JPH0248598A - １９‐ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な１９‐置換プロゲステロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は＋９−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な１
９−置換プロゲステロン誘導体に間する。

〔従来の技術〕

１９・ノルデオキシコルチコステロン（１９−ｎｏｒＤ
Ｏｃ）は、デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）に比べ
て、非常に高い昇圧活性を示すことが知られている（フ
ンダー（Ｆｕｎｄｅｒ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ、１０３．＋５１４（１９７８））。これはひきがえ
るの傍胱上皮におけるＮａ十輸送を促進することにおい
てアルドステロンと等しい活性を持ち［ペロン（Ｐｅｒ
ｒｏｎｅ）ら、Ａｍ、　Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４１．Ｅ４０６．（１９８１）］　
、Ｎａ保持活性においてＤＯＣの２ないし５倍の活性を
有する［カガワら、Ｓｏｃ、　　Ｅｘｐ、　　Ｒｉｏｔ
、　　Ｍｅｄ、　　９４．４４４　　（＋９５７）コ　
。

１９−ｎｏｒＤＯＣは副腎再生性高血圧（ＡＲＨ）ラッ
ト［ゴメスーサンチェス（Ｇｏｓ＋ｅｚ−５ａｎｃｈｅ
ｚ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１０５，７０８
．（＋９７９）］及びヒト［ディル（口ａＩｅ）ら、５
ｔｅｒｏｉｄｓ、３７，１０３．（１９８１）］から単
離されている。その化合物の高い排出が３つの高血圧ラ
ットモデルについて報告されている。即ちこれらはＡＲ
Ｈ１自然発症高血圧ラッ）　（ＳＨＲ）　、塩感受性ダ
ールの家系ラットである［グリフィング（Ｇｒｉｆｆｉ
ｎｇ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２１，６４
５．（＋９８７）　：デイル（Ｄａｌｅ）ら、Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１１０＋　１９８９（１９Ｂ２
）　；ゴメスーサンチェス（Ｇｏｍｅｚ−５ａｎｃｈｅ
ｚ）ら、Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、、２５
，１０６（１９８６）］　ｓ尿の１９−ｎｏｒＤＯｃの
高いレベルは人の高血圧の数種で観察されている［グリ
フイング（Ｇｒｉｆｆｉｎｇ）ら、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。

Ｍｅｔａｂ、　５６，２１８．（１９８３）］。

１９−ｎｏｒＤＯｃのような、１９−ノルステロイドの
生合成形成において、最初の段階はＤＯＣのような適当
なステロイドの副腎の１９−水酸化である。こうしてＯ
ＯＣの１９−水酸化の阻害による１９−ｎｏｒＤＯｃの
生合成形成の阻害は関与した動物に存在する１９−ｎｏ
ｒＤＯＣのレベルの減少、そしてこの物質の存在に起因
する昇圧効果の減少を引き起こすだろう。

１０−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−３，１
７−ジオン（既知の芳香化酵素阻害剤及び１９−ヒドロ
キシラーゼ阻害剤）は若幼ＳＨＲラットに投与した時高
血圧の発生を遅らせ遊離の１９−ｎｏｒＤＯｃレベルを
下げることが示されている［メルビー（Ｍｅｌｂｙ）ら
、■ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　ＩＯ，４８４，（＋９
８７）］　。

〔課題を解決する手段〕

本発明は１９位に種々の置換基を持つかまたは１９位の
メチル基のかわりにある置換基が存在するプロゲステロ
ン誘導体である１９−ノルデオキシコルチコステロン阻
害剤に間する。その化合物は２１位に任意付加的にヒド
ロキシ置換基か又はエステル化されたヒドロキシ置換基
を有しそして１１位が仕置付加的に酸素化されているこ
ともあり得る。

本発明は式の化合物に関する。

式中のＲ１は水素、水酸基又はＲ６Ｃ０−であり；Ｒ２
は（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（ＯＨ）、又は０であり；Ｒ３
は　　　　ＣＨ３Ｃ−（ＣＩ（２）ｎ−ＣＨ２＝　ＣＨ
（ＣＲ２）　ｎ−５ Ｙ−ＣミＣ−ＣＲ２−１ ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ−、 シクロプロピル−Ｎ　（Ｒ）　　　（ＣＨ２）ｎ−１Ｒ
７Ｓ　　（ＣＨ２）ｎ−１ Ｒ７−３−１ Ｎ３（ＣＨＰ）ｎ−１ Ｒ６−Ｃ（０）−３−（ＣＨ２）ｎ−１ＲＩ″Ｏ−Ｃ（
０）　　Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−又はであり：Ｒ４は＝０、
（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｈ）　　（ＯＲ”）又は＝ＣＨ２で
あり；Ｒ５は水素、アミノ基、水酸基、オキソ、又はメ
チレンであり；Ｒ６はｃｌ−６アルキル、Ｃ５−７シク
ロアルキル又はフェニルであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６
アルキル、シクロプロピル・、Ｃ２−６フルカノイル、
ベンゾイル又はトリフルオロアセチルてあり、Ｒ８はＣ
２−ｔｏアルカノイルであり；Ｒは水素、メチルであり
；Ｘは０、Ｓ。

又はＮＨであり：Ｙは塩素、臭素又はヨウ素であり；ｎ
は１−４の全ての数字であり；そしてそれぞれの点線は
二重結合が任意付加的に存在しうろことを不すが、但し
５．６位の二重結合はＲ４が（Ｈ）（ＯＨ）であるか又
は４，５位又は６，７位に二重結合がないときのみ存在
し、９，１１位の二重結合はＲ２が（Ｈ）（Ｈ）である
時のみ存在しろる。

１記に関するＣ１−。アルキル基は直鎖又は枝分かれし
た鎖でもよくそしてメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基又はブチル基により例示することができ
る。Ｃ５−７シクロアルキル基はシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基又はシクロへブチル基により例証されう
る＊Ｃ２−６フルカノイル基はアセチル基、プロピオニ
ル基、ブタノイル基そしてヘキサノイル基により例証さ
れうる。

Ｃ２−１゜アルカノイル基の例はアセチル基、プロピオ
ニル基、ブタノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル
基そしてデカノイル基である。

種々の工程で本発明の化合物を製造することができる。

このように、１９−エチニル化合物を製造するために、
５α、ｌＯα−エポキシステロイドは適当な中間体とし
て役立つ。この時点で分子内に存在するあらゆる水酸基
又はケト基は保護される。

シリルエーテルはあらゆる水酸基を保護するのに望まし
い方法である一方、ケトンは一般に対応するケタール、
望ましくはエチレンケタールとして保護される。示した
５α、１０α−エポキシステロイドは臭化プロパルギル
マグネシウムと反応して対応する５α−ヒドロキシ−１
０β−プロパルギル化合物を与え、それはまた５α−ヒ
ドロキシ−１９−エチニルステロイドとしても記述する
ことができる。どんな保護基もここで又はいくつかの適
当なその後の段階で標準法で除去されることができる。

たいてい、保護された３位の水酸基が゛存在しそして脱
保護は対応する遊離の３−水酸化化合物を与える。この
化合物はジョーンズ試薬やオツペンナウアー酸化のよう
な標準試薬と方法を使って対応する３−ケトンに酸化す
ることができる。この工程の最初に存在するあらゆる５
位の水酸基は酸化と同時にΔ４−化合物に脱水してもよ
く、あるいはそれは特別な酸処理により脱水されてもよ
い。実際に、いったんプロパルギル基を導入すれば反応
を実行する順番のいくつかの変更は可能である。

上記に関する５α、１０α・エポキシステロイドは対応
するステロイド５（１０）−エンをＮ−ブロモスクシン
イミドにより酸化し、続いて水素化ホウ素ナトノウムの
ようなヒドリドと反応させ、それからメタノール性水酸
化ナトリウムと反応させて得られる。５（１０）−エン
それ自体は対応する１、３．５（１０）・トリエンを順
次標準法で還元して得られる。この還元の過程で、又は
還元の処理中に、種々の酸素含有官能基は特定の化合物
にふされしいようにに処理されうる。こうして、そのよ
うな基が導入され又は保護され又は酸化され又は還元さ
れ、又はそれらの操作の組合せがなされることができる
。

