DE2229981A1

DE2229981A1 - Pharmazeutische Pulverpraparate

Info

Publication number: DE2229981A1
Application number: DE19722229981
Authority: DE
Inventors: Stephen Raymond Lough borough Hartley Philip Saxton Kegworth Leicestershire Gunning (Großbritannien)
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1971-06-22
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1972-12-28
Also published as: JPS5046820A; DK134970B; ZA723999B; CA970685A; NL7208207A; AU4380572A; AU462722B2; DK134970C; FR2143163B2; NL176743B; DE2229981C3; FR2143163A2; DE2229981B2; NL176743C; GB1381872A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P.WlRTH · DI PL.-I NG. G. DAN N EN BERG DR. V. SCHMIED-K.OWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. GU DE L

6 FRANKFURTAM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Wd/Be

FISOMS LIMITED Fison House, 9 Grosvenor Street, London, England

Pharmazeutische Pulverpräparate

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Die Erfindung betrifft pharmazeutische Pulverpräparate für die Inhalation.

Es ist bekannt, daß Pulverpräparate unter Verwendung z.B. der in der britischen Patentschrift 1 122 2&f beschriebenen Vorrichtung durch -Inhalieren verabreicht werden können. Beispielsv/eise besteht eine derartige Vorrichtung aus einem hohlen länglichen Gehäuse, das an beiden Enden ein oder mehrere Durchlässe für Luft aufweist und an einem Ende zum Einsetzen in den Mund ausgebildet ist. In dem Gehäuse befindet sich ein Propeller-ähnliches Bauteil, das auf einer festen Welle koachsial mit der longitudinalen Achse des Gehäuses drehbar angeordnet ist. Das Propeller-ähnliche Bauteil besitzt an dem vom Mundstück entferntesten Ende eine Aufnahmevorrichtung für eine Gelatine- oder ähnliche Kapsel mit dem zu inhalierenden Medikament.

Medikamente, die durch Inhalieren verabreicht werden^sollten eine kontrollierte Teilchengröße besitzen um ein maximales Eindringen in die Lunge zu gewährleisten. Eine geeignete Teilchengröße ist 0,01 bis 10, bevorzugt 1 bis 10 Mikron. Jedoch sind im allgemeinen Pulver in diesem Teilchengrößenbereich wegen der Kohäsionskräfto zwischen den einzelnen Teilchen nach der obenbeschriebenen Technik nicht genügend fluidisierbar. In der britischen Patentschrift 1 Zl\2. 211 wird eine Lösung dieses Problems beschrieben.

Es wurden nun verbesserte Pulverpräparate gefunden, die den Vorteil besitzen, daß sich der grobe Träger leicht von dem feinen Medikament trennt und der grobe Träger leicht und v/irtschaftlich hergestellt werden kann, und daß der grobe Träger nicht weit in die Lunge eintritt, und daß das Pulverpräparat verbesserte Handhabungseigenschaften aufweist und gut aus der in der britischen Patentschrift 1 122 284 beschriebenen Vorrichtung entnommen v/erden kann.

Gefunden wurde ein pharmazeutisches Pulverpräparat, das eine Mischung eines festen Inhalationsmedikaments mit einer effektiven Teilchengröße, wie nachstehend erläutert, zwischen 0,01 und 10 Mikron und einen festen Träger mit einer effektiven Teilchengröße, wie nachstehend erläutert, zwischen 80 und 150 Mikron

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umfaßt.

Erfindungsgemäß wird nicht unterschieden zwischen Einzelteilchen mit einer gegebenen Größe und Aggloraeraten der gleichen Größe, die aus feineren Einzelteilchen gebildet sind. Der Ausdruck "effektive Teilchengröße" wird daher, soweit es der Zusammenhang erlaubt, hierin verwendet, um die augenscheinliche Teilchengröße eines Körpers zu bezeichnen, unabhängig davon, aus wievielen Einzelteilchen der Körper gebildet wird. Die hierin angegebenen effektiven Teilchengrößen für die feinen Teilchen des Medikaments werden mit einem "Coulter"-Zähler bestimmt und die Teilchengrößen für das grobe Material durch Siebanalyse bestimmt (Siebverfahren BS 1796).

