KR20170102223A - 사이클로스포린을 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20170102223A
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surfactant
cyclosporin
coating
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KR1020177015234A
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이반 콜터
빈센조 아베르사
모니카 로사
다이르 오도넬
오브 칼하네 와이어트 르노
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시그모이드 파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 약학적 유효 성분 및 코팅을 포함하는 제제와 관련된다. 본 발명은 또한 위장관의 장애의 치료 및 예방에서 상기 제제의 용도와 관련된다. 또한 상기 제제의 제조 방법이 개시된다.

Description

사이클로스포린을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING CYCLOSPORIN}
본 발명은 약학적 유효성분 및 계면활성제를 포함하는 조성물과 관련된다. 또한 본 발명은 상기 조성물의 장애, 예를 들어 위장관 장애의 치료 및 예방에 있어서의 용도와 관련된다. 또한 상기 조성물의 제조 방법이 개시된다.
사이클로스포린 A는 면역억제 및 항-염증 성질을 갖는 고리형 폴리펩타이드이다. 상기 화합물은 신장, 간, 심장, 심폐계, 폐 또는 췌장 이식에 따른 장기 거부반응의 방지, 골수 이식에 따른 거부반응의 방지; 이식편대숙주병(GVHD); 건선; 아토피 피부염, 류마티스 관절염 신장 증후군의 치료 및 예방에 대해 승인되었다(Neoral™ 제품 특성 요약 24/02/2012). 또한 사이클로스포린 A는 중증 치료저항성 건선 병변, 베체트병, 빈혈, 중증 근무력증 및 과민성 대장 증후군, 크론병, 대장염, 궤양성 대장염, 게실염, 낭염, 직장염, 위장 이식편대숙주병(GI-GVHD), 결장직장암종 및 선암종을 포함하는 위장관에 발병하는 다양한 병증과 허혈 유도 질환의 치료를 포함하는 기타 범위의 질환의 치료에 유용할 수 있다. 기타 범위의 질환에 사이클로스포린 A를 이용한 치료가 유익할 수 있고(Landford et al. (1998) Ann Intern Med;128: 1021-1028) 해당 문헌의 전체가 본원에 참조로 인용된다. 사이클로스포린 A는 염증성 장 질환(Sandborn WJ, a critical review of cyclosporin therapy in inflammatory bowel disease, Inflamm Bowel Dis. 1995;1:48-63), 궤양성 대장염(Lichtiger et al, preliminary report (cyclosporine in the treatment of severe ulcerative colitis), Lancet. 1990;336:16-19; Cohen et al, Intravenous cyclosporine in ulcerative colitis (a five-year experience), Am J Gastroenterol. 1999;94:1587-1592)을 포함하는 다수의 위장 병증의 치료에 사용되었다.
그러나 사이클로스포린 A는 고혈압, 신장 기능 손상, 및 신경독성을 포함하는 원치 않는 부작용을 갖는다(Feutren et al, Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with auto-immune diseases, International kidney biopsy registry of cyclosporine for autoimmune diseases, N Engl J Med. 1992;326:1654-1660; Wijdicks et al., Neurotoxicity in liver transplant recipients with cyclosporine immunosuppression, Neurology. 1995;45:1962-1964; and Porter et al, Cyclosporine-associated hypertension, National High Blood Pressure Education Program. Arch Intern Med. 1990;150:280-283).
사이클로스포린 A는 정맥내 제제로서 이용가능하다; Sandimmun™은, 에탄올 및 폴리에톡실화된 피마자유 중의 사이클로스포린 A 50 mg/ml 용액이다(예를 들어 Kolliphor™ EL). 상기 제품은 또한 경구 투여 제제로서 이용가능하며, 에탄올, 옥수수유 및 리네오일 마크로골 글리세라이드 중의 사이클로스포린 A 용액을 함유한 연질 젤라틴 캡슐(Sandimmune™ 연질 젤라틴 캡슐) 및 올리브유, 에탄올, 및 라브라필 M 1944 CS(폴리에톡실화된 올레익 글리세라이드) 중에 용해된 사이클로스포린을 함유하는 경구 투여 용액(Sandimmune™ 경구 용액)을 포함한다. 더욱 최근에는 DL-α-토코페롤, 절대 에탄올, 프로필렌 글리콜, 옥수수유-모노-디-트리글리세라이드, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 중에 용해된 사이클로스포린 A를 함유하는 마이크로에멀전 농축 제제(Neoral™)가 승인되었다. 경구 투여 뒤 Neoral™ 제제는 마이크로에멀전의 형성을 야기하여 경구 투여 Sandimmune™에 비하여 향상된 생체이용률을 가진다고 서술된다. 이들 경구 투여 사이클로스포린 A 조성물은 모두 즉시 방출(instant release) 조성물이며 사이클로스포린 A는 위 및 작은창자 중에 고농도로 존재하게 되어 그로부터 전신으로 흡수된다.
Sandborn et al.(J Clin Pharmacol. 1991 ; 31 :76-80)은 경구 및 정맥내 또한 오일-계 및 수-계 관장에 따른 사이클로스포린의 상대 전신 흡수를 판정하였다. 관장 투여에 이어 관찰된 무시할 수 있는 플라스마 사이클로스포린 농도에 기하여, 사이클로스포린은 가용화된 경우에도, 결장으로부터 잘 흡수되지 않음이 제시되었다. 그러나 관장은 염증상 장 질환의 치료에 현저한 효능을 입증하였다(Ranzi T, et al, Lancet 1989;2:97). 염증성 장 질환의 치료에 있어서 정맥내 또는 경구 투여 사이클로스포린 효능은 용량 의존적으로, 결장에의 충분한 농도 도달을 보장하기 위해 고용량이 요구된다. 전신 독성은 용량 및 기간 의존적으로 알려졌다.
환자에게 투여하기 적합한 형태로 약학적 유효 성분을 제형화하는 것은 발달된 과학 분야이다. 이는 또한 약물의 효능에 있어 핵심 고려 사항이다. 약물 및 다른 유효 성분을 제형화하는 방법에는 많은 예가 있다. 이들 제제의 목표는 다양하며 전신 흡수의 증가, 새로운 투여 경로의 허용, 생체이용률 향상, 활성 대사 감소, 또는 원치 않는 투여 경로의 회피에 이를 수 있다.
WO 2008/122965는 변형 방출(modified release) 성질을 가져 사이클로스포린을 적어도 결장에서 방출하는 경구 사이클로스포린 미니캡슐 조성물을 개시한다. WO2010/133609는 오일 액적 중에 분산된 수용성 중합체 매트릭스를 포함하고, 변형 방출 코팅을 포함하는 조성물을 개시한다. 개시된 조성물은 또한 활성 성분을 함유한다.
궤양성 대장염 등의 하부 위장관의 병증의 치료를 위해, 하부 위장관 내에, 특히 결장 내에 고수준의 사이클로스포린 A와 내강 내용물로부터 위장관 조직, 특히 결장 조직으로의 사이클로스포린 A 흡수를 제공하는 경구 투여 사이클로스포린 A 조성물에 대한 요구가 남아 있다. 이러한 조성물은 바람직하게 사이클로스포린 A의 전신 혈액 노출을 최소화함으로써 사이클로스포린 A의 전신 노출에 연관되는 원치 않는 부작용을 최소화한다. 특히 겅구 투여 제품 Neoral™ 및/또는 예컨대 Sandimmune™과 같은 정맥내 투여되는 사이클로스포린에 비하여 낮은 노출/곡선 밑면적(AUC) 및/또는 낮은 피크 혈액 농도(Cmax)를 갖는 경구 투여 조성물의 요구가 있다.
사이클로스포린 A는 지용성이다; 즉 소수성이다. 사이클로스포린 용액이 물과 접촉하면, 사이클로스포린은 용액으로부터 침전 또는 결정화하여 고체를 형성할 수 있다. 용액으로부터 사이클로스포린의 침전 또는 결정화는 사이클로스포린 용액이 수중유 에멀전 중에 존재할 경우 일어날 수 있다. 용액 중의 사이클로스포린을 포함하는 수중유 에멀전 선행기술은 낮은 에멀전 안정성을 가져 시간이 지남에 따라 사이클로스포린이 침전 또는 결정화하는 것으로 밝혀졌다. 에멀전 중에서 고체 사이클로스포린의 형성은 바람직하지 않다. 그러므로, 높은 에멀전 안정성을 갖는 용액 중의 사이클로스포린을 포함하는 에멀전이 요구된다. 예를 들어, 결정 형성 또는 침전 발생 시간이 긴 에멀전이 요구된다.
오일 액적 중에 분산된 수용성 중합체 매트릭스를 포함하는 조성물을 단일 오리피스 노즐에 통과시켜 유효 성분을 비드로 제형화함이 WO2010/133609에 개시된다. 고체 사이클로스포린을 포함하는 에멀전으로부터 비드를 형성하는 동안 에멀전 중의 고체 사이클로스포린 형성은 특히 바람직하지 않다. 이는 가용화된 사이클로스포린에 비해 고체 사이클로스포린이 의도된 약학적 부위, 예를 들어 위장관에서 활성이 적기 때문이다. 사이클로스포린 결정화 또는 침전의 문제는 에멀전으로부터 비드의 대규모 생산과 특히 관련된다. 비드의 대규모 생산은 에멀전의 배치를 오랜 동안 보관하게 되어 결정화 또는 침전의 경항이 증가하게 된다. 그러므로, 비드로 가공되는 동안 에멀전 중의 고체 양을 감소시키고 결과적으로 비드 중의 고체 양을 감소시키기 위해 높은 안정성을 갖는 에멀전이 요구된다.
유사하게 결정화 또는 침전을 억제하는 에멀전의 성분이 요구된다.
놀랍게도 용액 중의 사이클로스포린을 포함하는 에멀전에 대해 계면활성제가 안정화 효과를 가짐이 밝혀졌다. 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고, 선택적으로 상기 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 계면활성제는 최대 10, 바람직하게는 최대 7 또는 최대 5의 HLB 값을 가질 수 있다. 특히, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노-또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합, 선택적으로 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 것이 용액 중의 사이클로스포린을 포함하는 에멀전에 대해 안정화 효과를 가짐이 밝혀졌다. 상기 에멀전은 수중유 에멀전일 수 있다.
중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드는 그러한 지방산 및 글리세롤의 에스테르이고, 글리세롤에 에스테르화된 1개(모노-) 또는 2개(디-)의 지방산이 있을 수 있다. 글리세롤은 1개의 글리세롤, 예를 들어 모노 글리세롤로 이루어질 수 있다(모노-글리세롤 에스테르 또한 글리세라이드로 지칭된다).
조성물의 제작 중에서 특정한 계면활성제의 사용이 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수용액 및 사이클로스포린 A를 포함하는 오일 상의 혼합으로 생성된 콜로이드(예를 들어 에멀전)의 안정화에 특히 효과적임이 밝혀졌다. 콜로이드가 수중유 에멀전을 포함하는 경우, 오일 상 중에 최대 8(특히 최대 6 또는 2 내지 6)의 HLB를 갖는 계면활성제의 존재가 특히 조성물의 제조 동안 에멀전의 안정화에 특히 효과적임이 밝혀졌다. 이러한 계면활성제의 존재는 콜로이드(수중유 에멀전)의 형성 후 사이클로스포린 A 결정의 형성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 최대 10의 HLB를 갖는 계면활성제의 존재는 제조 동안 용액 중의 사이클로스포린 A를 오일 상 중에 유지하며 또한 대상체에의 조성물 경구 투여에 따라 조성물로부터 가용화된 형태로 사이클로스포린 A의 바람직한 방출을 제공할 수 있다. 적어도 오일 상 중의 최대 8의 HLB를 갖는 본 발명의 계면활성제를 포함하는 조성물은 오일 상 중의 더 큰 HLB 값을 갖는 계면활성제를 사용한 경우에 비해 조성물로부터 사이클로스포린 A의 높은 방출 속도 및/또는 방출 정도를 발휘할 수 있다. 조성물 중의 적어도 오일 상 중의 최대 8의 HLB를 갖는 계면활성제의 존재는 조성물로부터 사이클로스포린의 방출 후 사이클로스포린 A의 침전을 억제할 수 있고 그로써 위장관, 예를 들어 결장 내에 가용화된 형태의 사이클로스포린을 높은 수준으로 유지한다. 본원에 기술된 오일 상 및 최대 10의 HLB를 갖는 계면활성제를 포함하는 조성물은 본 발명의 추가의 독립적 양상을 형성한다.
그에 따라, 에멀전을 안정화하기 위한 계면활성제의 용도가 제공된다. 바람직하게, 상기 에멀전은 수중유 에멀전이다. 상기 계면활성제는 바람직하게는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고, 선택적으로 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다.
"계면활성제가 에멀전을 안정화한다"는 구절에 있어서, 이는 계면활성제가 용액 중의 사이클로스포린을 포함하는 에멀전에서 고체 입자(예를 들어 침전 또는 결정화)의 발생에 걸리는 시간을 증가시킴을 의미한다.
또한 계면활성제가 수중유 에멀전 중의 사이클로스포린 용액으로부터 사이클로스포린의 결정화를 억제함이 밝혀졌다. 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고, 선택적으로 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 그에 따라, 상기 계면활성제의 사용은 선행기술의 에멀전에 비해 긴 시간 동안 결정 또는 침전물이 없는 에멀전을 제공한다. 결정화 또는 침전의 발생이 오래 걸리는 에멀전은 대규모 비드 생산에 유익하다. 결과적으로, 본 발명은 비드의 생산, 특히 비드 생산 과정의 대규모화에 상기 계면활성제를 포함하는 에멀전을 이용하는 과정을 고려한다.
통상 낮은 HLB 값, 예컨대 최대 8의 값을 갖는 계면활성제가 유중수 유화제로 사용된다. 본 발명의 일부로서 최대 8의 HLB 값을 가지며 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고, 선택적으로 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제가 용해된 사이클로스포린을 포함하는 수중유 에멀전에 대한 유화제임이 밝혀졌다.
본 발명의 한 양상에서 수성 상, 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 오일 상을 포함하는 액체 조성물이 제공된다. 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 수성 상은 하이드로겔 형성 중합체를 포함할 수 있다. 상기 오일 상은 수성 상 중에 분산될 수 있다. 상기 오일 상은 콜로이드, 예를 들어 액체-액체 콜로이드 형태로 수성 상 중에 분산될 수 있다. 상기 오일 상은 에멀전의 형태로 수성 상 중에 분산될 수 있다. 따라서, 상기 액체 조성물은 액체 에멀전 조성물일 수 있다.
상기 액체 조성물은 하이드로겔 형성 중합체가 하이드로겔 매트릭스를 형성하도록 함으로써 고체 형태로 전환될 수 있다. 또한 상기 액체 조성물을 비드로 전환하며, 상기 액체 조성물은 단일 오리피스 노즐을 통해 방출되는 과정이 제공된다.
본 발명의 한 양상에서 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이들을 포함할 수 있고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이들을 포함하지 않을 수 있다. 상기 조성물은 고체 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 건조 비드 형태일 수 있다. 상기 조성물은 건조 콜로이드 형태일 수 있다.
유리하게 본 발명의 조성물 중의 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르고나 이를 포함하지 않는 계면활성제의 존재에 의해 다른 계면활성제를 갖는 조성물에 비하여 증진된 방출 프로파일이 제공된다. 본 발명의 고체 조성물은 다른 계면활성제를 갖는 조성물에 비하여 더 높은 사이클로스포린 방출을 깆는 방출 프로파일 및 용액 중의 높은 사이클로스포린 수준의 유지를 발휘한다(Kolliphor EL, 폴리에톡실화된 피마자유). 용해는 탈이온수 중에서 측정될 수 있다.
선택적으로, 상기 사이클로스포린, 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 상기 계면활성제 및 상기 오일 상은 코어 내에 포함된다. 따라서, 상기 조성물은 코어를 포함할 수 있다. 그에 따라, 상기 조성물은 코어를 포함할 수 있고, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하고, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다.
상기 액체 조성물은 콜로이드일 수 있으며, 즉 콜로이드성 액체 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 고체 콜로이드이거나 상기 조성물이 고체 콜로이드의 형태일 수 있으며, 즉 고체 콜로이드성 조성물일 수 있다. 본 발명의 상기 콜로이드성 액체 조성물은 하이드로겔 형성 중합체이거나 이를 포함하는 연속상 및 사이클로스포린 A 및 오일 상이거나 이를 포함하는 분산상을 포함할 수 있으며, 상기 콜로이드성 액체 조성물 또는 고체 콜로이드성 조성물은 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제(또는 제1 계면활성제로 지칭)를 더 포함한다.
본 발명의 고체 콜로이드성 조성물은 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함하는 연속상 및 사이클로스포린 A 및 오일 상이거나 이를 포함하는 분산상을 포함할 수 있으며, 상기 콜로이드성 액체 조성물 또는 고체 콜로이드성 조성물은 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제(또는 제1 계면활성제로 지칭)를 더 포함한다.
명세서에 걸쳐 액체 조성물 및 조성물 양자가 "조성물"로 지칭된다. 더욱이, 양태 또는 양상이 "조성물"을 지칭하는 경우 이는 선택적으로 액체 조성물(예를 들어 콜로이드성 액체 조성물) 및/또는 고체 조성물(예를 들어 고체 콜로이드성 조성물)을 가리킬 수 있다.
한 양태에서 상기 오일 상은 사이클로스포린의 용액을 포함한다. 이와 같이, 상기 사이클로스포린은 오일 상에 용해될 수 있고, 예를 들어 완전히 용해, 실질적으로 완전히 용해, 또는 부분적으로 용해될 수 있다. 따라서, 상기 오일 상은 사이클로스포린의 용액 및 일부 용해되지 않은 사이클로스포린을 포함할 수 있다.
명세서에 걸쳐 용어 사이클로스포린은 화합물의 종류 또는 사이클로스포린 A를 지칭할 수 있다. 바람직하게, 사이클로스포린의 사용은 사이클로스포린 A를 가리킨다.
상기 사이클로스포린은 적합히는 상기 코어 또는 조성물의 건조 중량을 기준으로 조성물 중에 약 5% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 15%, 또는 약 9% 내지 약 14% 중량비의 양으로 존재한다.
상기 사이클로스포린은 적합히는 상기 액체 조성물의 중량을 기준으로 최대 10%, 선택적으로 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%의 양으로 존재한다. 선택적으로 상기 사이클로스포린은 상기 액체 조성물의 중량을 기준으로 상기 액체 조성물 중에 약 4%로 존재할 수 있다.
중쇄 지방산 모노-에스테르 또는 디-에스테르는 사슬 중에 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 포함한다. 장쇄 지방산 모노-에스테르 또는 디-에스테르는 사슬 중에 적어도 13개, 바람직하게는 13 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 포함한다. 상기 장쇄 지방산은 사슬 중에 14 내지 22개 또는 16 내지 20개의 탄소 원자를 선택적으로 가질 수 있다.
바람직하게, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 계면활성제가 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합을 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 경우, 상기 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합은 실질적으로 계면활성제의 전부이다. 예를 들어, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 것을 계면활성제의 80% 초과, 선택적으로 85% 초과, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%의 양으로 포함할 수 있다. 적합하게는, 상기 계면활성제는 실질적으로 트리글리세라이드가 부재한다. 예를 들어, 상기 계면활성제는 10%, 8%, 5%, 3%, 2% 또는 1% 미만의 트리글리세라이드를 포함할 수 있다.
상기 계면활성제의 존재는 경구 투여에 따른 상기 조성물로부터의 사이클로스포린의 방출 속도 및 정도를 증진할 수 있다. 상기 계면활성제의 존재는 상기 조성물로부터 하부 위장관, 특히 결장에서 발견되는 류의 수성 매질 내로 방출된 후 사이클로스포린의 높은 비율을 가용화된 형태로 유지하는 역할을 할 수 있다.
상기 계면활성제는 최대 8, 최대 6, 또는 최대 5의 HLB 값을 가질 수 있다. 달리 상기 계면활성제는 최대 7, 1-8, 1-7, 2-6, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 3-4, 3-6, 5-8, 6-8 및 6-7로부터 선택된 HLB 값을 가질 수 있다. 바람직하게는 상기 계면활성제는 최대 6, 2-6 또는 3-6의 HLB 값을 가진다.
상기 사이클로스포린 A는 계면활성제 중에 가용성일 수 있고, 예를 들어 상기 사이클로스포린 A는 계면활성제 중에서 200mg/g 초과의 용해도를 가질 수 있다. 따라서, 상기 계면활성제는 200 mg/g 초과의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 200 mg/g 내지 500 mg/g, 선택적으로 250 mg/g 내지 500 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다.
상기 계면활성제는 200 mg/g 내지 400 mg/g, 225 mg/g 내지 375 mg/g, 200 mg/g 내지 300 mg/g, 300 mg/g 내지 400 mg/g, 225 mg/g 내지 275 mg/g, 350 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 200 mg/g 내지 400 mg/g 또는 225 mg/g 내지 375 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가진다. 상기 계면활성제는 250 mg/g 내지 400 mg/g, 250 mg/g 내지 375 mg/g, 250 mg/g 내지 300 mg/g, 300 mg/g 내지 400 mg/g, 250 mg/g 내지 275 mg/g, 350 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 250 mg/g 내지 400 mg/g 또는 250 mg/g 내지 375 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가진다. 계면활성제 중에서 사이클로스포린의 용해도는 당업자에게 알려진 기술에 의해 판정될 수 있고, 예를 들어 문헌(Development of a Self Micro-Emulsifying Tablet of Cyclosporine- A by the Liquisolid Compact Technique, Zhao et al(International Jpurnal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011, Vol. 2(9), 2299-2308))에 기재된 프로토콜에 따라 판정될 수 있으며, 해당 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
상기 계면활성제는 최대 6의 HLB 및 200 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 200 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 225 mg/g 내지 275 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 250 mg/g 내지 300 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다.
상기 계면활성제는 최대 6의 HLB 및 250 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 250 mg/g 내지 400 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 250 mg/g 내지 375 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다. 상기 계면활성제는 2-6(선택적으로 3-6)의 HLB 값 및 250 mg/g 내지 300 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 가질 수 있다.
상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이들을 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이들을 포함하지 않을 수 있으며, 상기 지방산 에스테르는 포화 또는 불포화이다. 바람직하게는, 상기 지방산은 불포화이다. 상기 불포화 지방산은 1개 또는 2개만의 이중 결합을 함유할 수 있다.
상기 계면활성제가 중쇄 또는 장쇄 지방산 디-글리세라이드인 경우(글리세롤에 2개의 지방산이 에스테르화되었음을 의미함) 상기 계면활성제는 동일하거나 상이한 2개의 지방산을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 2개의 지방산은 둘 다 불포화 또는 둘 다 포화일 수 있다. 달리, 2개 중 하나의 지방산은 포화이며 다른 지방산은 불포화일 수 있다.
바람직하게 상기 계면활성제는 장쇄 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 더욱 바람직한 계면활성제는 장쇄 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 지방산은 13 내지 22개의 탄소 원자, 선택적으로 16 내지 20개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 특히 상기 지방산은 18개의 탄소 원자의 사슬 길이를 가질 수 있다.
한 양태에서 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트, 프로필렌 글리콜 모노헵타노에이트, 및 이들의 배합으로부터 선택된다.
바람직한 계면활성제는 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다.
따라서, 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있는 조성물이 제공된다.
상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트 또는 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다.
특히 바람직한 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50) 및 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine 35-1)로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다.
선택적으로, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노스테아레이트 EP/NF 및 PEG-75 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어 GeltoTM 64)이 아니다. 적합하게는, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노스테아레이트의 혼합물이 아니거나 이를 포함하지 않는다.
한 양태에서 상기 오일 상은 오일 또는 액체 지질을 포함하며 상기 계면활성제는 상기 오일 또는 액체 지질보다 많은 양으로 존재한다. 선택적으로, 상기 계면활성제는 상기 조성물의 건조 중량의 6중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. 이는 코팅되지 않은 조성물 또는 코어를 가리킨다. 상기 계면활성제는, 예를 들어 상기 액체 조성물에서, 상기 오일 상의 12중량% 초과를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 상기 코어의 건조 중량을 기준으로 한 중량비로 상기 조성물 중에 약 5% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 15%, 또는 약 10% 내지 약 14%의 양으로 존재할 수 있다. "코어의 건조 중량"을 지칭함은 코팅되지 않은 코어 중에 존재하는 물 외의 성분의 중량을 의미함을 이해해야 한다.
상기 계면활성제 : 오일의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:2, 약 3:1 내지 약 1:1 또는 약 2.5:1 내지 약 1.5:1일 수 있다. 적합하게 상기 중량비는 약 1:1, 약 2:1, 약 2.5:1, 약 3:1, 약 1:1.5 또는 약 1:2일 수 있다.
따라서, 바람직한 양태엥서 수성 상, 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 오일 상을 포함하며, 상기 수성 상은 하이드로겔 형성 중합체를 포함하고, 상기 오일 상은 수성 상 중에 분산되며 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50), 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine 35-1) 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인 액체 조성물이 제공된다. 상기 오일 상은 콜로이드의 형태로, 예를 들어 액체-액체 콜로이드로 상기 수성 상 중에 분산될 수 있다. 상기 오일 상은 에멀전의 형태로 상기 수성 상 중에 분산될 수 있다. 따라서, 상기 액체 조성물은 액체 에멀전 조성물일 수 있다.
사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50), 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine 35-1) 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 고체 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 건조 비드 형태일 수 있다. 상기 조성물은 건조 콜로이드 형태일 수 있다.
선택적으로, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트 또는 이들의 배합이거나 이를 포함한다. Capmul GMO -50은 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 디올레이트의 배합을 포함하는 시판되는 계면활성제의 예이다. 따라서, 상기 계면활성제는 Capmul GMO-50일 수 있다. 본 명세서에서 Capmul GMO-50이 언급되는 경우 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 디올레이트의 혼합물을 지칭함이 이해될 것이다. Capmul GMO-50은 또한 글리세릴 모노올레이트 단독을 지칭할 수 있다.
유사하게, 당업자는, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트와 같이 기재된 계면활성제가, 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 디올레이트의 배합을 고려함을 이해할 것이다. 달리 말하면 계면활성제 명칭 중의 "/"는 상기 계면활성제가 두 성분의 혼합물임을 나타낸다.
상기 조성물은 조성물로부터 사이클로스포린을 제어 또는 조절 방출하기 위한 코팅을 포함할 수 있다. 유리하게 상기 코팅은 상기 조성물로부터 사이클로스포린의 지연 및/또는 지속 방출을 제공하기 위한 중합체성 코팅일 수 있다. 적합하게 이러한 코팅은 아래에 더욱 자세히 기재되며 제어 방출 중합체, 지속 방출 중합체, 장용성 중합체, pH 비의존성 중합체, pH 의존성 중합체 및 위장관 내 세균성 효소에 의한 분해에 특히 민감한 중합체, 또는 이러한 중합체 2개 이상의 배합으로부터 선택된 코팅이거나 이를 포함하는 코팅을 포함한다. 특수한 양태에서 상기 코팅은 pH-비의존성 중합체이거나 이를 포함하는 코팅, 예를 들어 에틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하는 코팅이다. 추가의 특정한 양태에서 상기 코팅은 pH-비의존성 중합체이거나 이를 포함하는 코팅으로, 예를 들어 에틸 셀룰로오스, 및 선택적으로 수용성 다당류, 예를 들어 펙틴 또는 키토산, 또는 이드르이 배합, 특히 펙틴이다.
한 양태에서 앞서의 문단에서 지칭된 상기 코팅은 외부 코팅이며, 또한 제2 코팅으로 지칭된다. 상기 조성물은 추가의 코팅을 선택적으로 포함하며, 서브-코팅(sub-coat) 또는 제1 코팅으로 지칭된다. 상기 제1 코팅 및 제2 코팅에 대응되는 중합체는 상이하다. 흔히 상기 제2 코팅은 제1 코팅에서 발견되는 어떠한 중합체도 갖지 않는다; 예를 들어, 만약 상기 제1 코팅이 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는(예컨대, 인) 경우라면, 제2 코팅은 또한 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하지 않을 것이다. 추가로 상기 제1 코팅이 수용성 에테르 또는 셀룰로오스 에테르의 에스테르이거나 이를 포함하는 경우, 제2 코팅의 주요 성분(들)(예컨대, 50% 초과)은 제1 코팅의 것과 상이한 중합체이거나 이를 포함하는 상황이 고려된다. 따라서, 상기 제1 및 제2 코팅은 적합하게 상기 조성물의 일부로서 재료의 2개 층을 제공한다. 상기 제2 코팅이 성분의 혼합물을 포함하는 경우, 외부 제2 코팅의 부성분은 서브-코팅의 재료와 동일할 수 있음을 이해애야 한다. 예를 들자면, 상기 제1 코팅이 HPMC이거나 이를 포함하고 제2 코팅이 에틸 셀룰로오스를 포함하는 경우, 상기 에틸 셀룰로오스는 선택적으로 소량(예컨대 50%, 40%, 30% 또는 20% 미만)의 제1 코팅 재료, 이 예에서는 HPMC를 더 포함할 수 있다. 이러한 양태에서 상기 제1 코팅 및 제2 코팅은 상이한 것으로 취급된다.
본 발명의 상기 조성물은 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함할 수 있는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않을 수 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 제1 코팅을 더 포함할 수 있고, 상기 제1 코팅은 앞서 또는 본원의 다른 곳에 기재된 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함한다. 상기 제1 코팅에 추가로 또는 제1 코팅을 대체하여 상기 조성물은 제2 코팅을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 제2 코팅은, 상기 조성물로부터 유효 성분의 제어 또는 조절 방출을 위한 코팅, 적합하게는 중합체성 코팅이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 중합체성 코팅은 본 명세서의 다른 곳에 더 기술된 것과 같을 수 있다.
상기 조성물이 제1 코팅 및 제2 코팅을 포함하는 경우 상기 제2 코팅은 제1 코팅 외부에 있을 수 있다.
상기 조성물은 사이클로스포린을 포함하는 코어, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상; 상기 코어 외부의 앞서 또는 본원의 다른 곳에 기재된 수용성 셀룰로오스 에테르인 제1 코팅; 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함할 수 있으며, 상기 계면활성제는 본원에 기재된 것과 같이, 상기 계면활성제는, 예를 들어, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 본 명세서에 걸쳐 "코어"는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 본원에 기재된 것과 같은 계면활성제, 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하는 코어를 지칭할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 상기 계면활성제는 선택적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노-글리세라이드, 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고, 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하며, 상기 조성물은 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 더 포함하고 상기 제2 코팅은 상기 조성물로부터 유효 성분의 제어 또는 조절 방출을 위한 코팅, 적합하게는 중합체성 코팅이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 중합체성 코팅은 본 명세서의 다른 곳에 더 기술된 것과 같을 수 있다.
상기 제1 코팅은 적합히 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 임의의 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에테르의 유도체, 예를 들어 물에 녹는 셀룰로오스 에테르의 에스테르일 수 있다. 그러므로, 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 알킬 셀룰로오스; 하이드록시알킬 셀룰로오스; 하이드록시알킬 알킬 셀룰로오스; 및 카르복시알킬 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다. 적합하게 상기 제1 코팅은 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 이들의 배합으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함한다. 특수한 양태에서 상기 제1 코팅은 수용성 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이거나 이를 포함한다. 상기 제1 코팅(서브-코팅) 중에 존재하는 상기 수용성 셀룰로오스 에테르 및 이들의 수용성 유도체(예컨대, 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르)는 상기 제1 코팅의 건조 중량의 중량비로 적합히 적어도 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90%를 형성한다.
본 발명에 따라 코어 및 제1 코팅을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하며 상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅으로 인한 중량 증가분에 대응하는 양으로 상기 코어의 중량의 0.5% 내지 20%로 존재하며, 상기 계면활성제는 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제1 코팅은 상기 조성물로부터 유효 성분의 방출을 개질한다. 조성물 상의 코팅은 조성물 내의 유효 성분의 방출 속도를 느리게 할 것이라는 기대가 있다. 조성물을 추가의 재료로 코팅하는 것은 상기 조성물 중의 유효 성분과 접촉하는 용해 매질에 대한 추가의 장벅을 제공할 것이므로 이는 합리적으로 기대될 것이다. 이러한 기대 결과와는 반대로, 본 발명의 상기 조성물은 코팅되지 않은 조성물에 비하여 유효 성분의 방출 속도를 증가시키는 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 코팅을 포함한다. 추가로, 본 발명의 상기 코팅이 부재한 비교 조성물은 시간이 지남에 따라 용액 중의 유효 성분을 더 적게 제공하는 반면, 본 발명의 상기 코팅은 용액 중에 유효 성분을 유지하는 유익한 효과를 갖는다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 상기 코팅은 용액으로부터 유효 성분의 침전을 방지하여, 그로써 용액 중의 높은 활성량을 유지하는 것으로 생각된다.
본 출원에 걸쳐서, 유효 성분, 활성, 및 약학적 유효 성분은 상호 교환적으로 사용되며 모두 사이클로스포린, 바람직하게는 사이클로스포린 A를 지칭한다.
본 발명의 상기 조성물은 당업자에게 알려진 임의의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 조성물이다. 상기 조성물은 단일 미니비드 또는 복수의 미니비드 형태일 수 있다. 따라서 본 발명은 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 미니비드를 제공한다. 또한 본 발명은 복수의 미니비드를 포함하는 조성물을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 복수의 미니비드를 포함하는 단위 투약 형태(unit dosage form)를 포함하는 복수의 미니비드 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 코어 및 제1 코팅을 포함하며, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하고 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하며 상기 제1 코팅은 1 μm 내지 1 mm의 두께를 가지고 상기 계면활성제는 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 임의의 약학적 조성물은 추가의 코팅을 포함할 수 있으며, 본원에서 제2 코팅으로 지칭된다. 상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅 외부에 있을 수 있다. 상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 양태 및 임의의 양상에서 상기 제1 및 제2 코팅은 상이할 수 있다.
그러므로 본 발명은, 코어, 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르(예를 들어 HPMC)이거나 이를 포함하며, 상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체(예를 들어 에틸셀룰로오스)이거나 이를 포함하며, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 것인, 약학적 조성물을 고려한다.
본 발명의 임의의 양상 또는 양태의 상기 조성물은 고체 콜로이드 형태일 수 있다. 더욱이, 조성물의 상기 코어는 고체 콜로이드 형태일 수 있다. 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함한다. 상기 코어를 형성함에 사용될 수 있는 적합한 연속상 및 분산상은 하기 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 더욱 자세히 정의된다. 상기 연속상은 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 연속상이 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스인 경우, 본 발명의 상기 조성물은 분산상을 포함하는 상기 하이드로겔 형성 중합체의 고체 단위의 형태를 취할 수 있다. 상기 분산상은 상기 연속상 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 액적(droplet)일 수 있다. 상기 분산상은 상기 오일 상이거나 이를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 연속상 및 분산된 상을 포함하는 고체 콜로이드 형태인 조성물로서, 상기 연속상은 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함하며 상기 연속상은 오일 상이거나 이를 포함하고, 상기 조성물은 사이클로스포린 및 계면활성제를 더 포함하는, 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 오일 상은 용액 중의 상기 사이클로스포린을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 연속상 및 분산된 상을 포함하는 고체 콜로이드 형태의 코어를 포함할 수 있으며, 상기 연속상은 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함하며 상기 연속상은 오일 상이거나 이를 포함하고, 상기 코어는 사이클로스포린 및 계면활성제를 더 포함하며, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 오일 상은 용액 중의 상기 사이클로스포린을 포함할 수 있다.
고체 콜로이드 조성물 또는 코어의 상기 연속상은 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함한다. 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 하이드로콜로이드, 비-하이드로콜로이드 검 또는 키토산이거나 이를 포함한다. 특수한 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 젤라틴, 한천, 폴리에틸렌 글리콜, 녹말, 카세인, 키토산, 콩 단백질, 홍화 단백질(safflower protein), 알기네이트, 젤란 검, 카라기난, 잔탄 검, 프탈레이트화된 젤라틴, 숙시네이트화된 젤라틴, 셀룰로오스프탈레이트-아세테이트, 올레오레진, 폴리비닐아세테이트, 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르의 중합물질(polymerisate) 및 폴리비닐아세테이트-프탈레이트 및 전술한 것의 임의의 유도체; 또는 2개 이상의 이러한 중합체의 혼합물이거나 이를 포함한다. 추가의 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택된 하이드로콜로이드이거나 이를 포함한다. 특히, 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스의 중합체는 젤라틴이거나 이를 포함한다. 한 양태에서, 상기 하이드로겔-형성 중합체는 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 포함하지 않으며, 예컨대 셀룰로오스 에테르를 포함하지 않는다.
본 발명의 이러한 양상에서 상기 조성물은 고체 콜로이드 형태로서 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며 상기 사이클로스포린은 용액 중에 존재하거나 상기 분산상 중에 현탁된다. 예를 들어, 상기 사이클로스포린은 상기 분산산 중의 용액 중에 존재한다.
앞서 기재된 개별적인 양태는 기재된 다른 하나 이상의 양태와 조합되어 본 발명의 추가의 양태를 제공할 수 있음을 이해해야 한다.
상기 제1 코팅은 상기 코어와 접촉할 수 있다. 상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅 상에 존재할 수 있다. 양태에서 상기 제1 코팅은 상기 코어와 접촉하며 상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅 상에 존재한다.
상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함할 수 있으며 상기 지연 방출 중합체는 장용성 중합체, pH 비의존성 중합체, pH 의존성 중합체 및 위장관 내 세균성 효소에 의한 분해에 특히 민감한 중합체, 또는 2개 이상의 이러한 중합체의 배합으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 상기 제2 코팅은 전술한 임의의 지연 방출 중합체이거나 아래에 언급되는 지연 방출 중합체와 관련하여 언급되는 특성을 보유하는 것일 수 있다.
양태에서 상기 지연 방출 중합체는 pH 6.5 초과의 수성 매질 중에서 수용성 또는 수투과성일 수 있다. 상기 지연 방출 중합체는 pH-비의존성 중합체이거나 이를 포함할 수 있고, 예를 들어 에틸 셀룰로오스이다.
본 발명의 임의의 양상 및 임의의 양태에서 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 중의 하나 또는 이들의 배합으로부터 선택될 수 있다. 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)일 수 있다.
양태에서 상기 제1 코팅은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이거나 이를 포함할 수 있으며 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스이거나 이를 포함할 수 있다.
개시되는 제1 코팅의 중량 증가는 코어의 중량에 따른 %로 주어진다. 유사하게, 제2 코팅의 중량 증가는 코어 상에 제1 코팅(서브-코팅)이 없는 경우에, 코어의 중량에 따른 %로 주어진다. 상기 조성물이 제1 코팅을 포함하는 경우, 제2 코팅의 중량 증가는 상기 제2 코팅으로 코팅된 상기 조성물, 예를 들어 상기 코어 및 상기 제1 코팅의 중량 %로 주어진다.
상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 하이드로콜로이드, 비-하이드로콜로이드 검 또는 키토산이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 가역적 하이드로콜로이드, 예를 들어 열가역적 하이드로콜로이드 또는 열가역적 하이드로겔 형성 중합체일 수 있다. 달리, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 비가역적 하이드로콜로이드이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 젤라틴, 한천, 폴리에틸렌 글리콜, 녹말, 카세인, 키토산, 콩 단백질, 홍화 단백질(safflower protein), 알기네이트, 젤란 검, 카라기난, 잔탄 검, 프탈레이트화된 젤라틴, 숙시네이트화된 젤라틴, 셀룰로오스프탈레이트-아세테이트, 올레오레진, 폴리비닐아세테이트, 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르의 중합물질 및 폴리비닐아세테이트-프탈레이트 및 전술한 것의 임의의 유도체; 또는 하나 이상의 이러한 하이드로겔 형성 중합체의 혼합물이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 하이드로콜로이드이거나 이를 포함할 수 있고, 더욱 선택적으로 중합체 매트릭스를 형성하는 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 젤라틴이거나 이를 포함한다. 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 선택적으로 알긴산의 가교된 염으로부터 선택된 비-하이드로콜로이드 검이거나 이를 포함한다. 바람직한 양태에서 상기 하이드로겔 형성 중ㅎ바체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 젤라틴이거나 이를 포함한다.
양태에서 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 가소제를, 선택적으로 글리세린, 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 가소제를, 특히 소르비톨을 더 포함한다.
상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 상기 사이클로스포린을 캡술화할 수 있다. 상기 사이클로스포린은 용액 중에 캡슐화될 수 있다. 상기 사이클로스포린은 용액 중에 존재하거나 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스로 캡슐화된 상기 조성물의 다른 성분, 예를 들어 다른 곳에서 논한 상기 오일 상 또는 분산상 중에 현탁될 수 있다.
상기 분산상은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 특히, 상기 분산상은 액체일 수 있다. 다른 특수한 경우 상기 분산상은 반고체일 수 있고, 예를 들어 왁스성일 수 있다.
상기 분산상은 상기 오일 상이거나 이를 포함할 수 있고, 예를 들어 상기 오일 상은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 적합하게 상기 분산상 또는 오일 상은 액체 지질 및 선택적으로 그와 혼화될 수 있는 용매이거나 이를 포함한다. 상기 액체 지질은 선택적으로 중쇄 모노- 또는 디- 또는 트리글리세라이드(특히 중쇄 트리글리세라이드)이다.
적합하게, 사이클로스포린은 상기 용매 중에 녹는다. 상기 용매는 알코올(예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올), 글리콜(예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) 또는 글리콜 에테르일 수 있다. 상기 용매는 글리콜 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 에테르, 특히 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 에틸렌 글리콜 에테르일 수 있다. 상기 용매는 2-메톡시에탄올; 2-에톡시에탄올; 2-프로폭시에탄올; 2-이소프로폭시에탄올; 2-부톡시에탄올; 2-페녹시에탄올; 2-벤질옥시에탄올; 2-(2-메톡시에톡시)에탄올; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및 2-(2-부톡시에톡시)에탄올로부터 선택된 글리콜 에테르일 수 있다. 특히 상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 또는 2-페녹시에탄올이다. 특수한 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올이다.
상기 사이클로스포린은 상기 분산상 중에 용해될 수 있다. 상기 사이클로스포린은 상기 분산상 중에 현탁될 수 있다. 상기 분산상은 본원의 다른 곳에 기재된 것일 수 있고, 예를 들어 바로 앞의 두 문단에 기재된 것일 수 있다.
상기 오일 상 또는 분산상은 액체 지질일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 특히, 상기 오일 상 또는 분산상은 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 즉 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제일 수 있다.
따라서, 한 양태에서 상기 액체 조성물은 수성 상, 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 오일 상을 포함하며, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 수성 상은 하이드로겔 형성 중합체를 포함할 수 있고, 상기 오일 상은 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합(선택적으로 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 즉 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제)를 포함하며 상기 수성 상 중에 분산된다. 상기 오일 상은 콜로이드 형태로, 예를 들어 액체-액체 콜로이드 형태로 상기 수성 상 중에 분산될 수 있다. 상기 오일 상은 에멀전 형태로 상기 수성 상 중에 분산될 수 있다. 따라서, 상기 액체 조성물은 액체 에멀전 조성물일 수 있다.
추가로, 양태에서 상기 조성물은 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합(선택적으로 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 즉 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제)를 포함하며 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하고, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 조성물은 건조 콜로이드 형태일 수 있다. 상기 조성물은 비드 형태일 수 있다.
특수한 양태에서 상기 분산상 또는 오일 상은 용매를 더 포함하고, 따라서 선택적으로 상기 분산상 또는 상기 오일 상은 액체 지질 및 용매이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 용매는 액체 지질 및 물과 혼화될 수 있고, 선택적으로 상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리(에틸렌 글리콜) 중에서 선택되고, 특히 상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올이다. 추가의 양태에서 상기 분산상 또는 오일 상은 중쇄 모노- 디- 또는 트리글리세라이드(특히 중쇄 트리글리세라이드), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 상기 계면활성제이거나 이를 포함한다. 본 문단에 기재된 상기 분산상 또는 오일 상은 상기 사이클로스포린을 함유할 수 있고, 상기 사이클로스포린은 선택적으로 용액 중에 존재할 수 있다.
바람직하게, 상기 오일 상 또는 분산상은 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합(선택적으로 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 즉 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제)을 포함한다. 상기 오일 상 또는 분산상이 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합을 포함하는 경우, 상기 트리글리세라이드는 실질적으로 상기 분산상 또는 오일 상(선택적으로 상기 액체 지질)의 전부이다. 예를 들어, 상기 오일 상 또는 분산상은 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제를 상기 오일 상 또는 분산상(선택적으로 상기 액체 지질)의 80% 초과, 선택적으로 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 적합하게, 상기 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제는 실질적으로 모노- 또는 디-글리세라이드가 부재한다. 예를 들어, 상기 계면활성제는 모노- 또는 디-글리세라이드를 10%, 8%, 5%, 3%, 2% 또는 1% 미만 포함할 수 있다.
양태에서 상기 조성물은 하나 이상의 추가의 계면활성제, 바람직하게는 하나의 추가의 계면활성제를 더 포함한다. 상기 추가의 계면활성제는 본 명세서에 걸쳐 제2 계면활성제 또는 추가 계면활성제로 지칭될 수 있으며 이들 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 본 발명의 상기 조성물이 제2 계면활성제를 포함하는 경우 상기 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합일 수 있거나 이를 포함할 수 있고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제는 제1 계면활성제로 지칭된다.
상기 제2 계면활성제로 적합한 계면활성제는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 더욱 자세히 기술된다. 상기 제2 계면활성제는 음이온성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 제2 계면활성제는 수크로오스 모노에스테르, 알킬 설페이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에스테르일 수 있다. 상기 제2 계면활성제는 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 팔미테이트, 옥틸황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 도데실황산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르일 수 있다. 선택적으로, 상기 제2 계면활성제는 옥틸황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 도데실황산나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르일 수 있다.
바람직하게 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 예를 들어, 상기 제2 계면활성제는 알킬 설페이트, 예를 들어 옥틸황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 또는 도데실황산나트륨(바람직하게는 도데실황산나트륨)일 수 있다.
이들 양태에서 상기 액체 조성물이 콜로이드 형태인 경우, 상기 조성물은 고체 콜로이드 형태이거나 상기 조성물은 고체 콜로이드 형태의 코어를 포함하고, 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하고, 상기 연속상은 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함하며 상기 제2 계면활성제가 상기 연속상, 상기 분산상 또는 양쪽 모두 중에 존재할 수 있다. 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 상기 연속상 중에 존재하며 상기 제1 계면활성제는 상기 분산상 중에 존재한다. 따라서, 상기 액체 조성물의 상기 수성 상은 제2 계면활성제를 포함할 수 있으며 상기 오일 상은 상기 제1 계면활성제를 포함할 수 있다. 한 양태에서 상기 코어는 적어도 연속상 중에 존재하는 하나의 추가적인 계면활성제를 더 포함하고, 상기 계면활성제는 10 초과, 예를 들어 20 초과의 HLB 값을 갖는다.
상기 조성물은 콜로이드를 형성하기 위해 분산상과 연속상을 혼합해 형성된 조성물의 특성을 가질 수 있고, 상기 연속상은 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상이며 상기 분산상은 오일 상이고, 상기 약학적 유효 성분은 상기 연속상 또는 분산상 중에 존재하며, 상기 콜로이드는 상기 조성물을 형성하기 위해 겔화된다. 상기 조성물은 따라서 고체 콜로이드 형태이다.
더욱이, 상기 조성물은 콜로이드를 형성하기 위해 분산상과 연속상을 혼합해 형성된 코어의 특성을 갖는 코어를 포함할 수 있고, 상기 연속상은 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상이며 상기 분산상은 오일 상이고, 상기 약학적 유효 성분은 상기 연속상 또는 분산상 중에 존재하며, 상기 콜로이드는 상기 코어를 형성하기 위해 겔화된다. 상기 코어는 따라서 고체 콜로이드 형태이다.
상기 사이클로스포린은 상기 조성물에서 용액 중에 또는 현탁액 중에 존재할 수 있다. 본 발명이 액체 조성물을 제공하는 상기 양상에서 상기 사이클로스포린은 용액 중에 존재한다.
상기 엑체 조성물은 수성 상, 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 오일 상을 포함하며 다음을 포함하는 과정에 의해 얻어진 액체 조성물의 특성을 가질 수 있다:
(i) 하이드로겔 형성 중합체를 수성 액체 중에 용해하여 수성 상 용액을 형성하는 단계;
(ii) 상기 사이클로스포린을 상기 오일 상 중에 용해해 용액을 형성하는 단계; 및
(iii) 상기 수성 상 용액 (i) 및 상기 오일 상 용액 (ii)을 혼합해 콜로이드(선택적으로 에멀전)를 형성하는 단계.
본 발명의 상기 조성물 또는 코어는 다음을 포함하는 과정에 의해 얻어진 조성물의 특성을 가질 수 있다:
(a) 상기 액체 조성물을 노즐을 통해 방출해 액적을 형성하는 단계;
(b) 하이드로겔-형성 중합체가 겔 또는 고체화되도록 유도 또는 허용하여 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 고체를 건조하는 단계.
상기 조성물 또는 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 오일 상을 포함하며 다음을 포함하는 과정에 의해 얻어진 조성물의 특성을 가질 수 있다:
(i) 하이드로겔 형성 중합체를 수성 액체 중에 용해하여 수성 상 용액을 형성하는 단계;
(ii) 상기 사이클로스포린을 상기 오일 상 중에 용해해 용액을 형성하는 단계;
(iii) 상기 수성 상 용액 (i) 및 상기 오일 상 용액 (ii)을 혼합해 콜로이드(선택적으로 에멀전)를 형성하는 단계;
(iv) 상기 콜로이드를 노즐을 통해 방출해 액적을 형성하는 단계;
(v) 상기 하이드로겔-형성 중합체가 겔 또는 고체화되도록 유도 또는 허용하여 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(vi) 상기 고체를 건조하는 단계.
상기 수성 상 및 오일 상은 오일 상 대 수성 상의 비율이 1:4 내지 1:10, 선택적으로 1:4 내지 1:8, 1:5 내지 1:7로 혼합될 수 있다(예를 들어 (iii) 단계에서). 예를 들어, 상기 오일 상 대 수성 상 비율은 1:4, 1:5, 1:6 또는 1:7일 수 있다.
상기 오일 상 용액 (ii)는 사이클로스포린 A를 적합한 소수성 액체 중에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 상기 소수성 액체는 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 오일 또는 액체 지질일 수 있다. 예를 들ㅇ면 상기 소수성 액체는 트리글리세라이드의 포화 또는 불포화 지방산, 또는 이들의 폴리에틸렌글리콜과의 에테르 또는 에스테르이거나, 이를 포함할 수 있다. 상기 오일 상의 특수한 오일은 트리글리세라이드이거나 이를 포함하고, 예를 들어 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 오일이고, 선택적으로 상기 오일은 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 예컨대 C8-C10 지방산으로부터 선택된 적어도 하나의 지방산의 트리글리세라이드를 포함한다.
상기 수성 상 용액 (i)은 수크로오스 모노에스테르, 알킬 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르로부터 선택된, 선택적으로 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 팔미테이트, 옥틸황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 도데실황산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르로부터 선택된 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 수성 상 용액 (i)은 옥틸황산나트륨, 옥타데실황산나트륨, 도데실황산나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르로부터 선택된 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 수성 상 용액 (i)은 음이온성 계면활성제, 예컨대 본원의 다른 곳에 기재된, 예를 들어 도데실황산나트륨(SDS)을 더 포함한다.
한 양태에서 앞서의 과정에 의해 얻어진 액체 조성물 또는 조성물의 특성을 갖는 상기 액체 조성물 또는 조성물은 상기 수성 상 용액 중에 분산된 오일 상을 포함하는 조성물 또는 액체 조성물이며, 상기 액체 조성물 또는 조성물은 사이클로스포린, 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 젤라틴, SDS, 소르비톨, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 2-(에톡시에톡시)에탄올이거나 이를 포함하고; 상기 수성 상 용액 (i)은 젤라틴, 소르비톨 및 SDS이거나 이를 포함하고; 상기 오일 상 용액 (ii)은 사이클로스포린, 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 2-(에톡시에톡시)에탄올 및 상기 유효 성분이거나 이를 포함한다.
상술한 과정에 의해 얻어진 코어의 특성을 갖는 코어, 예를 들어 상기 과정에 의해 얻어진 코어는, 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 코팅, 선택적으로 방출을 제어 또는 개질하기 위한 제2 코팅, 바람직하게는 앞서 및 본원에 기재된 중합체성 코팅을 포함하는 코팅을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 상기 코팅된 조성물은 상기 코어에 상기 코팅을 적용함으로써, 예컨대 기재된 바와 같이 상기 코어에 제1 및 제2 코팅을 적용함으로써 얻을 수 있다. 상기 코팅을 적용하기 전에, 상기 코어는 앞서 기재된 단계 (i) 내지 (vi) 또는 (i) 내지 (v)를 갖는 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 코팅(들)을 적용하기 위한 적합한 방법은 아래에 기재되며 상기 코어 상에 코팅 조성물을 스프레이 코팅하여 코팅을 적용하는 것을 포함한다. 상기 단계 (i) 내지 (vi) 또는 (i) 내지 (v)를 갖는 과정은 자체로 본 발명의 양상을 구성한다.
