,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat

4,7 g der obigen Verbindung,,d.s. 59% d.Th., werden durch Umsetzung von 7,5 g 9a-Fluor-l,4,6-pregnatrien-ilß,l6a,17a,21-tetrol-3j20-dion-l6,21-diacetat mit k g Osmiumtetroxid in 200 ml Dioxan und 10 ml Pyridin unter Stickstoff in Abwesenheit von Licht während k Tagen, gefolgt von Reduktion mit Schwefelwasserstoff, gemäß dem Verfahren nach Beispiel IB

- 57 409884/1304

erhalten und weiter durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen

n.m.r. '(dmsö-dg/b^öySo.89 (C₁₃-CH₅); 1.65 (C₁₀-CH₅); 3-70 7a-H; mult); 4.26 (6a-H; d, J 4Hz); 6.15 (C₄-H); 6.2} (C₃-H; d,d J 10, 2Hz); 7.27 (C₁-H; d, J 10 Hz).

C. 6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy-9a-fluor-l,ⁱi-pregnadien-Ilß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,2i-diacetat wird durch Umsetzung von 2,5 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9ct-fluor-1,4-pregnadieu-Ilß,l6a,l7a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat mit 5 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml Pyridin gemäß dem Verfahren nach Beispiel IC erhalten und ohne weitere Reinigung in Beispiel 8D eingesetzt.

D. 6-Azldo-9a-fluor-1,4,6-pregnatrien-llß,i6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,2i-diacetat

1,29 g der obigen Verbindung, d.s. 5i% d.Th., werden durch Umsetzung des in Beispiel 8C hergestellten 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxyesters mit 12,8 g Natriumazid in 42 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur während 48 h gemäß dem Verfahren nach Beispiel ID erhalten und durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

409884/13CU - 58 -

.•pp. 16O°C. ;(Zers,); [a]^⁶ +l6.k° (Dimethylformamid j;
^λ max^{hanO1 248 nm} (£-ΐ6·000). 312 mn (£-7,150);

Beispiel 9: 6-Azido-9o^;-fluor-l6a-methyl-l,ⁱi,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion

A. In ähnlicher ¥eise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird

9a-Fluor-l6a-methyl-i,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat mit Osmiumtetroxid in Dioxan behandelt und dann mit Schwefelwasserstoff reduziert, wobei 6ß,7£-Dihydroxy-

21-acetat erhalten wird. Es wird mit MethansulfonylChlorid in Pyridin verestert, wobei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9ßfIuor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt, und ergibt dann 6-Azido-9afluor-l6a-methyl-l,ⁱi_>6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat. Dieses 21-Acetatderivat wird mit wässerigem Natriumbicarbonat in Methanol gemäß dem Vorgehen nach Beispiel IE behandelt, und 6~Azido-9cc-fluor-ioa-methyl-1,4,6-pregnatrien-17<*_f21-diol-3,11,20-trion erhalten.

B. Wechselweise kann die Verbindung gemäß dem vorliegenden
Beispiel auch wie folgt erhalten werden:

(l) 6-Azido-9^a-fluor-löa-methyl-l,4,6-pregnatrien-,2i-diol-3,il,20-trion-21-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 93 mg 6-Azido-9^a-fluor— l6a-methyl-l,k,6-pregnatri en-ilß,17a,21-trio1-3,20-dion—21-acetat in 9 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoffatmosphäre 330 mg des Chromtrioxids/Pyridinkomplexes zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 1/2 h lang gerührt. Es wird abgefiltert, der Niederschlag mit Chloroform gewaschen, die organischen Filtrate vereinigt und die kombinierten Filtrate mit drei Teilen Wasser gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat

getrocknet und im Vakuum bei Raumtemperatur unter Erenthaltend halt eines Rückstandes / SO mg 6-Azido-9a-fluor-l6ameth yl-1, At, 6-pregnatri en-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat eingedampft, das ohne weitere Reinigung beim folgenden Verfahrensschritt eingesetzt wird.

(2) 6-Azido-9a-fluor-i6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-17ß,21-diol-3,11,20-trion wird durch Hydrolyse von 6-Azido-9a-fluor-l6cc-methyl-l, k, 6-pregnatri en-17cc,21-diol-3,11.,20-trion—21—acetat mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung in Methanol gemäß dem Verfahren nach Beispiel IE erhalten und durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan weiter gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

- 60 -409884/1304

pp. l40°C. (Zers.); [a] ^ +148.7° (OQLmethylformamid· );

^nm (^fi-1^200), 311 nm (£=6,400).

Beispiel 10: 6-Azido-9a-fluor-i6ß-methyl-l,²i,6-pregnatrien-17α,21-diol-3,11,20-trion

A. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird 9a-Fluor-l6ß-methyl-i,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit Osmiumtetroxid in Dioxan behandelt und nachfolgend mit Schwefelwasserstoff reduziert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-9tt-fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ii,20-trion-21-acetat erhalten wurden. Es wird mit Methansulfonylchlorid in Pyridin verestert und oß^ß-Dimethansulfonyloxy-ga-fiuor-loß-methyl-lj^-pregnadien-17a,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat erhalten und dann diese Verbindung mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt, wob ei 6-Azido-9<x-f Iuor-l6ß-methyl-l, h., 6-pregnatri en-l?a, 21-diol-3,ll,20-trion-2i-acetat erhalten werden. Der vorliegende 21-Acetatester wird sodann mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung in Methanol gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel IE behandelt, und 6-Azido-9a-fIuor-l6ß-methyl-i,4,6-pregnatrien-17^a,2i-diol-3,11,20-trion erhalten.

B. Wechselweise kann 6-Azido-9cc-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatri eu-17a,21-diol-3,11,20-trion nach dem Verfahren gemäß Beispiel 9B durch Behandeln von 6-Azido-9a-fluor-i6ß-methyl-

409884/1304 - 61 -

- 6i -

l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol~3,20-dion-21-acetat mit dem Chromtrioxid/Pyridinkomplex und durch Hydrolyse des resultierenden 6-Azido-9a-fIuor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit wässeriger Natriumbiearbonatlösung in Methanol erhalten werden. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen: ·

Sp. 16O°C. -(Zers.)r[aJ ^⁶ +162.4° (JH.-methylformamid..·); X !!!^^{3101 2}^7 nm (8=14,600), 311 nra (3=6,500).

Beispiel Ii: 6-Azido-9ci-fluor-l6ß-niethyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion

A. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel IB und IC beschrieben, wird 9^a-Fluor-l6ß~methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,li,20-trion-21-acetat mit Osmiumtetroxid in Dioxan und darauffolgende Reduktion mit Schwefelwasserstoff behandelt, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluorl6ß-methyl-4-pregn en-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat erhalten werden, und diese Verbindung mit Methansulfonyl— Chlorid in Pyridin verestert, unter Erhalt von 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat. Diese Verbindung wird sodann mit Natriumazid in wässeriger methanolischer Essigsäure gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 6C behandelt und 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-^,6-pregnadien-i7a,21-diol-

40Stl4/1304

- 62 -

3,ll,20-trion-21-acetat erhalten. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Natriumbicarbonat in wässerigem Methanol gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel IE wird 6-Azido-9&-fluor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion erhalten.

B. Wechselweise kann die Verbindung gemäß diesem Beispiel auch durch die Verfahrensweise nach Beispiel 9B durch Oxidieren von 0,37 g 6-Azido-9a-fluor-l6ß~methyl-4,6-pregnadien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat mit 1,2 g des Chromtrioxid/Pyridinkomplexes in 37 ml Methylenchlorid und Hydrolyse des erhaltenen 6-Azido-9<z-fluor-l6ßmethyl-4,6-pregnadien-17<x,2i-diol-3, il, 20-trion-21-acetats in 90 ml Methanol mit iO ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung unter Erhalt von 191 mg, d.s. 57$ d.Th., 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-ⁱt,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhalten werden. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan weiter gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

Fp. 135 -14O°C. ,.( Z ers'■„ ) _} ο η methanol

[a]_D +180.6 (P.ünethylformamid ;; λ max 249 IUn(E=IS^OO),

ma (S=IO^OO).

Beispiel 12: Herstellung von 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-liß,17a,2i-triol-3,20-dion~2i-aeetat unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumazid

- ⁶³ -

Zu einer Lösung von 0,4 g Tetra-n-butylammoniumazid in
10 ml Chloroform werden 100 mg 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-löa-methyl-l,4-pregnadien~llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in Abwesenheit von
Licht 5 Tage lang gerührt. Dann werden 300 ml Äthylacetat zugegeben, mit je drei 100ml Teilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines

enthaltend
Rückstandes / 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-l, ^,o-

, Ausbeute 80 mg, eingedampft. Es wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt und mit Chloroform/Äthylacetat 2 : 1 entwickelt. Gleiche
Fraktionen werden kombiniert, mit Äthylacetat eluiert und die Eluate im Vakuum unter Bildung eines Rückstandes eingedampft, der 12,4 mg, d.s. 16% d.Th., 6-Azido-9a-fluor-i6amethyl-i,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat enthält, welche Verbindung mit der wie in Beispiel ID beschrieben erhaltenen identisch ist.

In gleicher Weise kann an Stelle von Tetra-n-butylammoniumazid in der obigen Vorgehensweise zum Erhalt der Verbindung gemäß diesem Beispiel Tetra-methylguanidinazid eingesetzt werden.

Beispiel 13: 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion (6-Azido-6-dehydro-p.rednisolon)

- 6h 409884/1304

A. öß^ß

dion-21-acetat

Io ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 4t,7 g !,^,e-Pregnatrien-lißjlTa^l-triol-^^O-dion-^lacetat mit 3 g Osroiumtetroxid in 225 ml Dioxan und 11,25 ml Pyridin bei Raumtemperatur 5 Tage lang behandelt. Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel IB beschrieben isoliert, wobei ein Rückstand mit 3,95 g 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-pregnadien-llß,17^a,2i-triol-3,20-dion-2i-acetat erhalten wird. Es wird durch Anreiben in zuerst Chloroform und dann Methanol gereinigt, und der erhaltene Festkörper abfiltriert, wobei 6ß,7ß-Dinydroxy-l,4*-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i—acetat erhalten wird, das ohne weitere Reinigung in der Vorgehensweise nach Beispiel 13B eingesetzt werden kann. Wenn gewünscht, kann die Verbindung über Dünnschiehtchromatographie weiter gereinigt werden, wobei mit Methanol/ Chloroform/Äthylacetat (1:4:4) entwickelt wird, gleiche Fraktionen kombiniert werden, mit Äthylacetat eluiert wird, das Eluat zu einem Rückstand eingedampft wird und der Rückstand aus Methanol zum Erhalt von 6ß,7ß-Dinydroxy-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat umkristallisiert wird. Es wurden folgende Werte gemessen:

Methanol
.Ep. 24O-250°C; λ max 245 nm (£=13,400); n.m.r. (dmso- -d_c/D_o0) SO.80 (C₁₀-CBL); 1.53 (C_n .,-CH-) ; 3.13 (7a-H; d,d J 10, 5Hz); 4.20 (6α-Η; ά, J 3Hz); 6.03 (C₄-H); 6.12 (C₂-H; d_#d J 10, 2Hz); 7.30 (C₁-H; d, J 10Hz).

409884/13(H -65-

B. 6ß,7ß-Dimethatasulfonyloxy-l,4-pregnadien-liß, 17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, werden 1,32 g oß^ß-Dihydroxy-l^-pregnadien-llßjlTa^l-triol-3,20-dion-21-acetat in 26,4 ml Pyridin mit 2,64 ml Methansulfonylchlorid bei Raumtemperatur 1 l/2 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, die wässerige Mischung mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatextrakte im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der 1,95 g 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4~pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat enthält, welche Verbindung ohne weitere Reinigung im Beispiel 13C eingesetzt wird.

C. 6-Azido-l,4,6-pregnatrien~ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21~acetat

Zum gemäß Beispiel 13B hergestellten 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4-pregnadien-liß,17tt,21-triol--3,20-dion-21-acetat in 25 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4,87 g Natriumazid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur im'Dunkeln 18 h lang gerührt und dann das erhaltene Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert, wobei 1,6 g eines 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion~21-acetat enthaltenden Produktes erhalten werden. Es wird durch Chromatographie aus einer l60 g Silikagelsäule ge-

40 9 884/1304 - 66 -

2429988

reinigt, mit Chloroforra/Athylacetat 1 : i eluiert und 0,41 g 6-Azido-l,4t,6-pregnatrien-llß,17a,2;L-triol-.3,20-dion-21-acetat erhalten.

D. 6-Azido-i,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion (Ausbeute 0,22 g; 72% d.Th.) wird durch Hydrolyse des 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetatS nach Beispiel 13C in 56 ml Methanol und 6,2 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung während 2 h bei Raumtemperatur, entsprechend Beispiel IE, erhalten und durch Umkristallisierung aus Aceton/Hexan gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

Kp. 15O°C. ...(Zers.) ; [a]²£+41.3° (Dimethyl formamid· );

"\ ,Methanol · ■>'· ^: _c ^_n

Λ max ' 250 nm (£= 15,800), 310 nm (£=7,700).