Bei der Messung der Teilchengröße mit einem Coulter-Zähler wird die zu analysierende Probe in einem Elektrolyten dispergiert, in den ein Glasrohr eintaucht. Das Glasrohr besitzt in der Wand eine öffnung, wobei Elektroden an jeder Seite der Öffnung in der'Rohrwand angebracht sind. Das Rohr wird genügend eingetaucht, daß die öffnung und die Elektroden von der Flüssigkeit umspült werden. Die Suspension wird durch die öffnung im Glasrohr fließen gelassen. Wenn ein Teilchen die öffnung passiert, verdrängt es das gleiche Volumen des Elektrolyten und ändert damit den Widerstand quer zu der Öffnung. Diese Widerstandsänderung wird in einen Spannungsstoß umgewandelt, dessen Amplitude dem Teilchenvolumen proportional ist. Die"Spannungsstoße werden in einen elektronischen Zähler mit einem regulierbaren Schwellenwert eingegeben, so daß alle Spannungsstöße oberhalb des Schwellenwertes gezählt werden. Durch Festlegen des Schwellenwerts auf unterschiedliche Werte ist es möglich, die Anzahl der in einen gegebenen Größenbereich fallenden Teilchen zu bestimmen und damit die Menge der Teilchen, die außerhalb des gewünschten Bereichs liegen, zu ermitteln.

Die Präparate können eine große Anzahl von Medikamenten enthalten, die sich zum Verabreichen durch Inhalation eignen, beispielsweise Medikamente zum Beeinflussen und'Erleichtern von Erkrankungen des 3ronchialtrakts oder Medikamente, die für systemische Einwirkung verabreicht v/erden. Spezielle Beispiele -von "Medikamenten, die in den erfindungsgemäßen Präparaten eingesetzt werden können, sind antianaphylaktische Mittel₍wie das Dinatriumsalz von 5,5'-((5,5'-

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BAD ORHSiNAL

(a-HydroxytrimethylenJdioxyJbisC/f-oxo-^H-i-benzopyran-a-yDJtetrazol und Natriumeromoglykat, d.h. das Dinatriumsalz von 1,3-bis(2-Kaoc^%boxy-cromon-5-yloxy)-propan-2-ol, Bronchodilatoren, wie Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin oder Theophyllin, Antibiotika,wie Tetracyclin, Steoride, Enzyme, Vitamine, Antihistamine, Schleimlöser, wie N-Azetylcystein und deren Salze, diagnostische Mittel, wie Propyliodon oder Tantal und analgetische Stoffe_ywie Paracetamol. Die Präparate können mehr als ein Medikament in fein zerteilter Form enthalten. Beispielsweise kann ein Präparat eine Mischung aus Natriumeromoglykat und Isoprenalinsulfat enthalten. Wie oben angegeben, sollte das Medikament in fein zerteilter Form mit einer, effektiven Teilchengröße im Bereich von 0,01 - 10, vorzugsweise 1-10 Mikron vorliegen und mindestens 50 Gewichtsprozent des feinzerteilten Medikaments eine effektive Teilchengröße im Bereich von 2-6 Mikron besitzen. V/enn das Medikament besonders, wirksam ist, kann es zweckmäßig sein, das Medikament mit einem inerten Verdünnungsmittel von ähnlicher Teilchengröße zu verdünnen. Derartige Präparate sollten natürlich ebenfalls einen groben Trägerstoff mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 80 - I50 Mikron enthalten.

Das feste Verdünnungsmittel oder der Trägerstoff des Präparats ist im allgemeinen ein nichttoxisches wasserlösliches Material, das gegenüber dem Medikament chemisch inert ist und natürlich für Inhalationszwecke geeignet ist. Der Trägerstoff besitzt eine effektive Teilchengröße im Bereich von 80 bis 15O Mikron, vorzugsweise von 80 bis 120, insbesondere von 80 bis 100 Mikron. Beispiele für feste Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden können, sind anorganische. Salze, beispielsweise Natriumchlorid oder Kalziumkarbonat; orga-,nische Salze, beispielsweise Natriumtartrat oder Kalziumlaktat; organische Verbindungen, beispielsweise Harnstoff, Propyliodon; Monosaccharide, beispielsweise Laktose oder Dextrosemonohydrat; ^l ; Disaccharide, beispielsweise Maltose oder Rohrzucker Polysaccharide, ; beispielsweise Stärke, Dextrine oder Dextrar.e. Ein besonders be- ι vorzugte's Verdünnungsmittel oder Trägerstoff ist Laktose, beispielsweise kristalline Laktose.

¹ .1 ' i :

BAD ORIGINAL \

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Das Verhältnis vom Medikament zum Trägerstoff kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Materialien variieren. Das optimale Verhältnis ist vom Medikament und vom Trägerstoff und vom Verfahren, nach dem das Präparat verabreicht wird, abhängig. Es wurde gefunden, daß die Verwendung von IO bis 75 Gewichtsprozent des feinzerteilten Materials auf 90 bis 25 Gewichtsprozent des Trägers, bevorzugt von 20 bis 60 Gewichtsprozent des feinzerteilten Materials, beispielsweise 25 bis 60 Gewichtsprozent des Medikaments auf 75 bis 40 Gewichtsprozent des Trägers im allgemeinen befriedigende Ergebnisse liefert.