それら１９−エチニル化合物のもう１つの製造法におい
て、３，３．１７．１？、−ビス（エチレンジオキシ）
−１９−エチニルアントロスト−５−エンを出発物質と
して使うことができる。このビス−ケタールはｔ・ブタ
ノールと塩化メチレン９０．３％過塩素酸を用いて１７
位を選択的に加水分解して対応する１７−ケトンを与え
る。ケトンはそれからメトキシ酢酸メチルとリチウムジ
イソプロピルアミドと反応してここにおいて示したエス
テル（すなわち、メチレン基）が１７−ケトンに付加し
て１７−置換された１７−ヒドロキシステロイドを与え
る。脱水が１７−ニキソサイクリツク二重結合を導入し
そして得られたα−メトキシエステルは水素化ジイソブ
チルアルミニウムのようなヒドリド還元剤で還元されて
対応する２−メトキシエタノール（エノールエーテル）
を与えそれはそれからさらに酸処理してエノールと３−
ケタール両方とも加水分解して望みの２トヒドロキシ−
２０−オキソプレグナンを与える。この工程の変法では
、１９−エチニルアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンから出発してこれを標準法で３−エトキシ−３，
５−ジエンに変えることが可能である。１７−ケトンは
それから上記のように反応して、種々の保護基除去の後
、最終的に上述と同し生成物を与える。

本発明の他のｌ〇−置換化合物を製造するために、１９
位に置換基がある適当なステロイドが使われる。

すなわち、適当な１９−ヒドロキシステロイド又はステ
ロイド−１９−アールが使われる。こうして、例えば、
１０−（１，２−プロパジエニル）−化合物を得るため
に、１９−ヒドロキシプロゲステロンは出発物質として
役立つ。これを対応する１９−エステルに変えそしてそ
れから２つのケト基をエチレンケタールとして保護する
。そして１９−酢酸エステルを加水分解して１９−水酸
基に戻しその水酸基を酸化して対応する１９−アルデヒ
ドにする。その１９−アルデヒドをリチウムトリメチル
シリルアセチリド次いで塩化アセチルとフッ化テトラブ
チルアンモニウムと反応させると対応する１９−アセト
キシ−！９−エチニル化合物を与える。この化合物をペ
ンチニル鋼とブチルリチウムで処理すると１０−（１，
２−１０バジエニル）基の形成が起こる。この時点で全
ての保護基は標準法で除去され望みの１０−（１，２−
プロパジエニル）ステロイド生成物が得られる。

本発明の１９−シクロプロピルアミノ化合物を製造する
ために、３，３，２０．２０−ビス（エチレンジオキシ
）プレグナ−５−エン−１９−アールをシクロプロピル
アミンと反応させると対応する１９−シクロプロピルイ
ミノ化合物を与える。このイミノ化合物は水素化リチウ
ムアルミニウムのようなヒドリド還元剤を用いて対応す
るアミンに還元され、そして保護基を除去すると望みの
化合物を与える。

他の化合物は１９−ヒドロキシプロゲステロンから出発
することにより製造することができる。それは対応する
トリフルオロメタンスルホン酸エステルに変えられた後
エチルキサントゲン酸カリウムで置換される。得られた
キサンテートを加水分解すると望みの１９−メルカプト
プレグナ−４−エン−３゜２０−ジオンを与える。この
１９−メルカプト化合物を適当な酸ハロゲン化物又は酸
無水物と反応させると対応するエステルを与える。

本発明の他のＲ３−置換化合物は以下に述べる方法によ
り製造することができる０例えば、Ｒ３がアジドメチル
である化合物を製造するためには、１９−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３，■７−シオンを出発物質と
して用いることができる。１９位の水酸基は対応するメ
シルエステル、トシルエステル、酢酸エステル又は他の
エステルに変換され、３位のケトンはエチレンケタール
として選択的に保護される（二重結合の５位への移動を
伴う）。得られた１７−ケトンは、同族の１９−エチニ
ル化合物に聞達して上に述べた一連の反応と同様に、メ
トキシ酢酸メチル及びリチウムジイソプロピルアミドと
反応させる。しかし、１７１αの置換基から保護基を除
去する前に、１９−エステルがメシルエステル又はトシ
ルエステルのように反応性のエステルであるような１９
−エステル化化合物は、アジ化ナトリウムと反応させる
と１９−アジド化合物を与える。

種々の保護基を標準法で除去すれば１９−アジＦ’−２
１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２１−ジオン
を与える。

１０−オキシラニル及びｌＯ−チイラニル化合物を得る
ためには、１９−アジド化合物の製造の初めの段階に続
いて同様な方法が用いられる。しかし、１９−エステル
をアジ化ナトリウムと反応させる代わりに、エステル基
を除去して遊離の１９・水酸化化合物とした後、酸化し
て１９−アルデヒドとする。このアルデヒドをジメチル
スルホニウムメチリドあるいはジメチルオキソスルホニ
ウムメチリドと反応させると望みの１０−オキシラニル
化合物を与える。このオキシランは硫化トリフェニルホ
スフィン−ピクリン酸と反応させることによって対応す
るチイランの製造に用いろことができる。

本発明の種々の他の化合物は以下に述べるような特定の
方法で得ることができる： ２１−水酸化化合物のエステルは、例えばアルコールを
ピリジン又はトリエチルアミンのような３級アミン存在
下適当な酸塩化物又は無水物で処理するような標準法に
よって得られる。加える溶媒（例えば塩化メチレン）は
、４−ジメチルアミノビＪジンの触媒量の添加のように
、任意である。

本発明の１１β−水酸化化合物は適当な原料ステロイド
を、示した置換基を導入する適当な微生物と培養するこ
とによって製造される。原料に選ばれるステロイドは、
望みの生成物を直接に、あるいは種々の置換基か１１位
の水酸基を導入した後除去されるような保護基を有して
いるステロイドで望みの生成物を与えることができるも
のである。

１１α−水酸化化合物は同様な方法で得られろ。１１−
ケト化合物はＥ記の１１α−には１１β−アルコールを
＃１ヒすることによって容易に得られる。△９く目）−
化合物は１１β−アルコール又はその前駆体を標準的方
法に従い酸触媒存在下脱水することによって得られる。

ＩＩβ−アルコールの前駆体とはＩ＋＝水酸基と共に他
の置喚基叉は保護基を分子内に含み、そしてそれらの基
が上記の反応が行なわれた後除去される化合物を意味す
る。

３β−ヒドロキシ−Δ５−化合物を得るためには、次の
方法が用いられる。３，３−エチレンジオキシ−１０β
−（２−プロピニル）−１９−ノルアンドロスト−５−
エン−１７−オンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
得られた１７−アルコールを標準法により１７−酢酸エ
ステルに変換する。この化合物を酢酸水溶液中印℃て短
時間処理するとケタール保護基ｈ＄除°去され、対応す
る３−ケトーΔ４−異性体をいくらか含む３−ケトーΔ
５−化合物が得られる。このケトンは水素化ホウ素ナト
リウムのようなヒドリドで還元され対応する３−水酸化
化合物を与え、それは塩化ｔ−ブチルジメチルシリルて
シリル化されて対応する３−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）化合物を与える。

そして１７−エステルは加水分解され対応するアルコー
ルとなり、そのアルコールは酸化され対応する１７−ケ
トンとなる。双方の反応は標準法で行なわれる。ヒドロ
キシ７セチル側鎖はメトキシ酢酸メチル及び以前に述べ
た一般法を用いることにより１７位に導入される。

本発明中のＲ４が＝ＣＨ２である化合物を得るためには
１７β−ヒドロキシ−１０−（２−プロピニル）エステ
ル−４−エン−３−オンを出発物質として使う。このテ
ストステロン誘導体にウィティヒ反応を施して３−メチ
レン−１０−（２−プロピニル）エステル−４−エン−
１７β−オールを与える。！７−水酸基はそれから対応
するケトンに酸１ヒしてそしてメトキシ酢酸メチルと前
述した一般法を用いて１７位にヒドロキシアセチル側鎖
を導入する。

