HU204066B - Process for producing 19-substiuted progesteron derivatives and paharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 19-substiuted progesteron derivatives and paharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204066B
HU204066B HU893241A HU324189A HU204066B HU 204066 B HU204066 B HU 204066B HU 893241 A HU893241 A HU 893241A HU 324189 A HU324189 A HU 324189A HU 204066 B HU204066 B HU 204066B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
propynyl
solution
ether
methoxy
Prior art date
Application number
HU893241A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51288A (en
Inventor
Gene Warwick Holbert
John O'neal Johnston
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT51288A publication Critical patent/HUT51288A/hu
Publication of HU204066B publication Critical patent/HU204066B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, a 10-es pozícióban, azaz a 19-metilcsoport helyén propinilcsoport-szubsztituenst tartalmazó 21-hidroxi-progeszteron-származékok előállítására, mely vegyületek a 19nordezoxi-kortikoszteron inhibitorai. Funder és mun- 5 katársax [Endocrinology, 103,1514 (1978)] megállapí- __ tották, hogy a 19-nordezoxi-kortikoszteron (norDOC) sokkal nagyobb mértékben növeli a vérnyomást, mint a dezoxi-kortikoszteron. Peirone és munkatársai [Am. J. Physiol., 41, E406 (1981)] szerint a 19-norDOC az 10 aldoszteronnal azonos mértékben stimulálja a Na+-ionok átjutását a béka húgyhólyagjának hámrétegén, Kagawa és munkatársai [őoc. Exp. Bioi. Med., 94, 444 (1957)] pedig azt tapasztalták, hogy nátriumvísszatartó hatása 2-5-szöröse a DOC hatásának. 15
A 19-norDOC-ot Gomez és munkatársai [Endocrinology, 105, 708 (1979)] mellékvese-elégtelenségből eredő hipertenzióban szenvedő (ARH) patkányokból,
Dalé és munkatársai [Steroids, 37, 103 (1979)] pedig emberekből izolálták. Háromféle hipertenzív patkány- 20 modellnél tapasztalták e vegyület fokozott kiválasztását: az ARH, a spontán hipertenzív (SRH) és a sóérzékeny beltenyésztésül Dahl-patkányoknál [Griffing et al., Endocrinology, 121,645 (1987); Daleetal.,£>zádcrinology, 110, 1989, (1982); Gomez-Sanchez et al., J. 25 Steroid Biochem., 25,106 (1986)]. Griffingés munkatársai [7. Clin. Endocrinol. Metab., 56, 218 (1983)] az embereknél fellépő hipertenzió egyes fajtái esetén a vizeletben a 19-norDOC szintjének növekedését észlelték. A 19-norszteroidok pl. a 19-norDOC bioszinté- 30 zisének első lépése a megfelelő szteroid, pl. a DOC 19-hidroxilezése a mellékvesében. Tehát ha a 19-norDOC bioszmtézisét a DOC 19-hidroxilezésének inhibeálásával gátoljuk, akkor csökkenni fog a szervezetben jelen lévő 19-norDOC mennyisége, s ezáltal csők- 35 ken az a hipertenzív hatás, amely ezen anyag jelenlétének tulajdonítható.
Melby és munkatársai [Hypertension, 10, 484 (1987)] kimutatták, hogy ha elválasztott SRH-patkányoknak 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-diont (ismert 40 aromatáz inhibitor és 19-hidroxiláz inhibitor) adnak be, ez gátolja a magas vérnyomás kialakulását, és csökkenti a vizeletben a 19-norDOC mennyiségét.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben 45
R3 jelentése CH=C-(CH2)„-csoport, n-1,2,3.
A találmány szerinti eljárás során egy metil-10-(2propinil)-20-metoxi-19-norpregna-5,17 (20)-dién-21oátot diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, majd az így kapott megfelelő 21-hidroxivegyületet savval 50 kezelve hidrolizáljuk és a ketovédőcsoportot valamely ismert módon eltávolítjuk.
Az eljárás kivitelezésére többféle megoldást alkalmazhatunk. így például a 19-etinilszármazékok előállításához intermedierként 5a, 10a-epoxi-szteroidot hasz- 55 nálunk. A molekulában adott esetben jelen lévő hidroxi- vagy ketocsoportokat ezen lépésben védeni kell. A hidroxicsoport védésére előnyösen szilil-étereket alkalmazunk, míg a ketocsoportokat a megfelelő ketál alakjában védjük. Az említett 5a,10a-epoxi-szteroidot pro- 60 pargil-magnézium-bromiddal reagáltatva a megfelelő
5a, lOa-hidroxi-lOP-propargil-származékot kapjuk, melyet 5a-hidroxi-19-etinil-szteroídként is leírhatunk. Az esetleg jelen lévő védőcsoportokat vagy itt, vagy az ezt követő lépések valamelyikében a szokásos módszerek alkalmazásával eltávolítjuk. Általában egy védett 3-hidroxicsoport van jelen, és a védőcsoport eltávolításával a megfelelő szabad 3-hidroxivegyűletet kapjuk. Ezt azután a szokásos reagensek és módszerek - például Jones-reagens és Oppenauer-oxidáció - alkalmazásával a megfelelő 3-keíonná oxidálhatjuk. Ha a folyamat kezdetén 5-hidroxicsoport van jelen, ezt az oxidációval egyidejűleg vagy külön savas kezeléssel a Δ4vegyületté dehidratálhatjuk. Valójában a propargilcsoport bevitele után bizonyos változtatások lehetségesek a reakciók sorrendjében.