Beispiel 14: 6-Azido-i,4,6-pregnatrien-i7α,21-diol-3,ii,20-trion (6-Azido-6-dehydro-preinison)

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-2i-acetat

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 3,13 g !,^,o-Pregnatrien-^a^l-diol-^ll^O-trion-^lacetat mit 2 g Osmiumtetroxid in 150"ml Dioxan und 7,5 ml

409884/1304

- 67 -

Pyridin bei Raumtemperatur k Tage lang behandelt. Das erhaltene Produkt wird auf ähnliche Weise wie beschrieben isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit Methanol/Äthylacetat/Chloroform (2 : 25 : 25) entwickelt wurde. Gleiche Fraktionen wurden vereinigt, mit Äthylacetat eluiert, das Eluat im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei' 550 mg, d.s. -18,5$ d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-i ,'i-pregnadien-i7a,21-diol-3,ll,20-trion~21-acetat erhalten wurden. Es wurden folgende Werte gemessen:

P.p. 29O-292°C.; [a] ^⁵ +67° methanol . ^D

(PyridinO; λ max 238 nm (£= 12,600); n.m.r. (drnso-

V^D2⁰⁾ <fc*⁶⁰ ^13-°^Η ₃^ ¹^⁵² (⁰I₀-⁰¹V' ³·^{30 (7a}-^H' ^mult^ 4.21 (Ga-H; d, J 3Hz); 6.11 (C₄-H); 6.08 (C₃-H; d,ä J 10, 2.5Hz); 6.76 (C₁-H; ä, J lOHz) .

B. 6ß, 7ß-Dime than sulfonyl oxy-i,4-pregnadi en-17cc,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird das gemäß Beispiel 14A erhaltene 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-pregnadien-17^a»21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel IC beschrieben isoliert und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4-pregnadien-17a,21-

409884/1304 "⁶⁸ "

diol-3,li,20-trion-21-acetat erhalten, welche Verbindung ohne weitere Reinigung beim folgenden Verfahrensschritt. des Beispiels 14C eingesetzt wird.

21-acetat

In ähnliche Weise wie in Beispiel ID beschrieben, wird das gemäß Beispiel 14B hergestellte 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-i^-pregnadien-Zwisehenprodukt mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei o-Azido-lj^je
trion-2i-acetat erhalten werden.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IE beschrieben, wird das gemäß Beispiel 14C erhaltene o-Azido-i^je-pregnatrien-17a,2i~diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit wässerigem Natriumbicarbonat in Methanol behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ii,20-trion erhalten wird.

Beispiel 15: 6-Azido-ⁱt,6-pregnadien-i7a,2i-diol-3,Ü,20-trion-21-acetat (o-Azido-o-dehydro-eortison^i-acetat)

409884/1304 - 69 -

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 0,5 g ^,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit 0,4 g Osmiumtetroxid in 11 ml Dioxan und 0,5 ml Pyridin bei Raumtemperatur im Dunkeln unter Stickstoffatmosphäre 3 1/2 Tage lang behandelt. Der erhaltene Osmatester wird reduziert und das 6ß,7ß-Diol ähnlich wie beschrieben isoliert und durch Chromatographie auf Silikagelplatten gereinigt, wobei mit Äthylacetat/Chloroform/Methanol (4,5 : entwickelt wurde. Gleiche Fraktionen wurden vereinigt, mit Äthylacetat elüiert und das Eluat unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der 0,123 g, d.s. 23% d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregn en~17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat enthielt. Die Verbindung wurde weiterhin durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

P.p. = 240-243⁰C; [α] £⁶ + 122° Methanol
(Byridir.· )ί λ max 230 nm (£= 11,700) j n.m.r. (dmso^d6^/D2^O) ? 0.48(C₁₃-CH₃); 1.50 (C₁₀-CH₃)ϊ 3.46 (7α-Η; mult); 4.04 (6α-Η; d, J2Hz) ; 5.75 (C₄-H).

Eine zweite Reihe gleicher Eluate wurde kombiniert und zu einem Rückstand eingedampft und ergab 0,068 g, d.s. 13% d.Th.,

409884/1304 - 70 -

21-acetat, welche Verbindung weiterhin durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat gereinigt wurde. Es wurden folgende Werte gemessen:

.F.p. · -J 277-281°C; _9fi Methanol

[a] J: + 144.4 (pyridin·.); λ. max 240 nm ( £= 13,400);

n.m.r. (dmso-d₆/D₂0) O O.SO (C₁₃-CH₃); 1.35 (C-CH₃); 3.80 (7J3-H; mult) ; 4.20 (6/8-H; mult) ; 6.03 (C₄-H; d, J 2Hz).

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-pregnen-17<x,21-diol-3,Ii,20-trion-21-acetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird in einer ähnlichen Weise wie beschrieben isoliert und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-pregnen-17a,2i-diol-3,ii,20~trion-2i-acetat erhalten, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wird.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C beschrieben, wird 6ß, 7ß-Dimethan sul fonyloxy-^i-pr egn en-i7a,21-diol-3,11,20

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trion-21-acetat mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird ähnlieh wie besehrieben isoliert und gereinigt, wobei e-Azido-^o-pregnadien-lVa^l-diol-Ojli^O-trion-^laeetat erhalten werden.

D. Die Behandlung von 6a,7a-Dihydroxy-4t-pregnen-17a,21-diol-3,ii,12.0-trion-21-acetat mit MethansulfonylChlorid in Pyridin in ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, ergibt öa^cc-Dimethansulfonyloxy-^-pregnen-iycc^l-diol-3,li»20-trion-21-acetat, welches, in ähnlicher Weise

wie in Beispiel IC isoliert und unmittelbar darauf mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C beschrieben behandelt, ein Produkt ergibt, das kein o-Azido-^jö-pregnadien-l?«,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mehr enthält.

Beispiel 16: ö-

3,ii,20-trion-21-acetat

A. 6ß, 7ß-Dihydroxy-9cc-fluor—«t-pregnen-17cc, 2i-diol-3,11,20-trion-2i-acetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 150 mg 9a-Fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat mit 9k mg Osmiumtetroxid in 2,85 ml Dioxan und

- 72 -,4098 8-A/1304

2429988

0,15 nil Pyridin bei Raumtemperatur im Dunkeln 3 1/2 Tage lang behandelt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert und das 6ß,7ß-Diol in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und durch Chromatographie auf präparativen Dünnschichtplatten unter Entwicklung mit Äthylacetat/Chloroform (l : l) gereinigt. Gleiche Fraktionen werden vereinigt, mit Äthylacetat eluiert und

enthaltend

die Eluate unter Erhalt eines Rückstandes / IOD mg, d.s. 6l% d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor—!i-pregnen-17ct,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat eingedampft. Die Verbindung wurde weiter durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

Methanol Fp. 255-260⁰C; [cc]£⁶ + 72.8° (Pyridin :) ; \max 228 nra

.(£= 13,200)? n.m.r. (dsino-d₆/D₂0) <fo.52 (C₁₃-CH₃); 1.58 (C -CH₃) ϊ 3.70 (7CC-Hs mult)? 4.12 (6a-H; d, J 3.5Hz); 5.86 (C₄-H). ·

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat wurde entsprechend der Vorgehensweise Ϋοη Beispiel IC mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt und dabei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-^- pregnen-17a,21-diol-3,H,20-trion-21-acetat erhalten und das so erhaltene öß^ß-Dimethansulfonyloxyester-Zwischenprodukt mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 6C

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weiterbehandelt und dabei 6-Azido-9tt-fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat erhalten.

Beispiel 1?: 6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (6-Azido-9a-fluor-6-dehydrohydrocortison-21-acetat)

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-4-pregnen-llß,i7a,21-triol~3,20-dion-21-aeetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben werden 125 mg 9a-Fluor-4,6-pregnadien-llß,17oc,21-triol~3,20~dion-21-acetat mit 9k mg Osmiumtetroxid in 2,85 ml Dioxan und 0,15 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur im Dunkeln 3 1/2 Tage lang gerührt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert und das erhaltene 6ß,7ß-Diol in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert und durch Chromatographie auf präparativen Dünnschichtplatten unter Entwicklung mit Äthylacetat/ Chloroform/Methanol (4,5 : 4,5 : l) gereinigt. Gleiche Fraktionen werden vereinigt, mit Äthylacetat eluiert und das Eluat zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der 95 mg, d.s. 70$ d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-4-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat enthielt. Eine weitere Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Aceton/Äther. Es wurden folgende Werte gemessen:

409884/1304

:F.p. 248-25O°C; [α] ί?⁶ +69° fPyridin·· ) ; ^

raax 237 nm (S- 12,500); n.m.r, (dmso d,/D₂O)

. Methanol^
λ r

Ö 0.78 (C₁₃-CH₃); 1.60 (C₁₀-CH₃); 3.65 (7cc-H; d,d J 5.5, 3.5Hz); 4.13 (lla-H; mult); 4.18 (6a-H; d, J 3.5Hz); 5.88 (C₄-H).

B. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat wurden entsprechend der Vorgehensweise nach Beispiel IC mit MethansulfonylChlorid in Pyridin behandelt und dabei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9cc-fluor-^-pregnen— llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhalten, wobei anschließend das so erhaltene 6ß,7ß-Difflethansulfonylester— Zwischenprodukt mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure entsprechend der Vorgehensweise nach Beispiel 6C behandelt wurde, wobei 6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-ilß,i7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhalten wurde.

Beispiel 18: Andere 6-Azido-4,6-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-nieder-alkanoate

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-2i-nieder-alkanoat (l) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, wer-

- 75 -

2A29888

den 1,1 g goijllfi-Dichlor-ioa-methyl-f ,^,otrien-lZa^l-diQl^^O-dionr-^^l-butyrat mit 0,5 g Osmiumtetroxid in 10 ml Dioxan und 0,5 ml Pyridin unter Stickstoffatmosphäre im Dunkeln bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert und das resultierende 6ß,7ß-Diol in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und dann durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Äthylacetat/Chloroform (l : l) eluiert wurde. Durch Dünnschichtchromatographie bestimmte gleiche Äthylacetat/Chloroformeluate wurden kombiniert und die kombinierten Eluate zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der 0,^3 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9a,liß-dichlor-l6amethyl-1, 4t-pregnadien-17a, 2i-diol-3,20-dion-17,21-dibutyrat enthielt. Es wurde weiter durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gereinigt, wobei 380 mg gereinigtes öß^ß-Dihydroxy-go^llß-dichlor-iea-methyli,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dibutyrat erhalten wurden. Es wurden folgende Werte gemessen:

n.ra.r.

(GDCl₃) cfl.20 (C₁₃-CH₃)J 1.88 (C₁₀-CH₃); 3.94 (7a-H; d,d J 8, 4Hz); 4.46 (6α-Ηί d, J 4.5Hz); 4.70 (lla-H; xnult) ; 6.26 (C₄-H); 6.35 (C₂-Hj d,dJ 11, 2Hz); 7.18 (C₁-H; d, J llHz).

409884/1304 -76-

Die Filtrate der obigen Umkristallisierung wurden über Dünnschichtchromatographie weitergereinigt, wobei 13 mg 6a,7a-Dihydroxy-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-1,4-pregnadi en-i7a,21-diol-3,20-dion-i7,2i-dibutyrat erhalten wurden. Es wurden folgende Werte gemessen:

n.m.r

(CDCl₃) S 1.18 (C₁₃-CH₃); 1.90 (C₁₀-CH₃); 4.5 (Ha-H and 7j3-H; mult); 4.81 (6ß-H and 21-CH₂); 6.17 (C₄-H; d, J 2Hz); 6.34 (C₂-H; d,d J 10, 2Hz); 7.16 (C₁-H; d, J lOHz) .

(2) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB und im obigen Beispiel 18A (l) beschrieben, wird jedes der folgenden 4,6-pregnadiene mit Osmiumtetroxid in Dioxan und Pyridin unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Licht behandelt und dann der jeweilige Osmatester mit Schwefelwasserstoff reduziert:

1. 9a-Fluor-i6ß-methyl-l6a,i7a-oxido-i,4,6-pregnatrien-ilß,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

2. ga-Chlor-loa-methyl-l,h,6-pregnatrien-ilß,17a,2i-triol-3,20-dion-21-acetat;

3. 9a-Chlor-i6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-liß,17oc,2i-triol-3,20-dion-2i-acetat;

k. 9a-Chlor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-ilß,i7a,2i-triol-3,20-

dion-2i-acetat;
5. 9oc-Chlor-i6ß-methyl-²i,6-pregnadien-ilß, 17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat;

409884/1304 _ _ηη _

• - 77 -

6. 9a-Brora-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

7. 9a-Brom-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien--llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

8. 9a-Brom-l6a-methyl~^,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

9. 9a-Brom-l6ß-methyl-^zt,6-pregnadien-llß,17ct,21-triol-3,20-dion—21-acetat;

10. l6a-Äthyl-4,6-pregnadien-llß,17Q:,21-triol-3,20~dion-21-acetat;

11. *t,6--Pregüadien-2i-ol-3,20-dion-21-acetat;

12. l6ä-n-Butyl-'^{^}ί,6-pregnadien-17α,21-diol-3,ll,20-trioπ-21-acetat;

13. 9a-Chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17^a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

lh. 9a-Brorn-llß-chlor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

15. 9a,-llß-Dichlor-l6a,17a-isopropylidendioxy-l,ⁱi,6-pregnatri en-21-ol-3,20-dion-21-acetat;

16. 9a,llß-Dichlor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat.