상기 조성물 또는 코어는 제2 계면활성제(또는 추가 계면활성제로 지칭)를 더 포함할 수 있고, 선택적으로 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제로서, 선택적으로 알킬 설페이트, 카복실레이트 또는 인지질로부터 선택되고, 또는 비이온성 계면활성제로서, 선택적으로 소르비탄계 계면활성제, PEG-지방산, 지방 알코올 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 지방산 에톡실레이트, 지방 아미드 에톡실레이트, 알킬 글루코사이드 또는 글리세릴 지방산, 또는 폴록사머, 또는 이들의 배합으로부터 선택된다. 따라서 본 발명의 상기 액체 조성물은 적어도 다음의 구성을 포함할 수 있다: 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상, 제1 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 상기 수성 상 중에 분산된 오일 상 및 제2 계면활성제. 유사하게, 본 발명의 상기 조성물은 적어도 다음의 구성을 포함할 수 있다: 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 제1 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상 및 제2 계면활성제.
양태에서 상기 조성물이 고체 콜로이드 형태인 경우, 상기 제2 계면활성제는 상기 분산상 또는 연속상 중에 있을 수 있다. 상기 제2 계면활성제는 상기 연속상 중에 존재하고 음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산염 및 담즙염으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제, 특히 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨일 수 있다. 상기 분산상 중의 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다.
양태에서 상기 조성물은 제2 계면활성제를 포함하고 이는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 도데실황산나트륨이거나 이를 포함하고, 상기 연속상 중에 존재한다.
양태에서 상기 조성물은 음이온성 계면활성제 및 용매; 음이온성 계면활성제 및 오일; 및 음이온성 계면활성제, 용매 및 오일로부터 선택된 부형제의 배합을 더 포함한다. 바람직하게는, 상기 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨이고, 상기 오일은 중쇄 모노-, 디-, 및/또는 트리-글리세라이드(선택적으로 중쇄 트리글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 및 상기 용매는 2-(에톡시에톡시)에탄올이다.
상기 조성물은 계면활성제, 가용화제, 투과성 증진제, 붕해제, 결정화 억제제, pH 조절제, 안정화제, 또는 이들의 배합으로부터 선택된 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물 또는, 상기 조성물이 코어를 포함하는 경우, 상기 코어는 분산상 또는 오일 상을 포함할 수 있고, 상기 분산상 또는 오일 상은
사이클로스포린;
폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 또는 이들의 배합, 예컨대 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트;
중쇄 모노- 디- 또는 트리-글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드; 및
용매, 예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올
이거나 이를 포함하며,
상기 조성물 또는 상기 코어는
음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산염 및 담즙염으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제, 특히 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨
카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합으로부터 선택되고, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 하이드로콜로이드이거나 이를 포함하는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 더욱 선택적으로 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스의 상기 중합체는 젤라틴이거나 이를 포함하고; 및
선택적으로 가소제, 예를 들어 글리세린, 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 가소제, 특히 소르비톨
이거나 이를 포함하는 연속상 또는 수성상을 더 포함할 수 있다.
한 양태에서 상기 조성물은 코어 및 상기 코어 외부의 코팅을 포함하며, 상기 코어는 고체 콜로이드 형태로 존재하고, 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며, 상기 분산상은
사이클로스포린 A;
폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트;
중쇄 모노- 디- 또는 트리-글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드; 및
공용매, 예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올
이거나 이를 포함하며;
상기 연속상은
카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합으로부터 선택되고, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 하이드로콜로이드이거나 이를 포함하는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 더욱 선택적으로 상기 수용성 중합체 매트릭스의 상기 중합체는 젤라틴이거나 이를 포함하고;
선택적으로 가소제, 예를 들어 글리세린, 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 가소제, 특히 소르비톨; 및
음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산염 및 담즙염으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제, 특히 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨
이거나 이를 포함하며;
상기 코어 상의 코팅은 본원에 기재된 바와 같은 제1 코팅 또는 제2 코팅이다.
적합하게 상기 코팅은 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하며;
상기 제1 코팅은 앞서 기재된 바와 같은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 코팅이며;
상기 제2 코팅은 앞서 정의된 바와 같이 상기 조성물로부터 사이클로스포린 A의 방출을 제어 또는 조절하기 위한 코팅, 적합하게는 중합체성 코팅이거나 이를 포함한다.
제1 코팅 및/또는 제2 코팅을 포함하는 양태, 예를 들어 바로 앞의 문단에 언급된 바와 같은 양태에서, 특수한 제1 코팅은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하며 상기 제1 코팅 외부의 특수한 제2 코팅은 pH 비의존성 중합체, 예를 들어 에틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하며; 더욱 특수하게 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스 및 선택적으로 수용성 및 자연 발생 다당류, 예를 들어 펙틴 또는 다른 수용성 자연 발생 다당류로부터 선택된 다당류이거나 이를 포함한다. 상기 제2 코팅은 따라서 펙틴 또는 다른 상기의 다당류를 함유할 수 있거나 또는 실질적으로 펙틴 및 다른 상기의 다당류가 부재할 수 있다. 따라서 제어 방출 중합체로서 에틸셀룰로오스를 포함하며 펙틴 또는 다른 상기의 다당류를 더 포함하는 제2 코팅과 또한 제어 방출 중합체로서 에틸셀룰로오스를 포함하며 펙틴 또는 다른 상기의 다당류를 더 포함하지 않는 제2 코팅이 개시된다.
선택적으로 젤라틴을 포함하는, 상기 하이드로겔 형성 중합체는 300 내지 700 mg/g(선택적으로 380 내지 500 mg/g)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 중쇄 모노, 디 및/또는 트리-글리세라이드는 20 내지 200 mg/g(선택적으로 40 내지 80 mg/g)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 용매, 예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올은 100 내지 250 mg/g(선택적으로 160 내지 200 mg/g)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트는 80 내지 200 mg/g(선택적으로 100 내지 150 mg/g)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 음이온성 계면활성제, 예를 들어 도데실황산나트륨은 최대 100 mg/g 또는 최대 50 mg/g(선택적으로 10 - 70 mg/g, 15 - 60 mg/g 또는 15 - 50 mg/g, 바람직하게는 25 - 50 mg/g 또는 25 - 45 mg/g)의 양으로 존재할 수 있다.
상기 조성물 또는 상기 코어는 젤라틴을 포함하는 하이드로겔 형성 중합체를, 선택적으로 300 내지 700 mg/g의 양으로, 포함할 수 있고, 상기 코어는 중쇄 모노, 디 및/또는 트리-글리세라이드를, 선택적으로 20 내지 200 mg/g의 양으로, 더 포함하고, 상기 조성물 또는 코어는 다음의 성분을 더 포함한다:
용매, 예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올, 선택적으로 100 내지 250 mg/g의 양;
폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 선택적으로 80 내지 200 mg/g의 양; 및
음이온성 계면활성제, 예를 들어 도데실황산나트륨, 선택적으로 최대 70 mg/g 또는 최대 50 mg/g.
인식될 바와 같이 상기 조성물 또는 코어는 사이클로스포린을 더 포함한다.
상기 조성물 또는 상기 코어는
예를 들어 300 내지 700 mg/g의 양의 젤라틴이거나 이를 포함하는, 하이드로겔 형성 중합체;
최대 약 250 mg/g, 예를 들어 50 내지 250 mg/g의 양의 사이클로스포린;
20 내지 200 mg/g의 양의 중쇄 트리글리세라이드, 예를 들어 Miglyol 810, 선택적으로 존재할 경우 100 내지 250 mg/g의 양의 용매, 예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올;
80 내지 200 mg/g의 양의 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트를 포함하는 계면활성제; 및
최대 60 mg/g 또는 최대 50 mg/g, 예를 들어 10 내지 50 mg/g, 또는 선택적으로 20 내지 45 mg/g의 양의 음이온성 계면활성제, 예를 들어 도데실황산나트륨
을 포함할 수 있다.
상기 조성물 또는 상기 코어는
380 - 500 mg/g의 양의 젤라틴;
90 - 250 mg/g(선택적으로 90 - 200 mg/g 또는 90 - 160 mg/g)의 양의 사이클로스포린; 및
40 - 80 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
160 - 200 mg/g의 양의 2-(에톡시에톡시)에탄올;
100 - 150 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트; 및
15 - 60 mg/g 또는 15 - 50 mg/g(선택적으로 25 - 50 mg/g 또는 25 - 45 mg/g )의 양의 SDS; 및
선택적으로 30 - 80 mg/g의 양의 D-소르비톨을 포함할 수 있다.
상기 조성물 또는 상기 코어는
380 - 500 mg/g의 양의 젤라틴;
90 - 140 mg/g의 양의 사이클로스포린; 및
40 - 80 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
160 - 200 mg/g의 양의 2-(에톡시에톡시)에탄올;
100 - 150 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트; 및
15 - 50 mg/g(선택적으로 25 - 50 mg/g 또는 25 - 45 mg/g )의 양의 SDS; 및
선택적으로 30 - 80 mg/g의 양의 D-소르비톨을 포함할 수 있다.
상기 조성물 또는 코어는 콜로이드일 수 있다. 상기 조성물 또는 상ㅇ기 코어가 콜로이드인 경우, 상기 사이클로스포린은 상기 콜로이드의 분산상 중에 용해될 수 있다.
상기 조성물 또는 코어는 콜로이드일 수 있다; 따라서, 상기 조성물 또는 코어는 연속상 및 분산상을 포함할 수 있고 상기 연속상은
380 - 500 mg/g의 양의 젤라틴; 및
선택적으로 30 - 80 mg/g의 양의 D-소르비톨을 포함하고;
상기 분산상은
90 - 140 mg/g의 양의 사이클로스포린; 및
40 - 80 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하며;
상기 조성물은
160 - 200 mg/g의 양의 2-(에톡시에톡시)에탄올;
100 - 150 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트; 및
15 - 50 mg/g의 양의 SDS를 더 포함한다.
콜로이드성 조성물 또는 코어는
300 내지 700 mg/g의 양의 젤라틴을 포함하는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 포함하는 연속상;
최대 200 mg/g의 양의 사이클로스포린; 및
20 내지 200 mg/g의 양의 중쇄 트리-글리세라이드를 포함하는 분산상을 포함하고;
상기 조성물은
100 내지 250 mg/g의 양의 용매;
폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트이거나 이를 포함하는 계면활성제(제1 계면활성제); 및
최대 50 mg/g의 양의 음이온성 계면활성제(제2 계면활성제)를 더 포함한다.
성분의 mg/g을 가리키는 앞서의 양태에서, 상기 농도는 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 한다.
적합하게는, 바로 앞서 기재된 상기 6개의 조성물 또는 코어에서, 상기 조성물은 분산상 및 연속상을 포함하는 콜로이드이고; 상기 분산상은 사이클로스포린, 중쇄 트리글리세라이드 및 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-에스테르 계면활성제를 포함하며; 상기 연속상은 상기 하이드로겔 형성 중합체(예컨대, 젤라틴) 및 음이온성 계면활성제(예컨대, SDS)를 포함한다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 코어가 분산상을 갖는 콜로이드이고 상기 콜로이드의 연속상(매트릭스 상)이 약학적 유효 성분의 분산된 입자, 예를 들어 마이크로입자 또는 나노입자를 더 포함하는 조성물을 포함한다. 달리 상기 분산상 및 연속상은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 것일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물 및/또는 상기 코어는 미니비드 형태일 수 있다. 이는 상기 코어가 미니비드이며 상기 제1 코팅 및, 적용되는 경우, 상기 코어와 연결되는 상기 제2 코팅이 미니비드 형태인 것일 수 있다. 그러나, 상기 코어가 미니비드이며 상기 조성물이 미니비드가 아닌 것도 가능하다. 상기 조성물은 추가로 복수의 미니비드를 포함할 수 있다. 따라서 본 발명은 본원에 개시된 약학적 조성물의 구성을 가진 미니비드를 고려한다.
상기 조성물 또는 상기 미니비드는 코어의 최대 단면 치수(cross sectional dimension)로 약 0.01 mm 내지 약 5 mm, 예를 들어 1 mm 내지 5 mm, 및 이 경우 1 mm 내지 3 mm 또는 1 mm 내지 2 mm를 가질 수 있다. 상기 미니비드는 구상일 수 있다. 상기 구상 미니비드는 1.5 이하, 예를 들어 1.1 내지 1.5의 종횡비를 가질 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 상기 조성물은 0.1 mg 내지 1000 mg, 선택적으로 1mg 내지 500 mg, 예를 들어 10mg 내지 300 mg, 또는 25 내지 250 mg 적합하게는 약 25mg, 약 35 mg, 약 37.5 mg, 약 75mg, 약 150mg, 약 180 mg, 약 210 mg, 약 250 mg 또는 약 300 mg의 사이클로스포린을 포함하는 경구 투여용 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 적합하게 상기 조성물은 복수의 미니비드, 예를 들어, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 젤라틴 캡슐, HPMC 캡슐, 압축 정제 또는 사쉐(sachet) 중에서 선택된 복수의 미니비드 단위 투약 형태이다. 상기 미니비드는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같을 수 있다.
본원에 기재된 상기 조성물은 GIT 중의 특정 장소에 사이클로스포린 A를 국소적으로 전달하는 데 사용될 수 있고, 예를 들어 본원에 기재된 상기 고체 조성물이, 적어도 결장 중에서 사이클로스포린 A의 방출을 제공하도록 적용될 수 있다. 상기 조성물은 사이클로스포린을 국소적으로 GIT 중에 가용화된 형태로 제공하는 데 사용되어, GIT 내에서 고농도의 사이클로스포린을 활성(이용가능한) 형태로 제공하여 다수의 병증, 특히 본원에 더욱 자세히 기재되는 바와 같이 GIT에 발병하는 병증, 예컨대 궤양성 대장염 등에 치료적 유익을 제공할 수 있다. 활성 형태, 예를 들어 가용화된 형태로의 사이클로스포린 A의 방출은 고농도의 사이클로스포린 A가 GIT, 예컨대 결장의 국소 조직 내에 직접 흡수될 수 있도록 한다. 그러나, 앞서 기술된 바와 같이, 사이클로스포린 A 전신 노출은 다수의 원치 않는 부작용을 갖는다. 그러므로, 사이클로스포린의 전신 노출을 최소화하며 동시에 GIT 조직 중에 치료적으로 유익한 농도를 유지하는 사이클로스포린 A 조성물이 바람직하다.
인간 내 사이클로스포린 A 대사의 주요 경로는 시토크롬 P450 3A4(CYP 3A4) 및 시토크롬 P450 2J2(CYP 2J2)를 통하며, 3개의 주요 재사물이 형성된다(2개의 하이드록실화된 대사물 AM1, AM9 및 1개의 N-데메틸화된 대사물, AM4N). 이들 대사물은, 존재하더라도 최소한의 면역억제 활성을 갖는다. 그러므로 사이클로스포린의 대사를 최소화함이 바람직하며, 왜냐하면 이는 비활성 대사물의 형성을 최소화하며 GIT 중의 조직과 국소적 상호작용에 이용가능한 사이클로스포린의 양을 최대화하기 때문이다. 사이클로스포린의 일차 대사는 CYP 3A4를 통하며, 이는 간 및 작은창자에서 주로 발견된다.
작은창자 전체의 CYP3A의 총량은 간의 양의 1%로 추산된다. 그러나, 작은창자 중의 상대적으로 적은 양의 CYP3A에도 불구하고, 장내 CYP3A는 현저히, 및 일부 경우는 간 CYP3A와 동등히, 사이클로스포린을 포함한 여러 약물의 총 초회-통과 대사(first-pass metabolism)에 기여할 수 있다(Paine et al; Drug Metabolism and Disposition, Vol 34(5), 2006, 880-885). 결장 내에서 CYP 3A4의 발현은 작은창자에서보다 낮다. 사이클로스포린의 방출을 제어하여 상부 위장관 중의 방출을 제한 또는 억제하는, 예를 들어, 하나 이상의 변형 방출 코팅을 사용하는 조성물은, 장내(즉, 비-전신 또는 "전-전신(pre-systemic)") P450 대사를 감소시킬 수 있다. 그러나, 하부 GIT 중의 조직에서 발현되는 P450로 인한 일부 대사는 여전히 예상된다.
본원에 기재된 어떠한 조성물은, 특히 하부 위장관, 특히 결장 중에서 사이클로스포린을 방출하는 조성물은, 상기 조성물의 경구 투여에 따른 사이클로스포린 대사를 매우 낮은 수준으로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 상기 조성물은 그러므로 상기 조성물의 방출에 따른 위장관 조직과의 상호작용이 가능한 활성(가용화된) 사이클로스포린의 양을 최대화한다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 상기 조성물 중에 존재하는 어떠한 성분, 예를 들어 상기 조성물 중에 존재하는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 계면활성제가, 위장관 조직 중에 존재하는 CYP 3A4에 의한 사이클로스포린 대사를 억제하는 활동을 할 수 있는 것으로 생각된다. 상기 조성물이 상부 위장관에서 사이클로스포린의 방출을 방지 또는 억제하는 변형 방출 형태로 제공되는 경우, 전신 흡수 및 간에서의 사이클로스포린 대사 또한 최소화된다. 그러므로, 본원에 기재된 상기 변형 방출 조성물은 사이클로스포린의 전신 및 장내 대사 양자를 최소화한다. 낮은 수준의 사이클로스포린 대사는 치료적 유익을 유지하면서 적은 용량의 사이클로스포린이 투여될 수 있도록 하여, 약물의 치료 범위(therapeutic window)를 넓힌다.
조성물의 경구 투여에 따른 사이클로스포린 대사의 상대적 정도는, 예를 들어, 사이클로스포린을 포함하는 조성물의 경구 투여 후 환자로부터 수집된 배설물 시료에 존재하는 사이클로스포린의 농도 및 사이클로스포린 대사물의 농도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 실시예에서 예시될 바와 같이, 사이클로스포린 및 상기 계면활성제(예를 들어 Capmul GMO-50)를 포함하는 변형 방출 조성물은 상이한 계면활성제(Cremophor)를 포함하는 유사한 조성물에 비해 매우 낮은 수준의 사이클로스포린 대사를 야기하였다. 조성물로부터 사이클로스포린의 방출 후 낮은 사이클로스포린 대사를 발휘하는 조성물, 특히 경구 투여 조성물은 본 발명의 추가의 양상을 구성한다.
따라서, 사이클로스포린 A를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 인간에 대한 경구 투여 후, 인간으로부터의 배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도가 12:1 초과인 조성물이 제공된다. 배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도는 19:1 초과; 24:1 초과; 31:1 초과 및 50:1 초과로부터 선택될 수 있다. 배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도는 20:1 내지 30:1; 20:1 내지 35:1; 20:1 내지 40:1; 20:1 내지 60:1; 30:1 내지 50:1; 및 20:1 내지 100:1로부터 선택될 수 있다. 배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도는 12.5:1 내지 90:1; 13:1 내지 85:1; 15:1 내지 85:1; 16:1 내지 85:1; 20:1 내지 83:1; 및 65:1 내지 79:1로부터 선택될 수 있으며; 선택적으로 상기 비율은 약 76:1이다.
배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도는 인간에 대해 상기 조성물의 단일 용량(single dose)의 경구 투여 12 내지 28시간 후에 수집된 배설물 시료로부터 판정될 수 있다. 달리 상기 배설물 시료는 인간에 대해 연장된 기간의 정기 경구 투여 후 수집될 수 있으며, 그 후 배설물 중의 사이클로스포린 및 대사물 농도는 정상 상태(steady state)에 도달할 수 있어, 그로써 측정된 사이클로스포린 : 대사물 비율의 분산을 감소시킨다. 예를 들어, 상기 배설물은 투약 처방(dosing regimen)의 최종 용량의 경구 투여 4 내지 6시간 후 수집될 수 있으며 상기 사이클로스포린 조성물은 2, 3 4, 5, 6 또는 7일 동안 1일 1회 또는 2회 경구 투여된다. 상기 배설물은, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회 사이클로스포린 75 mg의 경구 투여 후 수집될 수 있다. 적합하게, 상기 배설물 시료는 상기 조성물의 투약 처방의 최종 용량의 경구 투여 4 내지 6시간 후 수집되고; 상기 투약 처방은 인간에 대한 7일 동안 상기 조성물의 1일 1회 또는 2회 경구 투여를 포함하고; 선택적으로 상기 투약 처방은 7일 동안 사이클로스포린 A 75 mg을 포함하는 상기 조성물의 1일 1회 투여를 포함한다. 추가의 양태에서 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 2일 동안 1일 1회 경구 투여되며(예를 들어 사이클로스포린의 단일 75 mg 일일 용량으로) 및 상기 배설물 시료는 2일차의 상기 조성물의 최종 투약 4 내지 6시간 후 수집된다.
사이클로스포린의 주 대사물은 AM1, AM4N 및 AM9 사이클로스포린 대사물이다. 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 : 사이클로스포린 대사물의 비율은 적합하게는 사이클로스포린 : AM4N 및 AM9 사이클로스포린 대사물의 총 농도의 비율이다. 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 : 사이클로스포린 대사물의 비율은 사이클로스포린 : AM1, AM4N 및 AM9 사이클로스포린 대사물의 총 농도의 비율일 수 있다.
배설물 중의 사이클로스포린 및 그 대사물의 농도는 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 실시예 부분에 예시된 바와 같이 크로마토그래피 및 질랑 분석법을 사용해 측정될 수 있다.
적합하게 배설물 중의 사이클로스포린 및 대사물의 농도는 측정값의 대상체간 분산을 최소화하도록 건강한 남성 대상체로부터 얻은 배설물 시료 중에서 측정된다. 상기 배설물 시료는 적합하게 20 내지 50세의, 바람직하게는 체중 60 내지 100 kg의, 건강한 남성 대상체로부터 얻어진다. 적합하게 상기 바율은 대표 개수의 대상체, 예를 들어 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10명 대상체 중에서 측정된 사이클로스포린 : 사이클로스포린 대사물 비율의 산술평균이다. 일반적으로 대표성 있는 평균 비율을 제공하기 위해서 적어도 4명의 대상체로 충분하다.
사이클로스포린 A를 포함하는 상기 조성물은 사이클로스포린 A를 포함하는 임의의 조성물로서 12:1 초과의 사이클로스포린 : 사이클로스포린 대사물 비율(또는 본 발명의 본 양상과 관련된 상술한 임의의 범위 내)을 제공하는 것일 수 있다. 상기 조성물은 적합하게 사이클로스포린 A를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 상기 조성물이 수성 용해 매질 중에 위치하였을 경우 사이클로스포린 A를 가용화된 형태로 방출한다. "가용화된"은 상기 조성물이 수성 용해 매질, 예를 들어 상기 조성물의 경구 투여 후 하부 위장관, 특히 결장에서 조우하는 수성 환경에 위치하였을 경우, 상기 사이클로스포린이 활성 형태로, 예를 들어 용액과 같이 용해된 형태로 방출됨을 의미한다.
상기 조성물은 친지질성 물질 중에 부분적으로 또는 완전히 용해된 사이클로스포린 A이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 친지질성 물질은 오일, 또는 상기 사이클로스포린이 적어도 부분적으로, 또는 바람직하게는 전부 용해되는 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 오일 및 계면활성제는 본원에 기재된 임의의 상기 오일 및 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 양태에서 상기 사이클로스포린은 낮은 녹는점의 친지질성 물질, 적합하게 30 내지 70 ℃ 범위의 녹는점을 갖는 물질 중에 용해 또는 분산될 수 있다. 적합하게 상기 소수성 재료는 30 내지 60 ℃ 범위의 녹는점을 갖는 왁스 유사 고체이고, 특히 적합하게는 실온에서 고체이나, 30 내지 50 ℃, 또는 더욱 바람직하게는 30 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 녹거나 연화되는 친지질성 왁스성 재료이다. 상기 친지질성 재료는 하나 이상의 불포화 알코올, 수소화된 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드, 지방산 모노- 디- 또는 트리글리세라이드, 폴리에톡실화된 지방산 및 폴리에티옥실화된 지방산 에스테르, 콜레스테롤 유도체 및 왁스로부터 선택될 수 있다. 상기 왁스는 적합한 동물 또는 식물 유도 왁스, 예를 들어 카르나우바 왁스 또는, 파라핀 왁스 등의 합성 왁스이다. 상기 친지질성 재료는 왁스, 포화 또는 불포화 지방산(예를 들어 팔미틱, 스테아릭, 미리스틱, 라우릭, 라우릴릭, 또는 올레익산), 또는 이들의 유도체, 예를 들어 이들의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함할 수 있다. 상기 용해된 또는 분산된 사이클로스포린을 포함하는 친지질성 재료는 적합하게 입자화된 조성물, 예를 들어 과립 형태로 사용된다. 적합하게 상기 용해된 또는 분산된 사이클로스포린을 포함하는 친지질성 물질은 그 자체로, 적합한 담체 매트릭스 중에 분산된다. 예를 들어, 상기 친지질성 물질 및 용해된 또는 분산된 사이클로스포린을 포함하는 과립은 적합한 담체 매트릭스 중에 분산된다. 상기 담체 매트릭스는 변형 방출 매트릭스 재료, 특히 변형 방출 중합체 매트릭스일 수 있다. 변형 방출 매트릭스는 상기 매트릭스로부터 사이클로스포린의 지연 또는 지속 방출을 제공하여, 그로써 변형 방출 조성물을 제공할 수 있다. 상기 담체 매트릭스는 적합하게 친수성 재료이다. 상기 매트릭스 재료는 아크릴 또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 알킬비닐 중합체, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스, 다당류, 덱스트린, 펙틴, 녹말, 녹말 유도체, 또는 천연 또는 합성 검, 예를 들어 알기네이트이거나, 이를 포함할 수 있다. 상기 담체 매트릭스는 본원에 기재된 바와 같은, 젤라틴을 포함하는, 하이드로겔 형성 중합체일 수 있다.
상기 조성물은 사이클로스포린 A 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합하게 상기 계면활성제는 본원에 기재된 바와 같은 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함한다. 적합하게, 본 양태에서 사이클로스포린 대 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3, 예를 들어 약 3:1 내지 약 1:2, 약 2.5:1 내지 약 1:1.8, 약 1.5:1 내지 약 1:1.5, 약 1.2:1 내지 약 1:1.2, 약 1.2:1, 약 1:1, 또는 약 1:1.2이다. 적합하게 본 양태의 상기 사이클로스포린 조성물은 오일 상을 더 포함한다. 상기 오일 상은 임의의 적합한 소수성 오일, 예를 들어 낮은 HLB 값(예를 들어 10 미만의 HLB)을 갖는 오일일 수 있다. 특히 상기 오일 상은 본원에 기재된 임의의 오일 상을 포함할 수 있고, 예를 들어 상기 오일 상은 트리글리세라이드, 예를 들어 중쇄 트리글리세라이드이거나 이를 포함할 수 있다. 오일 대 계면활성제의 중량비는 예를 들어 12:1 내지 1:5, 예를 들어 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:2, 약 3:1 내지 약 1:1 또는 약 2.5:1 내지 약 1.5:1일 수 있다. 상기 조성물은 용매를 더 포함할 수 있다. 상기 용매는 적합하게 사이클로스포린이 녹을 수 있는 유기 용매이다. 더욱 특히 적합한 용매는 사이클로스포린 및 상기 오일 상(존재하는 경우) 양쪽이 녹을 수 있는 것을 포함한다. 예를 들어 상기 용매는 2-(에톡시에톡시)에탄올을 포함할 수 있다. 상기 사이클로스포린은 상기 조성물 중에 부분적으로 또는 전부 용해될 수 있다. 따라서, 상기 사이클로스포린은 상기 조성물 중에 실질적으로 용해될 수 있다. 적합하게 상기 사이클로스포린은 상기 조성물 중에 전부 용해된다.
상기 조성물은 상부 위장관, 예를 들어 십이지장 및 공장 중에서 사이클로스포린의 방출이 최소화되어 사이클로스포린의 전신 ?g수 및 간과 장내 양쪽에서 P450 대사가 최소화되도록 적합히 제형화된다. 따라서 특수한 조성물은 변형 방출 조성물이다. 적합하게 상기 조성물로부터 사이클로스포린의 방출은 경구 투여 후 초기 4시간 동안 최소화되어 대량의 사이클로스포린을 방출하기 전에 십이지장 및 공장을 통과해 회장으로 진입하도록 한다. 바람직하게 상기 조성물은 대부분의(예를 들어 적어도 50%)의 사이클로스포린을 결장 내로 방출한다. 적합하게 상기 조성물은 본원에 기재된 2단계 용해 테스트로 측정시 4시간에서 상기 조성물로부터 사이클로스포린의 40% 미만(예를 들어 35% 미만, 또는 30% 미만)을 방출한다. 적합하게 상기 조성물은 2단계 용해 테스트로 측정시, 2시간 후 사이클로스포린 A의 15% 미만(예를 들어 0 내지 10%)을 방출하며; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10% 내지 40%(예를 들어 10% 내지 35%, 또는 적합하게 15% 내지 35%)를 방출한다.
상기 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 상기 코팅, 특히 사이클로스포린을 적어도 결장에서 방출하도록 적용된 코팅을 사용함으로써, 원하는 변형 방출 프로필을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적합한 코팅은, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스 등의 pH 비의존성 중합체를 포함하는 변형 방출 코팅을 포함한다. 상기 코팅은 또한 본원에 기재된 바와 같이, HPMC 등의 수용성 셀룰로오스 에테르를 포함하는 제1 코팅을 포함할 수 있다. 장내 코팅 시스템 및 다른 지연 방출 코팅을 포함하되, 이에 제한되지 않는 다른 변형 방출 코팅이 또한 고려된다. 일반적으로 상기 변형 방출 코팅은 중합체성 코팅을 포함한다.
본 발명의 본 양상에서, 상기 조성물이 사이클로스포린 A 및 본원에 기재된 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 계면활성제를 포함하는 경우, 상기 사이클로스포린 및 계면활성제는 적합하게 매트릭스 중에 분산된다. 상기 사이클로스포린은 상기 조성물이, 예를 들어 결장 등 하부 위장관에서 발견되는 바와 같은 수성 환경에 위치하는 경우 상기 매트릭스로부터 방출된다. 상기 사이클로스포린 및 계면활성제를 분산하기 위해 사용될 수 있는 적합한 매트릭스 재료는 본원에 기재된 임의의 상기 매트릭스 재료일 수 있고, 예를 들어 구체적인 내용의 "조성물" 하에 기재된 것이다. 특정한 양태에서 상기 매트릭스 재료는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 더욱 자세히 기재되는 바와 같이 매트릭스 자체로 상기 조성물로부터 사이클로스포린의 방출을 개질하는 것으로 선택될 수 있다. 이러한 조성물에서는 추가의 변형 방출 코팅의 필요 없이 경구 투여 후 초기 4시간 동안 원하는 사이클로스포린 방출 억제를 달성할 수 있을 수 있다. 다른 양태에서 상기 매트릭스 재료는, 요구되는 사이클로스포린 방출 프로파일을 제공하기 위해 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 변형 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 특히, 본 발명의 본 양태에서 상기 매트릭스는, 본원에 기재된 바와 같이 하이드로겔 중합체이고, 더욱 특히 상기 매트릭스는 젤라틴이거나 이를 포함한다.
본 발명의 본 양상의 바람직한 양태에서, 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 계면활성제를 포함하는, 본원에 기재된 임의의 상기 사이클로스포린 조성물일 수 있다.
본원에 기재된 상기 사이클로스포린 조성물은, 더욱 특히 본원에 기재된 상기 변형 방출 조성물은, 예를 들어 Neoral™ 등의 즉시 방출 사이클로스포린 조성물의 사이클로스포린 정맥내 투여 및/또는 경구 투여에 비하여, 사이클로스포린의 전신 노출을 최소화하는 약물동역학(PK) 성질을 제공한다. 상기 조성물의 적합한 PK 성질을 기재하는 다음 문단은 본원에 기재된 임의의 사이클로스포린 조성물에 적용될 수 있다.
상기 조성물은 상기 조성물의 경구 투여에 따른 낮은 사이클로스포린 전신 전혈 노출을 제공할 수 있다. 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로서 상기 조성물의 경구 투여 후 약 450 ng.hr/ml 미만, 약 350 ng.hr/ml 미만, 또는 약 300 ng.hr/ml 미만의 평균 전혈 사이클로스포린 A AUC0 - inf, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC0 -inf를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로서 상기 조성물의 경구 투여 후 약 140 내지 약 420 ng.hr/ml, 예를 들어 약 150 내지 약 300 ng.hr/ml의 평균 전혈 사이클로스포린 A AUC0-inf, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC0-inf를 제공할 수 있다.
높은 사이클로스포린 A의 피크 혈중 농도(Cmax)는 원치 않는 부작용을 초래할 수 있으며 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물의 가용한 치료 범위를 잠재적으로 감소시킨다. 따라서, 상기 조성물은 적합하게 낮은 Cmax를 제공한다. 상기 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물은, 100 ng/ml 미만의 평균사이클로스포린 A 최대 전혈 농도(Cmax)를 제공할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 약 15 내지 약 60 ng/ml, 예를 들어 약 20 내지 50 ng/ml의 Cmax를 제공할 수 있으며, 각 경우 상기 Cmax는 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로서 상기 조성물의 경구 투여 후, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 Cmax로서 측정된 것이다.
사이클로스포린 A의 최대 전혈 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(Tmax)은 적합히 공복 상태에서 인간에 대해 단일 용량으로서 상기 조성물의 경구 투여 후 약 3 내지 약 10시간에 일어난다. 상기 Tmax는 상기 조성물의 경구 투여 후 약 4시간 내지 약 10시간, 또는 약 4시간 내지 약 8시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간에 일어날 수 있다. 예를 들어 Tmax는 약 5시간, 약 5.5시간 또는 약 6시간이다.
사이클로스포린의 2 내지 4 mg/kg/일 IV 용량은 궤양성 대장혐 환자의 치료에 효험이 있는 것으로 알려졌다(Lichtiger et al N. Engl J Med 1994; 330: 1841-1845). 2 mg/kg의 IV 용량은 대략 150 mg의 사이클로스포린 용량에 가깝다(평균 체중 약 75 kg을 가정). 실시예 부분에 예시된 바와 같이 Sandimmun™으로서 사이클로스포린의 IV 투여로 인한 AUC는 상기 계면활성제를 포함하는 상기 변형 방출 조성물로 인한 AUC보다 현저히 큰 것으로 밝혀졌다. 사이클로스포린의 IV 투여는 사실상 100% 전신 생체이용률을 초래한다. 따라서, IV 투여와 본원에 기재된 경구 투여 사이클로스포린 조성물에 대한 AUC의 비교는 절대 경구 생체이용률(F%)의 판정을 가능케 한다. 실시예에 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 상기 사이클로스포린 조성물은 낮은 절대 경구 생체이용률을 제공한다. 상기 F%는 Sandimmun™의 2 mg/kg IV 투여에 따라 관찰되는 AUC에 대하여 경구 투여에 따른 AUC의 상대 %를 계산하여 산출된다. 인식될 바와 같이 F%를 계산할 때 사이클로스포린의 실제 용량에 대한 보정이 계산되어야 한다. 예를 들어 경구 투여의 AUC가 사이클로스포린의 75 mg의 단일 용량에 따라 측정되었다면, 유효 총 IV 용량은 150 mg 사이클로스포린이라는 사실을 보정하기 위해 상대 %에 2를 곱하여야 한다. 유사하게, 사이클로스포린 37.5 mg 용량이 경구 투여되었다면, 상대 %에 4를 곱하여야 한다.
사이클로스포린 A를 포함하는 상기 조성물은 상기 조성물의 경구 투여 후 사이클로스포린 A 절대 생체이용률을 15% 미만, 예를 들어 10% 미만 제공할 수 있고; 선택적으로 상기 절대 생체이용률은 0.5% 내지 15%, 적합하게는 1% 내지 10%이다.
적합하게 상기 조성물은 상기 사이클로스포린을 적어도 결장 중에서 방출한다. 상기 조성물은 또한 위장관의 다른 부분에서, 예를 들어 십이지장, 공장 및 또는 회장에서 방출할 수 있다. 그러나 적합하게, 사이클로스포린 A의 전신 노출의 감소 및/또는 약물의 P450 대사 감소를 위해 상부 위장관, 예컨대 십이지장 및 공장에서의 사이클로스포린 방출은 최소화된다. 상기 조성물의 사이클로스포린 A 방출 프로파일은 시험관내 용해 테스트 중에서의 방출을 측정하여 평가될 수 있다. 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 패들 속도 75 rpm 및 용해 매질 온도 37 ℃에서 USP Apparatus II를 사용한 2단계 용해 테스트로 측정시 2시간 후 사이클로스포린 A의 15% 미만(예를 들어 0 내지 10%)을 방출할 수 있고; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10% 내지 40%(예를 들어 10% 내지 35%, 또는 적합하게 15% 내지 35%)를 방출하고; 4시간 내지 12시간에 사이클로스포린 A의 약 30% 내지 70%(예를 들어 40% 내지 70%)를 방출하고; 상기 용해 테스트의 초기 2시간 동안 상기 용해 매질은 0.1N HCl 750 ml이며, 2시간에서 2% SDS를 함유한 0.2M 제3인산나트륨 250 ml가 상기 용해 매질에 가해지고 pH는 pH 6.8로 조정된다(본원에서 "2단계 용해 테스트"로 지칭).
상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트로 측정시 2시간 후 사이클로스포린 A의 20% 미만을 방출할 수 있고; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10 내지 40%를 방출하고; 12시간에서 사이클로스포린 A의 적어도 60%를 방출한다. 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트로 측정시 2시간 후 사이클로스포린 A의 10% 미만을 방출할 수 있고; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10 내지 30%를 방출하고; 12시간에서 사이클로스포린 A의 적어도 50%를 방출한다. 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트에서 4시간 내지 12시간에 사이클로스포린 A의 약 30 내지 약 75%를 방출할 수 있고, 예를 들어 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트에서 4시간 내지 12시간에 사이클로스포린 A의 약 40 내지 약 75%, 특히 약 45 내지 70%를 방출한다. 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트에서 2시간 후 사이클로스포린 A의 15% 미만(예를 들어 0 내지 10%)을 방출하며; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10% 내지 40%(예를 들어 10% 내지 35%, 또는 적합하게는 15% 내지 35%)를 방출하며; 4시간 내지 12시간 사이에 사이클로스포린 A의 25% 내지 70%를 방출할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 개별적인 PK 파라미터 및/또는 시험관내 또는 다른 방출 프로파일은 본원에 기재된 상기 사이클로스포린 조성물의 조성물적 구성, 예를 들어 AUC; Cmax; Tmax; 내강 내용물에서 사이클로스포린 A 농도; 위장관 조직 중 사이클로스포린 A 농도; 내강 내용물에서 사이클로스포린 A 비율; 위장관 조직 중 사이클로스포린 A; 수집된 배설물 중 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도 비율; 결장내 배설물 중 사이클로스포린 A 농도; 결장 조직 중 사이클로스포린 A 농도; 또는 결장 조직 중 사이클로스포린 A 농도 중에서 임의의 하나 또는 배합과 관련되는 것과 배합될 수 있다. 이러한 구성의 배합의 비제한적인 예로 사이클로스포린을 포함하는 조성물이, 인간에 대한 상기 조성물의 경구 투여 후 인간 배설물 시료 중의 평균 사이클로스포린 A 농도:사이클로스포린 A 대사물 농도가 12:1 초과이고; 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로서 상기 조성물의 경구 투여 후 약 450 ng.hr/ml 미만(예컨대, 약 140 내지 약 420 ng.hr/ml)의 AUC0 - inf, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC0 - inf를 제공한다. 선택적으로 이 조성물은 상기 2단계 용해 테스트로 측정시, 2시간 후 사이클로스포린 A의 0 내지 10%를 방출할 수 있고; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10% 내지 35%를 방출하고; 4 내지 12시간 사이에 사이클로스포린 A의 약 40% 내지 70%를 방출한다.
다른 양태에서 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트로 측정시, 2시간 후 사이클로스포린 A의 0 내지 10%를 방출하고; 12시간 후 사이클로스포린 A의 50 내지 100%를 방출한다. 다른 양태에서 상기 조성물은 상기 2단계 용해 테스트로 측정시, 2시간 후 사이클로스포린 A의 20% 미만을 방출하고; 4시간에서 사이클로스포린 A의 5 내지 40%를 방출하며 12시간에서 사이클로스포린 A의 적어도 50%를 방출한다.
본원에 기재된 상기 사이클로스포린 조성물은 Sandimmun™의 IV 투여에 비하여 결장 조직 중에서 비슷하거나 높은 수준의 사이클로스포린 A를 제공하나, 결장 내로 직접적인 사이클로스포린의 국소 방출로 인해 더 높은 사이클로스포린 A 결장내 배설물 농도를 가질 것으로 기대된다. 결장 중에서 상대적으로 높은 사이클로스포린 국소 농도는 유익한 치료적 효과를 제공할 것으로 기대된다.
본원에 기재된 사이클로스포린 A를 포함하는 상기 조성물은, 성인 인간 환자에서 상기 조성물의 경구 투여 후 결장내 배설물 중에 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도: 결장 조직 중에 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도를 약 50:1 내지 약 500:1, 선택적으로 약 80:1 내지 약 300:1, 또는 선택적으로 약 100:1 내지 약 250:1의 비율로 제공할 수 있고; 상기 사이클로스포린 A 농도는 상기 조성물의 1일 1회 경구 투약 처방의 최종 용량의 경구 투여 4 내지 6시간 후 실질적으로 동시에 취한 결장내 배설물 및 결장 조직 시료 중에서 측정되고, 상기 투약 처방은 7일 동안 상기 조성물의 1일 1회 경구 투여를 포함한다. 선택적으로 상기 조성물의 1일 1회 경구 투약 처방은 사이클로스포린 A 75 mg의 단일 1일 용량을 제공한다. 그러나, 예를 들어 본원에 개시된 1일 1회 37.5 mg 또는 150 mg을 포함하되 제한되지 않는 임의의 사이클로스포린 용량 등 다른 용량이 투여될 수 있다. 선택적으로 상기 투약 처방은 7일간 1일 2회 투약 처방, 예를 들어 1일 2회 37.5 mg, 1일 2회 75 mg 또는 1일 2회 150 mg일 수 있다.
본원에서 시료가 "실질적으로 동시에" 취해졌다고 지칭함은 시료가 가까운 내지 같은 시점에 얻어졌음을, 예를 들어 결장 조직 및/또는 결장내 배설물 및/또는 혈액 시료가 서로 2시간, 1시간 또는 30분 내 취해졌음을, 적합하게 상기 시료가 전부 같은 시점에 취해졌음을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물과 대조적으로, Sandimmun™과 같은 IV 투여 사이클로스포린은 낮은 결장내 배설물 중에 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도: 결장 조직 중에 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도 비율을 초래한다. 실시예에서 예시하는 바와 같이, 주입으로 투여되는 Sandimmun® IV (2mg/kg)로 치료된 환자의 경우 약 3:1의 비율이 관찰되었다.
따라서, 본원에 기재된 상기 경구 투여 사이클로스포린 조성물은 동등한 용량의 사이클로스포린의 IV 투여(예컨대, Sandimmun™ IV 투여)에 비하여 상대적으로 높은 결장 조직 농도를 제공할 것으로 기대된다.
사이클로스포린 A를 포함하는 조성물은 인간에 대한 상기 조성물의 경구 투여 후 결장 조직 중에서 적어도 250 ng/g, 예를 들어 적어도 300, 350, 400 또는 450 ng/g의 사이클로스포린 A 농도를 제공할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 250 내지 6000 ng/g, 예를 들어 400 ng/g 내지 6000 ng/g, 500 내지 5000 ng/g, 600 내지 4000 ng/g, 또는 600 내지 2000 ng/g의 사이클로스포린 농도를 제공할 수 있다. 특히 상기 조성물은 결장 조직 중에서 약 1000 내지 약 1500 ng/g, 예를 들어 약 1200 ng/g의 사이클로스포린 A 농도를 제공한다. 바람직하게 상기 조성물은 본원에 기재된 범위 내의 사이클로스포린 1일 용량을 제공하기 위해 경구 투여되며, 적합하게 총 1일 용량은 사이클로스포린 15 내지 300 mg 범위 내이다. 선택적으로 상기 조성물은 1일 1회 또는 2회 사이클로스포린 37.5 mg, 75 mg 또는 150 mg 용량을 제공할 수 있다.
앞서 기재된 상기 결장 조직 시료는 종래의 방법을 사용해, 예를 들어 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 내시경 중 조직 시료를 취하여 얻을 수 있다.
앞서 기재된 바와 같이, 사이클로스포린 A 및 계면활성제를 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 것인 조성물은 사이클로스포린 A의 P450 대사를 억제할 수 있다. 이러한 조성물은 앞서 기재된 하부 위장관 중에서 사이클로스포린의 변형 방출의 제조에 유용할 수 있다. 위장관의 임의의 부분, 예를 들어 십이지장 또는 공장으로 사이클로스포린을 투여하기 위한 이러한 조성물, 예를 들어 즉시 방출 조성물 또한 고려된다. 상기 조성물은 사이클로스포린 대사의 속도 및 정도를 감소시켜 그로써 위장관 중의 사이클로스포린의 양을 최대화할 수 있다.
본 발명의 추가적인 구성에 따르면 사이클로스포린 A 및 계면활성제를 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 것인, 조성물이 제공된다. 적합하게 상기 조성물은 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 적합하게 상기 계면활성제는 상기 조성물의 중량비로 적어도 6%, 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15% 또는 적어도 20%의 양으로 존재한다. 선택적으로 상기 계면활성제는 중량비로 10 내지 약 50%의 양으로 존재한다.
본 발명의 본 양상에 따른 상기 조성물은 오일 상, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 오일 상을 더 포함할 수 있다.
상기 사이클로스포린은 부분적으로 또는 완전히 상기 조성물 중에 용해될 수 있다. 적합하게 상기 사이클로스포린은 완전히 상기 조성물 중에 용해된다.
특수한 조성물은
(i) 사이클로스포린 A 10 내지 60부;
(ii) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5 내지 40부;
(iii) 상기 계면활성제 10 내지 50부; 및
(iv) 용매 0 내지 60부를 포함하며;
모든 부는 중량부이며 상기 부의 합 (i) + (ii) + (iii) + (iv) = 100이다.
또다른 조성물은
(i) 사이클로스포린 A 10 내지 40중량부;
(ii) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5 내지 25중량부;
(iii) 상기 계면활성제 15 내지 30중량부; 및
(iv) 용매, 예를 들어 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 10 내지 60부(선택적으로 용매 20 내지 40 중량부 또는 25 - 30 중량부)를 포함하며;
상기 중량부의 합 (i) + (ii) + (iii) + (iv) = 100이다.
본 양상에서 선택적으로 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트, 또는 이들의 배합으로부터 선택된다.
본 양상에 따른 상기 사이클로스포린 조성물은 경구 투여될 수 있고, 예를 들어 즉시 방출 조성물을 제공할 수 있다. 또한 위장관으로 상기 조성물을 직장으로, 예를 들어 관장 또는 좌약 형태로 투여하는 것 또한 고려된다. 상기 조성물의 다른 투여 경로 또한 고려되며, 예를 들어 상기 조성물은 GIT로 직접, 예를 들어 십이지장내, 공장내 또는 회장내 투여로 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로는 상기 조성물이 위(및 선택적으로 위장관의 다른 부분)를 회피하여 하부 위장관의 특정 지점으로 전달되도록 한다. 이들 투여 경로는 예를 들어 위장관 내 원하는 장소에 출구를 갖는 적합한 튜빙을 이용해 달성될 수 있다. 적합하게 상기 튜빙은 경구 또는 비강으로 위장관 내에 삽입된다. 달리, 투여는 위 튜빙, 또는 연속 또는 불연속 경피적 내시경 위루술(PEG) 튜빙으로 달성될 수 있다. PEG는 복벽을 통해 환자의 위 내로 튜브(PEG tube)가 통과되는 내시경적 의료 절차이다. 이 투여 방법은 예를 들어 연하곤란 또는 진정으로 약물을 경구 섭취할 수 없는 환자에게 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은 의약으로 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물이다. 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 유효 성분, 예를 들어 적어도 하나의 추가적인 면역억제제를 포함할 수 있다. 특히 치료, 예컨대 GIT의 병증의 방지에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, 위장염, 십이지장염, 공장염, 회장염, 소화성 궤양, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 위막성 대장염, 게실증, 게실염, 낭염, 교원성 대장염, 육안성 대장염(macorscopic colitis), 설사성 대장염(diarrheal colitis), 자궁내막증, 결장직장암종 및 선암종의 치료에 사용될 수 있다. 또한 상기 조성물은 작장염의 치료에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 원발성 경화성 담관염, 가계성 대장 폴립증, 또는 항문주위 치루를 포함하는 누공성 크론병(perinanal Crohn’s)의 방지 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제2 코팅을 포함하지 않는 양태에서, 상기 조성물은 작은창자에 발명하는 병증의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 셀리악병, GVHD 또는 크론병으로부터 선택되는 병증을 치료할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 대상체에게 본원에 기재된 조성물의 경구 투여를 포함하는, 사이클로스포린을 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료, 예컨대 질병의 방지 중에 실시될 수 있다. 상기 대상체는 포유류, 특히 인간일 수 있다. 또한 본원에 기재된 조성물의 약학적 유효량을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체, 바람직하게는 인간의 위장관의 병증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 치료 또는 방지될 수 있는 위장관의 병증은 본원에 개시된 병증을 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 치료, 예컨대 GIT의 병증의 방지를 위한 의약의 제작에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물의 용도를 제공한다. 위장관의 병증은 본원에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, 위장염, 십이지장염, 공장염, 회장염, 소화성 궤양, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 위막성 대장염, 게실증, 게실염, 교원성 대장염, 자궁내막증, 결장직장암종 및 선암종으로부터 선택된 병증을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 포함하는 방법을 고려한다.
본 발명의 다른 양상은 작은창자에 발병하는 병증을 치료하는 방법으로서, 제2 코팅을 포함하지 않는 본 발명의 조성물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 작은창자의 병증은 셀리악병, GVHD 또는 크론병으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 양상에서 액체 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 오일 상을 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상과 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 오일 상은 용액 중의 사이클로스포린을 가지며 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합인 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 것인, 방법이 제공된다.
선택적으로, 상기 오일 상 및 상기 수성 상은 오일 상 대 수성 상 비율이 1:2 내지 1:12, 선택적으로 1:4 내지 1:10, 1:4 내지 1:8, 예를 들어 1:5 내지 1:7로 혼합된다.
상기 방법은 에멀전이 고형화되도록 하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 코어를 HPMC를 포함하는 코팅으로 코팅하며 상기 코팅으로 인한 중량 증가분이 상기 약학적 조성물의 중량의 0.5% 내지 20%인 단계
를 더 포함할 수 있다. 상기 코어는 약학적 유효 성분을 포함할 수 있으며 본 명세서에 기재된 바와 같은 코어일 수 있다.
본 발명의 추가적인 이점은 용해 매질에 용해된 조성물이 상이한 제1 계면활성제를 갖는 제제에 비해 낮은 다분산성을 갖는 균일한 액적을 산출한다는 것일 수 있다.
따라서, 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며,
상기 조성물은 균일한 크기를 갖는 액적을 방출하는 것인, 조성물이 제공된다. 선택적으로 상기 액적은 낮은 다분산성을 가질 수 있다. 선택적으로 상기 균일한 크기는 약 1 nm 내지 약 350 nm의 액적 크기일 수 있다.
상기 액적 크기는 약 20 nm 내지 약 350 nm; 약 20 nm 내지 약 300 nm; 약 20 nm 내지 약 250 nm; 약 100 nm 내지 약 350 nm; 약 100 nm 내지 약 300 nm; 약 100 nm 내지 약 250 nm; 약 100 nm 내지 약 200 nm; 약 150 nm 내지 약 250 nm; 약 150 nm 내지 약 200 nm; 약 150 nm 내지 약 350 nm; 및 약 150 nm 내지 약 300 nm로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 액적 크기는 약 20 nm 내지 약 250 nm; 약 100 nm 내지 약 250 nm; 및 약 100 nm 내지 약 200 nm로부터 선택될 수 있다.
상기 액적의 크기는 동적 광산란법을 사용해 측정할 수 있다. 상기 동적 광산란법 실험은 다음과 같이 도달한 액체 매질의 분석에 의해 수행되었다. 제1 계면활성제로 Capmul GMO-50을 포함하는 본 발명의 미니비드(0.5 g)를 50 g의 탈이온수를 함유하는 비커에 가하였다. 상기 비커 내용물을 연구에 걸쳐 250 rpm 및 37 ℃에서 혼합하였다. 상기 비커 내용물의 시료를 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 24 시간에 취하였다. 상기 비커 내용물의 시료를 0.65μm 공극 크기 필터(Merck Millipore Ultrafree-CL Centrifugal Filter)로 여과하였다. Malvern Nano-Zetasiser를 사용해 입자 크기 및 제타 퍼텐셜을 측정하였다.
특정한 유효 성분에 대하여 상기 조성물이 위 및 상부 위장관을 통과할 때까지 상기 조성물로부터의 활성 방출을 제한 또는 지연함이 바람직할 수 있다. 제2 코팅을 포함하는 본 발명의 상기 조성물은 이러한 적용에 특히 적합할 수 있다. 상기 제2 코팅은 상기 조성물로부터 방출을 지연하는 역할을 하고, 반면 본 발명의 상기 코팅(예컨대, HPMC)의 존재는 상기 조성물이 하부 위장관 중에서 활성 방출시 활성 방출의 양을 증가시킨다. 제2 코팅의 존재로 인한 활성 방출의 지연 기간은 사용되는 제2 코팅의 성질 또는 양을 적절히 선택함으로써 맞출 수 있다. 주어진 제2 코팅에 대하여 코팅의 더 큰 중량 증가는 일반적으로 조성물 투여와 활성 방출 간의 시간을 증가시킬 것이다. 본 발명의 상기 조성물은 따라서, 예를 들어 위장관 내 질환 조직의 국소 치료를 제공하기 위해, 위장관의 매우 특정한 부분에서 높은 수준의 활성 성분의 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 지연 방출 조성물은 활성 성분이 위장관에서보다 높은 전신 흡수로부터 발생하는 원치 않는 부작용을 갖는 경우 특히 유익할 수 있다.