A fent említett 5a,l0a-epoxivegyületet úgy állítjuk elő, hgy a kiindulási anyagként alkalmazott 5a, 10aepoxi-szteroidot N-bróm-szukcinimiddel oxidáljuk, azután valamely hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel, majd metanolos nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. Magát az 5(10)-énszármazékot úgy kapjuk, hogy a megfelelő l,3,5(10)-triént a szokásos módszerekkel, lépésről lépésre redukáljuk. Ezen redukció során vagy az azt előkészítő lépésekben sokféle oxigéntartalmú csoportot manipulálhatunk a célból, hogy az adott vegyület előállításához megfelelők legyenek. Például ilyen csoportot bevihetünk a molekulába vagy védőcsoporttal láthatjuk el, esetleg oxidálhatjuk vagy redukálhatjuk vagy ezen műveletek kombinációját végezhetjük.
Az eljárás egy másik változatában ezen 19-etiniIszánnazékok előállításához 3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-19-etinil-androszt-5-ént alkalmazunk kiindulási anyagként. Ezt a biszketált a megfelelő 17-keton előállítására t-butanolban és diklór-metánban oldva 0,3%-os perklórsawal a 17-es pozícióban szelektíve hidrolizáljuk. Ezután a ketont metil-metoxi-acetáttal és lítiumdiizopropil-amiddal reagáltatjuk. E reakció során az említett észter (vagyis annak metiléncsoportja) a 17ketonnal addicionál, így megkapjuk a 17-szubsztituált 17-hidroxi-szteroidot. Ennek dehidratálásával a molekulában egy gyűrűn kívüli kettős kötés alakul ki, majd az így kapott α-metoxx-észtert valamely hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel a megfelelő 2-metoxi-etanollá (enol-éter) redukáljuk, ezt azután savval kezelve mind az enol-étert, mind pedig a 3-ketált hidrolizáljuk, így megkapjuk a kívánt 21-hidroxi-20-oxopregnánt. Az eljárás egy további változatában 19-etinilandroszt-4-én-3,17-dionból indulunk ki, és azt a szokásos módon a megfelelő 3-etoxi-5-diénné alakítjuk. Ezután a 17-ketont a fentiek szerint reagáltatjuk, míg végül a különböző védőcsoportok eltávolítása után ugyanazt a végterméket kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 19-hidroxiláz inhibitorként és vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. A mellékvese 19-hidroxilázzal szemben mutatott inhibitoraktivitásuk egy in vitro radioenzimes vizsgálattal határozható meg. A vizsgált vegyűleteket 1 nM és 50 μΜ közötti koncentrációkban
HU 204 066 Β pufferolt oldószeres közegben szolubilizáljuk, majd olyan kémcsövekbe adagoljuk, melyek egy - például patkányból, hörcsögből, szarvasmarhából, valamely főemlősből vagy emberből származó - mellékvese mitochomdium-szuszpenziót, továbbá egy NADPH-termelő rendszert és radioaktív izotóppal jelölt dezoxikortikoszteront tartalmaznak. A kémcsöveket különböző időszakokra 25 és 37 °C közötti hőmérsékleten inkubáljuk, majd a reakciót befagyasztjuk. A hidroxilezett kortikoidokat [például 19-HO-DOC-(19-hidroxidezoxi-kortikoszteron), 18-HO-DOC-(18-hidroxi-dezoxi-kortikoszteron), kortikoszteron] szerves oldószerrel extraháljuk, majd a szokásos kromatográfiás módszerekkel izoláljuk. A 19-hidroxiláz inhibíciót úgy mérjük, hogy a csak pufferoldatot tartalmazó kémcsövekkel kapott eredményeket összevetjük az inhibitorvegyületeket is tartalmazó kémcsövek eredményeivel, és meghatározzuk az 50%-os inhibíciót eredményező inhibitorkoncentrációt (ICjo). Ezen vizsgálattal a 21hidroxi-10-(2-propinil)-10-norpregn-4-én-3,20-dion IC50 (enzim-inhibició az idő függvényében) értékét 50 nM-nak találtuk, ami azt mutatja, hgy e vegyület inhibeáló hatása nagyobb, mint amit a szubsztrátnál (DOC) mértünk, melynek ICjo- vagy Km-értéke 600 nM. Pontosabban: a 21-hidroxi-10-(2-propinil)-10-norpregn-4én-3,20-dionnak 12-szer nagyobb az affinitása a 19hidroxiláz aktív helyeihez, mint a természetes szubsztrátnak (DOC).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi módszenei mérjük: A vizsgálathoz hímnemű, 4,5 hetes spontán hipertenzív (SHR)-patkányokat egymástól elkülönítve metabolikus ketrecekben helyeztünk el, és az állatokat állandó hőmérsékleten, 12 óránként váltakozó világos/sötét periódusokban közönséges Purina patkányeledellel tápláltuk és csapvízzel itattuk. Egy 6 patkányból álló csoport naponta 10 mg/testtömeg kg szubkután injekció alakjában kapta a vizsgált vegyületeket, melyekből e célra metanolos és olívaolajos közegben ultrahang alkalmazásával 5%-os oldatot készítettünk. Egy 7 SHR-patkányból álló kontrollcsoport olyan injekciókat kapott, melyek csak a hordozóanyagot tartalmazták. Mindkét csoport néhány héten át naponta kapta az injekciókat.
