DE2441890A1 - Verfahren zur herstellung von gelatinemikrokapseln mit fluessigem bzw. festem inhalt - Google Patents
Verfahren zur herstellung von gelatinemikrokapseln mit fluessigem bzw. festem inhaltInfo
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Description
"Verfahren zur Herstellung von Gelatine«
Mikrokapseln mit flüssigem bzw. festem-Inhalt"
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen und einzeln vorliegenden
Mikrokapseln, die aus einer Gelatinehülle oder eine Hülle aus Gelatine im Gemisch mit Polymeren bestehen
und flüssige bzw. auch feste Stoffe beinhalten können. Die Größe der Einzelkapseln liegt dabei im Bereich von
einigen Mikrometern.
Gegenüber einer Definition im weiteren Sinn, nach der unter Mikrokapseln feinzerteilte flüssige oder
feste Stoffe zu verstehen sind, die in eine Ummantelung · aus Gelatine oder Polymeren eingeschlossen sind und Teilchendurchmesser
von einigen Mikrometern bis zu Millimetern besitzen können, sind9 einer modernen Auffassung
entsprechend, im gegenständlichen Pail nur solche Kapseln als Mikrokapseln bezeichnet, deren Durchmesser unter
0j2 mm liegt.
Es ist bereits bekannt, daß Mikrokapseln nach^verschiedenen
Umhüllungsverfahren hergestellt werden können, die entweder rein mechanische Verfahren darstellen oder
auf chemisch-physikalischen Vorgängen beruhen. Zu der ersteren Gruppe zählt das auf der Wirbelschichttechnik
basierende sogenannte Wurster-Coating- "Verfahren, nach
dem die im Wirbelbett suspendierten Feststoffpartikel (Flüssigkeiten sind nicht zur Kapsulierung geeignet)
vom gelöst eingesprühten Hüllmaterial eingekapselt werden sowie das vom South-West-Research-Institute entwickelte
Zentrifugalverfahren, welches zur Verkapselung von Flüssigkeiten und Peststoffteilchen geeignet ist. Nach dieser
Methode wird das zu verkapselnde Material dem Prozeß der Rotationsvernebelung unterworfen und gegen einen rotierenden
Zylinder geschleudert, dessen perforierte Wand
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auf der Innenseite von einem Film, bestehend aus einer Lösung des Wandmaterials, überzogen ist, der die durch
die Perforationen hindurchfliegenden Teilchen zwangsläufig umschließt. Nach den genannten Verfahren ist es nicht
möglich, Mikrokapseln im vorerwähnten Teilchenbereich als Einzelkapseln zu erhalten.
Ein chemisch-physikalisches Umhüllungsverfahren ist die sogenannte Aerosol-Technik des Illxnois-Instituteof-Technology,
darin bestehend, daß Inhalt und V/andmaterial in getrennten Kammern in Aerosole übergeführt werden, die
nach elektrisch entgegengesetzter Aufladung in einen Reaktionsraum eingesprüht werden, wobei es unter Ladungsausgleieh
au einer spontanen Umhüllung kommt. Abgesehen davons daß dieses Verfahren ziemlich aufwendig ist, eignet
es sich nur für Kern- und Wandinaterialien, die sich elektrisch gegensinnig aufladen lassen.
Sieichfalls als chemisch-physikalisches Verfahren kann die Koazervierung (NCR- Methode der .Fa. National Cash
Register Gomp.)s auf'welcher das erfindungsgemäße Verfahren
basiert, bezeichnet werden. Die Koazervierung in wäßriger Phase umfaßt als erstes einen Verteilungeschritt, in dem
die au umhüllende Substanz, die entweder fest oder flüssig sein kann, in einer Dispersionsilüssigkeit, die das Wandmaterial
gelöst enthält, in der gewünschten Teilchengröße in an sich bekannter Weise, wie z.B. durch Rühren,
Homogenisierung u. dgl., verteilt wird. Daran achließt sich an die Koazervatbildung, z.B. durch Änderung des pH-Wertes
oder Zusatz von Elektrolyten und/oder Änderung der Temperatur, die sich darin äußert, daß sich das bisher gelöste Wandmaterial
der äußeren Phase als solvatisierte dritte, in der äußeren Phase nunmehr nicht mehr lösliche Phase abscheidet.