ｎが２−４であるこれらの化合物はすでに前述と同様の
方法により得ることができる。こうして、例えば、５α
、ｌＯα−エポキシステロイト化合物は適当なグリニア
試薬で反応することができ、又は、あるいは、１９−（
ヒドロキシアルキル）ステロイドを出発物質とする以外
は１９−水酸化化合物に前述と同様の方法を使うことが
でき、そしてヒドロキシアルキル化合物は標準法によっ
て１９−水酸化化合物から得られる。

ステロイド環中に多くの二重結合を有する化合物は適当
な出発物質の脱水素にて得ることができる。こうして、
例えば、２１−ヒドロキシ−１０−（２−プロピニル）
−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを
ジオキサン中２，３−ジクロロ−５，６−シシアノベン
ソキノンで脱水素して対応する！、４−ジエンな与える
。同一化合物をｔ−アダノール中クロラニルにて脱水素
すると対応する４、６−ジエンを与える。４．６−ジエ
ンをジオキサン中２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツ
ベンソキノンで続いて処理すると対応するｌ、４゜６−
トリエンに導かれる。

１０−（３−ハロー２−プロピニル）置換基を含む本発
明の化合物は対応する２−プロピニル化合物から得られ
る。このプロピニル化合物はカリウムｔ−ブトキシドに
て続いて次亜塩素酸ｔ−ブチル、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシン
イミドのようなハロゲン陽イオン供給源にて処理される
。

本発明の６−７ミノ化合物はｚｌ−ヒドロキシ−１０−
（２・プロピニル）−１９−ノルプレグナ−４−エン−
３，２０−ジオンから次の方法で製造される。示した４
−エンジオンはアセチル化され対応する２１−酢酸エス
テルを与える。このエステルはオルト蟻酸エチルとｐ−
トルエンスルホン酸と反応して対応する３−エトキシ−
３，５−ジエンを与える。この３．訃ジエンのエタノー
ル溶液は空気存在下日光にさらすと、対応する６β−ヒ
ドロキシ・３−ケト−Δ４・化合物をつくる。

この化合物は対応する３、２０−ビス−エチレンケター
ルに変わり、それから６−ケトンに酸化される。この６
−ケトンと塩酸ヒドロキシアミンの反応はオキシムを与
え、それから亜鉛と酢酸を使って還元し対応する６β−
アミノ化合物をつくる０種々のエステルとケタールの保
護基はそれから標準法にて除去され望みの６β−アミノ
生成物を与える。６−ケトン中間体からも又保護基を除
去して３，６．２０−　）リーケトン生成物を与える。

保護された６−ケトン中間体も又ウィティヒ反応によっ
て対応する６−メチレン化合物を与える。

本発明の化合物は１９−ヒドロキシラーゼ阻害剤及び抗
高血圧剤として有用である。特に、当化合物の副腎１９
−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性はインビトロでの
放射性酵素試験法によって証明される。試験化合物はｌ
ｎＭから５０μ阿の範囲の濃度で１１衝液／溶剤溶媒中
に溶解し、それから副腎ミトコンドリア懸濁液、すなわ
ちラット、ハムスター、ウシ、霊長類、又はヒトのＮＡ
ＤＰＨ生成系であるが、これ及び放射線でラベルされた
デオキシコルチコステロンを含む試験管に加える。試験
成分は異なった時間間隔、２５−３７℃で培養され、そ
して反応は停止される。水酸化されたコルチコイド［す
なわち、＋９−ＨＯ−［１０Ｃ（１９−ヒドロキシデス
オキシコルチコステロン）、＋８−ＨＯ−ロＱＣ（１８
−ヒドロキシアミン・キシコルチコステロン）及びコル
チコステロン］は有機溶媒で抽出され標準のクロマトグ
ラフ的手法により単離される。　１９−水酸化阻害作用
は阻害化合物を含む試験管と緩衝液の入った対照試験管
とを比較することにより評価される。５０％阻害を生じ
る阻害剤濃度（ＩＣＡＯ）が決定される。この試験を用
いれば、２１−ヒドロキシ−１０−（２・プロピニル）
−１０−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンに
ついて測定されたＩＣ６０（時間依存性酵素阻害）がお
よそ５０ｎＭなので、示した化合物は、ＩＣう。又はに
慣が６００ｎＭを示す基質（ＤＯＣ）よりも大きな阻害
作用を示す。特に、２１−ヒドロキシ・１０−（２−プ
ロピニル）　−１９−ノルプレグナ−４−エン・３．２
０−ジオンは１９−ヒドロキシラーゼの活性化部位に対
して天然の基質（ＤＯＣ）よりも１２倍強い親和性を有
する。

加えて、抗高血圧剤としての当化合物の活性は次のテス
ト方法で証明される。４１７２週齢の雄の自然発症高血
圧ラット（ＳＨＲ）が用いられた。ラットは代謝ケージ
、ｌラットに付きｌケージで飼育され、１２時間光／暗
周間と恒温の環境で通常のビュリナラットチャウと水道
水の食餌で養われた。

６匹ラット１グループは試験化合物の皮下注射、＋０１
１Ｉｇ／ｋｇ体重、５χエタノールとオリーブ油で作ら
れて超音波処理されたものを毎日受けた。７匹の対照Ｓ
ＨＲは賦形剤の注射をされた。ラットは数週間毎日試験
ＳＨＨには試験化合物の、そして対照５）ＩＲには賦形
剤の注射の処理を受ける。

意識がありストレスがかかっていない動物の収縮量血圧
（ＳＢＰ）は無音恒温の環境で尾の切り口につなげた生
理学的測定装置と光電管変慢機を使って処理の３週間後
から記録した。ラットはいくつかの訓練活動の間その方
法に慣らされた。最初の確かなＳＢＰ測定は７−８週齢
に行なわれた。

抗高血圧効果のような望みの効果に達するまで本発明の
化合物は経口的、非経口的、例えば、筋肉内及び皮下、
に治療の必要な患者に投与することができる。患者とい
う術語は温血動物、例えば、う・ソト、マウス、イヌ、
ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、霊長類及びヒトのよ
うな哺乳類を意味する。発明の化合物は単独又は治療さ
れる患者にふされしい製剤の形に混合して投与すること
ができる。化合物の投与量は症状のひどさにより異なる
であろうそして繰り返し治療が望まれるであろう。

経口及び非経口投与による１ヒ合物の投与量は、すなわ
ち、抗高血圧有効量は１日当り０．１１５０ｍｇ／ｋｇ
体道そして望ましくは１日当りｌ−５０ｍｇ／ｋｇ体重
である。経口及び非経口投与の用量単位は、例えば、活
性成分５−２５０ｍｇ、を含むであろう。化合物は単独
又は互いに矧み合わせて投与することができろ。

経口投与では化合物はカプセル、火剤、錠剤、舌下錠、
散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固体又は液体製
剤に処方することができる。固体単位用量形は活性化合
物と担体、例えば、滑沢剤及び乳糖、ショ糖及びコーン
スターチのような不活性な賦形剤を含む通常のゼラチン
型のカプセルにすることができろ。もう１つの具体化で
は、発明の活性化合物は乳糖、ショ糖及びコーンスター
チのような通常の錠剤基剤とともにアラビアゴム、コー
ンスターチ又はゼラチンのような結合剤、じゃがいもで
んぷん、又はアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と配合して
錠剤にすることができる。

非経口投与のためには当止合物は界面活性剤や他の製剤
的に受は入れられる補助薬の存在下又は非存在下の水中
油のような舞菌液であるべき製剤担体とともに生理学的
に受は入れられる希釈渣中の化合物の溶ｌ夜叉は懸濁液
の注射可能用量として投与されてもよい、これらの製剤
に使うことのできる油の例は石油エーテル、動物、植物
又は合成由来の、例えば、ピーナツ油、大豆油、及び鉱
物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロース
及び関連した糖液類、エタノール類及びプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコール類
が液体担体として、特に注射可能？ａ液として望ましい
。

