DE69101594T2

DE69101594T2 - Verfahren zur Herstellung einer nichtkohäsiven Überzugsschicht.

Info

Publication number: DE69101594T2
Application number: DE69101594T
Authority: DE
Inventors: Koichiro Hirano; Hiroaki Jizomoto; Eri Kanaoka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2011-07-04
Also published as: JPH04358533A; US5480655A; KR920002217A; EP0465238B1; ES2055541T3; EP0465238A1; DK0465238T3; ATE103806T1; KR0168850B1; JP3179132B2; DE69101594D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer nicht kohärenten Ueberzugsschicht, welche zur Herstellung von Mikrokapseln gebraucht werden kann, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welches das genannte Verfahren zur Herstellung einer nicht kohärenten Ueberzugsschicht umfasst, und durch das genannte Verfahren hergestellte Mikrokapseln. Insbesondere betrifft sie Mikrokapseln, welche aus einer Emulsion hergestellt werden und in einem lebenden Organismus zu einer Emulsion mit Vorteil regeneriert werden können. Solche Mikrokapseln sind in den Gebieten der Pharmazeutika, der Kosmetika und der Nahrungsmittel wertvoll.
Die Mikrokapseln sind sehr kleine Partikeln oder Tropfen von Feststoff, Flüssigkeit, Lösung oder Suspension, welche in einer Ueberzugsschicht von Verbindungen von hohem Molekulargewicht eingekapselt sind. Neuerdings haben Mikrokapseln als Mittel zur Herstellung von festen Zubereitungen aus einer flüssigen aktiven Substanz und als Mittel zur Herstellung von Zubereitungen grosse Aufmerksamkeit geweckt, welche gegenüber einer aus einer unbeständigen Substanz bestehenden Umgebung beständig sind.
Die zur Herstellung von Mikrokapseln bekannten Verfahren werden eingeteilt in (1) einem mechanischen oder physikalischen Verfahren und (2) einem chemischen oder physiko-chemischen Verfahren, in welchem ein eine Koazervatbildung miteinbeziehendes physiko-chemisches Verfahren als Koazervationsmethode bekannt ist. Letztere Methode umfasst drei Stufen, das heisst, (1) die Herstellung einer adhäsiven Ueberzugsschicht durch Bildung einer Koazervatphase, (2) die Stabilisierung (oder Härtung) der Ueberzugsschicht und (3) die Gewinnung (oder Trocknung) der Pulver. Es soll hervorgehoben werden, dass in dem üblichen Verfahren die Ueberzugsschicht vor der Gewinnung stabilisiert werden soll und dass die Stabilisierung üblicherweise durch Härtung erreicht worden ist.
Die üblichen Härtungsmethoden umfassen eine physikalische Behandlung wie das Erhitzen oder das Abkühlen und die Behandlung mit chemischen Produkten wie dem Formalin. Durch diese Behandlung verwandelt sich die zuerst gebildete klebrige Ueberzugsschicht in eine nicht klebrige unlösliche Substanz, die sich allerdings unter derart sanften Bedingungen wie jene in einem lebenden Organismus schwer zum Zerfallen bringen lässt und die nur schwerlich ihren Inhalt rasch freisetzt. Darüberhinaus, weil die obige Härtungsbehandlung viel Zeit benötigt und einen Rückstand an unerwünschten, zur Härtung verwendeten chemischen Produkten hinterlässt, was Schwierigkeiten hervorrufen kann, hat sich die Härtungsmethode in dem Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch die Koazervationsmethode als ein Engpass erwiesen.
Die japanische (ungeprüfte) Patentveröffentlichung Nr. 36 540/1984 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welches die Gewinnung von Mikrokapseln in der Form von Pulvern ohne teilweise oder vollständige Härtung einer Ueberzugsschicht umfasst.
Während in diesem Fall die Stabilisierungsstufe (2) sicherlich ausgelassen werden kann, ist nach Entfernung des Mediums, in welchem die Koazervation stattgefunden hat, der Zusatz einer grossen Menge von Pulvern wie die Stärke als Pulvermittel zur Aufschlämmung der Mikrokapseln notwendig. Wenn ausserdem die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln den Stufen der Trocknung und des Aussiebens des Pulvermittels zur Bildung von pulverförmigen Mikrokapseln unterworfen werden, erweisen sich die derart hergestellten Mikrokapseln als in Grösse nicht einheitlich und die Mikrokapseln waren nicht ausreichend flüssig. Also ist die oben erwähnte Methode für die praktische Verwendung unvorteilhaft.