Dieeee Koaservat wird gleichzeitig um den Kern, bestehend
aus dem erwähnten festen oder flüssigen Material, aufgebaut, wobei darauf zu achten ist, daß durch andauerndes Rühren ■
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die Bildung von Agglomeraten unterdrückt werden muß. In der daran an- und den Prozeß abschließenden
Verfestigungsphase, entweder durch Gelierung, chemische Vernetzung od. dgl. ähnliche Vorgänge, können Mikrokapseln gewonnen werden, die nach dem Trocknen in ein
Pulver überführbar sind.
Um zu einem trockenen Pulver zu gelangen, war es bisher notwendige das sedimentierte, zusammenhängende
Material nach dem Trocknen zu raspeln oder in anderer herkömmlicher Weise zu zerkleinern. Diese Maßnahmen
führten dazu, daß im Falle umhüllter Feststoffe das Endprodukt in groben, aus Einzelkapseln bestehenden
Schollen vorlag, wogegen bei umhüllten Flüssigkeiten ein mehr oder minder großer Anteil an Kapseln zerstört
wurde. Die bekannten Sprühtrocknungsverfahren, einschließlich der Rotationsvernebelung, ermöglichen
wohl die Trocknung zu einzeln vorliegenden Mikrokapseln, sind jedoch zu aufwendig, weil im Absaugluftstrom
Filtrationsanlagen mit Porenweiten unter einem Mikrometer nachgeschaltet werden müssen. Bei der Verarbeitung von
umhüllten Flüssigkeiten ist die zumeist nur einige hundert Nanometer dicke Hülle den mechanischen Belastungen nicht
gewachsen.
Ziel der Erfindung ist die Vermeidung der vorerwähnten
Nachteile und die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln aus Gelatine, gegebenenfalls
aus Gelatine mit Polymeren in Mischung, mit Flüssigkeiten bzw. Feststoffen als Inhalt, welches die Gewinnung
pulverförmiger in Form diskreter Einzelkapseln vorliegender Produkte ermöglicht.
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Demnach bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Gelatine-Mikrokapseln
mit flüssigem bzw. festem Inhalt, durch Bildung einer Lösung aus Gelatine in Wasser oder einer
Lösung eines Gelatine-Gurami-Gemisches in Wasser, Suspendieren bzw. Emulgieren des zu umhüllenden
Produktes in dieser Lösung, Zusatz einer Elektrolytlösung, Abkühlung des Systems auf eine Temperatur,
bei der die eingesetzte Gelatine noch nicht geliert, jedoch bereits ein Koazervat bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Elektrolytzusatz und
Kühlung gebildete Koazervat gegebenenfalls mit Wasser bzw. Eiswasser versetzt, daß man dem gegebenenfalls
so verdünnten Ansatz wässerige Gerbstofflösung hinzufügt und sodann die erhaltenen Kapseln von der flüssigen
Phase abtrennt und trocknet, wobei man gegebenenfalls vor oder nach dem Zusatz der Gerbstofflösung die
Kapselwände mittels einer wässerigen Aldehydlösung härtet. Das getrocknete Endprodukt zerfällt zu einem
Pulver, dessen Partikel aus einzeln vorliegenden Mikrokapseln bestehen.
Die im Gemisch mit Gelatine verwendbaren Polymeren sind allgemein wasserlösliche Polymere, wie Gummi arabicum,
Celluloseester, Celluloseether, Polyvinylphyrrolidon, Polyvinylalkohol usw.
Als Elektrolyt wird vorzugsweise eine wässerige Lösung von Natriumsulfat verwendet. Es ist jedoch offen-
0 ·
sichtlich, daß auch andere Elektrolyte verwendet werden
können. Der Elektrolytzusatz erfolgt vorzugsweise bei der gleichen Temperatur, bei welcher der Ansatz aus
Gelatine in Wasser bzw. einer Lösung eines Gelatine-Gummi-Gemisches
in Wasser hergestellt wird. Setzt man während
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der Koazervierung mehr Elektrolyt zu, als jener Menge entspricht, die für den Vorgang erforderlich
ist, kennen in Abhängigkeit von der zugesetzten Elektrolytmenge, Mikrokapseln erhalten werden, die
sich zu M-ehrfachkapseln aggregieren bzw. Kapselpakete
aus Einzelkapseln bestehend bilden, ohne daß dabei ein Einfluß auf die Konsistenz des pulverförmigen
Endproduktes ausgeübt wird.