Jedes der erhaltenen Produkte wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert und gereinigt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

1. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6ß-methyl-i6a,i7a-oxido^.,4-pregnadien-ilß,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

409884/13*04 - 78 -

2. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-chlor-l6a-methyl-l,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

3. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-chlor-l6ß-methyl-l,²i-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

k. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-chlor-l6a-methyl-^i~pregnen-llß,17a,2ltriol-3,20-dion-21-acetat;

5. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-chlor-l6ß-methyl-4-pregnen-iiß,17a,21-triol-3,20~dion-21-acetat;

6. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-brom-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

7. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-brom-l6ß-inethyl-l,^-pregnadiea-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-ac etat;

8. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-brom-l6a-methyl-4-pregnen-llß,17α,21-triol-3,20-dion-21-ac etat;

9. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-brom-l6ß-methyl-4-.pregn_en-lIß, 17α,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

10. 6ß,7ß-Dihydroxy-l6a-äthyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-ac etat;

11. 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat;

12. 6ß,7ß-Dihydroxy-l6a-n-butyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion—21-acetat;

13. öß^ß-Dihydroxy-ga-chlor-llß-fluor-ieß-methyl-l^-pregna-

dien-17a,21-diol-3,20-dion-21-aeetat; 1^. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-brom-llß-chlor-l6ß-methyl-l,^-pregna-

dien-17a,21-diol-3,20-dlon-21-acetat; 15. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a,Hß~dichlor-l6a,17U-IsOPrOPyHdBrIdIoXy-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-ac etat;

- 79 -409884/13(K

6. 6jß,7ß-Dihydroxy-9a,llß-dichlor-l,4-pregnadien-17a,2ldiol-3,20-dion-21-acetat.

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-^-pregnen-2i-ol-3,20-dion-21-nieder-alkanoate

(1) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben wird das im obigen Beispiel 18A (l) hergestellte oßjJß-Bihydroxy-^-pregnen mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dibutyrat erhalten.

(2) In ähnlicher Weise wird jedes der 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnene im obigen Beispiel 18A (2) mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Jedes der erhaltenen Produkte wurde in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden 1

1. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-i6ß-methyl-l6a,17aoxido4,4-pregnadi en-llß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat;

2. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-chlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

3. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-chlor-l6ß-methyl-l_tAi-pregnadien-liß,i7<JC,2i-triol-3,20-dion-21-acetat;

- 80 -409884/1304

4. 6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy^a-chlor-loa-inethyl-^-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

5. 6ß,7ß-Diraethansulfonyloxy-9a-chlor-l6ß-methyl-4-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion~2i-acetat;

6. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-brora-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

7. 6ß, 7 ß-Dim ethan sulfonyl oxy-9a-brora-l6 ß-inethyl-l,4-pr egnadien-iiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

8. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-gcc-brom-löa-methyl-^-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-aoetat;

9. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-brom-l6ß-methyl-4-pregnenllß,17a,2i-triol-3,20-dion~21-acetat;

10. oß^ß-Diraethansulfonyloxy-loa-äthyl—ii-pregnen-llß,!?^^!- triol-3,20-dion-21-acetat;

11. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-pregnen-2i-ol-3,20-dion-2lacetat;

12. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l6a-n-butyl-4-pregnen-17a,2i-diol· 3,ll,20-trion-21-acetat;

13. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a~ch.lor--llß-fluor-l6ß-methyll,4-pregnadien-17a,2i-diol-3,20-dion-21-acetat;

Ik. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-brom-liß-chlor-l6ß-methyll,4-pregnadien-17a,21-dlol-3,20--dion-21-acetat;

15. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9α,liß-dichlor-l6α,17α-isopropyli■ dendioxy-1,4-pregnadien-2i-ol-3 >20-dion-21-acetat;

16. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a,llß-dichlor-i,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-2i-aoetat.

C. o-jpg

A0988A/1304

- Sl -

(1) In ähnlicher Weise wie in den Beispielen ID, 6C und 12 beschrieben, wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a, Ilß~dichlor-l6a-niethyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-17,21-dibutyrat mit einem Azidsalz in einem nicht reaktiven Lösungsmittel behandelt. Das erhaltene Produkt wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID isoliert und gereinigt, wobei 6-Azido-9tt,llß-dichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dibutyrat erhalten wurde.

(2) In ähnlicher Weise wie in den Beispielen ID, 6C und beschrieben, wurde jedes der gemäß Beispiel 18B (2) hergestellten 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-Zwisehenprodukte mit einem Azidsalz in einem nicht reaktiven Lösungsmittel behandelt. Jedes der erhaltenen Produkte wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen ID, 6C und beschrieben isoliert und gereinigt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

1. 6-Azido-9a-fiuor-l6ß-methyl-l6a,17a-oxido-l,4,6-pregnatrien-llß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat;

2. 6-Azido-9a-chlor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

3. 6-Azido-9a-chlor-l6ß-methyl-l,^,6-pregnatrien-llß,17ß,21-triol-3,2Ö-dion-21-acetat;

4. 6-Azido-9a-chlor-l6a-methyl-^,6-pregnadien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetatj

4Q9884/ 1304

- 82 -

5. 6-Azido-9a-chlor-i6ß-n]ethyl-^,6-pregnadien-iiß,i7a,2itriol-3,20-dion-21-acetat;

6. ö-Azido^a-brom-löa-methyl-i, 4,6-pregnatri en-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat;

7. o-Azido-ga-brom-loß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,i7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat;

8. ö-Azido^a-brora-löa-methyl^jo-pregnadien-llßj^a^ltriol.-3120-dion-21-acetat;

9. 6-Azido-9a-brom-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat;

10. 6-Azido-l6a-äthyl-^!i,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat;

11. 6-Azido-*i,6-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat;

12. 6-Azido-l6a-n-butyl-^i,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-ac etat;

13. 6-Azido-9a-chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

14. 6-Azido-9tt-brom-llß-chlor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnaxrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;

15. 6-Azido-9a,llß-dichIor-l6a,17U-ISOPrOPyIXdBUdIOXy-I₁^,6-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-ace-tat;

16. 6-Azido-9a,liß*-dichlor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acctat.

Beispiel 19: 6-Azido-fluor-ll-oxygenierte-i6-πlethyl-17cc-hydroxy-1,h,6-pregnatrien-3,20-dione

- 83 -409884/1304

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-ll-oxygenierte-17^a-hydroxyi,4-pregnadi en-3,20-dion e

(1) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 1,84 g 9a-Fluor-i6a-methyl-l,4,6-pregnatrieollß,17a-diol-3,20-dion mit 1,25 g Osmiumtetroxid in 50 ml Dioxan und 15 ml Pyridin bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in Abwesenheit von Licht 2 1/2 Tage lang behandelt. Der Osmatester wurde mit Schliefelwasserstoff reduziert und das erhaltene 6ß,7ß-Diol wie in Beispiel IB beschrieben isoliert, und 0,83 g, d.s. k2% d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a-methyll,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion erhalten.

(2) In ähnlicher Weise wurde jede der folgenden Verbindungen mit Osmiumtetroxid in Pyridin/Dioxan behandelt und die Osmatester jeweils mit Schwefelwasserstoff reduziert:

9a-Pluor-l6ß-methyl-i,k,6-pregnatrien-ilß,I7a-diol-3,20-dion;

9a-Fluor-l6a-methyl-l,k,6-pregnatri en-17a-ol-3,11,20-trion und

9a-Fluor-l6ß-methyl-l,k,6-pregnatrien-17«-o1-3,11,20-trion.

Jedes der erhaltenen Produkte wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert und gereinigt,

409884/1304 -Qk-

wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fIuor-i6ß-methyl-i,4-pregnadienllß,17a_?diol-3,20-dion;

6ß, 7ß-Dihydroxy-9<*-f luor-loa-methyl-l, 4-pregnadien-17oc-ol-3,il,20-trion und

6ß,7ß-Dihydroxy-9ct-fluor-l6ß-methyl-i,ⁱi-pregnadien-17a-ol-3,il,20-trion.

B. oß^ß-Dimethansulfonyloxy-ga-fluor-ii-oxygenierte-lömethyl-i,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dionß

(l) In ähnlicher Weise wie in Beispiel iC beschrieben, werden 0,83 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-i6a-inethyl-l ,4-pregnadien-iiß,i7tt-diol-3,20-dion in 17 ml Pyridin mit 1,67 ml 'MethansulfonylChlorid bei Raumtemperatur 2 h lang behandelt. Das erhaltene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie beschrieben isoliert, wobei 1,2 g

pregnadien-llß,17<*-diol-3,20-dion erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung im unmittelbar folgenden Beispiel 19C eingesetzt wurde.

(2) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben wurde jedes der gemäß Beispiel 19A (2) hergestellten 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-pregnadiene mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Durch Isolierung und

409884/13(K -85-

Reinigung jedes der erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise wie beschrieben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor~l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion; 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a~fluor-löa-methyl-l,^- pregnadien-17a-ol-3,H,20-trion und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadi en-17a-ol-3,Ii,20-trion.

C. 6-Azido-9<*-fluor~ll-oxygeni erte-l6-methyl-l, h, 6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dione

(l) In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, werden i,2 g ungereinigtes. 6ß, 7ß-Dimethan sulfonyl oxy-9a-fluor-l6a-methyl-i,4-pregnadien-lIß,17a-diol-3,20-dion hergestellt in Beispiel 19B (i) mit 4,91 g Natriumazid in 15 ml Dimethyl formamid bei Raumtemperatur 2k h lang behandelt. Das erhaltene Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert und 0,97 g 6-Azido-9a-fiuor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a-diol-3,20-dion erhalten. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie auf einer Silikagelsäure, wobei mit Äthylacetat/Chloroform (l :2) eluiert wurde. Durch Dünnschichtchromatographie bestimmte gleiche

, - 86 - ■

"409884/1304

Eluate wurden kombiniert und 200 mg, d.s. 2hfo d.Th., 6-Azido-9a-f Iuor-l6a-methyl-l, k, 6-pregnatri en-llß, 17<*- diol-3,20-dion erhalten. Weitere Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Methanol. Es wurden folgende Werte gemessen:

Fp. 150⁰C. ..(.Z er s..); [a] ^

+41.8° (Dimethylformamid·); λ ^Hethano1 pj_{i9 nm} (£«=i6,400),

Hl ei ^C

nm (£=9,100); V _NuJol 4.7ty (N^); n.m.r. (

o.82 (C₁₆-CH₃; d, J 7Hs); 0.93 (C₁₃-CH₅); I.47 (C₁₀-CH₅); 2.1 (Cp₀-CH₃); 4.26 (Ha-H; mult); 5-65 (C₇-H; d, J 2Hz); 6.22(C^-H); 6.32 (C₂-H; d,d J 10, 2Hz); 7.4l (C₁-H; d> J lOHz).

(2) In ähnlicher Weise wurde jedes der gemäß Beispiel 19B (2) hergestellten oß^ß-Dimethansulfonyloxy-lj^-pregnadiene mit Natriumazid in Dimethylformamid unter Erhalt der folgenden Verbindungen umgesetzt:

6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,ⁱt,6-pregnatrien-iiß,i7adiol-3,20-dion;

6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-i,4,6-pregnatrienol-3,il,20-trion und

6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,k,6-pregnatri enol-3,il,20-trion.

Beispiel 20: 6-Azido-21-desoxy-4,6-pregnadien-3,20-dione

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-21-desoxy-4-pregnen-3|20-dione

40988A/1304 -87

(l) In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 2,9 g 17a-Acetoxy-ⁱ*,6-pregnadien—3,20-dion mit 2 g Osmiumtetroxid in 115 ml Dioxan und k ml Pyridin 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur behandelt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert und das erhaltene 6,7-Diol in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit Äthylacetat/Chloroform (l : l) eluiert wurde. Die kombinierten Eluate wurden eingedampft unter Erhalt eines Rückstandes, der 1,73 g, d.s. 55% d.Th., einer Produktmischung enthielt, die aus 6ß,7ß-Dihydroxy-17tt-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion und 6a,7a-Dihydroxy-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem Verhältnis von 6ß,7ß-Diol zu 6a,7a-Diol von etwa k : 1 enthielt.

Die Mischung aus den isomeren 6,7-Dihydroxyprodukten wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-17tt-acetoxy-^ji-pregnen-3,20-dion und 6a,7a-Dihydroxy-17tt-acetoxy-ⁱt-pregnen-3,20-dion erhalten wurden.