A kísérlet 3. hetétől kezdve hangszigetelt, állandó hőmérsékletű környezetben egy fotocellás transzduktorral összekapcsolt fíziográffal mértük és rögzítettük az éber és feszültségmentes állapotban lévő állatok szisztolés vérnyomását. A patkányokat néhány próbamérés elvégzésével szoktattuk a vizsgálati körülményekhez. Az első megbízható vémyomásmérési eredményeket a 7-8 hetes patkányoknál kaptuk.
Egy kívánt - például vérnyomáscsökkentő - hatás elérésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a betegnek beadhatjuk orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor-bélrendszer megkerülésével), például intramuszkulárisan (izomba) vagy szubkután (bőr alá). A „beteg” kifejezésen melegvérű állatokat, például emlősöket - mint patkány, egér, kutya, macska, ló, sertés, szarvasmarha, juh - főemlősöket vagy embert értünk. A betegnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk hordozóanyag nélkül vagy előnyösen valamely gyógyszerkészítmény alakjában. A beadandó mennyiség a körülmények súlyosságától függ, naponta többszöri beadás elő-nyös lehet. Orális vagy parenterális beadás esetén a beadandó mennyiség, vagyis a vérnyomáscsökkentő szerként hatásos mennyiség 0,1 és 150, előnyösen 1 és 50 mg/testtömeg kg/nap között érték. Az orális vagy parenterális beadásra szánt egységdózisok például 5-200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A szóban forgó vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy egymással kombináltan.
Orális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, mint amilyenek például a kapszulák, pirulák, tabletták, rombuszgyógyszerek, cukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózisforma lehet egy közönséges zselatinkapszula, mely a hatóanyag mellett hordozóanyagot, például lubrikánsokat és inért töltőanyagokat - mint amilyen a laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő - tartalmaz. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, kötőanyagokkal - mint amilyen például az akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin dezintegráló (a beadás után a tabletta szétesését és feloldódását elősegítő) szerekkel - mint amilyen például a burgonyakeményítő, alginsav vagy kukoricakeményítő -, lubrikánsokkal - mint amilyen például a sztearinsav vagy magnézium-sztearát - tablettákká dolgozzuk fel.
Parenterális beadás céljára a vegyületeknek valamely fiziológiailag elfogadható hígítószenei készített oldatából vagy szuszpenziójából gyógyászatilag elfőgadható hordozóanyag - például egy steril folyadék, mint víz/olaj emulzió - és felületaktív anyagot, valamint egyéb gyógyászatilag elfogadható adalékok hozzáadásával vagy anélkül injektálható dózisokat készíthetünk. Ezen készítmények olajként tartalmazhatnak ásványi, állati, növényi eredetű vagy szintetikus olajokat, például földimogyoró-, szója- vagy ásványolajat. Általában - és különösen injektálható oldatok készítéséhez - előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyag például a víz, sóoldat, vizes dextróz- és invertcukor-oldatok, alkoholok és glikolok, mint például propilénglikoi vagy polietilénglikol).
A szóban forgó vegyületeket késleltetett hatóanyagleadású bőrtapasz, depot-injekció vagy implant készítmény alakjában is alkalmazhatjuk. A hatóanyagból pelleteket, vagyis apró hengereket sajtolunk, és ezeket szubkután vagy intramuszkulárisan depót- injekció, ill. implant formájában adjuk be. Az implantokban alkalmazhatunk inért anyagokat, például biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint például a Silastic, a Down-Coming Corp. szilikonkaucsuk gyártmánya. A megfelelő hordozóanyagra és formulázási eljárásokra vonatkozó további információkat megtaláljuk az általánosan alkalmazott irodalmi
HU 204066 Β hoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,48 g magnézi, umforgácsot 20 ml éterben oldva. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd jéggel kevert telített ammónii um-klorid-oldatba öntjük. A keveréket éteirel extrahál5 juk, az éteres réteget 3-szor vízzel és egyszer sős vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéles gyorskromatográfíával, eluensként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva tisztítjuk, így fehér, szilárd anyag alakjában 3β,20αl 10 bisz(t-butiI-dimetil-szilil-oxi)-5a-hidroxi-10-(2-própi, nil)-19-norpregnánt kapunk.