첨부된 청구항의 대상물이 본 기재에 참조로 포함된다. 본 기재는 따라서 청구항과 함께 해석되어야 하며 청구항에 언급된 구성은 본 기재의 대상물에 적용가능하다. 예를 들어, 방법 청구항에 기재된 구성은, 상기 구성이 물건에 나타나는 경우 본 기재에 언급된 물건에도 또한 적용가능하다. 예를 들어, 제조물 청구항에 언급된 구성은 본 기재에 포함된 관련 방법 대상물에 또한 적용가능하다. 유사하게, 방법의 맥락으로 본 기재에 언급된 구성은, 상기 구성이 제조물에 나타나는 경우 본 기재에 언급된 제조물에도 또한 적용가능하다. 또한, 제조물의 맥락으로 본 기재에 언급된 구성은 본 기재에 포함된 관련 방법 대상물에 또한 적용가능하다.
이후로 뒤따르는 도면을 참조하여 본 발명의 양태가 추가로 기술되며, 도면은 다음과 같다.
도 1은 시간의 흐름에 따른 비교 조성물의 결정 형성을 나타낸다.
도 2는 계면활성제(제1 계면활성제)로 Capmul GMO-50(글리세릴 모노올레이트/디올레이트)를 포함하는 본 발명의 조성물의 시간의 흐름에 따른 결정 형성을 나타낸다.
도 3은 계면활성제(제1 계면활성제)로 Capmul MCM(글리세릴 카프릴레이트/카프레이트)를 포함하는 본 발명의 조성물의 시간의 흐름에 따른 결정 형성을 나타낸다.
도 4는 계면활성제(제1 계면활성제)로 Maisine 35-1(글리세롤 모노리놀레이트)를 포함하는 본 발명의 조성물의 시간의 흐름에 따른 결정 형성을 나타낸다.
도 5는 실시예 2의 미니비드의 24시간 동안의 시간에 따른 방출된 사이클로스포린의 %를 도시하며 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 비교예 1의 미니비드의 24시간 동안의 시간에 따른 방출된 사이클로스포린의 %를 도시하며 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 6a의 미니비드의 탈이온수 중에서 24시간 동안의 시간에 따른 방출된 사이클로스포린의 %를 도시하며 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 4a의, 특히 표 11의 미니비드의 2단계 용해 테스트 중에서 24시간 동안의 시간에 따른 방출된 사이클로스포린의 %를 도시하며 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 9는 조성물이 탈이온수에 용해된 경우 본 발명의 코팅된 조성물의 액적 크기 및 제타 퍼텐셜을 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예 9에 기술된 임상 시험에 사용된 복용 스케줄이다.
도 11은 실시예 9에 기술된 임상 시험에서 CyCol®로 치료된 대상체들에서 1일차 중앙값 전혈 사이클로스포린 농도 시간 프로파일(선형 선형)을 나타낸다.
도 12는 실시예 9에 기술된 임상 시험에서 CyCol®로 치료된 대상체들에서 7일차 중앙값 전혈 사이클로스포린 농도 시간 프로파일(선형 선형)을 나타낸다. 도 11 및 12에서, BID=1일 2회; OD=1일 1회. 정량한계 미만의 값(<0.2 ng/mL)은 0과 같이 제시된다.
도 13은 비교예 10의 비교 임상 실험으로부터 얻은 사이클로스포린 A의 평균 전혈 농도를 선형 및 로그 스케일로 나타낸다.
도 14는 실시예 9 및 비교예 10에서 각각 시험된 제제에 대한 배설물 시료 중에서 측정된 (AM4N + AM9) 사이클로스포린 대사물 농도에 대한 사이클로스포린 A 비율을 나타낸다.
도 15는 실시예 9 및 비교예 10에서 사용된 조성물의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 도 14에서 "PK 속방", "PK 보통", "PK 서방"은 비교예 10에서 사용된 속방출성 제제, 제제 I 및 제제 II를 가리킨다. "CyCol 2014"는 실시예 9에서 사용된 제제를 가리킨다.
도 16 내지 22는 수성 상 중의 계면활성제를 포함하는 실시예 11에 기술된 에멀전의 특정 시점에서의 현미경 사진이다.
본 발명의 모노-글리세라이드 또는 디-글리세라이드는 하나의 지방산에 에스테르화된 하나의 글리세롤 또는 2개의 지방산들에 에스테르화된 하나의 글리세롤을 포함할 수 있으며, 상기 지방산들은 동일하거나 상이할 수 있고, 일반적으로 상기 지방산들은 동일할 것이다. 본 발명의 상기 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제이다; 이는 에테르 또는 에스테르 연결로 상기 계면활성제 분자에 결합된 폴리에틸렌글리콜 성분이 없음을 의미한다. 예를 들어 페길화된 지방산 글리세라이드, 예컨대 올레오일 마크로골-6 글리세라이드(Labrafil M1944CS로 시판)이다. 공급되는 계면활성제 조성물 내에 함유된 소량의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 갖는 시판되는 계면활성제가 본 발명에 공급되는 것도 가능하다. 이러한 비-결합된 PEG를 함유하는, 달리 말하면 PEG 부재의 시판 계면활성제 제제의 사용은 상기 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다는 제한에 의해 제외되지 않는다.
본원에 지칭되는 "사이클로스포린(cyclosporin)"은 사이클로스포린-A(사이클로스포린(cyclosporine) 및 INN 사이클로스포린(INN ciclosporin)으로도 알려짐)을 지칭한다. 다른 형태의 사이클로스포린, 예를 들어 사이클로스포린 -B, -C, -D 또는 -G 및 이들의 임의의 유도체 또는 전구악물이 본원에 기재된 상기 조성물에 사용될 수 있다는 것 또한 고려된다.
본원이 포괄하는 용어 "치료", 및 요법은, 다음과 이들의 배합을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병증의 개시 및/또는 진행의 위험의 감소 또는 억제, 예컨대 지연; (2) 상태, 장애 또는 병증의 발병 또는 그에 대한 소인이 있을 수 있으나 상기 상태, 장애 또는 병증의 임상적 또는 준임상적 증상을 겪거나 나타내지 않는 환자(예컨대 인간 또는 동물)에 있어서 진행되는 상태, 장애 또는 병증을 방지, 예컨대 위험을 감소, 또는 임상적 증상의 발현을 지연; (3) 상태, 장애 또는 병증의 억제(예컨대, 그의 적어도 하나의 임상 또는 준임상적 증상의 질환, 또는 유지 치료의 경우 그의 재발의 억류, 감소 또는 진행의 지연); 및/또는 (4) 병증의 완화(예컨대, 상태, 장애 또는 병증 또는 적어도 하나의 그의 임상 또눈 준임상적 증상의 퇴보를 야기). 본 발명의 상기 조성물이 환자의 치료에 사용되는 경우, 치료는 상기 환자의 건강을 유지; 상기 환자의 건강의 회복 또는 향상; 및 장애의 진행의 지연의 임의의 하나 이상을 고려한다. 치료되는 환자에 대한 유익은 통계적으로 유의미한 또는 적어도 상기 환자 또는 의사가 지각할 수 있는 것일 수 있다. 의약은 투여된 모든 환자에게서 반드시 임상적 효과를 생성하지는 않을 것임이 이해될 것이며, 본 문단은 이에 따라 이해되어야 한다. 본원에 기재된 상기 조성물 및 방법은 요법 및/또는 질환의 예방에 사용된다.
상기 치료는 장애를 앓았으며 그의 병증이, 예컨대 치료로 인해 이후에 향상된 환자의 유지 요법을 포함할 수 있다. 이러한 환자는 증후성 장애를 앓거나 앓지 않을 수 있다. 유지 요법은 장애의 (재-)발병 또는 진행의 억류, 감소 또는 지연을 목적으로 한다.
"유효량"은 원하는 치료를 달성, 예컨대 원하는 치료적 또는 예방적 반응에 이르기 충분한 양을 의미한다. 상기 치료적 또는 예방적 반응은 사용자(예컨대, 의사)가 상기 요법의 유효한 반응으로 인식할 임의의 반응일 수 있다. 추가로, 치료적 또는 예방적 반응의 평가에 기초하여, 적절한 치료 기간, 적절한 용량, 및 잠재적인 병용 치료를 결정하는 것은 당업자의 기술에 속한다.
개시된 조성물에 적용되는 "건조" 및 "건조된"이란 용어는 중량비로 5% 미만의 유리수(free water), 예컨대 중량비로 1% 미만의 유리수를 함유하는 조성물의 지칭을 포함할 수 있다. 그러나, 일차적으로, 개시된 조성물에 적용되는 "건조" 및 "건조된"은 초기 고형화된 조성물 중에 존재하는 하이드로겔이 굳은 조성물을 형성하도록 충분히 건조되었음을 의미한다. 이에 대해 고체 콜로이드가 지칭되는 경우 또한 본원의 정의에 따른 건조 콜로이드를 지칭한다.
개시된 조성물의 원료 및 부형제는 의도된 목적에 적합하다. 예를 들어, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 성분을 포함한다.
달리 서술된 바가 없다면, 본 발명의 조성물의 요소, 성분, 부형제, 기타는 본원의 다른 곳에 논의된 하나 이상의 의도된 목적에 적합하다.
의혹을 피하기 위하여, 앞서 "배경기술"이란 표제 하에 본 명세서에 개시된 정보는 본 발명과 관련되며 본 발명의 개시의 일부로서 해석되어야 함을 서술해 둔다.
본 발명이 제제를 지칭하는 경우 이는 본 발명의 조성물과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 제제 및 조성물은 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서의 기재 및 청구항에 걸쳐서, 용어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하나 제한되지 않음"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하려는 의도가 아니다(또한 제외하지 않는다). 본 명세서의 기재 및 청구항에 걸쳐서, 문맥이 달리 요구하는 바가 아니라면 단수는 복수를 포괄한다. 특히, 부정관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥이 달리 요구하는 바가 아니라면, 단수뿐 아니라 복수를 고려함을 이해해야 한다.
본 발명의 특수한 양상, 양태 또는 실시예와 연관하여 기재되는 구성, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 호환되지 않는 경우가 아니라면 본원에 기재된 임의의 다른 양상, 양태 또는 실시예에 적용가능함을 이해해야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구항, 요약 및 도면을 포함)에 개시된 모든 구성, 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 과정의 모든 단계는, 그러한 구성 및/또는 단계가 적어도 상호배타적인 경우의 배합을 제외하고, 임의의 배합으로 배합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 양태의 세부 사항에 구속되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구항, 요약 및 도면을 포함)에 개시된 구성의 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 배합, 또는 개시된 임의의 방법 또는 과정의 단계의 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 배합에 미친다.
독자는 본 출원과 연관된 명세서와 동시에 또는 앞서 출원되고 본 명세서와 함께 일반의 시각에 공개된 모든 문서 및 자료와 주의를 기울이며, 이러한 모든 문서 및 자료는 본원에 참조로 인용된다.
조성물
상기 액체 조성물은 사이클로스포린, 매트릭스를 형성할 수 있는 중합체(하이드로겔 형성 중합체), 계면활성제 및 오일 상을 포함한다. 상기 오일 상, 사이클로스포린 및 상기 계면활성제는 매트릭스를 만들 수 있는 중합체 내에 함유된다. 상기 사이클로스포린은 상기 오일 상 중에 용해된다. 상기 중합체가 매트릭스를 형성할 경우 상기 액체 조성물은 본 발명의 조성물로 형성된다.
상기 조성물은 매트릭스 및 사이클로스포린을 포함한다. 상기 매트릭스는 하이드로겔 형성 중합체와 함께 형성될 수 있고, 상기 중합체에 추가적인 부형제를 함유할 수 있다. 상기 유효 성분은 상기 매트릭스 내에 함유된다. 상기 유효 성분은 용액 또는 현탁액, 또는 이들의 배합 중에 존재할 수 있다; 그러나 본 발명은 상기 활성물의 용액 또는 현탁을 포함하는 조성물에 제한되지 않으며 예를 들어, 리포좀 또는 사이클로덱스트린 중에 캡슐화된 유효 성분을 포함한다. 상기 매트릭스는 상기 유효 성분이 포함된 봉입체를 함유할 수 있다; 예를 들어, 상기 봉입체는 상기 유효 성분이 용해 또는 현탁된 소수성 매질을 포함할 수 있다. 유효 성분은 따라서 상기 매트릭스 중에 직접 용해 또는 현탁되거나, 유효 성분이 용해 또는 현탁된 봉입체에 의해 간접적으로 상기 매트릭스 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.
상기 조성물은, 그러므로, 매트릭스-형성 중합체, 특히 하이드로겔-형성 중합체를 포함한다. 상기 조성물의 상기 매트릭스는 수투과성 중합체, 수팽윤성 중합체 및 생분해성 중합체로부터 선택된 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스이거나 이를 포함할 수 있다. 특히, 상기 매트릭스는 아래에 더욱 자세히 기재되는 하이드로겔 형성 중합체이거나 이를 포함한다.
상기 조성물로부터 상기 유효 성분의 변형 방출은 상기 매트릭스 재료의 성질이 갖는 장점에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어 상기 매트릭스는 내부에 유효 성분이 함유된, 예컨대 용해 또는 현탁된 투과성 또는 침식성 중합체일 수 있다; 경구 투여 후 상기 매트릭스는 점차 용해 또는 침식됨으로써 상기 매트릭스로부터 상기 유효 성분을 방출한다. 침식은 생분해성 중합체 매트릭스의 생분해에 의해 달성될 수 있다. 상기 매트릭스가 투과성인 경우, 물이 상기 매트릭스를 투과하여 약물이 상기 매트릭스로부터 확산되도록 한다. 하이드로겔 형성 중합체로 형성된 매트릭스는 따라서 변형 방출 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 변형 방출 중합체로서 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리(락틱산), 폴리(글리콜로익)산, 폴리(락틱 -코 글리콜릭산 공중합체), 폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리안하이드라이드 에스테르, 폴리안하이드라이드 이미드, 폴리아미드 및 폴리포스파진이 언급될 수 있다.
수용성 셀룰로오스 에테르 코팅
본 발명은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 제1 코팅을 가질 수 있는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 제1 중합체 코팅을 갖는 약학적 조성물로서, 상기 중합체는 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제공한다. 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다.
적합하게 상기 제1 코팅(즉, 서브 코팅)의 재료는 상기 조성물의 상기 제2 코팅과 상이하다. 예를 들어, 상기 제1 코팅이 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르이거나 이를 포함하는 경우, 상기 제2 코팅의 주성분(들)(예컨대, 50% 초과)는 상기 제1 코팅과 상이한 중합체이거나 이를 포함한다. 따라서, 상기 제1 및 제2 코팅은 상기 조성물의 부분으로서 적합하게 재료의 2개 층을 제공한다. 상기 제2 코팅이 성분의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 외부 제2 코팅의 부성분은 상기 제1 코팅의 재료와 동일할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 상기 제1 코팅이 HPMC이거나 이를 포함하고 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스를 포함하는 경우, 상기 에틸 셀룰로오스는 소량(예컨대, 50%, 40%, 30% 또는 20% 미만)의 상기 제1 코팅 재료, 이 예에서는 HPMC를 선택적으로 더 포함할 수 있다. 이러한 양태에서 상기 서브-코팅 및 제2 코팅은 상이한 것으로 고려된다.
상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 알킬 셀룰로오스, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 에틸 메틸 셀룰로오스; 하이드록시알킬 셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로오스(Cellosize™ 및 Natrosol™로 시판), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel™로 시판) 또는 하이드록시메틸 셀룰로오스; 하이드록시알킬 알킬 셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시에틸 메틸 셀룰로오스(HEMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (Methocel™, Pharmacoat™, Benecel™로 시판) 또는 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스(EHEC); 및 카르복시알킬 셀룰로오스, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)로부터 선택된 수용성 셀룰로오스 에테르일 수 있다. 적합하게 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다.
상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 상기 조성물의 필름 또는 코팅으로서 적용에 적합한 낮은 점도의 중합체일 수 있다. 상기 중합체의 점도는 약 2 내지 약 6 mPa.s일 수 있고, 예를 들어 약 2 내지 약 20 mPa.s; 약 2 내지 약 8 mPa.s의 점도; 더욱 적합하게는 약 4 내지 약 10 mPa.s, 예를 들어 약 4 내지 약 6 mPa.s의 점도이다. 달리, 상기 중합체의 점도는 앞서 언급한 임의 또는 전부의 범위 외, 예를 들어 20 mPa.s 이상일 수 있다. 달리, 상기 중합체의 점도는 앞서 언급한 임의 또는 전부의 범위 외, 예를 들어 20 mPa.s 이상일 수 있다. 상기 중합체의 점도는 ASTM 표준 방법 (D1347 및 D2363)을 사용한 Ubbelode 점도계를 사용해 20 ℃에서 물 중의 2% 상기 중합체 용액의 점도를 측정하여 판정될 수 있다.
상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 수용성 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC 또는 하이프로멜로스)일 수 있다. HPMC는 셀룰로오스의 하이드록시 기를 메톡시 및 하이드록시프로필 기로 치환해 개질하여 제조된다. 셀룰로오스 사슬의 각 안하이드로글루코오스 단위는 3개의 하이드록실 기를 갖는다. 안하이드로글루코오스 단위의 치환기의 양은 치환도로 표현될 수 있다. 만약 각 단위의 3개 하이드록실 기 전부 치환되면, 치환도는 3이다. 고리의 치환기 수가 HPMC의 성질을 결정한다. 또한 치환도는 존재하는 메톡시 및 하이드록시프로필 기의 중량%로 표현될 수 있다. 적합하게 상기 HPMC는 야기 19 내지 약 30%의 메톡시 치환 및 약 7 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는다. 특히 상기 HPMC는 25 내지 30% 메톡시 치환 및 7 내지 12% 하이드록시프로필 치환을 갖는다. 적합하게 상기 HPMC는 상기 조성물의 필름 또는 코팅으로 적용하기 적합한 낮은 점도의 HPMC이다. 상기 HPMC의 점도는 적합하게 약 2 내지 60 mPa.s, 예를 들어 약 2 내지 약 20 mPa.s, 더욱 적합하게 약 4 내지 약 10 mPa.s의 점도이다. 상기 HPMC의 점도는 ASTM 표준 방법 (D1347 및 D2363)을 사용한 Ubbelode 점도계를 사용해 20 ℃에서 물 중의 2% 상기 HPMC 용액의 점도를 측정하여 판정된다. 이러한 HPMC는 예를 들어 Methocel™, 예를 들어 Methocel™ E5를 포함하는 Methocel™ E로서 시판된다.
상기 제1 코팅이 셀룰로오스 에테르의 수용성 유도치이거나 이릎 포함하는 경우, 상기 유도체는, 예를 들어 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르일 수 있다. 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르는 잘 알려져 있으며 하나 이상의 적합한 아크릴화제와 함께 형성된 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 포함할 수 있다. 아크릴화제는, 예를 들어, 적합한 산 또는 무수물 산 또는 아실 할라이드일 수 있다. 따라서 상기 셀룰로오스 에테르의 에스테르는 하나의 에스테르 모이어티 또는 혼합 에스테르로서 2개 이상의 에스테르 모이어티를 함유할 수 있다. 수용성 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르의 예는 셀룰로오스 에테르(예를 들어 HPMC)의 수용성 프탈레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 프로피오네이트 또는 부티레이트 에스테르일 수 있다. 적합하게 상기 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르는 셀룰로오스 에테르(예를 들어 HPMC)의 수용성 프탈레이트, 아세테이트-숙시네이트, 프로피오네이트, 아세테이트-프로피오네이트 또는 아세테이트-부티레이트 에스테르이다.
한 양태에서 상기 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르는 상기 서브-코팅과 관련하여 앞서 기술된 임의의 수용성 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르이거나 이를 포함할 수 있다.
특수한 셀룰로오스 에테르의 수용성 에스테르는 HPMC의 수용성 에스테르이다. 5.5 초과의 pH에서 물에 녹을 수 있는 HPMC의 에스테르는 이온화될 수 있는 카르복시 기가 존재하여 높은 pH에서 상기 중합체가 가용화되도록 하는(LF 등급에 대해 > 5.5 및 HF 등급에 대해 > 6.8) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이거나 이를 포함할 수 있다. 이들 중합체는 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd에서 시판된다.
상기 셀룰로오스 에테르-함유 코팅은 하이프로멜로스이거나 이를 포함할 수 있고, 예컨대 하이프로멜로스, 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 제조될 수 있다; 상기 코팅은 적어도 20중량%의 하이프로멜로스, 선택적으로 적어도 50% 또는 적어도 75중량% 하이프로멜로스를 포함할 수 있고, 예컨대 적어도 80중량% 또는 적어도 85중량% 또는 90중량% 하이프로멜로스이다. 상기 코팅을 형성하는 데 사용되는 상기 코팅 재료는 따라서 앞서의 문장에 언급된 건조 중량비의 하이프로멜로스를 포함할 수 있다.
만약 상기 코팅으로 하이프로멜로스, 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 사용함이 바람직한 경우, Colorcon에 의해 판매되는 제품인 Opadry White를 포함하는, 이러한 혼합물에 대응되는 시판 제품을 이용할 수 있다. 더욱 일반적으로, Opadry 및 Opadry II라는 상품명으로 판매되는 다양한 제품이 언급될 수 있다. 추가의 비제한적인 예는 Opadry YS-1-7706-G white, Opadry Yellow 03B92357, Opadry Blue 03B90842를 포함한다. 이들 제제는 사용 직전 물에 희석될 수 있는 건조 필름 코팅 제제로 이용가능하다. Opadry 및 Opadry II 제제는 셀룰로오스성 필름 형성 중합체(예컨대 HPMC 및/또는 HPC)를 포함하고, 폴리덱스트로스, 말토덱스트린, 가소제(예컨대, 트리아세튼, 폴리에틸렌 글리콜), 폴리소르베이트 80, 착색제(예컨대, 이산화티탄, 하나 이상의 염료 또는 레이크), 및 또는 다른 적합한 필름-형성 중합체(예컨대, 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체)를 함유할 수 있다. 적합한 OPADRY 또는 OPADRY II 제제는 가소제 및 하나 이상의 말토덱스트린, 및 폴리덱스트로스( a) 트리아세틴 및 폴리덱스트로스 또는 말토덱스트린 또는 락토오스, 또는 b) 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리덱스트로스 또는 말토덱스트린을 포함하나 제한되지 않음)을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 시판 제품은 Opadry White (HPMC/HPC-계) 및 Opadry II White(PVA/PEG-계)이다.
상기 셀룰로오스 에테르-함유 코팅은 또한 물 및 상기 제1 코팅의 중합체를 포함하는 단순한 용액으로서 적용될 수 있다. 예를 들어 상기 중합체가 예를 들어 Methocel 등 HPMC인 경우, 상기 제1 코팅은 상기 HPMC의 수용액 또는 분산으로서 상기 코어에 적용될 수 있다. 선택적으로 상기 코팅 용액은 알코올 등의 다른 용매를 포함할 수 있다. 달리 상기 코팅은 휘발성 유기 용매 중의 용액 또는 분산으로서 적용될 수 있다.
적합하게 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 제1 코팅은 상기 코팅으로 인한 상기 조성물의 중량 증가에 해당하는 양으로서 코팅 적용 전의 상기 조성물의 중량 기준 중량비로 0.5% 내지 40%(예를 들어 0.5% 내지 30%; 0.5% 내지 20%; 1% 내지 25%; 1% 내지 15%; 1% 내지 6%; 1% 내지 4%; 4% 내지 6%; 6% 내지 10%; 9% 내지 15% 또는 12% 내지 15%) 존재한다. 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 제1 코팅은 상기 코팅으로 인한 상기 조성물의 중량 증가에 해당하는 양으로서 코팅 적용 전의 상기 조성물의 중량 기준 중량비로 1% 내지 10%; 4% 내지 10%; 4% 내지 8%; 및 5% 내지 8% 존재한다.
다른 양태에서 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 제1 코팅은 상기 코팅으로 인한 상기 조성물의 중량 증가에 해당하는 양으로서 코팅 적용 전의 상기 조성물의 중량 기준 중량비로 9% 내지 30%, 적합하게 9% 내지 20%, 또는 특히 10% 내지 15% 존재한다.
적합하게 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 제1 코팅은 상기 조성물 상에 적어도 5 μm, 적합하게 약 5 μm 내지 약 1 mm, 예를 들어 약 10 μm 내지 약 1 mm, 약 10 μm 내지 약 500 μm, 약 50 μm 내지 약 1 mm, 약 50 μm 내지 약 500 μm의 코팅 두께를 제공한다. 상기 두께는 따라서 약 100 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 100 μm 내지 약 750 μm 또는 약 100 μm 내지 약 500 μm일 수 있다. 상기 두께는 약 250 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 250 μm 내지 약 750 μm 또는 약 250 μm 내지 약 500 μm일 수 있다. 상기 두께는 약 500 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 750 μm 내지 약 1 mm 또는 약 500 μm 내지 약 750 μm일 수 있다. 상기 두께는 따라서 약 10 μm 내지 약 100 μm, 예컨대 약 10 μm 내지 약 50 μm 또는 약 50 μm 내지 약 100 μm일 수 있다.
상기 제1 코팅이 수용성 셀룰로오스 에테르를 포함하는 경우 상기 셀룰로오스 에테르(들)는 적합히 상기 제1 코팅의 건조 중량의 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90% 중량비를 형성한다. 달리 상기 수용성 셀룰로오스 에테르가 상기 제1 코팅이다.
코팅 과정과 관련하여 아래에서 더욱 자세히 기재될 바와 같이, 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 제1 코팅이 적용되기 전에 본 발명의 상기 조성물을 건조함이 바람직하다.
약학적 유효 성분을 포함하는 코어에, 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는, 본 출원의 다른 곳에서 서브 코팅으로 지칭되는 서브-코팅(따라서 서브 코팅과 제1 코팅은 동등하다)을, 지연 방출 코팅에 앞서 적용함이 예상치 못한 이점을 제공함이 밝혀졌다. 이러한 서브-코팅의 존재는 본 발명에 따른 상기 지연 방출 조성물의 용해 성질을 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 특히 이러한 서브-코팅의 존재는 이러한 서브-코팅의 사용이 없이 제조된 조성물에 비하여 상기 조성물로부터 상기 유효 성분의 방출 속도를 증가시키며 또한 정해진 시간 동안 방출되는 상기 유효 성분의 양을 증가시킴이 밝혀졌다. 이들 발견은, 지연 방출 외부 코팅에 추가된 서브-코팅의 존재는, 더욱 두꺼운 코팅의 존재로, 주어진 시간 동안, 더욱 적은 약물이 방출될 것이므로, 조성물로부터의 약물 방출을 지연 또는 억제하는 역할을 할 것으로 예상되었기에, 예상치 못한 것이다. 그러나, 실시예에 예시된 바와 같이, 이러한 예상과 반대로 이러한 서브-코팅이 없는 조성물에 비하여 유효 성분의 방출 정도 및 속도가 증가하였다. 따라서, 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 서브-코팅 및 상기 서브-코팅 외부의 지연 방출 코팅을 포함하는 본 발명에 따른 지연 방출 조성물은, 특유한 용해 프로파일을 제공한다. 이러한 서브-코팅의 존재는 또한, 특히 상기 코어가 미니비드 형태일 경우, 배치-대-배치 분산을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 서브-코팅은 따라서 더욱 일관된 용해 프로파일로 인해 환자-내 및 환자-간 분산 또한 감소시킨다. 본 발명에 따른 서브-코팅된 조성물의 특유의 성질(특히 용해 프로파일)은 본 발명에 따른 상기 조성물의 바람직한 약물동역학 성질에 기여하는 것으로 기대된다.
양태에 따르면 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체가 분산된 오일 상을 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 제1 코팅을 더 포함하고; 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는, 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하는 제2 코팅을 가질 수 있다.
양태에 따르면 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체가 분산된 오일 상을 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 더 포함하고;
상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하며;
상기 제2 코팅은 지연 방출 코팅이거나 이를 포함하는, 예컨대 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하는, 조성물이 제공된다.
본 발명의 양상에는 적어도 2개의 집단의 유효 성분-함유 미니비드를 포함하고, 적어도 하나의 미니비드 집단의 구성원은 본원에 기재된 바와 같은 미니비드(즉, 본 발명의 조성물의 미니비드 형태)인 것인 복수의 미니비드 조성물이 있다. 상기 2개의 집단은 상이함이 이해될 것이다. 이러한 복수의 미니비드 집단 조성물은 다음의 2개 집단이 포함 또는 구성될 수 있다:
수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 코팅을 가지나, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 외부 코팅을 갖지 않는 제1 집단; 및
수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 제1 코팅 및, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은, 예컨대 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하는 코팅인, 지연 방출 코팅을 포함하는 제2 코팅을 갖는 제2 집단.
복수의 미니비드 조성물의 각 집단의 각각의 미니비드는 다른 집단의 일부 또는 전부의 미니비드와 같이 사이클로스포린을 함유할 수 있고, 또는 한 집단은 사이클로스포린을 함유할 수 있고 다른 집단은 그와 상이한 유효 성분, 즉 상이한 배합을 함유할 수 있다.
복수 집단 조성물은, 예를 들어 본원에 기술된 위장관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 GIT의 복수의 영역, 예컨대 상부 위장 및 하부 위장에 발병하는 장애의 치료에 사용될 수 있고, 면역억제제(예컨대, 사이클로스포린), 하이드록실라아제 억제제(예컨대, 하이드랄라진) 및 항-염증제(예컨대, 메살라진)으로부터 선택된 유효 성분을 포함할 수 있다.
복수 집단 조성물의 상기 미니비드는 예를 들면 겔 캡슐 또는 사쉐 중에 함유될 수 있다.
상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅 외부에 있으며 본원에 기재된 임의의 지연 방출 코팅일 수 있다. 특히, 상기 제1 코팅은 앞서 기재된 pH 비의존성 중합체 변형 방출 코팅이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 제2 코팅은 장용성 코팅 또는 pH 비의존성 코팅이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 제2 코팅은 세균 또는 다른 효소에 의해 분해될 수 있는 중합체를 포함하는 중합체 혼합물을 포함할 수 있다. 특수한 양태에서 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스 및 선택적으로 수용성 다당류, 특히 결장 세균에 의한 분해에 민감한 것, 적합하게 펙틴을 포함할 수 있다. 따라서 상기 제2 코팅은 앞서 기재된 수렐리스(Surelease)-펙틴 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 제1 및 제2 코팅 양자가 상기 조성물에 동시에 존재할 것이 요구되지 않는다. 예를 들어, 상기 조성물은 제1 코팅이 부재하며 제2 코팅(외부 코팅)을 포함할 수 있다. 역으로, 상기 조성물은 제2 코팅이 부재하며 제1 코팅을 포함할 수 있다.
상기 제1 및 제2 코팅은 독립적으로 수계 코팅 또는 용매계 코팅일 수 있다. 이는 상기 제1 및/또는 제2 코팅이 상기 코어 또는 조성물에 적용되기 전에 제형화될 수 있고 및/또는 수계 조성물 또는 용매계(비-수성 용매계) 조성물로서 상기 코어 또는 조성물에 적용될 수 있음을 의미한다. 상기 수계 또는 용매계 코팅 조성물은 물 또는 용매 중의 상기 코팅 재료의 현탁 또는 용액일 수 있다.
한 양태에서 상기 조성물은 코어 및 외부 코팅(또는 본원에서 제2 코팅으로 지칭)을 포함하며, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 조성물은 선택적으로 서브-코팅을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서 코어, 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하는 조성물이 제공되며;
상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하고, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르를 포함하지 않으며;
상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하며;
상기 제2 코팅은 변형 방출 코팅 또는 지연 방출 코팅, 특히 pH 비의존성 변형 방출 코팅이거나 이를 포함하며;
상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가분으로서 상기 제1 코팅의 적용 전 상기 조성물의 중량을 기준으로 한 중량비로 (i) 8% 내지 15%; (ii) 8% 내지 12%, 예를 들어 약 10%; 또는 (iii) 2.5% 내지 6%, 예를 들어 약 5%로부터 선택된 범위 내의 양으로 존재하며;
상기 제2 코팅은 상기 제2 코팅에 의한 중량 증가분으로서 상기 제2 코팅의 적용 전 상기 조성물의 중량을 기준으로 한 중량비로 (a) 4% 내지 20%; (b) 7.5% 내지 20%; (c) 10% 내지 12%, 예를 들어 약 11% 또는 약 11.5%; 또는 (d) 16% 내지 18%, 예를 들어 약 17%로부터 선택된 범위 내의 양으로 존재한다.
바로 앞의 문단의 상기 양태의 제1 및 제2 코팅은 적합하게 앞서 또는 아래에서 기재된 임의의 제1 및 제2 코팅이다. 따라서 이 란에 기재된 상기 코팅이 필요한 경우 지연 방출을 제공하기 위해 본원에 기재된 임의의 조성물에 적용될 수 있음이 의도된다. 상기 코팅은 본 출원에 기재된 중합체 매트릭스 및 약학적 유효 성분을 포함하는 상기 코어에 변형 방출 코팅을 제공함에 특히 유용하다.
외부 장벽 또는 보호 코팅
본원에 기재된 상기 조성물은 상기 제1 및/또는 제2 코팅 외부에, 예를 들어 제2 코팅, 변형 방출 코팅 외부에 보호 코팅을 포함할 수 있다. 상기 보호 코팅은, 예를 들어 상기 조성물의 최종 투약 형태로의 제형화, 또는 상기 조성물의 취급, 운반 또는 보관 중에 초래되는 손상으로부터 상기 변형 방출 코팅을 보호하는 데 도움을 줄 수 있다. 상기 보호 코팅은 상기 제2 코팅(변형 방출 코팅)에 직접 적용되어 상기 보호 코팅이 상기 제2 코팅(변형 방출 코팅)과 접촉될 수 있다. 상기 보호 코팅은 적합하게는 사용될 경우 상기 조성물로부터 사이클로스포린의 방출에 악영향을 미치지 않는 수용성 코팅이다. 적합하게 상기 보호 코팅은 수용성 중합체이거나 이를 포함한다. 상기 보호 코팅은 수용성 셀룰로오스성 또는 PVA 필름-형성 중합체를 포함할 수 있다. 적합하게 상기 보호 코팅은 본원에 기재된 바와 같이 Opadry(HPMC/HPC-계), Opadry II(PVA/PEG-계) 또는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 보호 코팅은 약 2 내지 약 50 μm의 층으로 존재할 수 있다. 적합하게 상기 보호 코팅은 상기 보호 코팅 적용 전 상기 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10%의 중량 증가를 주도록 적용된다.
중합체 매트릭스
본 발명의 상기 조성물은 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함한다. 추가로, 본 발명의 특정한 양태에서 본 발명의 상기 조성물은 코어를 포함하며 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함한다. 상기 조성물 또는 상기 코어는 기계적 강도를 제공하기 위한, 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함할 수 있는, 연속상 또는 매트릭스 상을 포함한다. 양태에서 상기 사이클로스포린은 상기 연속상 또는 매트릭스 내의 오일 상 또는 분산상 내에 포함된다. 상기 사이클로스포린은 상기 코어 또는 조성물의 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스(연속상 또는 수성 상) 내의 분산상으로서 존재할 수 있다. 상기 분산상은 상기 오일 상이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 분산상은 지질 및 사이클로스포린 A를 포함할 수 있다. 상기 코어 또는 상기 조성물은 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 포함하는 수성 상 내의 상기 오일 상 중에 용해된 상기 사이클로스포린을 분산시켜 콜로이드를 형성한 뒤 조성물을 고형화(겔)되도록 함으로써, 상기 사이클로스포린을 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스 내에 고정할 수 있다.
상기 코어는 고체 콜로이드 형태를 가질 수 있고, 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며, 상기 연속상은 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스이거나 이를 포함하고 상기 분산상은 선택적으로 상기 사이클로스포린을 포함하는, 오일 상이거나 이를 포함한다. 상기 분산상은 상기 사이클로스포린을 함유하는, 예를 들어 용액 또는 현탁액 또는 양자의 배합으로서 함유하는 비히클을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 본원에 기재된 바와 같은 오일 상일 수 있다.
하이드로겔-형성 중합체 및 사이클로스포린 A를 포함하는 분산상을 포함하는 이러한 코어는 아래에 더욱 자세히 기재된다.
지연 방출 코팅
본 발명은 코팅-형성 중합체이거나 이를 포함하는 코팅을 갖는 조성물을 제공하며, 상기 코팅-형성 중합체는 하이드로겔 형성 중합체이다; 상기 코팅은 외부에 제2 코팅이 있는 제1 코팅일 수 있다. 상기 제2 코팅은 지연 방출 코팅일 수 있으나, 본 발명이 상기 제2 코팅이 지연 방출 코팅일 것을 요구하지는 않는다. 상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함할 수 있다.
상기 제1 코팅은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 양으로 존재할 수 있다.
상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가분으로서 상기 코어의 중량비로 0.5% 내지 20%에 해당하는 양으로 존재할 수 있다.
더욱이, 상기 조성물은 0.5% 내지 15%; 1% 내지 15%; 1% 내지 12%; 1% 내지 10%; 1% 내지 8%; 1% 내지 6%; 1% 내지 4%, 2% 내지 10%; 2% 내지 8%; 2% 내지 6%; 2% 내지 7%; 2% 내지 4%; 4% 내지 8%; 4% 내지 7%, 4% 내지 6%, 5% 내지 7%; 7% 내지 20%; 7% 내지 16%; 9% 내지 20%; 9% 내지 16%; 10% 내지 15%; 및 12% 내지 16%로부터의 범위로부터 선택된 상기 코팅에 의한 중량 증가분에 해당하는 양으로 존재하는 제1 코팅을 포함할 수 있다.
본 발명은 코어, 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하며, 상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하며, 상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가분으로서 상기 코어의 중량비로 0.5% 내지 20%에 해당하는 양으로 존재할 수 있고, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다.
본 발명의 상기 조성물은 1 μm 내지 1 mm의 두께를 갖는 제1 코팅을 포함할 수 있다. 따라서, 앞서 특정한 상기 코팅에 의한 % 중량 증가분은 1 μm 내지 1 mm의 두께에 상당할 수 있다.
상기 코팅은 1 μm 내지 500 μm; 10 μm 내지 250 μm; 10 μm 내지 100 μm; 10 μm 내지 50 μm; 10 μm 내지 20 μm; 50 μm 내지 100 μm; 100 μm 내지 250 μm; 100 μm 내지 500 μm; 50 μm 내지 500 μm; 50 μm 내지 250 μm; 100 μm 내지 1 mm; 500 μm 내지 1 mm로부터의 범위로부터 선택된 두께를 가질 수 있다. 본 문단에 개시된 상기 두께를 갖는 상기 코팅은 본 출원의 임의의 코팅일 수 있다. 특히 본 문단에 지칭된 상기 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르 코팅일 수 있다.
상기 제1 코팅은 1% 내지 20%, 4% 내지 7%, 5% 내지 7%, 4% 내지 15%, 8% 내지 15%, 4% 내지 12% 및 8% 내지 12%로부터의 범위로부터 선택된 중량 증가분으로 존재할 수 있다. 상기 제2 코팅은 8% 내지 15% 또는 8% 내지 12%로부터 선택된 범위로부터 선택된 중량 증가분으로 존재할 수 있다
추가로, 본 발명은 코어, 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 코어는 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 제1 코팅은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 니을 포함하며, 상기 제2 코팅은 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하며, 상기 제1 코팅은 1 μm 내지 1 mm의 두께를 갖는다. 상기 코어는 선택적으로 하이드로겔 형성 중합체를 더 포함할 수 있고, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다.
상기 제2 코팅은 본원의 다른 곳에 기재된 양으로 존재할 수 있다. 적합하게 상기 제2 코팅은 상기 조성물 상에 약 10μm 내지 약 1mm, 예를 들어, 약 10 μm 내지 약 500 μm, 약 50 μm 내지 약 1 mm, 또는 약 50 μm 내지 약 500 μm의 두께의 코팅을 제공한다. 상기 두께는 따라서 약 100 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 100 μm 내지 약 750 μm 또는 약 100 μm 내지 약 500 μm일 수 있다. 상기 두께는 약 250 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 250 μm 내지 약 750 μm 또는 250 μm 내지 약 500 μm일 수 있다. 상기 두께는 약 500 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 750 μm 내지 약 1 mm 또는 약 500 μm 내지 약 750 μm일 수 있다. 상기 두께는 따라서 약 10 μm 내지 약 100 μm, 예컨대 약 10 μm 내지 약 50 μm 또는 약 50 μm 내지 약 100 μm일 수 있다.
제2 코팅(또는 외부 코팅으로 지칭)가 존재하는 임의의 양상 또는 양태에서 상기 제2 코팅은 2% 내지 40%의 중량 증가분으로 존재할 수 있음이 고려된다. 추가로 상기 제2 코팅은 4% 내지 30%, 4% 내지 7%, 7% 내지 40%, 7% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 13%, 7% 내지 15%, 7% 내지 13%, 8% 내지 12%, 9% 내지 12% 및20% 내지 25%로부터의 범위로부터 선택된 상기 코팅에 의한 중량 증가분에 해당하는 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 임의의 양상 및 양태에서 상기 제1 코팅은 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 16% 또는 4% 내지 16%의 상기 코어에 대한 % 중량 증가분으로 존재할 수 있고, 상기 제2 코팅은 4% 내지 24%, 7% 내지 24%, 22% 내지 24%, 7% 내지 15%, 또는 8% 내지 12%, 바람직하게는 22% 내지 24%, 7% 내지 15%, 또는 8% 내지 12%의 % 중량 증가분으로 존재할 수 있다.
상기 코어는 바람직하게는 미니비드의 형태, 예를 들어 이하에서 더욱 자세히 기재할 바와 같이, 예를 들어 고체 콜로이드 형태이다. 상기 제2 코팅은 필름 또는 막일 수 있다. 상기 제2 코팅, 예컨대 필름 또는 막은 위 이후까지 방출을 지연하는 역할을 할 수 있다; 상기 코팅은 따라서 장용성 코팅일 수 있다. 상기 지연 방출 코팅은 하나 이상의 지연 방출 물질, 바람직하게는 중합체성(예컨대 아래에서 더욱 자세히 기재될 바와 같이 메타크릴레이트 기타; 다당류 기타), 또는 이러한 하나 이상의 물질의 배합을 포함할 수 있고, 선택적으로 다른 부형제, 예를 들어 가소제를 포함할 수 있다. 사용되는 경우, 바람직한 가소제는 친수성 가소제를 포함하며 예를 들어 트리에틸 시트레이트(TEC)이고, 이는 아래 기재될 바와 같이 코팅으로서 Eudragit® 패밀리 중합체를 사용할 경우 특히 바람직하다. 아래에 에틸 셀룰로오스를 갖는 코팅과 관련하여 더욱 자세히 기재될, 다른 바람직한 가소제는 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 달리 또는 추가로 선택적으로 포함되는 부형제는 활택제(glidant)이다. 활택제는 유동성을 향상시키기 위해 분말 또는 다른 매질에 첨가되는 물질이다. 표준적인 활택제는 탤크이며 코팅으로서 Eudragit® 패밀리 중합체를 사용할 경우 바람직하다.
상기 지연 방출 코팅(제2 코팅)은 아래에 기재된 바와 같이 적용될 수 있고 두께 및 밀도에 따라 변동될 수 있다. 코팅의 양은 적용된 상기 건조 조성물(예컨대, 상기 코어)에 추가된(증가된) 추가 중량으로 정의된다. 중량 증가는 바람직하게 0.1% 내지 50%, 바람직하게 상기 코어의 건조 중량의 1% 내지 15%, 더욱 바람직하게 3% 내지 10% 또는 5-12% 또는 8-12% 범위 내이다.
지연 방출 코팅의 중합체성 코팅 재료는 메타크릴산 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 메타크릴산 공중합체, 예컨대 EUDRAGIT™ S 및 EUDRAGIT™ L(Evonik)이 특히 적합하다. 이들 중합체는 위저항성 및 장용성 중합체이다. 이들 중합체 필름은 순수한 물 및 희석된 산에 불용성이다. 이들은 카르복시산 함량에 따라 높은 pH에서 용해될 수 있다. EUDRAGIT™ S 및 EUDRAGIT™ L은 상기 중합체 코팅 중의 단일 성분으로 또는 임의의 비율의 배합으로 사용될 수 있다. 상기 중합체의 배합을 사용함으로써, 상기 중합체성 재료는 다양한 pH 수준, 예컨대 EUDRAGIT™ L 및 EUDRAGIT™ S가 각자 용해되는 pH의 사이에서 용해도를 나타낼 수 있다. 특히, 상기 코팅은 본 문단에 기재된 하나 이상의 공중합체를 포함하는 장용성 코팅일 수 있다. 언급되는 특수한 코팅 재료는 Eudragit L 30 D-55이다.
상표 "EUDRAGIT"은 이하에서 메타크릴산 공중합체, 특히 Evonik에서 상표명 EUDRAGIT으로 판매되는 것을 지칭하기 위해 사용된다.
상기 지연 방출 코팅은, 존재하는 경우, 대부분(예컨대, 총 중합체성 코팅 함량의 50% 초과)의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 수용성 중합체, 및 선택적으로 일부분(예컨대, 총 중합체성 함량의 50% 미만)의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 수뷸용성 중합체를 포함하는 중합체성 재료를 포함할 수 있다. 달리, 상기 막 코팅은 대부분(예컨대, 총 중합체성 함량의 50% 초과)의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 수불용성 중합체, 및 선택적으로 일부분(예컨대, 총 중합체성 함량의 50% 미만)의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 수용성 중합체를 포함하는 중합체성 재료를 포함할 수 있다.
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 EUDRAGIT™ RS 및 EUDRAGIT™ RL (Evonik)은 본 발명에 사용하기 적합하다. 이들 중합체는 순수한 물, 희석된 산, 완충 용액, 및/또는 소화액에서 전체 생리적 pH 범위에 걸쳐 불용성이다. 상기 중합체는 pH에 무관히 물 및 소화액 중에서 팽윤된다. 팽윤된 상태에서, 이들은 물 및 용해된 활성 성분들에 투과성이다. 상기 중합체의 투과성은 상기 중합체 중의 에틸아크릴레이트(EA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(TAMCl) 기의 비율에 의존한다. 예를 들어, EA:MMA:TAMCl 비율 1:2:0.2를 갖는 중합체(EUDRAGIT™ RL)는 1:2:0.1 비율인 것(EUDRAGIT™ RS)보다 더욱 투과성이다. EUDRAGIT™ RL의 중합체는 높은 투과성의 불용성 중합체이다. EUDRAGIT™ RS의 중합체는 낮은 투과성의 불용성 필름이다. 이 패밀리의 확산-제어 pH-비의존성 중합체는 에틸 아세테이트, 메틸 메타크릴레이트 및 낮은 함량의 메타크릴산 에스테르의 공중합체이며 상기 중합체를 투과성으로 만들기 위한 염으로 존재하는 4차 암모늄 기를 갖는 RS 30 D 이다. RS 30 D는 수성 분산으로 시판된다.
상기 아미노 메타크릴레이트 공중합체는 임의의 원하는 비율로 배합될 수 있고, 상기 비율은 약물 방출 속도를 개질하기 위해 개질될 수 있다. 예를 들어, 90:10의 EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL 비율이 사용될 수 있다. 달리, EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL 비율은 약 100:0 내지 약 80:20, 또는 약 100:0 내지 약 90:10, 또는 이 사이의 임의의 비율일 수 있다. 이러한 조성물에서, 투과성이 더 낮은 중합체 EUDRAGIT™ RS가 일반적으로 더 용해성인 RL과의 중합체성 재료에서 대부분을 포함하고, 용해될 경우, 투과 갭이 형성되도록 하고 이를 통해 용질이 상기 코어와 접촉될 수 있어 활성물이 제어된 방식으로 빠져나오도록 한다.
상기 아미노 메타크릴산 공중합체는 약물 방출의 원하는 지연을 달성 및/또는 코팅의 공극 및/또는 약물이 빠져나가기 위한 코팅 내 조성물의 노툴 및/ 또는 고정물 또는 수용성 중합체 매트릭스의 용해를 위해 상기 중합체 재료 내에 메타크릴산 공중합체와 배합될 수 있다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(예컨대, EUDRAGIT™ RS) 대 메타크릴산 공중합체의 비율은 약 99:1 내지 약 20:80 범위 내로 사용될 수 있다. 또한 상기 2개 유형의 중합체는 동일한 중합체성 재료로 배합되거나, 상기 비드에 적용되는 별개의 코팅으로서 제공될 수 있다.
Eudragit™ FS 30 D는 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트로 이루어진 음이온성 수계 아크릴릭 중합체성 분산이며 pH 민감성이다. 이 중합체는 함유한 카르복시기가 더 적어 높은 pH(> 6.5)에서 용해된다. 이러한 시스템의 이점은 종래의 분말 적층 및 유동화된 베드 코팅 기술을 사용해 합리적인 처리 시간 내에 대규모로 용이하게 제작될 수 있다는 것이다. 추가적인 예는 작용기로 메타크릴산을 갖는 음이온성 중합체의 수성 분산인 EUDRAGIT® L 30D-55이다. 이는 30% 수성 분산으로 시판된다.
앞서 기재된 EUDRAGIT™ 중합체에 추가하여, 이러한 여러 다른 공중합체가 약물 방출 제어에 사용될 수 있다. 이들은 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 예를 들어, EUDRAGIT™ NE 및 EUDRAGIT™ NM 범위를 포함한다. EUDRAGIT™ 중합체에 대한 추가적인 정보는 "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems," in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114에서 찾을 수 있으며 해당 문헌의 전체가 본원에 참조로 인용된다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 의 여러 유도처는 또한 pH 의존성 용해도를 나타내고 지연 방출 코팅으로 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 유도체의 예로 HPMC 에스테르를 언급할 수 있고, 예를 들어 상부 위장관에서 빠르게 용해하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 및 이온화될 수 있는 카르복시기가 존재해 높은 pH에서 상기 중합체가 가용화되도록 하는(LF 등급에 대해 > 5.5 및 HF 등급에 대해 > 6.8) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)가 있다. 이들 중합체는 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. 에서 시판된다. 지연 방출 코팅으로 유용한 것으로 본원에 기재된 다른 중합체와 마찬가지로, HPMC 및 유도체(예컨대, 에스테르)는 다른 중합체, 예컨대 EUDRAGIT RL-30 D와 배합될 수 있다.
다른 중합체가 코팅, 특히 장용성 또는 pH-의존성 코팅을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 프탈레이트, 부티레이트, 숙시네이트, 및/또는 멜리테이트 기를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 수소 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 녹말 아세테이트 프탈레이트, 아밀로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
pH 비의존성 중합체 지연 방출 코팅
특수한 양태에서 상기 제2 코팅은, 존재하는 경우, 용해 프로파일 및/또는 본 발명의 상기 조성물에 포함된 유효 성분을 방출하는 능력에 있어서 pH-비의존성인 중합체성 코팅이거나 이를 포함한다. pH-비의존성 중합체 지연 방출 코팅은 지연 방출 중합체, 선택적으로 복수의 지연 방출 중합체, 및 하나 이상의 다른 선택적인 성분을 포함한다. 상기 다른 성분은 상기 조성물의 성질을 조절하는 역할을 할 수 있다. 예시는 이미 주어졌다(예컨대, Eudragit RS 및 RL).
pH-비의존성 중합체성 코팅의 다른 예는 에틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하는 코팅이다; pH-비의존성 중합체성 코팅은 그러므로, 에틸 셀룰로오스인 지연 방출 중합체를 가질 수 있다. 투약 형태는 에틸 셀룰로오스 및 - 액체 제제의 경우 - 액체 비히클, 하나 이상의 다른 성분에 추가하여, 코팅에 사용되는 에틸 셀룰로오스 제제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 상기 다른 성분은 상기 조성물의 성질, 예컨대 안정성 또는 필름 코팅의 유연성 등의 상기 코팅의 물성을 조절하는 역할을 할 수 있다. 상기 에틸 셀룰로오스는 이러한 조성물에서 유일한 지연 방출 중합체일 수 있다. 상기 에틸 셀룰로오스는 투약 형태를 코팅하는 데 사용하기 위하여 코팅 조성물의 건조 중량의 중량비로 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 양일 수 있다. 따라서, 에틸 셀룰로오스 코팅은 상기 에틸 셀룰로오스에 추가하여 다른 성분을 포함할 수 있다. 상기 에틸 셀룰로오스는 상기 에틸 셀룰로오스 코팅의 중량비로 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 양일 수 있다. 결과적으로, 에틸 셀룰로오스는 상기 제2 코팅의 건조 중량비로 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 양일 수 있다. 적합하게 상기 에틸 셀룰로오스 코팅은 필름의 유연성을 향상시키고 상기 코팅의 적용 동안 상기 코팅 조성물의 필름-형성 성질을 향상시키기 위해 아래에 기술될 가소제를 더 포함한다.
