DE68922660T2 - 19-Substituierte Progesterone als 19-Hydroxylase-Inhibitoren. - Google Patents

19-Substituierte Progesterone als 19-Hydroxylase-Inhibitoren.

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Description

  • Es ist festgestellt worden, daß 19-Nordesoxycorticosteron (19-NorDOC) eine sehr viel stärkere den Bluthochdruck steigernde Aktivität als Desoxycorticosteron (DOC) zeigt [Funder et. al., Endocrinology, 103, 1514 (1978)]. Es ist ebenso wirksam wie Aldosteron bei der Stimulierung des Na&spplus;-Transports durch Krötenblasen-Epithelzellen [Perrone et al., Am. J. Physiol., 41, E406 (1981)] und besitzt gegenüber DOC die zwei- bis fünffache Wirksamkeit der Nazurückhaltenden Aktivität [Kagawa et al., Soc. Exp. Biol. Med., 94, 444 (1957)].
  • 19-NorDOC ist aus Ratten mit adrenalin-regenerierender Hypertension (ARH) [Gomez-Sanchez et al., Endocrinology, 105, 708 (1979) und Menschen [Dale et al., Steroids, 37, 103 (1981)] isoliert worden. Über die erhöhte Ausschüttung der Verbindung ist für drei Modelle von hypertonischen Ratten berichtet worden: ARH, spontan hypertonische Ratten (SHR) und die angeborene salzempfindliche Dahl-Ratte [Griffing et al., Endocrinology, 121, 645 (1987); Dale et al., Endocrinology, 110, 1989 (1982); Gomez-Sanchez et. al., J. Steroid Biochem., 25, 106 (1986)]. Erhöhte Werte von 19-NorDOC im Harn sind in verschiedenen Fällen von menschlichem Bluthochdruck beobachtet worden [Griffing et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 56, 218 (1983)].
  • Bei der biosynthetischen Bildung von 19-Norsteroiden, wie 19-NorDOC ist der einleitende Schritt die adrenale 19-Hydroxylierung eines geeignetes Steroids, wie DOC. Die Inhibierung der biosynthetischen Bildung von 19-NorDOC durch Inhibierung der 19-Hydroxylierung von DOC wird somit zur Senkung der im betroffenen Tier vorhandenen 19-Nor-DOC-Menge dienen und die der Anwesenheit dieses Stoffes zuzuschreibenden Bluthochdruckeffekte verringern.
  • Es ist gezeigt worden, daß 10-(2-Propinyl)östr- 4-en-3,17-dion (ein bekannter Aromatase-Inhibitor und ein 19-Hydroxylase-Inhibitor) die Entwicklung von Bluthochdruck verzögert und die Menge an freiem 19-Nor-DOC im Harn verringert, wenn es entwöhnten SHR-Ratten verabreicht wird [Melby et al., Hypertension, 10, 484 (1987)].
  • EP-A-47016 offenbart bestimmte Progesteronderivate, die als Aldosteron-Inhibitoren von Nutzen sein sollen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 19-Nordesoxycorticosteron-Inhibitoren, welche Progesteronderivate mit einer Vielzahl von Substituenten in 19-Stellung sind oder wo anstelle der 19-Methylgruppe bestimmte Reste anwesend sind. Die Verbindungen haben gegebenenfalls einen Hydroxysubstituenten oder einen veresterten Hydroxysubstituenten in 21-Stellung und sind gegebenfalls in 11-Stellung oxydiert.
  • Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder R&sup6;- -O- bedeutet; R² (H)(H), (H)(OH) oder O ist;
  • R³ C C-(CH&sub2;)n-, CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)n-, Y-C C-CH&sub2;-, CH&sub2;=C=CH-, Cyclopropyl-N(R)-(CH&sub2;)n- oder R&sup7;-S-(CH&sub2;)n darstellt;
  • R&sup4; =O, (H)(OH), (H)(OR&sup8;) oder =CH&sub2; bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Oxo- oder Methylengruppe ist;
  • R&sup6; einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, einen C&sub5;-&sub7;-Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, eine Cyclopropylgruppe, einen C&sub2;-&sub6;-Alkanoylrest, eine Benzoyl- oder Trifluoracetylgruppe bedeutet;
  • R² ein C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkanoylrest ist; R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; X O, S oder NH bedeutet;
  • Y Chlor, Brom oder Jod ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; und jede der punktierten Linien gegebenenfalls die Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine 5,6-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn R&sup4; (H)(OH) ist oder wenn in der 4,5-Stellung oder 6,7-Stellung keine Doppelbindung ist, und mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn R² (H)(H) ist.
  • Die vorstehend erwähnten C&sub1;-&sub6;-Alkylreste können gerad- oder verzweigtkettig sein und können durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl anschaulich dargestellt werden. Die C&sub5;-&sub7;-Cycloalkylreste können durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl veranschaulicht werden. Die C&sub2;-&sub6;-Alkanoylreste können anschaulich durch Acetyl, Propionyl, Butanoyl und Hexanoyl dargestellt werden. Anschauliche Beispiele für die C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkanoylreste sind Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Hexanoyl, Octanoyl und Dekanoyl.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der voliegenden Erfindung können verschiedene Verfahren angewendet werden. So dient zur Herstellung der 19-Ethinylverbindungen ein 5α,10α-Epoxysteroid als geeignetes Zwischenprodukt. Irgendwelche im Molekül an diesem Punkt vorhandenen Hydroxyl- oder Ketogruppen werden geschützt. Die Umsetzung zu Silyläthern ist das bevorzugte Verfahren zum Schutz irgendwelcher Hydroxylgruppen, während Ketone im allgemeinen als das entsprechende Ketal, vorzugsweise das Ethylenketal geschützt werden. Das angegebene 5α-10α-Epoxysteroid wird mit Propargylmagnesiumbromid zur entsprechenden 5α-Hydroxy-10β- propargylverbindung umgesetzt, die auch als ein 5α-Hydroxy- 19-ethinylsteroid beschrieben werden kann. Irgendwelche Schutzgruppen können hier oder bei einem geeigneten nachfolgenden Schritt durch Standardverfahren entfernt werden. Gewöhnlich ist eine geschützte 3-Hydroxylgruppe vorhanden und die Entfernung der Schutzgruppe führt zur entsprechenden freien 3-Hydroxylverbindung. Diese Verbindung kann unter Verwendung von Standardagentien und durch Verfahren wie mit Jones Reagens oder eine Oppenauer-Oxydation zum entsprechenden 3-Keton oxydiert werden. Irgendeine zu Beginn des Verfahrens anwesende 5-Hydroxylgruppe kann gleichzeitig mit der Oxydation zur Δ&sup4;-Verbindung dehydriert werden oder sie kann durch spezielle Behandlung mit Säure dehydriert werden. Wenn einmal die Propargylgruppe eingeführt ist, ist bei der Durchführung der Umsetzungen tatsächlich etwas Flexibilität möglich.
