KR0160280B1 - 19-하이드록실라제 억제제로 유용한 19-치환된 프로게스테론 유도체 - Google Patents

19-하이드록실라제 억제제로 유용한 19-치환된 프로게스테론 유도체

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KR0160280B1 KR1019890008839A KR890008839A KR0160280B1 KR 0160280 B1 KR0160280 B1 KR 0160280B1 KR 1019890008839 A KR1019890008839 A KR 1019890008839A KR 890008839 A KR890008839 A KR 890008839A KR 0160280 B1 KR0160280 B1 KR 0160280B1
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Abstract

내용 없음.

Description

19-하이드록실라제 억제제로 유용한 19-치환된 프로게스테론 유도체
본 발명은 19-위치에 다수의 치환체를 갖거나 19-메틸 그룹 대신 특정 그룹이 존재하는 프로게스테론 유도체인, 혈압강하제로서 유용한 19-노르데옥시코르티 코스테론 억제제에 관한 것이다. 위의 화합물은 21-위치에 임의로 하이드록시 치환체 또는 에스테르화 하이드록시 치환체를 갖고 11-위치에서 임의로 산화된다.
19-노르데옥시코르티코스테론(19-노르DOC)은 데옥시코르티코스테론(DOC)에 비해 고혈압 활성이 훨씬 더 큰 것으로 밝혀졌다[참조: Funder et al., Endocrinology, 103, 1514 (1978)]. 이는 두꺼비 방광 상피를 횡단하는 Na+의 이동을 자극하는데 있어서 알도스테론과 대등하고[참조: Perrone et al., Am. J. Physiol., 41, E406(1981)], Na-보유 활성에 있어서 DOC보다 2 내지 5배의 효력이 있다[참조: Kagawa et al., Soc Exp. Biol. Med., 94, 444(1957)].
19-노르DOC는 인체[참조: Dale et at., Steroids, 37, 103 (1981)] 및 부신 재생 고혈압(ARH)에 걸린 래트[참조: Gomez-Sanchez et at., Endocrinology, 105, 708 (1979)]로부터 분리하였다. 세 가지 고혈압 래트 모델에 대해 상기 화합물이 많이 분비되는 것으로 보고된 바 있다: ARH, 자발적 고혈압성 래트(SHR) 및 염-민감성 선천적 달(Dahl) 래트[참조: Griffing et al., Endocrinology, 121, 645 (1987); Dale et al., Endocrinology., 110, 1989(1982); Gomez-Sanchez et al., J. Steroid Biochem., 25, 106(1986)]. 각종 인체 고혈압의 경우, 소변의 19-노르 DOC의 양이 증가되는 것으로 관찰되었다[참조: Griffing et al., J. Clin. Endocrinol. Metab, 56, 218 (1983)].
19-노르DOC와 같은 19-노르스테로이드의 생합성에 의한 형성에서, 초기 단계는 DOC와 같은 적절한 스테로이드의 부신 19-하이드록실화이다. 따라서, DOC의 19-하이드록실화를 억제함으로써 19-노르DOC가 생합성에 의해 형성되는 것을 억제하는 것은 관련 동물내에 존재하는 19-노르DOC의 양을 감소시키고 이러한 물질의 존재로 인한 고혈압 효과를 감소시키는 역할을 한다.
10-(2-프로피닐)에스테르-4-엔-3, 17-디온(공지된 아로마타제 억제제 및 19-하이드록실라제 억제제)은 모유를 갓 뗀 SHR 래트에 투여시 고혈압의 발현을 지연 시키고 소변내의 유리 19-노르DOC의 양을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Melby et al., Hypertension, 10, 484 (1987)].
본 발명은 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
Figure kpo00002
R4는=0, (H)(OH), (H)(OR8) 또는 =CH2이고;
R5는 수소, 아미노, 하이드록시, 옥소 또는 메틸렌이고;
R6은 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬 또는 페닐이고;
R7은 수소, C1-6알킬, 사이클로프로필, C2-6알카노일, 벤조일 또는 트리플루 오로아세틸이고 R8은 C2-10알카노일이고; R은 수소 또는 메틸이고;
X는 0, S 또는 NH이고;
Y는 염소, 브롬 또는 요오드이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
점선은 각각 임의로 존재하는 이중결합을 가리키며, 단 5,6-(이중결합)은 R4가 (H)(OH)이거나 4,5-위치 또는 6,7-위치에 이중결합이 없는 경우에만 존재하고, 9,11-이중결합은 R2가 (H)(H)인 경우에만 존재할 수 있다.
위에서 언급한 Cl-6알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸을 예로 들 수 있다. C5-7사이클로알킬 그룹은 사이클로 펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로 설명할 수 있다. C2-6알카노일 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 헥사노일로 설명할 수 있고, C2-10알카노일 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 헥사노일, 옥타노일 및 데카노일로 설명할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 여러 가지 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 19-에티닐 화합물을 제조하기 위해, 5α, 10α-에폭시 스테로이드가 적절한 중간체 역할을 한다. 분자내에 존재하는 모든 하이드록시 또는 케토 그룹들을 이 위치에서 보호시킨다. 실릴 에테르가 임의의 하이드록시 그룹을 보호하는데 바람직한 방법인 반면, 케톤은 일반적으로 상응하는 케탈, 바람직하게는 에틸렌 케탈로서 보호한다. 상기한 5α, 10α-에폭시 스테로이드는 프로파길마그네슘 브로마이드와 반응하여 상응하는 5α-하이드록시-10β-프로파길 화합물을 제공하며, 이는 또한 5α-하이드록시-19-에티닐스테로이드로 기재할 수 있다. 모든 보호 그룹들은 여기에서 또는 적절한 후속 단계에서 표준 공정으로 제거할 수 있다. 통상적으로, 보호 3-하이드록시 그룹이 존재하며, 탈보호시킴으로써 상응하는 유리 3-하이드록시 화합물을 수득한다. 이러한 화합물은 존스 시약 (Jones reagent) 또는 오펜아우어 산화(Oppenauer oxidation)와 같은 표준 시약 및 공정을 사용하여 상응하는 3-케톤으로 산화시킬 수 있다. 이러한 방법을 개시할 때 존재하는 모든 5-하이드록시 그룹은 산화와 동시에 △4-화합물로 탈수시키거나 산을 사용하여 특정적으로 처리함으로써 탈수시킬 수 있다. 실제로, 일단 프로파길 그룹이 도입되면, 반응을 수행하는 순서에 다소의 변화가 가능하다
위에서 언급한 5α, 10α-에폭시 출발 화합물은 상응하는 스테로이드 5(10)-엔을 N-브로모석신이미드로 산화시키고, 이어서 수소화붕소나트륨과 같은 수소화물과 반응시킨 다음, 메탄올성 수산화나트륨과 반응시켜 수득한다. 5(10)-엔 자체는 상응하는 1,3,5(10)-트리엔을 표준 공정을 사용하여 단계적으로 환원시킴으로써 수득한다. 이러한 환원 과정에서, 또는 환원시키기 위한 예비 과정에서 다수의 산소 함유 작용기들은 특정 화합물에 대해 적절한 것으로 대체할 수 있다. 따라서, 그러한 그룹은 도입하거나 보호하거나, 산화시키거나 환원시킬 수 있고, 또는 이러한 과정을 조합하여 적용할 수 있다.