상기 조성물, 선택적으로 상기 코어(즉, 제1 코팅의 부재시) 또는 상기 제1 코팅에 적용될 수 있는 특수한 에틸 셀룰로오스 코팅 조성물은 유화제, 예컨대 암모늄 올레이트의 도움을 받아 물에 균일하게 현탁된, 서브미크론 내지 미크론 입자 크기 범위, 예컨대 0.1 내지 10 μm 크기의, 에틸 셀룰로오스의 분산이다. 상기 에틸 셀룰로오스 분산은 선택적으로 및 바람직하게 가소제를 함유할 수 있다. 적합한 가소제는 예를 들어 디부틸 세바케이트(DBS), 디에틸프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 또는 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 상기 코팅 조성물에 존재하는 가소제의 양은 상기 코팅의 원하는 성질에 따라 바뀔 수 있다. 표준적으로 상기 가소제는 상기 가소제 및 에틸 셀룰로오스의 배합된 중량의 1 내지 50%의 범위로, 예를 들어 약 8 내지 약 50%로 포함한다. 이러한 에틸 셀룰로오스 분산은, 예를 들어, 미국 특허 No. 4,502,888에 따라 제작될 수 있고, 이는 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 사용에 적합하며 시판되는 이러한 에틸 셀룰로오스 분산의 하나는 상표명 수렐리스(Surelease®)로 Colorcon of West Point, Pa. USA에서 판매된다. 이 제품에서, 상기 에틸 셀룰로오스 입자는, 예컨대 올레산 및 가소제와 혼합되어, 그 후 선택적으로 압출 및 융해된다. 상기 융해된 가소된 에틸 셀룰로오스는 그 후 예를 들어, 암모니아화된 물 중에 선택적으로 전단 혼합 장치에서, 예컨대 압력 하에서 직접 유화된다. 암모늄 올레이트가 제자리에서, 예를 들어 가소화된 에틸 셀룰로오스 입자의 분산을 형성하고 안정화하기 위해 형성될 수 있다. 최종 고체 함량을 달성하기 위해 추가의 정제된 물이 그 뒤 첨가될 수 있다. 또한 미국 특허 No. 4,123,403을 참조하고, 이는 본원에 참조로 인용된다.
상표명 "수렐리스"는 이하에서 에틸 셀룰로오스 코팅 재료, 예를 들어 유화제, 예컨대 암모늄 올레이트의 도움을 받아 물에 균일하게 현탁된, 서브미크론 내지 미크론 입자 크기 범위, 예컨대 약 0.1 내지 10 μm 크기의, 에틸 셀룰로오스의 분산을 지칭한다. 특히, 상기 상표명 "수렐리스"는 본원에서 수렐리스 상표로 Colorcon에서 판매되는 상기 제품을 지칭하는 데 사용된다.
수렐리스 분산은 pH에 상대적으로 무관한 재현성 있는 프로파일을 갖는 활성 성분 방출의 속도를 조정하는 제2 코팅으로 사용될 수 있는 필름-형성 중합체, 가소제 및 안정화제의 배합의 예이다. 상기 약물 방출의 본질적 수단은 수렐리스 분산 막을 통한 확산에 의하며 이는 필름 두께에 직접적으로 제어된다. 수렐리스의 사용은 특히 바람직하며 코팅으로 적용되는 수렐리스의 양을 증가 또는 감소시켜 상기 코팅된 조성물의 용해를 개질할 수 있다. 달리 명기한 바가 없다면, 용어 "수렐리스"의 사용은 수렐리스 Surelease E-7-19020, E-7-19030, E-7-19040 또는 E-7-19050에 적용될 수 있다. 에틸 셀룰로오스 코팅 제제, 예를 들어 수렐리스 E-7-19020은, 올레산 및 디부틸 세바케이트와 혼합되고, 그 후 압출 및 융해된 에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 상기 융해된 가소화된 에틸 셀룰로오스는 그 후 압력 하에 전단 혼합 장치에서 암모니아화된 물 중에 직접 유화된다. 암모늄 올레이트가 제자리에서 가소화된 에틸 셀룰로오스 입자의 분산을 형성하고 안정화하기 위해 형성된다. 최종 고체 함량을 달성하기 위해 추가의 정제된 물이 그 뒤 첨가된다. 에틸 셀룰로오스 코팅 제제, 예를 들어 수렐리스 E-7-19030은, 상기 재료로 분산된 콜로이드성 무수 실리카를 추가로 포함할 수 있다. 에틸 셀룰로오스 코팅 제제, 예를 들어 수렐리스 E-7-19040은, 특히 콜로이드성 무수 실리카 및 올레산을 포함하는 제제에서, 디부틸 세바케이트 대신 중쇄 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 에틸 셀룰로오스 코팅 제제, 예를 들어 수렐리스 E-7-19050은, 융해 및 압출 전 올레산과 혼합된 에틸 셀룰로오스로부터 유도될 수 있다. 상기 융해된 가소화된 에틸 셀룰로오스는 그 후 압력 하에 전단 혼합 장치에서 암모니아화된 물 중에 직접 유화된다. 암모늄 올레이트가 제자리에서 가소화된 에틸 셀룰로오스 입자의 분산을 형성하고 안정화하기 위해 형성된다. 그러나, 중쇄 트리글리세라이드, 콜로이드성 무수 실리카 및 올레산을 포함하는 제제가 바람직하다. 수렐리스 E-7-19040가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 에틸 셀룰로오스 제제, 예컨대 수렐리스 제제와, 다른 코팅 성분, 예를 들어 알긴산나트륨, 예컨대 상표명 Nutrateric™로 시판되는 알긴산나트륨과의 배합의 사용을 고려한다.
앞서 논한 EUDRAGIT™ 및 수렐리스 중합체에 추가하여, 호환되는 경우, 추가의 지연-방출 프로파일을 제공하기 위해 본원에 개시된 임의의 코팅 중합체의 배합이 혼합될 수 있다.
상기 지연 방출 코팅은 상기 중합체성 재료의 투과성을 증가시키기 위해 적어도 하나의 용해될 수 있는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이들 용해될 수 있는 부형제는 또한 공극 형성제이거나 이로 지칭될 수 있다. 적합하게, 적어도 하나의 용해될 수 있는 부형제 또는 공극 형성제는 용해될 수 있는 중합체, 계면활성제, 알칼리 금속 염, 유기산, 당, 다당류, 또는 당알코올로부터 선택된다. 이러한 용해될 수 있는 부형제는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 염화나트륨, 계면활성제, 예를 들어, 라우릴황산나트륨 및 폴리소르베이트, 유기산, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 글루타르산, 말산, 숙신산, 및 타타르산, 당, 예를 들어, 덱스트로스, 프룩토오스, 글루코오스, 락토오스, 및 수크로오스, 당알코올, 예를 들어, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨, 잔탄 검, 덱스트린, 및 말토덱스트린; 및 결장에서 보통 발견되는 세균성 효소에 의한 분해에 민감한 다당류, 예를 들어 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 덱스트란, 구아 검 및 아밀라아제, 키토산 기타, 및 전술한 것의 임의의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 폴리비닐 피롤리돈, 만니콜, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 용해될 수 있는 부형제로서 사용될 수 있다. 상기 적어도 하나의 용해될 수 있는 부형제는 상기 중합체 코팅의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 15% 중량비 범위 내, 예를 들어 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 적합하게 상기 중합체 코팅의 총 건조 중량을 기준으로 약 2%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 지연 방출 코팅은 HPMC를 갖지 않을 수 있다.
방출 속도의 변형, 예컨대 방출의 지연 또는 연장을 만드는 것은, 임의의 개수의 방법으로 달성될 수 있다. 메커니즘은 장의 국소 pH에 의존적 또는 독립적일 수 있고, 또한 윈하는 효과의 달성을 위해 국소 효소 활성에 의존할 수 있다. 변형-방출 조성물의 예는 해당 분야에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566에 기재되고, 이들 모두 전부가 본원에 참조로 인용된다.
수렐리스 또는 다른 pH-비의존성 중합체에 결장 세균성 효소(및 선택적으로 또는 달리 췌장 또는 다른 관련된 효소)에 의한 분해에 민감한 제2 중합체 물질(예컨대, 다당류, 특히 헤테로 다당류)의 추가는 상기 제2 중합체가 분해되는 위장관 내의 부위 또는 부위들로 상기 유효 성분의 표적화된 방출을 제공함에 도움을 준다. 상기 코팅에 존재하는 추가된 제2 중합체의 양을 변경함으로써 상기 조성물로부터 사이클로스포린 A의 요구되는 방출을 제공하기 위하여 용해 프로파일을 최적화할 수 있다.
특수한 양태에서 상기 지연 방출 코팅은 적어도 결장에서 상기 유효 성분의 방출을 제공한다. 따라서 한 양태에서 상기 코팅은 에틸 셀룰로오스(바람직하게는 앞서 기재된, 및 특히 유화제, 예를 들어, 암모늄 올레이트 및/또는 가소제, 예를 들어, 디부틸 세바케이트 또는 중쇄 트리글리세라이드) 및 결장에서 보통 발견되는 세균성 효소에 의한 분해에 민감한 다당류의 배합을 포함한다. 이러한 다당류는 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 덱스트란, 구아 검 및 아밀라아제, 키토산 기타, 및 전술한 것의 임의의 유도체를 포함한다. 키토산은 결장-특이적 방출 프로파일을 얻음과 연계하여 사용될 수 있다; 추가로 또는 달리 펙틴이 사용될 수 있다.
지연 방출 코팅 목적으로 다당류를 그 자체로 사용하는 것이 시도되었으나 제한된 성공을 거두었다. 대부분의 비-녹말 다당류는 양호한 필름 형성 성질이 결핍한 결점을 가진다. 또한, 이들은 위장관 중에서 팽윤하여 다공성이 되어, 약물의 조기 방출을 초래한다. 췌장 알파 아밀라아제의 분해에 저항성이 있으나 결장 세균성 효소의 분해가 가능한 무정형 아밀로오스조차, 아밀로오스 필름에 포함된 불용성 중합체, 예를 들어 에틸 셀룰로오스 및/또는 아크릴레이트로 제어는 가능하나, 수성 매질 중에서 팽윤하는 단점이 있다. 아밀로오스는 그러나 수용성이 아니며 수불용성 다당류가 제외되는 것은 아니나, 본 발명의 양태에 따른 코팅으로 사용함에 있어 세균성 효소 분해에 민감한 수용성 다당류(WSP)의 사용이 특히 유리한 결과를 가져온다. 본 발명의 이 양태에 있어 특히 바람직한 다당류는 펙틴이다. 다양한 종류의 펙틴이 사용될 수 있으며 상이한 등급의 사용가능한 펙틴, 즉 상이한 정도의 메틸화(DM), 즉 메탄올로 에스테르화된 카르보닐기의 비율, 예를 들어 50% 초과의 DM을 갖는 고메톡시(HM) 펙틴으로 알려진 펙틴 또는 저메톡시(LM) 펙틴, 또는 HM 펙틴 및 LM 펙틴을 포함하는 펙틴 배합을 포함한다. 또한 이 양태에서 다양한 정도의 아세틸화(Dac)를 갖는 펙틴을 사용하는 것도 가능하다. 함께, 상기 DM 및 Dac 또는 치환도는 에스테르화도(DE)로 알려져 있다. 다양한 DE의 펙틴이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 펙틴을 대체하여, 알긴산나트륨이 본 발명의 양태에 따라 다당류로 사용될 수 있다. 그러나, 다른 양태는 아밀로오스 및/또는 아밀로오스를 함유하는 녹말을 알맞게 포함할 수 있다. 다양한 등급의, 상이한 비율의 아밀로오스를 함유하는 녹말이 사용될 수 있으며 예를 들어 아밀로오스 비율 56%의 Hylon V(National Starch Food Innovation)　또는 아밀로오스 비율 70%의 Hylon VII가 있다. 상기 잔여 비율은 아밀로펙틴이다. 상기 다당류 펙틴, 아밀로오스 및 알긴산나트륨은 유효 성분의 결장 전달 달성에 특히 바람직하다.
수용성 다당류, 적합하게 펙틴이, 에틸 셀룰로오스(바람직하게 수렐리스)에 의해 달리 제공되는 코팅에서 공극 형성제로 작용할 수 있음이 밝혀졌다. "공극"은 상기 조성물의 표면부터 코어까지의 통로와 같은 구멍을 뜻하는 것이 아니라, 본 발명의 상기 코팅 상에 및 내에 불규칙적으로 발생하는 코팅의 약점 또는 부재 영역이다.
공극 형성제는 수렐리스와 연관하여 이전에 기재되었다(예를 들어, US 2005/0220878 참조).
본 발명의 특수한 양태에 따르면 상기 지연 방출 코팅은 에틸 셀룰로오스, 예컨대 수렐리스, 및 수용성 다당류(WSP)를 포함하며 상기 에틸 셀룰로오스(특히 수렐리스) 대 WSP의 비율은 상기 코팅의 건조 중량을 기준으로, 이상적으로 90:10 내지 99:1. 바람직하게, 95:5 내지 99:1, 더욱 바람직하게 97:3 내지 99:1 범위 내, 예를 들어 약 98:2이다. 적합하게 이 양태에서 에틸 셀룰로오스, 예컨대 수렐리스, 및 상기 WSP를 포함하는 상기 코팅의 적용으로 인한 상기 조성물의 중량 증가는 1 내지 30% 범위 내(예를 들어, 3% 내지 25%; 5% 내지 15%; 8% 내지 14%; 10% 내지 12%; 12% 내지 18%; 또는 16% 내지 18%, 적합하게 상기 중량 증가는 약 11%, 약 11.5%, 또는 약 17%)이다. 이 양태의 상기 WSP는 펙틴이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 에틸 셀룰로오스, 예컨대 수렐리스를 포함하는 코팅을 사용한 중량 증가는, 5-12% 또는 8-12% 범위 내의 것이다.
한 양태에 따르면 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스 및 수용성 다당류(특히 펙틴)을 포함하며 상기 수용성 다당류(WSP)는 상기 제2 코팅의 건조 중량을 기준으로, 0.1% 내지 약 10% 중량비의 양으로 존재한다. 적합하게 상기 WSP는 상기 제2 코팅의 건조 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 적합하게 약 2%의 양으로 존재한다. 이 양태에서 상기 WSP는 바람직하게는 펙틴이다. 이 양태에서 상기 제2 조성물은 적합하게 가소제를 더 포함한다. 적합한 가소제는 앞서 수렐리스와 관련되어 기재된 것을 포함한다. 적합하게 이 양태에서 상기 제2 코팅의 적용으로 인한 상기 조성물의 중량 증가는 1 내지 30%(예를 들어 3% 내지 25%; 5% 내지 15%; 8% 내지 14%; 10% 내지 12%; 12% 내지 18%; 또는 16% 내지 18%, 적합하게 상기 중량 증가는 약 11%, 약 11.5%, 또는 약 17%) 범위 내이다.
한 양태에서 상기 지연 방출 중합체는 수용성 셀룰로오스 에테르가 아니다. 상기 제2 코팅이 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하는 경우 상기 지연 방출 중합체는 상기 제1 코팅의 수용성 셀룰로오스 에테르와 동일하지 않을 수 있다. 따라서 상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅과 동일하지 않을 수 있다.
연속상 중합체 매트릭스(수성 상)
본 명세서의 이 부분은 상기 하이드로겔 형성 중합체에 관한 중합체 매트릭스 및 연속상에 관한다. 따라서, 중합체 매트릭스 또는 연속상의 언급은 하이드로겔 형성 중합체와 동등할 수 있다. 더욱이, 상기 중합체 매트릭스에 관한 본 명세서의 이 부분은 성분의 양을 상기 조성물의 중량에 대한 비율로서 열거한다. 본 명세서의 이 부분의 문맥에서는, 코팅을 제외한 상기 조성물 또는 코어의 건조 중량의 중량 비율이 의미된다.
상기 조성물 또는 코어는 매트릭스 또는 연속상 및 또한 분산상 또는 오일 상을 포함할 수 있다. 유사하게 본 발명의 상기 액체 조성물은 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상을 포함한다. 적합하게 상기 조성물 또는 코어의 상기 연속상 또는 매트릭스 상은 하이드로겔-형성 중합체이거나 이를 포함한다. 하이드로겔-형성 중합체는 하이드로겔을 형성할 수 있는 중합체이다. 하이드로겔은 수성 액체 매질의 부피에 미치는 친수성 중합체 사슬의 네트워크(매트릭스)를 포함하는, 정지 상태에서 유동을 나타내지 않는, 고체 또는 반고체 재료로 기재될 수 있다. 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 하이드로겔 형성 중합체 사슬의 네트워크이며, 따라서 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 매트릭스를 형성하도록 허용 또는 야기된 하이드로겔 형성 중합체이다.
상기 조성물 또는 코어는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있고 상기 액체 조성물은 젤라틴; 한천; 아가로오스; 펙틴; 카라기난; 키토산; 알기네이트; 녹말; 잔탄 검; 아라비아 검; 구아 검; 로커스트 콩 검; 폴리우레탄; 폴리에테르 폴리우레탄; 셀룰로오스; 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트; 가교-결합된 폴리비닐 알코올; 아크릴산의 중합체 및 공중합체, 하이드록시알킬 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노아크릴레이트, 2-하이드록시프로필아크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크릴레이트; 메타크릴산의 중합체 및 공중합체, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 디에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 2-하이드록시프로필 메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 메타크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸아크릴레이트; 비닐피롤리돈; 아크릴아미드 중합체 및 공중합체, N-메틸아크릴아미드, N-프로필아크릴아미드; 메타크릴아미드 중합체 및 공중합체, N-이소프로필메타크릴아미드, N-2-하이드록시에틸메타크릴아미드, 및 비닐 피롤리돈; 및 이들의 배합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하이드로겔-형성 중합체를 선택할 수 있다. 특수한 양태에서 앞서의 물질의 임의의 2차 또는 3차 배합이 예상된다.
추가의 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 젤라틴, 한천, 폴리에틸렌 글리콜, 녹말, 카세인, 키토산, 콩 단백질, 홍화 단백질, 알기네이트, 젤란 검, 카라기난, 잔탄 검, 프탈레이트화된 젤라틴, 숙시네이트화된 젤라틴, 셀룰로오스프탈레이트-아세테이트, 올레오레진, 폴리비닐아세테이트, 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르의 중합물질 및 폴리비닐아세테이트-프탈레이트 및 전술한 것의 임의의 유도체; 또는 하나 이상의 이러한 하이드로겔 형성 중합체의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 하이드로겔-형성 중합체 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 또한 하이드로콜로이드, 즉 콜로이드 입자가 물 중에 분산되며 상기 사용가능한 물의 양이 겔의 형성을 허용하는 콜로이드 시스템으로 지칭될 수 있다. 양태에서 비가역적(단일-상태) 하이드로콜로이드에 반대되는 기역적 하이드로콜로이드, 바람직하게 열-가역적 하이드로콜로이드(예컨대, 한천, 아가로오스, 젤라틴 기타)를 사용함이 바람직하다. 열-가역적 하이드로콜로이드는 겔 및 졸 상태로 존재할 수 있고, 열을 가하거나 제거함으로써 상태 사이를 변동할 수 있다. 젤라틴, 한천 및 아가로오스는 열-가역적, 재수화할 수 있는 콜로이드이며 특히 바람직하다. 젤라틴 유도체, 예를 들어, 숙시네이트화된 또는 프탈레이트화된 젤라틴이 또한 고려된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 열가역적 하이드로콜로이드는, 개별적으로 또는 배합으로, 천연 원천으로부터 유도된 것, 예를 들어, 카라기난(해초로부터 추출), 젤라틴(소, 돼지, 어류 또는 식물 원천으로부터 추출), 한천(해초로부터), 아가로오스(한천으로부터 얻은 다당류) 및 펙틴(감귤 껍질, 사과 및 다른 과일로부터 추출)을 포함한다. 비-동물계 하이드로콜로이드는 예컨대, 채식주의자 또는 종교적 또는 건강상의 이유로 동물 제품의 섭취를 바라지 않는 개인에 대한 투여 등의 적용에 바람직할 수 있다. 카라기난의 사용과 관련하여, 미국 특허출원 2006/0029660 A1(Fonkwe et al)이 참조되며 이의 전체가 본원에 참조로 인용된다. 상기 하이드로겔-형성 중합체는 젤라틴과 하나 이상의 다른 열가역적 하이드로콜로이드, 예컨대, 방금 나열한 하나 이상의 다른 열가역적 하이드로콜로이드를 포함하거나 이와의 배합일 수 있다. 상기 하이드로겔-형성 중합체는 젤라틴과 한천을 포함하거나 이의 배합일 수 있다; 선택적으로, 적어도 하나의 추가의 열가역적 하이드로콜로이드, 예를 들어 방금 나열한 것이 상기 배합에 포함될 수 있다.
열-가역적 콜로이드는 다른 하이드로겔-형성 중합체에 비한 이점을 제공한다. 열-가역적 콜로이드의 겔화 또는 경화는 상기 콜로이드의 냉각, 예컨대 액체 냉각욕 또는 공기 흐름으로 일어난다. 다른 하이드로겔-형성 중합체의 겔화는 화학적으로 유도되며, 경화 과정이 일어나는 데 시간이 소요되어 상기 조성물의 내용물의 유출이 일어날 수 있다. 상기 조성물의 내용물의 유출은 상기 조성물 내 유효 성분의 부정확한 양을 야기할 수 있다. 열-가역적 콜로이드는 또한 열-가역적 겔로 알려져 있으며, 따라서 하이드로겔 형성제가 열-가역적 겔화제인 것이 바람직하다.
하이드로겔 형성제에 적용될 수 있는 유리한 다른 용어는 "열방성"이다: 열방성 겔화제(독자는 본 발명에 사용되는 하이드로겔 형성제로 바람직한 것으로 추론할 것이다)는 온도 변화에 의해 겔화를 야기하는 것으로 이러한 겔화제는 화학적으로 유도된, 예컨대 이온으로 겔화를 유도하는 이온방성 겔화제, 예를 들어 키토산의 겔화에 비해 더욱 빠르게 겔화될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 따라서, 상기 하이드로겔 형성제는 열방성 겔-형성 중합체 또는 이러한 중합체의 배합이다.
코어를 제조하기 위한 상기 조성물의 제작은 상기 하이드로겔-형성 중합체가 용액 내, 바람직하게 수성 용액 내에 존재할 것을 요구할 수 있다. 상기 하이드로겔-형성 중합체는 본원에 기재된 바와 같은 제조 중 상기 수성 상의 중량비의 5% 내지 50%, 바람직하게 10% 내지 30%, 더욱 바람직하게 15% 내지 20%에 상당한다. 추가로 상기 하이드로겔-형성 중합체는 8 내지 35%(예를 들어 15-25%, 바람직하게 17-18%)의 하이드로-겔 형성 중합체; 65%-85%(바람직하게 77-82%)의 물 더하기, 선택적으로, 1-5%(바람직하게 1.5 내지 3%)의 소르비톨을 포함할 수 있다. 존재할 경우 수성 상 예비혼합물 중의 계면활성제(예컨대 음이온성 계면활성제)는 0.1 내지 5%(바람직하게 0.5 내지 4%)의 양으로 존재할 수 있으며 모든 부는 상기 수성 상의 중량 기준이다.
액체 조성물이 제공되는 본 발명의 양상에서 상기 하이드로겔 형성 중합체는 수성 상 중의 수성 용액으로 존재할 수 있다. 바로 앞의 문단에 열거된 하이드로겔 형성 중합체의 양은 액체 조성물의 양태에도 동일하게 관련된다.
양태에서 상기 조성물은 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 상기 하이드로겔 형성 중합체를 적어도 25%, 바람직하게 적어도 40% 중량비를 포함한다. 예를 들어 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 상기 조성물의 25 내지 70%, 예를 들어 40 내지 70% 적합하게 45 내지 60%로 존재하며, 상기 %는 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 한 중량비이다.
양태에서 상기 하이드로겔 형성 중합체는 약학적으로 허용되는 중합체이다.
특정한 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체는 젤라틴이다. 특정한 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체는 젤라틴이다. 특정한 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체는 젤라틴을 포함한다. 특정한 양태에서 상기 젤라틴은 상기 조성물의 적어도 30%, 예를 들어 30 내지 70% 또는 40 내지 70% 적합하게 40 내지 60%를 포함하며, 상기 %는 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 한 중량비이다.
상기 하이드로겔-형성 중합체는 가소제, 예를 들어 소르비톨 또는 글리세린, 또는 이들의 배합을 선택적으로 포함할 수 있다. 특히 하나 이상의 가소제가 젤라틴과 배합될 수 있다.
상기 하이드로겔 형성 중합체가 젤라틴이거나 이를 포함하는 양태에서, "블룸 강도"에 대한 지칭은, O. T. Bloom에 의해 1925년 만들어진 겔 또는 젤라틴의 강도 측정이다. 상기 테스트는 탐침(보통 0.5인치 지름을 가짐)이 겔을 파괴하지 않고 겔의 표면을 4 mm 굴절시키는 데 필요한 중량(그램)을 판정한다. 상기 결과는 블룸(등급)으로 표현되며 보통 30 내지 300 블룸 범위이다. 젤라틴에 블룸 테스트를 실시하기 위해, 테스트 전 6.67% 젤라틴 용액을 10 ℃에서 17-18시간 동안 보관한다.
상기 하이드로겔 형성 중합체가 젤라틴이거나 이를 포함하는 경우 상기 젤라틴의 블룸 강도는 125 블룸 내지 300 블룸, 200 블룸 내지 300 블룸 및 바람직하게 225 블룸 내지 300 블룸 범위 내일 수 있다. 높은 블룸 강도의 젤라틴은 낮은 블룸 강도의 젤라틴의 높은 농도로 대체될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스가 젤라틴이거나 이를 포함하는 양태에서, 상기 젤라틴은 다양한 수단으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 이는 콜라겐성 물질, 예컨대 동물의 피부, 백색 결합 조직, 또는 뼈의 부분적 수화로 얻을 수 있다. A형 젤라틴은 주로 돼지 피부의 산 처리로부터 유도되며, pH 7 내지 pH 9의 등전점을 나타내고, 한편 B형 젤라틴은 뼈 및 동물(소) 피부의 알칼리 처리로부터 유도되며 pH 4.7 내지 pH 5.2의 등전점을 나타낸다. A형 젤라틴이 좀더 바람직하다. 본 발명에 사용되는 젤라틴은 또한 냉수성 어류의 피부로부터 유도될 수 있다. 본 발명에서 비드 제조를 위해 필요한 점도 및 블룸 강도 특성을 갖는 젤라틴을 얻기 위해 A형 및 B형 젤라틴의 혼합이 사용될 수 있다.
더 낮은 온도의 젤라틴(또는 녹는점 감소제를 갖는 젤라틴 유도체 또는 젤라틴 혼합물) 또는 더 낮은 온도에서 고형화될 수 있는 다른 중합체 매트릭스(예컨대 알긴산나트륨) 또한 사용될 수 있다. 따라서 낮은 온도의 젤라틴이거나 이를 포함하는 중합체가 바람직한 매트릭스 중합체로 생각된다.
본 발명에 따르면, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스가 젤라틴이거나 이를 포함하는 양태에서, 출발 젤라틴 재료는 바람직하게 제작 전에 본 발명의 상기 조성물의 경도를 조절하기 위해 상기 젤라틴에 가소제 또는 연화제를 첨가하여 "연질 젤라틴"을 제조하도록 개질된다. 가소제의 첨가는 용해 및/또는 추가의 처리, 예컨대 코팅을 최적화함에 바람직하도록 증진된 연성 및 유연성을 달성한다. 젤라틴 또는 다른 하이드로겔-형성 중합체와의 배합에 유용한 본 발명의 가소제는 글리세린(1,2,3-프로판트리올), D-소르비톨(D-글루시톨), 소르비톨 BP(비-결정 소르비톨 용액) 또는 D-소르비톨의 수용액, 소르비탄9예컨대 Andidriborb 85/70), 만니톨, 말티톨, 아라비아 검, 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이트, 디부틸세바케이트를 포함한다. 다른 또는 유사한 저분자량 폴리올 또한 고려되며 예를 들어 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 사용될 수 있으나 이들은 덜 바람직하다. 글리세린 및 D-소르비톨은 Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. USA 또는 Roquette, France로부터 얻을 수 있다. 다른 기능을 위해 포함된 일부 유효 성분 또는 부형제가 가소제로 작용할 수 있다.
연화제 또는 가소제는, 사용될 경우, 이상적으로 본 발명의 상기 조성물의 건조 중량의 30%에 이르는 비율로 포함될 수 있고, 바람직하게 최대 20% 및 더욱 바람직하게 최대 10%이며, 더더욱 바람직하게 3 내지 8%, 및 가장 바람직하게 4% 내지 6%이다.
필수적이지는 않으나, 본 발명의 상기 조성물의 붕해 속도를 증진함이 특히 바림직한 경우 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 또한 선택적으로 붕해제를 함유할 수 있다. 포함될 수 있는 붕해제의 예는 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포미돈, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 녹말 글리콜레이트 나트륨이다.
결정화 억제제(예컨대 상기 조성물의 건조 중량의 약 1%) 또한 본 발명의 상기 조성물에 포함될 수 있다. 예는 예컨대 유화제 등의 다른 역할을 할 수 있는 하이드록시 프로필/메틸 셀룰로오스(HPC 또는 HPMC, 하이프로멜로스 기타)이다.
다른 양태에서, 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 미국 특허 4,659,700 (Johnson & Johnson); Kumar Majeti N.V. Ravi in Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000; 및 Paul et al. in ST.P. Pharma Science, 10, 5, 2000에 기재된 바와 같이 첨가제가 있거나 없는 바이오겔 형태로 존재할 수 있는 키토산이며, 3개 문헌 전부는 본원에 참조로 인용된다. 키토산 유도체, 예컨대 티올화된 존재 또한 고려된다.
상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 비-하이드로콜로이드 검일 수 있다. 예는 알긴산의 가교된 염이다. 예를 들어, 갈조류의 벽으로부터 추출된 알긴산나트륨 검의 수용액은 2가 및 3가 양이온에 노출되었을 때의 잘 알려진 겔화 성질을 갖는다. 표준적인 2가 양이온은 칼슘, 주로 염화칼슘 수용액 형태이다. 이 양태에서 상기 가교 또는 겔화는 이러한 다가 양이온, 특히 칼슘과의 반응을 통해 일어나는 것이 바람직하다.
상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 낮은 수분 함량을 가질 수 있고, 따라서 상기 조성물은 낮은 수분 함량을 가질 수 있다. 아래에 기재되는 바와 같이, 코어의 제작 중, 선택적으로 사이클로스포린을 포함하는, 상기 분산상 또는 오일 상은, 상기 하이드로겔-형성 중합체의 수용액과 혼합되며 상기 조성물은 겔화되고, 예를 들어 미니비드닌 조성물 또는 코어가 제공된다. 적합하게 상기 조성물 또는 코어는 그에 존재하는 수분 함량을 감소시키기 위해 제형화 후 건조된다.
특정한 양태에서 상기 조성물은 디설파이드 결합을 함유하는 화합물을 포함하지 않는다. 양태에서 상기 하이드로겔-형성 중합체는 디설파이드 결합을 함유하는 화합물을 포함하지 않는다.
상기 코어의 연속상(수성 상)을 형성하는 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제는 아래의 "계면활성제" 부분에 기재된다.
상기 조성물 또는 코어의 상기 연속상, 수성 상 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스에 존재하는 계면활성제는, 예를 들어 양이온성; 양쪽성(쌍성이온성); 음이온성 계면활성제, 예를 들어 퍼플루오로-옥타노에이트(PFOA 또는 PFO), 퍼플루오로-옥탄설포네이트(PFOS), 도데실황산나트륨(SDS), 라우릴황산암모늄, 및 다른 알킬 설페이트 염, 라우릴에테르황산나트륨(SLES)로도 알려진 라우레트황산나트륨, 및 알킬 벤젠 설포네이트; 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 퍼플루오로카본, 폴리옥시에틸렌 글리콜 도데실 에테르(예컨대 Brij 예를 들어, Brij 35), Myrj(예컨대 Myrj 49, 52 또는 59), 지방 알코올 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 지방산 에톡실레이트, 지방 아미드 에톡실레이트, 알킬 글루코사이드, Tween 20 또는 80(폴리소르베이트로도 알려짐)(Brij, Myrj 및 Tween 제품은 Croda에서 시판), 비이온성 트리블록 공중합체로서 중심의 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 소수성 사슬과 측면의 2개의 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드))의 친수성 사슬로 구성된 폴록사머, 또는 전술한 것의 배합으로 구성된 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함한다. 특히, 상기 계면활성제는 음이온성 계면활성제 및 이들의 배합으로부터 선택되거나 이를 포함할 수 있고, 상기 음이온성 계면활성제는 선택적으로 본 문단에 언급된 것이다. 계면활성제의 특수한 종류는 황산염이다. 상기 수성 상 중의 바람직한 음이온성 계면활성제는 SDS이다. 음이온성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다. 추가의 계면활성제의 혼합물 또한 고려되며, 예컨대 퍼플루오로카본을 포함하는 혼합물이다.
본 발명의 양태에서, 상기 코어는, 이론에 구속되지 않고, 상기 수성 상(중합체 매트릭스)를 적어도 부분적으로 분배하는 것으로 생각되는 친수성 계면활성제를 포함한다.
상기 코어의 수성 상의 이러한 봉입체로 의도된 이러한 계면활성제는 바람직하게 본 발명의 상기 조성물의 제조 및 처리를 수월하게 하기 위해 용이하게 확산되거나 확산될 수 있는 계면활성제이다.
상기 계면활성제는 적어도 10 및 선택적으로 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 또는 적어도 30 및 선택적으로 38-42, 예컨대 40의 HLB를 갖는다. 이러한 계면활성제는 임의의 특수한 유형(이온성, 비이온성, 양쪽성)일 수 있으며 상기 조성물의 건조 중량의 0.1% 내지 6%, 예컨대 0.1% 내지 5%. 0.1% 내지 4% 또는 0.1% 내지 3%의 비율, 더욱 바람직하게 적어도 1% 및 특히 1.0 내지 4.5 또는 5%, 이상적으로 2-4% 범위 내 또는 가까운, 예를 들어 2 내지 3% 또는 대략 2% 또는 대략 4%의 비율을 포함할 수 있다.
달리 기술 또는 요구된 바가 없다면, 모든 퍼센트 및 비율은 중량비이다.
한 양태에서 상기 조성물 또는 코어의 상기 연속상, 수성 상 또는 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 존재할 수 있는 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트, 카복실레이트 또는 인지질, 또는 이들의 배합으로부터 선택된 음이온성 계면활성제일 수 있다.
상기 조성물 또는 코어의 제조 과정 중 상기 수성 상으로 도입되는 시점의 상기 계면활성제의 물리적 형태는 상기 조성물 또는 코어의 제작의 용이성에 작용한다. 이와 같이, 액체 계면활성제가 이용될 수 있으나, 실온에서 고체 형태(예컨대, 결정, 과립 또는 분말)인 계면활성제를 사용함이, 특히 상기 수성 상이 젤라틴을 포함하는 경우, 바람직하다.
분산상
상기 조성물의 중합체 매트릭스 또는 연속상, 또는 코어가 존재하는 양태에서, 앞서 기재된 상기 코어(예를 들어 상기 하이드로겔-형성 중합체)는 분산상을 포함할 수 있다. 유사하게 상기 액체 조성물의 상기 수성 상은, 오일 상이거나 이를 포함하는 분산상을 포함한다. 유사하게 상기 분산상은, 존재하는 경우, 상기 사이클로스포린을 포함할 수 있다. 이러한 양태에서 상기 사이클로스포린은 바람직하게 상기 분산상 중에 녹을 수 있고, 즉 상기 분산상은 활성물이 용해된 비히클을 포함한다. 상기 사이클로스포린이 상기 분산상에 가용화된 양태가 바람직하며, 왜냐하면 이러한 조성물은 가용화된 형태로 사이클로스포린을 방출하며, 방출 부위에서 약물의 치료적 효과를 증진, 예를 들어 결장 점막으로의 흡수를 증진하기 때문이다.
양태에서 상기 사이클로스포린은 상기 분산상 중에 존재하거나 포함된다. 상기 분산상은 상기 오일 상이거나 이를 포함한다. 바람직하게, 상기 분산상은 상기 오일 상이다.
상기 분산상은 물과 혼화되지 않는 상(또는 본원에서 오일 상으로 지칭)을 포함할 수 있다. 상기 물과 혼화되지 않는 상은 주위 온도(예컨대 25 ℃)에서 고체, 반고체 또는 액체이며, 따라서 상기 오일 상은 예를 들어 주위 온도에서 왁스성일 수 있다. 상기 오일 상은 액체 지질 및 선택적으로 그와 혼화될 수 있는 용매이거나 이를 포함할 수 있다. 상기 사이클로스포린은 오일 상 중에 존재할 수 있다. 적합하게 상기 사이클로스포린은 상기 오일 상 중에 녹을 수 있다.
상기 분산상은 오일의, 예를 들어 액체 지질의 배합을 포함할 수 있다. 상기 액체 지질은 단-, 중- 또는 장-쇄 트리글리세라이드 제제, 또는 이들의 배합일 수 있다. 중쇄 트리글리세라이드(MCT)는 C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 지방산으로부터 선택된 적어도 하나의 지방산의 하나 이상의 트리글리세라이드를 포함한다. 본 발명에 유용한 시판되는 트리글리세라이드, 특히 MCT, 제제는 천연 제품으로부터 유도된 혼합물이며 보통 또는 항상 MCT가 아닌 화합물을 소량 함유하고 있음이 이해될 것이다; 용어 "중쇄 트리글리세라이드 제제"는 따라서 이러한 제제를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 단쇄 트리글리세라이드는 C2-C5 지방산으로부터 선택된 적어도 하나의 단쇄 지방산의 하나 이상의 트리글리세라이드를 포함한다. 장쇄 트리글리세라이드는 적어도 13개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 장쇄 지방산의 하나 이상의 트리글리세라이드를 포함한다.
상기 액체 지질은 트리글리세라이드 및/또는 디글리세라이드이거나 이를 포함할 수 있다. 이러한 글리세라이드는 중쇄 트리글리세라이드 또는 단쇄 트리글리세라이드 또는 이들의 배합으로부터 선택될 수 있다.
상기 액체 지질은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 즉 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제일 수 있다(여기에 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드가 아닌 소량의 화합물이 함유될 수 있음이 이해될 것이다).
상기 분산상은 선택적으로 용매를 포함할 수 있다. 따라서 상기 오일 상은 용매를 포함할 수 있다. 선택적으로 오일 상에 포함될 수 있는 상기의 용매는 액체 지질 및 물 양자와 혼화될 수 있다. 적합한 용매의 예는 상표명 Carbitol™로 시판되는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, Carbitol™ 셀로솔브(cellosolve), Transcutol™, Dioxitol™, Poly-solv DE™, 및 Dowanal DE™이다; 또는 더 순수한, Gattefosse로부터 시판되는 Transcutol™ HP (99.9). Transcutol P 또는 HP가 바람직하다. 다른 가능한 공용매는 폴리(에틸렌 글리콜)이다. 분자량 190-210(예컨대 PEG 200) 또는 380-420(예컨대 PEG 400)의 PEG가 이 양태에서 바람직하다. 적합한 PEG는 Union Carbide Corporation에서 제작되는 "Carbowax"란 명칭으로 구입할 수 있으나, 많은 대체적인 제작자 또는 공급자도 가능하다.
상기 분산상은 상기 코어의 건조 중량의 10-85%에 상당할 수 있다.
앞서 논한 바와 같이 상기 분산상은 임의의 약학적으로 적합한 오일, 예컨대 액체 지질을 포함하는 오일 상일 수 있다. 상기 오일 상은 오일 드롭으로 존재할 수 있다. 상기 코어의 건조 중량으로서, 상기 오일 상은 10% 내지 85%, 예컨대 15% 내지 50%, 예를 들어 20% 내지 30% 또는 35% 내지 45%의 비율로 존재할 수 있다. 용어 "오일"은 주위 온도 또는 주위에 근접한 온도, 예컨대 10 ℃ 내지 40 ℃ 또는 15 ℃ 내지 35 ℃에서 전체적으로 또는 부분적으로 액체이며, 소수성이나 적어도 하나의 유기 용매에 녹을 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 오일은 식물성 오일(예컨대, 님 오일) 및 석유화학 오일을 포함한다.
상기 오일은 상기 코어의 건조 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 25%, 약 3% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 10% 또는 약 5% 내지 약 10% 중량비의 양으로 상기조성물에 존재할 수 있다.
상기 오일 상에 포함될 수 있는 오일은 폴리-불포화 지방산, 예컨대, 오메가-3 오일, 예를 들어 에이코사펜타노익산(EPA), 도코사헥사노인산(DHA), 알파-리놀레익산(ALA), 공액 리놀레익산(CLA)을 포함한다. 바람직하게 초순수 EPA, DHA 또는 ALA 또는 CLA가 예컨대 최대 98% 또는 그 이상의 순도로 사용된다. 오메가 오일은 예컨대 임의의 적합한 식물, 예컨대 사카잉키(sacha inchi)로부터 유래할 수 있다. 이러한 오일은 단독으로, 예컨대 EPA 또는 DHA 또는 ALA 또는 CLA 또는 임의의 배합으로 사용될 수 있다. 이러한 성분의 배합은 임의의 비율의 2차, 3차 기타 배합, 예컨대 상표명 Epax 6000으로 시판되는 EPA 및 DHA 비율 1:5의 2차 혼합물 또한 포함해 고려된다. 상기 오일 상의 오일 부는 본 문단에 언급된 오일이거나 이를 포함할 수 있다.
상기 오일 상에 포함될 수 있는 오일은 특히 천연 트리글리세라이드-계 오일로 올리브유, 참기름, 코코넛유, 팜핵유, 님 오일을 포함한다. 상기 오일은 포화 코코넛 및 팜핵유-유도 카프릴릭 및 카프릭 지방산 및 글리세린, 예컨대 상표명 Miglyol™로 공급되는, 본 발명의 오일 상의 하나 이상의 성분으로서 Miglyol™ 810, 812(카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드); Miglyol™ 818: (카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세라이드); Miglyol™ 829: (카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세라이드; Miglyol™ 840: (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트)를 포함하는 범위에서 선택되는 시판되는 것이거나 이를 포함할 수 있다. Miglyol™ 810/812는 C8/C10-비율만 상이한 MCT 제제이며, 낮은 C10-함량으로 인해, Miglyol™ 810 의 점도 및 운점(cloud point)이 더 낮다는 것을 주목해야 한다. 상기 Miglyol™ 범위는 Sasol Industries로부터 시판된다. 앞서 기술한 바와 같이, 상기 오일 상에 포함될 수 있는 오일은 실온에서 반드시 액체이거나 완전히 액체일 것을 요하지 않는다. 왁스성-유형 오일 또한 가능하다: 이들은 제조 온도에서 액체이나 보통의 주위 온도에서 고체 또는 반고체이다. 상기 오일 상의 오일 부는 본 문단에서 언급된 오일이거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 상기 오일 상에 포함될 수 있는 대체 또는 추가적인 오일은 다른 중쇄 트리글리세라이드 제제, 예컨대 Gattefosse에서 제조된, 특히 제조번호 WL1349의 Labrafac™ Lipophile이다. Miglyol™ 810, 812 또한 중쇄 트리글리세라이드 제제이다.
따라서 상기 오일 상은 중쇄 모노- 디- 또는 트리-글리세라이드이거나 이를 포함할 수 있다.
본원에 언급된 상기 중쇄 글리세라이드(예컨대 모노- 디- 또는 트리-글리세라이드)는 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 예컨대 C8-C10 지방산으로부터 선택된 적어도 하나의 지방산의 하나 이상의 트리글리세라이드를 포함하는 것들이다.
상기 오일 상은 앞서 및 본원의 다른 곳에 기재된 상기 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 오일 상 중의 계면활성제의 존재는 또한 상기 오일 상이 수성 상 중에 분산될 경우 상기 액체 조성물에 안정화 효과를 제공한다. 추가로 상기 오일 상 중의 계면활성제의 존재는 상기 오일 상 중의 사이클로스포린 용액으로부터 사이클로스포린의 결정화를 억제할 수 있다. 상기 계면활성제는 또한 상기 액체 조성물, 조성물 또는 코어의 제조 중 상기 분산상이 수성 상과 혼합될 경우 유화의 증진을 제공한다(즉, 유화제로 작용한다).
상기 오일 상 또는 분산상의 액체 지질 또는 오일은 적합하게는 계면활성제가 아니다. 그러나, 특정한 오일, 특히 천연 원천으로부터 유도된 오일은 계면 활성 성질을 갖는 성분을 포함할 것이다. 예를 들어 많은 트리글리세라이드 오일은 또한 모노 및 디글리세라이드 성분을 포함하며 따라서 일부 계면활성제 유사 성질을 발휘할 수 있다. 따라서 상기 오일은 적합하게 0-10의 HLB 값을 가지나, 적합하게 상기 오일은 0에 가까운 HLB, 예를 들어 0 내지 3, 선택적으로 약 0, 약 1 또는 약 2의 HLB를 갖는다.
상기 오일 상 중의 계면활성제는 예를 들어 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있으며, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 선택적으로 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노-글리세라이드, 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하며, 선택적으로 상기 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 본 발명에서 고려되는 2개의 특수한 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 및 글리세릴 모노올레이트/디올레이트이다. 시판 제조품, 예컨대 부성분을 함유하는 시판 제조품 또한 계면활성제로 사용될 수 있다. 바람직한 예는 Capmul GMO-50(글리세릴 모노올레이트/디올레이트) 및 Capmul MCM(글리세릴 카프릴레이트/카프레이트)이다.
양태 내에서, 상기 오일의 HLB는 0-10(선택적으로 1-8, 예컨대 1-6 및 때로는 1-5) 범위 내일 수 있다.
다른 양태에서 상기 오일 상은 0-10(바람직하게 1-5) 범위 내의 HLB 값을 가지며 최대 10 및 선택적으로 최대 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 및 6-7의 HLB를 갖는 오일을 포함한다.
다른 양태에서 상기 오일 상은 오일 및 상기 계면활성제를 포함하며 상기 오일 및 상기 계면활성제 양자는 0-10 범위 내의 HLB 값을 갖는다. 예를 들어 상기 오일은 1-5, 예를 들어 1 내지 4 또는 1-2의 HLB를 가지며 상기 계면활성제는 HLB 2-8, 예를 들어 3-7, 2-6, 또는 3-4를 갖는다.
낮은 HLB(10 미만의 HLB)의 상기 오일 상 또는 분산상이거나 이를 포함할 수 있는 적합한 오일은 중쇄 트리글리세라이드, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함한다. 시판 제품으로서, 낮은 HLB 범위에서 특히 바람직한 오일은 Labrafac™ Lipophile(예컨대 1349 WL), Captex 355 및 Miglyol 810이다.
앞서의 양태의 상기 오일 상 또는 분산상은 하나 이상의 용매, 예컨대 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 또는 앞서 언급한 낮은 분자량의 PEG를 더 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 상기 용매는 상기 코팅되지 않은 조성물 또는 상기 코어의 건조 중량을 기준으로 한 중량비로 상기 조성물 중에 약 1% 내지 30%, 약 5% 내지 30%, 약 10% 내지 25%, 또는 약 12% 내지 22%의 양으로 존재할 수 있다.
특수한 오일 상은 오일(낮은 HLB), 상기 계면활성제 및 공용매를 포함한다. 예를 들어 다음의 시판 제품이다: Transcutol P(공용매로서), Myglyol 810(오일로서) 및 Capmul GMO-50(계면활성제). 오일 상은 따라서 다음의 배합으로 이루어지거나 포함할 수 있다: 2-에톡시에탄올, MCT 및 특히 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제, 및 글리세릴 모노올레이트/디올레이트. 상기 오일 상은 상기 사이클로스포린을 더 포함할 수 있다.
바람직하게, 사이클로스포린은 상기 오일 상에 녹을 수 있다. 아래 논할 바와 같이 상기 조성물의 제조와 관련하여, 상기 사이클로스포린은 적합하게 상기 오일 상에 용해되며 상기 오일 상은 상기 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상과 혼합된다.
상기 분산상(오일 상)은 글리세라이드 제제이거나 이를 포함할 수 있으며, 선택적으로 상기 분산상은 지방산 모노 글리세라이드, 디 글리세라이드 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함할 수 있고, 또는 상기 분산상은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 제제이거나 이를 포함한다.
상기 콜로이드성 코어의 상기 분산상은 자기조립 구조, 예를 들어 미셀, 소포, 리포좀 또는 나노입자, 또는 이러한 유형의 수성 콜로이드의 건조로 유래되는 구조(이러한 유형의 수성 콜로이드의 건조로 유래되는 구조의 특성을 가짐)를 포함할 수 있다. 본 발명은 특히 상기 분산상이 미셀인, 즉 미셀 및/또는 전미셀(promicelle)로 형성된, 제제를 포함한다. 용어 "전미셀"은 물, 예컨대 위장 성분과 접촉시 미셀을 형성하는 제제의 부분을 지칭한다.
다음의 논의는 편의상 미셀을 지칭하나 다른 자기조립 구조에 일반적으로 적용될 수 있다. 미셀 형성 계면활성제는 본원에 기재된 제작 과정 중의 중간체로서 제조된 "습윤"(아직 건조되지 않은) 조성물 중의 상기 하이드로겔 형성 중합체 내에 분산된 미셀로서 존재한다. 또한 이는 건조된 조성물 중에서 미셀로 존재하는 것으로 생각되나, 상기 건조된 조성물 중에서 미셀 또는 미셀-유사 구조의 관찰가능성은 본 발명의 요건이 아니다. 여기서 계면활성제의 미셀 형태로의 존재는 상기 계면활성제의 일부가 미셀 외부에 있을 가능성이 더 높다고 여겨지는바 조성물 전체의 계면활성제 함량이 미셀 중에 존재할 것을 요구하지 않음을 언급한다. 따라서 상기 하이드로겔 형성 중합체가 겔 상태 또는 졸(액체) 상태인 "습윤" 조성물은, 상기 미셀 형성 계면활성제를 임계 미셀 농도 이상의 농도로 포함할 수 있다.
분산된 미셀의 지름은 0.5 nm 내지 200 nm, 1 nm 내지 50 nm, 또는 5 nm 내지 25 nm일 수 있다. 상기 미셀의 크기는 해당 분야에 알려진 동적 광산란법 또는 확산 NMR 기술로써 판정될 수 있다. 상기 미셀의 크기가 지름으로 주어지나 이는 상기 미셀이 순수히 구형으로 존재해야 함을 의미하는 것이 아니라 일부 대략 원형인 부피를 가질 수 있음을 의미할 뿐이다.
상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌화된 계면활성제일 수 있다. 상기 계면활성제는 친수성 사슬, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 사슬 또는 폴리하이드록실화된 사슬일 수 있는 친수성 머리를 갖는다.
상기 계면활성제는 물론 소수성 부분 및 특히 소수성 사슬을 갖는다. 상기 소수성 사슬은 예를 들어 적어도 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 10개의 탄소 원자, 및 특히 적어도 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄화수소 사슬일 수 있다; 일부 탄화수소 사슬은 22개 이하의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 C10-C20, C12-C20 또는 C15-C20 탄화수소 사슬이다. 이는 알킬 사슬, 예컨대 바로 앞서 언급한 개수의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다. 이는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 사슬, 예컨대 바로 앞서 언급한 개수의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다. 상기 계면활성제는 소수성 특성을 유지하는 조건 하에 치환된 탄화수소 사슬, 예컨대 알킬 사슬 또는 알케늘 사슬을 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 1개 또는 2개의 치환기, 예를 들어 단일 치환기, 예컨대 할로겐(예컨대 F 또는 Cl), 하이드록시, 티올 옥소, 니트로, 시아노로부터 선택된 것일 수 있다; 하이드록시 또는 티올 치환기는 예를 들어 지방산에 의해 에스테르화될 수 있다. 한 종류의 계면활성제는 하이드록시로 일치환된 탄화수소를 포함한다; 선택적으로, 정량의 계면활성제의, 예컨대 비드 중의 계면활성제의 하이드록시 기의 적어도 일부는 본원에 개시된 지방산 또는 모노-하이드록시 지방산으로 에스테르화되거나 예컨대 적어도 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 10개의 탄소 원자, 및 특히 적어도 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 ?米恝첨? 에테르화될 수 있다; 일부 탄화수소 사슬은 22개 이하의 탄소 원자를 가지며, 예컨대 C10-C20, C12-C20 또는 C15-C20 지방 알코올이다.
상기 소수성 사슬은 에스테르화된 지방산 R1-COOH 또는 에테르화 또는 에스테르화돤 지방 에테르 R1-COH의 일부일 수 있으며 R1은 소수성 사슬, 예컨대 전술한 문단에서 언급한 것이다. 에스테르-형성 또는, 경우에 따라, 에테르-형성 기는 일반적으로 친수성 사슬을 포함할 것이다.