  • Die vorstehend erwähnte 5α,10α-Epoxy-Ausgangsverbindung wird aus dem entsprechenden Steroid 5(10)-en durch Oxydation mit N-Brombernsteinsäureimid und anschließende Umsetzung mit einem Hydrid, wie Natriumborhydrid und dann mit methanolischem Natriumhydroxid erhalten. Das 5(10)-en wird selbst aus dem entsprechenden 1,3,5(10)-trien durch stufenweise Reduktion unter Einsatz von Standardverfahren erhalten. Im Verlauf dieser Reduktion oder bei der Vorbereitung der Reduktion können verschiedene sauerstoffhaltige Funktionen so manipuliert werden, wie es für die besondere Verbindung geeignet ist. So kann eine derartige Gruppe eingeführt oder geschützt, oxydiert oder reduziert werden, oder eine Kombination dieser Arbeitsgänge durchgeführt werden.
  • Bei einem alternativen Zugang zu diesen 19-Ethinylverbindungen kann 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-19-ethinylandrost-5-en als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Dieses Bisketal wird unter Verwendung von O,3%-iger Perchlorsäure in t-Butanol und Dichlormethan in 17-Stellung zum entsprechenden 17-Keton selektiv hydrolysiert. Das Keton wird dann mit Methylmethoxyacetat und Lithiumdiisopropylamid umgesetzt, woraufhin der angegebene Ester (d.h. die Methylengruppe davon) sich über das 17-Keton zum 17-substituierten 17-Hydroxysteroid anlagert. Durch Dehydrieren wird eine 17-exocyclische Doppelbindung eingeführt und der erhaltene α-Methoxyester wird mit einem Hydrid als Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid zum entsprechenden 2-Methoxyethanol (Enoläther) reduziert, der dann weiter mit Säure behandelt wird, wobei sowohl der Enoläther als auch das 3-Ketal zum gewünschten 21-Hydroxy-20-oxopregnan hydrolysiert werden. In Abänderung dieses Verfahrens ist es möglich, mit 19-Ethinylandrost-4-en-3,17-dion zu beginnen und dieses nach Standardverfahren in das entsprechende 3-Ethoxy-3,5-dien umzuwandeln. Das 17-Keton wird dann wie vorstehend umgesetzt, wobei letztlich, nach Entfernung der verschiedenen Schutzgruppen, dasselbe Produkt, wie vorstehend beschrieben, erhalten wird.
  • Zur Herstellung der anderen 10-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ein geeignetes Steroid mit funktioneller Gruppe in 19-Stellung verwendet. Das heißt, daß ein geeignetes 19-Hydroxysteroid oder ein Steroid- 19-al eingesetzt wird. Um so beispielsweise die 10(1,2-Propadienyl)-Verbindungen zu erhalten, dient 19-Hydroxyprogesteron als Ausgangsmaterial. Dieses wird in den entsprechenden 19-Ester umgewandelt und dann werden die zwei Ketofunktionen als Ethylenketale geschützt. Das 19-Acetat wird dann zurück zur 19-Hydroxygruppe hydrolysiert und diese Hydroxygruppe zum entsprechenden 19-al oxydiert. Die Umsetzung des 19-al mit Lithiumtrimethylsilylacetylid und anschließend mit Acetylchlorid und Tetrabutylammoniumfluorid führt zur entsprechenden 19-Acetoxy-19-ethinyl-Verbindung. Das Behandeln dieser Verbindung mit Pentinylkupfer und Butyllithium führt zur Bildung der 10-(1,2-Propadienyl)gruppe. Zu diesem Zeitpunkt werden irgendwelche Schutzgruppen nach Standardverfahren entfernt, wobei als Produkt das gewünschte 10-(1,2-Propadienyl) steroid erhalten wird.
  • Um die 19-Cyclopropylaminoverbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird 3,3,20,20-Bis(ethylendioxy)pregn-5-en-19-al mit Cyclopropylamin zur entsprechenden 19-Cyclopropyliminoverbindung umgesetzt. Diese Iminoverbindung wird zum entsprechenden Amin reduziert, wobei ein Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt wird und die Schutzgruppen werden anschließend entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Weitere Verbindungen können vom 19-Hydroxyprogesteron aus erhalten werden. Dieses wird in den entsprechenden Trifluormethansulfonatester umgewandelt und das Sulfonat wird mit Kaliumethylxanthogenat verdrängt. Die Hydrolyse des erhaltenen Xanthogenats ergibt dann das gewünschte 19-Mercapto-pregn-4-en-3,20-dion. Diese 19-Mercaptoverbindung kann dann mit dem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid zum entsprechenden Ester umgesetzt werden.
  • Weitere R³-substituierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch im folgenden beschriebene Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R³ Azidomethyl ist, kann als Ausgangsverbindung 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion eingesetzt werden. Die 19-Hydroxylgruppe wird in das entsprechende Mesylat, Tosylat, Acetat oder einen anderen Ester umgewandelt und das 3-Keton wird selektiv als Ethylenketal geschützt (wobei die Doppelbindung in die 5-Stellung verschoben wird). Das entstandene 17-Keton wird dann mit Methylmethoxyacetat und Lithiumdiisopropylamid nach derselben Reaktionsfolge umgesetzt, wie sie vorstehend in Verbindung mit der damit verwandten 19-Ethinylverbindung beschrieben wurde. Vor dem Entfernen der schützenden Gruppen vom Substituenten in 17-Stellung wird jedoch die 19-veresterte Verbindung, in der der besagte 19-Ester ein reaktiver Ester, wie das Mesylat oder Tosylat ist, mit Natriumazid zur 19-Azidoverbindung umgesetzt. Durch Entfernen der zahlreichen Schutzgruppen nach Standardverfahren wird dann das 19-Azido-21-hydroxypregn-4-en-3,21-dion erhalten.
  • Um die 10-Oxiranyl- und 10-Thiiranylverbindungen zu erhalten, ist das angewendete Verfahren dem bei den Anfangsschritten der Herstellung der 19-Azidoverbindung befolgten ähnlich. Anstatt jedoch den 19-Ester mit Natriumazid umzusetzen, wird jedoch die Estergruppe entfernt, wobei die freie 19-Hydroxyverbindung erhalten wird, die dann zum 19-Aldehyd oxydiert wird Dieser Aldehyd wird dann entweder mit Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid zur gewünschten 10-Oxiranylverbindung umgesetzt. Das Oxiran kann dann zur Herstellung des entsprechenden Thiirans verwendet werden, wobei es mit Triphenylphosphinsulfid-Pikrinsäure umgesetzt wird.
  • Verschiedene andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, wie folgt, nach speziellen Verfahren erhalten werden:
  • Ester der 21-Hydroxyverbindungen werden nach Standardverfahren erhalten, d.h. durch Behandeln des Alkohols mit dem geeigneten Säurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin. Gegebenfalls wird ein zusätzliches Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan), ebenso wie eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zugegeben.
  • Die 11β-Hydroxyverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Inkubation eines geeigneten Steroidausgangsmaterials mit einem geeigneten Mikroorganismus, der die angezeigte Substitution einleitet, hergestellt Das ausgewählte Steroidausgangsmaterial kann eines sein, das unmittelbar das gewünschte Produkt ergibt oder das Steroid kann verschiedene Substituenten oder Schutzgruppen enthalten, die nach der Einführung der 11-Hydroxylgruppe entfernt werden, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Auf die gleiche Weise werden 11α-Hydroxylverbindungen erhalten. 11-Ketoverbindungen werden auf einfache Weise durch Oxydation der vorstehend beschriebenen 11α- oder 11β-Alkohole erhalten. Δ&sup9;(¹¹)-Verbindungen werden durch säurekatalysierte Dehydratisierung von 11β-Alkoholen oder deren Vorstufen durch Standardverfahren erhalten. Mit Vorstufen von 11β-Alkoholen sind Verbindungen gemeint, die eine 11-Hydroxylgruppe zusammen mit anderen Substituenten oder Schutzgruppen im Molekül enthalten, wobei diese Gruppen entfernt werden, nachdem das vorstehend beschriebene Verfahren durchgeführt wurde.