이러한 19-에티닐 화합물을 제조하는데 있어서의 또 다른 접근방법에서는, 3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-19-에티닐안드로스트-5-엔을 출발물질로서 사용할 수 있다. 이러한 비스-케탈을 3급-부탄올 중의 0.3% 과염소산 및 디클로로메탄을 사용하여 17-위치에서 선택적으로 가수분해시켜 상응하는 17-케톤을 수득한다. 이어서, 케톤을 메틸 메톡시 아세테이트 및 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킴으로써 위에서 언급한 에스테르(즉, 이의 메틸렌 그룹)를 17-케톤을 통해 가하여 17-치환된 17-하이드록시 스테로이드를 수득한다. 탈수에 의해 17-엑소사이클릭 이중결합을 도입하고 생성되는 α-메톡시 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 환원제로 환원시켜 상응하는 2-메톡시 에탄올(엔올 에테르)을 수득한 다음, 이를 산으로 다시 처리하여 엔올 에테르와 3-케탈을 둘 다 가수분해시킴으로써 목적하는 21-하이드록시-20-옥소프레그난을 수득한다. 이러한 방법의 변형 방법으로는, 19-에티닐안드로스트-4-엔-3, 17-디온으로부터 출발하고 표준 공정에 의해 상응하는 3-에톡시-3,5-디엔으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 17-케톤을 위와 같이 반응시켜, 여러 보호 그룹들을 제거한 후, 궁극적으로 위에서 언급한 것과 같은 생성물을 수득한다.
본 발명의 또 다른 10-치환된 화합물을 제조하기 위해, 19-위치에서 작용화된 적절한 스테로이드를 사용한다. 즉, 적절한 19-하이드록시스테로이드 또는 스테로이드-19-알을 사용한다. 따라서, 예를 들어, 10-(1,2-프로파디에닐)-화합물을 수득하기 위해서는, 19-하이드록시 프로게스테론을 출발 물질로서 사용한다. 이를 상응하는 19-에스테르로 전환시킨 다음, 2개의 케토 작용기를 에틸렌 케탈로서 보호시킨다. 이어서, 19-아세테이트를 19-하이드록시 그룹으로 가수분해시키고, 하이드록시 그룹을 상응하는 19-알로 산화시킨다. 19-알을 리듐 트리메틸실릴아세틸 라이드와 반응시킨 다음, 아세틸 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 상응하는 19-아세톡시-19-에티닐 화합물을 수득한다. 이러한 화합물을 펜티닐 구리 및 부틸리튬으로 처리함으로써 10-(1,2-프로파디에닐) 그룹을 형성한다. 이어서 , 모든 보호 그룹들을 이 시점에서 표준 공정에 의해 제거하여, 목적하는 10-(1,2-프로파디에닐)스테로이드 생성물을 수득한다.
본 발명의 19-사이클로프로필아미노 화합물을 수득하기 위해서는, 3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)프레근-5-엔-19-알을 사이클로프로필아민과 반응시켜 상응하는 19-사이클로프로필 이미노 화합물을 수득한다. 이러한 이미노 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 환원시킨 다음 보호 그룹들을 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.
19-하이드록시프로게스테론으로부터 출발하여 다른 화합물을 제조할 수 있다. 이를 상응하는 트리플루오로메탄 설포네이트 에스테르로 전환시키고, 설포네이트를 칼륨 에틸 크산토게네이트로 치환시킨다. 이어서, 생성된 크산토게 네이트를 가수분해시켜 목적하는 19-머캅토프레근을-4-엔-3,20-디온을 수득한다. 이어서, 19-머캅토 화합물을 적절한 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 상응하는 에스테르를 수득할 수 있다
본 발명의 다른 R3-치환된 화합물은 하기와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, R3이 아지도메틸인 화합물을 제조하기 위해, 19-하이드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온을 출발물질로 사용할 수 있다. 19-하이드록시 그룹을 상응하는 메실레이트, 토실레이트, 아세테이트 또는 기타 에스테르로 전환시키고 3-케톤을 에틸렌 케탈로서 선택적으로 보호시킨다(이중결합을 5-위치로 이동시킴). 이어서, 생성된 17-케톤을 관련 19-에티닐 화합물에 대하여 위에서 언급한 바와 같은 일련의 반응으로 메틸 메톡시아세테이트 및 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨다. 그러나, 17-위치의 치환체로부터 보호 그룹을 제거하기 전에, 19-에스테르가 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 반응성 에스테르인 19-에스테르화 화합물을 나트륨 아지드와 반응시켜 19-아지도 화합물을 수득한다. 이어서, 다수의 보호 그룹들을 표준 방법에 의해 제거하여 19-아지도-21-하이드록시프레근-4-엔-3,21-디온을 수득한다.
10-옥시라닐 및 10-티이라닐 화합물을 수득하기 위해 사용하는 방법은 19-아지도 화합물을 제조하는 초기 단계에서 수행한 것과 유사하다. 그러나, 19-에스테르를 나트륨 아지드와 반응시키는 대신, 에스테르 그룹을 제거하여 유리 19-하이드록시 화합물을 수득한 다음, 19-알데하이드로 산화시킨다. 이어서, 이러한 알데하이드를 디메틸설포늄 메틸라이드 또는 디메틸 옥소설포늄 메틸라이드와 반응시켜 목적하는 10-옥시라닐 화합물을 수득한다. 이어서, 옥시란을 사용하여 이를 트리 페닐 포스핀 설파이드-피크르산과 반응시킴으로써 상응하는 티이란을 제조할 수 있다.
본 발명의 여러 가지 다른 화합물을 아래와 같은 특정 방법으로 수득할 수 있다 .