; A fenti módon előállított szteroid 5,89 g-jához 100 ml tetrahidrofuránban 25 ml 1 n sősavoldatot adunk, és az elegyet 24 órán át keveqük, majd éterrel hígítjuk, és a vi15 zes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist telített nátriumhidrokarbonát- oldattal és sős vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldatot bepároljuk, és az így kapott maradékot acetonból átkristályosítva fehérkristályok alakjában 3β^α,20α-ίπ1ιΐ0Γθχϊ-10-(2-ρΐΌ20 pinil)-19-noipiegnánt kapunk
A fenti módon előállított trihidroxiszármazékból 3,61 g-ot 1400 ml acetonban oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és feleslegben lévő normál Jones-reagenssel kezeljük. Mikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 25 azt mutatja, hogy az oxidáció teljes mértékben végbement, addig adunk hozzá izopropanolt, míg az oxidálószer színe el nem tűnik. Ezután az oldatot dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, 3-szor vízzel és egyszer sős vízzel mossuk, magnézium-szulfáton 30 szárítjuk. Az éteres oldat bepárlásával kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 5ahidroxi-10-(2-propinil)-19-norpregnán-3,20-diont kapunk.
Ebből 357 g-ot 50 ml kloroformban oldva 95 mg (5 35 mól%) p-toluolszulfonsavval kezelünk, és 1 éjszakán át keverjük. Az így kapott keveréket telített nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így fe40 hér kristályok alakjában megkapjuk a (H) szerkezeti képletű 10-(2-propinil)-19-norpregn-4-én-3,20-diont.
2. Példa
3,14 g 3-metoxi-20a-hidroxi-19-norpregna-l,3,5(10)45 triént 50 ml acetonban oldunk, és 0 ’C-ra lehűtve feleslegben csepegíetünkhozzá normál Jones-reagensL Mikor a vékonyréteg-kromatográfía azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott, az oxidálószer feleslegét izopropanol hozzáadásával elbontjuk. Az oldatot dekantáljuk, a 50 krómsókat kevés acetonnal leöblítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot 3szor vízzel és egyszer sős vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldat bepárlásával kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos anyag alakjában 3-metoxi-19-norpregna1,3^(10)-trién-20-ont kapunk.
A fenti 20-on 3,12 g-ját 35 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként hozzáadjuk 15 ml tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amin-oldathoz, melyet -78 ’C-on 3,1 ml 30 diízopropil-aminból és 12,5 ml 1,6 M hexános n-butil-Iíforrásokban, mint például a Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. 5
l.Példa
3,14 g 3-metoxi-20a-hidroxi-19-norpregna-l,3,5(l0)triént 100 ml vízmentes éterben oldunk, és az oldatba körülbelül 100 ml ammóniát desztillálunk. Ezután gyorsan. 10 hozzáadunk 2,9 g, apró darabokra vágott lítiumhuzalt, majd 10 perc elteltével 10-20 perc alatt 35 ml abszolút alkoholt csepegtetünk hozzá. A keveréket 1 éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt az ammónia elpárolog. Óvatosan jeges vizet adunk hozzá, éténél extraháljuk, az extraktu- 15 mot 3-szor vízzel és egyszer sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot bepárqljuk, majd a maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 3-metoxi-20ahidroxi-I9-norpregna-2,5(10)-diént kapunk. 20
A fenti módon előállított diénből 3,16 g-ot 70 ml t-butanol, 20 ml diklór-metán, 20 ml víz és 0,1 ml 7Q%-os perklórsav elegyében oldunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután a diklór-metános oldatot telített, vizes nátrium-hidrokarbonát-oldatba 25 öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályok alakjában 20a-hidroxi-19-norpregn-5(10)-én-3-ontkapunk. 30 ' Az így kapott 5(10)-telítetlen ketonból 3,02 g-ot 75 ml t-butanol, 11 ml diklór-metán és 11 ml víz elegyében oldunk, és keverés közben 0 °C-ra lehűtve 11 ml vízben oldott 0,1 ml 70%-os perklórsavval kezeljük. Ezután 2,26 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, 35 további 15 percen át 0 ’C-on keveqük, majd -10 °C-ra lehűtjük, és 1 g nátrium-bőr-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd 24 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, 40 majd kis térfogatra bepároljuk, és vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályok alakjában 5a,10a-epoxi-19-norpregnán-3p,20a-diolt kapunk. 45 ;
A fend módon előállított epoxidból 3,20 g-ot 50 ml dídőr-metánban oldva7ml trietil-amin és 0,12g4-dime- i til-amino-píridin jelenlétében 3,01 g t-butil-dimetil-szilil- 1 kloriddal kezelünk, és szobahőmérsékleten körülbelül 30 i órán át keveq’ük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 50 1 éterrel felvesszük. Az éteres oldat 3-szor 1 n sósavoldat- i tál, majd telített nátrium-hidrokarbonát-oldattal és sős s vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás s után az oldatot leszűquk és bepároljuk, így sűrűn folyó 1 olaj alakjában 33,20a-bisz(t-butil-dimetíl-szilil-oxi)- 55 1 5a,í0a-epoxi-19-noxpregnántkapunk. 1
A fenti módon előállított bisz-szilil-éterből 5,5 g-ot 50 ml vízmentes éterben oldva propargil-magnézium- \ bromid-oldathoz adunk, melyet úgy készítünk, hgy u
0,30 g propargil-bromid 80 súly%-os toluolos oldatá- 60 d
HU 204066 Β tiumból állítottunk elő. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 2,8 ml, bárium-oxidról frissen ledesztillált és 10 ml tetrahidrofuránban feloldott klór-trimetil-szilánt adunk hozzá cseppenként. Az elegyet 10 percen át 78 ’C-on keverjük, majd 0 ’C-ra melegítjük, hexánnal hígítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. Amaradékot hexán és diklór-metán elegyével felvesszük, ismét leszűrjük, majd bepároljuk. Az így kapott színtelen olaj a kiindulási anyagként használt 20-on trimetil-szilil-enol-étere.