化合物は皮膚粘剤、徐放性注射剤又は移植製剤の形で投
与することができ、それらは活性成分な徐々に放出させ
るように処方することができる。

活性成分を小丸薬または小さい円柱に圧縮することがで
き、そして皮下又は筋肉内に徐放性注射剤又は移植剤と
して注入することができる。移植剤には生合成重合体及
び合成シリコン類、例えば、ダウ−コーニング社（Ｄｏ
ｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製シラ
スチック、シリコンゴムのような不活性物質を用いても
よい。さらに受は入れられる製剤担体についての情報及
び処方技術はｒ　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、５ｃｉｅｎｃｅｓＪペ
ンシルバニア州イーストンのマック出版社（Ｍａｃｋ、
Ｐｕｂｌ　ｉｓｈｉｎｇ、Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏ
ｎ、Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）のような標準教科書に
見られる。

本発明を説明するために次の実施例を示した。

それらはどのようにもこれを制限するために解釈される
べきではない。

実施例１ 集水エーテル１００＋＋＋ｌ中３−メトキシ−２ｏα−
ヒドロキシ−１９−／／Ｌプレグナー１．３．５（１０
）−）　’）　工’：／　３．１４ｇの溶液を作り、そ
の溶液にアンモニア約１００ｍ１を吹き込む。リチウム
線（２，９ｇ）を小さく切って、すばやくその中に加え
る。　１０分後、蝿水アルコール３５１を１０−２０分
かけて滴下する。混合物を一晩放置し、アンモニアを留
去する。混合物に注意深く氷水を加えてエーテルで抽出
し、そのエーテル抽出液を水で３回及び食塩水で１回洗
った後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濃縮し、
その残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶すると３−
メトキシ−２０α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
２，５（１０）−ジエンを無色結晶として与える。

上で得られたジエン（３，Ｈｆ）をｔ−１タノ一ル７０
ｍ、塩化メチレン２０ｍ１、水２０１及び７０χ過塩素
酸０゜１１の混合液に溶解し、室温で２時間攪拌する。

この塩化メチレン溶γ夜を飽和重曹水に注ぎ塩化メチレ
ンで抽出する。この塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して残留物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶すると２０α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−５（１０）−エン−３−オンを白色結晶として与え
る。

玉で得られた５（ＩＱ）−不飽和ケトン３．０２ｇｇ）
ｔ−ブタノール７５ｍ１、塩化メチレン１１ｍ１及び水
１１ｍ１の混合溶液を０℃に冷却し撹拌しながら水１１
ｍ１中の７０２過塩素酸０．１ｍｌで処理する。Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（２，２６ｇ）を加え、その溶液を
１５分間θ℃で撹拌し一１０℃に冷却した後水素化ホウ
素ナトリウムＩｇを加える。混合物を１５分間撹拌しそ
れからＩＮメタノール性水酸化ナトリウム２４１を加え
る。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、それから少
量まで濃縮して水に注ぐ。濾過により沈澱物として分離
した固体を水洗し風乾する。その固体を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶すると５α、１０α−エポキシ−１９
−ノルプレグナン−３β、２０α−ジオールを白色結晶
として与える。

塩化メチレン５０ｍ　Ｉ中の上記エポキシド（３，２０
ｇ）をトリエチルアミン７１及び４−ジメチルアミノピ
リジン０．１２ｇ存在下塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
３゜０１ｇで処理し、室温で約３０時間攪拌する。反応
溶液を濃縮し残留物をエーテルに溶解する。エーテル溶
液をＩＮ塩酸で３回、続いて飽和重曹水及び食塩水で洗
浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を濾過して
濃縮すると３β、２０α−ビス−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１９−ノル
プレグナンを粘性油として与える。

上で得られたビス−シリルエーテル５．５ｇを無水エー
テル５０１に溶かした溶液を、臭化プロパルギル（８０
重＠χトルエン溶液０．３０ｇ）及びエーテル（２０１
Ｗ１）中の削ったマグネシウム（０，４８ｇ）から調製
した臭化プロパルギルマグネシウム溶液に室温で加える
。２時間攪拌した後、反応液を氷と飽和塩化アンモニウ
ム水溶液の混合物に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、
エーテル層を水で３回、食塩水で１回洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後濃縮する。残留物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒で溶出すると３β、２０α−ビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−５α−ヒドロキシ−１０
−（２−プロピニル）−１９−ノルプレグナンを白色固
体として与える。

テトラヒドロフラン１００１中の上で得られた＋９−プ
ロピニルステロイド（５，８９ｇ）にＩＮ塩酸２５ｍ１
を加え、混合物を２４時間攪拌する。混合物をエーテル
て希釈し、水層を除く。有機層を飽和重曹水及び食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して得られた残留物をアセトンから再結晶す
ると３β、５α、２０α−トリヒドロキシ−１０−（２
−プロピニル）−１９−ノルプレグナンを白色結晶とし
て与える。

上で得られたトリヒドロキシ化合物（３，６１ｇ）をア
セトンｌ　ＯＯｍ　Ｉに溶解して０℃に冷却し、過動の
標準ジョーンズ試薬で処理する。′４層グロマトグラフ
ィーで酸化反応の終了が示されたとき、酸化剤の色が消
えるまでイソプロパツールを加える。液体をデカントし
濃縮する。得られた残留物をエーテルに溶解し、水で３
回、食塩水で１＠洗った後乾燥する。エーテル溶液を濃
縮して得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶すると５α−ヒトロキシ−１０−（２−プロピニル）
−１９−ノルプレグナン−３，２０−ジオンを与える。

上で得られたジオン（３，５７ｇ）をクロロホルム５０
ｍ１に溶解し、５ｍｏｌχのｐ−）ルエンスルホン酸（
９５ｍｇ）で処理し、−晩攪拌する。得られた混合物を
飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する
。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ると１０−（２−プロピニル）−１９−ノルプレグナ−
４−エン−３，２０−ジオンを白色結晶として与える。

この化合物は次の構造式を有する： り 実施例２ ３−メトキシ−２０α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５（１０）−トリエン３．１４ｇをアセト
ン５０ｍ１に溶解して０℃に冷却し、過剰の標準ジョー
ンズ試薬で滴下して処理する。１層クロマトグラフィー
で酸化反応の終了が示されたとき、過剰の酸化剤はイソ
プロパツールを加えて分解する。溶液をデカントしてク
ロム塩を少量のアセトンですすぐ。溶液を濃縮して得ら
れた残留物をエーテルで溶解する。

エーテル溶液を３回水洗し、食塩水で１回洗った後ｈＲ
ｆｌｌマグネシウムにて乾燥して濃縮する。残留物を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶すると３−メトキシ−１
９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−）ジエン−２
０−オンを白色結晶として与える。

上記−２０−オン（３，１２ｇ）のテトラヒドロフラン
３５ｍ溶液を一７８゛Ｃで３．１ｍｌのジイソプロピル
アミンと１゜６Ｍ、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶ＭＩ
２．５ｍｌから調製されたリチウムジイソプロピルアミ
ドの１５ｍ１テトラヒドロフラン溶液に滴下する。３０
分攪拌した後、（酸化バリウムから用時蒸留した）クロ
［：＋１−ツメチルシラン２．８１の１０ｍ１テトラヒ
ドロフラン溶１αを滴下する。−７８℃にて１０分攪拌
した後、溶液を０゛Ｃにあたため、ヘキサンで希釈し、
濾過して濃縮する。残留物をヘキサン−塩化メチレンで
溶解して再び濾過して嶌色油状物質になるまで濃縮して
出発物質の２０−オンのトリメチルシランエノールエー
テルを得る。

そうして得られたシリルエノールエーテルは２５ｍ１の
塩化メチレンと２５ｍ　ｌのヘキサンに溶解して硫酸カ
ルシウム乾燥管をつけて０℃まで冷却する。ｍ−クロロ
過安息香酸（１，７６ｇ）を加える。混合物をでんぷん
ヨウ素試験紙が全ての酸化剤が消費されるのを示すまで
撹拌する。それから混合物を濾過して沈澱したｍ−クロ
ロ安ｅ、香酸を除く。濾過物にエーテルを加えてＩＯ’
Ｅチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗い飽和重曹水で２回洗
う。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、残留物を
１００ｍ１テトラヒドロフランに溶解する。ＩＮ塩酸（
２０１）を加え、溶液を１時間攪拌する。エーテルを加
えて水層を除く。