언급한 바와 같이, 상기 계면활성제는 친수성 사슬을 가질 수 있으며 비이온성 계면활성제일 수 있고, 양자의 조건을 만족할 수 있다. 상기 친수성 사슬은 폴리(옥시에틸렌) 또는 마크로골로도 알려진 폴리(에틸렌글리콜)일 수 있다. 상기 친수성 사슬은 -(O-CH2-CH2)n-OR 식일 수 있고 n은 5 또는 6 내지 50이며 R은 H 또는 알킬, 예컨대 에틸 또는 메틸이다. 본 발명은 n이 6 내지 40, 예컨대 6 내지 35인 실시를 포함한다. 일부 양태에서, n은 6 내지 25이며 선택적으로 8 내지 25 또는 8 내지 15이다. 다른 양태에서, n은 8 내지 50 또는 8 내지 40, 예컨대 10 내지 50, 10 내지 40 또는 10 내지 35이다. 특수한 양태에서, n은 15이다. 모든 -(O-CH2-CH2)n-OR 식의 친수성 사슬에 대해, 한 양태의 종류에서 R은 H이다.
상기 친수성 사슬은 폴리하이드록실화된 사슬(예를 들어 C5-C20 예컨대 C5-C10 사슬), 예컨대 사슬의 탄소 원자에 하이드록시 기를 갖는, 예를 들어 글루카미드일 수 있다.
상기 미셀 형성 계면활성제는 앞서 기재된 소수성 사슬 및 앞서 기재된 친수성 사슬의 배합을 포함할 수 있다. 따라서 이는 본원에 기재된 지방산의 마크로골 에스테르 또는 본원에 기재된 지방 알코올의 마크로골 에테르이거나 이를 포함할 수 있다.
소수성 사슬 및 친수성 사슬을 포함하는 미셀 형성 계면활성제는 마크로골 에스테르; 마크로골 에테르; 디블록 공중합체; 트리블록 공중합체; 및 양친매성 중합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 특정한 양태에서 상기 귄의 임의의 배합이 본 발명 내에 포함된다.
본 발명의 사용에 적합한 마크로골 에스테르의 예는 적어도 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 10개의 탄소 원자, 및 특히 적어도 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 마크로골 에스테르이다; 일부 지방산은 22개 이하의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 C10-C20, C12-C20 또는 C15-C20 지방산이다. 상기 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있으나 특히는 포화이다. 언급될 것은 마크로골 25 세토스테아릴 에테르(Cremophor® A25); 마크로골 6 세토스테아릴 에테르(Cremophor® A6); 마크로골 글리세롤 리시노올레이트 35(Cremophor® EL); 마크로골-글리세롤 하이드록시스테아레이트 40(Cremophor® RH 40); 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(Solutol® HS 15)이다. 본 발명의 사용에 적합한 마크로골 에테르의 예는 적어도 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 10개의 탄소 원자, 및 특히 적어도 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올의 마크로골 에테르이다; 일부 지방 알코올은 22개 이하의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 C10-C20, C12-C20 또는 C15-C20 지방 알코올이다. 상기 지방 알코올은 포화 또는 불포화일 수 있으나 한 양태에서는 포화이다.
본 발명의 사용에 적합한 양친매성 중합체의 예는 알킬 글루카미드; 폴리에톡실레이트화된 알킬 에테르로도 알려진 지방 알코올 폴리(에톡실)레이트; 폴리(에톡실)화된 지방산 에스테르(Myrj 또는 Solutol); 지방 아미드 폴리에톡실레이트; 지방 아민 에톡실레이트; 알킬페놀 에톡실레이트; 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트); 폴리에톡실화된 글리세라이드; 또는 폴리-글리세롤 에스테르이다.
본 발명의 사용에 적합한 공중합체의 예는 플루로닉(pluronic)(폴록사머); 폴리비닐 피롤리돈-폴리비닐아세테이트(Plasdone S630); 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit EPO); 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit S100, L100); 폴리카프로락톤-PEG; 폴리카프로락톤-메톡시-PEG; 폴리(아스파르트산)-PEG; 폴리(벤질-L-글루타메이트)-PEG; 폴리(D,L-락티드)메톡시-PEG; 폴리(벤질-L-아스파테이트-PEG; 또는 폴리(L-라이신)-PEG이다.
바람직한 양태에서 상기 미셀 형성 계면활성제는 마크로골 에스테르, 더욱 바람직하게는 European Pharmacopoeia monograph number 2052 마크로골-15-하이드록시스테아레이트에 따른, 예컨대 BASF에서 판매되는 Kolliphor® HS 15 등의 마크로골 에스테르이다.
Kolliphor® HS 15는 12-하이드록시스테아르산의 폴리글리콜 모노- 및 디-에스테르 및 약 30%의 자유 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다. 에스테르 부분의 주 성분은 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
상기 x 및 y는 정수이며 12-하이드록시 기의 적은 부분은 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화될 수 있다.
적합한 계면활성제는 제조 중 상기 수성 상(하이드로겔 형성 중합체를 포함)과 CMC 이상의 양으로 배합되어 투명한 액체를 형성하는 것을 포함한다. Kolliphor® HS 15는 이러한 계면활성제이다.
특정한 양태에서 상기 미셀 형성 계면활성제 대 항원의 중량비는 10:1 내지 100:1, 선택적으로 50:1 내지 100:1이다. 일부 양태에서, 상기 비율은 80:1 내지 90:1이다. 특수한 양태에서, 상기 비율은 50:1 내지 60:1이다.
특수한 양태에서, 본 발명의 상기 조성물은 미셀 형성 화합물의 배합을 포함한다. 이러한 미셀 형성 화합물의 배합은 본 명세서의 전술한 부분에 언급된 바와 같은 2개 이상의 계면활성제로 이루어질 수 있다. 달리, 계면활성제는 적어도 상기 계면활성제와 미셀을 형성할 수 있는 하나 이상의 다른 화합물과 배합될 수 있으며, 선택적으로 양이온성 지질 및 당지질, 기타 다른 것으로부터 선택된다. 추가적인 선택지로서, 조성물은 본 명세서의 전술한 부분에 언급된 바와 같은 복수의 계면활성제 및 적어도 상기 계면활성제와 미셀을 형성할 수 있는 하나 이상의 다른 화합물, 선택적으로 양이온성 지질 및 당지질, 기타 다른 것으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 따라서 본원에 기재된
2개 이상의 미셀 형성 계면활성제, 예컨대 소수성 사슬 및 친수성 사슬을 갖는 2개 이상의 계면활성제;
양이온성 지질 및 당지질로부터 선택된, 화합물, 예컨대 단일 화합물 또는 2개 이상의 화합물;
2개 이상의 미셀 형성 계면활성제 및 양이온성 지질 및 당지질로부터 선택된, 화합물, 예컨대 단일 화합물 또는 2개 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
계면활성제이거나 이를 포함하는 분산상은 예컨대 유효 성분과 연관된 자기 조립 구조, 예컨대 미셀을 형성하여, 그로써 조직으로의 섭취/흡수를 증진하는 형태로 약물을 위장관의 점막 조직으로 제공하는 등, 유효 성분, 예를 들어 사이클로스포린 A의, GIT 조직으로의 흡수를 증진시킬 수 있다.
상기 오일 상은 또한 전에 언급한 용매 또는 공용매와 동일하거나 상이한 하나 이상의 휘발성 또는 비휘발성 용매를 포함할 수 있다. 이러한 용매는 예를 들어 과정, 예컨대 상기 코어에 존재하는 성분의 초기 용해 뒤에 본 발명의 제제에 남을 수 있으며, 상기 코어 제제에서 특수한 기능을 갖지 않을 수 있다. 달리, 이러한 용매는 존재하는 경우 상기 오일 상 내에 사이클로스포린을 용해된 상태(용액 중)로 유지하거나 분산, 배출 등을 수월하게 하는 기능을 할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 용매는 과정 중 일부 또는 전부 증발하여 따라서 전혀 없거나 소량만이 존재할 수 있다. 관련된 양태에서, 상기 용매는, 특히 지용성인 동시에 수용성인 용매가 사용된 경우, 상기 코어의 수성 상 중에 부분적으로 또는 완전히 존재할 수 있다. 이러한 용매의 예는 에탄올이다. 다른 예는 공용매로 이미 언급된 트랜스큐톨(transcutol)이다.
따라서, 상기 조성물은 연속상을 형성하는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 및 사이클로스포린을 포함하는 분산상, 낮은 HLB의 중 또는 장쇄 모노- 또는 디-에스테르 계면활성제, 낮은 HLB의 오일, 및 선택적으로 공용매를 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 중 또는 장쇄 모노- 또는 디-에스테르 계면활성제는 중- 또는 장쇄 모노- 또는 디-글리세라이드 계면활성제이다.
특수한 양태에서 상기 조성물 또는 코어는 고체 콜로이드 형태로 존재하고, 상기 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며,
상기 분산상은
사이클로스포린;
중쇄 모노-, 디-, 및/또는 트리-글리세라이드, 예를 들어 중쇄 트리글리세라이드, 특히 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
중- 또는 장쇄 모노- 또는 디-글리세라이드, 특히 글리세릴 모노올레이트/디올레이트; 및
공용매(예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올)이거나 이를 포함하며;
상기 연속상은
카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택된 하이드로콜로이드이거나 이를 포함하는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스, 더욱 특히 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스의 중합체는 젤라틴이거나 이를 포함하며;
가소제, 선택적으로 글리세린, 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합으로부터 선택된 가소제, 특히 소르비톨; 및
음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산 염, 알킬 설페이트 및 담즙염으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제, 특히 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨이거나 이를 포함한다.
추가의 특정한 양태에서 상기 분산상은
60 - 180 mg/g의 양의 사이클로스포린;
40 - 80 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
100 - 200 mg/g의 양의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
100 - 150 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트를 포함하며, 중량은 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 한다.
상기 오일 상 또는 분산상은
120 - 360 mg/g의 양의 사이클로스포린;
80 - 160 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
200 - 400 mg/g의 양의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
200 - 300 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트를 포함할 수 있으며, 중량은 상기 습윤 조성물의 중량을 기준으로 한다.
상기 액체 조성물은
20 - 60 mg/g의 양의 사이클로스포린;
13 - 27 mg/g의 양의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드;
50 - 70 mg/g의 양의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
30 - 55 mg/g의 양의 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트를 포함하는 오일 상을 포함할 수 있으며, 중량은 상기 조성물의 습윤 중량, 즉 상기 액체 조성물을 기준으로 하고, 선택적으로 상기 오일 상 대 수성 상 비율은 1:5일 수 있다.
한 양태에서 상기 수성 상 또는 연속상은 300 내지 700 mg/g의 양의 젤라틴, 및 15 - 50 mg/g의 양의 SDS를 포함하는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 중량은 상기 조성물의 건조 중량을 기준으로 한다.
한 양태에서 상기 수성 상은 120 내지 280 mg/g의 양의 젤라틴 및 6 - 20 mg/g의 양의 SDS를 포함하는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있으며 상기 중량은 상기 수성 상의 중량을 기준으로 한다. 상기 수성 상은 100 내지 230 mg/g의 양의 젤라틴 및 5 - 16 mg/g의 양의 SDS를 포함하는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있으며, 상기 중량은 상기 수성 상, 즉 상기 액체 조성물의 중량을 기준으로 하고, 선택적으로 상기 오일 상 대 수성 상 비율은 1:5일 수 있다.
적합하게 바로 앞의 두 문단의 양태에서 상기 사이클로스포린은 90 내지 140 mg/g, 예를 들어 60 내지 150 mg/g, 80 내지 120 mg/g 또는 특히 80 내지 100 mg/g의 양으로 존재할 수 있다. 상기 음이온성 계면활성제는 본원에서 정의한 바와 같으며, 예를 들어 알킬 설페이트, 카복실레이트 또는 인지질(특히 SDS)로부터 선택된 음이온성 계면활성제이다.
앞서 기재한 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함하는 상기 조성물 또는 코어는 본원에 기재된 바와 같이 코팅될 수 있다. 이러한 양태에서의 특수한 코팅은
수용성 셀룰로오스 에테르, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이거나 이를 포함하는 제1 코팅(서브 코팅);
변형 방출 코팅, 특히 pH 비의존성 변형 방출 코팅, 더욱 특히 에틸 셀룰로오스(예컨대 수렐리스), 더욱 특히 에틸 셀룰로오스 및 수용성 다당류, 예컨대 펙틴이거나 이를 포함하는 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅(예컨대 본원에 기재된 수렐리스-펙틴 코팅)을 포함하는 코팅으로서,
상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가에 해당하는 양으로서 상기 제1 코팅 적용 전의 상기 제제의 중량을 기준으로 한 중량비로 (i) 8% 내지 12%, 예를 들어 약 10%; 또는 (ii) 4% 내지 6%, 예를 들어 약 5%로부터 선택된 범위 내로 존재하고;
상기 제2 코팅은 상기 제2 코팅에 의한 상기 제제의 중량 증가에 해당하는 양으로서 상기 제2 코팅 적용 전의 상기 제제의 중량을 기준으로 한 중량비로 (i) 10% 내지 12%, 예를 들어 약 11% 또는 약 11.5%; 또는 (ii) 16% 내지 18%, 예를 들어 약 17%로부터 선택된 범위 내로 존재한다.
동일하게, 앞서 기재한 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스를 포함하는 상기 조성물 또는 코어는
변형 방출 코팅, 특히 pH 비의존성 변형 방출 코팅, 더욱 특히 에틸 셀룰로오스(예컨대 수렐리스), 더욱 특히 에틸 셀룰로오스 및 수용성 다당류, 예컨대 펙틴이거나 이를 포함하는 제2 코팅(예컨대 본원에 기재된 수렐리스-펙틴 코팅)을 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있고,
상기 제2 코팅은 상기 제2 코팅에 의한 상기 제제의 중량 증가에 해당하는 양으로서 상기 제2 코팅 적용 전의 상기 제제의 중량을 기준으로 한 중량비로 (i) 10% 내지 12%, 예를 들어 약 11% 또는 약 11.5%; 또는 (ii) 16% 내지 18%, 예를 들어 약 17%로부터 선택된 범위 내로 존재한다.
계면활성제
상기 조성물은, 앞서 기재된 계면활성제를 포함한다. 상기 계면활성제는 상기 조성물 또는 코어 중에, 예를 들어 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스, 또는 분산상 또는 양쪽 중에 존재할 수 있다. 상기 계면활성제는 또한 상기 조성물에 포함되거나 상기 코어에 적용된 하나 이상의 상기 코팅 중에 존재할 수 있다.
상기 조성물은 추가의 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 조성물이 추가의 계면활성제를 포함하는 경우 이 계면활성제는 제2 계면활성제로 지칭될 수 있으며 본 발명의 상기 조성물에 존재하는 상기 계면활성제는 제1 계면활성제로 지칭될 수 있다. 따라서, 상기 제1 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고, 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는다. 상기 추가의 계면활성제는 상기 조성물 또는 코어 중에, 예를 들어 상기 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스, 또는 분산상 또는 양쪽 중에 존재할 수 있다. 상기 추가의 계면활성제는 또한 상기 조성물에 포함되거나 상기 코어에 적용된 하나 이상의 상기 코팅 중에 존재할 수 있다. 적합한 추가의 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 쌍성이온성, 또는 비이온성일 수 있다.
본 명세서의 기재 및 청구항에서, 용어 "계면활성제"는 "계면 활성 물질"의 축약으로 사용된다. 본 기재 및 청구항의 목적상, 계면활성제의 4가지의 주요 분류가 상정된다; 따라서 상기 추가의 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성, 및 양쪽성(쌍성이온성)일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 전체로서 잔존하여, 수용액에서 전하를 띠지 않으며, 양이온 또는 음이온으로 해리되지 않는다. 음이온성 계면활성제는 수용성이며, 음전하를 띠고 수중에 위치할 경우 양이온 및 음이온으로 해리된다. 음전하는 물의 표면 장력을 낮추고 계면 활성 물질로 작용한다. 양이온성 계면활성제는 양전하를 띠고, 수중에 위치할 경우 양이온 및 음이온으로 해리된다. 이 경우, 양전하는 물의 표면 장력을 낮추고 계면활성제로 작용한다. 양쪽성(쌍성이온성) 계면활성제는 산성 용액 중에서 양전하를 가지며 양이온성 계면활성제처럼 작동하거나, 염기성 용액 중에서 음전하를 가지며 음이온성 계면활성제처럼 작동한다.
상기 추가의 계면활성제(들)은 음이온성 계면활성제 및 이들의 배합; 비이온성 계면활성제 및 이들의 배합; 및 음이온성 계면활성제(예컨대 이러한 계면활성제의 단수 또는 복수) 및 비이온성 계면활성제(예컨대 이러한 계면활성제의 단수 또는 복수)의 배합으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다.
따라서, 양태에서 상기 액체 조성물은 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상, 제1 계면활성제 및 사이클로스포린이 용해된 상기 수성 상 중에 분산된 오일 상을 포함하며, 상기 제1 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하며 상기 제1 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 액체 조성물은 제2 계면활성제를 더 포함하고, 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 상기 제2 계면활성제는 10 내지 70mg/g 또는 15 내지 60mg/g의 양으로 존재할 수 있다.
더욱이, 양태에서 상기 조성물은 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 제1 계면활성제 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하고, 상기 제1 제1 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 제2 계면활성제를 더 포함하고, 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다.
또한 계면활성제는 1949년 및 1954년 Griffin에 의해, 및 이후 Davies에 의해 기술된(본래 비이온성 계면활성제에 대하여) 바와 같이, 분자의 상이한 영역에 대해 값을 계산함으로써 판정된, 계면활성제가 친수성인지 또는 친지질성인지에 관한 정도를 측정하는 친수성-친지질성 균형(HLB)에 따라 분류될 수 있다. 상기 방법은 분자 전체 및 친수성 및 친지질성 부분의 분자량을 공식에 적용하여 최대 40의 임의의(반경험적) 척도를 얻는데 보통의 범위는 0 내지 20이다. 0의 HLB 값은 완전히 소수성인 분자에 대응하며, 20의 값은 완전히 친수성 성분으로 만들어진 분자에 대응할 것이다. 상기 HLB 값은 분자의 계면활성제 성질을 예측하는 데 사용될 수 있다:
Figure pct00002
HLB 수치는 발명된 시스템에 따라, 비이온성 외의 계면활성제에도 지정될 수 있으나, 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성(쌍성이온성) 계면활성제의 HLB 수치는 중요성이 낮을 수 있으며 수학적 계산 결과보다는 상대적 또는 비교적인 수치로 제시되는 경우가 많다. 이 때문에 계면활성제가 "최대값" 20 이상을 가질 수 있는 것이다. HLB 수치는 그러나 주어진 에멀전 시스템에 대한 원하는 적용의 양호한 성능을 달성하기 위한 HLB 요구치를 기재하는 데 유용할 수 있다.
비이온성 계면활성제
상기 추가의 계면활성제(제2 계면활성제)는 다음의 비이온성 계면활성제로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
PEG-지방산 모노에스테르 계면활성제, PEG-지방산 디에스테르 계면활성제, PEG-지방산 모노에스테르 및 디에스테르 계면활성제 혼합물, PEG 글리세롤 지방산 에스테르, 오일 및 알코올의 트랜스에스테르화된 생성물, 저급 알코올 지방산 에스테르, 폴리글리세르화된 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 모노 및 디글리세라이드 계면활성제, 스테롤 및 스테롤 유도체 계면활성제, PEG-소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀 계면활성제, POE-POP 블록 공중합체, 인지질.
PEG-지방산 모노 에스테르 계면활성제, 예를 들어 PEG 4-100 모노라우레이트, PEG 4-100 모노올레이트, PEG 4-100 모노스테아레이트, PEG-라우레이트, PEG-올레이트, PEG 스테아레이트, 및 PEG 리시노올레이트, A PEG-지방산 디에스테르 계면활성제, 예컨대 PEG 디라우레이트; PEG 디올레이트, PEG 디스테아레이트, PEG 디팔미테이트. PEG-지방산 모노- 및 디에스테르의 혼합물.
PEG 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG 글리세릴 라우레이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, PEG 글리세릴 올레이트.
PEG-소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 PEG 소르비탄 라우레이트, PEG 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비탄 모노팔미테이트, PEG 소르비탄 모노스테아레이트, PEG 소르비탄 트리스테아레이트, PEG 소르비탄 테트라스테아레이트, PEG 소르비탄 모노올레이트, PEG 소르비탄 올레이트, PEG 소르비탄 트리올레이트, PEG 소르비탄 테트라올레이트, PEG 소르비탄 모노이소스테아레이트, PEG 소르비톨 헥사올레이트, PEG 소르비톨 헥사스테아레이트.
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 올레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록실 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시노올레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트.
소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트.
저급 알코올 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 이소프로필 리놀레이트.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머 105, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403, 폴록사머 407.
폴리글리세르화된 지방산, 예를 들어 폴리글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴 올레이트, 폴리글리세릴 이소스테아레이트, 폴리글리세릴 라우레이트, 폴리글리세릴 리시노올레이트, 폴리글리세릴 리놀레이트, 폴리글리세릴 펜타올레이트, 폴리글리세릴 디올레이트, 폴리글리세릴 디스테아레이트, 폴리글리세릴 트리올레이트, 폴리글리세릴 셉타올레이트, 폴리글리세릴 테트라올레이트, 폴리글리세릴 데카이소스테아레이트, 폴리글리세릴 데카올레이트, 폴리글리세릴 모노올레이트, 디올레이트, 폴리글리세릴 폴리리시노올레이트.
PEG 알킬 에테르, 예를 들어 PEG 올레일 에테르, PEG 라우릴 에테르, PEG 세틸 에테르, PEG 스테아릴 에테르.
PEG 알킬 페놀, 예를 들어 PEG 노닐 페놀, PEG 옥틸 페놀 에테르.
알코올 또는 폴리알코올과 천연 또는 수소화된 오일의 트랜스에스테르화된 생성물, 예를 들어 PEG 피마자유, PEG 수소화된 피마자유, PEG 옥수수유, PEG 아몬드유, PEG 살구핵유, PEG 올리브유, PEG-6 땅콩유, PEG 수소화된 팜핵유, PEG 팜핵유, PEG 트리올레인, PEG 옥수수 글리세라이드, PEG 아몬드 글리세라이드, PEG 트리올레이트, PEG 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 라우로일 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 식물성 오일 및 소르비톨의 모노, 디, 트리, 테트라 에스테르, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 펜타에리트리틸 디스테아레이트, 펜타에리트리틸 테트라올레이트, 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/테트라카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트.
지용성 비타민, 예를 들어 비타민 A, D, E, K, 및 이들의 이성질체, 아날로그, 및 유도체. 상기 유도체는 예를 들어, 이들 지용성 비타민 물질의 유기산 에스테르, 예를 들어 비타민 E 또는 비타민 A의 숙신산 에스테르를 포함한다. 이들 비타민의 유도체는 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(비타민 E TPGS) 및 다른 다양한 PEG 모이어티의 분자량을 갖는, 예를 들어 PEG 100-8000의 토코페릴 PEG 숙시네이트 유도체를 포함한다.
스테롤 또는 스테롤 유도체(예컨대, 에스테르화 또는 에테르화된 스테롤로서 예를 들어 페길화된 스테롤), 예를 들어 콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, PEG 콜레스테롤 에테르, PEG 콜레스타놀, 피토스테롤, PEG 피토스테롤.
당 에스테르, 예를 들어 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트/모노스테아레이트, 수크로오스 디팔미테이트, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, 수크로오스 모노라우레이트, 알킬 글루코사이드, 알킬 말토사이드, 알킬 말토트리오사이드, 알킬 글리코사이드, 유도체 및 다른 당 유형: 글루카미드.
카복실레이트(특히 카복실레이트 에스테르), 예를 들어 에테르 카복실레이트, 숙시닐레이트화된 모노 글리세라이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 모노- 및 디글리세라이드의 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소 숙시네이트화된, 모노/디아세틸화된 타타르산 에스테르, 모노-, 디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; 아실 락틸레이트: 지방산의 락트산 에스테르, 스테아로일-2-락트산 칼슘/나트륨, 스테아로일 락트산 칼슘/나트륨, 알긴산염, 프로필렌 글리콜 알기네이트.
지방산 모노 글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 배합.
음이온성 계면활성제
상기 추가의 계면활성제(제2 계면활성제)는 적어도 하나의 음이온성 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다.
상기 제2 계면활성제는 지방산염 또는 담즙염, 예를 들어 나트륨 카프로에이트, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 미리스톨레이트, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 팔미토올레이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 리시노올레이트, 나트륨 리놀레이트, 나트륨 리놀레네이트, 나트륨 스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 나트륨 라우릴 사코시네이트, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트; 나트륨 콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 우르소데옥시콜레이트, 나트륨 케노데옥시콜레이트, 나트륨 타우로케노데옥시콜레이트, 나트륨 글리코 케노데옥시콜레이트, 나트륨 콜릴사코시네이트 및 나트륨 N-메틸 타우로콜레이트일 수 있다. 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 라우릴황산나트륨이다.
인지질, 예를 들어 계란/콩 레시틴, 카디오리핀, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딘산, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린.
일반식 RO-PO3-M+를 가지며 R 기는 에스테르 형성 기, 예컨대, 선택적으로 PEG 모이어티로 치환되어 그를 통해 알킬, 알케닐 또는 아릴 기가 인산 모이어티와 결합된, 알킬, 알케닐 또는 아릴 기인, 인산 에스테르. R은 장쇄(예컨대, >C9) 알코올 또는 페놀의 잔기일 수 있다. 특수한 예는 디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 지방 알코올 또는 지방 알코올 에톡실레이트와 인산 또는 무수물의 에스테르화 생성물.
설페이트 및 설포네이트(특히 이들의 에스테르), 예를 들어 에톡실화된 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설포네이트, α-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 옥틸 설포숙시네이트 이나트륨, 이나트륨 언데실렌아미데오-MEA-설포숙시네이트, 알킬 포스페이트 및 알킬 에테르 포스페이트.
양이온성 계면활성제
상기 추가의 계면활성제(제2 계면활성제)는 다음의 양이온성 계면활성제로부터 선택된 적어도 하나의 양이온성 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다.
헥사데실 브롬화 트리암모늄, 도데실 염화암모늄, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염; 베타인(트리알킬글리신): 라우릴 베타인(N-라우릴,N,N-디메틸글리신); 에톡실화된 아민: 폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민, 알킬 -아민/디아민/4차 아민 및 알킬 에스테르.
유화제
상기 계면활성제는 유화제로 작용할 수 있으며 이러한 계면활성제는 비이온성 유화제, 예를 들어 이로부터 선택된 것을 포함한다: 트리세테아레트-4 포스페이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어 상표명 SEDFOSTM 75로 판매); 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트(예를 들어 상표명 Span®으로 판매), PEG-8 밀랍왁스, 예컨대 상표명 Apifil®로 판매; 세틸 알코올, 세테트-20 및 스테아레트-20의 혼합물(예를 들어 EmulcireTM 61 WL 2659); PEG-6 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트의 혼합물(예를 들어 Tefose® 1500); PEG-6 팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 팔미토스테아레이트의 혼합물(예컨대 Tefose® 63); 트리글리세롤 디이소스테아레이트(예를 들어 상표명 Plurol Diisostearique®로 판매되는 제품); 폴리글리세릴-3 디올레이트(예를 들어 상표명 Plurol® Oleique로 판매되는 제품).
바람직한 제2 계면활성제
바람직하게 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 예를 들어, 상기 제2 계면활성제는 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨일 수 있다. 상기 제2 계면활성제는 10 내지 70mg/g 또는 15 내지 60 mg/g의 양으로 존재할 수 있다.
상기 제2 계면활성제는 지방산염 또는 담즙염, 예를 들어 나트륨 카프로에이트, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 미리스톨레이트, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 팔미토올레이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 리시노올레이트, 나트륨 리놀레이트, 나트륨 리놀레네이트, 나트륨 스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 나트륨 라우릴 사코시네이트, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트; 나트륨 콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 우르소데옥시콜레이트, 나트륨 케노데옥시콜레이트, 나트륨 타우로케노데옥시콜레이트, 나트륨 글리코 케노데옥시콜레이트, 나트륨 콜릴사코시네이트 및 나트륨 N-메틸 타우로콜레이트일 수 있다. 바람직하게 상기 제2 계면활성제는 라우릴황산나트륨이다.
기타 부형제
상기 조성물은 다음의 추가적인 물질 또는 물질의 종류의 하나 이상을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 보호제, 예를 들어 단백질 분해 효소 억제제 또는 산 분해에 대한 보호제 또는 양자(예컨대, 알칼리, 예를 들어 수산화나트륨); 접착제, 예를 들어, 점막- 또는 생-접착제; 상기 유효 성분의 용해도를 최대화하기 위한 부형제; 상기 유효 성분의 GIT에서의 투과성을 최대화하기 위한 부형제를 함유할 수 있다. 상피 장벽의 투과성을 증진시키는 표준적인 부형제는 나트륨 카프레이트, 나트륨 도데카노에이트, 나트륨 팔미테이트, SNAC, 키토산 및 이들의 유도체, 지방산, 지방산 에스테르, 폴리에테르, 담즙염, 인지질, 알킬 폴리글루코사이드, 당 에스테르, 하이드록실라아제 억제제, 항산화제(예컨대, 아스코르브산) 및/또는 산화질소 공여제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상술한 목록은 특히 회장에서의 투과성을 증진하기 위함이다.
결장에서의 투과성을 증진하기 위해, 표준적인 부형제는 나트륨 카프레이트, 나트륨 도데카노에이트, 나트륨 팔미테이트, SNAC, 키토산 및 이들의 유도체, 지방산, 지방산 에스테르, 폴리에테르, 담즙염, 인지질, 알킬 폴리글루코사이드, 당 에스테르, 하이드록실라아제 억제제, 항산화제(선택적으로 커큐미노이드, 플라보노이드, 커큐민, 베타-카로텐, α-토코페롤, 아스코르브산, 아스코르브산염, 라자로이드, 카베딜롤, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 하이드랄라진, 카르노스산, 비타민 E, 레시틴 오보레시틴(비텔린), 베지레시틴, 푸마르산 또는 시트르산으로부터 선택됨) 및/또는 다양한 약학적 유효 성분에 공유 결합으로 부착된 산화질소 공여 기를 포함하는 산화질소 공여제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 조성물은 GIT, 예컨대 작은창자 또는 결장에서의 국소 조직 생체이용률을 증진하기 위한 부형제 또는 다른 활성 약학적 또는 다른 성분을 더 포함할 수 있으며, PgP 펌프 억제제(선택적으로 NSAIDs, 시메티딘, 오메프라졸, 비타민 E TPGS, 베라피밀, 퀴니딘, PSC833, 암프레나비르(APV), 인디나비르(IDV), 넬피나비르(NFV), 리토나비르(RTV)및 사퀴나비르(SQV)로부터 선택됨)를 포함하되, 이에 제한되지 않는, 유출 펌프 억제제, 및, 선택적으로 정유(essential oil), 시메티딘, 계면활성제(예를 들어 크레모포르), 오일, 오메프라졸, 베라파밀, 리토나비르 및 카바마제핀 또한 식물 추출물, 예컨대 감귤 과실 추출물로부터 선택된, 시토크롬 P450 억제제를 포함하되, 이에 제한되지 않는, 대사 억제제를 포함한다. 상기 조성물은 따라서 상기 조성물의 투여에 따른 사이클로스포린의 대사를 더 감소시키기 위해 P450 억제제를 더 포함할 수 있다. 상기 P450 억제제는 상기 사이클로스포린의 장내 및/또는 간 대사를 억제하는 작용을 할 수 있다. 상기 조성물은 PgP 억제제를 더 포함할 수 있다. 선택적으로 상기 조성물은 P450 억제제 및 PgP 억제제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 회장 및 결장을 포함하는 위장관에 걸쳐 유효 성분, 예컨대 사이클로스포린 A 또는 다른 면역억제제의 치료적 잠재력을 증진하기 위한 부형제를 더 포함할 수 있으며, 흡수 제한제, 정유, 예컨대 오메가 3 오일, 천연 식물 추출물, 예컨대 님, 이온 교환 수지, 세균 분해성 공액 링커(conjugation linker), 예컨대 아조 결합, 다당류, 예컨대 아밀로오스, 구아 검, 펙틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 구아 검 및 로커스트 콩 검, 핵 인자 카파 B 억제제, 산, 예컨대 푸마르산, 시트르산 및 기타, 또한 이들의 개질을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 작은창자 등 GIT 내에서 특정한 활성물, 예컨대 사이클로스포린 또는 다른 면역억제제의 흡수와 연관된 전신 부작용을 감소시키기 위한 부형제를 더 포함할 수 있으며, 항산화제, 예컨대 커큐미노이드, 플라보노이드를 포함하고, 또는 더욱 특히 커큐민, 베타-카로텐, α-토코페롤, 아스코르베이트 또는 라자로이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 항산화제(예컨대, 아스코르브산 또는 BHT - 부틸 하이드록시 톨루엔), 미각 차폐제 또는 감광 성분 또는 광보호 성분을 더 또는 별개로 포함할 수 있다. 항산화제는 상기 수성 상(예컨대 친수성 항산화제) 또는 상기 코어의 분산상(예컨대 소수성 항산화제, 예컨대 비타민 E) 중에, 예를 들어 중량비로 최대 1%, 바람직하게 중량비로 0.01 내지 0.50%, 더욱 바람직하게 중량비로 0.10 내지 0.20%로 포함될 수 있다.
상기 조성물은, 특히 회장 및/또는 결장, 예컨대 결장에 표적화된 면역억제제의 경우와 같이, 상기 조성물이 면역억제제를 함유하는 경우, 면역 증진 영양소, 예컨대 비타민 A/B/C/E; 카로테노이드/베타-카로텐 및 철, 망간, 셀레늄, 아연을 더 포함할 수 있다. 이러한 영양소는 조성물 중에 존재할 수 있고, 또는 상기 조성물이 코팅을 갖는 경우, 예를 들어 비드 형태인 경우, 상기 영양소는 상기 코팅 중에 존재할 수 있다.
상기 조성물은 또한 착색제, 미각 차폐제, 희석제, 충전제, 결합제 기타를 포함하는, 약학적 조성물에 사용되는 다른 잘 알려진 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 선택적인 추가 성분의 존재는 물론 적용되는 특수한 투약 형태에 따른다.
형상, 크기 및 기하학
본 발명의 상기 조성물은 제한이 없는 개수의 형상 및 크기로 형성될 수 있다. 상기 조성물의 제조 과정을 기재하는 아래의 부분에서, 유체 분산을 성형틀에 주출 또는 도입하여 경화하거나 경화를 야기하는 것을 포함하는 다양한 방법이 제시된다. 따라서 상기 조성물은 원하는 형태에 따라 적절한 성형틀을 제작함으로써(예컨대 원반, 환약 또는 정제) 제작될 수 있다. 그러나, 성형틀의 사용이 필수는 아니다. 예를 들어, 상기 조성물은 예컨대 유체 분산을 평평한 표면에 주출하여 경화하거나 경화를 야기함으로써 시트로 형성될 수 있다.
바람직하게, 상기 조성물은 아래에 기재된 바와 같이 제조된 구 또는 구-유사 형상의 형태일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 상기 조성물은 실질적으로 구형인, 이음매 없는 미니비드 형태일 수 있다. 상기 미니비드 표면 상의 이음매의 부재는 예컨대 추가의 처리, 예를 들어 코팅에서 이점으로, 더욱 일관된 코팅, 유동성 등을 허용하기 때문이다. 상기 미니비드 상의 이음매의 부재는 또한 상기 비드의 용해의 일관성을 증진한다.
본 발명에 따른 미니비드의 바람직한 크기 또는 지름 범위는 상기 미니비드의 경구 투여 후 위에서의 정체를 피하도록 선택될 수 있다. 큰 투약 형태는 위에서 다양한 기간 동안 정체되어 음식과 함께여야만 유문 괄약근을 통과하는 반면 작은 입자는 음식과 무관히 유문을 통과한다. 적합한 크기 범위의 선택(아래 참조)은 따라서 투약-후 치료 효과를 더욱 일관적으로 만든다. 단일 대형 모노리스형 경구 형태, 예컨대, 전통적인 압축 알약과 비교하면, 위장관 내로 방출되는 비드 집단(본 발명의 투약 형태에서 예상된 바와 같이)은 더욱 큰 장 내강 분산을 허용하여 더 큰 상피 면적에 노출됨으로써 흡수를 증진하며, 위장관의 특정 부분, 예컨대 결장으로의 더 큰 국소 코팅을 달성한다. 회장-맹장 연결부에서의 체류 시간의 감소는 또다른 잠재적인 이점이다.
본 발명의 상기 조성물은 바람직하게 모노리스형이며 가능한 매트릭스 재료의 얇은 껍질 및 임의의 코팅 층을 제외하고 내부적으로(즉, 단면적으로) 균일함을 의미한다.
본 발명의 제제로서 제공되는 상기 미니비드는 일반적으로 0.5 mm 내지 10 mm 범위의 지름이며 상한은 바람직하게 5 mm, 예컨대 2.5 mm이다. 특히 유용한 상한은 2 mm 또는 1.7 mm이다. 하한은 바람직하게 1 mm, 예컨대 1.2 mm, 더욱 바람직하게 1.3 mm, 가장 바람직하게 1.4 mm일 수 있다. 한 양태에서 상기 지름은 0.5 내지 2.5 mm, 예를 들어 1 mm 내지 3 mm, 1 mm 내지 2 mm, 1.2 mm 내지 3 mm 또는 1.2 mm 내지 2 mm이다. 상기 미니비드는 최소 크기와 무관히, 2.5 mm 이하의 지름을 가질 수 있다. 상기 비드는 최소 크기와 무관히, 2 mm 이하의 지름을 가질 수 있다.
본원에 기재된 미니비드는 종횡비 1.5 이하, 예컨대 1.3 이하, 예를 들어 1.2 이하 및, 특히 1.1 내지 1.5, 1.1 내지 1.3 또는, 1.1 내지 1.2를 가질 수 있다. 본원에 기재된 미니비드 집단, 예컨대 적어도 10개의 비드는, 평균 종횡비 1.5 이하, 예컨대 1.3 이하, 예를 들어 1.2 이하 및, 특히, 1 내지 1.5, 1 내지 1.3 또는 1 내지 1.2를 가질 수 있다. 본 문단에 언급된 상기 종횡비는 선택적으로 코팅된 미니비드 및 선택적으로 코팅되지 않은 미니비드에 적용된다. 평균 종횡비는 적합하게 미니비드 집단에 대하여, 예컨대 적어도 10개의 미니비드에 대하여, 입자 크기 분석기, 예를 들어 Innopharma Labs, Dublin 18, Ireland의 Eyecon™ 입자 특성계를 사용해 판정된다.
상기 개시된 미니비드는, 따라서, 앞서 개시된 크기 및 1 내지 1.5의 종횡비를 가질 수 있다. 상기 개시된 비드는 앞서 개시된 크기 및 1.3 이하, 예를 들어 1.2 이하 및, 특히, 1.1 내지 1.5, 1.1 내지 1.3 또는, 1.1 내지 1.2의 종횡비를 가질 수 있다.
비드 크기(지름)은 임의의 적합한 기술, 예를 들어 현미경, 체, 침강, 광학 감지 지역(optical sensing zone) 방법, 전기 감지 지역(electrical sensing zone) 방법 또는 레이저 광 산란으로 측정될 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 비드 크기는 USP General Test <786> Method I (USP 24-NF 18, (U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2000), pp. 1965-1967)에 따른 분석 체로 측정된다.
양태에서, 본 발명의 미니비드는 단분산이다. 다른 양태에서, 본 발명의 미니비드는 단분산이 아니다. "단분산"은 비드 집단(예컨대 적어도 100개, 더욱 바람직하게 적어도 1000개)에 대하여 상기 미니비드는 지름의 변동 계수(CV) 35% 이하, 선택적으로 25% 이하, 예를 들어 15% 이하, 예컨대 10% 이하 및 선택적으로 8% 이하, 예컨대 5% 이하임을 의미한다. 중합체 비드의 특수한 종류는 25% 이하의 CV를 갖는ㄴ다. 본 명세서에서 지칭될 경우 CV는 100 곱하기 (표준편차) 나누기 평균으로 정의되며 "평균"은 입자 크기의 평균이며 표준편차는 입자 크기의 표준편차이다. 이러한 CV의 판정은 체를 사용해 실시할 수 있다.
본 발명은 35%의 CV 및 평균 지름 1 mm 내지 2 mm, 예컨대 1.5 mm를 갖는 미니비드를 포함한다. 또한 본 발명은 20%의 CV 및 평균 지름 1 mm 내지 2 mm, 예컨대 1.5 mm, 또한 10%의 CV 및 평균 지름 1 mm 내지 2 mm, 예컨대 1.5 mm를 갖는 미니비드를 포함한다. 양태의 한 분류에서, 90%의 미니비드는 0.5 mm 내지 2.5 mm, 예컨대 1 mm 내지 2 mm의 지름을 갖는다.
투약 형태
본 발명의 상기 조성물은 약학적 사용에 적합한 경구 투여 투약 형태로 제조될 수 있다. 상기 제제가 미니비드 형태인 양태에서, 본 발명은 예를 들어 캡슐, 정제, 스프링클 또는 사쉐로서 복수의 미니비드를 포함하는 투약 형태를 제공한다. 상기 미니비드는 또한 직장으로 투여되거나 질 투여 조성물, 예를 들어 관장 또는 좌약일 수 있다. 상기 조성물, 예를 들어 미니비드 형태는 좌약 또는 관장 조성물을 제공하기 위해 적합한 매질 중에 혼합될 수 있다. 좌약 및 관장으로 적합한 매질은 잘 알려져 있으며 예를 들어, 좌약으로서 낮은 녹는점의 왁스 또는 관장 조성물로서 적합한 수성 또는 오일계 매질을 포함한다.
본 발명의 액체 조성물은 약학적 사용에 적합한 경구, 직장 또는 질 투여가능 투약 형태로 제형화될 수 있다. 상기 액체 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 좌약 또는 관장으로 제형화될 수 있다. 상기 액체 조성물의 위로의 전달은 또한 위에 위치한 위 피딩 튜브를 통하여 또는 상술하여 기재된 경피적 내시경 위루술 튜브(PEG 튜빙) 수단으로써 달성될 수 있다. 상기 액체 조성물은 또한 위장관의 원하는 지점에 출구를 갖는 경구 또는 비강내 튜브를 통하여 위장관의 특정 지점, 예를 들어 십이지장, 공장 또는 회장으로 직접 투여될 수 있다. 튜브를 통한 상기 액체 조성물의 전달은 중력 흐름 또는 펌프나 주사기 구동을 사용한 양의 압력 하에 이루어질 수 있다.
양태에서 비드 집단을 포함하는 상기 투약 형태는 단일 단위 투약 형태, 예컨대 상기 비드를 예컨대 위 내에서 방출하는, 단일 경질 젤 캡슐에 함유되어 존재할 수 있다. 달리 상기 비드는 상기 비드를 식품 상에 또는 음료 내에 뿌려지도록 하거나 예를 들어 비위 튜브(naso-gastric tube) 또는 십이지장 피딩 튜브를 통해 투여되도록 하는 사쉐 또는 다른 용기 중에 존재할 수 있다. 달리, 상기 비드는 예를 들어 비드 집단이 아래 기재된 바와 같이 단일 정제로 압축되는 경우, 정제로서 투여될 수 있다. 달리, 상기 비드는 충진되거나, 예컨대 전문가용 병 뚜껑으로 압축되거나 또는 전문가용 병 뚜껑 또는 밀봉 용기(또는 밀봉될 용기)의 다른 요소 내의 공간을 충진하여, 예컨대 상기 병 뚜껑을 비틀면, 상기 비드가 병 또는 약병의 유체 또는 다른 내용물 내로 방출되어 비드가 교반으로 또는 교반 없이 이러한 내용물 중에 분산(또는 용해)될 수 있다. 상기 병 또는 약병의 유체 또는 다른 내용물은 사이클로스포린 조성물과 다른 유효 성분의 편리한 공투여를 용이하게 하기 위해 선택적으로 하나 이상의 추가의 유효 성분을 함유할 수 있다. 예는 Humana Pharma International (HPI) S.p.A, Milan, Italy에서 제작된 Smart Delivery Cap이다.
상기 투약 형태는 예컨대 당업자에 알려진 적절한 오일 또는 분말계 결합제 및/또는 충진제로의 압축을 통해 본 발명의 상기 비드가 더 큰 질량의 비드를 생성하도록 더 성장될 수 있는 방식으로 제형화될 수 있다. 더 큰(예컨대, 압축된) 질량은 자체로 환 형상, 정제 형상, 캡슐 형상 기타를 포함하는 다양한 형상을 취할 수 있다. 이러한 비드 양태의 변형이 해결하는 특수한 문제점은 분말 또는 펠렛으로 충진된 경질 젤 캡슐에서 일반적으로 발견되는 "죽은 공간'(정착된 입자 내용물 상부) 및/또는 "빈 공간"(입자 내용물 요소 간)이다. 이러한 죽은/빈 공간을 갖는 펠렛- 또는 분말-충진 캡슐에서, 환자는 만약 상기 캡슐이 이러한 죽은 공간을 함유하지 않았을 때보다 큰 캡슐을 삼킬 필요가 있다. 본 발명의 본 양태의 상기 비드는 어떠한 캡슐 또는 쉘에도 바람직한, 크게 감소된, 예컨대 본질적으로 존재하지 않는, 죽은/빈 공간이 남겨진 내부 형태를 갖기 위해 캡슐로 용이하게 압축될 수 있다. 달리 상기 죽은 또는 빈 공간은 비드를 비히클, 예컨대, 불활성이거나 기능적 성질, 예컨대, 투과성 증진 또는 증진된 용해를 갖거나 상기 비드 중의 임의의 유효 성분과 동일 또는 상이한 유효 성분을 포함하는 오일 중에 현탁함으로써 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐은 코팅되지 않은 및/또는 코팅된 비드와 배합된 액체 매질로 충진될 수 있다. 상기 액체 매질은 본원에 기재된 하나 이상의 상기 계면활성제 상 성분이거나 하나 이상의 계면활성제일 수 있다. 특히 바람직하되 비제한적인 예는 옥수수유, 소르비탄 트리올레이트(상표명 SPAN 85로 시판), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(상표명 Labrafac로 시판), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(상표명 Transcutol P로 시판) 및 폴리소르베이트 80(상표명 Tween 80으로 시판)이다.
대표적인 양태에서 상기 투약 형태의 비드는 본원에 기재된 바와 같이 제조되며 예를 들어 적어도 다음의 재료를 함께 혼합함으로써 제조된다: 하이드로겔-형성 중합체; 오일 상, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 계면활성제로서, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제, 및 사이클로스포린 A, 적합하게 상기 오일 상에 용해된, 예컨대 액체 지질에 용해되어 상기 하이드로겔-형성 중합체 중에 상기 사이클로스포린 A의 분산을 형성하는 사이클로스포린 A. 상기 분산은 단일 오리피스 노즐로부터 적합한 냉각 액체로 방출됨으로써 고형화된 비드 내에 고정된다. 상기 냉긱 액체의 제거 후 상기 비드는 변형 방출 코팅(제2 코팅)(적합하게 상기 변형 방출 코팅 아래의 서브 코팅과 함께)으로 코팅되고, 상기 코팅된 비드는 그 후 선택적으로 약학적 사용에 적합한 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로 충진된다.
적합하게 상기 투약 형태는 경구 투여를 위한 단위 투약 형태로서 0.1 mg 내지 1000 mg, 선택적으로 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 10 mg 내지 300 mg, 15 mg 내지 300 mg, 또는 25 내지 250 mg, 적합하게 약 15 mg, 약 25 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 210 mg 또는 약 250 mg 사이클로스포린 A를 함유하여 제조된다.
제제의 함량 및 분포 판정
본 발명에 따른 조성물의 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 분포는 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 판정될 수 있다. 조성물의 하나 이상의 성분의 분포는, 예를 들어, 근적외선(NIR) 화학 영상 기술로 판정될 수 있다. NIR 화학 영상 기술은 조성물, 예를 들어 미니비드의 표면 또는 단면의 영상을 생성하는 데 사용될 수 있다. 이 기술로 생성된 영상은 상기 조성물의 하나 이상의 성분의 분포를 보여 준다. NIR 화학 영상 기술에 더하여, 미니비드 등의 조성물의 하나 이상의 성분의 분포는, 예를 들어, 비행시간 이차 이온 질량분석(ToFSIMS)으로 판정될 수 있다. ToFSIMS 영상은 상기 조성물 내의 하나 이상의 성분의 분포를 밝힐 수 있다. ToFSIMS 분석 또는 NIR 분석으로 생성된 상기 영상은 상기 조성물의 표면 또는 단면에 걸친 성분 분포를 보여 줄 수 있다. 본 문단에 기재된 상기 방법은 예를 들어, 중합체 매트릭스, 예컨대 건조된, 콜로이드, 용액 또는 분산을 포함하는 조성물에 적용할 수 있다.
약물동역학
본원에 기재된 사이클로스포린 A를 포함하는 경구 투여 조성물은, 다른 특징 중에서도, 경구 투여 Neoral 및/또는 예컨대 Sandimmun™과 같은 정맥내 투여 사이클로스포린 A에 비해 바람직한 약물동역학 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 동일 용량의 사이클로스포린 A에서 Neoral™의 경구 투여에 비해 경구 투여에 따른 더 낮은 사이클로스포린 A 평균 전혈 노출을 제공한다. 사이클로스포린 A 전혈 노출은 사이클로스포린 A를 함유한 조성물의 단일 용량의 투여에 따른 전혈 사이클로스포린 A 농도-시간 곡선의 곡선 밑면적(AUC)을 측정하여 판정될 수 있다. 투약 개시(t=0)부터 최종 측정 농도(t)까지 계산된 농도-시간 곡선 밑면적(AUC)은 "AUC0 -t"로 지정된다. 따라서 "AUC0 -24h"의 지칭은 t = 0 부터 투여 후 24시간의 최종 측정 시점까지의 AUC이다. 상기 AUC0 -t는 잘 알려진 방법, 예를 들어 선형 사다리꼴 분석을 사용해 계산될 수 있다. 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선 밑면적은 "AUC0 - inf"이다. 상기 AUC0 - inf는 다음과 같이 알려진 방법을 이용해 계산된다:
Figure pct00003
여기에서 Ct = 해당 치료에서 정합된 0이 아닌 최종 농도이고 AUC0 -t는 앞서 정의한 바와 같으며; Kel = 소실 속도 상수이다. Kel은 전혈 농도 값-시간 프로파일의 자연로그(Ln)의 회귀분석으로 계산된다.
용어 "Cmax"는 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물의 단일 용량의 투여에 따른 전혈 중의 사이클로스포린 최대 농도를 지칭한다.
용어 "Tmax"는 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물의 경구 투여에 따른 Cmax에 도달하는 데 걸리는 시간을 지칭한다.
통계 분석을 위해, 상기 PK 데이터는 통계 시험을 수행하기 앞서 로그-변환된다. 일반적으로, 통계 시험은 분산 분석 절차(ANOVA)를 사용해 수행되며, 각 약물동역학 변수(Cmax 및 AUC)에 대해 90% 신뢰 구간으로 계산한다.
AUC, Cmax 및 Tmax의 측정 및 분석은 해당 분야에 잘 알려져 있으며 실시예 또는 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 22nd edition, 또는 Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An integrated Textbook and Computer Simulations, Sara E. Rosenbaum, 2011 John Wiley& Sons에 더 자세히 기재된 방법 및 기술을 사용해 수행될 수 있다. 모든 경우 AUC, Cmax 및 Tmax의 지칭은 인간, 바람직하게 공복 상태의 건강한 남성에 대한 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물의 투여에 따라 측정된 평균값이다. 적합하게 PK 연구에 사용된 대상체는 약 70 kg(예를 들어 70kg ± 12 kg) 체중의 인간 성인 남성이다. 적합하게 상기 대상체는 약 25 kg/m2(예를 들어 25 kg/m2 ± 2.5 kg/m2)의 체질량지수를 갖는다.
일부 양태에서 본 발명의 상기 조성물은 "75 mg 사이클로스포린 A의 단일 용량의 경구 투여 후" AUC 또는 Cmax로서의 AUC 및/또는 Cmax 값을 제공한다. 사이클로스포린 A가 대략적으로 선형의 약물동역학 프로파일을 나타냄이 알려져 있다(EU HMA's Public Assessment Report on Ciclosporin "Docpharma" soft capsules DK/H/968/1-3/MR, page 4).
따라서 "공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로 경구 투여 후 특수한 값의 AUC 또는 Cmax, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC 또는 Cmax"의 지칭은 상기 AUC 또는 Cmax 값이 투여된 사이클로스포린 A 용량의 질량에 정비례함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예로서, 150 mg 사이클로스포린 A의 단일 용량이 투여되는 경우라면 대응되는 AUC 및 Cmax 값은 75 mg 사이클로스포린 A의 단일 용량으로 얻어진 것의 약 2배일 것이다. 유사하게 37.5 mg 사이클로스포린 A의 단일 용량의 투여는 75 mg 사이클로스포린 A의 투여 후 관찰된 것의 약 절반의 AUC 및 Cmax 값을 제공할 것으로 예상될 것이다. 사이클로스포린 A에 대한 용량 비례는 사이클로스포린 A 용량의 넓은 범위에 걸쳐 적용될 수 있으며 예를 들어 0.1 내지 1000 mg, 적합하게 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더욱 특히 약 5 mg 내지 약 350 mg이다.
