DE2404609A1

DE2404609A1 - Praeparate

Info

Publication number: DE2404609A1
Application number: DE2404609A
Authority: DE
Inventors: Pyare Lal Dr Seth
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-02-16
Filing date: 1974-01-31
Publication date: 1974-09-05
Also published as: AU6401073A; FR2218085B1; DE2404609B2; IL43853A0; US3907983A; GB1465781A; ZA739543B; FR2218085A1; NL7400298A; BE811062A; JPS49110820A

Description

Dr. Franz Ldrar

RAN 4600/2!

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft frei-fliessende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanzen, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass die Oberfläche der einzelnen, die V/irksubstanzen bildenden Teilchen mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzogen ist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate in Pulverform bzw. in Form von Tabletten, welche wenigstens eine pharmazeutische Wirksubstanz in Kombination mit den üblichen Trägern und/oder Excipientien enthalten und dadurch gekennzeichnet sind, dass die Wirksubstanz oder Wirksubstanzen sowie, gegebenenfalls die Träger und/oder Excipientien,in Form von einzelnen Teilchen vorliegen, deren Oberfläche mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzogen ist.

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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung derartiger Präparate.

Viele pharmazeutische Wirksubstanzen werden in Form von Tabletten verabreicht. Zur Herstellung dieser Tabletten müssen die in Pulverform vorliegenden Wirksubstanzen in den meisten Fällen zunächst granuliert werden, was nass oder trocken geschehen kann, worauf sie dann unter Zugabe der üblichen Träger und/oder Excipientien zu Tabletten verpresst werden. Da es erwünscht ist, dass die in den Tabletten enthaltene Wirksubstanz rasch resorbiert wird, sollten die Tabletten in wässrigem Medium in möglichst kleine Teilchen zerfallen und diese schnell löslich sein. Dies trifft jedoch bei Tabletten, welche mittels nasser oder trockener Granulierung hergestellt werden, meist nicht zu,da diese gewöhnlich zunächst in das Granulat zerfallen, welches dann seinerseits, oft recht langsam, in kleinere Teilchen zerfällt. Da die einzelnen Teilchen der Wirksubstanz zudem oft auch noch schwer benetzbar sind, ist die völlige Auflösung der Tabletten bzw. der Wirkstoffe stark verzögert.

Diesen Nachteilen konnte nun erfindungsgemäss dadurch begegnet werden, dass die Oberfläsche der einzelnen, die Wirksubstanz bildenden Teilchen mit einem Film aus einem hydroph üisLerenien Material überzogen wird. Hierdurch entsteht ein Pulver, welches einerseits den Vorteil hat, dass es, infolge der Anwesenheit des hydrophilisierenden Materials, äusserst schnell löslich ist und andererseits frei fliessend ist und ohne Granulierung direkt zu Tabletten verpresst werden kann. Dies hat wiederum den Vorteil, dass derartige Tabletten beim Auflösen direkt in die einzelnen Wirkstoffteilchen zerfallen und nicht erst, wie vorhergehend erwähnt, in das Granulat und dieses wiederum erst in die einzelnen Teilchen. Die vorhergehend erwähnten Pulver können auch in

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Kapseln verwendet werden.

Das Ueberziehen der Oberfläche der Teilchen kann dadurch erfolgen, dass man diese mit einer Lösung eines hydrophilisierenden Mittels besprüht oder darin suspendiert unc das Gut anschliessend trocknet.