  • Zur Herstellung der 3β-Hydroxy-Δ&sup5;-verbindungen wird das im folgenden geschilderte Verfahren verwendet. 3,3-Ethylendioxy-10β-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on wird mit Natriumborhydrid reduziert und der entstandene 17-Alkohol wird durch Standardverfahren in das 17-Acetat übergeführt. Diese Verbindung wird kurzzeitig der Einwirkung von wäßriger Essigsäure bei 60ºC ausgesetzt, wobei die Ketalschutzgruppe entfernt wird und die 3-Keto-Δ&sup5;-Verbindung, die ein wenig vom entsprechenden 3-Keto- Δ&sup4;-Isomeren enthält, erhalten wird. Dieses Keton wird mit einem Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei die entsprechende 3-Hydroxyverbindung erhalten wird, welche mit t-Butyldimethylsilylchlorid zur entsprechenden 3-(t-Butyldimethylsilyloxy)verbindung silyliert wird. Der 17-Ester wird dann zum entsprechenden Alkohol hydrolysiert und der Alkohol zum entsprechenden 17-Keton oxydiert, wobei beide Umsetzungen nach Standardverfahren durchgeführt werden. Die Hydroxyacetylseitenkette wird unter Verwendung von Methylmethoxyacetat nach dem allgemeinen Verfahren, das bereits beschrieben wurde, in 17-Stellung eingeführt.
  • Zur Herstellung der 3β-Hydroxy-Δ&sup4;-verbindungen wird 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en- 17-on mit Natriumborhydrid reduziert und der erhaltene 17-Alkohol mit Säure zur Entfernung des 3-Ketals versetzt. Die erhaltene Verbindung wird mit t-Butyldimethylsilylchlorid zur entsprechenden 17-(t-Butyldimethylsilyloxy)- verbindung silyliert, die mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert wird, wobei die entsprechende 3β-Hydroxyverbindung erhalten wird. Dieser Alkohol wird in das entsprechende 3-Acetat umgewandelt und die 17-Silyloxygruppe wird entfernt, wobei beides nach Standardverfahren durchgeführt und der 17-Alkohol erhalten wird. Dieser wird dann nach Standardverfahren zum 17-Keton oxydiert und unter Verwendung von Methylmethoxyacetat und des vorher beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird eine 17-Hydroxyacetylseitenkette eingeführt. Die 3-Ester können durch Veresterung der geeigneten 3-Hydroxyverbindung erhalten werden.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R&sup4; =CH&sub2; bedeutet, wird 17β-Hydroxy-10-(2-propinyl)östr-4-en-3-on als Ausgangsmaterial benutzt. Dieses Testosteronderivat wird einer Wittig-Reaktion unterzogen, wobei 3-Methylen-10-(2-propinyl)östr-4-en- 17β-ol erhalten wird. Die 17-Hydroxylgruppe wird dann zum entsprechenden Keton oxydiert und in 17-Stellung wird eine Hydroxyacetylseitenkette unter Verwendeung von Methylmethoxyacetat und nach dem früher beschriebenen allgemeinen Verfahren eingeführt.
  • Die Verbindungen, in denen n 2 bis 4 ist, können nach Verfahren erhalten werden, die den vorstehend beschriebenen ähnlich sind. So kann beispielsweise eine 5α,10β-Epoxysteroidverbindung mit einem geeigneten Grignard-Reagens umgesetzt werden oder alternativ ist es möglich, Verfahren zu benutzen, die denen für die 19-Hydroxyverbindungen schon beschriebenen ähnlich sind, wobei jedoch 19-(Hydroxyalkyl)- steroide als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden und die Hydroxyalkylverbindungen durch Standardverfahren aus den 19-Hydroxyverbindungen erhalten werden.
  • Verbindungen mit mehrfachen Doppelbindungen im Steroidringsystem können durch Dehydrierung der passenden Ausgangsverbindung erhalten werden. So kann zum Beispiel 21-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in Dioxan zum entsprechenden 1,4-Dien dehydriert werden. Die Dehydrierung der gleichen Verbindung mit Chloranil in t-Butanol führt zum entsprechenden 4,6-Dien. Die darauffolgende Einwirkung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in Dioxan auf das 4,6-Dien führt zum entsprechenden 1,4,6-Trien.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die einen 10-(3-Halogen-2-propinyl)substituenten enthalten, werden aus der entsprechenden 2-Propinylverbindung erhalten. Diese Propinylverbindung wird mit Kalium-t-butoxylat und anschließend mit einer Quelle für positives Halogen, wie t-Butylhypochlorit, N-Chlorbernsteinsäureimid, N-Brombernsteinsäureimid oder N-Jodbernsteinsäureimid behandelt.
  • Die 6-Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach dem folgenden Verfahren aus 21-Hydroxy- 10-(2-propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion hergestellt. Das angegebene 4-en-dion wird zum entsprechenden 21-Acetatester acetyliert. Dieser Ester wird mit Ethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, wobei das entsprechende 3-Ethoxy-3,5-dien entsteht. Wenn eine ethanolische Lösung dieses 3,5-Diens in Gegenwart von Luft dem Sonnenlicht ausgesetzt wird, wird die entsprechende 6β-Hydroxy-3-keto- Δ&sup4;-Verbindung gebildet. Diese Verbindung wird zum entsprechenden 3,20-Bisethylenketal umgewandelt, welches dann zum 6-Keton oxydiert wird. Die Umsetzung dieses 6-Ketons mit Hydroxylaminhydrochlorid ergibt das Oxim, das dann unter Verwendung von Zink und Essigsäure zur entsprechenden 6β-Aminoverbindung reduziert wird. Die verschiedenen Ester- und Ketalschutzgruppen werden dann durch Standardverfahren entfernt, wobei das gewünschte 6β-Aminoprodukt erhalten wird. Die Schutzgruppen können auch vom 6-Keton- Zwischenprodukt entfernt werden, wobei das 3,6,20-Triketonprodukt entsteht. Das geschützte 6-Keton-Zwischenprodukt kann auch einer Wittig-Reaktion unterzogen werden, wobei die entsprechende 6-Methylenverbindung entsteht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als 19-Hydroxylase-Inhibitoren und als Mittel gegen Bluthochdruck von Nutzen. Speziell wird die inhibitorische Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen gegen die adrenale 19-Hydroxylase durch einen radioenzymatischen in vitro-Test demonstriert. Die Testverbindungen werden in Puffer/Lösungsmittelmedien in Konzentrationen von 1 nM bis 50 uM in Lösung gebracht, dann in Proberöhrchen, die eine Adrenal-Mitochondrien-Suspension, d.h. von Ratten, Hamstern, Rindern, Primaten oder Menschen, ein NADPH-erzeugendes System und radioaktiv markiertes Desoxycorticosteron enthalten, gegeben. Die Testbestandteile werden bei 25-37ºC in variierenden Zeitabschnitten entwickelt und die Umsetzung gestoppt. Die hydroxylierten Corticoide [d.h. 19-HO-DOC (19-Hydroxydesoxycorticosteron), 18-HO-DOC (18-Hydroxydesoxycorticosteron) und Corticosteron] werden durch organische Lösungsmittel extrahiert und durch chromatographische Standardverfahren isoliert. Die Inhibierung der 19-Hydroxylierung wird durch Vergleich der den Puffer enthaltenden Proberöhrchen mit Proberörchen, welche die Inhibitorverbindungen enthalten, bestimmt. Die Inhibitorkonzentrationen, bei denen 50% Inhibierung auftreten (IC&sub5;&sub0;), werden bestimmt. Bei Durchführung dieses Tests waren die für 21-Hydroxy-10-(2-propinyl)-10-norpregn-4-en-3,20-dion festgestellten IC&sub5;&sub0;-Werte (zeitlich abhängige Enzym-Inhibierung) etwa 50 nM, sodaß die angegebene Verbindung eine stärkere Inhibierung als die für das Substrat (DOC) beobachtete zeigte, welche einen IC&sub5;&sub0;-Wert oder Km von 600 nM aufwies. Speziell 21-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn-4-en- 3,20-dion besitzt eine 12-fach größere Affinität für die aktive Stelle der 19-Hydroxylase als das natürliche Substrat (DOC).