A fenti módon előállított szilil-enol-étert 25 ml hexán és .25 ml diklór-metán elegyével felvesszük, és kalcium-szulfáttal töltött szárrtócső-feltéttel 0 ’C-ra hutjük, majd 1,76 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a keményítőjodidos indikátorpapír azt nem mutatja, hogy az összes oxidálószer elfogyott belőle. Ezután a keveréket a kicsapódott m-klór-perbenzoesav eltávolítására leszűrjük, a szőriéihez étert adunk, majd l«10%-os vizes nátrium-troszulfát-oldattal és 2-szer telített, vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 100 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és 20 ml 1 n sósav hozzáadásával 1 órán át keverjük. Ezután étert adunk hozzá, és a vizes réteget eltávolítjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrokarbonát-oldattal és sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 21-hidroxi-3-metöxi-19-norpregna-l,3,5(10)-trién20-ont kapunk.
A fenti 21-hidroxi-20-ont 100 ml bezolban oldva 1,7 ml etilénglikol és 0,19 g p-toluolszulfonsav elegyével kezeljük, és Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával 18 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A keveréket lehűtve a savat 1 ml piridin hozzáadásával semlegesítjük, majd étert adunk hozzá, 3-szor vízzel és egyszer sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 20,20-etilén-dioxi-21-hidroxi-3 -metoxi-19-noipregna-1,3,5 (10) -triént kapunk.
A fenti ketálból 3,73 g-ot az 1. példában leírt módon, lítium/ammóniás redukcióval 3-metoxi-20a-hidroxi19-norpregna-2,5(10)-diénné alakítunk, ebből pedig fehér kristályok alakjában 20,20-etilén-dioxi-21-hidroxi3-metoxi-19-norpregn-2,5(10)-diént állítunk elő.
A fenti 2,5(10)-diénből 3,75 g-ot a 21-hidroxi-19noipregn- 5(10)-én-3-on előállításánál leírt módon szelektíve hidrolizálunk, így fehér kristályok alakjában 20,20-etiIén-dioxi-21-hidroxi-19-norpregn-5(10)-én-3ont kapunk.
Az 5(l0)-én-3-ketonból 3,6 g-ot az 5a,10a-epoxi19-norpregnán-3p,20a-diolnál leírt módon n-brómszukcinimiddel és híg perklórsavval, majd nátriumbór-hidriddel és bázissal kezelünk. Feldolgozás és etilacetát/hexán elegyből történő átkrístályosítás után fehér kristályok alakjában 5a,10a-epoxi-20,20-etiléndioxi-33,21-dihidroxi-19-norpregnánt kapunk.
A fenti epoxi-diolt az 1. példában a 3P,20a-bisz(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-5a,10a-epoxi-norpregnán előállításánál leírt módon szililezve viszkózus olaj alakjában 3p,21-bisz(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-5a,10a-epoxi20,20-etilén-dioxi-19-norpregnánt kapunk. A bisz-szililoxi-epoxidból 6,07 g-ot a 3p,20a-bisz(t-butil-dimetilszilil-oxi)-5a-hidroxi-10-(2-propinil)-19-norpregnán előállításánál leírt módon propargil-magnézium-bromiddal kezelünk. Kromatográfiás tisztítás és átkrístályosítás után színtelen kristályok alakjában 33,21-bisz(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-20,20-etilén-dioxi-5a-hidroxi-l0-(2propinil)-19-norpregnánt kapunk.
Ebből az anyagból 6,47 g-ot tetrahidrofuránban oldva 0 ’C-ra hűtünk, és 50 ml, a kereskedelemben kapható 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldattal kezeljük. Mikor a vékonyréteg-kromatográfia azt jelzi, hogy az összes kiindulási anyag elfogyott, az oldatot éterrel hígítjuk, néhányszor vízzel és egyszer sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos anyag alakjában megkapjuk a 20,20-etilén-dioxi-3p,5ct,21-trihidroxi- 10-(2-propinil)- 19-noipregnánt.