Die feinzerteilten Medikamente können durch Kristallisation oder durch direktes Vermählen bis zum gewünschten Teilchengrößenbereich und/oder der Teilchenklassifikation hergestellt werden. Der zerkleinerte Träger kann durch Vermählen des Trägers und anschließendes Abtrennen der gewünschten Fraktion durch konventionelle Verfahren, beispielsweise durch Windsichten oder Sieben erhalten v/erden. Die Oberflächeneigenschaften der einzelnen Medikament- und Trägerteilchen kann durch konventionelle Verfahren wie Kristallisation, Sprühtrocknung oder Ausfällung modifiziert werden.

Das Präparat kann durch Mischen der feinen und groben Bestandteile, beispielsweise in einem Planetenmischer oder Rotationsmischer hergestellt werden. Wenn gewünscht, kann die Oberfläche des Medikaments und/oder Verdünnungsmittels und/oder Trägers mit einem pharmazeutisch annehmbaren MaterialyWie Stearinsäure oder Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon beschichtet werden. Dieses Beschichtungsverfahren kann nebenbei eine verzögerte Freisetzung des Medikaments bewirken·

Zusätzlich zum Medikament und Träger können die Präparate andere Bestandteile, wie Farbstoffe und Geschmacksstoffe, wie Saccharin, die normalerweise in Inhalationspräparaten vorhanden sind, enthalten. Es wird^jedoch bevorzugt, ein Minimum derartiger anderer Bestandteile zu verwenden.

Die erfindungGcemäßen Präparate können im allgemeinen in Gelatineöder Plastik- odor andere Kapseln gefüllt werden»

. . BAD 0RK31NAL

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Ein vMterer Gegenstand der Erfindung ist eine Dosierungseinheit, die aus einer Gelatine- oder ähnlichen Kapsel besteht und das pharmazeutische erfindungsgemäße Präparat enthält.

Die Menge des in der Kapsel enthaltenen Präparats ist von der gewünschten Dosierung abhängig. Zweckmäßig enthält eine Kapsel jedoch 10 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg des Präparats.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung näher, bedeuten jedoch keine Einschränkung.

Beispiel 1

Handelsübliche gemahlene kristalline Laktose wurde gesiebt, um Material mit einer effektiven Teilchengröße von weniger als 80 Mikron zu entfernen. Das Produkt wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 110 Mikron gesiebt, um ein Laktoseprodukt mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 80 bis 110 Mikron herzustellen.

Das zu einem fein zerteilten Material zu verarbeitende Medikament oder andere Material durchläuft in einem Luftstrom eine Strahlmühle, bis das Produkt mindestens 50 Gewichtsprozent an Teilchen mit einer effektiven Größe von 2-6 Mikron enthält (bestimmt mit einem Coulter-Zähler).

Präparate, welche die gewünschten Mengen an.grobem und feinem Mat.erial enthalten, v/erden in einem Planetenmischer gemischt und die Mischung durch ein 30 mesh-Sieb (500 Mikron) gegeben, um agglomerierte Teile zu entfernen oder zu zerbrechen.

Die Präparate wurden dann in Gelatine-Kapseln gefüllt. Sie enthielten etwa 2fO mg des Präparats (die- Kapseln waren zu etwa 1/3 gefüllt). Bestimmt wurde, wie leicht das Präparat aus der Kapsel entfernt werden kann. Die Leichtigkeit der Entleerung wurde durch Einlegen dor durchlöcherten Kapsel in der. Kapselhalter des ir. dor französichon Patentschrift Γ/f? Γ 722 (= britische Patontnchrif t 1 122 28^f) beschriebenen Einblasgerätii⁶" ermittelt» Das Einblasegerä wurde dar.η in der Öffnung in der Seitenwand einer Kammer, die tr.it

* " LiKSU Γ Fla tor¹¹ 20 9 8 51/1178'

BAD ORIGINAL

Blasbälgen*verbunden war, montiert. Die Blasbälge hatten die Aufgabe, Luft durch die Kammer zu saugen, wobei das Einblasgerät als Lufteinlaß diente.

Die Kapsel wurde vor dem .Einlegen in das Einblasgerät gewogen. Die Blasbälge wurden dann in der V/eise betrieben, daß 7Saugvorgäige von je einer Sekunde entstanden. Die Kapsel wurde dann wieder gewogen, um die. Menge des aus der Kapsel entfernten Pulvers zu be-, stimmen. Die Menge des entfernten Pulvers steht in Beziehung zur 'Leichtigkeit der Fluidisierung oder Verstaubung des Pulvers.