有機層を飽和重曹水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶すると２１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１９−
ノルプレグナ−１，：３．５（１０）−トリエン−２０
−オンを与える。

上記２１−ヒドロキシ−２０−オンの１００１ベンゼン
溶液を１．７１のエチレングリコールとＯ，１９ｇのρ
−トルエンスルホン酸で処理してディーンスターク水分
分離装置をつけて１８時間加熱還流する。混合物を冷却
してピリジン１１を加えて酸を中性化する。

エーテルを加えて溶１αを水で３同、食塩水で１回洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残留物を酢酸エ
チル／ノ＼キサンから再結晶すると２０゜２０−エチレ
ンジオキシ−２１−ヒドロキシ・３−メトキシ−１９−
ノルプレグナ−１，３，５（１０）−）ジエンを与える
。

上記のケタール（３，７３ｇ）を実施例１で３−メトキ
シ−２０α−ヒドロキシ−１９−ノルブレフナ−２，５
（１０）−ジエ〕ノを製造するために記述したようにリ
チウム−アンモニア還元を施して２０．２０−エチレン
ジオキシ−２１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１９−ノ
ルプレグナ−２，５（１０）−ジエンを白色結晶として
与える。

上記の２．５（１０）−ジエン（３，７５ｇ）を２１−
ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−
３−オンを製造するために記述したように選択的水素化
を施して２０．２０−エチレンジオキシ−２１−ヒドロ
キシ−１９−ノルアレブナ−５（１０）−エン−３−オ
ンを白色結晶として与える。

その５（１０）−エン−３−ケトン（３，６ｏｇ）、を
５α、１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナン−３β
、２０α−ジオールを製造するために記述したようにＮ
−プロモスクシンイミトと精通塩素酸で続いて水素化ホ
ウ素ナトリウムと塩基で処理する。その操作の後、酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化して５α、１０α−エポキ
シ−２０，２０−エチレンジオキシ−３β、２１−ジヒ
ドロキシ−１９−ノルプレグナンを白色結晶として得た
。

３β、２０α−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５α、１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナン
を製造するために実施例１で記述したように上記のエポ
キシジオールをシリル化して３β、２１−ヒス−（１−
ブチルジメチルシリルオキシ）−５α、１０α−エポキ
シ−２０，２０−エチレンジオキシ−１９−ノルプレグ
ナンを粘性油として与える。

そのビスーシリルオキシエボキシト（６，０７ｇ）を３
β、２０α−ヒス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−５α−とトロキシ−１０−（２−フロビニル）−１
９−ノルプレグナンを製造するために記述したように臭
化プロパルキルマグネシウムで処理する。クロマトグラ
フィーと再結晶の後、３β、２１−ビス−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ戸２０．２０−エチレンジオキシ
−５α−ヒドロキシ−１０−（２−プロピニル）−１９
−ノルプレグナンを無色結晶として与える。

テトラヒドロフランに溶解したこの化合物（６，４７ｇ
）を０℃に冷却して、市販のフッ化テトラブチルアンモ
ニウム（５０ｍ１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液）で処
理する。出発物質が消費されてから（薄層クロマトグラ
フィーで確認）、溶液をエーテルで希釈し、数回水で、
そして１回食塩水で洗った後、乾燥する（硫酸マグネシ
ウム）、Ｊ縮して得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンがら再結晶すると２０．２０−エチレンジオキシ−３
β、５α、２１　トリヒドロキシ−１０−（２−プロピ
ニル）−１９−ノルプレグナンを白色結晶として与える
。

そのトリヒドロキシ化合物（４，１９ｇ）の７５ｍ１ベ
ンセン溶液を２．０４．のアルミニウムイソプロポキシ
ドと１４．５ｍｌのシクロヘキサノンで処理してディー
ンスターク水分分離装置をっけて３時間加熱還流する。

混合物を冷却して、ＩＮ塩酸で３回、食塩水で１回洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィを施した後続いて
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると２０゜２０−エ
チレンジオキシ−２１−ヒドロキシ−１０−（２−プロ
ピニル）−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オンを
白色結晶として得られろ。

テトラヒドロフラン１００ｍ１中のそのプレグナ−４−
エン−３−オン（３，９９Ｋ）にＩＮ塩酸２０ｍ　ｌを
加え、混合物を室温で一晩攪拌する。エーテルを加え水
層を除く。エーテル層を飽和＠曹水及び食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶すると２１−ヒドロキシ−１０
−（２−プロピニル）　−１！１−ノルフレグナー４−
エンー３．２０−ジオンを白色結晶とＩノで得られる。

実施例３ ３．３．１７．１７−ビス−エチレンジオキシー１０−
（２−プロピニル）−１９−ノルアントロスト−５−エ
ン（６，Ｉｌｇ）の塩化メチレン４３１とｔ−アタノー
ル１５０１の溶液を０゜３χ過塩素酸で処理した。混合
物を２時間攪拌しながらゆるやかに加＃！還流し、室温
まで冷却した。

２時間後、反応混合物をを飽和重曹水に注ぎエーテルで
抽出した。このエーテル抽出物を水洗し、食塩水で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮す
ると３．３−エチレンジオキシ−１０−（２−プロピニ
ル）−１９−ノルアントロスト−５−エン−１７−オン
を得た。粗生成物を酢酸エチルから輿結晶すると分析学
的に純粋な物ｔ（３，２３（４７りを得た。

融点＋９８−２００’Ｃ０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ
０．９８（ｓ、３Ｈ，１３−Ｃｔ１３）　：　３．９５
（ｍ、４Ｈ，）ｒタール）　：　５．５９（ｍ、　ｌ１
１．Ｈｅ）。１３Ｃ，ＮＭＲ：　２２０．９３（＋７−
カルボニル）。ＩＲ（にＢｒ）３３８５．２１１Ｑ、！
？３５．ｃｍ−’。ＭＳ　：　　（Ｅｌ）、ｍ／ｚ、３
５４（Ｍ＋、ｌ工）、９０（ｔｏ。

Ｘ）；、Ｃ１，（ＣＨ４）、ｍ／２．３５５（Ｍ＋Ｈ，
７６＄）、９９（１００Ｘ）、−＃液を濃縮して得た１
、０７ｇを加えると使用可能物総収率は７８．７χとな
る。

メトキシ酢酸メチル１２．４ｍｌの千トラヒドロフラン
４０１溶液を５分かけて、ジイソプロピルアミン（１８
ｍｌ　、Ｉ２５ｍｍｏｌ　）と２．９Ｍｎ−アルミニウ
ムのヘキサン溶ｉｌ　（１２，４ｍｌ　、　１２５ｍｍ
ｏｌ　）を同一溶媒（＋５０＋ｎｌ）中で調製したリチ
ウムイソブチルアミンの冷却した（−７８℃）溶液に加
えた。溶液を一７８℃にて４５分攪拌した。それから３
．３−エチレンジオキシ−１０−（２−プロピニル）−
１９−ノルアンドロスト−５−エン−１７−オン（５゜
５５ｇ）のテトラヒドロフラン５０１溶ンαを５−１０
分かけて滴下し、溶液を同一温度で３時間攪拌した。そ
れから飽和塩化アンモニウム水溶ｊ＆（１５ｍｌ）を滴
下し、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

抽出物を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して濃縮してメチル３．３−エチレンジオキシ−１０
−（２−プロピニル）＝１７β−ヒドロキシー２０−メ
トキシ−１９−ノルプレグナ−５〜エン−２１−オニイ
トを得た。粗生成物（９，３Ｌｇ）はシリカゲルカラム
を通して、酢酸エチル：ヘキサン（１：ｌ）で溶出して
濾過され異性体混合物として５．９７ｇ（８３Ｘ）を得
た。酢酸エチル／ヘキサンからｌ■結晶して蛍−異性体
を分析用試料として得た。融点１５８−１５９℃。　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ０．９４（ｓ、３Ｈ，！３−＋
：Ｉｔ、）　：　３．＋２（ｓ、ｌＨ，ＨＯ）　：　３
゜３５（Ｓ、３Ｎ、エーテルＣＨＪ　：　３．７６（ｓ
、ＩＨ，）１．）　：　３．８０（ｓ。