21-하이드록시 화합물의 에스테르는 표준 방법에 의해, 즉 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 알콜을 적절한 산 클로라이드 또는 산 무수물로 처리함으로써 수득한다. 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하는 것과 마찬가지로 용매(예: 디클로로메탄)를 임의로 가할 수 있다.
본 발명의 11β-하이드록시 화합물은, 소정의 치환을 도입할 적절한 미생물로 적절한 스테로이드 출발물질을 배양시킴으로써 제조한다. 선택한 출발용 스테로이드는 목적하는 생성물을 직접 제공하는 것이거나 스테로이드가 여러 치환체 또는 11-하이드록시 그룹을 도입한 후 목적하는 생성물을 수득하기 위해 제거할 보호그룹을 함유할 수 있다. 11α-하이드록시 화합물을 같은 방법으로 수득한다. 11-케토 화합물은 11α- 또는 11β-알콜을 산화시켜 쉽게 수득한다. △9(11)-화합물은 11β-알콜 또는 이의 전구체를 표준 방법에 의해 산을 촉매로 하여 탈수시켜 수득한다. 11β-알콜의 전구체는 분자내에 존재하는 다른 치환 또는 보호 그룹과 함께 11-하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 의미하며, 이러한 다른 그룹들은 상기한 과정을 수행한 후 제거한다.
3β-하이드록시-△5-화합물을 수득하기 위해, 다음 공정을 사용한다. 3,3-에틸렌디옥시-10β-(2-프로피닐)-19- 노란드로스트-5-엔-17-온을 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 생성된 17-알콜을 표준 공정에 의해 17-아세테이트로 전환시킨다. 이러한 화합물을 60℃에서 수성 아세트산에 잠시 노출시켜, 케탈 보호그룹을 제거하여 상응하는 3-케토-△4-이성체를 다소 함유하는 3-케토-△5-화합물을 수득한다. 이러한 케톤을 수소화붕소나트륨과 같은 수소화물로 환원시켜 상응하는 3-하이드록시 화합물을 수득하고, 이를 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드로 실릴화하여 상응하는 3-(3급-부틸 디메틸실릴옥시) 화합물을 수득한다. 이어서, 표준 공정에 의해 17-에스테르를 상응하는 알콜로 가수분해시키고 알콜을 상응하는 17-케톤으로 산화시킨다. 메틸 메톡시아세테이트 및 위에서 기술한 일반 공정을 사용하여 하이드록시아세틸 측쇄를 17-위치에 도입시킨다
3β-하이드록시-△4-화합물을 수득하기 위해, 3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-19-노란드로스트-5-엔-17-은을 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 생성된 17-알콜을 산으로 처리하여 3-케탈을 제거한다. 생성된 화합물을 3급-부틸디메틸 실릴 클로라이드로 실릴화하여 상응하는 17-(3급-부틸디메틸실릴옥시) 화합물을 수득하고, 이를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 3β-하이드록시 화합물을 수득한다. 표준 공정에 의해 이러한 알콜을 상응하는 3-아세테이트로 전환시키고 17-실릴옥시 그룹을 제거하여 17-알콜을 수득한다. 이어서, 이를 표준 공정에 의해 17-케톤으로 산화시키고 메틸 메톡시 아세테이트 및 위에서 기술한 일반 공정을 사용하여 17-하이드록시아세틸 측쇄를 도입한다. 적절한 3-하이드록시 화합물을 에스테르화하여 3-에스테르를 수득할 수 있다.
R4가 =CH2인 본 발명의 화합물을 수득하기 위해, 17β-하이드록시-10-(2-프로피닐)에스트르-4-엔-3-온을 출발물질로서 사용한다. 이러한 테스토스테론 유도체를 비티히 반응(Wittig reaction)시켜 3-메틸렌-10-(2-프로피닐)에스테르-4-엔-17 β-올을 수득한다. 이어서, 17-하이드록시 그룹을 상응하는 케톤으로 산화시키고 메틸 메톡시아세테이트 및 위에서 기술한 일반 공정을 사용하여 하이드록시아세틸 측쇄를 17-위치에 도입시킨다
n이 2 내지 4인 화합물을 위에서 이미 기술한 것과 유사한 공정에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 5α, 10α-에폭시 스테로이드 화합물을 적절한 그리나드 시약(Grignard reagent)과 반응시키거나, 다른 방법으로, 19-(하이드록시알킬) 스테로이드를 출발물질로 하여 19-하이드록시 화합물에 대해 이미 기술한 것과 유사한 방법을 사용할 수 있으며, 그러한 하이드록시알킬 화합물은 표준 공정에 의해 19-하이드록시 화합물로부터 수득한다
스테로이드 환 시스템내에 다수의 이중결합을 함유하는 화합물을 적절한 출발 화합물을 탈수소화시킴으로써 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 디옥산중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 사용하여 탈수소화시켜 상응하는 1,4-디엔을 수득한다.
동일 화합물을 3급-부탄올 중의 클로라닐을 사용하여 탈수소화시키면 상응하는 4,6-디엔이 수득된다. 이어서, 4,6-디엔을 디옥산중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조 퀴논에 노출시키면 상응하는 1,4,6-트리엔이 수득된다.
10-(3-할로-2-프로피닐) 치환체를 함유하는 본 발명의 화합물은 상응하는 2-프로피닐 화합물로부터 수득한다. 이러한 프로피닐 화합물을 칼륨 3급-부톡사이드로 처리한 다음, 3급-부틸 차아염소산염, N-클로로석신이미드, W-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드와 같은 양성 할로겐 원으로 처리한다.
본 발명의 6-아미노 화합물은 하기 공정에 의해 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온으로부터 제조한다 상기한 4-엔디온을 아세틸화하여 상응하는 21-아세테이트 에스테르를 수득한다 이러한 에스테르를 에틸 오르토포르메이트 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 상응하는 3-에톡시-3,5-디엔을 수득한다. 이러한 3,5-디엔의 에탄올성 용액을 공기 존재하에 일광에 노출시키면, 상응하는 6β-하이드록시-3-케토-△4-화합물이 형성된다. 이러한 화합물을 상응하는 3,20-비스-에틸렌 케탈로 전환시킨 다음, 이를 6-케톤으로 산화시킨다. 이러한 6-케톤을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 옥심을 수득한 다음, 이를 아연과 아세트산을 사용하여 환원시켜 상응하는 6β-아미노 화합물을 수득한다.