Als Ergebnis von eingehenden Studien zur Ueberwindung der obigen Nachteile und Schwierigkeiten bei der bekannten Koazervationsmethode wurde nun gefunden, dass bei Verwendung einer bestimmten Art von anorganischer Verbindung als Pulvermittel nicht kohärente und ausreichend flüssige Mikrokapseln ohne die Stabilisierungsstufe (Härtungsstufe) (2) erhalten werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt zur Verfügung ein Verfahren zur Herstellung einer nicht kohärenten Ueberzugsschicht auf Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der Aufschlämmung von Mikrokapseln mit einer kohärenten Ueberzugsschicht in dem unten bezeichneten Medium ein Pulver einer pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen Substanz zugibt, welche in einem aus Wasser, einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon ausgewählten Medium unlöslich ist, so dass die genannte anorganische Verbindung sich praktisch an die gesamte Oberfläche der genannten adhäsiven Ueberzugsschicht bindet, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit einer adhäsiven Ueberzugsschicht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man durch die Koazervationsmethode eine Aufschlämmung von Mikrokapseln in einem Medium bildet, das aus Wasser, einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder einem Gemisch derselben ausgewählt ist, zu der genannten Aufschlämmung ein Pulver einer pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen Substanz zusetzt, die in dem genannten Medium unlöslich ist, so dass die genannte anorganische Verbindung sich praktisch an die gesamte Oberfläche der genannten adhäsiven Ueberzugsschicht von Mikrokapseln bindet und die Mikrokapseln von dem genannten Medium abtrennt, und die gemäss dem genannten Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln hergestellten Mikrokapseln.
Die Fig. 1 zeigt als Funktion der Zeit die Abänderung der Probucol-Konzentration im Blutplasma von nüchternen Ratten.
Die Fig. 2 zeigt als Funktion der Zeit die Abänderung der Probucol-Konzentration im Blutplasma von nicht nüchternen Ratten.
Die Fig. 3 zeigt als Funktion der Zeit die Abänderung der S-312-d-Konzentration im Blutplasma von nüchternen Beagle-Hunden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten anorganischen Substanzen sind jene, welche in dem Medium unlöslich sind, in welchem die Mikrokapseln gebildet werden. Dieses Medium umfasst das Wasser, ein oder mehrere organische Lösungsmittel und ein Gemisch derselben. Das Wort "unlöslich" bedeutet völlig oder im wesentlichen (oder praktisch) unlöslich und letzteres schliesst sehr schwer löslich ein, beispielsweise von einer Löslichkeit unterhalb von 1 g/1000 ml oder 1 g/10 000 ml. Diese Substanzen sollen pharmazeutisch unbedenklich sein, beispielsweise, nicht toxisch. Spezifische Beispiele der anorganischen Substanzen sind die anorganischen Oxide wie die Kieselerde (Siliciumdioxid), die anorganischen Hydroxide wie das Aluminiumhydroxid, die Salze wie die Aluminium-, Calcium-, Magnesium-Salze der anorganischen Säuren, beispielsweise das Magnesium-metasilicat-aluminat, das Calciumcarbonat, das Calciumphosphat, und unter diesen siliciumhaltigen Verbindungen ist die Kieselerde am meisten bevorzugt.
Die Pulver sollen eine mittlere Partikelgrösse von ca. 0,01 bis ca. 10 um, vorzugsweise ca. 0,05 bis 5 um und am meisten bevorzugt ca. 0,01 bis ca. 1 um, haben. Die Pulver können in einer Menge von ca. 1 bis 100 Gew.%, vorzugsweise von ca. 5 bis ca. 50 Gew.%, bezogen auf die als Ueberzugsmaterial verwendete Substanz, verwendet werden. Die anorganische Substanz soll in solcher Menge zugegeben werden, dass sich eine nicht kohärente Ueberzugsschicht bildet.
Das Pulver der anorganischen Substanz kann dem Medium bei einer der Stufen vor und nach der Bildung der Ueberzugsschicht oder bei beiden Stufen zugesetzt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer nicht kohärenten Ueberzugsschicht auf Mikrokapseln kann jenes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln ersetzen, welches die Stufe der Stabilisierung (Härtung) der Ueberzugsschicht umfasst, wie das Verfahren, welches die Bildung einer Ueberzugsschicht, die Härtung der Schicht und die Trocknung umfasst. Angesichts des charakteristischen Teils des Verfahrens umfasst die vorliegende Koazervationsmethode nicht nur das Verfahren, in welchem die Koazervatphase in einem wässrigen Medium gebildet wird, wie das durch die komplexe Koazervationsmethode dargestellte Verfahren, sondern auch andere Verfahren wie das Verfahren, in welchem die Koazervatphase in einem organischen Medium