Die Menge an hydrophilisierenden Mittel, welche auf die Oberfläche der Teilchen aufgebracht werden muss,um den erwünschten Effekt zu erzielen, hängt weitgehend von der Natur der zu hydrophilisierenden sowie der hydrophylisierenden Substanz ab, liegt jedoch allgemein zwischen etwa 0,5 und 10, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 5 und insbesondere bei etwa 2 bis 3 Gew.$. Dies kann beispielsweise an Hand des folgenden Benetzbarkeitstest festgestellt werden. Hierbei wird eine bekannte Menge trockenes hydrophilisiertes Material auf die Wasseroberfläche in einem Becherglas geschüttet und die Zeit beobachtet, welche die Pulverschicht braucht um benetzt zu werden und in dem Wasser abzusinken. Die Benetzungs- bzw. Sinkgeschwindigkeit wird in folgende Kategorien eingeteilt: a) ausgezeichnet, b) gut, c) genügend, d) schwach, e) ungenügend. Anhand dieser Einteilung kann in jedem einzelnen Fall die benötigte Menge an hydrophilisierendem Material leicht bestimmt werden. ■

Als hydrophilisierende Mittel, welche erfindiingsgemäss verwendbar sind, können beispielsweise die folgenden genannt, werden: Polyvinylpyrrolidon, kalt quellbare und wasserlösliche Stärken, gewisse Schleimstoffe wie Gummi arabicum und dgl. in Verbindung mit Netzmitteln sowie wasserlösliche Cellulosederivate,' insbesondere Methylcellulosetypen oder Hydroxyathylmethylcellulose, Hydröxypropylmethylcellulose und dgl. Besonders geeignet und bevorzugt i'st eine

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Hydroxypropylmethy!-cellulose welche unter der Bezeichnung "Pharinacoat 603" (Shinetzu Chemical Company, Tokyo) im Handel erhältlich ist. Dieses Cellulosederivat ist gut wasserlöslich und auch löslich in diversen organischen Lösungsmitteln wie Isopropanol, Methylenchlorid und dgl. Es hat weiterhin den Vorteil extrem niedriger Viskosität sodass auch relativ konzentrierte Lösungen noch gut versprühbar sind.

Zum Versprühen des hydrophilisierenden Mittels geeignete Lösungsmittel sind insbesondere solche, worin der zu hydrophilisierende Wirkstoff schlecht oder gar nicht löslich ist. Vorzugsweise wird somit V/asser verwendet. Die Konzentration der zu versprühenden Lösung liegt zweckmässig zwischen etwa 2-15, vorzugsweise zwischen etwa 3-10 und insbesondere zwischen etwa 5-10$ (Gewicht/Volumen). Besonders geeignet sind 5-10^ige (G-ewicht/Volumen) wässrige Lösungen von Pharinacoat 603·

Die Art und Weise wie das hydrophilisierende Mittel auf die Oberfläche der einzelnen Teilchen aufgebracht wird ist kritisch insofern als eine Agglomerierung (Zusammenballung) dieser Teilchen unbedingt vermieden werden muss. Ansonsten kann jedoch irgend eine Methode angewandt werden, gemäss welcher es möglich ist,eine Substanz mittels einer Lösung einer anderen zu überziehen.

Erfindungsgemäss haben sich die Dragiertromme!methode sowie die Wirbelschichtmethode besonders bewährt..

Gemäss der Dragiertrommelmethode wird die zu hydrophilisierende Substanz in einer Dragiertrommel durch deren Rotation in Bewegung gehalten. In die Trommel wird sodann eine Lösung des hydrophilisierenden Mittels in einem geeigneten Lösungsmittel langsam und kontinuierlich ein-

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gesprüht. Es muss hierbei vermieden werden, dass die zu überziehenden Teilchen zu feucht werden da sie sonst zusammenkleben und ein Granulat bilden. Die überzogenen Teilchen können anschliessend in der Trommel getrocknet werden oder sie können, insbesondere bei grösseren Ansätzen, zu diesem Zweck in einen Wirbelschichttrockner gegeben werden.

G-emäss der Wirbelschichtmethode werden die zu hydrophilisierenden Teilchen in einen Wirbelschichttrockner gegeben und mittels Luft, deren Eingangs- und Ausgangstemperatur je nach verwendetem Lösungsmittel eingestellt wird, in Bewegung gehalten. Das hydrophilisierende Material wird in einem geeigneten Lösungsmittel kontinuierlich eingesprüht, wobei ebenfalls zu vermeiden ist, dass die zu überziehenden Teilchen zu feucht werden und granulieren. Nach beendetem Aufsprühen können die überzogenen Teilchen direkt durch weiteres Einblasen entsprechend vorgewärmter Luft getrocknet werden.