  • Zusätzlich wird die Wirkung der vorliegenden Verbindungen als Mittel gegen Bluthochdruck durch das folgende Testverfahren bewiesen. Untersucht wurden männliche, spontan hypertonische Ratten (SHR) im Alter von 4½ Wochen. Die Ratten waren in Stoffwechselkäfigen, eine Ratte pro Käfig, untergebracht und wurden mit einer Diät von regelmäßiger Purin-Rattennahrung und Leitungswasser in einer Umgebung mit konstanter Temperatur und 12-stündigen Hell-/Dunkelzyklen gehalten. Eine Gruppe von sechs Ratten erhielt täglich subkutane Injektionen der Testverbindung, 10 mg/kg Körpergewicht, in 5%-igem Ethanol und Olivenöl zubereitet und ultraschallbehandelt. Sieben Ratten der SHR-Kontrollgruppe erhielten Injektionen des Trägermittels. Die Ratten erhielten bei den Test-SHR über mehrere Wochen tägliche Injektionen der Testverbindung und der Trägerverbindung bei der SHR-Kontrollgruppe.
  • Der systolische Blutdruck (SBP) der bewußten, nicht belasteten Tiere wurde unter Verwendung eines Blutdruckmessers, der mit einer Schwanzmanschette verbunden und mit einem Photozellenumwandler verbunden war, in einer schalldichtem Umgebung bei konstanter Temperatur aufgezeichnet, wobei mit der Messung nach 3-wöchiger Behandlung begonnen wurde. Die Ratten waren im Verlauf mehrerer Übungen an das Verfahren gewöhnt worden. Die ersten zuverlässigen SBP-Bestimmungen wurden im Alter von 7-8 Wochen gemacht.
  • Um die gewünschte Wirkung, wie die Wirksamkeit gegen Bluthochdruck zu erzielen, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, oral oder parenteral, beispielsweise intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Der Ausdruck Patient wird hier für warmblütige Tiere, beispielsweise Säugetiere, wie Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Kühe, Schafe, Primaten und Menschen gebraucht. Die Verbindungen der Erfindung können entweder allein verabreicht werden oder sie werden dem zu behandelnden Patienten geeigneterweise in Form eines Arzneimittels zugesetzt. Die Menge der verabreichten Verbindung hängt davon ab, wie ernst der Zustand ist und eine Wiederholung der Behandlung kann wünschenswert sein. Bei der oralen und parenteralen Anwendung beträgt die Menge der verabreichten Vebindung, das heißt die gegen Bluthochdruck wirksame Menge von etwa 0,1 bis 150 mg/kg Körpergewicht und Tag und vorzugsweise von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht und Tag.
  • Eine Dosiseinheit für die orale oder parenterale Verabreichung kann beispielsweise von 5 bis 250 mg des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Verbindungen können entweder allein oder in Kombination miteinander verabreicht werden.
  • Für die orale Anwendung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Troches, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden. Die feste Dosiseinheit kann eine Kapsel vom gewöhnlichen Gelatinetyp sein, die die wirksame Verbindung und einen Träger, zum Beispiel Schmiermittel und einen inerten Füllstoff, wie Laktose, Saccharose und Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform kann eine wirksame Verbindung der Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Laktose, Saccharose und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Abbaumitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäuren und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat zu Tabletten verarbeitet werden.
  • Für die parenterale Anwendung können die Verbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie eine Wasser-in-Öl-Emulsion mit oder ohne die Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffe sein kann, verabreicht werden. Beispiele für Öle, die bei diesen Zubereitungen eingesetzt werden können, sind Petroleum, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanole und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
  • Die Verbindungen können in Form eines Hautpflasters, einer Depotinjektion oder einer Einpflanzungszubereitung, die so formuliert sein kann, daß sie ein verzögertes Freisetzen des wirksamen Bestandteils gestattet, verabreicht werden. Der wirksame Bestandteil kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektion oder Implantat eingepflanzt werden. Implantate können inerte Stoffe, wie biologisch abbaubare Polymere und synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic, von der Dow-Corning Corporation hergestellten Silikonkautschuk verwenden. Weitere Information über geeignete pharmazeutische Träger und Zubereitungsmethoden findet man in Standardschriften, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Sie sollten in keiner Weise als Einschränkung aufgefaßt werden.
    • BEISPIEL 1
  • Aus 3,14 g 3-Methoxy-20α-hydroxy-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien wird eine Lösung in 100 ml wasserfreiem Äther hergestellt und in die Lösung werden ungefähr 100 ml Ammoniak destilliert. 2,9 g in kleine Stückchen geschnittener Lithiumdraht werden dann schnell zugegeben. Nach 10 Minuten werden im Verlauf von 10-20 Minuten 35 ml absoluter Alkohol zugetropft. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und der Ammoniak verdampft. Dem Gemisch wird vorsichtig Eiswasser zugegeben und dieses zweimal mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann eingeengt und der Rückstand aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei 3-Methoxy-20α-hydroxy-19-norpregna-2,5(10)-dien in Form farbloser Kristalle erhalten wird.
  • Das wie vorstehend erhaltene Dien (3,16 g) wird in einem Gemisch von 70 ml t-Butanol, 20 ml Dichlormethan, 20 ml Wasser und 0,1 ml 70%-iger Perchlorsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanlösung wird dann in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 20α-Hydroxy-19-norpregn-5(10)-en-3-on in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • Unter Rühren wird eine Lösung von 3,02 g des vorstehend erhaltenen 5(10)-ungesättigten Ketons in 75 ml t-Butanol, 11 ml Dichlormethan und 11 ml Wasser auf 0ºC abgeschreckt und mit 0,1 ml 70%-iger Perchlorsäure in 11 ml Wasser versetzt. Dann werden 2,26 g N-Brombernsteinsäureimid zugegeben und die Lösung 15 Minuten bei 0ºC gerührt und auf -10ºC abgekühlt, bevor 1 g Natriumborhydrid zugegeben wird. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und 24 ml 1 n methanolisches Natriumhydroxid werden zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann auf ein kleines Volumen eingeengt und in Wasser gegossen Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Bei der Umkristallisation des festen Rückstands aus Ethylacetat/Hexan wird 5α,10α-Epoxy-19-norpregnan-3β,20α-diol in Form weiβer Kristalle erhalten.