4,19 g trihidroxiszármazékot 75 ml benzolban 2,04 g alumrnium-izopropoxiddal és 14,5 ml ciklohexanonnal kezelünk, majd Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Akeveréket lehűtve 3-szor 1 n sósavval és egyszer sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával, majd etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk, így fehér, kristályos anyag alakjában 20,20-etiléndioxi-21-hidroxi-10-(2-propinil)-19-norpiegn-4-én-3ont kapunk.
3,99 g pregn-4-én-3-ont 100 ml tetrahidrofuránban 20 ml 1 n sósavval kezelünk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután étert adunk hozzá, és a vizes fázist leöntjük. Az éteres réteget telített nátrium-hidrokarbonát-oldattal és sós vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből áíkristályosítva fehér kristályok alakjában 21-hidroxi-10-(2-propinil)- l9-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk.
3. Példa
6,11 g 3,3,17,17-bisz(etílén-dioxi)-10-(2-propiniI)19-norandroszt-5-ént 43 ml diklór-metánban és 150 ml t-butanolban oldva 0,3 %-os perklórsavval kezelünk. A keveréket 2 órán át enyhe refluxálással közben keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Két óra elteltével a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrokarbonátoldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldat bepárlásával 3,3-etiléndioxi-10-(2-propinil)-19-norandroszt-5-én-17-ont kapunk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 3,2 g (47%) analitikai tisztaságú anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 198-200 ’C. NMR (CDCb): δ 0,98 (s, 3H, 13-CHj); 3,95 (m, 4H, ketál); 5,59 (m, IH, He). 13C-NMR: 220,93 (17- karbonil). IR (KBr): 3385, 2110, 1735 cm4. MS: (El) m/z 354 (M* 1%), 99 (100%); Cl (CH4) m/z 355 (M+H, 76%), 99 (100%). Az anyalúgok bepárlásával további 1,07 g anyagot kapunk, így az összes kihozatal 78,7%-ra növekszik.
HU 204066 Β
12,4 ml metíl-metoxi-acetátot 40 ml teírahidrofuránban oldva 5 perc alatt hozzáadunk a -78 ’C-ra lehűtött lítium-diizopropil-anud-oldathoz, melyet 18 ml (125 mmól) diizopropil-aminés 12,4 ml (125 mmól) 2,9 M-os hexános n-butil-lítiumnak 150 ml tetrahidrofuránnal ké- 5 szített oldatából állítottunk elő. Az oldatot 45 percen át 78 ’C-on keveqük, majd 5-10 perc alatt 50 ml tetrahidrofuránban oldott 5,55 g 3,3-etilén-dioxi-10-(2-propinil)19-norandroszt-5-én-17-ont adunk hozzá cseppenként, és az oldatot további 3 órán át keveqük ugyanezen a hő- 10 mérsékleten. Ezután 15 ml vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd a keveréket jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, leszűrjük, majd bepároljuk, így metil-3,3- etiIén-dioxi-10-(2-propi- 15 nil)-17£-hidroxi-20-metoxi-19-norpregn-5-én-21-oátot kapunk. A 9,31 g nyersterméket szilikagéloszlopon szűrjük, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk, így 5,97 g (83%) izomerkeverék alakjában kapjuk meg a terméket. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályo- 20 sítva analitikai tisztaságú minta alakjában egyetlen izomert kapunk, melynek olvadáspontja 158-159 ’C. NMR (CDCb): δ 0,94 (s, 3H, 13-CH3); 3,12 (s, 1H, HO); 3,35 (s, 3H, éter CH3); 3,76 (s, 1H, H20); 3,80 (s, 3H, észter CH3); 3,95 (m, 4H, ketál); 553 (m, 1H, He). IR (KBr): 25 3450,2115,1745 cm4.MS: (El) m/z 458 (M*, 1,4%), 99 (100%); (CECIL) m/z 459 (32%, M+H), 441 (100%).
5,79 gmetil-3,3-etilén-dioxi-lO-(2-propinrl)-170-hidroxi-20-metoxi-19-norpregn-5-én-21-oátot 95 ml piridtnben oldva és -20 ’C-ra hűtve 9,5 ml tionil-kloridnak 30 5-10 perc alatt, cseppenként történőhozzáadásávalkezelünk. A reakcióelegyet 45 percig a fenti hőmérsékleten keveqük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot sós vízzel 2-szer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és bepá- 35 roljuk, így 55 g (96%) nyersterméket kapunk. Ebből gyorskromatográSával (20% etil-acetát/80% hexán)
259 g (45%) metrI-(E)-3,3-etilén-droxi-10-(2-propinrl)20-metoxi-19-norpregna-5,17(20)-dién-21-oátotkapunk.
Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 188- 40 190 ’C olvadáspontű analitflaa mintát kapunk. NMR (CDCb): δ 1,02 (s, 3H, 13-CH3); 355 (s, 3H, éter CH3);
3,77 (s, 3H, észter CH3); 3,95 (m, 4H, ketál); 5,54 (m, 1H,
He). IR (KBr): 3300,2130,1735 cm4. MS: (ED m/z 440 (M\ 12%), 99 (100%); (CECIL) m/z 441 (M+H, 100%). 45 2,34 g metiI-(E)-3,3-etilén-dioxi-10-(2-propinil)-20metoxí-19-noipregna-5,17(20)-dién-21-oátot50 ml toluolban -20 ’C-ra hűtünk, és cseppenként hozzáadunk 11,7 ml 20%-os hexános diizobutil-alumínium-hrdridoldatot. Az oldatot -20 ’C-on 30 percig, majd 6 ml víz 50 hozzáadása után 0 ’C-on további 30 percig keverjük, azután jeges vízbe öntjük, majd éter és diklór-metán 3:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 2,06 g-nyi maradékot gyorskromatográ- 55 fiás úton, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, így (E)-3,3-etilén-dioxi21-hidroxi-20-metoxi-10-(2-propinil)-19-norpregna5,17(20)-diént kapunk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva analitikai mintát kapunk, melynek olvadáspontja 60
180 ’C. NMR (CDCb): δ 0,96 (s, 3H, 13-CH3); 2,01 (ζ
CCH, J-2,8); 3,54 (s, 3H, metoxi CH3); 3,95 (m, 4H, ketál); 4,14 (dABq, 2H, Ha, Joh,ch-5,5, Jab-13,0) 555 (m, IH, IL). DjO-cserés vizsgálattal a hidroxil- proton 1,54 ppm-nél jelent meg (t, J-55). IR (KBr): 3480, 3290,213Q, 1685 cm4. MS: (El) m/z 412 (M+, 7%), 99 (100%); (CECIL) m/z 413 (M+H), 395 (100%).
1,15 g (2,79 mmól) (E)-3,3-etiIén-dioxi-21-hidroxi20-metoxi-10-(2-propinil)-19-norpregna-5,17 (20)-dié nt 50 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk, és hozzáadunk 0,07 g (10 mól%) piridin-p-toluolszulfonátot. Az oldatot 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, ezen idő letelte után a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éter és diklór-metán 3:1 arányú elegyével felvesszük. Az oldatot 2-szer vízzel és egyszer sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 3,3-etiIén-dioxí-21-hidroxi-10-(2-propinil)-19-norpregn-5én-20-ont kapunk, amint azt az NMR-vizsgálat eredményei igazolják. Az anyagot további vizsgálatok nélkül 50 ml metanolban oldjuk, 5 ml 1 n sósavval kezeljük, és 24 órán át keverjük. Ezen idő letelte után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakcióelegyből a ketál teljes mértékben elfogyott. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éter és etilacetát elegyével felvesszük. Az oldatot vízzel, telített, vizes nátrium-hxdrogén-karbonát-oldattal, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, Bepárlás után 0,98 g (99%) nyersterméket kapunk, ebből gyorskromatográfiával és etil- acetátból történő átkrístályosítással 42% 21-hidroxi-10-(2- propinil)-19-noipregn-4-én-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 169,5-171 ’C. NMR (CDCb): δ 0,95 (s, 3H, 13-CH3); 2,02 (t, IH, HCC, J-2,8); 3,25 (t, IH, OH, J-4,7); 4,19 (dABq, 2H, Hzi, Joh,ch=4,7, Jab=19) 5,88 (br, s, IH, H,). IR (KBr): 3500-3300, 3275, 2130, 1700, 1670, 1650 cm4. MS: (El) m/z 354 (M+, 32%), 323 (100%); (CD m/z 355 (M+H, 100%).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (D általános képletű vegyületek - ahol
R3 jelentése CHsC-(CH2)a-csoport, ahol n-1,2,3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3-as ketocsoportján alkilén-dioxi-csoporttal védett metil-I0-(2-propinil)-20-metoxi-19-nopregna-5,17(20)-dién-21-oátot diizopropil-alumínium- hidriddel a megfelelő 21-hidroxiszármazékká redukálunk, majd a kapott enol-étert savval hidrolizáljuk, és a ketovédőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 21-hidroxi-10-(2propinil)-19-noq)regn-4-én-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-(E)-3,3-etilén-dioxi-10-(2propinil)-20-metoxi-19-noipregna-5,17(20)-dién-oátot diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, majd az így kapott 21-hidroxiszármazékokból a védócsoportokat szokásos módszerek alkalmazásával eltávolítjuk
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 21-hidroxi-10-(2propinil)-19-norpregn-4-én-350-dion előállítására, az6
HU 204066 Β zal jellemezve, hogy metil-(E)-3,3-etilén-dioxi-10-(2propinil)-20-metoxi-19-noipregna-5,17(20)-dién-21-o átot diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, az így kapott 21-hidroxiszármazékot piridin-p-toluolszulfonáttal kezeljük, majd a védőcsoportot metanolos sósavval végzett kezeléssel eltávolítjuk.
4. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet, ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerké5 szítménnyé feldolgozzuk.