wie Aceton, Methylethylketon usw., in einer Methode unter Verwendung einer Kombination von hochmolekularer Substanz/lösungsvermittelndem Lösungsmittel/flüssigem Polymer als Trennungsphase, das pH-Steuerungsverfahren, in welchem die Löslichkeit des Polymers in einer wässrigen Lösung durch Steuerung des pH zwecks Bildung einer Koazervatphase herabgesetzt wird, und das sekundäre Emulsionsverfahren (Grenzflächenfällungsverfahren), in welchem die Koazervatbildung durch Grenzflächenfällung aus dem komplexen Koazervat mittels des Lösungsmittelsentzuges durchgeführt wird. Des weiteren können Mikrokapseln mit nicht kohärenter Ueberzugsschicht erfindungsgemäss Mikrosphären oder Mikroperlen sein, welche Gelatine oder andere Polymere enthalten und aus einer Emulsion von W/O oder W/O/W-Typ unter Verwendung der Grenzflächenfällungsmethode gebildet werden.
Nach Zugabe des Pulvers einer anorganischen Verbindung, wie Kieselerdepulver, zu dem Mikrokapseln mit nicht gehärteter Ueberzugsschicht enthaltenden Medium und Haftenlassen an praktisch der gesamten Oberfläche der Ueberzugsschicht werden erfindungsgemäss nicht kohärente, einheitliche Pulver von Mikrokapseln mit gutem Fliessvermögen durch Entzug des Mediums mit Hilfe der üblichen Trocknungsmethode erhalten. Vorteilhafterweise wird die Trocknungsstufe durch die üblicherweise verwendeten Methoden durchgeführt, welche die Desintegration der Mikrokapseln durch hohe Temperatur vermeiden, wie der Feuchtigkeitsentzug durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren, worauf Dehydratisierung unter Verwendung eines niederen Alkanols wie Isopropanol, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung folgt.
Als Kernsubstanz von Mikrokapseln kann jede Substanz verwendet werden, welche flüssig sein kann. Wenn die genannte Substanz eine bei Raumtemperatur ölige Substanz ist, kann sie als solche verwendet werden und wenn sie, ob kristallinisch oder nicht kristallinisch, in Wasser unlöslich oder schwer löslich ist, kann sie als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Oel verwendet werden. Zur Verwendung als pharmazeutisches Produkt eignet sich jede Substanz, welche allen obigen Anforderungen entspricht. Dies umfasst beispielsweise die Vitamine, wie die Vitamine A, D, E oder K, die Prostaglandine, die Antibiotika, die entzündungshemmenden Mittel, die blutdrucksenkenden Mittel, die Steroide, die Antitumormittel oder die Antiarteriosklerosemittel usw. Beispiele des geeigneten Oels sind das Sesamöl, das Sojabohnenöl, das flüssige Paraffin, Triglyceride einer Fettsäure von mittlerer Kettenlänge wie das Migliol, ODO.
Als koazervatbildendes Material werden Gelatine allein oder Gelatine und Akazin bevorzugt, es können aber auch andere übliche koazervatbildende Produkte verwendet werden, wie Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Carrageen, Agar, Tragant, Carboxymethylcellulose, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Carboxymethylethylcellulose, Styrol- Maleinsäure-Copolymer, Natriumpolyvinylsulfonat, Polyvinylacetat, Celluloseacetat-butyrat, Benzylcellulose, Ethylcellulose, Polyethylen, Polystyrol, Naturkautschuk, Nitrocellulose, Ketonharz, Polymethylmethacrylat, Polyamidharz, Acrylnitril-Styrol-Copolymer, Epoxyharz, Vinylidenchlorid- Acrylnitril-Copolymer, Polyvinyl-formal, Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcelluloseacetat-succinat, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylchlorid, Schellack, Polyester, Polycarbonat, Celluloseacetat-propionat, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylat- Copolymer, Celluloseacetatphthalat, Phenylsiloxan-Leiterpolymer, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polymilchsäureglycolsäure-Copolymer, Polyglutaminsäure und Polylysin.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nicht nur die Härtungsstufe in dem Verfahren zur Bildung von Mikrokapselsphären, sondern auch die Stufe der Wiederaufschlämmung in dem Trocknungsverfahren ausmerzen.
Des weiteren wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Mikrokapseln eine Emulsion auf vorteilhaftere Weise als die üblichen Zubereitungen regenerieren können, wie aus den in dem folgenden Testbeispiel samt beiliegenden Fig. 1 bis 3 erhaltenen Ergebnissen hervorgeht.
Praktische Ausführungsweisen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen zwecks Veranschaulichung gegeben.