Die gemäss den vorhergehenden Ausführungen mit einem hydrophilisierenden Mittel überzogenen einzelnen Teilchen bilden ein frei-fliessendes Pulver, welches ohne vorherige Granulierung oder sonstige Vorbehandlung direkt zu Tabletten verpresst werden kann.

Das erfindungsgemässe Ueberziehen von einzelnen Teilchen mit einem hydrophilisierenden Mittel kann auf alle schwer benetzbaren oder wasserunlöslichen Wirkstoffteilchen angewandt werden und insbesondere auf solche, welche in Form von Tabletten verabreicht werden. Als Beispiele solcher Wirkstoffe können genannt werden, SuIfamethoxazol, Trimethoprim, Phenacetin, Acetylsalicylsäure, Benzodiazepine, und dgl.

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Die erfindungsgeniäss hergestellten frei-fliessenden, direkt tablettierbaren Pulver bestehen aus einzelnen
Partikeln von denen jedes einzelne mit einem Film aus einem hydrophylisierenden Mittel überzogen ist. Diese Pulver können nach Vermischen mit den in Tabletten üblichen Trägern
und/oder Excipientien direkt zu Tabletten verpresst werden. Sie können auch in Kapseln verwendet werden.

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Beispiel 1

500 g Sulfamethoxazol v/erden in eine Dragiertroinmel mit 400 mm Durchmesser gegeben, welche mit konstanter Geschwindigkeit langsam rotiert. Hierauf werden 10 g Pharmacoat 603, gelöst in 90 g Wasser,- kontinuierlich während 20 Minuten mit einer Spritzpistole aufgesprüht. Nach dem Versprühen der gesamten Ueberzuglösung wird die Trommel noch weitere 3 Stunden rotieren lassen bis alles trocken ist. Die so erhaltenen einzelnen Partikel sind frei fliessend, direkt tablettierbar und mit etwa 2 Gew.$ Ueberzugsmaterial überzogen.

Beispiel 2

15 Kg Sulfamethoxazol werden in eine Dragiertrommel mit 120 cm Durchmesser gegeben, Vielehe mit konstanter Geschwindigkeit langsam rotiert. Hierauf werden 300 g Pharmacoat 603, gelöst in 2,7 Liter Wasser, während 20 Minuten mit einer Spritzpistole auf das rotierende Gut gespritzt. Fach dem Versprühen der gesamten Ueberzuglösung wird die Trommel noch 5 Minuten rotieren gelassen. Hierauf wird die nur wenig feuchte Hasse herausgenommen, durch ein 0,5 mm Sieb gesiebt und in einem Wirbelschichttrockner bei einer Einlasstemperatür von 50⁰C während einer halben Stunde getrocknet. Man erhält frei fliessende, direkt zu Tabletten verpressbare und mit etwa 2 Gew.$ Ueberzugsmaterial überzogene einzelne Partikel.

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Beispiel 3

15 Kg Sulfamethoxazol werden durch ein 0,5 am Sieb gesiebt und das Pulver in einen Wirbelschichttrockner gegeben. Die Temperatur der Eingangsluft wird auf 60⁰C eingestellt und durch das Pulver geblasen. Dies wird fortgesetzt bis die Temperatur der Ausgangsluft 37⁰C erreicht hat. Hierauf wird eine 7,5i^ige (Gewicht/Volumen) wässrige Lösung von Pharmacoat 603 derart eingesprüht dass eine Gesamtmenge von 4 kg Lösung in 20 Minuten versprüht ist. Die Temperatur der Ausgangsluft sinkt hierbei auf 26⁰C und bleibt dann konstant. Nach beendigtem Versprühen, wird das Gut noch 15 Minuten in dem Apparat getrocknet wobei die Temperatur der Ausgangsluft auf 30⁰C ansteigt. Man erhält frei fliessende, direkt zu Tabletten verpressbare einzelne Partikel, welche mit etwa 2 Gew.^S Ueberzugsmaterial überzogen sind.