한 양태에서 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로 상기 조성물의 경구 투여 후 약 140 내지 약 420 ng.hr/ml, 예를 들어 약 140 내지 약 350 ng.hr/ml, 약 140 내지 약 400 ng.hr/ml, 약 150 내지 약 350 ng.hr/ml, 약 150 내지 약 300 ng.hr/ml, 약 180 내지 약 350 ng.hr/ml, 약 200 내지 약 400 ng.hr/ml 또는 약 180 내지 약 320 ng.hr/ml의 평균 전혈 AUC0 - inf 및 약 25 내지 약 45 ng/ml의 평균 전혈 Cmax, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC0 - inf 및 Cmax를 제공한다. 적합하게 상기 조성물은 약 4시간 내지 약 8시간, 적합하게 약 4시간 내지 약 6시간 및 특히 약 5시간; 또는 약 5.5 시간; 또는 약 6시간의 Tmax를 제공한다.
배설물 시료 중의 사이클로스포린 A 농도
상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A(바람직하게 가용화된 형태, 예를 들어 오일 액적 중의 용액 또는 사이클로스포린 A를 함유하는 미셀로서)를 하부 위장관 및 특히 결장에 방출할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 내강 내용물 중에서 높은 국소 사이클로스포린 A 농도를 제공하며 또한 위장관 조직 내로의 사이클로스포린 A 흡수를 야기한다. 본 발명의 조성물의 경구 투여에 따른 사이클로스포린 A의 내강 및 조직 농도는 Neoral™의 경구 투여 또는 Sandimmun™의 IV 투여에 인한 것보다 상대적으로 높다. 그러나, 앞서 논의한 바와 같이, 본 발명의 상기 조성물은 사이클로스포린 A에 대한 상대적으로 낮은 전신 혈랙 노출을 야기한다. 본원에 기재된 상기 계면활성제를 포함하는 상기 사이클로스포린 조성물은 또한 위장관 내에서 상기 조성물로부터 상기 사이클로스포린의 방출에 따른 사이클로스포린 A 대사를 감소시킨다.
상기 사이클로스포린 조성물은 12:1 초과의 사이클로스포린 A의 평균 농도 : 사이클로스포린 A 대사물의 농도(예를 들어 평균 AM4N 및 AM9 대사물 농도의 합, 또는 평균 AM1, AM9, 및 AM4N 대사물 농도의 합) 비율을 제공할 수 있다. 적합하게 상기 대사물 농도는 배설물 시료 중에 존재하는 각 대사물의 평균 농도의 합으로 측정된다. 한 양태에서 "사이클로스포린 A 대사물의 농도"는 상기 시료 중에 존재하는 AM4N + AM9 대사물의 평균 농도의 합을 지칭한다. 다른 양태에서 "사이클로스포린 A 대사물의 농도"는 상기 시료 중에 존재하는 AM4N + AM9 + AM1 대사물의 평균 농도의 합을 지칭한다. 따라서 한 양태에서 사이클로스포린 A의 평균 농도 : AM1, AM9, 및 AM4N 대사물의 농도 비율은 12:1 초과, 예를 들어, 20:1 내지 40:1, 20:1 내지 35:1이다. 적합하게 사이클로스포린 A : 배설물 시료 중의 대사물 농도 비율은 75 mg 사이클로스포린 A의 단일 용량의 경구 투여 후 판정된다. 그러나, 다른 용량 및 투약 처방, 예컨대 1일 2회 투약 또한 사용될 수 있다. 앞서 기재한 바와 같이 상기 농도는 상기 조성물 투여 12 내지 28시간 후 수집된 배설물 시료 중 판정될 수 있다. 그러나, 상기 농도는 내장을 통과하여 사이클로스포린 및 그 대사물이 수집된 배설물 시료 중에 존재하도록 상기 조성물의 경구 투여 후 충분한 시간이 경과하였다면 상기 조성물의 경구 투여 후 다른 시점에서 수집된 배설물 중 판정될 수 있다. 상기 수집된 배설물 시료 중 측정된 사이클로스포린 대 대사물의 비율은 상기 배설물이 수집된 특정 시점과 무관하게 거의 동일할 것이다. 따라서, 본원에서 12 내지 28시간에서의 배설물 시료의 수집을 지칭함은 제한의 의도가 아니다. 적합하게, 상기 사이클로스포린 대 대사물의 비율은 상기 조성물의 규칙적 일일 투약에 노출된 대상체로부터 취한 배설물 시료 중 측정된다. 장기간의 일일 투약 후 사이클로스포린 및 대사물의 정상(steady-state) 농도가 달성될 것이 예상되며 그로써 배설물 증 측정된 사이클로스포린 및 대사물의 농도의 분산이 적을 수 있다. 따라서, 사이클로스포린:대사물 농도는, 예를 들어, 상기 조성물의 1일 1회 경구 투약 처방의 최종 용량의 경구 투여 4 내지 6시간 후 수집된 배설물 시료 중 측정되고, 상기 투약 처방은 7일 동안 상기 조성물(예를 들어 75 mg 사이클로스포린 A를 함유)의 1일 1회 경구 투여를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물과의 비교를 위해, 본원의 실시예는 Neoral™의 경구 투여가 사이클로스포린 A : 사이클로스포린 대사물(AM4N + AM9) 비율 약 0.6:1을 야기하며, 이는 상대적으로 높은 전신 노출 및 하부 위장관, 특히 결장 중의 상대적으로 낮은 국소 조직 노출을 반영함을 보여 준다. 유사하게 사이클로스포린의 2 mg/Kg IV 투여는 약 0.3:1 내지 약 0.45:1의 비율을 야기하였다.
내강 내용물 및 GI 조직 중의 사이클로스포린 A
하부 위장관의 내강 내용물 중의 높은 사이클로스포린 A 농도 및 위장관 조직 중의 사이클로스포린 A 농도는 위장관 사이 특정 지점에서 취한 내강 내용물 및 조직 시료 중의 사이클로스포린 A 농도를 측정하여 판정될 수 있다. 결장내 배설물 및 결장 조직 중의 사이클로스포린 A 농도는 실시예에 기재된 프로토콜에 기재된 바와 같이 인간 환자로부터 측정될 수 있다. 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 예를 들어 결장의 점막 및 점막하(즉, 내부 조직) 중의 높은 사이클로스포린 A 농도를 제공한다. 결장 조직 중 사이클로스포린 A 농도는 결장 조직의 부분을 취하고, 조직 층을 분리(예를 들어 점막, 점막하 및 외근육층), 및 각각의 조직 층 중 사이클로스포린 농도를 측정함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 제공되는 높은 결장 내강 사이클로스포린 A 농도의 존재는 결장의 많은 염증 질환과 연관된 주 표적 이상조절 면역 세포가 우세한, 결장의 점막고유층 내로 사이클로스포린 A(바람직하게 가용화된 형태)의 흡수를 촉진하는 작용을 하는 농도 구배를 제공할 것으로 기대된다. 본 발명의 상기 조성물은 따라서 이환된 결장 조직의 국소 치료를 제공하며 적어도 결장에 발명하는 궤양성 대장염 및 기타 염증 질환 등의 병증의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 대조적으로 Neoral™의 경구 투여는 내부 결장 조직에 대해 상대적으로 낮은 사이클로스포린 A 내강 농도를 제공한다. Sandimmun™과 같은 사이클로스포린 A의 정맥내 투여는 장 내의 대사를 감소시키며 본 발명에 따른 경구 투여 조성물과 유사한 배설물 대사물을 제공할 수 있다. 그러나, 사이클로스포린의 IV 투여는 현저히 높은 전신 노출을 야기하며 더욱이, 결장 조직 중의 사이클로스포린의 치료적 농도를 제공하기 위해 본 발명에 따른 조성물의 경구 투여에 비하여 상대족으로 높은 용량의 IV 사이클로스포린이 요구될 수 있다.
사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 따라서 Neoral 및/또는 Sandimmun™보다 낮은 용량에서 치료적 유익을 제공할 것으로 기대되며, 따라서 또한 사이클로스포린 A의 전신 노출과 연관된 부작용을 최소화한다. 상기 조성물로부터 사이클로스포린 A의 방출 일부는 상기 조성물이 위장관을 통과하는 동안 일어날 수 있으며 사이클로스포린의 방출은 전부 결장에서 일어나지는 않을 수 있다. 그로써 본 발명의 상기 조성물은 적어도 결장 및 위장관의 다른 부분, 예를 들어 직장 및 회장에서 국소 작용하는 사이클로스포린 A를 제공할 수 있고, 상기 조성물은 따라서 결장뿐 아니라, 또한 본원에 기재된 바와 같은 위장관의 다른 부분에 발병하는 병증의 치료 또는 방지에 치료적 유익을 제공할 수 있다.
인간의 결장 조직 및 결장내 배설물 중의 사이클로스포린 농도의 측정은 실시예에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 적합하게 결장 조직 시료는 사이클로스포린을 함유하는 조성물로 경구 치료된 환자로부터 S자결장검사(sigmoidoscopy)에 의해 얻어지며, 예를 들어 핀치 생검 겸자(pinch biopsy forceps)를 이용해 결장 조직 시료를 얻는다. 적합하게 S자결장검사는 신축성 S자결장검사이다. 상기 S자결장검사는 바람직하게 얻어진 조직 시료가 생체내 조직 상태를 가능한 한 가깝게 재현하도록, 준비되지 않은 장(공기 및 물을 제외) 중에서 수행되며, 그렇지 않을 경우 광범위한 장 준비에 의해 방해받을 수 있다. 생검은 적합하게 약 5 mm 크기이며 이상적으로 대상으로부터 대략 1 cm 떨어져 적어도 5개의 생검이 취해진다. 바람직하게 상기 생검은 비장굴곡에 가능한 한 가깝게 얻어진다. 달리, 생검은 또한 S자 결장 내로부터 얻어질 수 있다. 각 생검은 식염수로 씻어내고, 블롯 건조 및 그 후 낮은 온도, 적합하게 약 -70 ℃에서 분석 전 보관되어야 한다. 상기 조직 시료는 상기 조직 중 존재하는 사이클로스포린 A 농도에 대해 직접 분석될 수 있다. 그러나, 바람직하게 측정된 상기 사이클로스포린 농도가 상피 및 점막 조직 중 존재하는 사이클로스포린 농도가 되도록 조직 표면 상에 존재하는 점막 층이 시료로부터 먼저 제거된다. 상기 점막 층은 적합한 용매, 예컨대 물 중의 N-아세틸 시스테인으로 세척하여 제거될 수 있다. 점막 층의 제거는 측정된 사이클로스포린 농도가 점막 층이 아닌 조직 내로 흡수된 농도를 대표함을 확실히 한다. 상기 점막 층에 존재하는 사이클로스포린은 상기 점막 세척액을 분석하여 판정될 수 있다. 결장 조직의 준비 및 분석에 적합한 방법은 실시예 부분에 설명된다.
결장내 배설물 시료는 적합하게 조직 생검과 거의 동일한 결장 내 위치로부터 수집되어 조직 및 결장내 배설물의 사이클로스포린 농도 측정이 결장 내 거의 동일한 위치에 존재하는 농도를 대표하도록 한다.
상기 조직 생검 및 결장내 배설물 시료는 결장 중 정상 농도에 도달하도록 사이클로스포린 투약 후 충분한 기간 뒤 얻어져야 한다. 예를 들어, 상기 생검 및 배설물 시료는 적합하게 상기 조성물의 일일 경구 투약 7일 후 수행될 수 있다. 상기 생검 및 결장내 배설물 시료는 적합하게 7일 투약 처방의 최종 투약 후 4 내지 6시간 내에 동시에 얻어진다.
상기 조성물의 경구 투여 후 성인 인간 환자의 결장내 배설물 중 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도: 결장 조직 중 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도 비율은 30:1 초과, 예를 들어 약 40:1 초과 또는 약 50:1 초과이다. 결장내 배설물 중 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도: 결장 조직 중 존재하는 사이클로스포린 A 평균 농도 는 약 30:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 선택적으로 약 80:1 내지 약 300:1, 또는 선택적으로 약 100:1 내지 약 250:1일 수 있다. 대조적으로 실시예는 Sandimmun의 IV 투여가 약 3:1의 사이클로스포린 A의 결장내 배설물 : 조직 비율을 야기함을 보여 준다.
PK와 관련하여 "평균" 값의 지칭에 대해, 본원에 기재된 조직 및 배설물 분석은 달리 명시된 바가 없다면 측정된 값의 산술평균 값을 지칭한다.
용해 프로파일
사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 상기 조성물로부터의 사이클로스포린 A 방출에 대한 특정한 시험관내 용해 프로파일을 갖는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 위 및 상부 위장관, 예컨대 십이지장 및 공장에서 최소화된 사이클로스포린 A 방출을 보이며 적어도 결장에서 더 높은 방출을 보인다. 생체내 방출은 2단계 시험관내 용해 테스트를 사용해 모델링될 수 있으며 여기에서 조성물은 위 환경의 pH를 모사하기 위해 0.1N HCl에 2시간 동안 노출되며 그 후 작은창자 및 하부 위장관의 pH를 모사하기 위해 pH 6.8에 22시간 동안(2% 도데실황산나트륨(SDS)을 함유한 0.2M 제3인산나트륨 용액의 충분한 양을 가하여) 노출된다.
"패들 속도 75 rpm 및 용해 매질 온도 37 ℃에서 USP Apparatus II를 사용한 2단계 용해 테스트; 상기 용해 테스트의 초기 2시간 동안 상기 용해 매질은 0.1N HCl 750 ml이며, 2시간에서 2% SDS를 함유한 0.2M 제3인산나트륨 250 ml가 상기 용해 매질에 가해지고 pH는 pH 6.8로 조정되는 것"의 지칭은 USP <711> Dissolution test에 따라 패들 속도 75 rpm 및 용해 매질 온도 37 ℃ ± 0.5 ℃로 작동되는 Apparatus II(패들 기구)를 사용해 수행되는 시험관내 테스트이다. 상기 테스트 시작시(t=0) 상기 시료는 산성 용해 매질 중에 위치한다. 2시간 후 추후의 분석을 위해 매질의 분취를 취하고 즉시(적합하게 5분 이내) 용해 테스트의 제2 단계가 개시된다. 용해 테스트의 제2 단계에서 2% 도데실황산나트륨(SDS)을 함유한 0.2M 제3인산나트륨 250 ml이 용해 매질에 가해지고 2N NaOH 또는 2N HCl을 필요량 사용해 pH를 6.8 ± 0.05로 조정한다. 용해 매질의 시료는 테스트의 제2 단계 중 특정 시점, 예를 들어 테스트 시작으로부터(즉, 제1 단계의 시작 t=0) 4, 6, 12 및 24시간에 취해진다. 시료는 매질 중 용해된 사이클로스포린 A에 대해 분석된다. 상기 "% 방출"은 테스트 시작시 상기 조성물의 사이클로스포린 양에 대한 특정 시점에서 각 용해 매질 중의 용액 중 사이클로스포린 A의 양이다. 시료 중의 상기 사이클로스포린 A 농도는 일반적인 기술, 예를 들어 실시예에 예시된 역상 HPLC를 사용해 측정될 수 있다. 본원의 "2단계 용해 테스트"의 지칭은 또한 이 테스트 방법을 지칭한다.
본 발명에 따른 상기 조성물의 시험관내 용해 프로파일은 앞서의 발명의 내용 하에 기재된다.
제작 과정
본 발명의 제제를 제조하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다.
제제가 수불용성 중합체 매트릭스 중의 유효 성분을 포함하는 경우의 양태에서, 상기 코어를 제조하는 기본적인 방법은 매트릭스 재료, 예를 들어 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 재료(예컨대, 폴리(아미드), 폴리(아미노산), 히알루론산; 지질단백질; 폴리(에스테르), 폴리(오르토에스테르), 폴리(우레탄) 또는 폴리(아크릴아미드), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산) 및 대응되는 공중합체(폴리(락타이드-코-글리콜라이드산; PLGA); 실록산; 폴리실록산; 디메틸실록산/메틸-비닐실록산 공중합체; 폴리(디메틸실록산/메틸비닐실록산/메틸수소실록산) 디메틸비닐 또는 트리메틸 공중합체; 실리콘 중합체; 알킬 실리콘; 실리카, 규산알루미늄, 규산칼슘, 규산알루미늄마그네슘, 규산마그네슘, 규조류 실리카 기타 본원의 다른 곳에서 더욱 일반적으로 기재된 바와 같음)의 유체 형태와, 유효 성분을 혼합하여 현탁액, 용액 또는 콜로이드 형태를 취할 수 있는 혼합물을 형성하는 것이다. 상기 혼합물은 조성물 또는 코어를 형성하도록 처리된다. 예를 들어 상기 조성물은 성형 또는 핫-멜트 압축 과정을 사용해 비드를 형성하도록 원하는 형태로 형상화될 수 있다.
상기 계면활성제, 사이클로스포린, 오일 상 및 수용성 중합체 매트릭스를 포함하는 조성물 및 코어의 제조 방법이 아래에 기재된다. 일반적으로 이들 코어는 코팅된다.
일반적으로, 본원에 기재된 상기 제작 과정은 액체(들)의 혼합을 포함한다. 이러한 혼합 과정은 액체 상태로 혼합되는 물질들이 액체 형태인 온도에서 실시되어야 한다. 예를 들어, 열가역적 겔화제는 이들이 액체 상태인 온도에서 환합되어야 하며, 예를 들어 50 내지 75 ℃, 예를 들어 50 내지 70 ℃, 또는 55-75 ℃, 예컨대 60-70 ℃ 및 특히 수성 젤라틴을 포함하는 제제를 혼합하는 경우의 특수한 양태에서 약 55 ℃ 또는 65 ℃이다. 유사하게 상기 제제의 다른 성분, 예를 들어 상기 분산상에 사용될 수 있는 계면활성제 또는 왁스는 상기 성분을 융해하기 위해 가열이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 계면활성제, 오일 상, 하이드로겔-형성 중합체 및 사이클로스포린을 포함하는 상기 액체 조성물, 조성물 또는 코어는 예를 들어 물, 하이드로겔 형성 중합체 및 제2 계면활성제를 포함하는 재료를 혼합헤 수성 연속상을 형성하고, 분산상을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적어도 하나의 상기 수성 상 및 분산상은 사이클로스포린을 포함하며, 상기 사이클로스포린은 함유되는 상에 용해될 수 있고, 예를 들어 양쪽 상은 함께 혼합되기 전 투명한 액체일 수 있다. 바람직하게, 상기 분산상(상기 오일 상)은 사이클로스포린을 포함할 수 있으며(예를 들어 오일, 선택적인 용매, 사이클로스포린 및 제1 계면활성제), 상기 수성 상과 함께 콜로이드를 형성할 수 있다. 상기 콜로이드는 에멀전 또는 마이크로에멀전의 형태를 가질 수 있으며 상기 분산상은 상기 수성 연속상 중에 분산된다. 이 콜로이드는 선택적으로 본 발명의 상기 액체 조성물을 나타낼 수 있다. 본 발명의 상기 조성물 또는 코어를 제조하기 위해, 상기 하이드로겔 형성 중합체는 그 후 겔화하도록 야기 또는 허용되어 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 형성한다. 적합하게, 상기 과정은 상기 조성물을 원하는 형태, 예컨대 비드(또는 미니비드로 호칭)로의 제형화 또는 처리를 포함하며, 형성 과정은 성형을 포함할 수 있으나 바람직하게 상기 수성 콜로이드를 단일 오리피스 노즐을 통해 방출하여 액적을 형성하고 냉각 매질, 예컨대 물과 혼화되지 않는 냉각 액체를 통과하도록 야기 또는 허용하여, 상기 액적이 냉각되어 예컨대 비드를 형성하는 것을 포함한다.
상기 재료의 혼합은 수성 예비혼합물(또는 수성 상 또는 연속상) 및 분산상 예비혼합물(예컨대 오일 상 예비혼합물)의 혼합을 포함하며, 상기 수성 예비혼합물은 물 및 수용성 물질을 포함하고 상기 분산상 예비혼합물은 상기 계면활성제 및 사이클로스포린을 함유하는 비히클을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 소수성 액체, 예를 들어 액체 지질일 수 있고, 또는 자기조립 구조를 형성하기 위한 재료, 예를 들어 계면활성제이거나 이를 포함할 수 있다. 특히 분산상 예비혼합물은 사이클로스포린 A, 상기 제1 계면활성제, 오일 및 다른 지용성 성분, 예를 들어 선택적인 용매를 포함할 수 있다. 상기 예비혼합물은 앞서 언급한 바와 같이, 형성하려는 상에 적합한 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 상기 수성 예비혼합물은 제2 계면활성제를 포함할 수 있다.
상기 수성 예비혼합물은, 수용성 성분의 수용액, 환언하면 상기 하이드로겔 형성 중합체 및 수용성 부형제를 포함하거나, 보통 그로써 이루어질 수 있다. 상기 수성 예비혼합물은, 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은, 하이드로겔 형성 중합체를 위한 가소제를 포함할 수 있다. 상기 수성 예비혼합물은, 예컨대 중합체 점도를 증가시키고 유화를 향상시켜 과정 중 유효 성분의 침전을 방지하는, 제2 계면활성제를 포함할 수 있다. SDS는 이러한 계면활성제의 예이다. 여하간, 상기 수성 예비혼합물의 성분은 상기 성분을 용해/융해하기 충분한 동안 교반될 수 있으며, 예를 들어, 완전한 수성 예비혼합물을 형성하기 위해 1시간 내지 12시간 동안 교반될 수 있다.
상기 분산상 예비혼합물은 분산상으로서 또는 앞서 기재된 바와 같이 비히클(예를 들어 오일 상) 중의, 예를 들어 오일을 포함하는 액체 중 또는 자기조립 구조의 성분을 포함하는 액체 중의 용액으로서, 제1 계면활성제 및 사이클로스포린을 포함할 수 있다. 예를 들어 오일 상 예비혼합물은 따라서 액체 지질, 예를 들어 중쇄 트리글리세라이드(MCT) 제제로서, 상기 중쇄 트리글리세라이드는 C6-C12 지방산으로부터 선택된 적어도 하나의 지방산의 하나 이상의 트리글리세라이드이고, 및 사이클로스포린 A 및 중 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드이거나 이를 포함하는 상기 계면활성제이다. 적합하게 오일 상 예비혼합물은 주위 온도에서 교반되어 상기 오일 및 계면활성제 중의 사이클로스포린 용액을 형성한다. 일부 양태에서, 상기 오일 상 예비혼합물의 성분은 예를 들어, 10분 내지 3시간 동안 혼합(또는 교반)되어 예비혼합물을 형성한다.
상기 2개의 예비혼합물은 예를 들어, 몇 초 내지 1시간, 예를 들어 30초 내지 1시간, 적합하게 5분 내지 1시간 동안 배합 및 교반되어, 수성 하이드로겔 형성 중합체 중의 분산상의 분산을 형성하여 본 발명의 상기 액체 조성물을 형성할 수 있다. 상기 분산은 그 후 더 처리되어 상기 조성물 또는 코어를 형성할 수 있다. 상기 2개의 예비혼합물은 혼합 용기 중의 교반에 의해 분산으로 배합될 수 있다; 이들은 추가로 또는 달리 연속 유동 혼합기 중에서 배합될 수 있다.
사이클로스포린 및 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 포함하는 조성물 또는 코어의 기본적인 제조 방법은, 따라서, 하이드로겔 형성 중합체(또는 중합체의 혼합물)의 액체 형태(바람직하게 용액)와 상기 사이클로스포린, 상기 계면활성제(모호함을 피하기 위해 상기 제1 계면활성제) 및 상기 오일 상(및 임의의 다른 분산상 성분)을 혼합하여, 이후의 과정에서 하이드로겔을 형성하는, 상기 중합체의 분산을 형성하는 것이다. 상기 방법은 보통 수성 중합체 상 예비혼합물 및 분산상 예비혼합물을 함께 혼합하는 과정을 포함한다. 요구되는 최종 조성물(본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은)을 고려하여, 상기 분산상 예비혼합물 및 상기 액체 하이드로겔 형성 중합체(즉, 하이드로겔 형성 중합체의 용액 또는 현탁액, 상기 수성 상)은 중량비 1:1 내지 1:10, 특히 1:4 내지 1:9, 예컨대 1:5 내지 1:7로 혼합될 수 있다. 일반적으로, 당업자가 상기 분산상을 상기 수성 상 중에 분산하여 콜로이드(예를 들어 수성 하이드로겔이 상기 연속상인 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태일 수 있음)의 형성을 달성하는 데 있어 친숙할, 자기적 또는 기계적 시스템, 예컨대 오버헤드 교반기를 사용한 성분의 완만한 교반만이 요구된다. 연속적인 교반이 바람직하다. 혼합은 또한 인-라인 혼합 시스템을 사용해 달성될 수 있다. 임의의 적절한 실험실 교반 기구 또는 산업 규모 혼합기가 본 목적을 위해 이용될 수 있으며 예를 들어 Magnetic Stirrer(Stuart 제조) 또는 Overhead Stirrer(KNF 또는 Fisher 제조)이다. 성분, 예컨대 물의 증발을 최소화하는 방향으로 장치를 설치함이 바람직하다. 본 발명의 과정의 한 양태에서, 이러한 목표를 달성하기 위해 교반에 대해 밀폐된 시스템을 이용하는 것이 바람직하다. 인-라인 혼합은 밀폐 시스템 처리에 특히 적합할 수 있다. 적합하게 상기 2개 성분의 혼합은 50 내지 70 ℃, 또는 55-75 ℃, 예컨대 60-70 ℃의 온도에서 일어난다.
상기 2개의 상의 혼합은 콜로이드를 생성하며 상기 수성 하이드로겔 형성 중합체는 수성 연속상이며 상기 수성 상에 용해?? 않는 성분은 분산상이다. 상기 콜로이드는 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태를 가질 수 있다.
상기 분산상이 제2 계면활성제이거나 이를 포함하는 양태에서, 상기 제2 계면활성제의 양은, 상기 분산상 예비혼합물과 수성 예비혼합물의 배합 시, 배합된 화합물 중 상기 제2 계면활성제의 농도가 사용된 제2 계면활성제에 대한 CMC를 초과하여 상기 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 상기 수성 상 중에서 미셀이 형성되도록 선택될 수 있다. 사용된 제2 계면활성제의 농도에 따라, 미셀 외의 자기조립 구조 또한 형성될 수 있따. 특수한 계면활성제의 CMC는 잘 알려진 방법을 사용해 판정될 수 있으며, 예를 들어 Surfactants and Polymers in Aqueous Solutions Second Edition, Chapter 2, Holmberg et al.에 기재된 바와 같다. 양태에서 수성 상 및 계면활성제이거나 이를 포함하는 분산상의 혼합은 투명한 액체의 형성을 야기할 수 있으며, 예를 들어 상기 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 상기 수성 상이 연속상인, 마이크로에멀전이다. 마이크로에멀전은 열역학적으로 안정한 수성 상 중의 자기조립 구조의 분산이며, 상기 자기조립 구조의 크기는 투명한 외관을 줄 만큼 충분히 작다. 상기 수성 및 계면활성제 상의 혼합으로부터 생성되는 상기 분산상에 존재하는 상기 자기조립 구조의 크기는 약 0.5 nm 내지 200 nm, 예를 들어 약 1 nm 내지 50 nm, 또는 약 5 nm 내지 25 nm일 수 있다. 상기 형성된 자기조립 구조의 크기 및 광학 등방성 등의 상기 제제(예를 들어 마이크로에멀전)의 다른 특성은 동적 광산란법 등의 잘 알려진 기술을 사용해 판정될 수 있다.
상기 중합체 매트릭스가 실질적으로 소르비톨이 첨가된 젤라틴으로 이루어진 경우, 상기 중합체 매트릭스의 수성 상은 적절한 양의 소르비톨(및 원하는 경우 계면활성제)를 물에 가하고, 용액 상태일 때까지 약 50 내지 75 ℃, 예를 들어 60-75 ℃까지 가열하고, 그 후 젤라틴을 가하여 제조되나, 정밀한 순서 및 첨가 시간은 중요하지 않다. 표준적인 "젤라틴 용액"은 8 내지 35%(예를 들어 15-25%, 바람직하게 17-18%) 젤라틴; 65%-85%(바람직하게 77-82%)의 물 더하기 1-5%(바람직하게 1.5 내지 3%) 소르비톨을 포함한다. 존재하는 경우, 상기 수성 상 예비혼합물 중의 제2 계면활성제(예컨대 음이온성 계면활성제)는 0.1 내지 5%(바람직하게 0.5% 내지 4%)의 양으로 존재할 수 있으며 모든 부는 상기 수성 상의 중량비이다.
선택적으로 일반적인 젤라틴에 요구되는 처리 온도는 낮은 녹는점의 젤라틴(또는 젤라틴 유도체 또는 녹는점 감소제와 젤라틴의 혼합물) 또는 다른 중합체 매트릭스 재료, 예컨대 나트륨 알기네이트를 사용함으로써 원하는 목표 온도, 예컨대 37 ℃로 감소될 수 있다. 만약 기계 압출에 의해 젤라틴 액적이 형성되고, 예컨대 냉각욕에서 즉시 냉각되는 경우, 사이클로스포린 A의 고온 젤라틴 노출 기간을 제한하여 유효 성분의 열에 의한 분해 정도가 감소하도록, 비드화 노즐 방출 또는 다른 액적화 과정 직전에 주위 온도에서 사이클로스포린 A를 함유하는 오일 상을 고온의 유체 젤라틴 용액에(또한 혼합물은 즉시 균질화될 수 있음) 도입하기 위해 추가의 적절한 주입구 튜빙이 사용될 수 있다. 본 과정은 임의의 적절한 장치, 예컨대, 균질화기, 예컨대 스크류 균질화기를 압출형 기구와 연계하여 예를 들어 WO 2008/132707 (Sigmoid Pharma)에 기재된 바와 같이 사용할 수 있으며 이의 전부는 본원에 참조로 인용된다. 달리, 상기 수성- 및 오일-계 용액은 드롭핑 전 적절한 속도로 펌프되어 정적인 혼합기를 통과해 에멀전을 형성할 수 있다.
상기 콜로이드는 앞서 기재된 바와 같이 상기 분산상 예비혼합물과 상기 액체 수성 상을 교반과 함께 배합하여 형성된다. 그 후 결과적인 콜로이드성 분산은 앞서 기재된 고형화된 코어 제제를 가지나 상기 코어 제제에 여전히 존재하는 액체 물을 가진다.
선택적으로 상기 사이클로스포린은 상기 수성 상 및 사이클로스포린에 추가하여 액체 지질을 포함하는 상기 유형의 분산상의 성분을 혼합한 후 첨가될 수 있으나, 상기 사이클로스포린은 예비혼합물로서 상기 분산상의 다른 성분과 함께 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 생성된 콜로이드는 그 후 성형틀 또는 다른 용기에 부어지거나 도입되거나 시트 상 또는 시트 사이에 부어지거나 다른 유체 내로 적가(또는 압출)하여 전달되어 상기 중합체 매트릭스 함유 수성 상이 고형화시 의도된 상기 성형틀, 용기, 시트 또는 액적/비드 형태를 갖게 된다. 지연 없이 성형-형성, 예컨대 비드화를 진행함이 바람직하다.
고형화(겔화)는 상기 매트릭스의 중합체에 따라 다양한 방법으로 일어날 수 있으며, 예를 들어 성형틀, 용기, 시트, 액적/비드 기타의 온도를 변화 또는 고형화 유체 또는 경화 용액을 적용해 성형된 형상이 겔화 또는 고형화되도록 한다. 특정한 양태에서 온도 변화 및 고형화 유체 또는 경화 용액 적용 양자가 함께 또는 동시에 사용된다. 예를 들어, 드롭핑 방법이 사용되는 경우 냉각 오일, 공기 또는 이들의 배합으로의 드롭핑에 의해 고형화가 일어날 수 있다.
상기 조성물 또는 코어가 비드의 형태를 갖는 바람직한 양태에서, 상기 비드는 예를 들어 상기 콜로이드를 고형화를 일으키는 유체 내로 적가해 드롭핑하여 형성될 수 있다. 비드화될 상기 조성물의 점도가 특정한 점에 도달하는 경우, 드롭 형성이 더욱 어려워져 특화된 기구가 바람직해진다.
용어 "건조"의 사용으로써, 상기 건조된 코어의 제조에 건조 과정이 필수적임을 모색하거나 암시하는 것은 아니며(그러나 이것이 제외되지는 않는다) 오히려 상기 고체 또는 고형화된 수성 외부 상이 실질적으로 물을 갖지 않거나 유효수를 갖지 않는다는 것이다. 상기 수성 상(외부 상)의 고형화는 화학적(예컨대, 가교) 또는 물리적(예컨대 냉각 또는 가열)인 것을 포함한 다양한 수단을 통해 일어날 수 있다. 이러한 측면에서, 용어 "수성 상"은 본 문서에서 상기 코어의 외부(연속) 상을 가리키는 데에, 심지어 특정한 양태에서, 코어로부터 물이 대부분 부재함(또는 가교된 매트릭스 내에 갇힘)에도 불구하고, 사용된다. 상기 코어의 외부 상은 그러나 수용성이며 수성 매질에 용해된다.
온도의 증가 또는 감소로 고형화가 달성될 수 있는 경우, 고형화 유체의 온도는 원하는 속도의 상기 코어의 고형화를 달성하도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로겔 형성 중합체로서 젤라틴이 사용되는 경우, 상기 고형화 유체는 상기 에멀전의 온도보다 낮은 온도이며 따라서 중합체 매트릭스의 고형화, 즉 겔화를 야기한다. 이러한 경우, 상기 고형화 유체는 냉각 유체로 칭한다.
고형화가 화학적으로, 예컨대 고형화 유체의 성분에 노출시 가교의 유도로 달성되는 경우, 고형화 유체 중의 이러한 성분의 농도 및/또는 이의 온도(또는 다른 특성 및 함량)은 바람직한 고형화 속도 및 정도를 달성하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체 매트릭스로 알기네이트가 선택된 경우, 고형화 유체의 한 성분은 알기네이트의 가교 유도 및 결과적인 고형화가 가능한 칼슘-함유 물질(예컨대, 염화칼슘)일 수 있다. 달리, 비드화에 앞서 상기 유체 에멀전의 수성 상 중에 동일하거나 유사한 칼슘-함유 물질이 포함(예컨대, 분산)되어 가교 유도를 유발, 예컨대 에멀전 액적이 적가 낙하 또는 도입되는 고형화 유체에 더 높거나 낮은 pH를 적용할 수 있다. 이러한 정전기적 가교는 칼슘 이온 가용성(농도) 및 다른 물리적 조건(특히 온도)의 제어에 의해 상기 비드의 야기되는 특성에 따라 변화될 수 있다. 상기 고형화 유체는 기체(예를 들어 공기) 또는 액체 또는 양자일 수 있다. 예를 들어 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스로 젤라틴이 사용되는 경우, 상기 고형화 유체는 초기에 기체(예컨대 냉각 공기를 통과하는 액적)이며 그 후 후속적으로 액체(예컨대 냉각 액체를 통과하는 액적)일 수 있다. 역 과정 또한 적용될 수 있고 기체 또는 고체 냉각 유체 단독 또한 사용될 수 있다. 달리, 상기 유체는 스프레이 냉각되어 상기 에멀전이 고형화를 일으키기 위해 냉각 기체 내로 분사될 수 있다.
고정 매트릭스로 형성될 젤라틴 또는 다른 수용성 중합체(또는 중합체 혼합물)의 경우, 고형화 유체는 편리하게 욕(냉각욕)에 위치하여 상기 콜로이드의 액적을 받아 고형화하여 상기 코어의 비드를 형성하는 비수성 액체(예컨대, 중쇄 트리글리세라이드, 미네랄 오일 또는 유사한 것으로 바람직하게 습윤을 최소화하기 위해 낮은 HLB인 것)인 것이 바람직하다. 비수성 액체의 사용은 냉각이 수행되는 온도의 더욱 유연한 선택을 가능케 한다.
액체 냉각욕이 사용되는 경우, 일반적으로 20 ℃ 미만으로 유지되며, 바람직하게 5-15 ℃ 범위 내로 유지되고, 더욱 바람직하게 상기 하이드로겔 형성 중합체로 일반적인 젤라틴이 사용될 경우 8-12 ℃로 유지된다. 냉각욕의 냉각 유체로 트리글리세라이드가 선택된 경우, 바람직한 예는 Sasol의 Miglyol 840이다.
만약 상기 중합체 매트릭스로 알기네이트가 선택되는 경우, 비드를 제조하는 표준적인 방법은 앞서 기재한 오일 액적이 분산된 3% 나트륨 알기네이트 용액을 0.1 M 염화칼슘을 함유한 4 ℃ 가교욕으로 적가하여 칼슘 알기네이트를 생성하는 것을 수반한다(이 방법은 칼슘이 비드 내로 확산되어 가교 또는 응결을 일으키는 것으로 생각되기에 "확산 응결"이라 지칭될 수 있다). 주사기 펌프, 또는 이노테크 기계를 이용해, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 진동할 수 있는 살균 바늘 또는 다른 노즐(본원의 다른 곳에 기재됨)을 통해 액적이 형성 또는 압출될 수 있다(펌프가 사용되는 경우 5 mL/h에서 에그(egg)). 4.5 mm 튜빙을 통한 15 내지 20 L/min 공기 흐름을 아래 방향으로 상기 바늘 위에 적용하여 원하는 경우 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 새로이 형성된 비드는 그 후 염화칼슘 욕 중에서 최대 1시간 동안 교반될 수 있다. 만약 카라기난이 상기 중합체 매트릭스로 사용되는 경우 염 및 온도 감소, 예컨대 냉각 오일 내로 드롭핑 양자가 고형화를 얻기 위해 사용될 수 있다.
알기네이트를 사용할 경우의 다른 접근법은 하이드로콜로이드 입자의 겔화를 야기하기 위하여 활성화에 앞서 칼슘 이온이 상기 수성 상 중에 분산되는 내부 겔화이다. 예를 들어, 이는 상기 알기네이트의 가교를 야기할 이온의 비활성 형태를 가하고, 그 후 충분한 이온의 분산이 완료된 후 예컨대 pH의 변화로써 활성화하여 달성될 수 있다(Glicksman, 1983a; Hoefler, 2004 참조, 양자는 본원에 참조로 인용됨). 이러한 접근은 빠른 겔화가 바람직한 경우 및/또는 확산 접근이 상기 가교욕 내로의 확산으로 인해 API의 손실을 초래하는 경우 특히 유용하다.
알기네이트 대신 다른 이온성(ionotropic) 중합체가 사용되는 경우, 알기네이트와 관련하여 본원에 기재된 것과 유사한 적합한 과정이 사용될 수 있다.
형상-형성, 성형 또는 비드화 후, 생성된 형상 또는 형태는 적절한 경우 세척된 후 건조될 수 있다. 고형화 유체 중에서 고형화된 비드의 경우, 앞서 기재된 제조 방법의 선택적인 최종 단계는 따라서 상기 고형화 유체로부터 상기 고형화된 비드를 제거하는 것을 포함한다. 이는 예컨대 상기 고형화 유체(예컨대 중쇄 트리글리세라이드)가 배수되고 상기 비드가 유지되는 메쉬 바스켓에서의 수집으로 달성될 수 있으며 바람직하게는 지체 없이, 예컨대 상기 비드가 형성되고 곧 또는 형성 5, 10, 15, 20, 25 또는 30분 내 수행된다. 과량의 고형화 유체는 그 후 원심분리(또는 과량 유체 제거에 이용될 수 있는 기구 또는 기기) 뒤 물 또는 유리수를 제거하기 위한 비드의 건조 및/또는 앞서의 과정에서 활성 성분의 용해 또는 용이한 용해를 위해 사용된 임의의 추가 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소프로필 알코올의 일부 또는 전부의 제거, 선택적으로 그 후 세척(에컨대 에틸 아세테이트를 사용) 및 과량의 용매(예컨대 에틸 아세테이트)를 제거하는 이후의 "건조" 과정을 사용해 제거될 수 있다. 이소프로필 알코올은 상기 오일 또는 수성 상 중의 잔여물을 감소시키기 위해 처리의 나중에 바람직하게 제거되는 용매의 예이다. 건조는 해당 분야에 알려진 임의의 적합한 과정으로 달성될 수 있으며 예컨대 드럼 건조기(예컨대 사용되는 경우 Spherex 장비 트레인의 일부일 수 있는 Freund Drum dryer)를 사용해 15 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게 약 20 ℃의 따뜻한 공기를 사용해 공기로 물의 증발 또는 동반을 야기한다. 달리, 건조는 유체 베드 건조기(예컨대 Glatt GPCG 1.1)로 40 ℃ 내지 60 ℃의 따뜻한 공기를 사용; 또는 진동 유체 베드 건조기를 사용해 수행될 수 있다. 대부분의 경우에서 상기 중합체 매트릭스로서 젤라틴의 사용(상기 수성 고정 상의 주 성분으로서)은 건조 과정을 요구하며 비드에 대하여 이는 바람직하게 앞서 기재된 바와 같은 공기 중 건조로 달성된다. 비드는 당업자에게 이해되는 다른 기술을 사용해 건조될 수 있으며, 예를 들어 진동 유체 베드, 트레이 건조 또는 진공 건조이다. 상기 생성된 제제(본 발명의 제제)는 앞서 더욱 자세히 기재된 바와 같이 본질적으로 건조하다.
일반적으로, 상기 비드는 상기 액체 분산(상기 수성 및 계면활성제 상의 혼합물) 및 적절한 고형화 유체, 예컨대 최종적인 비드의 구형 또는 실질적으로 구형인 형상을 만들기 위한 기체 또는 액체 간의 표면 장력의 적용으로써 형성될 수 있다.
달리, 상기 비드는 상기 액체 분산(상기 수성 상 예비혼합물 및 상기 분산상 예비혼합물 혼합물)을 특ㄱ정한 지름을 갖는 오리피스 또는 노즐을 통해 방출 또는 압출하고 선택적으로 진동(선택된 진동수를 사용) 및/또는 중력 흐름을 가하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 기기의 예는 캡슐화 프릴링, 드롭 펠렛화, 스프레이 냉각 또는 스프레이 응결 기기, 예컨대 Freund Spherex, ITAS/Lambo, Globex, Inotech, GEA Niro, Droppo, Buchi, Gelpell, Brace 처리 장치이다. 본 발명에 따른 비드의 제작에 바람직할 수 있는 Freund 사 제작 Spherex 기기의 작동은 미국 특허 5,882,680(Freund)에 기재되며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다. 2-200 Hz, 적합하게 10-50 Hz 영역의 진동수를 선택함이 바람직하나, 최종 선택(및 별개로 선택된 진동의 세기)은 비드화될 상기 분산의 점도에 따른다. 만약 상기 중합체 매트릭스가 낮은 온도에서 고형화되도록 선택되는 경우, 상기 용액의 유동성을 유지하기 위해 상기 오리피스/노즐의 라인을 특정한 온도로 유지하는 것이 적절할 수 있다. 바람직하게 상기 콜로이드는, 예컨대 0.1 mm 내지 5 mm(예를 들어 0.5-5 mm)의 지름을 갖는 단일-오리피스 노즐을 통해 방출되어, 액적을 형성하고 이는 냉각 오일 또는 다른 경화 매질로 낙하하도록 야기 또는 허용되며 경화되어 시드를 형성하고, 그 후 상기 냉각 오일로부터 상기 시드를 회수 및 건조한다.
따라서, 본 발명은 사이클로스포린, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 제1 계면활성제로서, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제, 및 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중의 오일 상을 포함하는 본 발명의 조성물 또는 코어의 제조 방법으로서, 물 및 수용성/수분산성 재료(따라서 하이드로겔-형성 중합체를 포함)를 포함하는 수성 예비혼합물 및 상기 오일 상, 상기 사이클로스포린 및 제1 계면활성제, 선택적으로 다른 부형제(예컨대 오일(들) 및 지용성/지분산성 재료)를 포함하는 분산상 예비혼합물(예컨대 오일 상 예비혼합물)을 형성하는 단계, 및 상기 2개의 예비혼합물을 배합하여 상기 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상 내의 콜로이드(분산상)을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 포함함이 이해될 것이다. 상기 콜로이드는 그 후 형상을 가진 단위로 형성될 수 있으며, 예를 들어 상기 유효 성분을 포함하는 상기 코어를 제공하는 비드이다. 더욱 특히 앞서 정의된 조성물 또는 코어의 제작은 다음을 포함할 수 있다:
(i) 물 중의 수용성 성분(예컨대 본원의 다른 곳에 기재된 하이드로겔 형성 중합체, 임의의 수용성 부형제) 용액을 포함하는 수성 상 예비혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 표준적으로 액체 지질 중의 사이클로스포린의 분산 또는 바람직하게 용액, 및 상기 제1 계면활성제, 선택적으로 다른 분산상 성분(예컨대, 본원의 다른 곳에 기재된 계면활성제, 용매 기타)을 함께 포함하는 분산상 예비혼합물을 형성하는 단계;
(iii) 상기 수성 상 예비혼합물(i) 및 상기 분산상 예비혼합물(ii)을 혼합하여 콜로이드를 형성하는 단계;
(iv) 노즐을 통해 상기 콜로이드를 방출하여 액적을 형성하는 단계;
(v) 하이드로겔 형성 중합체가 겔화 또는 고형화하도록 야기 또는 허용하여 수용성 중합체 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(vi) 상기 고체를 건조하는 단계.
본 발명의 액체 조성물의 제작은 다음을 포함할 수 있다:
(i) 물 중의 수용성 성분(예컨대 본원의 다른 곳에 기재된 하이드로겔 형성 중합체, 임의의 수용성 부형제) 용액을 포함하는 수성 상 예비혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 표준적으로 액체 지질 중의 사이클로스포린의 분산 또는 바람직하게 용액, 및 상기 제1 계면활성제, 선택적으로 다른 분산상 성분(예컨대, 본원의 다른 곳에 기재된 계면활성제, 용매 기타)을 함께 포함하는 분산상 예비혼합물을 형성하는 단계; 및
(iii) 상기 수성 상 예비혼합물(i) 및 상기 분산상 예비혼합물(ii)을 혼합하여 콜로이드를 형성하는 단계.
일부 제작 과정은 아래의 단계 (A) 내지 (D)를 포함하거나, 달리, 제작 과정은 단계 (A) 내지 (D)의 단일한 1개 또는 임의의 배합을 포함할 수 있다.
(A) 수성 상의 예시적 제조
수성 상 성분을 물, 예컨대 정제수에, 교반, 예컨대 초음파 또는 젓기 하에 가한다. 온도를, 예컨대 60-70 ℃ 및 특히 65 ℃로 점차 상승시켜 고체의 완전한 용해를 달성한다. 상기 수성 상 성분은 하이드로겔 형성 중합체, 예컨대 젤라틴 또는 한천 및 선택적으로 하나 이상의 다른 부형제, 예를 들어 D-소르비톨 (가소제) 및 계면활성제(예를 들어 SDS)를 포함한다. 가능한 수성 상 성분은 본원의 다른 곳에 기재된다.
상기 젤라틴은 A형 젤라틴을 수 있다. 일부 덜 바람직한 실시에서, 상기 젤라틴은 B형이다. 상기 젤라틴은 블룸 강도 125-300, 선택적으로 200-300, 예를 들어 225-300, 및 특히 275를 가질 수 있다. 상기 수성 상의 성분은 예를 들어, 1시간 내지 12시간 동안 교반되어 상기 수성 상(수성 예비혼합물)의 제조를 완료할 수 있다.
(B) 분산상의 예시적 제조
사이클로스포린을 상기 제1 계면활성제, 오일 및 다른 분산상 성분(예를 들어 공용매)와 함께 교반, 예컨대 초음파 또는 젓기 하에, 적합하게 주위 온도에서 혼합해 상기 유효 성분을 분산 또는 바람직하게는 용해한다.
(C) 상기 2개 상의 예시적 혼합
상기 수성 상 및 상기 분산상을 혼합한다. 상기 2개 상은 원하는 중량으로 혼합될 수 있다; 예를 들어, 상기 분산상 대 수성 상의 중량비는 1;1 내지 1:10, 예컨대 1:4 내지 1:9 및 선택적으로 1:5 내지 1:8 예컨대 1:5 또는 약 1:7일 수 있다. 상기 생성된 콜로이드는 60-70 ℃ 및 특히 65 ℃의 온도에서 교반, 예컨대 초음파 또는 젓기로 교반되어, 균일한 분산을 달성한 후, 상기 균일한 분산은 비드로 형성된다. 특히, 상기 균일한 분산은 단일 오리피스 노즐을 통해 방출되어 액적을 형성하고 이는 냉각 매질로 낙하한다. 상기 노즐은 적합하게 액적 형성을 용이하게 하도록 진동된다. 상기 노즐은 2-200 Hz 및 선택적으로 15-50 Hz의 진동수로 진동될 수 있다.
상기 냉각 매질은 예를 들어 공기 또는 오일일 수 있다; 상기 오일은 적합하게, 예를 들어 중쇄 트리글리세라이드의 경우 예컨대 Miglyol 810N과 같이 생리적으로 허용된다. 상기 냉각 매질은 주로 15 ℃ 미만의 냉각 온도, 예를 들어 10 ℃ 미만이되 0 ℃ 초과일 수 있다. 일부 양태에서 상기 냉각 온도는 8-10 ℃이다. 상기 노즐 크기(지름)는 표준적으로 0.5 내지 7.5 mm, 예컨대 0.5 내지 5 mm 및 선택적으로 0.5 내지 4 mm이다. 일부 양태에서, 상기 노즐 지름은 1 내지 5 mm, 예를 들어 2 내지 5 mm, 및 선택적으로 3 내지 4 mm, 및 특히 3.4 mm일 수 있다. 상기 노를 지름은 1 내지 2 mm일 수 있다.
3.4 mm 노즐 또는 1.5 mm 노즐을 통한 유속은 5 내지 35 g/min 및 선택적으로 10 내지 20 g/min 이며 상이한 크기의 노즐에 대해 노즐 면적에 따라 적합히 조정될 수 있다.
(D) 비드의 예시적 처리
냉각된 비드는 회수되며, 예를 들어 15-60분의 체류 시간 후, 예를 들어 대략 30분 후 냉각 오일로부터 회수될 수 있다. 냉각 액체(예컨대 오일)로부터 회수된 비드는 과량의 냉각 액체를 제거하기 위해 원심분리, 그 후 건조될 수 있다. 적합하게, 건조는 실온, 예컨대 15-40 ℃ 및 선택적으로 20-35 ℃에서 수행된다. 상기 건조는 드럼 건조기에서 실시될 수 있으며, 예를 들어 6 내지 24시간, 예컨대 비드가 실온에서 건조되는 경우 약 12시간 동안이다. 상기 건조된 비드는 세척될 수 있고, 적합하게 적어도 부분적으로 물과 혼화될 수 있는 비수성 휘발성 액체를 사용하며, 예컨대 에틸 아세테이트로 세척될 수 있다. 상기 세척된 비드는 실온에서 건조될 수 있으며, 예를 들어 15-25 ℃ 및 선택적으로 20-25 ℃이다. 상기 건조는 드럼 건조기에서 실시될 수 있으며, 예를 들어 6 내지 48시간, 예컨대 비드가 실온에서 건조되는 경우 약 24시간 동안이다. 건조는 임의의 적합한 수단으로 달성될 수 있으며, 예를 들어 드럼 건조기를 사용, 적합하게 진공 하에서; 또는 단순히 비드 배치를 통해 따뜻한 공기를 흐르게 하거나, 비드를 적합한 장치 중에서 따뜻한 공기와 함께 유동화할 수 있으며, 예를 들어 유동 베드 건조기의 경우이다. 건조 후, 상기 비드는 1 내지 10 mm, 선택적으로 2 내지 5 mm를 통과해 과대 크기 비드를 제거하고, 그 후 공극 크기 0.5 내지 9 mm, 선택적으로 1 내지 4 mm의 체를 통과해 과소 크기의 비드를 제거한다.
체 과정에서 거부된 비드를 재활용할 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 양상으로서 본원에 기재된 임의의 과정으로 얻을 수 있는 제제(상기 특성을 갖는)가 제공된다. 본원에 기재된 상기 과정은 따라서 상기 코어의 상기 수성 연속 매트릭스 상을 형성하는 적절한 성분 중에 상기 코어의 상기 분산상을 형성하는 적절한 성분을 분산시킴으로써 본원에 기재된 양태의 임의의 특정한 코어를 제공하는 데 사용될 수 있다.
전술한 문단들은 코팅되지 않은 조성물 또는 코어의 형성을 기재한다. 상기 조성물은 코팅을 포함할 수 있다. 코어는 코팅될 수 있다. 상기 조성물 또는 상기 코어는 서브 코팅 및 또는 제2 코팅(또한 변형 방출 코팅 또는 외부 코팅으로 지칭됨)으로 코팅될 수 있다. 적합한 서브 코팅 및 변형 방출 코팅(제2 코팅 또는 외부 코팅)은 본원에 기재된 임의의 것 및 임의의 제1 코팅(서브 코팅에 대해) 또는 제2 코팅(변형 방출 코팅에 대해)이다. 상기 코팅(들)은 잘 알려진 방법을 사용해 적용될 수 있으며, 예를 들어 아래 기재된 스프레이 코팅으로 원하는 서브 코팅 및 변형 방출 코팅 중량 증가를 줄 수 있다.
앞서 기재된 방법의 하나(선택적으로 진동하는 노즐을 통한 에멀전의 방출)와 관련하여 2개의 동심(concentric) 오리피스(중심 및 외부)로, 외부 유체는 본원에 기재된 코팅(비드 외부에)을 형성할 수 있다. Freund에서 제작된 Spherex 기기(Freund의 미국 특허 5,882,680 참조)가 바람직하게 사용된다(이 특허의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다). 다른 유사한 방출 또는 압출 기구 또한 사용될 수 있고, 예를 들어 본원에 전술한 방출 기구이다.