이어서, 여러 가지 에스테르 및 케탈 보호 그룹들을 표준 공정에 의해 제거하여 목적하는 6β-아미노 생성물을 수득한다. 또한, 6-케톤 중간체로부터 보호 그룹들을 제거하여 3,6,20-트리케톤 생성물을 수득할 수 있다. 보호된 6-케톤 중간체는 또한 위티히 반응시켜 상응하는 6-메틸렌 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 19-하이드록실라제 억제제 및 혈압강하제로서 유용하다.
특히, 부신 19-하이드록실라제에 대한 본 발명 화합물의 억제 활성은 시험관 내에서 방사효소적 검정에 의해 증명된다. 시험 화합물을 완충제/용매 매질에 1nM 내지 50㎛ 범위의 농도로 용해시킨 다음, 부신 미토콘드리아 현탁액, 즉 래트, 햄스터, 소, 영장류 또는 인체, NADPH-생성계 및 방사성 표지된 데옥시코르티코스테론을 함유하는 분석 시험관에 가한다. 분석 성분들을 25 내지 37℃에서 다양한 시간 간격에 걸쳐 배양시키고 반응을 중지시킨다. 하이드록실화 코르티코이드[즉, 19-HO-DOC(19-하이드록시데속시코르티코 스테론), 18-HO-DOC(18-하이드록시데옥시코르티코스테론) 및 코르티코스테론]를 유기 용매로 추출하고 표준 크로마토그라피 공정으로 분리한다. 19-하이드록실화의 억제는 완충제 대조용 분석 시험관을 억제제 화합물을 함유하는 분석 시험관과 비교하여 평가한다. 50%가 억제되는 억제제 농도(IC50)를 결정한다. 이러한 시험을 이용하여, 21-하이드록시-10-(2-프로피 닐)-10-노르프레근-4-엔-3,20-디온에 대해 관찰된 IC50(시간-의존성 효소 억제)이 약 50nM이며, 따라서 상기한 화합물은 600nM의 Km 또는 IC50을 나타내는 기질(DOC)에 대해 관찰된 것보다 더 큰 억제도를 나타낸다. 특히, 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온은 천연 기질(DOC)보다 19-하이드록실라제 활성 부위에 대해 12배나 더 큰 친화력을 갖는다.
또한, 본 화합물의 혈압강하제로서의 활성은 하기 시험 방법에 의해 설명된다. 4 1/2주된 수컷 자발적 고혈압성 래트(SHR)를 사용한다. 래트를 신진대사용 케이지(cage)에 넣는데, 하나의 케이지당 래트 한 마리씩 넣고 12시간 명/암 주기를 갖는 항온 환경에서 통상의 퓨리나 래트 쵸우(Purina Rat Chow) 및 수돗물로 영양 상태를 유지시킨다. 6마리의 래트를 포함하는 하나의 그룹에 5% 에탄올 및 올리브유 중에서 제조하고 멸균된 시험 화합물 10mg/kg(체중)을 매일 피하주사한다.
7마리의 대조용 SHR에 비히클을 주사한다. 수 주동안 래트를 시험용 SHR에서는 시험 화합물을 매일 주사하고 대조용 SHR에서는 비히클을 매일 주사한다.
의식이 있는 상태로 스트레스를 받지 않은 동물의 수축혈압(SBP)을 방음 항온 환경내에서 꼬리에 연결된 피지오 그래프(physiograph) 및 광전지 변환기를 사용하여 처리한지 3주째로부터 시작하여 기록한다. 래트를 여러 번의 훈련 기간중에 과정에 익숙하게 한다. 첫 번째의 확실한 SBP 측정은 생후 7 내지 8주된 래트에 대해 이루어졌다 .
혈압강하 효과와 같은 바람직한 효과를 얻기 위해, 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 및 피하내 투여할 수 있다. 여기서, 환자는 온혈동물, 예를 들어, 래트, 마우스, 개, 캣트, 말, 돼지, 소, 양, 영장류 및 인간과 같은 포유류를 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독적으로 또는 약제학적 제제의 형태로 적합하게 혼합하여 치료할 환자에게 투여할 수 있다. 화합물의 투여량은 중증도에 따라 달라질 것이며 반복 치료가 바람직할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 있어서, 화합물의 투여량, 즉 유효한 혈압 강하량은 1일 0.1 내지 150mg/kg(체중), 바람직하게는 1일 1 내지 50mg/kg(체중)이다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투여량은, 예를 들어, 5 내지 250mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 서로 혼합된 상태로 투여할 수 있다
경구투여를 위해, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유화제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 활성 화합물과 담체, 예를 들어, 락토스, 슈크로즈 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제 및 윤활제를 함유하는 일반적인 젤라틴 형태의 캡슐제일 수 있다. 다른 양태로, 본 발명의 활성 화합물은 락토스, 슈크로즈 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제의 기재와 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제와의 혼합물로 정제화할 수 있다.
비경구투여를 위해, 화합물은, 계면활성제를 가하거나 가하지 않은 유-중-수와 같은 멸균액일 수 있는 약제학적 담체 및 기타 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 용액 또는 현탁액을 주사용량으로 투여할 수 있다. 이러한 제제에서 사용할 수 있는 오일의 대표적인 예에는 석유, 동물성 유, 식물성 유 또는 합성유, 예를 들어, 땅콩유, 두유 및 광유를 들 수 있다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 특히 주사용 용액에 대해 바람직한 액체 담체이다.
화합물은 활성 성분이 서방출 되도록 하는 방법으로 제형화할 수 있는 피하 패치제(patch), 데포 주사제(depot injection) 또는 이식제의 형태로 투여할 수 있다. 활성 성분은 펠렛 또는 작은 실린더로 압축시킬 수 있고 데포 주사제 또는 이식제로서 피하 또는 근육내로 이식시킬 수 있다. 이식제는 생분해가능한 중합체 및 합성 실리콘, 예를 들어, 다우 코닝사로부터 제조된 실리콘 고무인 실라스틱(Silastic)과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다. 또한 적합한 약제학적 담체 및 제형 기술에 대한 추가의 정보는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]과 같은 표준 자료들로부터 얻을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것으로, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1 ]
100㎖의 무수 에테르중 3.14g의 3-메톡시-20α-하이드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔으로부터 용액을 제조하고, 대략 100㎖의 암모니아를 용액 내로 증류시킨다. 리튬 와이어(2.9g)를 작은 조각으로 절단한 다음 빨리 가한다. 10분 후, 35m1의 무수 알콜을 10 내지 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 밤새 방치시키고 암모니아를 증발시킨다. 빙수를 주의하여 혼합물에 가하고, 이를 에테르로 추출하고 에테르 추출액을 물로 3회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르/핵산으로 재결정화하여 3-메톡시-20α-하이드록시-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔을 무색 결정으로 수득한다.