Das 6ß,7ß-Dihydroxy-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weitergereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

- 88 -

409884/1304

[α] f

(Dimethylformamid); λ ^M^hanol j^Onm, (£=14,100); n.m.r.

ill Uw¹C

₅) 50.71 (C₁₅-CH₅); 1.37 (C₁₀-CH₃); 3-42 (7α-Η; d,d J 7, 3Hz); 4.21 (6α-Η; d, J 3·5Ηζ); 5-88 (C^-H).

Das 6α,7<x-Dihydroxy-l7a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion wurde ebenfalls durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weitergereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

M f +56.9°

(dimethylformamide); λ ^^han01 251 nm (£=13,300); n.m.r. (CDCl,) 50.67 (C-CH₅); 1.21 (C₁₀-CH₅); 4.00 (7/3-H; d, J 3-5Hz); 4.33 (φ-Η; t, J 2.5 Hzj; 6.25 (Cj₁-H; d, J 2Hz).

(2) In ähnlicher Weise wurde jedes der folgenden 21-Desoxy-4,6-pregnadien-3,20-dione mit Osmiumtetroxid in Dioxan/ Pyridin behandelt und die resultierenden Osmatester mit Schwefelwasserstoff reduziert:

1. l6ß-Methyl-i6a,17a-oxido-4,6-pregnadien-3,20-dion;

2. 9(X-FlUOr-IOa,lya-isopropylidendioxy-^,6-pregnadienliß-ol-3,20-dion;

3. 9a,21-Difluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-iiß,i7^a-<iiol-3,20-dion;

k. 9a,2i-Difluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-17cc-ol-3,ll,20-trion;

4Q9884/130A -89-

5. 9^a,llß-Dichlor-21-fluor-17«-acetoxy-l,4,6--pregnatrien-3,20-dion;

6. 9^a,Hß-Dichlor-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion;

7. 9a,llß-Dichlor-21-iod~17a-acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion;

8. l6ß-Methyl—ⁱt,6-pregnadien-3,ll,20-trion; 9.

Die erhaltenen Produkte wurden jeweils in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert und gereinigt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

1. 6ß,7ß-Dihydroxy-l6ß-methyl-l6a,l7a-oxido-^/i-pregnen-3,20-dion;

2. 6ß,7ß-Dihydroxy-9ct-fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-iiß-ol-3,20-dion;

3. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a,21-difluor-l6a-niethyl-4-pregnen~liß,170--diol-3,20-dion;

ol-3,ll,20-trion;

5. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a,llß-dichlor-21-fluor-17ct-acetoxyl,4-pregnadien-3,20-dion;

6. 6ß,7ß~Dihydroxy-9a,ilß-dichlor-i,^-pregnadien-3,20-dion;

7. 6ß,7ß-i)ihydroxy-9a,llß-dichlor-21-iod-17a-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion;

8. 6ß,7ß-Dihydroxy-i6ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion;

9. 6ß,7ß-Dihydroxy-i6a-methyl~'i-pregnen-3,11,20-trion.

409884/1304 - 90 -

B. öß^ß-Dimethansulfonyloxy^l-desoxy-^-pregnen^^O-dione

(1) oß^ß-Dihydroxy-^a-acetoxy-^t-pregnen^, 20-dion wird mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt und das erhaltene 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17^a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion im wesentlichen wie in Beispiel IC besehrieben isoliert.

(2) In ähnlicher Weise wird jedes der gemäß Beispiel 2OA (2) erhaltenen 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnene mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt und jedes der erhaltenen Produkte isoliert, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden:

1. eß^ß-Dimethansulfonyloxy-löß-methyl-iooCjlTa-oxido-4-pregn en-3,20-dion;

2. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-ΐβα, 17<x-isopropylidendioxy-4-pregnen-iiß-ol-3,20-dion;

3. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a,2i-difluor-l6a-methyl-4-pregnen-iiß,17a,diol-3,20-dion;

k. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a,2i-difluor-i6ß-methyl-4-pregnen-17tt'7-ol-3,11,20-trion;

5. eß^ß-Dimethansulfonyloxy-gajliß 17a-acetoxy-i,^-pregnadien-3,20-dion;

6. öß^ß-Dimethansulfonyloxy-Sttiilß

dien-3,20-dion;

- 91 τ 409884/1304

7. 6ß,7ß-Ditnethansulfonyloxy-9a,iiß-dichlor-21-iod-17aacetoxy-i,4-pregnadi en-3»20-dion;

8. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trionj

9. 6ß,7ß-DinjethansulfOnyloxy-i6a-methyl-4-pregnen-

^ 11 .P.n-t.rinn .

,11,20-trion

C. 6-Azido,-21-desoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

(1) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C beschrieben, wurde SQ₉ 7ß-Dimethansulfonyloxy-i7tt-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wurde in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei 6-Azido-17a-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhalten wurde.

(2) In ähnlicher Weise wurde jedes der wie im Beispiel 2OB (2) beschrieben erhaltenen 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-pregnene mit einem Azidsalz in einem nicht reaktiven Lösungsmittel entsprechend der Vorgehensweise ähnlich

'umgesetzt wie in den Beispielen ID, 6C und 12 beschrieben/ wobei

die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

1. 6-Azido-l6ß-methyl-i6a,l7a-oxido-4,6-pregnadien-3,20-dion;

- 92 -

40 9884/1304

2. 6-Azido-9^a-fluor-l6a,i7a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-llß-ol-3,20-dion;

3. 6-Azido-9a,2i-difluor-ioa-methyl-^jö-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion;

h. e-Azido-ga^l-difluor-loß-methyl-^^-pregnadieni7a-ol-3,ü,20-trion;

5. 6-Azido-9a,llß-dichlor-21-fIuor-i7«-acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion;

6. 6-Azido-9^a> iiß-dichlor-1,k,6-pregnatrien-3,20-dion;

7. 6-Azido-9a,iiß-dichlor-21-iod-17a-acetoxy-i,4,6-pregnatrien-3,20-dion;

8. 6-Azido-l6ß-methyl-ⁱi,6-pregnadien-3, Ü, 20-trion;

9. e-Azido-iea-methyl-^,6-pregnadien-3,11,20-trion.

Beispiel 21: 6-Azido-17^a-acetoxy-l,4,6-pregnatrieu-3,20-dion A. 6ß, 7ß-Dihydroxy-17oc-acetoxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden 0,23 g 17a-Acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion mit 0,5 g Osmiumtetroxid in 15 ml Dioxan und 0,5 ml Pyridin 3 Tage lang bei Raumtemperatur behandelt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert, und das resultierende 6ß,7ß-Diol in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert und durch Chromatographie auf einer Silikagelsäuie gereinigt, wobei mit Chloroform/Äthylacetat (i : i) eluiert wurde. Durch Dünnschichtchromatographie bestimmte

409884/1304 -93-

gleiche Eluate wurden vereinigt und zu einem Rückstand mit einem Gehalt von 97 mg, d.s. 42% d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-17^a-acetoxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion eingedampft Es wurden folgende ¥erte gemessen:

n.m.r. (CDCl₅) <? 0.75 (C₁₅-CH₃); 1.4^ (C₁₀-CH₅);

(70-H; mult); 4.22 (6a-H; d, J 4Hz); 6.20 (C^-H; d, j 2Hz); 6.21 (C₂-H; d,d J 10, 2 Hz); 7-05 (C₁-H; d, J lOHz).

B. 6ß,7ß-Diraethansulfonyloxy-17tt-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-17^a-acetoxy-l,4-pregnadi en-3,20-dion mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wurde in ähnlicher ¥eise wie beschrieben isoliert, wobei 6ß,7ß-Dimethan sulfonyloxy-17a-acetoxyi,4-pregnadien-3»20-dion erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 21C eingesetzt wurde.

C. 6-Azido-17<*-acetoxy-l, ^, 6-pregnatrien-3,20-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17ß-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt. Das erhaltene Produkt wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert und gereinigt, wobei 6-Azido-17a-acetoxy· 1,4,6-pregnatrien-3,20-dion erhalten wurde..

409884/1304

- 94 -

Beispiel 22: 6-Azido-17-oxygenierte-4,6-androstadiene

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion und das 6a,7a-Epimere davon

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, werden i,i3 g 4,6-Androstadien-3,i7-dion mit i g Osmiumtetroxid in 30.ml Dioxan und 2 ml Pyridin bei Raumtemperatur 3 Tage lang unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Der Osmatester wurde mit Schwefelwasserstoff reduziert und die erhaltenen 6,7-Diole in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert, wobei eine Produktmischung erhalten wurde, die 6ß,7ß-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion und das 6a,7a-Dihydroxy-epimere davon enthält. Das isomere 6,7-Dihydroxy-Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagelplatten aufgetrennt, wobei mit Chloroform/Äthylacetat/Methanol(^,5 : 4,5 : l) entwickelt wurde. Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, mit Äthylacetat eluiert und das Eluat eingedampft, wobei 0,4i g, d.s. 33'c d.Th., 6ß,7ß-Dihydroxy-*t-androsten-3,17-dion erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weitergereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

₃8° (Aceton,); ^ ^^hano1 ^ nm (£=13,000); n.m.r. (d_Mo-Vto_a0)S0.87 CC₁₅-CH₃)/ 1.32 (C₁₀-CH₅); 5-30 (Tad, d J 5.5, 3.5Hz); 4.10 (6a-H; d, J 3-5Hz); 5-75 (C

409884/1304 - 95 -

24298Θ8

Die zweite Gruppe kombinierter gleicher Eluate wurde zu einem Rückstand eingedampft, der 0,16 g, d.s. 13% d.Th«, 6a,7a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion enthielt. Die Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Methanol weitergereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

_χ methanol ₂40 nm (8=14,200); n.m.r. (dmso-d./D-O)ζ max ο <-

0.-85 (C₁^-CH₅-); 1-20 (C₁₀-CH₅); 3-88 (7J3-H; d, J 4Hz); 4.2? (60-H; t, J 2.5Hz); 6.01 (C4-H; d, J 2Hz). *

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion mit Methansulfonyl-Chlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-^/t-androsten-3,17-dion erhalten, das ohne weitere Reinigung im unmittelbar folgenden Ver— fahrensschritt eingesetzt wird.

C. 6-Azido-4,6-androstadien~3,17-dion

70 mg 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-androsten-3,17-dion, hergestellt im obigen Beispiel 22B, werden in 2 ml Dimethyl formamid gelöst. Es werden 120 mg Natriumazid zugesetzt und dann bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in Abwesenheit von Licht 2k h lang gerührt. Dann wird in

• 409884/1304 - 96 -

Wasser gegossen und das erhaltene Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert, wobei 38 mg 6~Azido-ⁱt,6-androstadien-3,17-dion erhalten wurden. Es wurde durch Chromatographie auf präparativen Dünnschichtplatten gereinigt, wobei mit Chloroform/Äthylacetat (2 : l) entwickelt wurde, gleiche Fraktionen kombiniert, mit Äthylacetat eluiert und das Eluat zu einem Rückstand mit 2Λ mg, d.s. 37% d.Th., 6-Azido-4,6-androstadien-3,17-dion eingedampft. Es wurde weiter durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, und eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143°C erhalten.

Die Umwandlung von 6a,7a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion in den korrespondierenden 6a,7a-Dimethansulfonatester durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin, in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22B beschrieben, gefolgt durch Behandeln des erhaltenen 6a,7a-Dimethansulfonyloxy-4-androsten-3,17-dion mit Natriumazid in Dimethylformamid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22C beschrieben, ergibt keine identifizierbare Menge 6-Azido-4,6-androstadien-3,17-dion. In ähnlicher Weise ergibt,die Behandlung von 6a,7a-Dimethansulfonyloxy-4-androsten-3,17-dion mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C beschrieben keine identifizierbare Menge ö-o

- 97 -409884/13(U

D. In ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen 22A, B und C beschrieben, wird sowohl 4,6-Androstadien-17ßol-3-on-17-acetat als auch l^a-Methyl-^jo-androstadien-17ß-ol-3-on mit Osmiumtetroxid in Dioxan/Pyridin behandelt und die resultierenden Osniatester mit Schwefelwasserstoff reduziert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-4-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat, bzw. 6ß,7ß-Dihydroxy-17a-methyl-4.-androsten-17ß-ol-3-on erhalten wurde. Jedes dieser 6ß,7ß-Dihydroxy-4-androstene wurde mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt, wobei 6ß,7ß-Diniethansulfonyloxy-4-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat bzw. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17^a-methyl-^-androsten-i7ß-ol-3-on erhalten wurde. Dann werden diese 6ß,7ß-Diraethansulfonyloxy—h-

androstene mit Natriumazid in Dimethylformamid gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel ID, oder in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 6C,behandelt, wobei 6-Azido-4,6-androstadien-17ßol-3-ön-17-acetat bzw. 6-Azido-i7a-methyl-4,6--androstadieni7ß-ol-3-on erhalten wird.