Beispiel 1

Einer Lösung von 10 g Gelatine in 340 ml gereinigtem Wasser in einem Becher von 1 Liter bei ca. 50ºC wurden 30 g Tocopherylacetat zugegeben und zur Bildung einer Emulsionsmischung mit einem Mischer vom Silverson-Typ miteinander gemischt. Hierauf wurde der Emulsion eine Lösung von 10 g Akazin in 340 ml gereinigtem, vorher auf 50ºC erwärmtem Wasser zugegeben und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von ca. 4 durch Zugabe einer 5%igen wässrigen Essigsäurelösung unter ausreichendem Rühren eingestellt. Die Emulsion wurde gerührt und langsam abgekühlt, währenddessen 4 g Weissruss (Carplex #80, Shionogi Co., Ltd.) zugegeben wurden. Als die Mischung auf eine Temperatur unterhalb 10ºC abgekühlt worden war, wurde das Rühren eingestellt. Die erhaltene Mikrokapseln-Aufschlämmung wurde mit 1 Liter Isopropanol entwässert und die entwässerten Mikrokapseln wurden während 2 Tage bei Raumtemperatur auf einem Filterpapier getrocknet.
Als Ergebnis wurden pulverförmige Mikrokapseln mit einer Partikelgrösse von 100 bis 200 um erhalten, welche nicht kohärent waren und ein ausgezeichnetes Fliessvermögen hatten.

Beispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von ODO, einer Art von Triglycerid, anstelle des Tocopherylacetates und unter Verwendung von Weissruss (Siroid 244, Fuji Devison Co., Ltd.) anstelle von Weissruss #80 wurden nicht gehärtete Mikrokapseln hergestellt, deren Ueberzugsschicht aus Gelatine und Akazin bestand und deren Kernsubstanz ODO war.

Beispiel 3

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 46 mg/100 ml Sudan III in 30 g Sesamöl anstelle des Tocopherylacetates, wurden ähnliche nicht gehärtete Mikrokapseln hergestellt.

Beispiel 4

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von flüssigem Paraffin anstelle des Tocopherylacetats wurden nicht gehärtete Mikrokapseln mit einer aus Gelatine und Akazin bestehenden adhäsiven Ueberzusschicht hergestellt. Nach der Bildung der Koazervatphase wie oben wurde das Gemisch gerührt und auf eine Temperatur unterhalb ca. 10ºC abgekühlt und das Rühren wurde eingestellt. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann von dem Gemisch entfernt und dem Mikrokapseln enthaltenden Rückstand wurden 500 ml 5%ige Tanninlösung zugegeben. Das Gemisch wurde während 20 Minuten gerührt. Hierauf wurde das Gemisch zweimal durch Dekantieren mit Wasser gewaschen und der erhaltenen Mikrokapseln-Aufschlämmung wurden 4 g Weissruss (Carplex 80) zugegeben. Dann wurde die Aufschlämmung unter Verwendung von Isopropanol wie in Beispiel 1 beschrieben entwässert.

Beispiel 5

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 wurde eine Mikrokapseln-Aufschlämmung durch Behandlung des aus dem Koazervat bestehenden Rückstandes mit einer 5%igen Tanninlösung und Waschen mit Wasser hergestellt. Der Aufschlämmung (175 ml; Gehalt an Mikrokapseln: ca. 100 ml) wurden 1,5 g Weissruss (Carplex #80) zugegeben und das Gemisch wurde zur Bildung eines Pulvers der Sprühtrocknung (Yamato, Minispray Modell DL-21) unterworfen.