  • 3,20 g des wie vorstehend erhaltenen Epoxids in 50 ml Dichlormethan werden mit 3,01 g t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von 7 ml Triethylamin und 0,12 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt und etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit 1 n Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) wird die Lösung filtriert und eingeengt, wobei 3β,20α-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)- 5α,10α-epoxy-19-norpregnan als vikoses Öl erhalten wird.
  • Eine Lösung von 5,5 g des vorstehend erhaltenen Bis-silyläthers in 50 ml wasserfreiem Äther wird zu einer Lösung von Propargylmagnesiumbromid, das aus Propargylbromid (0,30 g einer 80%-igen (Gew.-%) Lösung in Toluol) und Magnesiumspänen (0,48 g) in Äther (20 ml) hergestellt wurde, in Äther bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über Silicagel unterzogen, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan eluiert wird und 3β,20α-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-5α-hydroxy-10- (2-propinyl)-19-norpregnan als weißer Feststoff erhalten wird.
  • Zu 5,89 g des vorstehend erhaltenen 19-Propinylsteroids in 100 ml Tetrahydrofuran werden 25 ml 1 n Salzsäure gegeben und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und die wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der aus Aceton umkristallisiert wird, wobei 3β,5α,20α-Trihydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregnan in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • 3,61 g der vorstehend erhaltenen Trihydroxyverbindung werden in 100 ml Aceton gelöst, auf 0ºC abgeschreckt und mit einem Überschuß von Jones Standardreagens versetzt. Wenn sich in der Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Oxydation vollständig ist, wird Isopropanol zugegeben, bis die Farbe des Oxydationsmittels verschwindet. Die Flüssigkeit wird dekantiert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der beim Einengen der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 5α-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregnan-3,20-dion erhalten wird.
  • Das wie vorstehend hergestellte Dion (3,57 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 5 Mol-%-iger p-Toluolsulfonsäure (95 mg) versetzt und über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 10-(2-Propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion in Form weißer Kristalle erhalten werden. Diese Verbindung besitzt die folgende Strukturformel:
    • BEISPIEL 2
  • 3,14 g 3-Methoxy-20α-hydroxy-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien werden in 50 ml Aceton gelöst, auf 0ºC abgeschreckt und mit einem Überschuß von Jones Standardreagens versetzt. Wenn sich in der Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Oxydation vollständig ist, wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von Isopropanol zerstört. Die Lösung wird dekantiert und die Chromsalze werden mit wenig Aceton abgespült. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 3-Methoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • Eine Lösung von 3,12 g des vorstehend erhaltenen 20-ons in 35 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid getropft, das in 15 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC aus 3,1 ml Diisopropylamin und 12,5 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan hergestellt wurde. Nach 30-minütigem Rühren werden 2,8 ml Chlortrimethylsilan (frisch über Bariumoxid destilliert) in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10-minütigem Rühren bei -78ºC wird die Lösung auf 0ºC erwärmt, mit Hexan verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Hexan-Dichlormethan aufgenommen und erneut filtriert und zu einem farblosen Öl eingeengt, welches der Trimethylsilylenoläther des Ausgangsprodukts 20-on ist.
  • Der auf diese Weise erhaltene Silylenoläther wird in 25 ml Dichlormethan und 25 ml Hexan aufgenommen und unter einem Trockenrohr aus Kalziumsulfat auf 0ºC abgeschreckt. 1,76 g m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis das Jod/Stärke-Testpapier den Verbrauch des gesamten Oxydationsmittels anzeigt. Das Gemisch wird dann filtriert, um ausgeschiedene m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Zum Filtrat wird Äther gegeben und es wird mit 10%-iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. 20 ml 1 n Salzsäure werden zugegeben und die Lösung 1 Stunde gerührt. Dann wird Äther zugegeben und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan wird 21-Hydroxy-3-methoxy-19-norprena-1,3,5(10)-trien-20-on erhalten.
  • Eine Lösung des vorstehenden 21-Hydroxy-20-ons in 100 ml Benzol wird mit 1,7 ml Ethylenglykol und 0,19 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Abscheider erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und zur Neutralisation der Säure wird 1 ml Pyridin zugegeben. Dann wird Äther zugegeben und die Lösung dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 20,20-Ethylendioxy-21-hydroxy-3-methoxy-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien erhalten wird.
  • Das vorstehend genannte Ketal (3,73 g) wird der Reduktion mit Lithium-Ammoniak unterzogen, wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 3-Methoxy-20α-hydroxy-19-norpregna-2,5(10)-dien beschrieben, wobei 20,20-Ethylendioxy-21- hydroxy-3-methoxy-19-norpregn-2, 5(10)-dien in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • 3,75 g des vorstehend genannten 2,5(10)-diens werden, wie bei der Herstellung von 21-Hydroxy-19-norpregn- 5(10)-en-3-on beschrieben, selektiv hydrolysiert, wobei 20,20-Ethylendioxy-21-hydroxy-19-norpregn-5(10)-en-3-on in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • 3,60g des 5(10)-en-3-ketons werden mit N-Brombernsteinsäureimid und verdünnter Perchlorsäure versetzt uns anschließend wird Natriumborhydrid und Base zugegeben, wie bei der Herstellung von 5α,10α-Epoxy-19-norpregnan- 3β,20α-diol beschrieben. Nach der Aufarbeitung und dem Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan wird 5α,10α-Epoxy- 20,20-ethylendioxy-3β,21-dihydroxy-19-norpregnan in Form weißer Kristalle erhalten.
  • Die Silylierung des vorstehend genannten Epoxydiols, wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 3β,20α-Bis- (t-butyldimethylsilyloxy)-5α,10α-epoxy-19-norpregnan beschrieben, ergibt 3β,21-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)- 5α,10α-epoxy-20,20-ethylendioxy-19-norpregnan als viskoses Öl.
  • Das Bissilyloxyepoxid (6,07 g) wird mit Propargylmagnesiumbromid versetzt, wie bei der Herstellung von 3β-20α-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-5α-(-hydroxy-10-(2- propinyl)-19-norpregnan beschrieben. Nach der Chromatographie und Umkristallisation wird 3β,21-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20,20-ethylendioxy-5α-hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregnan in Form weißer Kristalle erhalten.
  • Diese Verbindung (6,47 g) wird in Tetrahydrofuran gelöst, auf 0º abgeschreckt und mit einer im Handel erhältlichen Tetrabutylammoniumfluoridlösung versetzt (50 ml, 1 m in Tetrahydrofuran). Wenn das Ausgangsmaterial verbraucht ist (mittels Dünnschichtchromatographie überwacht), wird die Lösung mit Äther verdünnt und mehrmals mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Einengen und Umkristallisieren des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan wird 20,20-Ethylendioxy-3β,5α,21-trihydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregnan in Form weißer Kristalle erhalten.