Beispiel 23s 6-Azido-17-oxygenierte-l,4,6-androstatrien-3-one A. 6ß,7ß-D.ihydroxy-i,4-androstadien-3,17-dion

Zu 0,83 g i,4,6-Androstatrien-3,17-dion in 15 ml Dioxan und 0,83 ml Pyridin werden 0,75 g Osmiumtetroxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoffatmosphäre bei

4Q9884/13(H

- 98 -

Raumtemperatur in Abwesenheit von Licht 2 Tage lang ge- · rührt. Der Osmatester wird mit Schwefelwasserstoff reduziert und das resultierende 6ß,7ß-Diol in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel IB beschrieben isoliert. Die Verbindung wird durch Chromatographie auf Dünnschichtplatten unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform/Methanol (4,5 : 4,5 : l) als Entwicklungsmittel gereinigt. Gleiche Fraktionen werden kombiniert, mit Äthylacetat eluiert und das Eluat unter Erhalt von 445 mg, d.s. 48% d.Th., eines Rückstands aus 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-androstadien-3,17-dion eingedampft. Die Verbindung wurde weiter durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

[α] f ₊66.7°

(Aceton ); λ ^^hano1 244 nm (£=15,300); n.m.r. (dmso-dg/DgO) fo.89 (C₁₅-CH₃); I.37 (C₁₀-CH₅); 3.25 (7a-H; d, d J 10, JHz); 4.24 (βα-Η; d, J J.5Hz); 6.11 (C₄-H; d, J 2Hz); 6.11 (C₃-H; d, d J 10, 2Hz); 7.I8 (C₁-H; d, J lOHz).

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-i,4-androstadi en-3,i7-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel iC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-androstadien-3,17-dion mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4-androstadien-3,17-dion erhalten.

409884/1304 - 99 -

C. 6-Azido-l,4,6-androstatrien-3,17~dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-1,4-androstadien-3»i7-dion mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt. Das erhaltene Produkt wird isoliert und gereinigt in ähnlicher Weise wie beschrieben, und 6—Azido—1,4,6—androstatrien-3,17-dion erhalten.

D. In ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 23A, B und C beschrieben, wird ein 4,6-Androstatrien-17ß-ol-3-on-i7-acetat und 17a-Methyl-i,4,6-androstatrien-17ß-ol-3-on mit OsmiUmtetroxid in Dioxan/Pyridin behandelt und die resultierenden Osmatester mit Schwefelwasserstoff reduziert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-l,4-adrostadien-17ß-ol-3-on-17-acetat bzw, 6ß,7ß-Dihydroxy-i7a-methyl-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on erhalten werden. Jedes dieser 6ß,7ß-Dihydroxy-1,4—androStadiene wird mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt, wobei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-acetat bzw. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17amethyl-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on erhalten wird. Jeder dieser 6ß,7ß-Diöiethansulfonatester wird mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt und jedes der erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei 6-Azido-i,4,-6-androstatrien-i7ß-ol-3-on-17-acetat bzw. 6^21^0-17^-11^1^1-1,4,6-androstatrien-17ß—öl—3—on erhalten werden.

Λ0988Α/130Α - ioo -

Beispiel 2k: 6-Azido-17tt-äthinyl-4,6-androstadien-17ß-ol-3-on

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on

1 g 6ß,7ß-Dihydroxy-*t-androsten-3,i7-dion werden zu 20 ml Dimethylformamid zugegeben und bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Dann wird 1 Äquivalent (0,15 g) Natriumacetylid in 0,8 ml Xylol auf einmal zugegeben. Nach 1 min wird ein großes Wasservolumen (200 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben, und dann mit zwei .Teilen Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Äthylacetatextrakte werden in zwei Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet und zum Erhalt eines Rückstands aus 6ß,7ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on eingedampft.

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-17^a-äthinyl—^-androsten-17ß-ol-3-on mit Methansulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und man erhält 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-17tt-äthinyl-4-androsten-17ß-ol-3-on.

C. 6-Azido-17cc-äthinyl-ⁱi,6-androstadien-17ß-ol-3-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wird

409884/1304 - ιοί -

6ß, 7ß-Dimethansulf onyloxy-17^a-äthinyl~'i-androsten-17ßoi-3-on mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C isoliert und gereinigt, wobei ö-Azido-^a-äthinyl-^o-androstadien-17ß-ol-3-on erhalten wird.

Beispiel\25i 6-Azido-4,6-Cholestadien-3,20-dion

A, 6ß,7ß-Dihydroxy-^-cholesten-3-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IB beschrieben, wird 4,6-Cholestadien-3-on mit .Osmiumtetroxid in Dioxan uud Pyridin unter-Stickstoffatmosphäre behandelt, und der gebildete 6ß,7ß-0smatester mit Schwefelwasserstoff reduziert. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy—4-cholesten—3-on erhalten wird.

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-cholesten-3-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird 6ß,7ß-Dihydroxy-4-cholesten~3-on mit Methansulfonylchlorid und Pyridin behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert,wobei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-cholesten-3-on erhalten wird.

■.'.-■' - 102 -

ΑΌ9884/130Λ

C. 6-Azido-4,6-cholestadien-3-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6C beschrieben, wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-ⁱt-cholesten-3-on mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher ¥eise wie Beschrieben isoliert und gereinigt, wobei man 6-Azido-4,6-cholestadien-3-on erhält.

Beispiel 26: e-Azido-o-a-fluor-lö-methylen-ij^ö-pregnatrienilß,17a,21-triol-3,20-dion

A. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-liß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat

Zu einer Lösung von 0,8 g 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9&- fluor-l6ß-methyl-l6a,17a-oxido-i,4-pregnadien-ilß,2i-diol-3,20-dion-2i-acetat in 17 ml Essigsäure werden bei Raumtemperatur 1,7 ml einer lO^igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 min lang abstehen gelassen und dann mit 2 1 Wasser verdünnt. Es wird mit Methylenchlorid
extrahiert und die kombinierten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, sowie zum Erhalt eines Rückstands eingedampft, der eß^ß-Dimethansulfonyloxy-O/Ct-fluor-iemethylen-1,A-pregnadien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-

acetat enthält.

409884/1304

- 103 4

B. 6-Azido-9ct-fluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17cc,21-triol-3,20-dion-21-acetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, wird

dien-llß,i7tt,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wobei man 6-Azido-9oi-fluor-l6-raethylen-l,4j6-pregnatrienliß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält.

Beispiel 27: 6-Azido-l6-methylen-17tt-hydroxy~4,6-pregnadien-3,20-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben, wird 6ß,7ß-Diracthansulfonyloxy-l6ß-methyl--l6a,l7a-oxido-4-pregnen-3,20-dion mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt; das erhaltene 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l6-methylen-17c-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt und dabei 6-Azido—l6-methylen-17c-hydroxy—4,6—
pregnadien-3,20-dion erhalten.

Beispiel 28: ollß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat

A. öß^ß-Dimethansulfonyloxy-io-methylen-ij^-pregnadien
llß,17a,2l-triol-3,20-dion-17,21-diacetat

40 98 84/130A ·* ^1Ok -

Zu einer Lösung aus 550 mg 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9<2-f Iuor-l6ß-methyl-l6a, 17a-oxido-l, 4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 8 ml Essigsäure werden SO mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wird auf 5 C abgekühlt und dann k ml Trifluoressigsaureanhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 25 niin lang abstehen gelassen, dann in Wasser gegossen und durch Abfiltern das gebildete 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9^a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat gewonnen.

B. 6-Azido-9a-fluor-i6-methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9tt-fluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llß,17tt,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat mit Natriumazid in Dimethylformamid behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert und gereinigt, wob ei 6-Azido-9a-fluor-i6-methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat gewonnen werden.

Andere 17—nieder-Alkanoate können durch Verwendung einer von Essigsäure verschiedenen Allcansäure, beispielsweise von Propionsäure oder Valeriansäure, in Beispiel 2SA erhalten werden. So liefert die Behandlung von 6ß,7ß-Dimethan·

409884/ 130A -105-

sulfonyloxy-9^a-fluor-l6ß-methyl-l6a,l7a-oxido-i,ⁱt-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit Propionsäure oder Valeriansaure, zusammen mit p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 28A 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-l6-methylen-1 ,4-pregnadi en-liß,17",21-triol-3,20-dion-17-propionat-2iacetat bzw. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-i6-methylen-l,kpregna.dien-llß,17cc,2i-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat. Die Behandlung jedes dieser 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-Zwischenprodukte mit Natriumazid in Dimethylformamid in der in Beispiel 28B beschriebenen Weise liefert 6-Azido-9oc-fluor-l6-raethylen-l, ^-pregnadien-llßj^a^l-triol^^O-dion-l?—propijonat-21-acetat bzw. 6-Azido-9<2—fIuor-l6-methylen-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-i7-valerat-21-acetat.

Beispiel 29i Herstellung von 6-Azido-6-dehydro-dexamethason unter Verwendung von Bariumazid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, wird 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a~fIuor-l6a-methyl-1,4-pregnadieu-11ß,17^a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (l g) mit Bariumazid (k g) in Dimethylformamid (l6 ml) behandelt. Es wird bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Licht unter einer Argonatmosphäre 2k h lang gerührt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert und gereinigt, wobei

409884/1304 -106-

3,20-dion-21-acetat erhalten werden.

Beispiel 30: 6-Azido-^,6-pregnadien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (o-Azido-G-dehydro-hydrocortison^l-acetat)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6A beschrieben, wird /i,6-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit Osmiuintetroxid in Dioxan behandelt und der dadurch gebildete 6ß,7ß-Osmatester mit Schwefelwasserstoff reduziert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-^-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-.dion-21-acetat erhalten wird. Dieses 6ß,7ß-Dihydroxy-4-pregnen wird mit Methansulfonylchlorid in Pyridin in der in Beispiel 6B beschriebenen Weise behandelt, wobei 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-ⁱ£-pregnen-iiß,17^a,21-triol-3,20-dion-21-acetat· erhalten wird.

0,9 g 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-pregnen-liß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in einer Lösung aus 135 ml Methanol, 2,25 ml Wasser und 0,5 g Orthobqrsäure aufgelöst. 5,4 g Natriumazid werden dieser Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Licht 24 h lang gerührt.

Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beiisoliert und gereinigt spiel 6C beschrieben/und 6-Azido-4t,6-pregnadien-llß, 17^,21-

triol-3,20-dion-21-acetat erhalten.

- 107 -

409884/13(K

Beispiel 31 ί Herstellung von 6-Azido—'i,6-androstadien-3,17-dion über den 6ß,7^a-Dimethansulfonatester

A. 6ß,7^a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion

Zu 1 g 6a,7a-Oxido—ii-androsten-3,17-dion in 50 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml 25%iger wässeriger Perchlorsäure zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Chloroform zur Reaktionsmischung zugegeben und die organische Lösung zuerst mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Erhalt eines Rückstands aus 6ß,7a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion eingedampft. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. Ausbeute 520 mg. Es wurden folgende Werte gemessen:

[_a] ^⁶ + 94.2° (acetone);

Methanol _?3q _m ,£ _elg OO-); n.m.r. (dmso-d_fi/D_?0)ζ 0.87 max ^υ

(C₁₅-CH₅); 1.47 CC₁₀-CH₅);-3.7* (7P-H; mult); 4.00 (6α-Η; d,

J 5Hz); 5-72 (C₄-H). ·

B. 6ß,7^a-Dimethansulfonyloxy-4-androsten-3,17-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben, wird

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6ß,7a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion (l50 mg) in Pyridin (5 ml) mit Methansulfonylchlorid (l ml) 2 h lang bei Raumtemperatur behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel IC beschrieben isoliert, wobei 180 mg 6ß,7oc-Dimethansulfonyloxy-4-androsten-3,27-dion erhalten werden, das ohne weitere Reinigung im folgenden Verfahrensschritt 3IC eingesetzt wird».

C. 6-Azido-^zi,6-androstadien-3,17~dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben, werden 75 mg 6ß,7^a-Dimethansulfonyloxy-^-androsten-3,17-dion in 2,5 ml Dimethylformamid mit 15O mg Natriumazid bei Raumtemperatur 24hlang behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel ID beschrieben isoliert, wobei eine Mischung von mindestens drei Verbindungen erhalten wird, die 6-Azido-ⁱi,6-androstadien-3,17-dion enthält. Es wird weiter durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Äthylacetat/Chloroform (l : 2) entwickelt wird. Gleiche Fraktionen werden vereinigt und mit Äthylacetat eluiert sowie die Eluate im Vakuum zum Erhalt von 36 mg eines Rückstands eingedampft, der aus einer Mischung von zwei Verbindungen besteht, von denen 9 mg, d.s. 17% d.Th., 6-Azido-4,6-androstadien-3,17-dion sind. Zur Isolierung wird weiter durch aufeinander-

- 109 40 9884/1304

folgende Dünnschichtchromatographie auf Silikagel in ähnlicher Weise wie beschrieben gereinigt und 6-Azido-4,6-androstadien-3,17-dion erhalten.