Beispiel 6

In 30 g ODO wurden 4 g Probucol (4,4'-[1-Methylethyliden-di-(thio)]-bis-[2,6-bis]-(1,1'-dimethylethyl)-phenol) aufgelöst und die Lösung wurde einer Lösung von 10 g Gelatine (Miyagi Kagaku Kogyo) in 340 ml gereinigtem, vorher auf ca. 50ºC erwärmtem Wasser in einem Becher von 1 Liter zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Silverson- Mischer homogenisiert. Der erhaltenen Emulsion wurde eine Lösung von 10 g Akazin in 340 ml gereinigtem, vorher auf ca. 50ºC erwärmtem Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von ca. 4 durch Zugabe einer 5%igen wässrigen Essigsäurelösung unter Rühren eingestellt. Hierauf wurde das Gemisch unter Rühren langsam abgekühlt, währenddessen 4 g Weissruss (Carplex #80, Shionogi Co., Ltd.) zugegeben wurden. Als das Gemisch auf eine Temperatur unterhalb 10ºC abgekühlt worden war, wurde das Rühren eingestellt. Die derart erhaltene Mikrokapseln-Aufschlämmung wurde mit 1 Liter Isopropanol entwässert und hierauf wurden die entwässerten Mikrokapseln während 2 Tage bei Raumtemperatur auf einem Filterpapier getrocknet. In der Tabelle 1 werden die charakteristischen Daten der auf diese Weise erhaltenen pulverförmigen, Probucol einschliessenden Mikrokapseln angegeben, welche in dem folgenden Testbeispiel 1 verwendet worden sind.

Beispiel 7

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 300 mg S-312-d ((4s)-Methyl-4,7-dihydro- 3-isobutyl-6-methyl-4-(3-nitrophenol)-thieno-[2,3-b]-pyridin-5-carboxylat), einem Ca-Blocker, anstelle von Probucol, wurden ohne Durchführung einer Härtungsstufe pulverförmige S-312-d einschliessende Mikrokapseln hergestellt. In der Tabelle 1 werden die charakteristischen Daten der erhaltenen Mikrokapseln angegeben. Tabelle 1 Kernsubstanz mg/g MC Ausbeute (%) Partikelgrosse (um) Schüttdichte (g/cc) Schüttwinkel (Grad) Probucol (Beispiel 6) S-312-d (Beispiel 7)
Die erfindungsgemässen Mikrokapseln wurden desintegriert, um zu zeigen, dass sie die Emulsion regenerieren können.
Zu 900 ml der ersten Testlösung bzw. zu 900 ml der zweiten Testlösung, wie sie in der japanischen Pharmacopoe XI definiert werden, wurden bei 37ºC, unter Rühren, 500 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Mikrokapseln zugegeben. Unter einem optischen Mikroskop wurde beobachtet, dass die Ueberzugsschicht innert 3 Minuten desintegriert und die Emulsion regeneriert wurde.
Die erste Testlösung: 2,0 g Natriumchlorid, 24,0 ml verdünnte Salzsäure und Wasser wurden auf ein Gesamtvolumen von 100 ml miteinander vermischt.
Die zweite Testlösung: 250 ml 0,2M-Dikaliumhydrogenphosphat und 118 ml 0,2n-Natriumhydroxid und Wasser wurden auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml miteinander vermischt.
Aus den obigen Ergebnissen kann ersehen werden, dass die erfindungsgemässen Mikrokapseln vorteilhafterweise als solche auf oralem Weg verabreicht werden können oder aber, nachdem sie mit anderen Funktionen versehen worden sind, beispielsweise mit einer magensaftresistenten Eigenschaft, nach dem Auffüllen in Kapselhüllen, Verformung als Granulat, Mikrogranulat, oder Kompression zu Tabletten und dass sie in dem Magendarmtrakt die Emulsion leicht regenerieren können.
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Mikrokapseln wurde unter Verwendung von Ratten und Beagle- Hunden mit Bezugnahme auf andere Verabreichungsformen untersucht.

Testbeispiel 1

Die in Beispiel 1 erhaltenen, Probucol einschliessenden Mikrokapseln wurden per os männlichen, 10 Wochen alten Slc-Wistarratten, welche über Nacht nüchtern gehalten worden waren, und ähnlichen Ratten, welche freien Zugang zu Futter und Wasser gehabt hatten, verabreicht (n = 4 oder 5). Die Absorption in dem Magendarmtrakt wurde mit jener anderer Verabreichungsformen verglichen, das heisst, eine Probucol enthaltende ODO-Lösung von 42 mg/g ODO, eine 5,0%- ige (Gewicht/Gewicht) Probucol enthaltende O/W-Emulsion; ein 50%iges (Gewicht/Gewicht) Probucol enthaltendes Granulat aus 30%igem (Gewicht/Gewicht) ODO und 3,6%igem (Gewichte/Gewicht) gereinigtem Eigelblecithin, welches durch Zusatz von Stärke und Lactose als Füllmaterial und von Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester und Verarbeitung auf übliche Weise hergestellt worden war. Die Bedingungen der Versuche werden in der Tabelle 2 angegeben. Unter Anästhesie mit Ether wurden Blutproben aus den Schwanzvenen der Ratten 0, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach oraler Verabreichung entnommen.