상기와 같이 수득한 디엔(3.16g)을 70㎖의 3급-부탄올, 20㎖의 디클로로메탄, 20㎖의 물 및 0.1㎖의 70% 과염소산의 혼합물에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 20α-하이드록시-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온을 백색 결정으로서 수득한다.
75㎖의 3급-부탄올, 11㎖의 디클로로메탄 및 11㎖의 물 중 위에서 수득한 3.02g의 5(10)-불포화 케톤의 교반액을 0℃로 냉각시키고, 11㎖의 물중의 70% 과염소산 0.1㎖로 처리한다. 이어서, N-브로모석신이미드(2.26g)를 가하고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1g의 수소화붕소 나트륨을 가하기 전에 -10℃로 냉각시킨다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 24㎖의 1N 메탄올성 수산화나트륨을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 소용적으로 농축시키고 물에 붓는다. 침전된 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척하고 공기 건조시킨다.
에틸 아세테이트/헥산으로 고체를 재결정화하여 5α, 10α-에폭시-19-노르프레그난 -3β, 20α-디올을 백색 결정으로서 수득한다.
50㎖의 디클로로메탄 중의 상기 에폭사이드(3.20g)를 7㎖의 트리에틸아민 및 0.12g의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 3.01g의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하고 실온에서 약 30시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 1N 염산으로 3회 세척한 다음 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한다. 건조(황산마그네슘)시킨 후, 용액을 여과하고 농축시켜 3β, 20α-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5α, 10 α-에폭시-19-노르프레그난을 점성 오일로서 수득한다.
50㎖의 무수 에테르중의 5.5g의 위에서 수득한 비스-실릴 에테르의 용액을 실온에서 에테르(20㎖)중의 마그네슘 조각(0.48g) 및 프로파길 브로마이드(톨루엔 중의 80중량% 용액 0.30g)로부터 제조한 프로파길마그네슘 브로마이드의 용액에 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음과 염화암모늄 포화 용액의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 층을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그라피하여 3β, 20α-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5α-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난을 백색 고체로 수득한다.
100㎖의 테트라하이드로푸란중의 위에서 수득한 19-프로피닐 스테로이드(5.89g)에 25㎖의 1N 염산을 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 에테르로 희석하고, 수성 층을 제거한다. 유기상을 중 탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 아세톤으로 재결정화하여 3β,5α,20α-트리하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난을 백색 결정으로서 수득한다.
위에서 수득한 트리하이드록시 화합물(3.61g)을 100㎖의 아세톤에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 과량의 표준 존스 시약(Johns reagent)으로 처리한다. 박층 크로마토그라피에 의해 산화가 완결되면, 산화제의 색이 없어질 때까지 이소프로판올을 가한다. 액체를 경사분리시키고 농축시킨다. 생성된 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시킨다. 에테르 용액을 농축시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 5α-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난-3,20-디온을 수득한다.
상기와 같이 제조한 디온(3.57g)을 50㎖의 클로로포름에 용해시키고, 5몰% P-톨루엔설폰산(95㎎)으로 처리하고 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 10-(2-프로피닐)-19-노르 프레근-4-엔-3,20-디온을 백색 결정으로서 수득한다. 이러한 화합물은 하기 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00003
[실시예 2]
3-메톡시-20α-하이드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(3.14g)을 50㎖의 아세톤에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 과량의 표준 존스 시약으로 적가 처리한다. 박층 크로마토그라피에 의해 반응이 완결된 것으로 나타나면, 과량의 산화제를 이소프로판올을 가하여 분해시킨다. 용액을 경사여과하고 크롬염을 소량의 아세톤으로 세척한다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 물로 3회, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온을 백색 결정으로서 수득한다.
35㎖의 테트라하이드로푸란중 위의 20-온(3.12g)의 용액을 3.1㎖의 디이소프로필아민 및 12.5㎖의 헥산중의 1.6M n-부틸리튬으로부터 -78℃에서 15㎖의 테트라 하이드로푸란 중에서 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 적가한다. 30분동안 교반한 후, 10㎖의 테트라하이드로푸란중의 2.8㎖의 클로로트리메틸실란(산화 바륨으로부터 갓 증류한)을 적가한다. -78℃에서 10분 교반한 후, 용액을 0℃로 가온하고, 헥산으로 희석시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헥산-디클로로메탄에 용해시키고, 다시 여과하고 농축시켜 출발 20-온의 트리메틸실릴 엔올 에테르인 무색 오일을 수득한다.
이와 같이 수득한 실릴 엔올 에테르를 25㎖의 디클로로메탄 및 25㎖의 핵산에 용해시키고 황산칼슘 건조관 하에서 0℃로 냉각시킨다. m-클로로퍼벤조산(1.76g)을 가한다. 전분 요오다이드 시험지가, 모든 산화제가 소모되었음을 지시할 때까지, 혼합물을 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하여 침전된 m-클로로벤조산을 제거한다. 에테르를 여과액에 가하고, 이를 10% 수성 티오황산나트륨으로 세척한 다음, 포화 수성 탄산칼륨으로 2회 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조 시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 100㎖의 테트라하이드로 푸란에 용해시킨다. 1N 염산(20㎖) 가하고 용액을 1시간 동안 교반한다. 에테르를 가하고 수성 층을 제거한다. 유기상을 포화 중 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 21-하이드록시-3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온을 수득한다.
100㎖의 벤젠중의 위의 21-하이드록시-20-온의 용액을 1.7㎖의 에틸렌 글리콜 및 0.19g의 p-톨루엔설폰산으로 처리하고 딘-스타크(Dean-Stark) 수 분리기에서 18시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 냉각시키고 1㎖의 피리딘을 가하여 산을 중화시킨다. 에테르를 가하고 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 20,20-에틸렌 디옥시-21-하이드록시-3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔을 수득한다.
위의 케탈(3.73g)을 3-메톡시-20α-하이드록시-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔을 제조하기 위해 실시예 1에 기술한 바와 같이 리튬-암모니아 환원시켜 20,20-에틸렌디옥시-21-하이드록시-3-메톡시-19-노르프레근-2,5(10)-디엔을 백색 결정으로 수득한다.
2.5(10)-디엔(3.75g)을 21-하이드록시-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온을 제조하기 위해 기술한 바와 같이 선택적으로 가수분해시켜 20,20-에틸렌디옥시-21-하이드록시-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온을 백색결정으로서 제조한다.
5(10)-엔-3-케톤(3.60g)을 5α,10α-에폭시-19-노르프레그난-3β, 20α-디올을 제조하기 위해 기술한 바와 같이 N-브로모석신이미드 및 묽은 과염산으로 처리한 다음, 수소화붕소 나트륨과 염기로 처리한다. 후처리하고 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화한 후, 5α,10α-에폭시-20,20-에틸렌디옥시-3β,21-디하이드록시-19-노르프레그난을 백색결정으로 수득한다.
3β,20α-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5α,10α-에폭시-19-노르프레그난을 제조하기 위해 실시예 1에서 기술한 바와 같이 위의 에폭시디올을 실릴화하여, 3β,21-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5α, 10α-에폭시-20,20-에틸렌디옥시-19-노르프레그난을 점성 오일로서 수득한다.
비스-실릴옥시 에폭사이드(6.07g)를 3β,20α-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-5α-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난을 제조하기 위해 기술한 바와 같이 프로파길 마그네슘 브로마이드로 처리한다. 크로마토그래피하고 재결정화 한 후, 3β,21-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20,20-에틸렌 디옥시-5α-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난을 무색 결정으로서 수득한다.
이러한 화합물(6.47g)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 통상적으로 이용할 수 있는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(50㎖, 테트라하이드로 푸란중 1M)으로 처리한다. 출발물질이 소모되면(박층 크로마토 그라피에 의해 감지), 용액을 에테르로 희석시키고, 물로 수회, 염수로 1회 세척하고 건조(황산마그네슘)시킨다. 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 20,20-에틸렌 디옥시-3β, 5α, 21-트리하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그난을 백색 결정으로서 수득한다.
75㎖의 벤젠중 트리하이드록시 화합물(4.19g)을 2.04g의 알루미늄 이소프로폭사이드 및 14.5㎖의 사이클로헥사논으로 처리하고 딘-스타크 수 분리기에서 3시간 동안 환류가열한다. 용액을 냉각시키고, 1N 염산으로 3회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토 그라피한 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 20,20-에틸렌디옥시-21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3-온을 백색 결정으로서 수득한다.
100㎖의 테트라하이드로푸란 중의 프레근-4-엔-3-온(3.99g)을 20㎖의 1N 염산으로 처리하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 에테르를 가하고 수성 상을 배수시킨다. 에테르 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 3]
43㎖의 디클로로메탄 및 150㎖의 3급-부탄올 중의 6.11g의 3,3,17,17-비스-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-19-노란드로스트-5-엔의 용액을 0.3% 과염소산으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 온화한 환류하에 가열하고 실온에서 냉각시킨다. 2시간 후, 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 에테르 속으로 추출한다. 에테르 추출액을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 에테르 용액을 농축시켜 3.3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-19-노란드로스트-5-엔-17-온을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질 3.2g(47%)을 수득한다. 융점 : 198 내지 200℃, NMR(CDCl3): δ 0.98(s, 3H, 13-CH3); 3.95(m, 4H, 케탈); 5.59(m, 1H, H6).
13C NMR; 220.93(17-카보닐). IR(KBr) 3385, 2110, 1735cm-1. MS; (EI) m/z 354(M+, 1%), 99(100%); CI(CH4) m/z 355(M+H, 76%), 99(100%). 모액을 농축시키면 추가로 1.07g이 수득되어 유용한 물질의 총 수득율은 78.7%로 된다.
40㎖의 테트라하이드로푸란 중의 12.4㎖의 메틸 메톡시 아세테이트의 용액을, 디이소프로필아민(18㎖, 125밀리몰) 및 헥산 중의 2.9M n-부틸리튬(12.4㎖, 125밀리몰)으로부터 동일한 용매(150㎖) 속에서 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 차가운 (-78℃) 용액에 5분에 걸쳐 가한다. 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한다. 이어서, 50㎖의 테트라하이드로푸란 중의 3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-19-노란드로스트-5-엔-17-온 (5.55g)의 용액을 5 내지 10분에 걸쳐 적가하고 용액을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 수용액(15㎖)을 적가하고, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 메틸 3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-17β -하이드록시-20-메톡시-19-노르프레근-5-엔-21-오에이트를 수득한다. 조 생성물(9.31g)을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼을 통해 여과하여 생성물 5.97g(83%)을 이성체의 혼합물로서 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 분석용 시료로서 단일 이성체를 수득한다.
융점; 158 내지 159℃. NMR(CDCl3): δ 0.94(s, 3H, 13-CH3); 3.12(s, 1H, HO); 3.35(s, 3H,에테르 CH3); 3.76(s, 1H, H2O); 3.80(s, 3H, 에스테르 CH3); 3.95(m, 4H, 케탈); 5.53(m, 1H, H6). IR(KBr): 3450, 2115, 1745cm-1.
MS: (El) m/z 458(M+, 1.4%), 99(100%); (CI/CH4) m/z 459 (32%, M+H), 441(100%).
95㎖의 피리딘 중의 5.79g의 메틸 3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-17β-하이드록시-20-메톡시-19-노르프레근-5-엔-21-오에이트의 용액을 -20℃로 냉각시키고 9.5㎖의 티오닐 클로라이드로 5 내지 10분에 걸쳐 적가 처리한다. 동일 온도에서 45분 동안 교반한 후, 용액을 빙수에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출하고 추출액을 염수로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물 5.5g(96%)을 수득한다. 섬광 크로마토그라피(20% 에틸 아세테이트/80% 헥산)하여 메틸(E)-3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-20-메톡시-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트 2.59g(45%)을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 분석 시료를 수득한다. 융점: 188 내지 190℃.
NMR(CDCl3): δ1.02(s, 3H, 13-CH3); 3.55(s, 3H, 에테르 CH3); 3.77(s, 3H, 에스테르 CH3); 3.95(m, 4H, 케탈); 5.54(m, 1H, H6).
IR(KBr): 3300, 2130, 1735cm-1. MS: (El) m/z 440(M+, 12%) , 99(100%); (CI/CH4) m/z 441(M+H, 100%).
50㎖의 톨루엔 중의 메틸(E)-3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-20-메톡시-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트(2.34g)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 헥산(11.7㎖) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 20% 용액으로 적가 처리한다. 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반한다. 물(6㎖)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 3:1의 에테르:디클로로메탄으로 추출한다.