Beispiel 32: 6-Azido-4,6-pregnadien-17«,21-diol-3,ü,20-trion-2i-acetat

A. 6ß,7a-Dihydroxy-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-2i-acetat

Zu 250 mg oa^a
21-acetat in 20 ml Aceton werden 1,5 ml 25$iger wässeriger Perchlorsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 7 h lang gerührt, abgefiltert und Äthylacetat, dem Filtrat zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird zuerst mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, die organische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Erhalt eines Rückenthaltend
Standes/ - öß^a-Dihydroxy-^-pregnen-^a^l-diol^, 11,20-trion-21-acetat eingedampft. Die Verbindung wird weiterhin durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Es wurden folgende Werte gemessen:

. .. _λ Methanol ₂^ _nm (£-13,00); n.m.r.

_n max

(dmso-d₆/D₂0) b 0.52 (C₁₅-CH₅); I.58 (C₁₀-CH₅); J.50 (7/3-H;

mult); · 4.11 (6o-H; d, J 5-5Hz); 5-87 (C^-H).

- 110 Λ09884/130Α

B. 6-Azido-^,6-pregnadien-17a,2i-diol-3,ll,20-trion-21-acetat

In ähnlicher Weise.wie in Beispiel 31B beschrieben, werden 0,1 g 6ß,7a-Dihydroxy-4-pregnen-17a,2i-diol-3,ll,20_rtrion-21-acetat mit i ml Methansulfonylchlorid in 5 ml Pyridin bei Raumtemperatur 2 h lang behandelt. Das erhaltene Produkt wird im wesentlichen wie beschrieben isoliert, wobei 120 mg 6ß,7a-Dimethansulfonyloxy~'i-pregnen-17a,21-diol-3,11,20· trion-21-acetat erhalten wurden. Dieses 6ß,7a-Diniethansulfonyloxy—4-pregnen wird mit 200 mg Natriumazid in k ml Dimethyl— formamid bei Raumtemperatur 24 h lang behandelt. Das erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 31C beschrieben und gereinigt, wobei eine Produktmischung erhalten wird, die 6-Azido-4,6-pregnadien-17oc,21-diol-3,11,20-trion-2i-acetat in etwa 20$iger theoretischer Ausbeute enthält, was durch magnetische Kernresonanzspektroskopie bestimmt wurde. Durch weitere Chromatographie auf Silikagel wurde das 6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat erhalten.

Beispiel 33: o-Azido-gadiol-3,Ii,20-trion-21-acetat

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-i6a-methyl-17a_v20;20,21-bismethylendioxy-4-pregnen-3,ll-dion

- 111 -

4098 8.4/13(H

- Ill -

Zu 1,74 g 9a-Fluor-l6a-methyl-17a,20;20,21-bismethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion wird eine Lösung von 1 g Osmiumtetroxid in 50 ml Dioxan zugesetzt. Dann werden zusätzlich 30 ml Dioxan zugegeben und die Mischung bei Raum-Tage

temperatur 2 / lang gerührt. Anschließend werden zusätzlich 0,25 g Osmiumtetroxid zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 2 Tage lang gerührt. Dann wird Schwefelwasserstoff durch die Mischung durchperlen gelassen, die Reaktionsmischung durch Celit gefiltert und das Filtrat im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft , der 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-löa-methyl-lTc:,20;20,21-bisraethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion enthält. Die Verbindung wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit h : i Methylenchlorid/Äther eluiert wurde. Durch Dünnschichtchromatographie bestimmte gleiche Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Isopropyläthor umkristallisiert, wobei 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fIuor-l6a-methyl-17a,20;20,2i-bismethylendioxy-4-pregnen-5,li-dion erhalten wird. Es wurden folgende Werte gemessen:

r_a}26 _e _22° (Chloroform);

Xrnax ²^^{0 nm} (8=12,700);

Massenspekbrum: M⁺ =466; n.m.r. (CDCl,) S 0.88 (0,,-CH.,; s); 1.01 (C₁₀-CH ; s); 1.67 (C₁₆-CH ; d, J 6.5Hz); 3.93 (7CC-H; b.s.);. 4.31 (βα-Η; t); 5.96 (C₄-H; s)..

V Nujol 2.94,2.98, 5.82, 6.03 ja.

— 119 — 4Ü9884/1304

2423888

B. 6ß,7ß-Diraethansulfonyloxy-9«-fluor-l6a-raethyl-17α,20;20,21-bismethyl endioxy-'i-pregnen-3,11-dion

Zu einer Lösung von 320 rag 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fIuor-l6amethyl-17ct, 20; 20, 21-bisraethyl endioxy—'i-pregn en-3,11-dion in 6 ml Pyridin werden bei 0 C 0,6 ml MethansulfonylChlorid zugegeben. Die Reaktionsraischung wird auf Raumtemperatur anwärmen gelassen, bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9afluor-löa-methyl-^a^O^O^l-bismethylendioxy-'i-pregnen-3,11-dion enthält, welche Verbindung ohne weitere Reinigung im Verfahrensschritt gemäß dem folgenden Beispiel 33C eingesetzt wird.

dioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion

Zu dem gemäß Beispiel 33B hergestellten 6ß,7ß-Dimethansulfo nyloxy^a-fluor-looc-iuethyl-^cc^O^O^l-bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion in 5 ml Dimethylformamid werden 1,7 g Natriumazid zugesetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstof fatmosphäre im Dunkeln 2k h lang gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, der erhaltene Niederschlag durch

- 113 409884/1304

Filtrieren abgetrennt, an der Luft getrocknet und auf Silikagel G.F. 25k chromatographiert, wobei mit Chloroform/ Äthylacetat (2 : l) eluiert wird. Durch Dünnschichtchromatographie bestimmte gleiche Eluate werden kombiniert und zu einem Rückstand eingedampft, der 6-Azido-9a-fluor-l6amethyl-17^a,20;20,21-bismethylendioxy-ⁱiy6-pregnadien-3,11-dion enthält. Es wurden folgende Werte gemessen:

χ Methanol ^_{1 and 300 n}m; n.m.r. (CPCl₃) S 0.92

rnax ,

(C₁₃-CH₃; s); 1.P3 (C₁₆-CHy d, J 7Hz); I.38 (C₁₀-CH₃; s);

5.46 (C₇-H; d, J 2Hz); 6.23 (C₄-Hj s);' ^V CH₂Cl₂ 4.76, 5.80, 5.98, 6.21, 6.29 ji.

D. 6-Azido-9a-fluor-l6a--methyl~fi,6-pregnadien-17a,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat

(i) 98 mg 6-Azido-9^a-fluor-l6a-methyl-17ß,20;20,21-bismethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion werden zu 3 nil 60%iger wässeriger Ameisensäure zugegeben und am Wasserbad unter Stickstoff 30 min ,lang erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgelöst,mit 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 5 ml Äthanol und 1 ml

4098 84/1304

2429195

IN wässeriger Kalilauge aufgelöst, unter Stickstoff bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, 100 ml Wasser und so viel verdünnte Essigsäure zugesetzt, bis die Lösung etwa einen pH-Wert von 7 hat, der erhaltene Niederschlag abgefiltert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 6-Azido-9a-fIuor-l6oc-methyld,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhalten wird.

Dieser Rückstand wird in 0,5 ml Pyridin aufgelöst, 0,5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur abstehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird sodann in verdünnte Salzsäure gegossen und der erhaltene Niederschlag ab— filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 6—Azido-9^a—fluor-löa-methyl—d,6-pregnadien-17a,2i-diol-3,ll,20-trion-21-acetat erhalten wird.

(2) Wechselweise kann die Verbindung gemäß dem vorliegenden Beispiel auch wie folgt hergestellt werden: Zu 100 mg

dioxy-²t,6-pregnadien-3,ll-dion in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 120 mg (2,1 Äquivalente) Triphenylcarbeniumtetrafluorborat zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumt-emperatur l6 h lang· abstehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 1Obiger wässe riger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrock

- 115 409884/13(H

net. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der erhaltene Rückstand über Silikagel chromatographyert, wobei mit Äthyläther eluiert wird. Durch Dünnschichtchromatographie als gleich bestimmte Eluate werden kombiniert und zu einem Rückstand eingedampft, der 6-Azido-9ci-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-17o:,21-diol-3,ll,20-dion enthält.

Diese 21-Hydroxyverbindung wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid wie im 2.Absatz von Beispiel 33D (l) verestert, wobei 6— Azido—9cc—fluor—l6ct—methyl—'-I₁ 6— pregnadien-i7oc-21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat erhalten wird.

Beispiel J>h\ 6-Azido-9^a-fluor-l6a-methyl-ⁱi,6-pregnadienilß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat

A. 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluor-l6a-methyl-17oc,20;20,21-bi smethylendioxy-4-pregn en-llß-ol-3-on

Zu einer Lösung von 6 g Osmiumtetroxid in 200 ml Dioxan wird eine Lösung von 9,53 g 9a-Fluor-l6a-methyl-17a,20; 20,21-bismethylendioxy-4,6-pregnadien-llß-ol-3-on in 20 ml Pyridin und 200 ml Dioxan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur im Dunklen 3 Tage lang gerührt und dann Schwefelwasserstoff 10 min lang durch die Reaktionsmischung durchperlen gelassen. Die Reaktionsmischung wird durch Celit gefiltert und das

409884/1304 «,<

Filtrat bei Raumtemperatur eindampfen gelassen, wobei ein Rückstand erhalten wird, der 6ß,7ß-Dihydroxy-9α-fluor-l6α-methyl-17α,20,·20,21-bismethylendioxy- ^i-pregnen-llß-ol-o-on enthält. Der Rückstand wird auf Florisil chromatographiert, wobei mit Äther ediert wird. Gleiche Eluate werden eingedampft, wo bei ein Rückstand erhalten wird und dieser Rückstand aus einer Aceton/Hexanmischung umkristallisiert, wobei oßjTß-Dihydroxy-gct-fluor-löa-inethyl-lTa, 20; 20,21-bismethylendioxy-^-pregnen-llß-ol-3-on in einer Ausbeute von 1, 8^lt g erhalten wird. Es wurden folgende Werte gemessen:

ν Methanol ^_{8 nm (}£ _llj7Oo); m.p. 245 - 25O⁰C; ' max
Mässcnspektrum M⁺ = 468; n.m.r. (dmso-dg) $ 0.88 (C-^

d, J 6.5Hz); 1.12 (C^-CHy s); 1.62 (C₁₀-CH^; s); 5.87 (C₄-H; s); [a]§⁶ = -42.2° (Dioxan); V Nu j öl 2.94, 3.OO, 5.88, 6.O6, 6.21^u.

B. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-17a,20;20,2i-bismethylendioxy-4-pregnen-llß-ol-3-on

Zu einer Lösung von 1,84 g 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fluorl6α-methyl-17α,20;20,21-bislllethylendioxy-4-pregnenllß-ol-3-on in 25 ml Pyridin werden bei 0⁰C 2 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt, die Reaktionsmischung auf

409884/1304

Raumtemperatur anwärmen gelassen ,, bei Räumt euipera tür 3 h lang gerührt und sodann in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgelöst. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einenj Rückstand eingedampft, der 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a~fluori6a~methyl-17ß> 20; 20,21 -bisraethyl endioxy-4-pregnenllß-ol-3-on enthält, welche Verbindung ohne weitere Reinigung für das folgende Beispiel 34C eingesetzt wird.

dioxy~4,ö-pregnadien-lljS-ol-J-on

Zu dem in Beispiel 34B hergestellten 6ß,7ß-Dimethan-

• -methylsulfonyloxy-9a-f luor-lba /i7a,20; 20,21-bismethylendio:-:y-4-pregnen-lfß~ol-3-on in 15 nil Dim ethyl formamid werden 8 g Natriumazid'zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre im Dunklen 24 h lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, an der Luft getrocknet und auf Silikagel G.F. 254 chroma tographi er t, wobei mit Chloroforra/Äthylacetat (2 : l) eluiert wird. Durch Dünnschichtchromatographie als gleich gefundene Fraktionen werden kombiniert und zu einer.) Rückstand eingedampft, der 4S5 mg 6~Azido-9<x-fluor-loa-iuethyl-

409884/1304 - ns -

2428888

-K.6-pregnadien 17a,20;20,21-bisiiiethylcndiox>/-llß-ol-3-on enthält. Es wurden folgende Werte gemessen:

... Methanol
m.p. 225 - 235°C,j λ _mQV 250 nm ( £ 13,600), 298 nm

(£ 12,200); [α]^^β (CHCl ) +29°; n.m.r. (CDCl₃) S Ο.99 (C₁₆-CH₃; d, J 6.5Hz); 1.22 (C₁₅-CH; s); 1Λ7 (C₁₀-CH ; s); 5-55 (C₇-H; d, J 2Hz); 6.17 (C₄-H, s); V Nujol 2.99, 4.76, 6.09, 0.16^1.