Spherex 기기의 사용은 매우 높은 단분산성을 제공한다. 예를 들어 표준적인 100 g에서, 비드의 배치 97 g은 지름 1.4 내지 2 mm 또는 1 내지 2 mm이다. 원하는 크기 범위는 상이한 크기의 입자를 거부/스크리닝하는 해당 분야에 알려진 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 배치를 먼저 예컨대 2 mm 메쉬에 통과시키고 이어서 1.4 mm 메쉬에 통과시켜 큰/작은 비드를 거부/스크리닝할 수 있다.
비드를 스프레이 코팅함이 바람직한 경우 1.4 내지 2 mm 지름 범위는 바람직한 크기이다(더 작은 경우, 코팅 기기의 스프레이가 비드를 지나칠 수 있다; 너무 큰 경우, 일관된 코팅 달성에 필요한, 비드의 유동화가 어렵다).
코팅 과정
코팅 과정은 임의의 적합한 수단, 예컨대, 중합체 코팅 용액(특히 앞서 기재된)을 제제에 적용하는 코팅 기기의 사용으로 수행될 수 있다. 코팅을 위한 중합체는 제작자에 의해 완제품 용액으로 직접 사용을 위해 공급되거나 제작자의 안내에 따라 사용 전 제조될 수 있다.
코팅은 적합하게 상기 조성물 또는 코어에 상기 코팅(들)을 적용하기 위해 Wurster 컬럼 등의 유동 베드 코팅 시스템을 사용해 수행된다. 적절한 코팅 기기는 당업자에게 알려져 있으며 예를 들어, 천공된 팬 또는 유동화-계 시스템, 예를 들어 GLATT, Vector(예컨대 CF 360 EX), ACCELACOTA, Diosna, O'Hara 및/또는 HICOATER 처리 장치이다. 언급할 것은 "하부 스프레이(Bottom Spray)" 설정에서 사용되는 MFL/01 Fluid Bed Coater(Freund)이다.
표준적인 코팅 조건은 다음과 같다:
Figure pct00004
적합하게 상기 코팅은 상기 코팅의 중합체(및 다른 성분)의 용액 또는 분산으로 적용된다. 일반적으로 상기 코팅은 수성, 용액 또는 분산으로 적용되나, 필요한 경우 다른 용매 시스템이 사용될 수 있다. 상기 코팅 분산은 상기 유동 베드 코팅기의 스프레이로서 상기 조성물 또는 코어에 적용되어 요구되는 코팅 중량 증가를 준다. 일반적으로 상기 코팅 과정은 상기 코어를 35 내지 40 ℃, 바람직하게 40 내지 42 ℃로 유지하는 온도에서 수행된다.
상기 코팅의 적용 후, 상기 조성물은 건조, 예를 들어 40 내지 45 ℃에서 건조될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 얻어진 조성물의 특성을 갖는 생성물을 더 제공하며, 그 특성으로서 정의된 생성물은 그것이 제조된 방법을 제외하고 상기 조성물의 특성에 의해 정의된다.
본원에 언급된 바와 같이 기재된 상기 과정은 본원의 다양한 양태에 기재된 임의의 조성물을 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면 코어 및 수용성 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에테르의 수용성 유도체를 포함하는 제1 코팅 및/또는 지연 방출 중합체를 포함하는 제2 코팅을 포함하는 본 발명의 조성물이 제공되며 상기 코어는 젤라틴, 사이클로스포린 A, 중쇄 모노- 디- 및/또는 트리-글리세라이드를 포함하는 하이드로겔-형성 중합체 매트릭스, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 제1 계면활성제, 공용매 및 선택적으로 제2 계면활성제를 포함하며, 상기 코어는 코어를 형성함에 있어 앞서 기재된 단계 (i) 내지 (vi)를 포함하는 상기 과정에 의해 얻어진 코어의 성질을 가지며, 상기 과정의 단계 (i)의 상기 수성 상 예비혼합물은 젤라틴 및 선택적으로 제2 계면활성제(적합하게 음이온성 계면활성제)를 포함하며, 상기 과정의 단계 (ii)의 상기 오일 상 예비혼합물은 중쇄 모노- 디- 또는 트리-글리세라이드, 소수성 유효 성분, 계면활성제(적합하게 비이온성 계면활성제) 및 공용매를 포함하며; 상기 코어는 선택적으로 수용성 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에테르의 수용성 유도체를 포함하는 제1 코팅 및/또는 지연 방출 중합체를 포함하는 제2 코팅으로 코팅되며; 상기 코팅은 본원에 기재된 임의의 것이다. 따라서, 상기 과정은 제1 코팅 및/또는 제2 코팅을 포함하는 앞서 기재된 조성물을 제조할 수 있다. 상기 과정은 추가적으로 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 외부의 제2 코팅을 포함하는 조성물을 제조할 수 있다.
본원에 기재된 다음의 특성이 적용가능한 상기 코어, 예컨대 바로 앞의 문단의 코어에, 다음의 특성이 존재할 수 있다:
젤라틴이 300 내지 700 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
상기 중쇄 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드(예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드)가 20 내지 200 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
공용매(예를 들어 2-(에톡시에톡시)에탄올)가 150 내지 250 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
비이온성 계면활성제(예를 들어 소르비탄계 계면활성제, PEG-지방산, 또는 글리세릴 지방산 또는 폴록사머 또는 특히 폴리에톡실화된 피마자유, 예를 들어 Kolliphor EL)가 80 내지 200 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
음이온성 계면활성제(예를 들어, 알킬 설페이트, 카복실레이트 또는 인지질 (특히 SDS))가 15 내지 50 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
사이클로스포린 A가, 60 내지 180 mg/g, 적합하게 60 내지 150 mg/g, 990 내지 150 mg/g, 또는 80 내지 100 mg/g, 예를 들어 81 내지 98 mg/g의 양으로 존재할 수 있다;
이 때 모든 중량은 코팅 전 상기 코어의 건조 중량을 기준으로 한다.
상기 조성물 또는 상기 코어는 셀룰로오스 에테르 및 그 유도체, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 선택된 수용성 화합물이거나 이를 포함하는 제1 코팅(서브 코팅)을 포함하거나 이로 코팅될 수 있다; 상기 제1 코팅은 상기 제1 코팅 적용 전 상기 코어의 중량을 기준으로 한 중량비로서 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가에 해당되는 양으로 (i) 8% 내지 12%, 예를 들어 약 10%; 또는 (ii) 4% 내지 6%, 예를 들어 약 5%로부터 선택된 범위의 양으로 존재한다. 상기 제1 코팅은 그에 적용된 변형 방출 코팅(또는 제2 코팅)을 가질 수 있다.
바람직하게, 임의의 변형 방출 코팅(제2 코팅)은, 특히 바로 앞서의 문단의 양태에서, pH 비의존성 변형 방출 코팅이거나 이를 포함하며, 더욱 특히 상기 제2 코팅은 에틸 셀룰로오스(예컨대 수렐리스)를 포함하는 변형 방출 코팅, 더더욱 특히 에틸 셀룰로오스 및 수용성 다당류, 펙틴을 포함하는 변형 방출 코팅(예컨대 본원에 기재된 수렐리스-펙틴 코팅)일 수 있으며; 상기 변형 방출 코팅은 상기 제2 코팅 적용 전 상기 제제의 중량을 기준으로 한 중량비로서 상기 제2 코팅에 의한 제제의 중량 증가에 해당되는 양으로 (a) 10% 내지 12%, 예를 들어 약 11% 또는 약 11.5%; 또는 (b) 16% 내지 18%, 예를 들어 약 17%로부터 선택된 양으로 존재한다.
추가로 본 발명의 조성물을 형성하는 과정은 제1 집단 및 제2 집단을 혼합하는 과정을 포함할 수 있으며,
상기 제1 집단은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 코팅을 가지나 예컨대 본원에 기재된, 외부 코팅을 갖지 않으며;
상기 제2 집단은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 제1 코팅 및 예를 들어 본원에 기재된, 예컨대 지연 방출 중합체이거나 이를 포함하는 코팅인, 지연 방출 코팅이거나 이를 포함하는 제2 코팅을 갖는다.
적용
본 발명의 상기 조성물은 달성된 증진된 용해 프로파일에 기한 약학적 유효 성분의 경구 전달에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 하부 장에서 사이클로스포린 방출을 표적화하기 위하여 사이클로스포린 A 및 변형 방출 코팅, 예를 들어 pH 비의존성 중합체를 포함하는 변형 방출 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 사이클로스포린 A의 낮은 전신 노출을 야기하면서, 한편 하부 위장관, 특히 결장 중 높은 수준의 사이클로스포린 A를 제공한다. 이러한 조성물은 상기 사이클로스포린 A를 활성 형태, 예를 들어 용액으로 방출하여, 하부 위장관의 국소 조직에서 사이클로스포린 A의 증진된 흡수를 제공한다. 상기 조성물이 미니비드 형태로 사용되는 경우, 상기 미니비드는 유리하게 경구 투여 후 위장관의 넓은 부분에 걸쳐 분산되며 따라서 예를 들어 결장의 넓은 부분에 더욱 균일한 사이클로스포린 노출을 제공한다.
따라서 본 발명에 따른 하부 위장관의 국소 치료를 위한 사이클로스포린을 포함하는 상기 변형 방출 조성물은 GIT의 병증의 치료 또는 방지에 유용할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 상기 조성물은 사이클로스포린 A 및/또는 다른 면역억제제를 포함할 수 있으며 하부 위장관에 발병하는 염증성 병중, 특히 결장에 발병하는 병증의 방지 또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 경구 투여된다. 요구되는 용량은 치료되는 특정한 병증 및 병증의 단계에 따라 달라질 것이다. 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물의 경우, 상기 조성물은 일반적으로 0.1 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 500 mg 또는 특히 25 내지 250 mg 사이클로스포린 A의 용량을 제공하도록 투여될 것이다. 상기 조성물은 적합하게 단일 일일 용량으로서 투여된다.
본 발명의 한 양태에서 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, 중증 근무력증, 과민성 대장 증후군(예컨대, 변비, 설사 및 또는 통증 증상을 수반), 셀리악병, 위궤양, 게실염, 낭염, 직장염, 점막염, 화학요법-연관 장염, 방사선-연관 장염, 짧은창자질환, 또는 만성 설사, 위장염, 십이지장염, 공장염, 소화성 궤양, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 게실증, 자궁내막증, 결장직장암종, 선암종, 염증 장애, 예컨대 전환 대장염, 허혈성 대장염, 감염성 대장염, 화학적 대장염, 현미경적 대장염(교원성 대장염 및 림프구성 대장염을 포함), 비정형 대장염, 위막성 대장염, 전격성 대장염, 자폐성 소장결장염, 불확정 대장염, 공회장염, 회장염, 회결장염 또는 육아종성 대장염, 골수 이식에 따른 거부 반응의 방지, 건선, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 신장 증후군 원발성 경화성 담관염, 가계성 대장 폴립증, 또는 항문주위 치루를 포함하는 누공성 크론병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
한 양태에서 본 발명의 상기 조성물은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 염증성 장 질환의 주된 형태은 크론병 및 궤양성 대장염이다. 따라서 본 발명의 상기 조성물은 이들 병증 양자의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 과민성 대장 증후군 (예컨대 변비, 설사 및/또는 통증 증상을 수반), 셀리악병, 위궤양, 게실염, 낭염, 직장염, 점막염, 방사선-연관 장염, 짧은창자질환, 또는 만성 설사, 위장염, 십이지장염, 공장염, 소화성 궤양, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 게실증, 자궁내막증, 결장직장암종, 선암종, 염증 장애, 예컨대 전환 대장염, 허혈성 대장염, 감염성 대장염, 화학적 대장염, 현미경적 대장염(교원성 대장염 및 림프구성 대장염을 포함), 비정형 대장염, 위막성 대장염, 전격성 대장염, 자폐성 소장결장염, 불확정 대장염, 공회장염, 회장염, 회결장염, 육아종성 대장염, 섬유증, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, HIV 예방 및 치료(예를 들어 HIV 장질환) 또는 위장 장질환의 치료 또는 방지에 사용될 수 있다. 또한 상기 조성물은 클로스트리듐 디피실균 대장염의 치료 또는 방지에 사용될 수 있다.
크론병은 결장을 포함하는 전체 위장관에 발병할 수 있다. 그러나, 궤양성 대장염은 오직 결장 및 직장에만 발병하는 병증이다. 따라서, 결장-표적화된, 면역억제제-함유(예를 들어, 사이클로스포린 A-함유)인, 본 발명에 따른 조성물이 제공하는 방출 프로파일은 궤양성 대장염의 치료에 특히 유익할 것으로 기대된다.
본 발명의, 상기 결장-표적화된 조성물은 사이클로스포린 A를, 일차적으로 결장에서 방출한다. 그러나, 사이클로스포린은 또한 위장관의 더 위쪽에서 방출될 수 있으며 따라서 상기 조성물은 또한 하부 위장관의 다른 부분에서 발병하는 병증, 예를 들어 크론병, 과민성 대장 증후군 (예컨대 변비, 설사 및/또는 통증 증상을 수반), 셀리악병, 위궤양, 게실염, 교원성 대장염, 낭염, 직장염, 점막염, 방사선-연관 장염, 짧은창자질환, 만성 설사, 위장염, 십이지장염, 공장염, 소화성 궤양, 컬링 궤양, 충수염, 게실증, 자궁내막증, 결장직장암종, 선암종, 염증 장애, 예컨대 공회장염, 회장염, 회결장염, 셀리악병, 섬유증, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, HIV 예방 및 치료(예를 들어 HIV 장질환) 또는 장질환에 치료적 유익을 제공할 수 있다.
위장 이식편대숙주병(GI-GVHD)는 생명을 위협하는 병증으로 골수 및 줄기 세포 이식 실패의 가장 흔한 원인 중의 하나이다. GI-GVHD 환자에 있어서 환자의 신체 - 가장 흔히 내장, 간 및 피부 - 를 공격하기 시작하는 것은 공여 세포이다. 약하거나 보통의 GI-GVHD 환자는 일반적으로 식욕부진, 구역, 구토 및 설사 증상을 나타낸다. 치료하지 않으면, GI-GVHD는 위장관의 관의 궤양으로 진행할 수 있으며, 매우 심한 경우 치명적일 수 있다. 따라서, 한 양태에서 상기 조성물은 위장 이식편대숙주병(GI-GVHD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
추가의 양태에서 셀리악병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
또한 신경퇴행성 질환(예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 혈관성 치매) 또는 궤양성 대장염, 크론병 및 GvHD를 포함하되 이에 제한되지 않는, 소아과 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
위장관의 만성 염증은 세포 변형 및 종양형성을 통한 암의 시작을 야기할 수 있다. 사이클로스포린은 여러 결장직장암 세포주의 세포 성장 억제에 효과적인 것으로 나타났다(Wereneck et al Cell Cycle 11:21; 2012; 3997-4008). 또한 사이클로스포린은 종양형성의 효과적인 억제제로 나타났다(Kawahara et al, Cyclosporine A and Tacrolimus Inhibit Urothelial Tumorigenesis; Molecular Carcinogenesis, 2015). 따라서, 사이클로스포린은 세포증식억제성 항암 효과의 제공으로써 종양의 성장을 억제함에 유익할 수 있다. 사이클로스포린은 위장관, 특히 결장에 발병하는 만성 염증 병증 환자의 결장직장암 시작을 방지 또는 지연함에 유익할 수 있으며, 예를 들어 본원에 기재된 상기 염증 병증은 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병이다. 앞서 논의한 바와 같이 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 결장에 높은 수준의 가용화된 형태의 사이클로스포린을 제공함으로써 결장직장암의 치료에 특히 유익할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에서 위장관, 특히 하부 위장관 및 특히 결장에 발병하는 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 사이클로스포린을 포함하는 조성물이 제공된다. 따라서 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 결장직장암의 치료에 사용될 수 있다. 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 위장관, 특히 결장직장암에 발병하는 암에서의 세포증식억제 효과의 제공에 사용할 수 있다.
또한 위장관, 특히 하부 위장관 및 특히 결장에 발병하는 만성 염증 병증을 가진 환자의 위장관 암의 시작의 방지 또는 지연에 사용할 수 있는 사이클로스포린을 포함하는 조성물이 제공된다. 따라서 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 위장관, 특히 결장의 종양형성을 억제하는 데 사용될 수 있다.
사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 사용될 수 있으며, 예를 들어 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 위장관에 발병하는 암의 시작을 치료 또는 지연하기 위해 항신생물제와 함께 사용될 수 있다. 사이클로스포린을 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가적인 항암제와 고정 용량 배합으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물은 다른 항암제와 별개로, 연속으로 또는 실질적으로 동시에 투여될 수 있따.
사이클로스포린을 포함하는 상기 조성물과 사용하기에 적합할 수 있는 항암제는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
(i) 항증식제/항신생물 약물 및 이들의 배합, 예컨대 알킬화제(예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부술판, 테모졸아미드, 니트로소요소, 이포사미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포포라민, 카무스틴, 로무스틴, 스트롭토조신 및 다카바진); 항대사물질(예를 들어 젬시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 시토신 아라비노사이드, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈 및 하이드록시요소); 항생제(예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나아제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법; 및 토포아이소머라아제 억제제(예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신), 블레옴신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(Taxol™), 납파클리탁셀, 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-알파), 에토포사이드, 테니포사이드, DNA-데메틸화제, (예를 들어, 아자시티딘 또는 데시타빈); 및 히스톤 데-아세틸라아제(HDAC) 억제제(예를 들어 보리노스타트, MS-275, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프로익산, 모세티노스타트(MGCD0103) 및 프라시노스타트 SB939);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 안티에스트로겐(예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 이오독시펜), 안티안드로겐(예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 항진제(예를 들어 고세렐린, 레우프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예를 들어 아나스토로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스테인) 및 5α-환원효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 및 나벨벤, CPT-II, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사픔, 사이클로포스파미드, 이포사미드, 및 드롤록사핀;
(iii) 항침습제, 예를 들어 다사티닙 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나아제 억제제, 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능 억제제; 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체를 포함하며, 예를 들어 안티-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 안티-EGFR 항체 파니투무맙, 안티-erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리 억제제(예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙) 및 공자극 분자에 대한 항체, 예컨대 CTLA-4,4-IBB 및 PD-I, 또는 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-베타); 간세포 성장 인자 패밀리 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리 억제제; 세포 사멸의 단백질 조정자 조절자(예를 들어 Bcl-2 억제제); 혈소판-유도 성장 인자 패밀리 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나아제 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호 억제제, c-키트 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체, 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제 및 사이클린 의존 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 및 CCR2, CCR4 또는 CCR6 길항제;
(v) 혈관형성억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 효과를 억제하는 것, [예를 들어 항-혈관내피성장인자 항체 베바시주맙(Avastin™)]; 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수나티닙, 악시티닙 및 파조파닙;
(vi) 유전자 요법 접근, 예를 들어 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2 등의 이상 유전자를 대체하는 접근을 포함;
(vii) 면역요법 접근, 예를 들어 항체 요법, 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론, 예컨대 인터페론 α; 인터류킨, 예컨대 IL-2(알데슬류킨); 인터류킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예컨대 HPV 백신, 예를 들어 가르다실, 서바릭스, 온코파지 및 시풀류셀-T(Provenge); gp100; 수지상세포계 백신; 기타 IDO 억제제(예컨대 인독시모드); 안티-PD-1 단일클론 항체(예컨대 MK-3475 및 니볼루맙); 안티-PDL1 단일클론 항체(예컨대 MEDI-4736 및 RG-7446); 안티-PDL2 단일클론 항체; 및 안티-CTLA-4 항체(예컨대 이필루무맙; 및
(viii) 세포독성제, 예를 들어 플루다리빈(플루다라), 클라드리빈, 펜토스타틴(NipentTM);
본 발명의 상기 수용성 셀룰로오스 에테르를 함유하는 상기 코팅은 미니비드의 상이한 배치의 방출 프로파일 간 분산을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
"배치(batch)"는 특정한 한도 내에서 균일한 특성 및 품질을 갖도록 의도된 약물 또는 다른 재료의 특정한 양으로, 동일한 제작 사이클 동안 단일한 제작 순서에 따라 제조된다. "로트"는 배치 또는 배치의 특정히 식별된 부분을 의미하며, 특정한 한도 내에서 균일한 특성 및 품질을 갖는다; 또는, 연속적인 과정에 의해 생산된 약물 제품의 경우, 특정한 한도 내에서 균일한 특성 및 품질을 가짐을 보증하도록 단위 시간 또는 양으로 생산된 특정히 식별된 양이다. "로트 번호", "컨트롤 번호", 또는 "배치 번호"는 글자, 숫자, 또는 기호, 또는 이들의 임의의 배합의 임의의 구별되는 배합을 의미하며, 그로부터 약물 제품 또는 다른 재료의 배치 또는 로트의 제작, 처리, 포장, 보관, 및 배분의 완전한 이력을 판정할 수 있다.
실시예
실시예 1a: 본 발명의 액체 조성물의 제조
도데실황산나트륨(SDS) 및 D-소르비톨을 정제수와 일정한 교반 하에 혼합하여 수성 상을 제조하였다. 그 후 상기 용액에 젤라틴을 가하고 60-70 ℃로 완만히 열을 가해 젤라틴의 완전한 융해를 달성하였다. 상기 수성 상의 조성물은 아래의 표 1에 나타난다.
Figure pct00005
2-(2-에톡시에톡시)에탄올(Transcutol HP), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트 (Capmul GMO-50) 및 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드(Miglyol 810)를 교반하여 실온에서 함께 혼합해 용액을 형성함으로써 오일 상을 제조하였다. 사이클로스포린 A를 가하고 투명한 용액을 얻을 때까지 혼합하였다. 상기 오일 상의 조성물은 아래의 표 2에 나타난다.
Figure pct00006
상기 오일 상을 상기 가열된 수성 상과 약 1:5(오일 상:수성 상)의 비율로 혼합하였다. 상기 혼합 결과물을 자기 교반기를 사용해 60-70 ℃, 250-350rpm에서 교반해 균일성을 달성하였다.
실시예 1b: 추가의 액체 조성물의 제조
실시예 1a의 절차에 이어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50) 대신 상기 오일 상 중의 계면활성제로서 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM)을 갖는 추가의 액체 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 수성 상은 표 3에 나타나며 상기 조성물의 오일 상은 표 4에 나타난다. 상기 오일 상을 상기 가열된 수성 상과 약 1:5(오일 상:수성 상)의 비율로 혼합하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 1c: 추가의 액체 조성물의 제조
실시예 1a의 절차에 이어 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50) 대신 상기 오일 상 중의 계면활성제로서 글리세롤 리놀레이트(Maisine 35-1)를 갖는 추가의 액체 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 수성 상은 표 5에 나타나며 상기 조성물의 오일 상은 표 6에 나타난다. 상기 오일 상을 상기 가열된 수성 상과 약 1:5(오일 상:수성 상)의 비율로 혼합하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 2: 미니비드의 제조
본원에 기재된 미니비드는 본 발명의 조성물일 수 있다. 달리 상기 미니비드는 코어일 수 있다. 상기 미니비드는 일반적으로 다음의 절차에 따라 미니비드를 형성하여 제조된다.
이음매 없는 미니비드 형태의 상기 조성물 또는 코어를 Spherex를 사용한 다음의 과정으로 제조하였다.
실시예 1a에 기재된 절차에 따라 수성 상 및 오일 상 혼합물을 제조하였다.
그 후 상기 혼합물을 3 mm 지름의 단일 노즐 출구를 갖는 진동 노즐을 통해 피딩(온도 제어되는 튜빙)하였다. 상기 용액이 상기 진동 노즐을 통해 10 ℃ 온도의 일정히 흐르는 중쇄 트리글리세라이드(Miglyol 810) 냉각 오일의 냉각 챔버 내로 흘러 이음매 없는 미니비드를 형성하였다.
상기 미니비드를 상기 냉각 오일로부터 제거하고 원심분리기에 위치시켜 과량의 오일을 제거하였다. 원심분리 후, 냉각기 온도 10 ℃ 및 가열기 온도 20 ℃로 설정하여 제1 건조 과정을 개시하였다. 상기 건조기는 15 rpm으로 회전하였다. 상기 비드가 상기 건조 드럼 내에서 자유롭게 회전하는 것이 관찰되면, 건조된 것으로 간주하였다.
상기 미니비드를 에틸 아세테이트로 세척한 후 앞서 상기 제1 건조 과정에서 언급된 동일한 건조 조건 하에서 추가로 24시간 건조하였다. 상기 건조된 미니비드를 그 후 체로 걸러 과대 및 과소 크기의 비드를 제거하여 지름 1 mm - 2 mm의 코어를 얻었다. 이 과정은 표 7에 나타난 조성물을 갖는 코어를 제공하였고, 값은 각 성분에 대한 총 중량의 중량퍼센트이다.
Figure pct00011
실시예 3: 제1 코팅(서브-코팅)을 갖는 미니비드의 제조
코팅된 미니비드는 실시예 2에서 제조된 미니비드를 Opadry White 20A28380 (Colorcon으로부터 공급)의 분산으로 코팅하여 제조할 수 있다. 상기 미니비드를 유체 베드 코팅기(Wurster 컬럼)에 로딩하고 Opadry White 20A28380(Colorcon Limited로부터 공급)의 분산으로 코팅하였다. 처리 파라미터, 예컨대 주입구 공기 온도 및 주입구 공기 부피는, 요구되는 코팅 중량 증가에 도달할 때까지 상기 미니비드 온도를 40 ℃ 내지 42 ℃로 유지하도록 조정하였다. 상기 얻어진 서브코팅된 미니비드를 상기 코팅기에서 40 ℃에서 5분 동안 건조하였다.
코팅된 미니비드의 조성물
표 8에 나타난 조성물을 갖는 미니비드가 앞서의 절차로 제조되었다. 상기 코어의 중량에 대하여 7.5%의 Opadry 중량 증가를 갖는 미니비드가 표 8에 나타난다. 표 9는 상기 코어의 중량에 대하여 5%의 Opadry 중량 증가를 갖는 코팅된 미니비드의 조성물을 나타낸다. 표 10은 상기 코어의 중량에 대하여 10%의 Opadry 중량 증가를 갖는 코팅된 미니비드의 조성물을 나타낸다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 4a: 에틸 셀룰로오스의 제2 코팅을 갖는 미니비드의 제조
상기 제1 코팅(또는 서브코팅으로 지칭됨), Opadry로 코팅된 미니비드가, 실시예 3의 절차에 따라 제조되었다. 실시예 3의 절차로 제조된 상기 미니비드를 그 후 수렐리스(에틸 셀룰로오스 분산))의 제2 코팅(또는 오버코팅(overcoat)으로 지칭됨)으로 더 코팅하였다.
상기 수렐리스 오버코팅은 다음의 절차로 적용되었다. 수렐리스를 스테인리스 스틸 용기에 천천히 가하고 혼합해 오버코팅을 위한 수렐리스 코팅 현탁액을 제공하였다. 상기 얻어진 코팅 현탁액을 실시예 3의 상기 Opadry 코팅에 대해 기재된 것과 유사한 코팅 방법을 사용하여 수렐리스의 원하는 중량 증가에 도달할 때까지 상기 서브-코팅된 미니비드의 표면 상에 적용하였다. 상기 오버코팅된 미니비드를 그 후 40-45 ℃에서 1시간 동안 상기 코팅기에서 건조하였다.
상기 미니비드를 수렐리스의 9.5% 중량 증가로 코팅하였다.
Opadry 코팅을 갖지 않는 미니비드는 실시예 2에 기재된 미니비드를 앞서 기재된 수렐리스로 코팅하여 제조될 수 있다.
제1 및 제2 코팅을 갖는 상기 미니비드는 표 11에 나타난 조성물을 갖는다.
Figure pct00015
유사하게, 5% 수렐리스 및 7.5% Opadry로 코팅된 미니비드의 조성물이 표 12에 나타나며 20% 수렐리스 및 7.5% Opadry로 코팅된 미니비드의 조성물이 표 13에 나타난다.
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 4b: 에틸 셀룰로오스/펙틴의 제2 코팅을 갖는 미니비드의 제조
상기 제1 코팅(또는 서브코팅으로 지칭됨), Opadry로 코팅된 미니비드가, 실시예 3의 절차에 따라 제조되었다. 실시예 3의 절차로 제조된 상기 미니비드를 그 후 수렐리스(에틸 셀룰로오스 분산)) 및 펙틴의 제2 코팅(또는 오버코팅으로 지칭됨)으로 더 코팅하였다.
상기 수렐리스/펙틴 오버코팅을 실시예 4a의 수렐리스 코팅과 유사한 방법으로 적용하였다. 스테인리스 스틸 용기 중의 정제수에 펙틴을 가하고 혼합해 용액을 얻었다. 혼합을 유지하며 상기 용기에 수렐리스를 천천히 가하여 오버코팅을 위해 요구되는 상기 수렐리스 중의 펙틴 농도를 제공하였다. 상기 얻어진 코팅 현탁액을 그 후 실시예 3의 상기 Opadry 코팅에 대해 기재된 것과 유사한 코팅 방법을 사용하여 수렐리스/펙틴의 원하는 중량 증가에 도달할 때까지 상기 서브-코팅된 미니비드의 표면 상에 적용하였다. 상기 오버-코팅된 미니비드를 그 후 40-45 ℃에서 1시간 동안 상기 코팅기에서 건조하였다.
상기 미니비드를 수렐리스/펙틴의 9.5% 중량 증가로 코팅하였다.
제1 및 제2 코팅을 갖는 상기 미니비드는 표 14에 나타난 조성물을 갖는다.
Figure pct00018
실시예 5: 결정화 실험
비교예 1
10 초과의 HLB 값을 갖는 폴리에톡실화된 피마자유 계면활성제인, Cremophore EL(또는 Kremophore EL로 알려짐)을 포함하는 3개의 액체 조성물을 제조하였다. 상기 3개의 액체 조성물은 동일한 배치의 상이한 서브로트이다. 상기 액체 조성물 각각은 사이클로스포린 A 26.3%, Transcutol HP 40%, Cremophor EL 22.5%, 및 Miglyol 810 11.2%를 포함하는 오일 상(% 양은 상기 오일 상에 대한 것); 및 젤라틴 17.1%, 소르비톨 2.0%, SDS 1.4%, 및 물 79.5%를 포함하는 수성 상(% 양은 상기 수성 상에 대한 것)을 갖는다. 상기 액체 조성물은 상기 오일 상 및 수성 상을 오일 상 대 수성 상 비율 1:7로 혼합해 제조하였다.
실시예 5a
Cremophore EL을 대신하여, Capmul GMO-50을 포함하는 실시예 1a의 3개의 액체 조성물을 제조하였다. 상기 3개의 액체 조성물은 동일한 배치의 3개의 서브로트이다. Capmul GMO-50은 HLB 값 3을 갖는다.
실시예 5b
실시예 1b의 Capmul MCM을 포함하는 액체 조성물을 제조하였으며 Capmul MCM은 6-7의 HLB 값을 갖는다.
실시예 5c
실시예 1c의 Maisine 35-1을 포함하는 액체 조성물을 제조하였다. Maisine 35-1은 HLB 값을 갖는다.
사이클로스포린 결정화가 일어나는 데 걸리는 시간을 판정하기 위해 비교예 1, 실시예 5a, 실시예 5b 및 실시예 5c의 상기 액체 조성물의 결정화 속도를 테스트하였다. 상기 액체 조성물 각각은 250-350rpm에서 교반되어 에멀전을 형성하였다. 3개 에멀전의 시료를 30분 간격으로 취하여 50x 또는 100x 배율에서 현미경으로 관측하였다. 상기 시료에서 결정이 나타난 시간이 표 15에 나타난다.
Figure pct00019
도 1은 10 초과의 HLB 값을 갖는 폴리에톡실화된 피마자유 계면활성제인, Cremophore EL(또는 Kremophore EL로 알려짐)을 포함하는 비교예 1의 상기 3개 액체 조성물의 영상을 보여 준다.
도 2는 Cremophore EL을 대신하여 Capmul GMO-50을 포함하는 실시예 5a의 3개의 액체 조성물의 영상을 보여 준다. Capmul GMO-50은 3의 HLB 값을 갖는다. Capmul GMO-50을 포함하는 3개의 조성물은 이다.
도 3은 Capmul MCM을 포함하는, 실시예 5b의 액체 조성물의 영상을 보여 준다.
도 4는 Maisine 35-1을 포함하는 실시예 5c의 액체 조성물의 영상을 보여 준다.
상기 영상으로부터 명백하듯이, 실시예 5a, 5b 및 5c의 상기 액체 조성물은 결정이 나타나는 데 더욱 오랜 시간이 걸렸다. 상기 Capmul GMO-50 및 Capmul MCM 조성물은 테스트 기간에 걸쳐 결정 형성이 본질적으로 없었다. 상기 Capmul GMO-50 조성물은 최대 240분 동안 본질적으로 결정이 없었으나, 반면 상기 Cremophore EL 조성물은 120분 후 뚜렷한 결정 형성이 있었다. 상기 Capmul MCM 조성물은 7시간 동안 결정이 없었다. 상기 Maisine 35-1 조성물은 3시간에서 결정 형성이 있었다.
실시예 6: 실시예 2의 미니비드의 시험관내 용해 프로파일
실시예 2에서 제조된 상기 미니비드 시료의 시험관내 용해 프로파일을 다음의 용해 테스트를 사용해 측정하였다. 상기 용해 테스트는 USP <711> Dissolution에 따라 패들 속도 75 rpm 및 용해 매질 온도 37 ℃ ± 0.5 ℃에서 작동하는 Apparatus II(패들 기구)를 사용하여 수행되었다. 상기 용해 매질은 탈이온수였다. 상기 미니비드 시료는 테스트 시작시(t=0) 상기 용해 매질에 위치되었다. 상기 용해 매질은 규칙적인 간격으로 샘플링되었다. 얻어진 용해 데이터는 아래의 표 16 및 표 17에 나타난다. 실시예 2의 상기 미니비드의 2개 배치에 대한 용해 프로파일은 도 5에 나타난다.
Figure pct00020
Figure pct00021
비교예 2
계면활성제로서 Capmul GMO-50 대신 Cremophore EL로 실시예 2에 대응하는 미니비드를 제조하였다. 이들 미니비드는 표 18에 나타난 조성물을 가진다. 이들 미니비드에 탈이온수 중의 동일한 용해 테스트를 가하였다. 이들 미니비드의 5개 배치의 용해 프로파일은 도 6에 나타난다.
Figure pct00022
실시예 6a
비교예 2와의 추가적인 비교로서, 각각의 부형제를 비교예 2와 거의 동일한 양으로 사용하되, 9.2 w/w% Cremophor를 9.3% Capmul GMO-50으로 대체해 미니비드를 제조하여 표 19에 나타난 미니비드 조성물을 얻었다. 표 19의 상기 미니비드는 실시예 2와 유사한 방식으로 제조되었다. 표 18 및 19의 w/w%는 상기 조성물의 건조 중량을 가리킨다.
Figure pct00023
이들 미니비드에 탈이온수 중의 동일한 용해 테스트를 가하였다. 이들 미니비드의 3개 배치의 용해 프로파일은 도 7에 나타난다.
도 5, 6 및 7에 나타난 용해 프로파일로부터 Capmul GMO-50을 포함하는 조성물(도 5 및 7)이 Cremophor EL을 포함하는 조성물(도 6)에 비하여 우월한 용해 프로파일을 가짐이 분명하다. 상기 Capmul GMO-50 조성물의 용해 프로파일은 더 높은 최대 방출을 가지며 이러한 사이클로스포린의 최대 방출은 일반적으로, Cremophor를 함유한 비교예 2에서 관찰된 것보다 오래 용액 중에서 유지되었다. 도 6은 Capmul GMO-50을 함유하는 상기 조성물에 비하여 상기 Cremophor EL 조성물로부터의 사이클로스포린 방출 %가 더 낮으며 시간에 따라 사이클로스포린 농도가 최대로부터 감소함을 보여 준다.
실시예 7: 실시예 4a의 미니비드의 시험관내 용해 프로파일
계면활성제로 Capmul GMO-50을 갖는, 실시예 4에 대응되는 미니비드, 특히 표 11에 나타난 조성물을 갖는 미니비드(7.5% Opadry 서브코팅, 제1 코팅 및 9.5% 수렐리스 오버코팅, 제2 코팅)를 제조하였다. 이들 미니비드에 2단계 용해 테스트를 가하였다.
상기 테스트의 제1 단계에서 용해 매질은 위 환경의 pH를 모사한 0.1N HCl 750ml이었다. 테스트 시작시(t=0) 상기 시료가 상기 용해 매질 중에 위치되었다. 2시간 뒤 이후의 분석을 위한 상기 매질의 분취를 취하고 즉시(적합하게 5분 내) 상기 용해 테스트의 제2 단계를 개시하였다. 제2 단계에서 2% 도데실황산나트륨(SDS)을 함유한 0.2M 제3인산나트륨 250ml를 상기 용해 매질에 가하고 필요량의 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용해 pH를 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
제2 단계 동안 상기 용해 매질의 시료를 다음의 시점에 취하였다; 테스트 시작(즉 상기 제1 단계 시작 t=0)으로부터 4시간; 6시간; 12시간; 및 24시간.
상기 제1 단계의 종료시(2시간) 및 제2 단계에서 취해진 상기 시료를 210 nm에서의 UV 검출기를 사용한 역상 HPLC를 사용해 사이클로스포린 A에 대해 분석하였다.
상기 용해 매질에 용해된 사이클로스포린 A의 양은 상기 테스트 제제 중의 원래 사이클로스포린 함량을 기준으로 한 퍼센트(% 방출)로 표현된다. 방출 퍼센트는 표 21에 주어지며 표 11에 나타난 상기 조성물의 미니비드의 용해 프로파일은 도 8에 나타난다.
Figure pct00024
실시예 8: 액적 크기 - 동적 광산란법
상기 액적의 크기를 동적 광산란법을 사용해 측정하였다. 계면활성제로서 Capmul GMO-50을 포함하는 실시예 4a, 표 11의 코팅된 미니비드(7.5% 중량 증가 Opadry 및 9.5% 중량 증가 수렐리스로 코팅된 미니비드)(0.5 g)를 탈이온수 50 g을 함유하는 비커에 가하였다. 상기 비커 내용물을 연구 동안 250 rpm으로 혼합하였다. 상기 바커 내용물의 시료를 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 24시간에서 취하였다.
상기 비커 내용물의 시료를 0.65μm 공극 크기 필터(Merck Millipore Ultrafree-CL Centrifugal Filter)를 사용해 여과하였다. 각 시료의 입자 크기 및 제타 퍼텐셜을 Malvern Nano-Zetasiser를 사용해 측정 및 분석하였다. 얻어진 결과는 도 9에 나타난다.
이 실시예에서 테스트된 상기 코팅된 미니비드는 물 매질 중에서 최대 4시간 동안 120 내지 240 nm 범위의 액적 크기를 갖는 매우 안정한 액적 방출을 나타냈다. 시간이 흐르며 상기 코팅된 미니비드로부터 추가의 액적이 방출됨에 따라 4시간 후 상기 액적 크기 범위는 넓어졌다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 시간이 흐르며 상기 용해 매질이 방출된 액적으로 점점 포화됨에 따라 상기 매질 중 이미 존재하는 상기 액적과 새로이 방출된 액적 사이에 재-평형이 발생할 수 있다. 4시간 후의 액적 크기의 분산은 상기 미니비드로부터 방출되는 액적 크기로 대표되는 것이기보다는 이러한 재-평형 과정으로 야기된 것일 수 있다.
실시예 9: 건강한 남성 자원자에서의 생체내 연구
아래에 기재된 연구에서 "CyCol®"은 실시예 4a의 상기 미니비드를 지칭하며, 표 11에 기재된다(계면활성제로서 Capmul GMO-50을 갖는 코어와, 상기 코어 상의 7.5% 중량 증가 Opadry® 제1 코팅, 및 9.5% 중량 증가 수렐리스 제2 코팅을 포함). 상기 미니비드를 HPMC 캡슐 내에 로딩하여 캡슐당 37.5 mg 사이클로스포린 A 단위 용량을 제공하였다.
약어 목록 및 용어 정의
Figure pct00025
연구 목표
일차 목표:
● 건강한 남성 대상체에서 단일 및 다수 경구 용량에 따른 CyCol®의 전혈 약물동역학 특성화 및 단일 Sandimmun® IV 투여 약물동역학 프로파일과 비교.
● CyCol®의 다수 경구 용량에 따른 사이클로스포린 및 그 대사물의 결장 점막상피, 점막 및 점막하 농도의 평가 및 단일 Sandimmun® IV 투여에 따른 농도와 비교.
이차 목표:
● 건강한 남성 대상체에서 선택된 용량의 CyCol®의 다수 경구 용량에 따른 안전성 및 내약성 정보 획득.
탐색적 목표:
● CyCol®의 다수 경구 용량 투여 후 배설물 중에 배설된 변화하지 않은 사이클로스포린 및 그 대사물의 양 평가 및 단일 Sandimmun® IV 투여에 따른 양과의 비교.
조사 계획
전체 연구 설계 및 계획 - 설명
이는 건강한 남성 자원자에서 IV 사이클로스포린에 비하여 사이클로스포린 캡슐(CyCol®)의 안전성, 내약성, 약물동역학 및 상대적 결장점막 농도를 평가하기 위해 설계된 1상, 단일 중심, 다-단계 공개 연구였다. 본 연구는 또한 배설물 시료로부터 회수한 변화하지 않은 사이클로스포린의 양 및 그 대사물 AM9, AM4N 및 AM1의 상대 농도를 조사하였다. 사이클로스포린 대사물의 농도는 또한 배설물 및 결장점막 시료에서 조사되었다.
상기 연구의 1단계에서, 자격이 있는 대상체 총 24명이 2　mg/kg (2　mg/kg/일) 용량으로 24시간 동안 Sandimmun® IV(2회 연속 12시간 주입), 7일간 일일 1회 CyCol® 75　mg 경구 용량 또는 7일간 일일 2회(BID) CyCol® 75　mg 경구 용량을 투약받았다. CyCol® 75　mg BID을 투약받은 대상체는 7일차에 단일 용량만을(오전 용량) 투약받았다.
1단계의 종료시 데이터를 검토하고 가용한 근거에 기초하여, 이후의 단계에서 다른 CyCol® 용량 및 복용 주기로 수행될 추가의 조사에 대한 프로토콜이 허용되었다. 본 검토 후, 대상체 8명이 연구 2단계에 고용되어 7일간 일일 1회 CyCol® 37.5　mg 경구 용량을 투약받았다. 3단계에서 추가의 대상체 8명이 고용되어ㅓ 7일간 BID CyCol® 150　mg 경구 용량을 투약받았다.
자세한 투약 순서는 도 10에 제시된다.
대조군의 선정을 포함하는, 연구 설계
조사되는 용량 수준의 개수 및 사이클로스포린에 노출되는 대상체의 수 및 연구 절차를 줄이기 위해 본 연구에 있어서 다단계 설계가 사용되었다. 2 및 3단계에 선정된 투약 처방은 다른 용량에서 관찰된 데이터(안전성 및 내약성, 전신 노출 및 결장 점막 조직 농도)의 검토 후 선정되었다.
상기 연구는 비교 제품의 상이한 투여 형태(조사되는 의약품에 대해 IV 대 경구) 및 연구의 목적 종점(사이클로스포린 농도) 때문에 개방표지(open-label)였다. 24시간 기간이 농도-시간 프로파일을 적절히 특성화함을 입증한 기존의 경험에 근거해, 단일 용량 약물동역학 프로파일은 24시간 기간 동안 조사되었다.
본 연구는 건강한 남성 자원자를 고용하였다. 사이클로스포린의 미국 식품의약국 임신 카테고리가 C이므로, 본 연구에 여성은 포함되지 않았다.
본 연구에 선정된 비교 대상은 Sandimmun®였다. UC에 대한 현재의 치료 처방은 질환의 중증도에 따라 직장내, 경구 또는 정맥내 투여되는 여러 약의 사용을 자주 수반할 수 있다. 사이클로스포린은 UC에 대해 미허가이다. 그러나, UC에 대한 2013년 영국 국립보건원 지침에 따르면, 급성 중증 대장염을 가지며 코르티코스테로이드를 사용한 일차 요법에 반응하지 않거나 부적합한 대상체에 대해 IV 사이클로스포린을 사용한 치료가 고려될 수 있음이 권장된다. 2 내지 4 mg/kg/일의 IV 용량 또는 5 내지 8 mg/kg/일의 경구 용량이 중증 궤양성 대장염 치료에 권장된다. 경구 제제보다 사이클로스포린의 IV 투여를 선택하는 이유는 경구 섭취에 따른 변동되는 흡수 및 광범위한 일차 통과 대사를 입증하는 연구에 근거한다. 추가로, 2 내지 4 mg/kg/일의 IV 용량은 UC 환자의 치료에 효능이 있는 것으로 알려져 있으며 현재 사용될 수 있는 경구 투약 형태를 사용해 동일한 농도를 달성하기 위하여는, 상기 IV 용량의 대략 2배가 요구된다. 더욱이, 사이클로스포린이 IV 주입에 의해 투여되는 경우 경구 투여에 비해 혈중 농도가 일정하며 대사물은 낮은 농도로 존재한다. CyCol®은 결장에 도달할 때까지 활성 사이클로스포린의 방출을 지연하도록 개발되었으며, 그로써 공장에서의 흡수 장소를 통과하여 따라서 CYP3A4 효소를 포함하는 시토크롬 P450 효소에 의한 대사의 양(위장관에서의 전-(pre-)전신 대사 및 간 시스템에 의한 전신 대사 양쪽)을 제한한다. 따라서, CyCol® 투여에 따른 대사물 농도는 IV 사이클로스포린과 유사할 것으로 예상된다. 더욱이, 사이클로스포린의 결장 조직 농도는 약물이 경구로 주어진 건강한 지원자에 비하여 사이클로스포린이 비경구로 주어진 건강한 지원자에게서 10배 높다.
치료
투여된 치료
프로토콜의 1단계에 대한 모든 자격 요건을 만족하는 대상체는 1일차에 다음의 용량 군의 하나로 지정되었다:
● 24시간 동안 Sandimmun® 2　mg/kg IV 주입((2　mg/kg/일).
● 7일간 일일 1회 경구 CyCol® 75　mg (2　x　37.5　mg CyCol® 캡슐)
● 7일간 BID 경구 CyCol® 75　mg (2　x　37.5　mg CyCol® 캡슐)(7일차에는 단일(오전) 용량만 투여)
1단계 데이터의 검토 후, 다음의 CyCol® 투약 처방이 2단계에서 모색되었다:
● 7일간 일일 1회 경구 CyCol® 37.5　mg (1　x　37.5　mg CyCol® 캡슐)
1 및 2단계 데이터의 검토 후, 다음의 CyCol® 투약 처방이 3단계에서 모색되었다:
● 7일간 BID 경구 CyCol® 150　mg (4　x　37.5　mg CyCol® 캡슐)(7일차에는 단일(오전) 용량만 투여)
2 및 3단계에서 선정된 투약 처방은 다른 용량에서 관찰된 안전성 및 내약성, 전신 노출 및 결장 조직 농도에 근거하였다. 높은 용량을 조사하기 위해 낮은 용량은 잘 내약되고 최대 전신 노출 ≤250　ng/ml이어야 하였다. 이러한 요건을 만족하는 조건으로, 결장 조직 농도 >300　ng/ml을 수득하는 처방을 찾아 용량을 높일 수 있었다.
조사 제품의 특정
Sandimmun®은 사이클로스포린 50 mg을 함유하는 시판되는 1 mL 앰플 포장으로 제공되었다. 상기 Sandimmun®의 1 mL 앰플은 제품 특성 요약(SmPC)에 따라 생리식염수로 희석되었고 2연속 12시간 주입에 적합하게 제조되었다. 각 주입은 총 투여 용량이 2　mg/kg/일이 되도록 제조되었다.
대상체의 치료 군 지정 방법
1단계에서, 대상체는 치료 연구를 위해 순차적으로 지정되었다(Sandimmun® IV, 일일 1회 CyCol® 75　mg 또는 CyCol® 75　mg BID).
2단계에 고용된 모든 대상체는 7일간 일일 1회 경구 CyCol® 37.5　mg를 투약받았고 3단계에 고용된 모든 대상체는 7일간 BID 경구 CyCol® 150　mg를 투약받았다.
각 대상체에 대한 투약 선택 및 시기
Sandimmun ®
1일차 오전, 전날 밤의 금식 후, 대상체는 IV 카테터를 통한 IV 주입을 시작하였다. Sandimmun® SmPC에 기술된 제조 및 투여에 따라 Sandimmun® IV를 24시간 동안, 2연속 12시간 주입으로, 2　mg/kg/일 용량으로 투여하였다.
CyCol ®
1일차 오전, 전날 밤의 금식 후, CyCol® 군으로 지정된 대상체는 대략 240 mL의 물과 함께 오전 용량을 투여하였다. 연구 약물의 섭취를 확인하기 위해 손 및 입 검사를 실시하였다. 투약 시간은 첫번째 캡슐이 투여된 시간으로 설정되었다.
2일차, 연구 중심으로부터 해산되기 전, 대상체는 대략 240 mL의 물과 함께 오전 용량을 투약받았다. BID 투약 처방으로 지정된 대상체에 대해, 약국에서 저녁 용량을 대상체에게 배부하고 오전 투약 후 10 내지 12시간 내 처방한 대로 연구 약물을 복용하도록 안내하였다.
대상체는 6일차까지 매일 연구 중심으로 복귀해 CyCol® 오전 용량을 투약받았으며 6일차에 대상체는 1박 동안 대기를 취하였다. BID 투약 처방으로 지정된 대상체에 대해, 매일의 연구 중심 방문 각각, 약국에서 저녁 용량을 대상체에게 배부하고 저녁 용량 투여를 안내하였다.
만약 대상체가 6일차 오전 투약 예정 시각 이후 연구 중심으로 복귀할 것이 예상되는 경우, 약국은 5일차 연구 중심으로부터의 해산시 6일차 오전 용량을 대상체에게 배부하며, 오전 용량 투여를 안내하였을 수 있다.
CyCol®의 최종 용량 투여는 모든 대상체에 대해 7일차 오전이었다.
맹검 : 이는 개방 표지 연구였다.
약물동역학 평가 - 전혈
약물동역학 분석을 위한 혈액 시료가 모든 대상체로부터 1일차 0(투약 전), 투약-후(Sandimmun® IV 군의 경우 주입 시작 후) 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간에 수집되었다.
Sandimmun® IV 군의 대상체에 대해 혈액 시료가 또한 2일차 주입 완료 후 2, 4, 6 및 8시간에 수집되었다.
CyCol® 군의 대상체에 대해 약물동역학 시료가 4일차 오전 투여 전 얻어졌다. 일일 1회 CyCol®을 투약받은 대상체에 대해 추가의 약물동역학 시료가 6일차 오전 투여 후 6, 12 및 16시간에 얻어졌다. 　BID CyCol®을 투약받은 대상체에 대해 추가의 약물동역학 시료가 6일차 오전 투여 후(저녁 투여 전) 6 및 12시간에 얻어졌다. 7일차, CyCol® 군의 모든 대상체는 0(투약 전), 투약-후 2, 4, 6 8, 및 12시간에서 약물동역학 혈액 시료를 얻었다.
실제 샘플링 시간은 통계 분석에 사용되었으며 따라서 각 시간은 정확히 기록되었다.
신축성 S자결장검사 및 결장 생검
모든 S자결장검사는 대상체가 S자결장검사 24시간 내 배변하지 않은 경우를 제외하면 준비되지 않은 장(공기 및 물을 제외)에서 실시되었다.
Sandimmun® IV를 투약받은 대상체는 주입 최종 1시간 내 S자결장검사를 실시하도록 요구되었다(주입은 진행 중이었다).
CyCol®을 투약받은 대상체는 7일차 오전/최종 투약 4 내지 6시간 내 S자결장검사를 실시하도록 요구되었다.
S자결장검사는 연구 프로토콜 및 생검 획득을 숙지한 적절히 훈련된 내시경 시술자에 의해 수행되었다. 프로토콜마다, 가능한 한, 동일한 내시경 시술자가 모든 S자결장검사를 실시하도록 하였다. 본 연구에서 2명의 내시경 시술자가 S자결장검사를 실시하였다.
S자결장검사 24시간 내 배변하지 않은 대상체에 대해, 예정된 생검 시간 15분 전 직장 관장(플리트 생리식염수, 또는 유사한 것)을 투여하였으며 관장 투여 시간 및 부피가 기록되었다. 관장후 시간 및 비워진 내장 내용물의 총 중량이 기록되었다. 본원에 기재된 바와 같은 처리를 위해 대표 시료(대략 5 g)을 비워진 내장으로부터 얻었다.
결장 생검은 가능한 한 빠르게 및 이상적으로 관장이 비워지고 10분 내 수집(아래 기재된 바와 같이)되었다.
결장 점막 생검을 얻기 위해 일반적인 핀치 생검 겸자가 사용되었다. 각 생검은 대략 5 mm 크기(및 점막 및 점막하 층을 포함)였다. 대략 1 cm 떨어진, 총 5개 생검을 가능한 한 S자 결장과 가까이에서 얻었다. 생검 수집 시간 및 생검이 얻어진 영역과 항문연으로부터의 거리가 CRF에 기록되었다.