Zum Vergleich wurde ein Präparat, das kein grobes Verdünnungsmittel enthielt, hergestellt und untersucht. Die Präparate, die einen grobkörnigen Träger enthielten, konnten mit einer befriedigenden Geschwindigkeit aus der Kapsel entfernt werden, während die Leerungsgeschwindigkeit in■Abwesenheit des grobkörnigen Trägers oder Verdünnungsmittels weit geringer (etwa 15/£ oder weniger) und nicht vorhersagbar war. '

Beispiel 2

Präparate, die aus einer Mischung von 20 mg feinem Dinatriumcromoglykat (hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Strahlinühl en vor fahren) und 20 mg grober Laktose mit unterschied licher Teilchengröße bestanden, wurden in Gelatinekapseln gefüllt und die Leichtigkeit, ihrer Entleerung nach dem folgenden Verfahren ermittelt:

Eine Serb von 20 der in der britischen Patentschrift 1 122 beschriebenen Einblasgeräte wurde gleichzeitig in eine Luft flußvorrichtung montiert, die dafür eingerichtet war, einen'menschliche!! Inhalationszyklus zu reproduzieren. Die gewogenen. Kapseln wurden in die Einblasgeräte eingelegt, durchlöchert und Zf' Inhalationszyklen unterworfen. Die Kapseln wurden dann entfernt Und wieder gewogen. Die Gewichtsdifferenz der Kapseln vor und nach den k Inhalationszyklen wird wie folgt ausgedrückt:

%-r, .τ entleertes Gewicht „_r ._nr. Entleerung = x 100

Gewicht des Inhalts * "bellows"

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BAD ORIGINAL

Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen:

Tabelle I Teilchengrößenbereich der Laktose in Mikron

80-150 80-120 I2O-I5O

% Entleerung

(Mittelwert

aus 20 Kapseln) 96,8% 95,5% 97,'

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Claims

eingegangen am

Wd/ki Fisons limited

Hauptanspruch

Pharmazeutisches Pulverpräparat, welches eine Mischung aus einem festen Inhalationsmedikament mit einer effektiven
Teilchengröße von etwa 0,01 bis 10 Mikron und einem festen lungenverträglichen Träger umfaßt entsprechend Hauptanmeldung P 17 92 207.5» dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Teilchengröße von etwa 80 bis 150 Mikron aufweist.

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Patentansprüche

zss daß es eine Mischung aus einen festenInljaJ«at%±önsmedikament mit einer effektiven Teilch^ii^rtiÜe^von etwa 0,01 bis 10 Mikron und einem fe^jjeit-^ningenvertäglichen Träger mit einer effektiven .
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament ein Medikament zum Erleichtern einer Erkrankung .. des Bronchialtraktes, insbesondere ein Antianaphylaktisches. Mittel, ein Brochodilator oder ein Schleimlöser ist.
3. Präparat nach Anspruch 1-2, v/orin das Medikament ein Dinatriumsalz des 5»5^l-((5,5^I-(2-Hydroxytrimethylen)dioxy) bis(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl))tetrazol oder Natriumcromoglykat ist.
4. Präparat nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament eine effektive Teilchengröße im Bereich von etwa 1 bis 10 Mikron besitzt und vorzugsweise mindestens etwa 50 Gewichtsprozent des feinzerteilten Medikaments eine effektive Teilchengröße von etwa 2 bis 6 Mikron besitzen.
5. Präparat nach Anspruch 1-4,dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein wasserlösliches Material ist, das gegenüber dem Medikament chemisch inert ist.
6. Präparat nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine effektive Teilchengröße im Bereich von etwa 80 bis 120 Mikron, vorzugsweise von etwa 80 bis 100 Mikron, aufweist.

BAD ORKsINAt

709853/11 7 fi geändert gemäß Eingabt ^w ^ ° ^ ^J ' ^f ' °

44: ■ \ A^...
7. Präparat nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein anorganisches Salz, ein organisches Salz, Harnstoff, Propylialon, ein Monosaccharid, ein Disaccharid

• oder ein Polysaccharid und vorzugsweise Laktose ist.
8. Präparat nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 10 bis 75 Gewichtsprozent eines fein zerteilten Materials und etwa. 90 bis 25 Gewichtsprozent eines Trägers umfaßt.
. 9· Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 25 bis 60 Gewichtsprozent eines Medikaments und etwa ■ 75 bis 40 Gewichtsprozent eines Trägers umfaßt.
10. Präparat nach Anspruch 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Dosierungseinheit vorliegt, die etwa 10 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 10 - 100 mg, dieses PräOarates umfaßt.

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