３１１、ニステルロＩＪ　：　３．！１５（ｍ、４１１
．ケタール）　：　５．５３（ｍ。

１）１．ｌ１ｅ）。ＩＲ（にＢｒ）　：　３４５０．２
１１５．１７４５．ｔ：ｍ−’。ＭＳ：（Ｅ）、ｍ／ｚ
、４５８（Ｍ”、１．４工）、９９（１００１）　：　
（Ｃ１／Ｃ）１４）、ｍ／ｚ、４５９（３２憲、Ｍ＋Ｈ
）、４４＋（１００″ｇ）、。

メチル３，３−エチレンジオキシ−１０−（２−プロピ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１９−
ノルプレグナ−５−エン−２１−オニイト５．７９ｇの
ピリジン９５ｍ１の溶液を一２０℃に冷却して塩化チオ
ニル９．５１を５−１０分かけて滴下した。同一温度で
４５分間攪拌した後、溶液を氷水に注いだ。生成物を酢
酸エチルで抽出し、食塩水で２回洗い、硫酸マグネシウ
ムでｇ′ｉ燥し、濾過して濃縮して粗生成物５．５ｇ（
９６χ）を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（２０χ酢酸エチル／８
０エヘキサン）にてメチル（Ｅ）−３，３−エチレンジ
オキシ−１０−（２−プロピニル）−２０−メトキシ−
１９−ノルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１
−オニイト２．５９ｇ（４５％）を得た。酢酸エチル／
ｌベキサンから結晶化して分析用試料を得た。融点＋　
８８−１　！Ｉ　Ｏ”（：。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：
δ１．０２（ｓ、３Ｈ，１３−ＣＤ５）　：　３．５５
（ｓ、３Ｎ、エーテル（Ｈｏ　３）：　３．７７（ｓ、
３Ｈ，エステル（Ｉｔ、）　：　３．９５（ｍ、４Ｎ、
ケタール）：　５．５４（ｍ、ｌＨ，ＨＪ。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　：　３３００．２１３０．１７３５．ｃｍ−１、
ＭＳ　：　（Ｅｌ）、ｍ／ｚ、４４０（Ｍ”、ｌ２Ｘ）
、！１Ｇ（＋００２）　：　（ＣＩ／Ｃ１４）、ｍ／ｚ
、４４１（Ｍ＋Ｈ，１００Ｘ）、。

メチル（Ｅ）−３，３−エチレンジオキシ−１０−（２
−プロピニル）−２０−メトキシ−１９−／ルブレグナ
ー５．１７（２０）−ジエン−２１−オニイト（２，３
４ｇ）のトルエン５０ｍ１中の溶液を一２０’Ｃに冷却
し水素化シイソアチルアルミニウム２０＄ヘキサン溶１
１２（１１，７ｍ１）を滴下した。この溶液を−２０”
Ｃて３０分間撹拌した。水（６ｍｌ）を加え混合物をＯ
’Ｃて３０分間撹拌した後、溶液を氷水に注ぎエーテル
：塩化メチレン３：１で抽出した。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物（２
，０６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにかフナ酢
酸エチル：ヘキサン１：ｌにて溶出しくＥ）−３，３−
エチレンジオキシ−２１−ヒドロキシ−２０−メトキシ
−１０−（２−プロピニル）−１９−ノルプレグナ−５
，１７（２０）−ジエンを得た。酢酸エチルから再結晶
して分析用試料を得た６融点！８０１−０ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）：８０．９６（ｓ、３１１．１３−ＣＪ）　：
　２．０＋（ｔ、ｃｔ″：ｌ＋、、ｌ＝２．８）　：　
３゜５４（ｓ、３Ｈ，メトキシｆ’、Ｊ）　：　：３．
９５（ｍ、４Ｈ，ケタール）；４゜！４（ｄＡ８ｑ　、
２Ｈ、Ｈ２１，Ｊｏｎ、　ｃ＋−＋”５．５．　、ｌｒ
＞Ｐ：　１３．０）　：　５．５５（ｍ。

ＩＨ，Ｈｌ、３）。重水交喚実験によりヒドロキシルプ
ロトンは１．５４ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝５．５）に存在する
ことが判明した。

Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４８０，３２９０．２１３０．ｌ
６８５．ｃｍ−１゜ＭＳ：（Ｅｌ）。

ｍ／ｚ、４１２（Ｍ、、７４）、９９（１００’り　：
　（ＣＩ／ＣＨ４）、ｍ／ｚ、４１３（Ｍ＋Ｈ）、３９
５（＋００χ）。

（Ｅ）−３，３−エチレンジオキシ−２１−ヒドロキシ
−２０−メトキシ−１０−（２−プロピニル）−１９−
ノルプレグナ−５゜＋７（２０）−ジエン（＋、Ｉ５ｇ
、２．７９ｍｍｏｌ）のア七トン５０ｍ及び水５ｍｌ中
の溶ｉαにｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム（ＩＯ
ｍｏ　ｌχ、ｏ、ｏ７ｇ）を加えた。その溶液を２時間
加、熱還流し、モして１啼クロマトグラフィーにより出
発物質が存在しないことを確認した。溶液を、＋４縮し
残留物をエーテル：塩化メチレン（３：ｌ）に溶解した
。溶ン夜を水で２回、食塩水で１回洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮するとＮＭＲにより３．３−エチ
レンジオキシ−２１−ヒドロキシ−１０−（２−プロピ
ニル）−１９−ノルプレグナ−５−エン−２０−オンが
得られているのがわかった。さらに構造確認することな
く、このものをメタノール５０ｍ１に溶Ｈし、ＩＮ塩酸
５１て処理して２４時間撹拌し、そして薄層クロマトグ
ラフィーによりケタールが残っていないことを確認した
。その溶液を濃縮し残留物をエーテルと酢酸エチルの混
液に溶解した。溶液を水、飽和重曹水、食塩水で順次洗
い、硫酸マグネシウムて乾燥した。濃縮すると粗生成ｍ
　０．９８ｇ（９９γ）が得られ、これをフラッシュク
ロマトグラフィー及び酢酸エチルからの結晶化によって
単離し、２１ヒドロキシ−１０−（２−プロピニル）−
１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（４
２りが得られた。融点１６９．５−１７目：。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）　：　８０．９５（ｓ、３Ｈ，！３−ｆｊ
１３）　：　２．０２（ｔ、ｌ１１．Ｈｃｃｌ＝２．８
）：　　３．２５（ｔ、ＩＮ、ＯＨ，ｌ＝４．７）；　
　４．＋９（ｄＡＢｑ　、２Ｈ，ｌ２１　、　Ｊａｎ、
　ＣＨ”４．７．Ｊｎｅ”　１９）　：　５．８８（ｂ
ｒ　、ｓ　、ＩＨ，Ｈ，）。ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５
００−３３００．３２７５．２１３０．１７００．１６
７０、Ｉ［ｉ５０．ｃｍ−’。ＭＳ　：　（Ｅｌ）、ｍ
／ｚ、３５４（Ｍ”、３２％）、３２３（＋００り　　
；　　（ＣＩ）、　ロ＋／２．３５５（Ｍ＋Ｈ，１００
Ｘ）　。

実１龜例４ １１〕−ヒトロギシアロケステロン３．５ｇ及び４−ジ
メチルアミノピリジン０　、２５ｇのピリジン８ｍｌの
溶１αを興水酢酸４ｍｌで処理し、室温で１８時間攪拌
する。

この溶液を０°Ｃに冷却し、メタノール４ｍｌで処理し
て過剰の無水酢酸を消費させる。１５分攪拌後、溶液を
少量になるまで減圧で濃縮し、残留物をエーテルで溶解
する。エーテル溶液を３回希塩酸で、１回重曹水で、最
後に食塩水で洗う。乾燥後濃縮して含水エタノールから
結晶化して１９−アセトキシプレグナ−４−エン−３，
２０−ジオンを真色固体として得る。