HU 204066 Β Int Cl.5: C 07 J 5/00
HU893241A 1988-06-28 1989-06-27 Process for producing 19-substiuted progesteron derivatives and paharmaceutical compositions comprising same HU204066B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/212,409 US4910191A (en) 1988-06-28 1988-06-28 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51288A HUT51288A (en) 1990-04-28
HU204066B true HU204066B (en) 1991-11-28

Family

ID=22790892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893241A HU204066B (en) 1988-06-28 1989-06-27 Process for producing 19-substiuted progesteron derivatives and paharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4910191A (hu)
EP (1) EP0348910B1 (hu)
JP (1) JP2729320B2 (hu)
KR (1) KR0160280B1 (hu)
CN (1) CN1033032C (hu)
AT (1) ATE122681T1 (hu)
AU (1) AU610473B2 (hu)
CA (1) CA1321578C (hu)
DE (1) DE68922660T2 (hu)
DK (1) DK167534B1 (hu)
ES (1) ES2075014T3 (hu)
FI (1) FI92706C (hu)
HU (1) HU204066B (hu)
IE (1) IE66338B1 (hu)
IL (1) IL90727A (hu)
NO (1) NO174511B (hu)
NZ (1) NZ229696A (hu)
PH (1) PH25714A (hu)
PT (1) PT90988B (hu)
ZA (1) ZA894754B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PT1330468E (pt) * 2000-09-18 2007-09-13 Serono Lab Análogos de enxofre de 21-hidroxi-6, 19-oxidoprogesterona ( 21oh-60p) para tratar excesso de glucocorticóides.
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
US8911777B2 (en) 2007-04-04 2014-12-16 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical composition of tacrolimus
US9278070B2 (en) 2009-05-18 2016-03-08 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
CN102268058B (zh) * 2011-05-24 2012-10-10 湖南诺凯生物医药有限公司 制备17α-羟基孕酮或其类似物的方法
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
KR20170102223A (ko) 2014-11-07 2017-09-08 시그모이드 파마 리미티드 사이클로스포린을 포함하는 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051693A (hu) * 1962-07-09
US3275622A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes
US3275621A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-amino-delta4-pregnenes and-10alpha-pregnenes and process for their preparation
US3558673A (en) * 1966-10-29 1971-01-26 Ormonoterapia Richter Spa 10beta-amino-19-nor-pregnanes and method for the preparation thereof
US3849402A (en) * 1971-01-06 1974-11-19 Steele Chem Co Ltd 19-oxygenated and 19-nor delta8(14)-steroid compounds
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4293548A (en) * 1980-09-02 1981-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones
FR2498607A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US4473564A (en) * 1983-07-12 1984-09-25 Akzo N.V. 19-Thio-androstane derivatives
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
GB8531745D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE892086L (en) 1989-12-28
IL90727A (en) 1993-05-13
PT90988A (pt) 1989-12-29
NO892678L (no) 1989-12-29
KR910000588A (ko) 1991-01-29
EP0348910B1 (en) 1995-05-17
JPH0248598A (ja) 1990-02-19
IE66338B1 (en) 1995-12-27
DK318589A (da) 1989-12-29
FI92706C (fi) 1994-12-27
PH25714A (en) 1991-09-18
NO892678D0 (no) 1989-06-27
JP2729320B2 (ja) 1998-03-18
NZ229696A (en) 1992-03-26
IL90727A0 (en) 1990-01-18
ES2075014T3 (es) 1995-10-01
HUT51288A (en) 1990-04-28
EP0348910A3 (en) 1990-03-21
DK167534B1 (da) 1993-11-15
ATE122681T1 (de) 1995-06-15
US4910191A (en) 1990-03-20
CA1321578C (en) 1993-08-24
CN1033032C (zh) 1996-10-16
FI893163A0 (fi) 1989-06-28
PT90988B (pt) 1994-11-30
ZA894754B (en) 1990-05-30
KR0160280B1 (ko) 1998-11-16
NO174511C (hu) 1994-05-18
AU610473B2 (en) 1991-05-16
FI893163A (fi) 1989-12-29
NO174511B (no) 1994-02-07
EP0348910A2 (en) 1990-01-03
DE68922660D1 (de) 1995-06-22
AU3712789A (en) 1990-01-04
FI92706B (fi) 1994-09-15
DK318589D0 (da) 1989-06-27
CN1039593A (zh) 1990-02-14
DE68922660T2 (de) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU710139B2 (en) 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
US4322416A (en) 10-Alkynyl steroids
EP2348030B1 (en) 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
EP0641211A1 (en) INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5$g(a)-REDUCTASE ACTIVITY
HU204066B (en) Process for producing 19-substiuted progesteron derivatives and paharmaceutical compositions comprising same
CZ285893B6 (cs) Antiandrogenní sloučenina, její prekursor a farmaceutický prostředek ji obsahující
US6413951B2 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids
US4920114A (en) 19-fluoro- or cyano-21-hydroxyprogesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
EP1409512A1 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase
JPH05148294A (ja) ３，５−ジエンステロイド誘導体
WO1994004554A1 (en) ANDROST-4-ENO[4,5-b]PYRROLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
EP0737689A1 (en) Novel 6-substituted oxa- or azasteroid compound

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee