NO174511B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 21- hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 21- hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion Download PDF

Info

Publication number
NO174511B
NO174511B NO892678A NO892678A NO174511B NO 174511 B NO174511 B NO 174511B NO 892678 A NO892678 A NO 892678A NO 892678 A NO892678 A NO 892678A NO 174511 B NO174511 B NO 174511B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propynyl
hydroxy
solution
ene
norpregn
Prior art date
Application number
NO892678A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174511C (no
NO892678L (no
NO892678D0 (no
Inventor
Gene Warwick Holbert
John O'neal Johnston
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO892678D0 publication Critical patent/NO892678D0/no
Publication of NO892678L publication Critical patent/NO892678L/no
Publication of NO174511B publication Critical patent/NO174511B/no
Publication of NO174511C publication Critical patent/NO174511C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

19-nordeoxycorticosteron (19-norDOC) er blitt funnet
å utvise meget høyere hypertensiv aktivitet sammenlignet med deoxycorticosteron (DOC) [Funder et al., Endocrinology, 103, 1514 (1978)]. Det er like kraftig som aldosteron til å sti-mulere Na -transport over froskeblæreepitel [Perrone et al.,
Am. J. Physiol., 41, E406 (1981)] og har to til fem ganger styrken av DOC i Na-bibeholdende aktivitet [Kagawa et al.,
Soc. Exp. Biol. Med., 94, 444 (1957)].
19-norDOC er blitt isolert fra rotter med adrenal regenererende hypertensjon (ARH) [Gomez-Sanchez et al., Endocrinology, 105, 708 (1979)] og fra mennesker [Dale et al., Steroids, 37, 103 (1981)]. Forhøyet utskillelse av forbindelsen er blitt rapportert for tre hypertensive rottemodeller:
ARH, spontant hypertensive rotter (SHR) og salt-ømfintlige
Dahl innavlsrotter [Griffing et al., Endocrinology, 121, 645
(1987); Dale et al., Endocrinology, 110, 1989 (1982); Gomez-Sanchez et al., J. Steroid Biochem. , 25, 106 (1986)}. Forhøyede nivåer av urin 19-norDOC er blitt observert for flere klasser av humane hypertensive tilstander [Griffing et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 56, 218 (1983)].
I den biosyntetiske dannelse av 19-norsteroider,
slik som 19-norDOC, er det første trinn den adrenale 19-hydroxylering av et egnet steroid som DOC. Inhiberingen av den biosyntetiske dannelse av 19-norDOC ved inhibering av 19-hydroxylering av DOC vil således tjene til å nedsette nivået av 19-norDOC tilstedeværende i det involverte dyr, og redusere hypertensive effekter som tilskrives nærvær av dette materiale.
Det er blitt vist at 10-(2-propynyl)estr-4-en-3,17-dion (en kjent aromatase-inhibitor og en 19-hydroxylaseinhibitor) retarderer utviklingen av hypertensjon og reduserer nivåene av fritt 19-norDOC i urinen når de administreres til nettopp avvendte SHR-rotter [Melby et al. Hypertension, 10, 484
(1987) ] .
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et 10-(2-propynyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oat med formelen reduseres med et hydridreduksjonsmiddel under dannelse av den tilsvarende 21-hydroxyforbindelse med formelen
som behandles med syre for å hydrolysere 20-enoletheren, og at den beskyttende gruppe i 3-stillingen fjernes.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er an-vendbar som 19-hydroxylaseinhibitor og antihypertensivt middel. Spesifikt kan den inhiberende aktivitet mot adrenal-19-hydroxylase demonstreres ved in vitro radioenzymatisk be-stemmelse. Testforbindelsen oppløses i buffer/løsnings-
middel ved konsentrasjoner varierende fra 1 nM til 50 nm, og tilsettes deretter til prøverør inneholdende en adrenalmito-chondrial suspensjon, dvs. rotte, hamster, kveg, primat eller menneske, et NADPH-utviklende system, og radiomerket deoxycorticosteron. Prøvekomponenten inkuberes i varierende tids-intervaller ved 25 - 37° C, og reaksjonen stanses. De hydroxy-lerte corticoider [dvs. 19-HO-DOC (19-hydroxydesoxycortico-steron), 18-H0-D0C(18-hydroxydeoxycorticosteron) og cortico-steron] ekstraheres rmB. organisk løsningsmiddel og isoleres ved standard kromatografiske prosedyrer. Inhiberingen av 19-hydroxylase bestemmes fra sammenligning av bufferkontrollprøve-rør med prøverør inneholdende inhibitorforbindelsene. De inhi-bitorkonsentasjoner som fremkaller 50 % inhibering (IC^g), ble bestemt. Under anvendelse av denne test var IC^Q-verdien (tids-avhengig enzyminhibering) observert for 21-hydroxy-10-(2-propynyl)-10-norpregn-4-en-3,20-dion ca. 50 nM, slik at den angitte forbindelse utviser en inhibering istedenfor den som observeres for substratet (DOC) som utviste en IC^q eller Km på 600 nM. Spesielt har 21-hydroxy-10-(2-propynyl-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion 12 ganger større aktivitet for 19-hydroxy-lase-aktivt sete enn det naturlige substrat (DOC).
I tillegg ble aktiviteten av foreliggende forbindelse som antihypertensivt middel demonstrert ved følgende test-prosedyre. Spontant hypertensive hannrotter (SHR) i en alder på 4,5 uker ble anvendt. Rottene ble anbragt i metaboliske bur, én rotte pr. bur, og opprettholdt på en diett av vanlig "Purina" rottefor og kranvann i et miljø med konstant temperatur i en 12-timers lys/mørkesyklus. En gruppe på seks rotter mottok daglig subkutane injeksjoner av testforbindelsen, 10 mg/kg kroppsvekt, fremstilt i 5 % ethanol og olivenolje, og
som var lydbehandlet. Syv kontroll SHR ble gitt injeksjoner av bærer. Rottene mottok behandling i flere uker med daglige injeksjoner av testforbindelse i test SHR og av bærer i kontroll
SHR.
Systolisk blodtrykk (SBP) av de bevisste, ustressede dyr ble nedtegnet under anvendelse av en fysiograf koblet fra en halemansjett og fotocelle-transduktor i et lydresistent miljø med konstant natur, idet man startet med 3 ukers behandling. Rottene ble tilvendt prosedyren i løpet av flere opptrenings-perioder. De første pålitelige SBP-målinger ble foretatt i en alder på 7 - 8 uker.
For å oppnå en ønsket effekt slik som en antihypertensiv effekt, kan forbindelsen administreres oralt, parenteralt, f.eks. intramuskulært og subkutant, til en pasient med behov for behandling. Uttrykket pasient er ment å omfatte et varmblodig dyr, for eksempel pattedyr slik som rotter, mus, hunder, katter, hester, griser, kveg, sauer, prima-ter og mennesker. Forbindelsen kan administreres alene eller hensiktsmessig blandet i form av et far-
masøytisk preparat til den pasient som skal behandles. Mengden av administrert forbindelse vil variere med strengheten av til-stande^ og gjentatt behandling kan være ønskelig. For oral og parenteral administrering er mengden av administrert forbindelse, dvs. den effektive antihypertensive mengde, fra 0,1 til 150 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 1 til 50 mg/ kg kroppsvekt pr. dag. Enhetsdoser for oral eller parenteral administrering kan for eksempel inneholde fra 5 til 250 mg av den aktive bestanddel.
For oral administrering kan forbindelsen formuleres
i faste eller væskeformige preparater, slik som kapsler, piller,
tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende den aktive forbindelse og en bærer, f.eks. smøremidler og inerte fyll-stoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse.
I en annen utførelsesform kan den aktive forbindelse kompletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse, i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyrer, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsen administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon til forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann-i-ol j.e, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable adjuvanser. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumsoljer og de av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanoler og glykoler slik som propylenglykol eller polyethyleh-glykol, foretrukne væskeformige bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsen kan administreres i form av et cutant plaster, en depotinjeksjon eller implantat-preparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget fri-givelse av den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbryt-bare polymerer og syntetiske silikoner, for eksempel "silastic", silikongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation. Ytterligere informasjon med hensyn til egnede farmasøytiske bærere og for-muleringsteknikker finnes i standard-bøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
En løsning av 6,11 g 3,3,17,17-bis-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-19-norandrost-5-en i 43 ml diklormethan og 150 ml t-butanol ble behandlet med 0,3 % perklorsyre. Blandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskokning i 2 timer under om-røring og ble avkjølt til romtemperatur. 2 timer senere ble reaksjonsblandingen helt over i mettet vandig natriumcarbonat-løsning og ble ekstrahert i ether. Etherekstraktet ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat. 3,3-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-19-norandrost-5-en-17-on ble erholdt etter konsentrering av etherløsningen. Omkrystallisering av det urene produkt fra ethylacetat ga 3,2 g (47 %) av analyttiske rent materiale. Sm.p. 198 200° C. NMR (CDC13) 6 0,98 (s, 3H, 13-CH3); 3,95 (m, 4H, ketal); 5,59 (m, 1H, Hg).<13>C NMR; 220,93 (17-carbonyl). IR (KBr); 3385, 2110, 1735 cm<-1>.
MS: (EI) m/z 354 { lit, 1 %), 99 (100 %) ; CI (CH4) m/z 355 (M+H, 76 %), 99 (100 %). Ytterligere 1,07 g ble erholdt etter konsentrering av modervæskene hvilket bragte det totale utbytte av anvendbart materiale til 78,7 %.
En løsning av 12,4 ml methylmethoxyacetat i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en kald (-78° C) løsning av lithiumdiisopropylamid, fremstilt fra 18 ml (125 mmol) diisopropylamin og 12,4 ml (125 mmol) 2,9 M n-butyl-lithium i hexan i 150 ml av samme løsningsmiddel. Løsningen ble omrørt ved -78° C i 45 minutter. En løsning av 5,55 g 3,3-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-19-norandrost-5-en-17-on i 50 ml tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 5 - 10 minutter og løsningen ble omrørt i 3 timer ved samme temperatur. 15 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning ble deretter dråpevis tilsatt, og blandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av methyl-3 ,3-ethylendioxy-10- (2-propynyl) -17|3-hydroxy-20-methoxy-19-norpregn-5-en-21-oat. 9,31 g av det urene produkt ble filtrert gjennom en kolonne av silicagel og eluert med 1:1 ethylacetat: hexan under dannelse av 5,97 g (83 %) av produkt som en blanding av isomerer. Omkrystallisering fra ethylacetat/hexan ga en enkel isomer som den analyttiske prøve, sm.p. 158 - 159° C. NMR (CDC13); 6 0,94 (s, 3H, 13-CH3); 3,21 (s, 1H, HO); 3,35 (s, 3H, ether CH3); 3,76 (s, 1H, H2Q); 3,80 (s, 3H, ester CH3) ; 3,95 (m, 4H, ketal); 5,53 (m, 1H, Hg). IR (KBr): 3450, 2115, 1745 cm"1. MS: (EI) m/z 458 (Mt, 1,4 %), 99 (100 %); (CI/CH4) m/z 459 (32 %, M+H), 441 (100 %).
En løsning av 5,79 g methyl-3,3-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-17|3-hydroxy-20-methoxy-19-norpregn-5-en-21-oat i 95 ml pyridin ble avkjølt til -20° C og ble dråpevis behandlet med 9,5 ml thipnylklorid i løpet av 5 - 10 minutter. Etter omrøring i 45 minutter ved samme temperatur ble løsningen helt over i isvann. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat og ekstraktet ble vasket to ganger med saltvann, ble tørket over magensium-sulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av 5,5 g (96 %) av urent produkt. Flashkromatografi (20 % ethylacetat/80 % hexan) ga 2,59 g (45 %) methyl-(E)-3,3-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oat. Krystallisering fra ethylacetat/hexan ga den analyttiske prøve, sm.p. 188 - 190° C. NMR (CDC13); 5 1,02 (s, 3H, 13-CH3); 3,55 (s, 3H, ether CH3); 3,77 (s, 3H, ester CH3); 3,95 (m, 4H, ketal); 5,54 (m, 1H, H.). IR (KBr); 3300 (2130, 1735 cm<-1>. MS: (EI) + 6 m/z 440 (MT, 12 %), 99 (100 %); (CI/CH4) m/z 441 (M+H, 100 %).
En løsning av 2,34 g methyl-(E)-3,3-ethylendioxy-10-(2-propynyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oat i 50 ml toluen ble avkjølt til -20° C og ble dråpevis behandlet med 11,7 ml av en 20 % løsning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan. Løsningen ble omrørt ved -20° C i 30 minutter. 6 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter, ble helt over i isvann og ekstrahert med 3:1 ether:diklormethan. Ekstraktene ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesium-sulf at og konsentrert. 2,06 g residuum ble underkastet flash-kromatograf i og ble eluert med 1:1 ethylacetat/hexan under dannelse av (E)-3,3-ethylendioxy-21-hydroxy-20-methoxy-10-(2-propynyl)-19-norpregna-5,17(20)-dien. Omkrystallisering fra ethylacetat ga den analyttiske prøve, sm.p. 180° C. NMR (CDC13); 6 0,96 (s, 3H, 13-CH3); 2,01 (t, CCH, J = 2,8); 3,54 (s, 3H, methoxy CH3); 3,95 (m, 4H, ketal); 4,14 (dABq, 2H, H21, JOH CH=5,5, JAB=13,0); 5,55 (m' 1H' H6}* D2° utvekslin9s-forsøk viste hydroxylproton ved 1,54 ppm (t, J = 5,5). IR (KBr); 3480, 3290, 2130, 1685 cm"<1>. MS: (EI) m/z 412 (Mit, 7 %) , 99 (100 %); (CI/CH4) m/z 413 (M+H), 395 (100 %).
Til en løsning av 1,15 g (2,79 mmol) (E)-3,3-ethylendioxy-21-hydroxy-2 0-methoxy-10i2-propynyl)-19-norpregna-5,17(20)-dien i 50 ml aceton og 5 ml vann ble tilsatt 0,07 g 10 mol% pyridinium-p-toluensulfonat. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer, ved hvilket tidspunkt analyse ved tynnsjiktskromatografi indikerte at utgangsmater-±ale ikke er tilstede. Løsningen ble konsentrert og residuet ble tatt opp i ether:diklormethan (3:1). Løsningen ble vasket to ganger med vann og én gang med saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat. 3,3-ethylendioxy-21-hydroxy-l0-(2-propynyl)-19-norpregn-5-en-20-on ble erholdt etter konsentrering, som vist ved NMR. Uten ytterligere karakterisering ble materialet oppløst i 50 ml methanol, ble behandlet med 5 ml IN saltsyre og ble omrørt i 24 timer, ved hvilket tidspunkt analyse ved tynnsjiktskromatografi indikerte at ikke noe ketal var tilbake. Løsningen ble konsentrert og residuet ble tatt opp i en blanding av ether og ethylacetat. Løsningen ble vasket suksessivt med vann, mettet vandig natriumbicarbonat og saltvann, og ble tørket over magnesiumsulfat. Kdnsentrering ga 0,98 g (99 %)
av urent materiale fra hvilket 21-hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion (42 %) ble isolert ved flashkromatografi og krystallisering fra ethylacetat, sm.p. 169,5 - 171° C. NMR (CDC13); <5 0,95 (s, 3H, 13-CH3); 2,02 (t, 1H, HCC, J = 2,8); 3,25 (t, 1H, OH, J = 4,7); 4,19 (dABq, 2H, H21, JQH CH<=>4,7, JAB=19); 5,88 (br s, lH, H4). IR (KBr): 3500 - 3300, 3275, 2130, 1700, 1670, 1650 cm"<1>. MS: (EI) m/z 354 (Mt, 32 %), 323 (100 %); (CI) m/z 355 (M+H, 100 %).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
    karakterisert ved at et 10-(2-propynyl)-20-methoxy-19-norpregna-5,17(20)-dien-21- oat med formelen reduseres med et hydridreduksjonsmiddel under dannelse av den tilsvarende 21-hydroxyforbindelse med formelen som behandles med syre for å hydrolysere 20-enoletheren, og at den beskyttende gruppe i 3-stillingen fjernes.
NO892678A 1988-06-28 1989-06-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 21- hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion NO174511B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/212,409 US4910191A (en) 1988-06-28 1988-06-28 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892678D0 NO892678D0 (no) 1989-06-27
NO892678L NO892678L (no) 1989-12-29
NO174511B true NO174511B (no) 1994-02-07
NO174511C NO174511C (no) 1994-05-18

Family

ID=22790892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892678A NO174511B (no) 1988-06-28 1989-06-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 21- hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4910191A (no)
EP (1) EP0348910B1 (no)
JP (1) JP2729320B2 (no)
KR (1) KR0160280B1 (no)
CN (1) CN1033032C (no)
AT (1) ATE122681T1 (no)
AU (1) AU610473B2 (no)
CA (1) CA1321578C (no)
DE (1) DE68922660T2 (no)
DK (1) DK167534B1 (no)
ES (1) ES2075014T3 (no)
FI (1) FI92706C (no)
HU (1) HU204066B (no)
IE (1) IE66338B1 (no)
IL (1) IL90727A (no)
NO (1) NO174511B (no)
NZ (1) NZ229696A (no)
PH (1) PH25714A (no)
PT (1) PT90988B (no)
ZA (1) ZA894754B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP1330468B1 (en) * 2000-09-18 2007-08-01 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
ES2524345T3 (es) 2007-04-04 2014-12-05 Sigmoid Pharma Limited Composición farmacéutica oral
DK2471518T3 (en) 2009-05-18 2017-12-04 Sigmoid Pharma Ltd COMPOSITION INCLUDING OIL DROPS
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
CN102268058B (zh) * 2011-05-24 2012-10-10 湖南诺凯生物医药有限公司 制备17α-羟基孕酮或其类似物的方法
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051693A (no) * 1962-07-09
US3275621A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-amino-delta4-pregnenes and-10alpha-pregnenes and process for their preparation
US3275622A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes
US3558673A (en) * 1966-10-29 1971-01-26 Ormonoterapia Richter Spa 10beta-amino-19-nor-pregnanes and method for the preparation thereof
US3849402A (en) * 1971-01-06 1974-11-19 Steele Chem Co Ltd 19-oxygenated and 19-nor delta8(14)-steroid compounds
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
US4293548A (en) * 1980-09-02 1981-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones
FR2498607A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US4473564A (en) * 1983-07-12 1984-09-25 Akzo N.V. 19-Thio-androstane derivatives
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
GB8531745D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE68922660D1 (de) 1995-06-22
HUT51288A (en) 1990-04-28
DE68922660T2 (de) 1996-01-18
AU3712789A (en) 1990-01-04
IL90727A0 (en) 1990-01-18
PT90988B (pt) 1994-11-30
ES2075014T3 (es) 1995-10-01
PH25714A (en) 1991-09-18
ZA894754B (en) 1990-05-30
DK318589D0 (da) 1989-06-27
FI92706B (fi) 1994-09-15
KR0160280B1 (ko) 1998-11-16
CN1033032C (zh) 1996-10-16
NZ229696A (en) 1992-03-26
CA1321578C (en) 1993-08-24
IE892086L (en) 1989-12-28
DK318589A (da) 1989-12-29
NO174511C (no) 1994-05-18
JP2729320B2 (ja) 1998-03-18
AU610473B2 (en) 1991-05-16
PT90988A (pt) 1989-12-29
CN1039593A (zh) 1990-02-14
FI92706C (fi) 1994-12-27
EP0348910B1 (en) 1995-05-17
KR910000588A (ko) 1991-01-29
EP0348910A3 (en) 1990-03-21
NO892678L (no) 1989-12-29
ATE122681T1 (de) 1995-06-15
JPH0248598A (ja) 1990-02-19
FI893163A0 (fi) 1989-06-28
IE66338B1 (en) 1995-12-27
HU204066B (en) 1991-11-28
US4910191A (en) 1990-03-20
NO892678D0 (no) 1989-06-27
EP0348910A2 (en) 1990-01-03
FI893163A (fi) 1989-12-29
IL90727A (en) 1993-05-13
DK167534B1 (da) 1993-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4845320B2 (ja) （７α，１１β）−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オンの４−Ｎ−ブチルシクロヘキサン酸エステル及びウンデカン酸エステルの製造方法及びそれらの医学用途
NO174511B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 21- hydroxy-10-(2-propynyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion
DK162447B (da) 10-alkynylsteroider
US20110195942A1 (en) Method of making and using 7alpha, 11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
CN1104439C (zh) 苯基取代的4－氮杂甾族氟衍生物、其制备方法和用途及含有它们的药物组合物
CA2001264C (en) 3.beta.,17.beta.-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds
US4956357A (en) Biological methods utilizing dihydrotestosterone heptanoate
AU610413B2 (en) 19-fluoro-or cyano-21-hydroxy-progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
DE69126622T2 (de) 2beta,19-methylenamin überbrückte steroide als aromatasehemmer
HU210830B (en) Process for the preparation of 2beta, 19-ethylene bridged androstene derivative as aromatase inhibitor and pharmaceutical composition containing the same
US4293548A (en) 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones
Wendler et al. The Synthesis of 11-Hydroxylated Cortical Steroids. 17-Hydroxycorticosterone1
EP0650358A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
KR100430141B1 (ko) 오스테놀 유도체 및 이를 포함하는 전립선질환 예방 또는 치료용 조성물
JPS63196597A (ja) １‐メチル‐１５α‐（１，２‐ジアルカノイルオキシアルキル）アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオン、その製造方法および該化合物を含有するエストロゲンによって発症される疾病の治療用製剤
NO173098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 10-propynol-androstener

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000