D. 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-^,6-pregnadien~llß_f17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat

In ähnlicher Weise wie in den Abschnitten (i) und (2) des obigen Beispiels 33D beschrieben, wird die l?a,20;20,21-Bisraethylendioxy-Funktion mit wässeriger Ameisensäure oder mit Triphenylcarbeniumtetrafluorborat hydrolysiert und die gebildete 21-IIydroxyverbindung verestert,- wobei 6-Azido-9a-f luor-l6a-inethyl--4,6-pregnadien-ilß, i?cc ,21-triol-3)20—dion-21-acetat erhalten wird.

Zusatz zu Beispiel IC: An einer gereinigten Probe 6ß,73-Dimethansulfonyloxy-9a-fIuor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion~21-acetat wurde in dmso-d/- folgendes Kernresonanzspektrum gemessen:

409884/1304 - "9 -

S 0.93 (C₁₅-CH₅); 1.65 (C₁₀-CH₃); 3O0 and 3.38

(6ß and-"73-OSO₂.CH₅); 4.23 (7α-Η; d, d J 10, 2.5Hz);

5.68 (βα-Η; "d, J.4Hz); 6..58 (C₄-H; d, J 1.5Hz).

Zusatz zu Beispiel 3B: In ähnlicher Weise wurde an einer gereinigten Probe von 6ß,7ß-Dihydroxy-9a-fIuor-l6a,17a-iso-propyliden· dioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat in CDC1~ folgendes Kernresonanzspektrura gemessen:

S O.91 (C₁₅-CH₅); 1.68 (C₁₀-CH₅); 3.84 (7a-H; mult); 4.32 (6α-Η,11α-Η; mult); 4.98 (l6ß-H; mult); 5.96 (C₄-H; s). __.._..

; . - 120 -

409884/1304

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-6-azido-*t,6-bisdehydro-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Keto-6ß, 7-diacyloxy—'i-dehydro-steroide, in denen die Acyloxy— gruppen dazu neigen, als Anionen auszutreten, mit einem Azidsalz in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, das ein 3-Keto-6ß,7ßdiacyloxy-^-dehydro-steroid ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, in welchem die Acyloxygruppen Hydrocarbonsulfonyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind.

   k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, in dem die Acyloxygruppen Dodecansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-, Benzolsulf onyloxy-, Mesitylensulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppen sind.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, in dem beide Acyloxygruppen Methansulfonyloxygruppen sind.

   409884/.1304 - 121 -

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, in dem die Acyloxygrupperi Hydrocarbon-carbonyloxygruppen sind, in denen das α-Kohlenstoffatom entweder einen elektronenanziehenden Substituenten trägt, oder ein Teil einer eLektronenanziehenden Gruppe ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangssteroid eingesetzt wird, in dem die Acyloxygruppen Cyanoacetoxy-, Trifluoracetoxy- oder 2,4-Dinitrobenzoyloxygruppen sind.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Azidsalz ein Alkalimetallazid, ein Erdalkalimetallazid, ein Tetra-nieder-alkylammoniuniazid oder ein Tetra-nieder-Alkylguanidinazid eingesetzt wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Azidsalz Natriumazid eingesetzt wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Azidsalz Tetra-n-butyl-ammoniumazid oder Kaliumazid eingesetzt wird.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche i bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Azidsalz in einer Menge eingesetzt

   - 122 ¹ A0988A/1304

   wird,, die 1 bis 50 Mole pro Mol Steroid beträgt.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein 10 molarer Überschuß Azidsalz pro Mol Steroid eingesetzt wird.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 50⁰C durchgeführt wird.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt wird.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis Ik₁ dadurch gekennnzeichnet, daß die Reaktion in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Abwesenheit von Licht durchgeführt wird.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein hydroxylierter Kohlenwasserstoff, ein Äther, ein Dialkylamid, ein Ilexaalkylphosphoramid, ein Dialkylsulfoxid oder ein .halo— genierter Kohlenwasserstoff eingesetzt wird.

   409884/1304 -123-

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Äthylenglykolnionomethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ilexaniethylphosphoraraid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Acetonitril, Dioxan/Wasser, Dioxan/Wasser/Äthanol oder Methanol/Wasser/Essigsäure eingesetzt wird.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Steroidausgangsraaterial ein 3-Ketoöß^ß-dihydrocarbonsulfonyloxy-l^-bis-dehydro-steroid und als organisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ilexamethylphosphoramid oder Acetonitril eingesetzt wird.

   20.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangssteroid ein 3-Keto-6ß,7ß~ dihydrocarbonsulfonyloxy—1,4-bis-dehydro-steroid und als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid eingesetzt wird.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangssteroid ein 3-Keto-6ß,?ßdihydrocarbonsulfonyloxy-1,2-dihydro—4-dehydro-steroid, als Azid ein Alkali- oder Erdalkaliraetallazid, und als Lösungsmittel eine wässerige Lösungsmittelmischung ein-

   409884/1304 -124-

   gesetzt wird, die in Gegenwart des Azids auf einen pH-Wert von etwa 6,5 gepuffert wird.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstcroid ein 9^a-halogensubstituiertes Steroid, und als Lösungsmittel das Gemisch Methanol/Wasser/Essigsäure eingesetzt wird.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Aubgangssteroid ein 3~Keto-6ß,7ßdiinethansulf onyloxy-4-dehydro-steroid der Pregnanreihe eingesetzt wird.

   24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,20-Diketo-6ß,7ß-dimethansulfonyloxy-l,4-pregnadiεπί?'*, 21— diol-21-nieder-alkanoat mit N"atriuniazid in Dimethylformamid unter Erhalt eines 3,20-Diketo-6-azido-l,4,6-pregnatrien-17cc,21-diol-21-nieder-alkanoats umgesetzt wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im Dunkeln bei etwa Zimmertemperatur in Anwesenheit von etwa 10 bis 5^ Molen Natriumazid und unter inerter Atmosphäre durchgeführt wird.

   26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3>20-Diketo-6ß,7ß~dimethansulfonyloxy-l,4-pregnadien-17a,21-diol-21-nieder-alkanoat eingesetzt wird,

   - 125 409884/13.04

   das einen Halogensubstituenten am C„ und eine ß-IIydroxyl- oder Ketofunktion am

   trägt.

   27. Verfahren nach Anspruch 2h oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid der Formel

   (D ,

   in der die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung darstellt;

   Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder .OR-Gruppe ist, worin R ein Säurerest einor Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohl en stoffatomen ist; V für (H₂), {Η,.α-nieder-Alkyl), (ll, ß-nieder-Alkyl), (ΐΙ,α-Οϊϊ), ■ (ΐΙ,α-ΟΠ¹), ΛνΌΓΐη R¹ ein Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder für =CIIT steht, wenn Q nicht Yasserstoff bedeutet, worin T ein Wasserstoff-? Fluor- oder Chloratom oder eine nieder-Alkylgruppe ist, oder wobei ¥ und Q zusammen eine ΐ6α,17α-nieder-Alkylendioxygruppe bedeuten,

   X ein IVasserstoff-atoin oder ein Halogenatoni mit einem Atomgewicht von weniger als 100 ist;

   - 126 -

   409884/1304

   Y für (θ), (ΐΙ,βΟΙΐ) oder, wenn X Halogen ist,

   (ΐί,β-IIalogen eines Atomgewichts von weniger als 100)

   oder, wenn X Wasserstoff ist, (Hp) steht; und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine OR"-Gruppe ist, worin R" ein Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder Z und Q zusammen eine nieder-Alkylidendioxy— oder eine cc-nieder-Alkoxy-nieder-Alkylidendioxygruppe bedeuten; durch Umsetzung eines Steroids der Formel

   OSO₂CH

   OSO₂CH,

   worin Q, ¥, X, Y, Z und die punktierte Linie die oben dafür angegebene Bedeutung haben ,mit Natriuaazid erhalten wird.

   28. Verfahren nach Anspruch 2h oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Diincthansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-aiethyl-3Vi-pregnadien~llß_}17a,21-triol-3_s20-dion-2i-acetat mit Natriumazid unter Bildung von 6-Azido~9ct-fluor-löa-methyll,4,6-pregnatrien-ilß,17a,21-triol-3,20-dion~21-acetat umgesetzt wird. -4 0 9884/13-04

   ~ 12 / —

   29. Verfahren nach Anspruch 2k oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ßm ethyl-1,4-pregnadi en-1 Iß, 170c, 21-trio 1-3,20-dion-21-acetat mit Natriumazid unter Bildung von 6-Azido-9afluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion—21-acetat umgesetzt wird.

   30. Verfahren nach Anspruch.2k oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6oc,17aisopropylidendioxy-l,^zi-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat"mit Natriumazid unter Bildung von 6-Azido-9cfluor—l6a,17tt-isopropylidendioxy-l,k,6-pregnatrienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat umgesetzt wird.

   31. Verfahren nach Anspruch 2k oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat mit Natriumazid unter Bildung von 6-Azido-9cc-fluor-1,4,6-pregnatrien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,2i-diacetat umgesetzt wird.

   32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Keto-6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-4-dehydro-steroid mit Tetra-n-butyl—ammoniumazid in Chloroform unter Bildung eines 3-Keto-6-azido-4,6-dehydro-steroidsumgesetzt wird. ■

   - 128 09884/1304

   33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,20-Diketo-6ß,7ß-dimethansulfonyloxy-9a-halo-1,2-dihydro—^!i-pregnen-17cc,21-diol-21-nieder-Alkanoat mit einer ß-Hydroxyl- oder Ketofunktion am C-Il mit Natriumazid in einem wässerigen niederen Alkanol in Gegenwart einer schwachen Säure unter Bildung eines 3,20-Diketo-6-azido-9a-halo-l, 2-dihydro-'i, 6-pregnadi en- >21-diol-21-nieder-alkanoats mit einer ß-Hydroxyl-

   oder Ketofunktion am C-Il umgesetzt wird.

   3^. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß als wässeriges niederes Alkanol wässeriges Methanol und als schwache Säure Essigsäure eingesetzt wird, und die Umsetzung unter inerter Atmosphäre im Dunklen bei etwa Zimmertemperatur in Gegenwart von etwa 10 bis 50 Molen Natriumazid durchgeführt wird.

   35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 3^> dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-4-pregnen-liß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit Natriumazid in wässerigem Methanol/Essigsäure unter Bildung von 6-Azido-9<*-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadieniiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat umgesetzt wird.

   36. Verfahren nach Anspruch 33 oder 3^> dadurch gekennzeichnet, daß 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-methyl-

   - 129 409884/1304

   ~ 129

   4-pregnen-llß,17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit Natriumazid in wässerigem Methanol/Essigsäure unter Bildung von¹ 6~Azido-9a-fluor-löß-methyl—k,6-pregnadieu-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat umgesetzt wird.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid der Formel

   .V

   "TT Ί

   (in) ,

   in der die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung bedeutet; X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von kleiner als 100 ist;

   Y für (θ), (H,ß-OIl), oder, wenn X Halogen ist,

   (H,ß-Halogen eines Atomgewichts von kleiner als 100) oder, wenn X Wasserstoff ist, (Hp) steht;

   und V für (θ), (Π,β-OIt¹), (α-Methyl, ß-OR'), (a-nieder-Alkinyl, ß-OR¹), oder (α-Haloalkinyl,ß-OR^f), worin R' ein Wasserstoffatoni oder eine nieder-Alkanoylgruppe bedeutet, steht;'

   durch Umsetzung eines Steroids der Formel

   409884/1304

   - 130 -

   (IV) ,

   worin V, XT, Y und die punktierte Linie die oben dafür
   angegebene Bedeutung haben, mit Natriumazid erhalten
   wird.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 36 mit Ausnahme der Fälle, wo sich die Ansprüche 8 bis 23 direkt oder
   indirekt auf die Ansprüche 6 und 7 beziehen, dadurch gekennzeichnet, daß ein am C-6 und am C-7 unsubstituiertes 3-Keto-'^!i,6-bis-dehydro-steroid mit Osmiumtetroxid in
   einem gesättigten halogenierten Kohlenwasserstoff oder
   einem gesättigten Äther als Lösungsmittel dihydroxyliert wird und der dadurch gebildete 6ß,7ß-0smatester reduktiv gespalten wird oder mit Kaliumpermanganat dihydroxyliert wird, und das erhaltene 5-Keto-6ß,7ß-dihydroxy-4-dehydro-steroid mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalid in einem tertiären
   Amin unter Erhalt eines 3-Keto-6ß,7ß~dihydrocarbousulfonyloxy-'i-dehydro-steroids acyliert wird.

   - 131 -

   409884/1304

   39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmylierung bei Raumtemperatur in Gegenwart

   . von Pyridin durchgeführt wird.

   40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Osmatester mit Schwefelwasserstoff reduziert wird.

   41. Verfahren nach .einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß als Kohlenwasserstoffsulfonylhalid in einem tertiären Amin Methansulfonylchlorid in Pyridin eingesetzt wird.

   42. Verfahren zur Herstellung eines 3-Keto-6-azido~4,6-bis-dehydro-steroids im wesentlichen wie beschrieben.

   43. Verfahren zur Herstellung eines 3-Keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids im wesentlichen wie in einem der Beispiele beschrieben.