Wegen der leichten Verfügbarkeit von Gerbsäure wird vorzugsweise eine wässerige Lösung derselben als
Gerbstofflösung eingesetzt. Die Konzentration der ' Gerbstofflösung und der Anteil, in welchem der Gerbstoff
in bezug auf das zu fällende Produkt eingesetzt wird, ist nicht kritisch und hängt von rein verfahrenstechnischen
Überlegungen ab. Dasselbe gilt für die Verdünnung der Koazervatsuspension, die beispielsweise
bei bereits ausreichend verdünntem und gekühltem Ansatz nicht mehr vorgenommen werden muß.
Wie bereits erwähnt wurde, kann die Härtung des Produktes vor oder nach dem Zusatz der Gerbstofflösung
erfolgen, sie kann aber auch entfallen. Vorzugsweise wird zur Härtung eine wässerige Lösung von Formaldehyd
verwendet. Die Härtung von Mikrokapseln bietet, abgesehen von einer größeren Festigkeit des Produktes, die dadurch
erzielt werden kann, die verarbeitungstechnische Möglichkeit, im Falle von Verkapselten Arzneistoffen, diesen
magnnsaftresistente Eigenschaften zu verleihen, so daß die Freisetzung des Arzneistoffes im Magen zum Schutz
des Arzneistoffes oder des Organes oder aus therapeutischen Erwägungen verhindert wird, während Liberation und
Resorption im Bereich des Darmes nicht behindert werden.
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Die Verfahrenstemperatur liegt vorzugsweise in
einem Bereich von 5 bis 60° C.
Die Anwendungsmöglichkeiten des Verfahrens sind im Prinzip dadurch gegeben, daß Flüssigkeitströpfchen
aue Emulsionen oder Peststoffteilchen aus Suspensionen
einzeln mit den erwähnten Hüllen aus Gelatine bzw. Gelatine im Gemisch mit natürlich vorkommenden oder
synthetischen Polymeren umgeben werden können, wodurch Flüssigkeiten in ein trockenes Pulver überführbar
sind, flüchtige Stoffe sinh fixieren lassen und Flüssigkeiten sowie Feststoffe bei großer Oberfläche äußeren
Einflüssen gegenüber weitgehend abgeschirmt sind. Ganz besondere Bedeutung besitzt das Verfahren auf pharmazeutischem
Gebiet, da auf diesem Wege die Oberfläche von Arzneistoffen bedeutend vergrößert werden kann,
somit eine bessere Resorption schwer löslicher Verbindungen gegeben ist, und darüber hinaus zusätzliche
Eigenschaften erhalten werden können, wie z.B. verzögerte oder verlängerte WirkstoffWirkungen, die Geschmacksmaskierung
von Arzneistoffen, die Verbesserung der Stabilität wenig stabiler bzw. instabiler Substanzen
und die Ausschaltung von Unverträglichkeiten verschiedener Stoffe miteinander. Durch anschließende weitere Verarbeitung
dieser Mikroeinzelelemente zu dosierungsgerechten Arzneiformen lassen sich kaubare, geschmacksmaskierte
Tabletten, Depottabletten mit dennoch raschem Zerfall, Suspensionen mit Retardwirkung, Parenteralsuspensionen
i^Injektionsflüssigkeiten) aber auch Salben oder Suppositorien
mit neuartigen Eigenschaften herstellen.
Die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Mikrokapsel erfolgt entweder duich Diffusion aus dem Inneren nach
außen, oder schneller durch ferraentativen Abbau der dünnen
Kapselwand im Bereich des Magen-Darmtraktes. Bei Prei-
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s.etzungsmechanismen lassen sich durch unterschiedliche
Y/andstärken der Kapsel, wobei der Gewichtsanteil der Hülle von etwa 5 - 5o $ und darüber variieren kann,
beeinflussen oder durch verschiedenartige Präperationen der Hülle. Als solche Präparationen können betrachtet
werden Änderungen in der Materialzusammensetzung der Hülle und Änderungen im Ausmaß der Härtung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch.die
folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1; Mikroeinkapselung einer Flüssigkeit.