  • 4,19 g der Trihydroxyverbindung in 75 ml Benzol werden mit 2,04 g Aluminiumisopropyloxid und 14,5 ml Cyclohexanon versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Abscheider erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, dreimal mit 1 n Salzsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und anschließend aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 20,20-Ethylendioxy-21-hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn- 4-en-3-on in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • 3,99 g des Pregn-4-en-3-ons in 100 ml Tetrahydrofuran werden mit 20 ml 1 n Salzsäure versetzt und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Äther wird zugegeben und die wäßrige Schicht wird verworfen. Die Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 21-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion in Form weiser Kristalle erhalten wird.
    • BEISPIEL 3
  • Eine Lösung von 6,11 g 3,3,17,17-Bis-ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en in 43 ml Dichlormethan und 150 ml t-Butanol wurde mit 0,3%-iger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter milden Bedingungen 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zwei Stunden später wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Atherlösung wurde 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en- 17-on erhalten. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat lieferte 3,2 g (47%) des analytisch reinen Stoffs, Smp. 198-200ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,98 (s, 3H, 13-CH&sub3;); 3,95 (m, 4H, Ketal); 5,59 (m, 1H, H&sub6;).
  • ¹³C-NMR: 220,93 (17-Carbonyl).
  • IR (KBr): 3385, 2110, 1735 cm&supmin;¹.
  • MS: (EI) m/z 354 (M&spplus;, 1%), 99 (100%); CI (CH&sub4;) m/z 355 (M+H, 76%), 99 (100%).
  • Zusätzliche 1,07 g wurden beim Einengen der Mutterlaugen erhalten, wobei sich eine Gesamtausbeute von 78,7% an verwendbarem Material ergab.
  • Eine Lösung von 12,4 ml Methylmethoxyacetat in 40 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer kalten (-78ºC) Lösung von Lithiumdiisopropylamid, das aus Diisopropylamin (18 ml, 125 mMol) und 2,9 m n-Butyllithium in Hexan (12,4 ml, 125 mMol) im gleichen Lösungsmittel (150 ml) hergestellt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 45 Minuten bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 5,55 g 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost- 5-en-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurde dann im Verlauf von 5-10 Minuten zugetropft und die Lösung wurde 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Dann wurden 15 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugetropft, das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei Methyl-3,3-ethylendioxy-10-(2-propinyl)-17β-hydroxy- 20-methoxy-19-norpregn-5-en-21-oat erhalten wurde. Das Rohprodukt (9,31 g) wurde durch eine Säule aus Silicagel filtriert und dabei mit Ethylacetat:Hexan (1:1) eluiert, wobei 5,97 g (83%) des Produkts als ein Gemisch von Isomeren erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab ein einziges Isomeres als analytische Probe, Smp.: 158-159ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,94 (s, 3H, 13-CH&sub3;); 3,12 (s, 1H. HO);
  • 3,35 (s, 3H, Äther-CH&sub3;); 3,76 (s, 1H, H&sub2;&sub0;); 3,80 (s, 3H, Ester-CH&sub3;); 3,95 (m, 4H, Ketal); 5,53 (m, 1H, H&sub6;).
  • IR (KBr): 3450, 2115, 1745 cm&supmin;¹.
  • MS: (EI) m/z 458 (M&spplus;, 1,4%), 99 (100%); (CI/CH&sub4;) m/z 459 (32%, M+H), 441 (100%).
  • Eine Lösung von 5,79 g Methyl-3,3-Ethylendioxy- 10-(2-propinyl)-17β-hydroxy-20-methoxy-19-norpregn-5-en- 21-oat in 95 ml Pyridin wurde auf -20ºC abgeschreckt und im Verlauf von 5-10 Minuten wurden 9,5 ml Thionylchlorid zugetropft. Nach 45-minütigem Rühren bei derselben Temperatur wurde die Lösung in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 5,5 g (96%) des Rohprodukts erhalten wurden. Bei der Flash-Chromatographie (20% Ethylacetat/80% Hexan) wurden 2,59 g (45%) Methyl- (E)-3,3-ethylendioxy-10-(2-propinyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oat erhalten. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan lieferte die analytisch reine Probe, Smp.: 188-190ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 1,02 (s, 3H, 13-CH&sub3;); 3,55 (s, 3H, Äther-CH&sub3;); 3,77 (s, 3H, Ester-CH&sub3;); 3,95 (m, 4H, Ketal); 5,54 (m, 1H, H&sub6;).
  • IR (KBr): 3300, 2130, 1735 cm&supmin;¹.
  • MS: (EI) m/z 440 (M&spplus;, 12%), 99 (100%); (CI/CH&sub4;) m/z 441 (M+H, 100).
  • Eine Lösung von 2,34 g Methyl-(E)-3,3-ethylendioxy-10-(2-propinyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)- dien-21-oat in 50 ml Toluol wurde auf -20ºC abgeschreckt und tropfenweise mit einer 20%-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (11,7 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei -20ºC gerührt. 6 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, in Eiswasser gegossen und mit einem Gemisch Äther: Dichlormethan (3:1) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (2,06 g) wurde der Flash-Chromatographie unterzogen, wobei er mit Ethylacetat:Hexan (1:1) eluiert wurde und ergab (E)-3,3-Ethylendioxy-21-hydroxy- 20-methoxy-10(2-propinyl)-19-norpregna-5,17(20)-dien. Durch Umkristallisation aus Ethylacetat wurde die analytisch reine Probe erhalten, Smp.: 180ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,96 (s. 3H. 13-CH&sub3;); 2,01 (t, CCH, J=2,8); 3,54 (s, 3H, Methoxy-CH&sub3;); 3,95 (m, 4H, Ketal); 4,14 (dABq, 2H, H&sub2;&sub1;, JOH,CH=5,5, JA-B=13,0); 5,55 (m, 1H, H&sub6;).
  • Beim Austauschversuch mit D&sub2;O wird gezeigt, daß das Hydroxylproton bei 1,54 ppm liegt (t, J=5,5).
  • IR (KBr): 3480, 3290, 2130, 1685 cm&supmin;¹.
  • MS: (EI) m/z 412 (M&spplus;, 7%), 99 (100%); (CI/CH&sub4;) m/z 413 (M+H), 395 (100%).
  • Zu einer Lösung von 1,15 g (2,79 mMol) (E)-3,3-Ethylendioxy-21-hydroxy-20-methoxy-10-(2-propinyl)-19-norpregna-5,17(20)-dien in 50 ml Aceton und 5 ml Wasser wurden 0,07 g (10 Mol-%) Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Äther:Dichlormethan (3:1) aufgenommen. Die Lösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen wurde 3,3-Ethylendioxy-21-hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn-5-en-20-on erhalten, wie durch NMR gezeigt wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Kennzeichnung in 50 ml Methanol gelöst, mit 5 ml 1 n Salzsäure versetzt und 24 Stunden gerührt, wobei die Dünnschichtchromatographie nach dieser Zeit bewies, daß kein Ketal übriggeblieben war. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch aus Äther und Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen wurden 0,98 g (99%) Rohprodukt erhalten, aus dem durch Flash-Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat 42% 21-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norpregn- 4-en-3,20-dion rein erhalten wurde, Smp.: 169,5-171ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0,95 (s, 3H, 13-CH&sub3;); 2,02 (t, 1H, HCC, J=2,8); 3,25 (t, 1H, OH, J=4,7); 4,19 (dABq, 2H, H&sub2;&sub1;, JOH,CH=4,7, JAB=19); 5,88 (br s, 1H, H&sub4;).