   44. 3-Keto—6-azido—4,6—bis-dehydro-steroide, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis

   45. Steroide der Formel

   - 132 409884/13(H

   (IVA) ,

   , M

   in der die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbinduug oder eine 1,2-Doppelbindung bedeutet; X ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von kleiner als iOO ist;

   Y für (θ), (iljßOIl), oder, wenn X Halogen ist, für

   oder, wenn X Wasserstoff ist (H_Q) (H,ß-IIalogen eines Atomgewichts von kleiner als 100}/steht; ^

   V für (0), (Η,β-OR¹), (α-Methyl, ß-OR'), (a-nieder-Alkinyl, ß-OR') oder (cc-IIaloalkinyl, ß-OR') steht, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine nieder-Alkanoylgruppe bedeutet; und M eine Acyloxygruppe, die dazu neigt, als Anion auszutreten, oder eine Hydroxylgruppe ist.

   46. Steroide der Formel IVA in Anspruch 45, in denen M eine Hydroxylgruppe bedeutet.

   47. Steroide der Formel IVA in Anspruch 45, in denen M eine Hydrocarbonsulfonyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.

   409884/1304

   - 133 -

   48. Steroide der Formel IVA in Anspruch 45, in denen M eine Methansulfonyloxygruppe ist.

   49. Steroide der Formel

   CH₂Z CO¹

   (HA),

   in der die punktierte Linie eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung bezeichnet;

   Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder OR-Gruppe, worin R ein Säurerest einer Kohlenwasserstoffcai-bonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet; ¥ für (H₂), (ΐΙ,α-nieder-Alkyl), (H, ß-nieder-Alkyl), (Η,α-ΟΗ), (Η,α-OR¹), worin R¹ ein Säurerest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit bis zu 1,2 Kohlenstoffatomen ist, oder für =CHT steht, wenn Q nicht Wasserstoff bedeutet, worin T ein Wasserstoff- Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Aikylgruppe bedeutet, oder wobei W und Q zusammen eine 16a,17a-nieder-Alkylendioxygruppe bedeuten;

   - 134 -

   409884/1304

   X ein Wasserstoffatom oder ein Ilalogenatom mit einem · Atomgewicht von kleiner als 100 ist; Y für (θ), (!!,BOH), oder - wenn X Ilalogen ist, (ll,ß-llalogen eines Atomgewichts von kleiner als 100) oder,

   wenn X Wasserstoff ist, (H_?) steht;

   Z ein Wasserstoff- oder ein Ilalogenatom oder eine OR"-Gruppe bedeutet, worin R" ein Säurerest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, oder wobei Z und Q zusammen eine nieder-Alkylidendioxy- oder eine oc-nieder-Alkoxy-nieder-Alkylidendioxygruppe bedeuten;

   und M eine Acyloxygruppe, die dazu neigt, als Anion auszutreten, oder eine Hydroxylgruppe ist; mit der Maßgabe, daß M eine Acyloxygruppe ist, wenn W für (H₂) steht, Z OR" ist, Y Sauerstoff und X Wasserstoff ist, oder wenn W für (H₂) .steht, Y für (H,ß-OH).steht, Z OR" bedeutet und X Fluor ist.

   50. Steroide der Formel IIA in Anspruch ₍49, worin M eine Hydroxygruppe ist.

   pentol—3i20-dion-17,2i-dipropionat.

   52. 9cc-Fluor-l6ß-n]ethyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,21 pentol—5j20-dion-17,21-dipropionat.

   409884/1304

   - 133 -

   53. 9a-Plupr-l6a-methyl-(i-pregnen~6ß,7.ß,llß,17a,"2i-pcntol-3,20-dion-21-aeetat.

   54. 9a-Fluor~l6ß-methyl—'i-pregnen-6ß,7ß,llß,17a,21-peniol-3,20-dion-21-acetat.

   55. 9Ct-Fluor-l6a-methyl-l, 4-pregnadi en-6ß, 7ß, llß, 17α, 21-p cn t ο1 —*5,2 0-di ο π-21-ac et at.

   56. 9a~Fluor-l6ß-inethyl-l,4-pr.ßgnadien-6ß,7ß,llß,17a,21-pentol —"3j20-dion-21-acetat.

   57. 9α-Fluor-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,l6α,l7α,21-hexol-3,20-dion-l6,21-diacetat.

   58. 9a-Fluor-l6a, 17U-XSOPrOPyIidendioxy-i^^pregnadien-o^Tß, llß, 21-tetrol-3,20-dion-21-aeetat.

   59. 9^a-Fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy—^-pregnen-6ß,7ß,ilß,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat.

   60. 9a-Fluar-l6a-m ethyl-Ijd-pr-egnadien-oßjß, llß,17a-tetrol-3,20-dion.

   61. 9«-Fluor-l6ß-niethyl-l6a,17a-oxido-l,>!i-pregnadicn-6ß,7ß,llß,21-tetrol-3, SO-dion^l-acetat.

   4 0 988A/130A

   - 136 -

   62. 9ct-Fluor-l6ß-methyl-l6a,I7a-oxido-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß-triol-3,20-dion.

   63. Steroide der Formel IIA in Anspruch 49, worin M eine Hydrocarbonsulfonyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.

   64. Steroide der Formel IIA in Anspruch 49, worin M eine Methansulfonyloxygruppe ist.

   65. Steroide nach Anspruch 64, in denen Q eine Hydroxy—

   oder nieder-Alkanoyloxygruppe und Z eine nieder-Alkanoyloxygruppe ist, oder in denen Z und Q miteinander eine niedere Alkylidendioxygruppe bedeuten.

   66. Steroide nach Anspruch 65, in denen X ein Fluoratom ist und Y für (H,ß-OH) oder Sauerstoff steht.

   67. Steroide nach Anspruch 66, worin ¥ für (H,α-Methyl) oder (H, ß-Methyl) steht.

   68. Steroide nach Anspruch 66, in denen Y für (H,ß-OH) und

   W für (Η,α-nieder-Alkyl), (H,ß-nieder-Alkyl), (Η,α-ΟΗ).oder (H,oc-OR¹) steht oder IV und Q miteinander eine nieder-Alkylidendioxygruppe bedeuten.

   - 137 409884/1304

   -.137 -

   69. Steroide nach Anspruch 68, in denen W für (ll, a-nieder-Alkanoyloxy) steht.

   70. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17«,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.

   71. 6ß,7ß-Dimethansulfonylox3^r-9a-fluor-l6ß-methyl--l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-21-dipropionat.

   72. 6ß,7ß-Dim ethan su lfonyloxy-9o:— f luor-16 α-methyl -4-pregn en llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.

   73. 6ß, 7ß-Dim ethan sulfonyl oxy-9a-fluor-l6ß-m ethyl-4-pi-egn eu-Ilß₅17a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat.

   7h. öß^ß-Dimethansulfonyloxy-ga-fluor-loa-methyl-l^-pregna dien-llß,17a,21-triol-3,20-dion~21-acetat.

   75. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6ß-methyl-l,^ dien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.

   76. 6 ß,-7ß-Dim ethan sulfonyl oxy-9^a-f luor-1,4-pregn ad i en -

   77. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a,17a-isopropyliden dioxy~l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20--dion-2i-acetat.

   409884/1304 - 13s -

   78. ön^ß-Dimethansulfonyloxy-Qa-fluor-looc, 17cc-isopropylidendioxy—'i-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.

   79. 6ß,7ß-Dimethansulfonyloxy-9a-fluor-l6a_Tmethyl- llß, 17a-dihydroxy-1, ^i-pregnadi en-3,20-dion.

   80. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 49, in der M eine Hydroxygruppe bedeutet und ¥ nicht für eine =CIIT-Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid der Formel , ■ ■ CH₂Z ·

   i '

   in der Q, If, X, Y, Z und die punktierte Linie die in Anspruch ^lt9 angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß ¥ keine =CIIT-Gruppe bedeutet, mit Selendioxid, einem Oxid eines Übergangsmetalls mit hoher Fertigkeit, einem Ubergangsmetalloxyazid oder einem Salz davon als Oxidationsmittel zur Dihydroxylierung der 6,7-Doppelbindung umgesetzt wird, und - im Falle

   das erhaltene Produkt ein cyclischer Esterkomplex mit dem Übergangsnietall ist - daß dieser Komplex in das gewünschte 6ß,7ß-Diol zersetzt wird.

   - 139 -

   409884/1304

   : - 139 -

   81. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Osniiumtetroxid eingesetzt wird und der erhaltene "6ß,7ß-Ospätester reduziert wird.

   82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mol Osmiumtetroxid pro Mol Steroid eingesetzt wird.

   83. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Osmiunitetroxid in Gegenwart von Wasserstoffperoxid eingesetzt wird.

   84. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 83, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Schwefelwasserstoff durchgeführt wird.

   85. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Kaliumpermanganat eingesetzt wird. '

   86. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA in Anspruch 49, in der M eine Hydrocarbonsulfonyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß dem Verfahren nach Anspruch 80 eine Verbindung der Formel HA

   bedeutet in Anspruch 49, in der M eine Hydroxygruppe /hergestellt

   wird und das erhaltene 6ß,7ß-Diol mit einem Kohlenwasser-409884/1304 -140-

   - ΙΛΟ -

   stoffsulfonylhalid, das bis zu 12 Kohlenstoffatome aufweist, in Gegenwart einer Base acyliert wird.

   87. Verfahren nach Anspruch 86 zur Herstellung einer Ver- , bindung der Formel HA in Anspruch h9, in der M eine Methansulfonyloxygruppe bedeutet, oder einer Verbindung nach einem der Ansprüche Gh bis 79» dadurch gekennzeichnet, daß nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 71 bis 85 die Verbindung der Formel HA in Anspruch 49, in der M eine Hydroxygruppe ist, hergestellt wird und die Acylierung mittels MethansulfonylChlorid in Pyridin durchgeführt wird.

   88. Verfahren nach Anspruch 80 oder 86 im wesentlichen beschrieben.

   89. Verbindung nach einem der Ansprüche 50 bis 62, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 85.

   90. Verbindung nach Anspruch h9, in der M- eine Hydrocarbon sulfonyloxygruppe bedeutet, oder nach einem der Ansprü che 6h bis 79> hergestellt nach einem Verfahren nach Anspruch 86 oder 87.

   91. Die 17oc,20;20,21-bis-methylendioxyderivate der Verbindungen der Formel UA in Anspruch h9, in der Q und Z jeweils für eine Hydroxygruppe stehen.

   409884/13(K -

   92. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Azido—'i,6-pregnadien-llß-ol-3,20-dion oder ein 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-llß-ol-3,20-dion hergestellt wird, die keine ungeschützten l6a- und 21-Iiydr oxy gruppen aufweisen, und anschließend die llß-Hydroxygruppe zur 11-Ketogruppe oxidiert wird.

   93. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation durch den Chromtrioxid/Pyridin-Komplex in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   9k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 36., dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Azido-4,6-pregnadien-3,20-dion oder ein 6—Azido-lj^jö-pregnatrien—3,20-dion mit jeweils einem 21-Acyloxy- oder 17^a,21-(a-alkoxy) alkylidendioxysubstituenten hergestellt und anschließend in der 21-Stellung unter Bildung eines 2I-0I- oder eines ' 21-ol-17tt-Alkanoatesters hydrolysiert wird.

   95. Verfahren nach Anspruch 9^, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Hydrolyse eines 21-Acylafcs mittels mildem Alkali durchgeführt wird.

   96. Verfahren nach Anspruch 9^» dadurch gekennzeichnet,

   daß die Hydrolyse einer 17^a,21-(a-Alkoxy)alkylidendioxyverbindung durch eine milde Säure durchgeführt wird.

   - 142 -■409884/1304

   97. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß ein 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-3-keto-6-azido-4,6-pregnadien oder -1,4,6-pregnatrien hergestellt und anschließend in das korrespondierende 17a,21-Dihydroxy-3,20-diketo-6-azido-4·,6-pregnadien ■ oder -1,4,6-pregnatrien hydrolysiert wird.

   98. Verfahren nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mittels einer milden Säure durchgeführt wird.

   99. Verfahren nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter neutralen Bedingungen mittels Triphenylcarbeniumtetrafluorborat durchgeführt wird.

   100. Verfahren nach ein ein der Ansprüche 9^t, 95 und 97 bis 99, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt mit freien 17a- und 21-Hydroxygruppen hergestellt, durch Veresterung in der 17a- und 21-Stellung mittels eines Orthoesters ein 17cc-Ester davon gebildet und anschließend in der 21-Stellung hydrolysiert wird.

   101. Verfahren nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit einem tri(nieder-alkyl)Ortho-niederalkanoat und einem sauren Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, und die 21-Hydrolyse mit milder Säure durchgeführt wird.

   409884/1304

   102. Verfahren nach einem der Ansprüche 9^ bis 101, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene 21-Hydroxygruppe unter Bildung einer 21-Acyloxyverbindung acyliert wird.

   103. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mittels eines Alkansäureanhydrids, eines Alkanoylchlorids oder eines ArylcarbonylChlorids, zusammen mit einer tertiären organischen Base durchgeführt wird.

   409884/1304