Beispiel 4

In zu Beispiel 1, 2 oder 3 analoger Weise kann Trimethoprim mit einem 2 Gew.^igen Film von Pharmacoat überzogen werden.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 16 kg Sulfamethoxazol und 3»2 kg Trimethoprim kann in zu Beispiel 3 analoger Weise behandelt werden und man erhält ein Gemisch, dessen einzelne Teilchen jeweils mit etwa 2 Gew.$ Pharmacoat 603 überzogen sind und welches nach Vermischen mit den üblichen Trägern direkt zu Tabletten verpresst werden kann.

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Beispiel 6

20 g fein gepulvertes 5-(6-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro~2H~l,4~benzodiazepin~2-on werden in einer 5><>igen wässrigen Lösung von Pharisacoat 603 (hergestellt aus 20 g Pharmacoat 603 und 380 ml Wasser) suspendiert. Die wässrige Suspension wird hierauf, mittels einer Spritzpistole, auf 1 kg Lactose in einer rotierenden Dragiertrommel versprüht. Die Suspension wird so versprüht, dass die Lactoseteilchen gleichniässig überzogen und nicht zu feucht werden. Das erhaltene Produkt wird bei 40⁰C getrocknet und man erhält ein frei-fliessendes, gut benetzbares Pulver, welches sich direkt zu Tabletten verpressen lässt, oder in Kapseln abgefüllt werden kann.

Beispiel 7

In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann eine 5 /°ige Lösung von Pharmacoat 603 in einem 1:1 Gemisch von Wasser und Aethanol oder Isopropanol verwendet werden.

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Claims

Patentansprüche.

1. Verfahren zur Herstellung einer frei-fliessenden, direkt tablettierbareii pharmazeutischen Wirksubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oberfläche der einzelnen, die Wirksubstanz bildendem Teilchen mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophilisierendes Material Hydroxypropylmethyl-cellulose verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirksubstanz mit etwa 0,5 bis 10, vorzugsweise mit etwa 1 bis 5 und insbesondere mit etwa 2-3 Gevr. hydrophilisierendem Material überzieht, ·

f^X Prei-fliessende, direkt tablettierbare pharmazeutische Wirksubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der einzelnen die Wirksubstanz bildenden Teilchen mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzogen ist.

5. Wirksubstanz gemäss Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass deren Teilchen mit einer Hydroxypropylmethyl-cellulose als hydrophilisierendes Material überzogen sind.

6. Wirksubstanzen gemäss Anspruch 5 oder 6, dadurch ge kennzeichnet, dass deren Teilchen mit dem hydrophilisierenden Material in einer Menge von etwa 0,5 "bis 10, vorzugsweise von etwa 1 bis 5 und insbesondere in einer Menge von etwa 2 bis 3 Gew.$ überzogen sind.

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7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Pulverform bzw. in Form von Tabletten, Vielehe wenigstens eine pharmazeutische Wirksubstanz in Verbindung mit den üblichen Trägern und/oder Excipientien enthalten, dadurch gekennzeichnet, ds.ss man die Wirksubstanz oder Wirksubstanzen sowie, gegebenenfalls, die Träger und/oder Excipientien in Form von einzelnen, frei-fliessenden Teilchen verwendet, deren Oberfläche mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzogen ist und ein erhaltenes Pulver gegebenenfalls zu Tabletten verpresst.

8. Pharmazeutische Präparate in Pulverform bzvr.

in Form von Tabletten, welche wenigstens eine Wirksubstanz in Kombination mit den üblichen Trägern und/oder Excipientien enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz sowie, gegebenenfalls, die Träger und/oder Excipientien in Form von einzelnen Teilchen vorliegen, deren Oberfläche mit einem Film aus einem hydrophilisierenden Material überzogen ist.

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