추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 잔류물(2.06g)을 1:1의 에틸 아세테이트; 헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그라피하여, (E)-3,3-에틸렌디옥시-21-하이드록시-20-메톡시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그나-5,17(20)디엔을 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정화하여 분석용 시료를 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정화하여 분석용 시료를 수득한다. 융점: 180℃. NMR(CDCl3): δ 0.96(s, 3H 13-CH3); 2.01(t, CCH, J=2.8); 3.54(s, 3H 메톡시 CH3); 3.95(m, 4H, 케탈); 4.14(dABq, 2H, H21, JOH, CH=5.5, JAB=13.0); 5.55(m, 1H, H6). D2O 교환실험은 1.54ppm에서 하이드록실 양성자를 나타낸다.(t, J=5.5). IR(KBr): 3480, 3290, 2130, 1685㎝-1. MS:(EI) m/z 412(M+, 7%), 99(100%); (CI/CH4) m/z 413(M+H), 395(100%).
50㎖의 아세톤과 5㎖의 물 중의 (E)-3,3-에틸렌디옥시-21-하이드록시-20-메톡시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔(1.15g, 2.79밀리몰)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(10몰%, 0.07g)를 가한다. 용액을 2시간동안 환류하에 가열시키는데, 이때 박층 크로마토그라피에 의한 분석 결과, 출발물질이 존재하지 않음을 알 수 있다. 용액을 농축시키고 잔류물을 데테르; 디클로로메탄(3:1)에 용해시킨다. 용액을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 농축시켜 3,3-에틸렌디옥시-21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-5-엔-20-온을 수득하며, 이는 NMR에 의해 확인된다. 추가로 특성을 밝히지 않고, 물질을 50㎖의 메탄올에 용해시키고, 5㎖의 1N 염산으로 처리한 다음, 24시간 동안 교반하는데, 이때 박층 크로마토그라피에 의한 분석을 통해 케탈이 잔류하지 않음을 알 수 있다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 물, 포화 수성 중 탄산나트륨 및 염수로 계속해서 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축시켜 조 물질 0.98g(99%)을 수득하고, 이로부터 섬광 크로마토그라피 및 에틸 아세테이트를 사용하는 결정화에 의해 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온(42%)을 분리한다. 융점: 169.5 내지 171℃. NMR(CDCl3): δ 0.95 (s, 3H, 13-CH3); 2.02(t, 1H, HCC, J=2.8); 3.25(t, 1H, OH, J=4.7); 4.19(dABq, 2H, H2l, JOH, CH=4.7, JAB=19); 5.88(br s, 1H, H4). IR(KBr): 3500-3300, 3275, 2130, 1700, 1670, 1650cm-1. MS: (EI) m/z 354(M+, 32%), 323 (100%), (CI) m/z 355(M+H, 100%).
[실시예 4]
8㎖의 피리딘 중의 3.5g의 19-하이드록시프로게스테론 및 0.25g의 4-디메틸 아미노피리딘의 용액을 4㎖의 아세트산 무수물로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시키고 4ml의 메탄올로 처리하여, 과량의 아세트산 무수물을 소모한다. 15분 동안 교반한 후, 용액을 감압하에서 소용적으로 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시킨다 에테르 용액을 묽은 염산으로 3회, 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하고, 마지막으로 염수로 세척한다. 건조시키고 농축시켜 19-아세톡시프레근-4-엔-3,20-디온을 수득하고, 이를 수성 에탄올로 결정화하여 무색 고체로서 수득한다.
19-아세톡시프로게스테론(3.73g)을 50㎖의 무수 벤젠에 용해시키고, 8.3㎖의 트리에틸 오르토포르메이트, 3.7㎖의 에틸렌 글리콜 및 0.19g의 P-톨루엔설폰산 1수화물로 처리한다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하는데, 이때 0.1㎖의 피리딘을 가한다. 용액을 에테르로 희석하고, 물로 3회 세척한 다음, 마지막으로 염수로 세척한다. 용액을 건조(황산 마그네슘)시켜 농축시킨 다음, 잔류물을 에탄올로 재결정화 하여, 19-아세톡시-3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)프레근-5-엔을 백색 결정으로서 수득한다.
위에서 수득한 비스(에틸렌디옥시) 화합물(4.61g)을 50㎖의 테트라하이드로 푸란에 용해시키고 메탄올중의 수산화리튬 1.0M 용액 11ml로 처리한다. 2시간 후, 용액을 에테르로 희석하고, 물로 3회 세척한 다음, 염수로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 19-하이드록시-3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)프레근-5-엔을 백색 결정으로서 수득한다 .
10㎖의 무수 디클로로메탄 중의 무수 디메틸 설폭사이드 (1.6㎖)를 -50 내지
-60℃에서 유지시킨 15㎖의 디클로로메탄 중의 0.96㎖의 옥살릴 클로라이드의 용액에 5분에 걸쳐 적가한다. 2분 후, 25㎖의 디클로로메탄 중의 위에서 수득한 4.19g의 알콜[19-하이드록시-3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)프레근-5-엔]의 용액을 5분에 걸쳐 가한다. 15분 동안 계속 교반하고 7.0㎖의 트리에틸아민을 가한다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고, 250㎖의 에테르로 희석한다. 용액을 묽은 염산으로 3회, 중탄산나트름 용액으로 1회 세척하고 염수로 세척한다. 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그라피한다. 동일한 용매 시스템으로 재결정화하여, 3,3,20,20-비스(에틸렌 디옥시)프레근-5-엔-19-알을 백색 결정으로서 수득한다.
25㎖의 테트라하이드로푸란 중의 19-알(4.17g)의 용액을 1.87g의 비스(트리메틸실릴)아세틸렌을 시판용 메틸리튬(7.9ml, 에테르중 1.4M)으로 0℃에서 3시간 동안 처리하여 제조한 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드의 용액에 -78℃에서 적가한다. 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각 시킨 후, 0.8㎖ 아세틸 클로라이드를 가한다. 15분 동안 교반한 후, 50㎖의 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액을 가하고 빙욕을 제거한다.
용액을 30분 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 수성 염화암모늄에 붓는다. 유기상을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고 건조시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마토그라피한다. 에탄올로 재 결정화하여 3,3,20,20-비 스(에틸렌디옥시)-19-아세톡시-19-에티닐프레근-5-엔을 수득한다.
펜티닐 구리(11.14g)를 125㎖의 무수 에테르에서 현탁시키고, -40℃로 냉각시키고, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 53㎖로 처리한다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시킨다. 250㎖의 에테르 중의 위에서와 같이 제조한 19-아세톡시-19-에티닐 화합물(4.85g)의 용액을 자켓을 씌운 부가 펀넬에서 -78℃로 냉각시키고 빨리 큐프레이트에 가한다. 15분 동안 교반한 후, -78℃로 예비 냉각시킨 25㎖의 메탄올을 가하여 반응을 중지시킨다. 생성된 현탁액을 빙냉 염화 암모늄 용액에 붓고, 총 혼합물을 여과기를 통해 여과한다. 이어서, 층들을 분리하고 유기상을 염수로 세척한다. 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한다. 에탄올로 재결정화하여 3,3,20,20-비스-(에틸렌디옥시)-10-(1,2-프로파디에닐)-19-노르프레근-5-엔을 백색 결정으로서 수득한다.
50㎖의 테트라하이드로푸란 중의 상기와 같이 수득한 4.27g의 1,2-프로파디에닐 화합물의 용액을 10ml의 IN 염산으로 처리하고 18시간 동안 교반한다. 용액을 에테르로 희석하고 수성 층을 제거한다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조시킨다. 농축시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 10-(1,2-프로파디에닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 백색 결정으로서 수득한다. 이러한 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00004
[실시예 5]
25㎖의 메탄올 중의 25㎖의 사이클로프로필아민 및 실시예 4에서 기술한 바와 같이 수득한 3,3,20,20-비스(에틸렌 디옥시)프레근-5-엔-19-알(4.17g)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 용액을 농축 건고시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여, 3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)-19-사이클로 프로필이미노프레근-5-엔을 수득한다.
25㎖의 테트라하이드로푸란 중의 상기와 같이 수득한 사이클로프로필이미노 화합물(4.56g)을 25㎖의 테트라하이드로 푸란 중의 0.38g의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 적가하고 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 소분획의 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 용액으로 회색 고체가 백색으로 바뀔때까지 처리한다. 무수 황산나트륨을 가하고, 백색의 과립 고체가 형성됨에 따라 계속 교반한다. 이어서, 교반을 중지하고 혼합물을 밤새 방치시킨다. 여과하여 고체를 제거하고 여러 분획의 테트라하이드로푸란으로 충분히 세척한다. 여과액을 합하며 농축시키고 생성되는 고체를 에탄올로 재결정화하여 3,3,20,20-비스(에틸렌디옥시)-19-사이클로프로필아미노프레근-5-엔을 수득한다.
위에서 제조한 19-사이클로프로필아미노 화합물(4.58g)을 200㎖의 에탄올에 용해시키고, 15㎖의 1N 염산으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 포화중 탄산나트륨을 용액이 염기성으로 될 때까지 주의하여 가한다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 분리한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 19-사이클로프로필 아미노프레근-4-엔-3,20-디온을 수득한다. 이러한 화합물은 아래와 같은 구조식을 갖는다.
Figure kpo00005
[실시예 6]
모두 문헌[참조: P.J. Bednarski, D.J. Porubek 및 S.D. Nelson, J. Med. Chem, 28, 775-779 (1985)]에 기재된 방법에 따라, 19-하이드록시프로게스테론을 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르로 전환시키고, 설포네이트는 칼륨 에틸 크산 토게네이트로 치환시키고, 생성된 스테로이드 크산토게네이트를 가수분해하여 19-머캅토프레근-4-엔-3,20-디온을 수득한다.
[ 실시예 7]
50㎖의 디클로로메탄 중의 3.47g의 19-머캅토프레근-4-엔-3,20-디온과 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 0℃로 냉각시키고 4.2ml의 트리플루오로아세트산 무수물 및 8.4ml의 트리에틸아민으로 처리한다. 빙욕을 제거하고 용액을 1시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 1N 염산으로 1회, 물로 2회, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 1회 세척한다. 생성된 용액을 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 19-머캅토 프레근-4-엔-3,20-디온 트리플루오로 아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00006
    상기식에서 R1은 수소 또는 하이드록시이고; R3은 CH≡C-CH2-, CH2=C=CH-, 사이클로프로필-NH-CH2- 또는 R7-S-CH2-이고; R7은 수소 또는 트리플루오로아세틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1은 수소 또는 하이드록시이다.
  3. 제1항에 있어서, 10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 10-(1,2-프로파디에닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 19-사이클로프로필아미노프레근-4-엔-3,20-디온 화합물.
  7. 제1항에 있어서 , 19-머캅토프레근-4-엔-3,20-디온 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 19-머캅토프레근-4-엔-3,20-디온 트리플루오로아세테이트 화합물.
  9. 적절한 10-(2-프로피닐)-20-메톡시-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트를 수소화물 환원제를 사용하여 환원시켜, 상응하는 21-하이드록시 화합물을 수득한 다음, 표준 공정에 의해 보호 그룹을 제거함을 포함하여, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법 .
    Figure kpo00008
  10. 제9항에 있어서, 메틸 (E)-3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-20-메톡시-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 21-하이드록시 화합물을 수득한 다음, 표준 공정에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 메틸 (E)-3,3-에틸렌디옥시-10-(2-프로피닐)-20-메톡시-19-노르프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 21-하이드록시 화합물을 수득하고, 이어서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트로 처리한 다음 에탄올성 염산으로 처리하여 보호 그룹을 제거함을 포함하여, 21-하이드록시-10-(2-프로피닐)-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 제조하는 방법.
  12. 적절한 5α, 10β-에폭시-19-노르프레그난을 프로파길마그네슘 브로마이드와 반응시켜 상응하는 5α-하이드록시-10β-프로파길-19-노르프레그난을 수득한 다음, 표준 공정에 의해 보호 그룹을 제거하고, 표준 시약을 사용하여 3-하이드록시 그룹을 최종 생성물에서 목적하는 케톤으로 산화시키고, 5-하이드록시 그룹을 산 제거하여 △4-화합물을 수득함을 포함하여, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
  13. 적절한 10-(1-아세톡시-2-프로피닐)-19-노르프레그난을 펜티닐 구리 및 부틸 리튬과 반응시켜 10-알레닐 그룹을 갖는 화합물을 수득한 다음, 표준공정에 의해 보호 그룹을 제거함을 포함하여, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
  14. 적절한 프레그넨-19-알을 사이클로프로필아민과 반응시켜 상응하는 19-사이클로프로필이미노 화합물을 수득한 다음, 수소화물로 환원시켜 아민을 수득하고 표준 공정에 의해 보호 그룹을 제거함을 포함하여, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
  15. 적절한 19-하이드록시프레그난의 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르를 칼륨 에틸 크산토게네이트와 반응시킨 다음 가수분해하여 상응하는 19-머캅토프레그난을 수득함을 포함하여, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
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