Mit einem geeigneten Homogenisator werden 1oo ml Paraffin in einer Lösung dispergiert, die 4o g Gelatine in 4oo g
dest. Wasser enthält. Die Emulgierung wird bei einer Temperatur von 40° C und einer mittleren Drehzahl von
3ooo bis 4ooo. U.p.M. vorgenommen. Sodann setzt man der
Emulsion langsam 6oo ml einer 30 Gew.- $igen wässerigen Natriumsulfatlösung zu, kühlt den Ansatz auf 5 C ab,
verdünnt mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 2 bis 3 1 und läßt bis zur Abscheidung der Kapselschichte
stehen. Anschließend wird diese abgetrennt und mit wässeriger 35 Gew.-^iger PormaldehydDcBung im Verhältnis
2 Vol. - Teile Kapeelsuspension zu 1 VoL- Teil
Formaldehydlösung versetzt. Nach zweistündiger Härtung unter Rühren verdünnt man mit Wasser auf ein Volumen
von etwa 1 1 und setzt der Lösung unter dauerndem Rühren (etwa 1ooo U<.p.M.) langsam 30 Gew.- $ige wässerige
Gerbsäurelösung zu, bis der Tanningehalt 1 Gew.- $ (bezogen auf die Gesamtflüssigkeitsmenge) beträgt. Nach
1o bis 15 Minuten langem Rühren wird filtriert, der Kapselanteil am Filter mehrmale mit Wasser durchgewaschen
und getrocknet.
Beispiel 2; Mikroeinkapselung einer Lösung
(Drogenauszug).
a.) 5oo g getrocknete Baldrianwurzel werdennit
2.5 kg Chloroform 12 Stunden nach dem Verfahren der
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. Λ*
Schüttelmazeration extrahiert. Drogenauszug und Preßflüssigkeit engt man nach dann Filtrieren unter
vermindertem Druck auf ein Endvoluinen von etwa 30 bis
40 ml ein. Mit einem geeigneten Homogenisator werden 30 ml Baldrianauszug in einer Lösung dispergiert, die
1o g Gelatine in 1oo g dest. Wasser enthält. Die Emulgierung wird bei einer Temperatur von 40° C und
einer mittleren Drehzahl von 3000 bis 4000 U.p.M. vorgenommen. Sodann setzt man der Emulsion langsam
175 ml einer 30 ßew.- #igen wässerigen Natriumsulfatlösung zu, kühlt den Ansatz auf 5° 0 ab, verdünnt mit
Wasser auf ein Gesamtvolumen von ca. 2 1 und läßt bis zur Abscheidung der Kapeelschichte stehen.
b.) Anschließend wird die Kapselschichte abgetrennt und mit wässeriger 35 Gew.-$iger Formaldehydlösung im
Verhältnis 1 Vol.- Teil Kapselsuspension zu 1 Vol.- Teil Formaldehydlösung versetzt. Nach sechsstündiger Härtung
unter Rühren verdünnt man mit Wasser auf ein Volumen von etwa 1 1 und setzt der Lösung unter dauerndem Rühren
(etwa 1000 U.p.M.) langsam 3o Gew.-$ige wässerige • Gerbsäurelösung zu, bis der Tanningehalt 1 Gew.-$ (bezogen
auf die Gesamtflüssigkeitsmenge) beträgt. Nach zwei Stunden langem Rühren wird filtriert, der Kapselanteil am
Puter mehrmals mit Wasser durchgewaschen und getrocknet.
Beispiel 3s Mikroeinkapselung einer Lösung (Drogenauszug).
Es wird wie im Beispiel 2, Absatz a.) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß nach Absatz b.) in folgender
Weise vorgegangen wird: b.) Anschließend wird die Kapselschichte abgetrennt, falls erforderlich bis zur Rührfähigkeit
mit V/asser verdünnt, und unter dauerndem Rühren (etwa 1ooo U.p.M.) langsam mit 10 Gew.-$iger wässeriger
Gerbsäurelösung versetzt, bis der Tanningehalt 1 Gew.-$ (bezogen auf die Gesamtflüssigkeitsmenge) beträgt. Nach
dreistündiger Gerbung unter Rühren setzt man der Lösung
wässerige 35 Gew.-#ige Formaldehydlösung im Verhältnis
4 Vol.-Teile Lösung zu 1 VoL- Teil Formaldehydlösung zu.
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Nach drei Stunden langem Rühren wird filtriert, der Kapselanteil am Filter mehrmals mit Wasser durchgewaschen und getrocknet.