１９−７セトキシブロゲステロン（３，７３ｇ）を無水
ヘンゼン５０１に溶解して８．３１のオルト蟻酸トリエ
チルエステル、：Ｌ７ｍｌのエチレングリコール、０．
１９８のｐ−トルエンスルホン酸１水和物にて処理する
。

溶液を室温で２４時間攪拌し、０．１１ピリジンを加え
る。溶液をエーテルで希釈し、３回水洗し、最後に食塩
水て洗ろ。溶１夜を（硫酸マグネシウムで）乾燥しＪ縮
して残留物をエタノールから再結晶し＋＜＋−アセトキ
ン−３，＋（、２０、２０−ビス（エチレンジオキシ）
プレグナ−５−エンを白色結晶として得る。

」二で得られたヒス（エチレンジオキシ）化合物（４，
６１ｇ）を５０ｍ１のテトラヒドロフランで溶解し１．
０閂水酸化リチウムのメタノール溶１夜１１ｍ１で処理
する。２時間後、ｉＷ　濠をエーテルで希釈し、３回水
洗し、それから食塩水で洗う。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶し１９−ヒドロキシ−３，３，２０，２０−ヒス
（エチレンジオキシ）ブレ、ブナ−５−エンを白色結晶
として得る。

乾燥ジメチルスルホギシｌ”（１，６ｍ１）の乾燥塩化
メチレンｌｏｍｌ溶液を一５０℃から一６０℃に１呆ち
ながら塩化オキサリル０．９ｆ’ｉｍｌの塩化メチレン
１５１溶液に５分かけて滴下する。２後日上で得られた
アルコール［１９−ヒドロキシ−３，：１．２０．２０
−ヒス（エチレンジオキシ）プレグナ−５−エン］４．
１９ｇの塩化メチレン２５ｍ溶液７２５分かけて加えろ
。１５分間ＩＷ　ｌ’４！を続けた後トリエチルアミン
７．０ｍｌを加えろ。その１容濠を室温まで戻しエーテ
ル２５０ｍ１で希釈ずろ。その溶液を希塩酸で３回、飽
和重曹水及び食塩水で１回ずつ洗ろ。乾燥し濃縮後、残
ｙａ物をソリカッデルクロマトグラフィーにかけ酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出する。同し溶媒系から再結請する
と３．３．２０．２０−ビス（エチレンジオキシ）プレ
グナ−５−エン−１９−アールを白色結晶として得る。

その１９−アール（４，１７ｇ）のテトラヒドロフラン
２５ｍ１？ｉ４ａを、ビス（トリメチルシリル）アセチ
レン１゜８７ｇを市販のメチルリチウム（７，９ｍｌ、
］、４４Ｍエーテル溶液で０℃３時間処理して調製した
リチウムトリメチルシリルアセチリドの溶液を一７８℃
で滴下する。溶液を室温まで戻し１時間撹拌する。０℃
に冷却後、塩化アセチル０．８ｍｌを加える。１５分間
撹拌した後、フッ化テトラ７チルアンモニウムの１．０
Ｍテトラヒドロフラン溶液５０１を加えて、水浴を取り
去る。溶液を３０分攪拌し、エーテルで希釈して塩化ア
ンモニウム水溶７αに注ぐ。有４１を水で３回、食塩水
で１回洗浄し乾燥する。濃縮後、残留物をシリカゲルク
【コマトゲラフイーにかけ酢酸エチル／ヘキサンで溶出
する。エタノールから再結晶すると３．３，２０．２０
−ヒス（エチレンジオキシ）−１９−アセトキシ−１９
−エチニルプレグナ−５−エンを得る。

ペンチニル銅（１１，１４ｇ）を乾燥エーテル１２５ｍ
１に！Ｑ濁し、−４０℃に冷却した後ｎ−ブチルリチウ
ムの１゜６Ｍヘキサン溶ａ５３ｍｌで処理する。混合物
を一４０°Ｃで１時間攪拌し一７８°Ｃまで冷却する。

上で得られた１９−７セトキシー１９−エチニル化合物
（４，８５１Ｂ）のエーテル２５０１の溶液を被覆した
滴下漏斗内で一７８″Ｃ：に冷却しすはやく銅化合物に
加える。１５分攪拌後、前もって一７８℃に冷却されて
いたメタノール２５１を加えて反応を停止する。得られ
た懸濁液を水冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ全混合
物を濾過器で濾過する。それから分液し、有機層を食塩
水で洗浄する。乾燥し濃縮後、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
。エタノールから再結晶すると３　、３　、２０゜２０
−ビス−（エチレンジオキシ）−１０−（１，２−プロ
パジエニル）−１９−ノルブレフナ−５−エンを白色結
晶として得る。

北で得られた１、２−プロパジエニル化合物４．２７ｇ
の千トラヒドロフラン５０ｍ１溶液をＩＮ塩酸１０ｍ１
で処理して１８時間撹拌する。その溶液をエーテルで希
釈し水層を除く。有機層を重曹水及び食塩水で洗浄し、
乾燥する。濃縮して得られた残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶すると１０−（１，２−プロパジエニル
）−１９−ノルアレブナ−４−エン−３，２０−ジオン
を白色結晶として得る。この化合物は次の構造式を有す
る 実施例５ 実施例４で記述したように得られた３、３．２０．２０
−ビス（エチレンジオキシ）アレブナ−５−ニンー１９
−アール（４，１７ｇ）とシクロプロピルアミン２５ｍ
１のメタノール２５１溶液を４８時間加熱還流する。そ
れから溶７αを乾量する。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶すると３．３，２０．２０−ビス（エチレ
ンジオキシ）−１９−シクａフロビルイミノブレクナ−
５−エンを得る。

テトラヒドロフラン２５ｍ１中上で得られたシクロプロ
ピルイミノ化合物（４，５６ｇ）、をテトラヒドロフラ
ン２５ｍ１中の水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇ
の懸濁液に滴下し、４時間加熱還流する。反応混合物を
室温まで冷やし、灰色の同体が白色になるまて少量づつ
の飽和酒石酸ナトリウムカリウムで処理する。無水硫酸
ナトリウムを加えて白色の顆粒状固体を形成するまで攪
拌を続ける。それから撹拌をやめ混合物を一晩放置する
。同体を濾去してテトラヒドロフランで数回よく洗浄す
る。合わせた濾ン１１縮して得られた固体をエタノール
からｆ’ｌｆ結晶して３　、　：３　、２０　、２０−
ヒス（エチレンジオキシ）−１１トシタロフロビルアミ
ンアレグナー５−エンを隣る。

１−で得られた１！トシクロアロビルアミノ（ヒ合物（
４，５８ｇ）エタノール２００ｍ　ｌに溶解し、１５ｍ
１のＩＮ塩酸で処理し室温で２時間撹拌する。飽和＠曹
水を溶液が塩基性になるまで注意深く加える。溶液を濃
縮し残留物を塩化メチレンと水で分１αする。分かれた
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮する。

残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると１９−
シクロプロピルアミノプレグナ−４−エン−３，２０−
ジオンを得る。この（Ｌ合物は次の構造式を有する。

実ｊ赳例６ １；〕−ヒトロキシア！コケステロンをＰ、１．−＼ト
ナルスキー、Ｄ、１．ポルｌ＼りと５．０．ネルソン（
Ｐ、、１．Ｂｅ面ａｒｓｋｉ　、　　Ｄ、、１．Ｐｏｒ
旧＋ｅｋ　　ａｎｄ　　Ｓ、ｆｌ、Ｎ２１ｓｏｎ）　　
　Ｊ、　　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　２８，７７５−７７９（１９８５）に記述
された手順に全て従って、トリフルオ■コヌタンスルホ
シ酸エステルに変え、スルホン酸エステルをエチルキサ
ントゲン酸カリウム装置１灸し、１＃られたステロイド
キサンテートを加水分解し１９−メルカプトプレグナ−
４−ニンー３．２０−ジオンを得ろ。