Ergebnisse

Die Ergebnisse werden in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Die erfindungsgemässen Mikrokapseln sind auffallend wirksamer in bezug auf ihre Verfügbarkeit als das Granulat und wirksamer als die ODO-Lösung in nüchternem Zustand, und die Verfügbarkeit der Mikrokapseln darüberhinaus ist mit jener der Emulsion gleich. Diese Ergebenisse zeigen, dass die Mikrokapseln die Emulsion regenerieren. Tabelle 2 Orale Verabreichung von Probucol einschliessenden Mikrokapseln an Ratten Verabreichte Formulierungen Probucolgehalt Mikrokapseln Emulsion (O/W) ODO-Lösung Granulat
Es wurden männliche, 10 Wochen alte Slc-Wistarratten verwendet, welche unter nüchternen bzw. nicht nüchternen Bedingungen gehalten worden waren.
Jede Formulierung wurde per os in einer Dosis an Probucol von 20 mg/kg verabreicht.
Unter Anästhesie mit Ether wurden die in 1,0 ml Wasser gelösten Formulierungen in den Tests (1) und (4) durch eine Sonde per os und in den Tests (2) und (3) durch eine orale Sondenspritze verabreicht.

Testbeispiel 2

Die in Beispiel 7 erhaltenen S-312-d einschliessenden Mikrokapseln wurden männlichen, 10,2 kg schweren Beagle-Hunden, welche während 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, verabreicht (n = 6). Die Absorption in dem Magendarmtrakt wurde mit anderen Verabreichungsformen verglichen, das heisst, eine S-312-d enthaltende ODO-Lösung von 0,3 g/30 g ODO und ein in der 10-fachen Menge Lactose verdünntes Pulver. Sämtliche S-312-d-Zubereitungen wurden in Kapseln eingefüllt und in einer Dosis von 10 mg/Tier verabreicht.

Ergebnisse

Die Ergebnisse werden in der Fig. 3 dargestellt. Die erfindungsgemässen Mikrokapseln sind auffallend wirksamer in bezug auf ihre Verfügbarkeit als das Pulver und wirksamer als die ODO-Lösung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die jeweils eine nicht kohärente Ueberzugsschicht an der Oberfläche haben, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) durch Koazervation eine Aufschlämmung von Mikrokapseln in einem Medium bildet, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasser, einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln und Gemischen davon besteht, wobei die Mikrokapseln jeweils eine pharmazeutische Substanz in einem flüssigen oder gelösten Zustand als Kern und eine adhäsive Ueberzugsschicht eines Ueberzugsmaterials an der Oberfläche aufweisen,

zu der Aufschlämmung ein Pulver einer pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen Substanz zusetzt, die in dem Medium unlöslich ist, wobei die Menge der anorganischen Substanz 1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Ueberzugsmaterial in der adhäsiven Ueberzugsschicht, beträgt, um eine nicht kohärente Schicht der anorganischen Substanz an der Oberfläche jeder der Mikrokapseln zu bilden,

(c) die Mikrokapseln mit einer nicht kohärenten Ueberzugsschicht aus der Aufschlämmung gewinnt, ohne dass man vorher irgendein Härtungsmittel hinzugibt, und

(d) die gewonnenen Mikrokapseln trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Ueberzugsschicht Gelatine allein oder Gelatine und Akaziengummi aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte pharmazeutisch aktive Verbindung bei Raumtemperatur flüssig ist.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte anorganische Verbindung eine siliciumhaltige Verbindung ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte anorganische Verbindung Siliciumdioxyd ist.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Aufschlämmung von Mikrokapseln vor der Zugabe der genannten anorganischen Verbindung mit einer Säure behandelt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenneichet, dass die genannte Säure Essigsäure ist.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprühe, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der anorgahen Substanz 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Ueberzugsmaterial in der adhäsiven Ueberzugsschicht, beträgt.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Partikelgrösse der anorganischen Substanz 0,05 bis 5 um ist.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz gewählt ist aus Vitaminen, wie Vitamin A, D, E oder K, Prostaglandinen, Antibiotika, entzündungshemmenden Mitteln, blutdrucksenkenden Mitteln, Steroiden, Antitumormitteln oder Antiarteriosklerosemitteln.