  • IR (KBr): 3500-3300, 3275, 2130, 1700, 1670, 1650 cm&supmin;¹.
  • MS: (EI) m/z 354 (M&spplus;, 32%), 323 (100%); (CI) m/z 355 (M+H, 100%).
    • BEISPIEL 4
  • Eine Lösung von 3,5 g 19-Hydroxyprogesteron und 0,25 g 4-Dimethylaminopyridin in 8 ml Pyridin wird mit 4 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 0ºC abgeschreckt und, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu verbrauchen, mit 4 ml Methanol versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird die Lösung bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit verdünnter Salzsäure, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Trocknen und Einengen liefert 19-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion, das als farbloser Feststoff beim Umkristallisieren aus wäßrigem Ethanol erhalten wird.
  • 3,73 g 19-Acetoxyprogesteron wird in 50 ml trokkenem Benzol gelöst und mit 8,3 ml Triethylorthoformiat, 3,7 ml Ethylenglykol und 0,19 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im gleichen Zeitraum werden 0,1 ml Pyridin zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, dreimal mit Wasser und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 19-Acetoxy-3,3,20,20-bis(ethylendioxy)pregn-5-en in Form weißer Kristalle erhalten wird.
  • 4,61 g der vorstehend erhaltenen Bis(ethylendioxy)verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 11 ml einer 1,0 m Lösung von Lithiumhydroxid in Methanol versetzt. Nach 2 Stunden wird die Lösung mit Äther verdünnt und dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan wird 19-Hydroxy-3,3,20,20-bis(ethylendioxy)pregn-5-en in Form weißer Kristalle erhalten.
  • Im Verlauf von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,6 ml trockenem Dimethylsulfoxid in 10 ml trockenem Dichlormethan zu einer auf -50ºC bis -60ºC gehaltenen Lösung von 0,96 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan getropft. Zwei Minuten später wird eine Lösung von 4,19 g des vorstehend erhaltenen Alkohols [19-Hydroxy-3,3,20,20- bis(ethylendioxy)-pregn-5-en] in 25 ml Dichlormethan im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Es wird weitere 15 Minuten gerührt und 7,0 ml Triethylamin werden zugegeben. Dann läßt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnt mit 250 ml Äther. Die Lösung wird dreimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Bei der Umkristallisation aus demselben Lösungsmittelsystem wird 3,3,20,20-Bis(ethylendioxy)pregn-5-en-19-al in Form weißer Kristalle erhalten.
  • Eine Lösung von 4,17 g des 19-als in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei -78ºC zu einer Lösung von Lithiumtrimethylsilylacetylid getropft, das durch Versetzen von 1,87 g Bis(trimethylsilyl)acetylen mit im Handel erhältlichen Methyllithium (7,9 ml, 1,4 m in Äther) bei 0ºC im Verlauf von 3 Stunden hergestellt worden war. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Nach dem Abschrecken auf 0ºC werden 0,8 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wird eine 1,0 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Eisbad entfernt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, mit Äther verdünnt und in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Bei der Umkristallisation aus Ethanol wird 3,3,20,20-Bis- (ethylendioxy)-19-acetoxy-19-ethinylpregn-5-en erhalten.
  • 11,14 g Pentinylkupfer werden in 125 ml trockenem Äther suspendiert, auf -40ºC abgeschreckt und mit 53 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -40ºC gerührt und dann auf -78ºC abgeschreckt. Eine Lösung von 4,85 g der wie vorstehend hergestellten 19-Acetoxy-19-ethinylverbindung in 250 ml Äther wird in einem ummantelten Tropftrichter auf -78ºC gekühlt und dem Cuprat rasch zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 25 ml Methanol, das auf -78ºC vorgekühlt wurde, abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wird in eisgekühlte Ammoniumchloridlösung gegossen und das gesamte Gemisch unter Verwendung einer Filtrierhilfe filtriert. Dann werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen wird der Rückstand über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wird 3,3,20,20-Bis(ethylendioxy)-10-(1,2-propadienyl)-19-norpregn-5-en in Form weißer Kristalle erhalten.
  • Eine Lösung von 4,27 g der vorstehend erhaltenen 1,2-Propadienylverbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 10 ml 1 n Salzsäure versetzt und 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der beim Einengen erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 10-(1,2-Propadienyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion in Form weißer Kristalle erhalten wird. Diese Verbindung besitzt die folgende Strukturformel
    • BEISPIEL 5
  • Eine Lösung von 4,17 g des wie in Beispiel 4 erhaltenen 3,3,20,20-Bis(ethylendioxy)pregn-5-en-19-als und 25 ml Cyclopropylamin in 25 ml Methanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan liefert 3,3,20,20-Bis(ethylendioxy)- 19-cyclopropylimino-pregn-5-en.
  • 4,56 g der vorstehend erhaltenen Cyclopropyliminoverbindung in 25 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit kleinen Anteilen einer gesättigten Natrium- Kaliumtartratlösung versetzt, bis der graue Feststoff weiß wird. Wasserfreies Natriumsulfat wird zugegeben und es wird weiter gerührt, bis sich ein weißer körniger Niederschlag bildet. Dann wird das Rühren beendet und man läßt das Gemisch über Nacht stehen. Der Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und gründlich mit mehreren Anteilen Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,3-20,20-Bis(ethylendioxy)-19-cyclopropylaminopregn-5-en erhalten wird.
  • 4,58 g der vorstehend hergestellten 19-Cyclopropylaminoverbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 1 n Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Vorsichtig wird gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, bis die Lösung basisch ist. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 19-Cyclopropylaminopregn- 4-en-3,20-dion erhalten wird. Diese Verbindung besitzt die folgende Strukturformel BEISPIEL 6 19-Hydroxyprogesteron wird in den Trifluormethansulfonatester umgewandelt, das Sulfonat wird durch Kaliumethylxanthogenat verdrängt und das erhaltene Steroidxanthogenat wird hydrolysiert, wobei 19-Mercaptopregn-4-en- 3,20-dion erhalten wird, alles gemäß dem von P.J. Bednarski, D.J. Porubek und S.D. Nelson, J. Med. Chem., 28, 775-779 (1985) beschriebenen Verfahren.