Beispiel 4; Mikroeinkapselung einer Lösung (Drogenauszug)ο Es wird wie im Beispiel 2, Absatz a.)
gearbeitet, mit dem Unterschied, daß nach Absatz b.) in folgender V/eise vorgegangen wird; b.) Anschließend
wird die Kapselschichte abgetrennt, falls erforder- ,
lieh bis zur Rührfähigkeit mit Wasser verdünnt, und unter dauerndem Rühren (etwa 1000 U.p.M.) langsam
mit 10 Gew.-^iger wässeriger Gerbsäurelösung versetzt, bis der Tanningehalt 1 Gew.-^ (bezogen auf die
Gesamtflüssigkeitsmenge) beträgt. Nach sechs Stunden
langem Rühren wird filtriert, der Kapselanteil am Filter mehrmals mit Wasser durchgewaschen und getrocknet.
Beispiel 5'· Mikroeinkapselung eines Feststoffes.
Mit einem geeigneten Homogenisator werden 50 g Talcum in einer Lösung dispergiert, die 100 g Gelatine in
1000 g dest. Wasser enthält. Die Dispergierung wird bei
einer Temperatur von 40 C und einer mittleren Drehzahl von 5000 U.p.Mο vorgenommen. Sodann setzt man der
Suspension langsam 2000 ml einer 30 Gew.-$igen wässerigen Natriumsulfatlösung zu, kühlt den Ansatz auf 5 C ab,
«verdünnt mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 5 1 und läßt bis zur Abscheidung der Kapselschichte stehen.
Anschließend wird diese abgetrennt und mit wässeriger 35 Gew.-^iger Formaldehydlösung im Verhältnis 1 VoI,-Teil
Kapselsuspension zu 1 Vol.-Teil Formaldehydlösung versetzt. Nach sechsstündiger Härtung unter Rühren
verdünnt man mit Wasser auf ein Volumen von etwa 1 1 und setzt der Lösung unter dauerndem Rühren (etwa 1000 U.p*M.)
langsam 30 Gew.-$ige wässerige Gerbsäurelösung zu, bis der Tanningehalt 1 Gew.-# (bezogen auf die Gesamtflüssigkeitamenge)
beträgt. Nach 30 Minuten langem Rüliren wird
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filtriert j der Kapselanteil am Filter mehrmals mit Wasser durchgewaschen und getrocknet.
Beispiel 6;u Mikroeinkapselung mit einer Hülle
aus einem Gelatine-Polymeren-Gemisch.
Es wird wie in den Beispielen 1 bis 5 gearbeitet, mit der Ausnahme, daß in Beispiel 1 4o g Gelatine und
Io g Gummi arabicum in 400 g dest. Wasser, in den Beispielen 2, 3 und 4 1o g Gelatine und 4 g Gummi
arabicum in 100 g dest. Wasser und in Beispiel 5 100 g Gelatine und 20 g Gummi arabicum in 1000 g dest.
Wasser eingesetzt werden.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Gelatine-Mikrokapseln
mit flüssigem bzw. festem Inhalt, durch Bildung . einer Lösung aus Gelatine in Wasser oder einer lösung
eines Gelatine-Gummi-Gemisches in Wasser, Suspendieren bzw. Emulgieren des zu umhüllenden Produktes in dieser
Lösung, Zusatz einer Elektrolytlösung, Abkühlung des Systems auf eine Temperatur, bei der die eingesetzte
Gelatine noch nicht geliert, jedoch bereits ein KoRzervat bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch
Elektrolytzusatz und Kühlung gebildete Koazervat gegebenenfalls
mit Wasser bzw. Eiswasser versetzt, daß man dem; gegebenenfalls so yerdünntem Ansatz wässerige Gerbstofflösung
hinzufügt und sodann die erhaltenen Kapseln -von der flüssigen Phase abtrennt und trocknet, wobei man
gegebenenfalls vor oder nach dem Zusatz der Gerbstofflösung die Kapselwände mittels einer wässerigen Aldehydlösung
härtet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Elektrolytzusatz bei der gleichen Temperatur
erfolgt, bei welcher der Ansatz aus Gelatine in Wasser bzw. einer Lösung eines Gelatine-Gummi-Gemisches in
Wasser hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Elektrolyt eine wässerige Natriumsulfatlösung verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gerbstofflösung eine wässerige Gerbsäurelösung
verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aldehydlösung eine wässerige Pormaldehydlösung
verwendet.
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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man den Ansatz bei einer
Temperatur von 5 bis 60° C bildet.
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