S자 결장으로의 접근이 제한되는 경우, 상기 5개 생검은 직장으로부터 얻을 수 있었다.
각 생검은 식염수로 씻어내고, 블롯 건조 및 그 후 미리 중량 측정된 수집 튜브로 이동되었다. 상기 튜브는 생검 중량의 판정이 가능하도록 중량이 측정되었다. 상기 생검은, 임의의 추가의 준비 또는 처리 없이 저온 유리병(cryovial)으로 이동되어 -70 ℃에서 보관 및 드라이아이스로 생분석 연구실로 운반돠었다.
점막 조직 중의 사이클로스포린 및 그 대사물의 농도가 생분석 연구실에 의해 평가되었다. 조직 시료의 분석은 "결장 조직 분석" 하에 기재된 바와 같이 수행되었다.
배설물 시료 수집
대상체는 0일차 연구 중심 입장시 배변하도록 권장되었다. 본 시료는 수집되었으며 1개 분취량이 블랭크 매트릭스(blank matrix)로서 수집되었다.
0일차부터 연구 종료까지, 대상체는 그들의 배설물을 수집할 것을 요청받았다. Sandimmun® IV을 투약받은 대상체에 대해, 주입 중 수집된 시료는 주입 종료 후 수집된 것과 분리해 보관되도록 하였다.
각 시료의 시간 및 일자가 기록되었다. 각 시료는 수집 및 중량 측정되었다. 배설물 시료는 수집 후 가능한 한 빠르게 균질화되었다.
외래 환자로서 배설물 시료를 생산한 대상체는 시료를 적절한 용기에 수집하고 연구 중심으로 복귀할 때까지 실온 보관하도록 안내되었다.
균질화 후 대략 5 g의 분취량이 각 시료로부터 수집되어 -70 ℃에서 냉동되었다(첨가제 없음).
가능한 경우, 3개 결장내 시료(대략 500 mg 내지 1 g)이 수집 및 개별 용기에서 첨가제 없이 -70 ℃에서 보관되었다.
직장 관장이 투여된 대상체에 대해, 관장후 시간 및 비워진 내장 내용물의 총 중량이 기록되었다. 비워진 내장으로부터 대표 시료(대략 5 g)이 얻어졌으며 임의의 첨가제 또는 추가의 처리 없이 용기로 이동되었다. 모든 시료는 -70 ℃에서 보관되었으며 드라이아이스로 생분석 연구실로 운반되었다.
약물 농도 측정
본원에 기재된 바와 같이 사이클로스포린 농도 판정을 위해 혈액 시료가 수집되었다. 또한 본원에 기재된 바와 같이 수집된 배설물 시료를 사용해 배설물 중의 변화하지 않은 사이클로스포린의 양 및 그 대사물(AM9, AM4N 및 AM1)의 상대 농도가 평가되었다.
일차 종점
전혈 약물동역학
표준 비구획 방법을 사용하여 Sandimmun® IV 및 CyCol® 군 양자에 대해 1일차 투약 후 다음의 단일 용량 약물동역학 파라미터를 유도하였다:
● Cmax: 최대 관찰 농도
● Tmax: 관찰된 Cmax의 시간
● AUC0 -t: 선형/로그 사다리꼴 방법을 사용해 판정한, 시간 0에서 최종 0이 아닌 농도까지의 농도-시간 곡선 밑면적
● AUC0 - inf: AUC0 -t + (Clast/kel)로 판정한, 시간 0에서 무한대(외삽)까지의 농도-시간 곡선 밑면적으로, 이때 Clast는 최종 정량 가능 시점에서 로그-선형 회귀 분석으로 추산하여 예상된 농도이다.
● t½: loge(2)/kel로 계산된 소실 반감기
● kel: 로그-선형 농도-시간 곡선의 선형 회귀로 판정된, 소실 속도 상수(AUC0-inf를 계산하기 위해 유도). 종말 로그-선형 감소를 기술하기 위해 판단된 데이터 점들만 회귀에 사용됨
● 잔류 면적(외삽된 %; AUC%extrap): 100*(1-AUC0 -t/ AUC0 - inf)로 계산되며 무한대까지 외삽된 면적을 정량하기 위해 유도됨
● AUC0 -τ: 투약 간격에 걸친 농도-시간 곡선 밑면적(아래 논의된 축적 비율을 계산하기 위해 유도됨).
CyCol® 군에 대해 다음의 정상 상태 파라미터가 유도되었다:
- Cmax, Tmax, AUC0 -τ 및 평균 정상 상태 농도(Cav)
추가로 단일 용량으로부터 정상 상태까지에 걸친 투약 간격 축적을 추산하기 위해 축적 비율이 유도되었다.
AC = AUC0 -τ (정상 상태) / AUC0 -τ (단일 용량)
단일 용량에 대하여 정상 상태의 용량당 상대 노출을 추산하기 위해 선형성 비율(LR)이 유도되었다.
LR = AUC0 -τ (정상 상태) / AUCinf (단일 용량)
Sandimmun® IV 군에 대해 임상 약물동역학자에 의해 농도 시간 프로파일을 예상하고 군에 대한(즉, 개별 값이 아닌, 군 값) Cmax, Tmax and AUC0 -τ를 추산하기 위해 정상 상태 시뮬레이션이 수행되었다.
정상 상태 CyCol® 파라미터를 판정하기 위해 6일차 및 7일차 양자의 농도가 아래 요약된 바와 같이 사용되었다.
Figure pct00026
실제 샘플링 시간이 파라미터 유도에 사용되었다.
사이클로스포린 농도는 군, 일 및 투약-후 명목 시간에 따라 열거 및 요약되었다.
개별 대사체 및 농도-시간 자료(일 및 군에 따른)의 중앙값 프로파일을 투약 군에 따라 실제 및 명목 시간을 사용해 각각 도시하였다. 중앙값 프로파일은 선형-선형 및 로그-선형 양자로 도시되었다.
각 약물동역학 파라미터는 군 및 일에 따라 요약되었다. 단일 용량에 대해, 약물동역학 파라미터, 1일차 파라미터는 동일 용량을 사용한 일일 1회 및 BID 군을 조합해 요약되었다.
약물동역학 파라미터 및 용량 간의 관계를 평가하기 위해, 용량 표준화된 AUC0-inf, AUClast 및 Cmax 가 1일차 용량에 따라 도시되었고 용량 표준화된 Cav 및 Cmax 가 7일차 용량에 따라 도시되었다(로그 스케일 사용). 이들 도시는 개별 대상체 값 및 각 용량의 기하 평균을 포함한다. 값은 개별 값 및 용량에 따른 미가공 기하 평균을 나눔으로써 용량 표준화(1 mg 용량으로)되었다.
결장 점막 조직 및 점막층 약물동역학
결장 점막 조직 및 점막층 양쪽의 사이클로스포린 및 그 대사물(AM9, AM4N 및 AM1)의 농도를 판정하였다. Sandimmun® IV 군에 대하여 임상 약물동역학자에 의해 정상 상태 농도를 추산하기 위한 시뮬레이션이 수행되었다.
사이클로스포린 및 그 대사물(AM9, AM4N 및 AM1)의 농도가 나열되었다. 농도는 또한 항문연으로부터의 거리에 따라 도시되었다.
결장 조직 중 사이클로스포린의 농도는 다음과 같이 측정되었다.
결장 조직 분석
결장 조직 중 사이클로스포린 및 그 대사물(AM9, AM4N 및 AM1)의 농도를 다음 프로토콜을 사용해 판정하였다.
원리
내부 표준을 사용한 액-액 추출 및 C18-컬럼을 사용한 HPLC 분리 후 MS/MS 검출.
내부 표준 - D12 - 사이클로스포린 A
시료 매트릭스 - 인간 조직
교정 표준 및 품질 관리 시료는 50% EtOH 중에 제조하였다.
용액
IS 스톡 용액 및 각각의 희석을 DMSO/MeOH(1/1)을 사용해 제조하였다. 상기 IS 스톡 용액 또는 그 희석액 중 하나를 DMSO/MeOH(1/1)로 희석하여 내부 표준(IS) 작업 용액을 제조하였으며, 이는 ~50 ng/mL의 농도를 가져야 한다.
시료 및 용액의 보관
시료/용액은 -20 ℃ 내지 -80 ℃에서 보관되어야 한다.
분석을 위한 시료 취급 및 시료 제조
Figure pct00027
크로마토그래피 및 자동 샘플러 파라미터
Figure pct00028
검출
Figure pct00029
크로마토그램에 대한 허용 기준
Figure pct00030
교정 표준 및 품질 관리 시료:
블랭크 시료 및 처리된 매트릭스의 제조
● 아래 기재된 바와 같으나, IS 작업 용액 대신 DMSO / MeOH(1/1)를 취해 제조.
Figure pct00031
캐리-오버 시료:
● 약 100 μL 50% EtOH을 적절한 자동 샘플러 바이알 내로 이동
매트릭스 시료(인간 조직) - A 파트 :
Figure pct00032
매트릭스 시료(인간 조직) - B 파트 (시료는 A 파트 , 4a 단계에서 취함):
Figure pct00033
배설물 분석
각 결장내 배설물 시료 및 상기 연구 동안 수집된 배설물에 대하여 변화하지 않은 사이클로스포린 농도 및 대사물(AM9, AM4N 및 AM1)의 상대 농도가 보고되었다.
S자결장검사 전 관장이 사용된 경우 적절한 배설물 시료는 사용된 관장의 추가 중량에 대해 조정된 농도가 보고되었다([총 배설물 중량/총 중량-관장]을 곱함).
S자결장검사 생검 시료 수집 후, 사이클로스포린 농도 테스트를 위해 생검 수집 부위의 영역으로부터 3개의 결장내 배설물 시료를 취하였다.
수집 시간에 따른 변화하지 않은 사이클로스포린 및 대사물의 양을 각 대상체에 대해 플롯하였다. 시간당 양을 계산하여 수집 간격에 대하여 플롯하였다. 따라서 플롯 단계적인 선으로 구성되며 각 단계 아래 면적은 수집 간격에 대해 측정된 약물의 양과 같다.
투약으로부터의 시간과 수집 시작으로부터의 시간 간격이 나열되었다.
S자결장검사 후 취한 결장내 배설물 시료로부터의 농도가 결장 점막 조직 및 점막층 농도와 함께 나열되었다.
배설물 시료 중, 사이클로스포린-A 및 그 대사물, AM1, AM9 및 AM4N의 판정
상기 배설물 시료는 아래의 프로토콜을 사용한 RP-LC-MS/MS 방법에 의해 분석되었다.
방법:
용액 및 검증 시료 제조
농축 용액 및 희석
교정 표준을 스파이크하기 위해, 품질 관리 시료 및 다른 관리 시료, 농축 및 희석을 다음 표에 나타난 바와 같이 기준 물품 및 순수한 내부 표준을 사용해 제조하였다.
제조에 사용된 용액
Figure pct00034
교정 표준 및 품질 관리 시료
분석 교정 목적으로 쿄정 표준 및 품질 관리 시료가 앞서 기재한 정해진 부피의 농축 용액 또는 더 높은 농도의 교정 표준으로 50% 에탄올 중에 각각 8가지 농도 수준/3가지 농도 수준으로 스파이크되었다:
교정 표준의 제조
Figure pct00035
기타 관리 시료
기타 관리 시료의 제조( 분취당 약 1 mg 블랭크 배설물 가함)
Figure pct00036
분석(처리)를 위한 시료 제조
교정 표준 및 품질 관리 시료:
블랭크 시료 및 ( 적용가능한 경우) 처리된 매트릭스의 제조:
● 아래 기재된 바와 같으나, IS 작업 용액 대신 DMSO / MeOH(1/1)를 취해 제조.
Figure pct00037
매트릭스 시료(인간 배설물):
Figure pct00038
기구
기기 및 재료
Figure pct00039
소프트웨어
데이터 수집 Analyst 1.6.2 (AB SCIEX, USA/Canada)
데이터 처리 Analyst 1.6.2 (AB SCIEX, USA/Canada)
통계 및 계산 Analyst 1.6.2 (AB SCIEX, USA/Canada)
Lotus 123 (Lotus Corp, USA)
크로마토그래피 조건 및 검출 파라미터
크로마토그래피 조건
Figure pct00040
검출 파라미터
Figure pct00041
데이터 평가
내부 표준 방법을 사용하여 농도를 평가하였다.
각 분석물의 농도는 다음의 회귀 모델, 가중치 및 식을 사용하여 판정되었다:
Figure pct00042
이에 기초하여 (산술) 평균 값 및 상대 표준편차(CV)(아래 나타난 식)을 "Lotus 123" 프로그램을 사용해 계산하였다.
Figure pct00043
연구 2일차 수집된 배설물 시료 중의 사이클로스포린 A 및 대사물 AM4N, AM9의 농도가 표 22에 나타난다.
Figure pct00044
약물동역학 평가
인구학 및 기타 베이스라인 특성
인구학 특성이 표 23에 요약된다. 모든 대상체는 남성이었으며 연령은 19 내지 54세였다. 인구학 특성은 치료 군 사이에 유사하였다; 어떠한 차이도 연구 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 고려되었다.
Figure pct00045
약물동역학 결과 및 개별 대상체 데이터의 도표 작성
약물동역학 분석
사이클로스포린 약물동역학
CyCol® 군에 대한 1일차 및 7일차 중앙값 전혈 사이클로스포린 농도-시간 프로파일(선형-선형)이 각각 도 11 및 12에 제공된다. 사이클로스포린 농도는 일반적으로 CyCol® 용량 증가에 따라 증가하였다.
단일 용량 약물동역학
단일 용량에 따른 전혈 사이클로스포린 약물동역학 파라미터가 표 24에 요약된다. Sandimmun®　IV에 비하여 모든 용량의 CyCol® 치료에 따른 노출(AUCinf)은 현저히 낮았다. 사이클로스포린 농도(AUClast 및 AUCinf)는 CyCol® 용량 증가에 따라 증가하였다. 중앙값 Tmax는 모든 용량의 CyCol®에서 유사하였다(5.0 내지 5.5 시간).
2개의 Sandimmun®　IV 군에서 중앙값 비율 외삽은 낮았다(<5%). 중앙값 비율 외삽은 CyCol® 75　mg BID 및 150　mg BID 군에서 가장 높았다(각각 24.7% 및 28.9%).
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
정상 상태 약물동역학
정상 상태에서의 전혈 사이클로스포린 약물동역학 파라미터가 표 25에 요약된다. 사이클로스포린 농도(AUC0 -τ)는 CyCol® 용량 증가에 따라 증가하였다. 중앙값 Tmax 는 CyCol®의 모든 용량에 대해 유사하였다(5.5 내지 6.0 시간).
Figure pct00049
Figure pct00050
결장 조직 분포
사이클로스포린 분포
조직, 점막 및 결장내 사이클로스포린 농도가 표 26에 요약된다.
조직 사이클로스포린 농도는 일반적으로 CyCol®의 용량 증가에 따라 증가하였으며 농도는 Sandimmun®　IV 군보다 CyCol® 75　mg BID 및 150　mg BID 군에서 더 높았다. 조직 사이클로스포린 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
점막 사이클로스포린 농도는 다른 CyCol® 군 및 Sandimmun®　IV 군에 비해 CyCol® 150　mg 군에서 더 높았다. 점막 사이클로스포린 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
결장내 사이클로스포린 농도는 일반적으로 CyCol®의 용량 증가에 따라 증가하였으며 Sandimmun®　IV 군에 비해 모든 CyCol® 군에서 현저히 높았다.
Figure pct00051
표 26은 상기 계면활성제를 포함하는 CyCol™ 조성물의 경구 투여가 2mg/kg 사이클로스포린의 IV 투여에 비하여 유사하거나 높은 결장 조직 중 사이클로스포린 A 농도를 제공함을 나타낸다. 그러나, 상기 CyCol™ 조성물은 사이클로스포린의 IV 투여에 비하여(표 24 및 25의 AUC 및 Cmax 값 참조) 현저히 낮은 전신 노출을 가져왔다. 표 22를 참조하면 또한 상기 CyCol™ 조성물은 수집된 배설물 시료 중의 사이클로스포린 대 AM4+AM9 대사물의 높은 비율로부터 입증되듯이 훨씬 낮은 사이클로스포린 대사를 가져옴이 나타난다.
AM1 농도
조직, 점막 및 결장내 배설물 AM1 농도가 표 27에 요약된다.
조직 AM1 농도는 CyCol®의 용량 증가에 따라 증가하였으나 Sandimmun®　IV 군에 비하여 CyCol® 150　mg BID에서 약간 낮았다. 조직 AM1 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
점막 AM1 농도는 CyCol® 150　mg BID 및 Sandimmun®　IV 군에서 유사하였고 다른 CyCol® 군에서 낮았다. 점막 AM1 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
결장내 배설물 AM1 농도는 모든 치료 군에서 유사하였다.
Figure pct00052
AM4N 농도
조직, 점막 및 결장내 배설물 AM4N 농도가 표 28에 요약된다.
조직 AM4N 농도는 CyCol®의 용량 증가에 따라 증가하였다. CyCol® 150　mg BID에서의 농도는 Sandimmun®　IV 군에 비해 낮았다. 조직 AM4N 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
점막 AM4N 농도는 다른 CyCol® 군에 비해 CyCol® 150　mg BID 군에서 더 높았으나 Sandimmun®　IV 군에서의 농도가 가장 높았다. 점막 AM4N 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다. 결장내 배설물 AM4N 농도는 모든 치료 군에서 유사하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
AM9 농도
조직, 점막 및 결장내 배설물 AM9 농도가 표 29에 요약된다.
조직 AM9 농도는 일반적으로 CyCol®의 용량 증가에 따라 증가하였다. CyCol® 150　mg BID에서의 농도는 Sandimmun®　IV 군에 비해 낮았다. 조직 AM9 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
점막 AM9 농도는 다른 CyCol® 군에 비해 CyCol® 150　mg BID 군에서 더 높았으나 Sandimmun®　IV 군에서의 농도가 가장 높았다. 점막 AM9 농도와 항문연으로부터의 거리는 관계가 없었다.
결장내 배설물 AM9 농도는 모든 치료 군에서 유사하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
약물동역학 결론
● Sandimmun® 2　mg/kg 24시간 동안 단일 IV 주입(2　mg/kg/일)에 비하여 최대 7일간 일일 1회 150　mg BID 용량의 CyCol® 치료에 따른 사이클로스포린 A의 전신 노출이 낮았다.
● Sandimmun® IV 군에 비하여 CyCol® 75　mg BID 및 150　mg BID 군에서 사이클로스포린 A의 조직 및 점막 농도가 더 높았으며 이들 용량에 효능이 있음을 시사한다. CyCol®에 비하여 Sandimmun® IV의 치료에 따른 AM1, AM4N 및 AM9의 조직 및 점막 농도가 일반적으로 더 높았다.
● Sandimmun® IV 군에 비하여 CyCol® 군에서 사이클로스포린 A의 결장내 배설물 농도가 현저히 높았으며 CyCol®이 대부분 배설물로 배설됨을 가리킨다.
논의 및 전체적 결론
Sandimmun® 2　mg/kg 24시간 동안 단일 IV 주입(2　mg/kg/일)에 비하여 최대 7일간 일일 1회 150　mg BID 용량의 CyCol® 치료에 따른 사이클로스포린의 전신 노출이 낮았다. 이는 Sandimmun®에 비하여 CyCol®로의 치료에 따라 사이클로스포린 관련 부작용의 더 낮은 발생을 야기할 수 있다.
Sandimmun® IV 군에 비하여 CyCol® 75　mg BID 및 150　mg BID 군에서 사이클로스포린의 조직 및 점막 농도가 더 높았으며 이들 용량에 효능이 있음을 시사한다. CyCol®에 비하여 Sandimmun® IV의 치료에 따른 AM1, AM4N 및 AM9의 조직 및 점막 농도가 일반적으로 더 높았다.
Sandimmun® IV 군에 비하여 CyCol® 군에서 사이클로스포린 A의 결장내 배설물 농도가 현저히 높았으며 CyCol®이 대부분 배설물로 배설됨을 가리킨다.
최대 150　mg BID의 CyCol® 투여는 일반적으로 잘 내약되었다; 대부분의 AE는 경도였으며 중증 또는 심각한 AE는 보고되지 않았다. CyCol®의 최고 용량에서 위장 장애 발생이 높았으나 중단에 이르지는 않았다.
비교예 10: Cremophor를 포함하는 미니비드 조성물을 사용한 시험관내 연구
미니비드 변형 방출 조성물의 제조
앞서 기재된 것과 유사한 과정을 사용해 미니비드 제제 I 및 II 및 속방출성 제제를 제조하였다.
제제 I: "보통" 코팅 수준(10% 중량 증가 Opadry 서브코팅; 11% 중량 증가 수렐리스™/펙틴 오버코팅)
Figure pct00057
제제 II: "높은" 코팅 수준(10% 중량 증가 Opadry 서브코팅; 17% 중량 증가 수렐리스™/펙틴 오버코팅)
Figure pct00058
속방출성 제제( 수렐리스 ™ 펙틴 오버코팅 없음)
Figure pct00059
인간 약물동역학 연구
연구 목적
목적 1: 공복 상태에서 75 mg 단일 용량으로 투여되는, 속방출성 제제(속방출성 캡슐; 테스트 1), 제제 I(보통 방출 캡슐; 테스트 2), 및 제제 II(서방출성 캡슐; 테스트 3)와 Neoral™ 즉시-방출 캡슐(기준)에 따른 사이클로스포린-A 흡수 속도 및 정도 비교.
목적 2: 공복 상태에서 75 mg 단일 용량으로 투여되는, 비교 제제(속방출성 캡슐; 테스트 1), 제제 I(보통 방출 캡슐; 테스트 2), 및 제제 II(서방출성 캡슐; 테스트 3) 대 Neoral의 투여 후 배설물로 배설되는 변화하지 않은 사이클로스포린-A의 양 평가.
연구 설계:
단일 중심, 무작위, 단일-용량, 개방-표지, 4-기간, 4-연속 교차 비교 BA 연구를, 공복 상태에서 실시하였다.
대상체:
등록 및 무작위화: 18 (여성 12명 및 남성 6명) 동의 철회: 0
철회: 1(철회됨) 전체 4 기간 완료: 16
안전 모집단: 18
약물동역학 집단: 18
약물동역학 분석
본 연구에서 얻어진 평균 약물동역한 값이 표 30에 요약된다.
Figure pct00060
표 30에서 AUC 및 Cmax 값은 평균값 ±표준편차(SD)이다.
각 조성물에 대한 전혈 사이클로스포린 A 농도는 도 13에 나타난다.
계면활성제로 Capmul Capmul GMO-50(글리세릴 모노올레이트/디올레이트)를 함유하는 본 발명의 상기 미니비드를 사용한 도 11 및 12와 도 13(및 대응되는 데이터 표)의 비교는 본 발명에 따른 상기 Capmul 함유 조성물이 낮은 Cmax 및 AUC 값을 제공하여 낮은 사이클로스포린 A 전신 노출을 가리킴을 나타낸다.
배설물 시료 중 사이클로스포린-A 및 그 대사물, AM9 및 AM4N의 판정
PK 임상시험 중 수집된 배설물 시료를 전술한 바와 같이 RP-LC-MS/MS로 분석하였다. 결과는 표 31에 나타난다.
Figure pct00061
표 31의 배설물 데이터와 실시예 9(표 22)의 상기 Capmul 함유 조성물에서 얻은 배설물 데이터의 비교는 Cremophor를 함유하는 비교 조성물에 비해 실시예 9의 Capmul 조성물이 훨씬 낮은 사이클로스포린 대사를 야기하였음을 나타낸다. 이는 표 31의 Cremophor 조성물에 비하여 표 22의 Capmul 조성물에 대해 수집된 배설물 중의 (AM9 + AM4N) 대사물의 낮은 상대 %로 설명된다. 이러한 차이는 테스트된 각 제제에 대한 배설물 시료 중 측정된 사이클로스포린 대 (AM4N + AM9)을 보여 주는 도 14에서 명백히 설명된다.
Capmul GM0-50 을 함유하는 본 발명의 상기 조성물은 Cremophor를 함유하는 상기 조성물에 비해 현저히 낮은 사이클로스포린 A 대사를 야기하였다. 본 발명의 상기 조성물은 따라서 상기 조성물로부터 방출된 사이클로스포린의 감소된 전신 및 비-전신 대사로 인하여 결장에서 사이클로스포린의 높은 국소 수준을 제공한다. 본 발명의 상기 조성물은 치료적 효과를 유지하면서 투여될 사이클로스포린의 용량을 낮출 수 있으며, 그로써 치료 범위를 더 증가시킬 수 있다.
도 15는 본원에 기재된 2단계 용해 테스트를 사용하여 실시예 9에서 사용된 Capmul 제제와 비교예 10에서 사용된 cremophor 조성물의 시험관내 용해 프로파일을 비교한다. 도 15는 2 내지 5시간 기간에서 상기 Capmul 조성물, 서방출성, 및 보통 방출에 대한 방출 프로파일이 모두 매우 유사함을 나타낸다. 이 시간 동안 상기 조성물은 작은창자에서 사이클로스포린을 방출할 것으로 예상되며 사이클로스포린의 전신 및 장내 P450 대사 양쪽에 취약할 것이다. 시험관내 방출 프로파일의 유사성에도 불구하고, 도 14는 본 발명의 상기 Capmul 조성물이 계면활성제로 Cremophor를 함유하는 속방, 보통 및 서방 조성물에 비해 사이클로스포린 A의 대사를 현저히 감소시켰음을 나타낸다. 추가로 상기 Capmul 조성물은 낮은 AUC 및 Cmax를 보여 경구 투여 후 Cremophor 조성물보다 낮은 사이클로스포린 전신 노출을 예증한다(표 24 및 30 참조).
실시예 11: 에멀전 안정성 및 비드 형성: 계면활성제 및 계면활성제 농도의 효과
수성 상 계면활성제를 달리 한 조성물을 조사하였다. 상기 상이한 수성 상 계면활성제를 SDS와 비교하였다. 3개의 상이한 계면활성제 패밀리가 테스트에 선정되었다: 수크로오스 지방산 에스테르, 나트륨 n-알킬 설페이트 및 지방 알코올 에톡실레이트(Brij 시리즈).
실시예 1에 기재된 바와 같이 오일 상 및 수성 상을 혼합해 에멀전을 제조하였다. 상기 오일 상은 본 실시예의 모든 에멀전에 대해 일치한다. 상기 혼합된 에멀전 수성 상은 3개의 수성 혼합물 중의 하나이다. 상기 3개의 수성 상은 계면활성제, 0.7%, 1.3 % 및 2.5%, 및 물의 양에서 다르다. 상기 오일 및 수성 상 혼합물은 표 32 내지 34에 나타난다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 오일 상 및 수성 상을 오일:수성 상 비율 1:5로 혼합하여 상기 에멀전을 제조하였다. 3반복, N = 3으로 실험을 실시하였다. 현재 제작 조건을 최대한 모사하기 위하여 다음의 절차를 수행하였다:
- 실험 간 변이를 최소화하기 위해 동일한 크기의 비커를 사용하였다
- 에멀전을 일정한 자기 교반 하에 유지하기 위해 각 비커에 동일한 수중 자기 교반기를 넣었으며, 각각 동일한 rpm 교반율을 사용하였다
- 65 ℃의 일정한 에멀전 온도를 유지하기 위해 핫 플레이트를 사용하였다
- 과정 중 에멀전에 알루미늄 포일을 덮어 유지하였다
교차 오염을 피하기 위해 에멀전의 샘플링은 일회용 피펫을 사용하여 다양한 시점에서 수행하였다.
에멀전 분석
일회용 피펫을 사용해 영점 시점(t0)에서 시작하여 30분 시간 간격으로 각 에멀전으로부터 시료를 채취하였다. 에멀전 액적을 유리 슬라이드에 위치시키고, 핫 플레이트 상에서 미리 가열하였다. 상기 시료를 커버 슬립으로 덮고 약간의 압력을 가해 에멀전의 박막을 형성하였다. 상기 시료를 실온에서 고형화되도록 허용한 후 편광된 빛 하에서 x50 및 x100 대물 렌즈로 관찰해 결정의 존재를 확인하였다. 각 시점에서 각 에멀전을 촬영한 3개 영상의 광학 현미경 사진으로 결과를 기록하였다. 상기 시료 에멀전 내의 시간에 따른 결정 성장 및 크기와 배경 오일 액적 크기를 기록한 영상을 수집하였다. 아래에 나타난 표 35는, 결정이 관측된 시점을 보여 준다.
상기 에멀전의 현미경 사진은 액적 크기와 결정 형성의 조사를 가능케 하였다. 더 작고, 균일한 액적 크기가 바람직하다. 이들 바람직한 액적 특성은 테스트된 에멀전의 일부, 특히 나트륨 n-옥틸 설페이트 및 나트륨 n-옥타데실 설페이트를 함유하는 에멀전에서 관측되었다.
특정한 시점에서 각 계면활성제에 대한 에멀전의 현미경 사진은 도 16 내지 22에 나타난다.
비드 형성
비드 형성이 상이한 계면활성제에 의해 어떠한 영향을 받는지 조사하기 위해 비드 형성을 시도하였다. 상기 에멀전 안정성 실험이 종료된 후, 에멀전을 폐기하기 전에 Gilson 피펫을 사용하여 각 에멀전으로부터 시료(1ml)를 채취하였다. 냉장 유지된 중쇄 트리글리세라이드 오일의 냉각욕 내로 상기 에멀전을 일정한 속도로 적가해 비드를 형성하였다. 체를 사용해 비드를 회수하고 용기 내의 티슈 종이 상에 위치시키고, 티슈 종이로 부드럽게 두드려 과량의 표면 오일을 제거하고 실온에서 실험대 상에 두어 밤새 건조시켰다. 냉각 오일 내로 에멀전의 적가 또는 냉각 오일 표면 하에서 에멀전의 방출에 의해 구형 또는 거의 구형의 비드가 형성된 경우 비드 형성이 일어난 것으로 간주하였다. 타원 또는 긴 비드의 형성은 비드 형성으로 간주하지 않았다. 여기에서 사용된 비드 제조 방법의 수동적 성질로 인해 제작 규모로 Spherex 장비를 사용한 비드 제조에 비하여, 본 실험실 규모 연구에서 비드를 형성하지 않은 제제가 실은 Spherex 장비를 사용해 처리된 경우에는 비드를 형성할 수 있음을 알려 둔다.
Figure pct00065
음이온성 계면활성제 나트륨 n-옥틸 설페이트 및 나트륨 n-옥타데실 설페이트가 특히 도데실황산나트륨에 대해 비교할 만한 안정성을 제공하였다. 각 농도에 대해 나트륨 n-옥타데실 설페이트가 최고의 안정성을 제공하였다. 에멀전 안정성을 증가시킨 1.3% 수성 농도에서의 Brij L4를 제외하면, 비이온성 계면활성제는 에멀전 안정성을 제공하였으나 SDS에 비해 더 빠른 결정화가 시작되었다.

Claims (119)

  1. 수성 상, 계면활성제, 및 사이클로스포린이 용해된 오일 상을 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며, 상기 수성 상은 하이드로겔-형성 중합체를 포함하며, 상기 오일 상은 상기 수성 상 중에 분산된 것인, 액체 조성물.
  2. 사이클로스포린, 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스, 계면활성제, 및 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스 중에 분산된 오일 상을 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 것인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 오일 상은 상기 사이클로스포린의 용액을 포함하는 것인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제가 상기 조성물의 건조 중량의 6중량% 초과의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 최대 7, 1-8, 1-7, 1-5, 2-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 3-4, 5-8, 6-8 및 6-7로부터 선택된 HLB 값을 갖는 것인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트, 프로필렌 글리콜 모노헵타노에이트, 폴리글리세롤 디올레이트, 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트 및 이들의 배합으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50), 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine 35-1) 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 액체 지질 및 선택적으로 그와 혼화될 수 있는 용매이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 액체 지질은 글리세라이드 조성물이거나 이를 포함하며, 선택적으로 상기 액체 지질은 중쇄 지방산 트리글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하거나, 상기 액체 지질은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 조성물이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 식물성 오일 및 석유화학 오일로부터 선택된 오일이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은, 예를 들어 오메가-3 오일, 예를 들어 에이코사펜타노익산, 도코사헥사에노익산, 알파-리놀레산 및 공액 리놀레산으로부터 선택된 폴리-불포화 지방산이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 올리브유, 참기름, 코코넛유, 팜핵유 및 님 오일로부터 선택된 오일이거나 이로부터 선택된 오일을 포함하는 것인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드; 카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세라이드; 카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세라이드; 및 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트로부터 선택된 오일이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 HLB가 0 내지 10, 선택적으로 0 내지 5, 0 내지 3, 또는 0 내지 2인 오일이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 중쇄 트리글리세라이드 및 2-(에톡시에톡시)에탄올을 포함하는 오일이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 적어도 200 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 갖는 것인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 용매를 더 포함하며, 상기 용매는 상기 오일 상 및 물과 혼화될 수 있으며, 선택적으로 상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되며, 특히 상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 오일 상은 상기 용매를 포함하는 것인, 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 용매는 평균 분자량이 약 200 내지 약 400인 PEG, 예를 들어 PEG 200 또는 PEG 400으로부터 선택된 폴리(에틸렌 글리콜)이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  24. 제2항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 상은 상기 조성물의 건조 중량의 10-85%, 예를 들어 20-30%인, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 제2 계면활성제를 더 포함하며, 선택적으로 상기 제2 계면활성제는 음이온성 계면활성제이고, 선택적으로 알킬 설페이트, 카복실레이트 또는 인지질로부터 선택되거나, 또는 비이온성 계면활성제이고, 선택적으로 소르비탄계 계면활성제, PEG-지방산, 또는 글리세릴 지방산, 또는 폴록사머, 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 10, 예를 들어 20 초과의 HLB 값을 갖고, 선택적으로 음이온성 계면활성제인, 고 HLB 계면활성제를 더 포함하는 것인, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 고 HLB 계면활성제는 지방산염 및 담즙염, 특히 알킬 설페이트, 예를 들어 도데실황산나트륨으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 고 HLB 계면활성제는 적어도 연속상으로 존재하는 것인, 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제, 가용화제, 투과성 증진제, 붕해제, 결정화 억제제, pH 조절제, 안정화제, 또는 이들의 배합으로부터 선택된 부형제를 더 포함하는 것인, 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 하이드로콜로이드, 비-하이드로콜로이드 검 또는 키토산이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 가역적 하이드로콜로이드, 선택적으로 열가역적 하이드로겔 형성 중합체이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 비가역적 하이드로콜로이드이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 젤라틴, 한천, 폴리에틸렌 글리콜, 녹말, 카세인, 키토산, 콩 단백질, 홍화 단백질(safflower protein), 알기네이트, 젤란 검, 카라기난, 잔탄 검, 프탈레이트화된 젤라틴, 숙시네이트화된 젤라틴, 셀룰로오스프탈레이트-아세테이트, 올레오레진, 폴리비닐아세테이트, 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르의 중합물질(polymerisate) 및 폴리비닐아세테이트-프탈레이트 및 전술한 것의 임의의 유도체; 또는 하나 이상의 이러한 하이드로겔 형성 중합체의 혼합물이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 카라기난, 젤라틴, 한천 및 펙틴, 또는 이들의 배합, 선택적으로 젤라틴 및 한천 또는 이들의 배합으로부터 선택된 하이드로콜로이드이거나 이를 포함하는, 더욱 선택적으로 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스의 상기 중합체는 젤라틴이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 가소제를, 선택적으로 글리세린, 폴리올, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 가소제를, 특히 소르비톨을 더 포함하는 것인, 조성물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 선택적으로 알긴산의 가교된 염으로부터 선택된 비-하이드로콜로이드 검이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 중합체 또는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 키토산이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 수성 상 예비혼합물과 오일 상 예비혼합물을 혼합함으로써 형성된 조성물의 특성을 갖고, 상기 수성 상 예비혼합물은 상기 하이드로겔 형성 중합체를 포함하며, 상기 오일 상 예비혼합물은 상기 사이클로스포린이 용해된 상기 오일 상 및 상기 계면활성제를 포함하며, 선택적으로 상기 수성 상 예비혼합물과 상기 오일 상 예비혼합물의 혼합으로 에멀전을 형성하는 것인, 액체 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 조성물은 상기 수성 상 예비혼합물에 존재하는 적어도 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 더 포함하는 것인, 액체 조성물.
  40. 제2항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 수성 상 예비혼합물과 오일 상 예비혼합물을 혼합함으로써 형성된 조성물의 특성을 갖고, 상기 수성 상 예비혼합물은 상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 오일 상 예비혼합물은 상기 사이클로스포린이 용해된 상기 오일 상 및 상기 계면활성제를 포함하며, 선택적으로 상기 혼합물은 에멀전의 형태로 존재하며, 상기 혼합물을 고형화되도록 하며, 선택적으로 상기 혼합물은 고형화되기 전에 단일 오리피스 노즐을 통과하는 것인, 고체 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 조성물은 상기 수성 상 예비혼합물에 존재하는 적어도 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 더 포함하는 것인, 조성물.
  42. 제2항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 코팅을 포함하며, 선택적으로 상기 적어도 하나의 코팅은 외부 코팅(제2 코팅)인, 고체 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 상기 사이클로스포린을 적어도 결장에서 방출하도록 조정되는 것인, 고체 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 사이클로스포린을 회장 및 결장에서 방출하도록 조정되거나 실질적으로 모든 상기 사이클로스포린을 결장에서 방출하도록 조정되는 것인, 고체 조성물.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 pH-비의존성 코팅을 포함하는 것인, 고체 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 pH-비의존성 코팅은 에틸셀룰로오스를 포함하는 것인, 고체 조성물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 pH-비의존성 코팅은 결장 세균의 효소에 의해 분해되기 쉬운 중합체를 포함하는 것인, 고체 조성물.
  48. 제42항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 pH-의존성 코팅을 포함하는 것인, 고체 조성물.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 코팅에 의한 중량 증가분으로서 2% 내지 40%에 해당하는 양으로 존재하며, 선택적으로 제2 코팅에 의한 중량 증가분은 4% 내지 30%, 4% 내지 7%, 7% 내지 40%, 7% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 13%, 7% 내지 15%, 7% 내지 13%, 8% 내지 12%, 9% 내지 12% 및 20% 내지 25%의 범위로부터 선택되는 것인, 고체 조성물.
  50. 제42항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 2개의 코팅인 제1 코팅 및 제2 코팅을 포함하는 것인, 고체 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 조성물은 수용성 셀룰로오스 에테르이거나 이를 포함하는 제1 코팅 및 제43항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 기술된 제2 코팅을 포함하는 것인, 고체 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 하나 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 것인, 고체 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인, 고체 조성물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제1 코팅은 코팅에 의한 중량 증가분으로서 0.5% 내지 20%에 해당하는 양으로 존재하는 것인, 고체 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 제1 코팅에 의한 중량 증가분은 0.5% 내지 15%; 1% 내지 15%; 1% 내지 12%; 1% 내지 10%; 1% 내지 8%; 1% 내지 6%; 1% 내지 4%, 2% 내지 10%; 2% 내지 8%; 2% 내지 6%; 2% 내지 4%; 4% 내지 8%; 4% 내지 7%, 5% 내지 7%; 7% 내지 20%; 7% 내지 16%; 9% 내지 20%; 9% 내지 16%; 10% 내지 15%; 및 12% 내지 16%로부터 선택된 범위 내인, 고체 조성물.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제2 코팅은 제1 코팅 상에 존재하는 것인, 고체 조성물.
  57. 제50항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 외부 표면 상에 추가적인 코팅을 더 포함하며, 상기 코팅은 물리적 보호 코팅인, 고체 조성물.
  58. 제2항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 선택적으로 0.5 mm 내지 5 mm의 크기를 갖는 미니비드 형태로 존재하는 것인, 고체 조성물.
  59. 복수의 제58항의 미니비드를 포함하는 단위 투약 형태를 포함하는, 복수의 미니비드 제제.
  60. 콜로이드성 조성물로서,
    300 내지 700 mg/g의 젤라틴을 포함하는 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스를 포함하는 연속상;
    최대 200 mg/g의 사이클로스포린; 및
    20 내지 200 mg/g의 중쇄 트리-글리세라이드를 포함하는 분산상을 포함하고,
    상기 조성물은
    100 내지 250 mg/g의 용매;
    최대 8의 HLB를 갖는 80 내지 200 mg/g의 계면활성제; 및
    최대 50 mg/g의 음이온성 계면활성제를 더 포함하는 것인, 콜로이드성 조성물.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 하이드로겔 형성 중합체 매트릭스는 D-소르비톨을 더 포함하며,
    상기 중쇄 트리-글리세라이드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드이며,
    상기 용매는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올이며,
    상기 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합, 예를 들어 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하며,
    상기 음이온성 계면활성제는 SDS인, 조성물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 연속상은
    30 - 80 mg/g의 D-소르비톨; 및
    380 - 500 mg/g의 젤라틴을 포함하며;
    상기 분산상은
    90 - 140 mg/g의 사이클로스포린; 및
    40 - 80 mg/g의 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하며;
    상기 조성물은
    100 - 200 mg/g의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
    100 - 150 mg/g의 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트 또는 이들의 배합, 바람직하게는 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트; 및
    15 - 50 mg/g의 SDS를 더 포함하는 것인, 조성물.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 콜로이드 또는 고체 콜로이드 형태로 존재하는 것인, 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 액체 콜로이드 또는 고체 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며, 상기 연속상은 젤라틴, SDS 및 D-소르비톨을 포함하며, 상기 분산상은 사이클로스포린, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하는 것인, 조성물.
  65. 제63항에 있어서, 상기 액체 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며, 상기 콜로이드는 연속상 예비혼합물과 분산상 예비혼합물을 혼합하여 액체 콜로이드를 형성함으로써 얻을 수 있으며, 상기 연속상 예비혼합물은 젤라틴, SDS, D-소르비톨 및 물을 포함하며, 상기 분산상 예비혼합물은 사이클로스포린, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하는 것인, 조성물.
  66. 제63항에 있으며, 상기 고체 콜로이드는 연속상 및 분산상을 포함하며, 상기 콜로이드는 연속상 예비혼합물과 분산상 예비혼합물을 혼합하여 액체 콜로이드를 형성함으로써 얻을 수 있으며, 상기 연속상 예비혼합물은 젤라틴, SDS, D-소르비톨 및 물을 포함하며, 상기 분산상 예비혼합물은 사이클로스포린, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 글리세릴 모노올레이트 및/또는 글리세릴 디올레이트 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하며 상기 액체 콜로이드를 고형화되도록 하는 것인, 조성물.
  67. 사이클로스포린 A를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물을 인간에게 경구 투여 후 인간 배설물 시료 중 사이클로스포린 A의 평균 농도 : 사이클로스포린 A 대사물의 농도가 12:1 초과인, 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 A의 평균 농도 : 사이클로스포린 A 대사물의 농도는 19:1 초과; 24:1 초과; 31:1 초과 및 50:1 초과로부터 선택되는 것인, 조성물.
  69. 제67항에 있어서, 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 A의 평균 농도 : 사이클로스포린 A 대사물의 농도는 20:1 내지 30:1; 20:1 내지 35:1; 20:1 내지 40:1; 20:1 내지 60:1; 30:1 내지 50:1; 및 20:1 내지 100:1로부터 선택되는 것인, 조성물.
  70. 제67항에 있어서, 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 A의 평균 농도 : 사이클로스포린 A 대사물의 농도는 12.5:1 내지 90:1; 13:1 내지 85:1; 15:1 내지 85:1; 16:1 내지 85:1; 20:1 내지 83:1; 및 65:1 내지 79:1로부터 선택되며; 선택적으로 상기 비율은 약 76:1인, 조성물.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 배설물 시료는 인간에 대한 상기 조성물의 단일 용량의 경구 투여 12 내지 28시간 후 수집된 것인, 조성물.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 배설물 시료는 상기 조성물의 투약 처방의 최종 용량의 경구 투여 4 내지 6시간 후 수집된 것이며; 상기 투약 처방은 7일 동안 인간에 대해 상기 조성물의 1일 1회 또는 2회 경구 투여를 포함하며; 선택적으로 상기 투약 처방은 7일 동안 사이클로스포린 A 75 mg을 포함하는 상기 조성물의 1일 1회 투여를 포함하는 것인, 조성물.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 A 대사물의 농도는 상기 배설물 시료 중의 AM4N 및 AM9 사이클로스포린 대사물의 총 농도인, 조성물.
  74. 제67항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 배설물 시료 중 사이클로스포린 A 대사물의 농도는 상기 배설물 시료 중의 AM1, AM4N 및 AM9 사이클로스포린 대사물의 총 농도인, 조성물.
  75. 제67항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 수성 용해 매질에 위치하였을 때 사이클로스포린 A를 용해된 형태로 방출하는 것인, 조성물.
  76. 제67항 내지 제75항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 친지질성 물질, 예를 들어 30 내지 60 ℃ 범위 내의 녹는점을 갖는 친지질성 물질, 선택적으로 30 내지 60 ℃ 범위 내의 녹는점을 갖는 지방산, 지방산 에스테르 또는 왁스 중에 용해 또는 분산된 사이클로스포린 A를 포함하는 것인, 조성물.
  77. 제67항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 오일 상 중에 용해된 사이클로스포린 A를 포함하며; 선택적으로 상기 오일상은 제12항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 정의된 오일 상이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  78. 제67항 내지 제77항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제를 포함하는 것인, 조성물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 계면활성제는 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  80. 제67항 내지 제79항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 매트릭스 재료 중에 용해 또는 분산된 사이클로스포린 A를 포함하는 것인, 조성물.
  81. 제67항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 개질된 방출 조성물인, 조성물.
  82. 제67항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로 경구 투여 후 약 140 내지 약 420 ng.hr/ml, 예를 들어 약 150 내지 약 300 ng.hr/ml의 평균 전혈 사이클로스포린 A AUC0 - inf, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 AUC0-inf를 제공하는 것인, 조성물.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 공복 상태에서 인간에 대해 75 mg 사이클로스포린 A를 함유하는 단일 용량으로 경구 투여 후 약 15 내지 약 60 ng/ml, 예를 들어 약 20 내지 약 50 ng/ml의 사이클로스포린 A Cmax, 또는 75 mg 이외의 총 용량에 대해 이에 정비례하는 Cmax를 제공하는 것인, 조성물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물의 단일 용량의 경구 투여 후 사이클로스포린 A의 최대 전혈 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(Tmax)이 약 3시간 내지 약 10시간, 선택적으로 약 4 내지 약 10시간, 선택적으로 약 5 내지 약 6시간, 예를 들어 약 5시간, 또는 약 5.5시간인, 조성물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물의 경구 투여 후 사이클로스포린 A 절대 생체이용률이 15% 미만, 예를 들어 10% 미만; 선택적으로 상기 절대 생체이용률이 0.5% 내지 15%, 적합하게는 1% 내지 10%인, 조성물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 하나의 항에 있어서, 패들 속도 75 rpm 및 용해 매질 온도 37 ℃에서 USP Apparatus II를 사용한 2단계 용해 테스트로 측정시, 상기 조성물은 2시간 후 사이클로스포린 A의 15% 미만(예를 들어 0 내지 10%)을 방출하며; 4시간에서 사이클로스포린 A의 10% 내지 40%(예를 들어 10% 내지 35%, 또는 적합하게는 15% 내지 35%)를 방출하며; 4시간 내지 12시간 사이에 사이클로스포린 A의 30% 내지 70%(예를 들어 40% 내지 70%)를 방출하며; 상기 용해 테스트의 초기 2시간 동안 상기 용해 매질은 0.1N HCl 750 ml이며, 2시간에서 2% SDS를 함유한 0.2M 제3인산나트륨 250 ml가 상기 용해 매질에 가해지고 pH는 pH 6.8로 조정되는 것인, 조성물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 인간에게 경구 투여 후 결장 조직에 적어도 400 ng/g 농도의 사이클로스포린 A를 제공하며; 선택적으로 상기 조성물은 약 400 ng/g 내지 6000 ng/g, 예를 들어 500 내지 5000 ng/g, 600 내지 4000 ng/g 또는 600 내지 2000 ng/g 농도의 사이클로스포린 A를 제공하는 것인, 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 인간에게 투여되는 사이클로스포린 A의 총 1일 용량은 20 mg 내지 500 mg 범위 내이며; 예를 들어 상기 조성물은 37.5 mg, 75 mg 또는 150 mg의 사이클로스포린 A의 단위 용량으로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 것인, 조성물.
  90. 사이클로스포린 A 및 계면활성제를 포함하는 조성물로서, 상기 계면활성제는 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않으며; 상기 계면활성제는 상기 조성물의 중량의 적어도 6%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 조성물은 오일 상을 더 포함하는 것인, 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 상기 오일 상은 제12항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 정의된 오일 상이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 상기 조성물 중에 부분적으로 또는 완전히 용해되는 것인, 조성물.
  94. 제90항에 있어서,
    (i) 사이클로스포린 A 10 내지 60 중량부;
    (ii) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5 내지 40 중량부;
    (iii) 상기 계면활성제 10 내지 50 중량부; 및
    (iv) 용매 0 내지 60 중량부를 포함하며,
    상기 중량부의 합 (i) + (ii) + (iii) + (iv) = 100인, 조성물.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 제5항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  96. 제90항에 있어서,
    (i) 사이클로스포린 A 10 내지 40 중량부;
    (ii) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5 내지 25 중량부;
    (iii) 상기 계면활성제 15 내지 30 중량부; 및
    (iv) 용매(예를 들어 2-(2-에톡시에톡시)에탄올) 10 내지 60 중량부를 포함하며,
    상기 중량부의 합 (i) + (ii) + (iii) + (iv) = 100이며;
    선택적으로 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트, 또는 이들의 배합으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 있어서, P450 억제제 또는 PgP 억제제, 또는 이들의 배합을 더 포함하는 것인, 조성물.
  98. 조성물을 제조하는 방법으로서, 오일 상을 하이드로겔 형성 중합체를 포함하는 수성 상과 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 오일 상은 용액 중에 사이클로스포린을 가지며 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제를 포함하는 것인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 오일 상 및 상기 수성 상은 오일 상 대 수성 상의 비율이 1:2 내지 1:12로 혼합되는 것인, 방법.
  100. 제98항 또는 제99항에 있어서, 상기 오일 상과 상기 수성 상의 혼합이 에멀전을 형성하는 것인, 방법.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 하나의 항에 있어서, 에멀전이 고형화되도록 하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  102. 병증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제97항 중 어느 하나의 항의 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 상기 병증은 위장관의 병증인, 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 상기 병증은 염증성 장 질환, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, 위장염, 십이지장염, 공장염, 회장염, 소화성 궤양, 낭염, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 위막성 대장염, 게실증, 게실염, 교원성 대장염, 결장직장암종 및 선암종으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  105. 결장에 발병하는 병증의 치료에 사용하기 위한, 결장에 국소 적용되는 제90항 내지 제97항 중 어느 하나의 항의 조성물.
  106. 제105항에 있어서, 상기 병증은 염증성 장 질환, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 결장성 이식편대숙주병, 대장염, 위막성 대장염, 게실증, 게실염, 교원성 대장염 및 결장직장암종으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 조성물은 직장으로, 예를 들어 관장 또는 좌약으로 투여되는 것인, 조성물.
  108. 제1항 내지 제97항 중 어느 하나의 항의 조성물의 투여를 포함하는, 병증을 치료하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 병증은 위장관의 병증인, 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 병증은 염증성 장 질환, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 이식편대숙주병, 위장성 이식편대숙주병, 위장염, 십이지장염, 공장염, 회장염, 소화성 궤양, 낭염, 컬링 궤양, 충수염, 대장염, 위막성 대장염, 게실증, 게실염, 교원성 대장염 결장직장암종 및 선암종으로부터 선택되는 것인, 방법.
  111. 제1항 내지 제97항 중 어느 하나의 항의 조성물을 포함하는 것인, 약학적 제제.
  112. 용해된 사이클로스포린을 포함하는 수중유 에멀전을 위한 유화제로서의, 중쇄 또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제의 용도.
  113. 수중유 에멀전에 존재하는 오일 상 중의 사이클로스포린 용액으로부터 사이클로스포린의 결정화를 억제하기 위한, 중쇄(또는 장쇄 지방산 모노- 또는 디-글리세라이드 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하고 폴리에틸렌글리콜 에테르 또는 에스테르가 아니거나 이를 포함하지 않는 계면활성제의 용도.
  114. 제2항에 있어서, 상기 사이클로스포린의 결정화는 수중유 에멀전의 형성 후 적어도 1시간 동안 억제되는 것인, 용도.
  115. 제111항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 글리세릴 디카프릴레이트.카프레이트, 글리세릴 모노올레이트/디올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트, 프로필렌 글리콜 모노헵타노에이트, 폴리글리세롤 디올레이트, 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 용도.
  116. 제115항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 폴리글리세릴 디올레이트 및 이들의 배합으로부터 선택되는 것인, 용도.
  117. 제111항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 글리세릴 모노올레이트/디올레이트(Capmul GMO-50), 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine 35-1) 및 이들의 배합으로부터 선택된 계면활성제이거나 이를 포함하는 것인, 용도.
  118. 제111항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트 또는 이들의 배합이거나 이를 포함하는 것인, 용도.
  119. 제111항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 적어도 200 mg/g의 사이클로스포린 용해도를 갖는 것인, 용도.
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