    • BEISPIEL 7
  • Eine Lösung von 3,47 g des 19-Mercaptopregn- 4-en-3,20-dion und 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Dichlormethan wird auf 0ºC abgeschreckt und mit 4,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 8,4 ml Triethylamin versetzt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und einmal mit 1 n Salzsäure, zweimal mit Wasser und einmal mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wird getrocknet und eingeengt. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus Ethylacetat/Hexan wird 19-Mercaptopregn- 4-en-3,20-dion-trifluoracetat in Form weißer Kristalle erhalten.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel
in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder R&sup6;- -O- bedeutet; R² (H)(H), (H)(OH) oder O ist;
R³ CH C-(CH&sub2;)n-, CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)n-, Y-C C-CH&sub2;-, CH&sub2;=C=CH-, Cyclopropyl-N(R)-(CH&sub2;)n- oder R&sup7;-S-(CH&sub2;)n- darstellt;
R&sup5; =O, (H)(OH), (H)(OR&sup8;) oder =CH&sub2; bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Oxo- oder Methylengruppe ist;
R&sup6; einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, einen C&sub5;-&sub7;-Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, eine Cyclopropylgruppe, einen C&sub2;-&sub6;-Alkanoylrest, eine Benzoyl- oder Trifluoracetylgruppe bedeutet;
R&sup8; ein C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkanoylrest ist; R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
Y Chlor, Brom oder Jod ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; und jede der punktierten Linien gegebenenfalls die Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine 5,6-Doppelbindung nur dann vorhanden ist, wenn R&sup4; (H)(OH) bedeutet oder wenn in der 4,5-Stellung oder 6,7-Stellung keine Doppelbindung ist, und mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn R² (H)(H) ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder R&sup6;- -O- bedeutet; R² (H)(H), (H)(OH) oder O ist;
R&sup4; =O, (H)(OH) oder =CH&sub2; darstellt; R&sup6; einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, einen C&sub5;-&sub7;-Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet; und jede der punktierten Linien gegebenenfalls die Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine 5,6-Doppelbindung nur dann vorhanden ist, wenn R&sup4; (H)(OH) bedeutet oder wenn in der 4,5-Stellung keine Doppelbindung ist, und mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn R² (H)(H) ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 10-(2-Propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die 21-Hydroxy- 10-(2-propinyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die 10-(1,2-Propadienyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die 19-Cyclopropylaminopregn-4-en-3,20-dion ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die 19-Mercaptopregn-4-en-3,20-dion ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die 19-Mercaptopregn-4-en-3,20-dion-trifluoracetat ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder R&sup6;- -O- bedeutet; R² (H)(H), (H)(OH) oder O ist;
R¹ CH C-(CH&sub2;)n-, CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)n-, Y-C C-CH&sub2;-, CH&sub2;=C=CH-, Cyclopropyl-N(R)-(CH&sub2;)n- oder R&sup7;-S-(CH&sub2;)n- darstellt;
R&sup4; =O, (H)(OH), (H)(OR&sup8;) oder =CH&sub2; bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Oxo- oder Methylengruppe ist;
R&sup6; einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, einen C&sub5;-&sub7;-Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-&sub6;-Alkylrest, eine Cyclopropylgruppe, einen C&sub2;-&sub6;-Alkanoylrest, eine Benzoyl- oder Trifluoracetylgruppe bedeutet;
R&sup8; ein C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkanoylrest ist; R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
Y Chlor, Brom oder Jod ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; und jede der punktierten Linien gegebenenfalls die Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß eine 5,6-Doppelbindung nur dann vorhanden ist, wenn R&sup4; (H)(OH) bedeutet oder wenn in der 4,5-Stellung oder 6,7-Stellung keine Doppelbindung ist, und mit der Maßgabe, daß eine 9,11-Doppelbindung nur dann vorhanden sein kann, wenn R² (H)(H) ist, welches ausgewählt ist aus:
(a) Reduktion eines 10-(2-Propinyl)-20-methoxy- 19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oats mit einem Hydridreduktionsmittel zur entsprechenden 21-Hydroxyverbindung und anschließende Entfernung der Schutzgruppen durch Standardverfahren.
(b) Umsetzung eines geeigneten 5α-10α-Epoxy-19-norpregnans mit Propargylmagnesiumbromid zum entsprechenden 5α-Hydroxy-10β-propargyl-19-norpregnan und anschließende Entfernung der Schutzgruppen durch Standardverfahren, Oxydation der 3-Hydroxylgruppe mit Standardreagentien zum Keton, wie im Endprodukt gewünscht, und saure Eliminierung der 5-Hydroxylgruppe zur Δ&sup4;-Verbindung.
(c) Umsetzung eines geeigneten 10-(1-Acetoxy-2-propinyl)-19-norpregnans mit Pentinylkupfer und Butyllithium zu einer Verbindung mit einer 10-Allenylgruppe und anschließende Entfernung der Schutzgruppen durch Standardverfahren.
(d) Umsetzung eines geeigneten Pregnen-19-als mit Cyclopropylamin zur entsprechenden 19-Cyclopropyliminoverbindung, anschließende hydridische Reduktion zum Amin und Entfernung der Schutzgruppen durch Standardverfahren.
(e) Umsetzung des Trifluormethansulfonatesters eines geeigneten 19-Hydroxypregnans mit Kaliumethylxanthogenat und anschließende Hydrolyse zum entsprechenden 19-Mercaptopregnan.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Inhibierung des 19-Hydroxylase-Enzyms eignet.
11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Behandlung von Bluthochdruck eignet.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP1330468B1 (de) * 2000-09-18 2007-08-01 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Schwefel analoge von 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesteronen (21oh-6op) zur behandlung von glucocorticoidüberschuss
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
ES2524345T3 (es) 2007-04-04 2014-12-05 Sigmoid Pharma Limited Composición farmacéutica oral
DK2471518T3 (en) 2009-05-18 2017-12-04 Sigmoid Pharma Ltd COMPOSITION INCLUDING OIL DROPS
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
CN102268058B (zh) * 2011-05-24 2012-10-10 湖南诺凯生物医药有限公司 制备17α-羟基孕酮或其类似物的方法
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051693A (de) * 1962-07-09
US3275621A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-amino-delta4-pregnenes and-10alpha-pregnenes and process for their preparation
US3275622A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes
US3558673A (en) * 1966-10-29 1971-01-26 Ormonoterapia Richter Spa 10beta-amino-19-nor-pregnanes and method for the preparation thereof
US3849402A (en) * 1971-01-06 1974-11-19 Steele Chem Co Ltd 19-oxygenated and 19-nor delta8(14)-steroid compounds
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
US4293548A (en) * 1980-09-02 1981-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones
FR2498607A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US4473564A (en) * 1983-07-12 1984-09-25 Akzo N.V. 19-Thio-androstane derivatives
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
GB8531745D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE68922660D1 (de) 1995-06-22
HUT51288A (en) 1990-04-28
AU3712789A (en) 1990-01-04
IL90727A0 (en) 1990-01-18
PT90988B (pt) 1994-11-30
ES2075014T3 (es) 1995-10-01
PH25714A (en) 1991-09-18
ZA894754B (en) 1990-05-30
DK318589D0 (da) 1989-06-27
FI92706B (fi) 1994-09-15
KR0160280B1 (ko) 1998-11-16
CN1033032C (zh) 1996-10-16
NZ229696A (en) 1992-03-26
CA1321578C (en) 1993-08-24
IE892086L (en) 1989-12-28
DK318589A (da) 1989-12-29
NO174511C (de) 1994-05-18
JP2729320B2 (ja) 1998-03-18
AU610473B2 (en) 1991-05-16
PT90988A (pt) 1989-12-29
CN1039593A (zh) 1990-02-14
FI92706C (fi) 1994-12-27
EP0348910B1 (de) 1995-05-17
KR910000588A (ko) 1991-01-29
EP0348910A3 (en) 1990-03-21
NO892678L (no) 1989-12-29
ATE122681T1 (de) 1995-06-15
JPH0248598A (ja) 1990-02-19
FI893163A0 (fi) 1989-06-28
IE66338B1 (en) 1995-12-27
HU204066B (en) 1991-11-28
US4910191A (en) 1990-03-20
NO892678D0 (no) 1989-06-27
EP0348910A2 (de) 1990-01-03
FI893163A (fi) 1989-12-29
IL90727A (en) 1993-05-13
DK167534B1 (da) 1993-11-15
NO174511B (no) 1994-02-07

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