実奄例７ １９−メルカフトアレグナー４−エン−３，２ｏ−ジオ
ン３゜４７ｇと１１−ジメチルアミノピリジンの、塩１
ヒメチレン５０ｍ１中の溶液を０℃まで冷却し無水トリ
フルオロ酢酸４．２１とトリメチルアミン８．４１で処
理する。

水浴を取り去り１時間撹拌する。溶液を濃縮する。

残留物をエーテルで溶解してＩＮ塩酸で１回、水で２回
、重曹水及び食塩水で１回洗浄する。得られた残留物を
酢酸エチル／ｌ＼キサンから再結晶して１９−メルカプ
トプレグナ−４−エン−３，２０−ジオントリフルオロ
酢酸エステルを白色結晶として得る。

出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は水素、水酸基又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり；Ｒ＾２は（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）
   （ＯＨ）又はＯであり；Ｒ＾３はＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−、ＣＨ＿２＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、Ｙ−
   Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−、ＣＨ＿２＝Ｃ＝ＣＨ−、シクロプ
   ロピル−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−又はＲ＾７−Ｓ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり；Ｒ＾４は＝Ｏ、（Ｈ）（
   ＯＨ）、（Ｈ）（ＯＲ＾８）又は＝ＣＨ＿２であり；Ｒ
   ＾５は水素、アミノ基、水酸基、オキソ、又はメチレン
   であり；Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿５＿−
   ＿７シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ＾７は水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、シクロプロピル、Ｃ＿２＿
   −＿６アルカノイル、ベンゾイル又はトリフルオロアセ
   チルであり、Ｒ＾８はＣ＿２＿−＿１＿０アルカノイル
   であり；Ｒは水素、メチルであり；Ｙは塩素、臭素又は
   ヨウ素であり；ｎは１−４の全ての数字であり；そして
   それぞれの点線は二重結合が任意付加的に存在し得るこ
   とを示すが、但し５，６位の二重結合はＲ＾４が（Ｈ）
   （ＯＨ）であるか又は４，５位又は６，７位に二重結合
   がないときのみ存在し、９，１１位の二重結合はＲ＾２
   が（Ｈ）（Ｈ）である時のみ存在しうる。〕の化合物。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は水素、水酸基又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり；Ｒ＾２は（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）
   （ＯＨ）、又はＯであり；Ｒ＾４は＝Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ
   ）又は＝ＣＨ＿２であり；Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿６アル
   キル、Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキル又はフェニルであ
   り；そしてそれぞれの点線は二重結合が任意付加的に存
   在しうることを示すが、但し５，６位の二重結合はＲ＾
   ４が（Ｈ）（ＯＨ）であるか又は４，５位に二重結合が
   ないときのみ存在し、９，１１位の二重結合はＲ＾２が
   （Ｈ）（Ｈ）である時のみ存在しうる〕をもつ特許請求
   範囲第１項に記載の化合物。 ３、化合物が１０−（２−プロピニル）−１９−ノルプ
   レグナ−４−エン−３，２０−ジオンである特許請求範
   囲第１項に記載の化合物。 ４、化合物が２１−ヒドロキシ−１０−（２−プロピニ
   ル）−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオ
   ンである特許請求範囲第１項に記載の化合物。 ５、化合物が１０−（１，２−プロパジエニル）−１９
   −ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンである特
   許請求範囲第１項に記載の化合物。 ６、化合物が１９−シクロプロピルアミノプレグナ−４
   −エン−３，２０−ジオンである特許請求範囲第１項に
   記載の化合物。 ７、化合物が１９−メルカプトプレグナ−４−エン−３
   ，２０−ジオンである特許請求範囲第１項に記載の化合
   物。 ８、化合物が１９−メルカププレグナ−４−エン−３，
   ２０−ジオントリフルオロ酢酸エステルである特許請求
   範囲第１項に記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中のＲ＾１は水素、水酸基又は▲数式、化学式、表等
   があります▼であり；Ｒ＾２は（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（
   ＯＨ）、又は０であり；Ｒ＾３はＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−、ＣＨ＿２＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、Ｙ−
   Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−、ＣＨ＿２＝Ｃ＝ＣＨ−、シクロプ
   ロピル−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−又はＲ＾７−Ｓ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり；Ｒ＾４は＝Ｏ、（Ｈ）（
   ＯＨ）、（Ｈ）（ＯＲ＾８）又は＝ＣＨ＿２であり；Ｒ
   ＾５は水素、アミノ基、水酸基、オキソ、又はメチレン
   であり；Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿５＿−
   ＿７シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ＾７は水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、シクロプロピル、Ｃ＿２＿
   −＿６アルカノイル、ベンゾイル又はトリフルオロアセ
   チルであり、Ｒ＾８はＣ＿２＿−＿１＿０アルカノイル
   であり；Ｒは水素、メチルであり；Ｙは塩素、臭素又は
   ヨウ素であり；ｎは１−４の全ての数字であり；そして
   それぞれの点線は二重結合が任意付加的に存在し得るこ
   とを示すが、但し５，６位の二重結合はＲ＾４が（Ｈ）
   （ＯＨ）であるか又は４，５位又は６，７位に二重結合
   がないときのみ存在し、９，１１位の二重結合はＲ＾２
   が（Ｈ）（Ｈ）である時のみ存在しうる〕の化合物の製
   造法であって、 （ａ）１０−（２−プロピニル）−２０−メトキシ−１
   ９−ノルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−
   オエートを水素化物還元剤にて還元し対応する２１−ヒ
   ドロキシ化合物を与え、続いて標準法により全ての保護
   基を除去するか、 （ｂ）適当な５α，１０α−エポキシ−１９−ノルプレ
   グナンを臭化プロパルギルマグネシウムと反応させ対応
   する５α−ヒドロキシ−１０β−ピロパルギル−１９−
   ノルプレグナンを与え続いて標準法により全ての保護基
   を除去し、標準試薬を用いて最終化合物に望まれている
   ように３位水酸基をケテンに酸化し、５位水酸基を酸脱
   離してΔ＾４＾−化合物を与えるか、（ｃ）適当な１０
   −（１−アセトキシ−２−プロピニル）−１９−ノルプ
   レグナンを銅ペンチニルとブチルリチウムと反応させ１
   ０−アレニル基をもつ化合物を与え続いて標準法により
   全ての保護基を除去するか、（ｄ）適当なプレグネン−
   １９−アールをシクロプロピルアミンと反応させ対応す
   る１９−シクロプロピルイミノ化合物を与え、続いて水
   素化物還元にてアミンにしそして標準法により全ての保
   護基を除去するか、 （ｅ）適当な１９−ヒドロキシプレグナンのトリフルオ
   ロメタンスルホン酸エステルをエチルキサントゲン酸カ
   リウムと反応し続いて加水分解により対応する１９−メ
   ルカプトプレグナンを与えるかのいずれかから選ばれる
   方法。 １０、メチル（Ｅ）−３，３−エチレンジオキシ−１０
   −（２−プロピニル）−２０−メトキシ−１９−ノルプ
   レグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエートを
   水素化ジイソブチルアルミニウムにて還元し対応する２
   １−ヒドロキシ化合物を与え、続いて標準法により保護
   基を除去して製造される、２１−ヒドロキシ−１０−（
   ２−プロピニル）−１９−ノルプレグナ−４−エン−３
   ，２０−ジオンの特許請求範囲第１項に記載の製造法。 １１、メチル（Ｅ）−３，３−エチレンジオキシ−１０
   −（２−プロピニル）−２０−メトキシ−１９−ノルプ
   レグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエートを
   水素化ジイソブチルアルミニウムにて還元し対応する２
   １−ヒドロキシ化合物を与え続いてｐ−トルエンスルホ
   ン酸ピリジニウムそしてそれからメタノール性塩酸にて
   処理して保護基を除去して製造される２１−ヒドロキシ
   −１０−（２−プロピニル）−１９−ノルプレグナ−４
   −エン−３，２０−ジオンの特許請求範囲第１項に記載
   の製造法。