DE2702504A1

DE2702504A1 - Arzneimittel in weicher tabletten- oder koernerform

Info

Publication number: DE2702504A1
Application number: DE19772702504
Authority: DE
Inventors: John Howard Bell
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-08-10
Filing date: 1977-01-21
Publication date: 1977-07-28
Also published as: DE2535258A1; DE2535258C2

Description

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE F TELEFON: (0ΒΘ)

335025 ι, 8000 MÖNCHEN 40

-H "

SK/SK

Ref. 2606/76

Fisons Limited

9 Grosvenor Streat

London W1X ΠΑΗ / England Arzneimittel in weicher Tabletten- edar-Kürnerfarm

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat und seine Herstellung.

In der britischen Patentschrift 1 122 284 wurde eine Einatmungsvorrichtung zur Verabreichung pulverisierter Arzneimittel durch Inhalation beschrieben; diese umfaOt eine propellerartigs_t eine rotierbar in einem rohrförmigen Gehäuse mittels eines Schaftes montierte Pulverkapsel enthaltende Vorrichtung, wobei der Schaft lose mittels Achslager in einer kegelförmigen Lagerröhre angeordnet ist und das Gehäuse ein Mundstück aufweist, durch welches der Verwender Luft durch die Vorrichtung inhalieren kann. Mit dieser und anderen, z.B. in der GB PS 1 331 216 beschriebenen Vorrichtungen inhaliert der Verwender Luft durch die Vorrichtung, was ein Rotieren des darin angebrachten Pulverbehälters bewirkt. Das Pulver im Behälter wird verwirbelt und in den vom Verwender

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inhalierton Luftstrom abgegeben. Zur optimalen Abgabe sollten die Teilchen des pulverisierten Arzneimittels verhältnismäßig Frei fließend sein und dennoch eine endgültige Teilchengröße unter etwa 10 Micron haben, um ein angemessenes Eindringen des Arzneimittels in die Lungen des Verwenders sicherzustellen. Diese beiden Forderungen schließen sich prima facie gegenseitig aus, da solche feinen Pulver nicht ausreichend frei-fließend sind. Es luurde nun gefunden, daß dieses Problem umgangen oder überwunden werden kann, indem man das pulverisierte Arzneimittel zu kleinen weichen Tabletten oder Körnern verformt, die sich im Behälter in zufriedenstellender Weise verwirbeln lassen und dennoch von ausreichend geringem inneren Zusammenhang sind, so daß sie im turbulenten Lufstrom um das Äußere des Behälters zu feineren Arzneimittelteilchen von therapeutisch wirksamer Größe zerfallen. Die Formulierung des Arzneimittels zu weichen Tabletten oder Körnern begünstigt auch seine Abfüllung in Kapseln und kann die Verwendung von Verdünnungsmitteln, wie grobe Lactose, die in der Vergangenheit in Pulverinhalationspräparate einverleibt worden sind, unnötig machen.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Arzneimittel in Form weicher Tabletten oder Körner von 10-1000, vorzugsweise 30-500, Micron Durchmesser und umfaßt ein Agglomerat einzelner Arzneimittelteilchen, von denen mindestens 90 %, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-^, einen Durchmesser unter 10 Micron haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Tabletten oder Körner (i) eine im folgenden definierte eine '«insgesamt erfolgte Belastungsverminderung ("total transmittel load reduction", im folgenden auch kurz als "Belastungsverminderung" bezeichnet) über 100» vorzugsweise über 400, insbesondere über BOO und ganz besonders

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über 1000 g und/oder

(ii) ein Produkt mit einer im folgenden definierten, insgesamt erfolgten BclastungsvermindGrung und einer im folgenden definierten "Ansprechverzögerung" ("response lag") über 30, vorzugsweise über 40 und insbesondere zwischen 40-1000 g/cm und/oder (iii) eine "Ansprechverzögerung" von mindestens 0,3, vorzugsweise mindestens 0,4 und insbesondere zwischen 0,4-0,8 cm haben, haben.

Die weichen Tabletten oder Körner haben vorzugsweise eine innere Kohärenz, so daß sie beim Einfüllen in einen Behälter, z.B. eine Kapsel, unter Verwendung von automatischen oder halb-automatischen Füllmaschinen, unter den Transport- und Lagerbedingungen und beim Verwirbeln innerhalb eines Behälters in der Vorrichtung, aus der man sie freizusetzen beabsichtigt, intakt bleiben und dennoch zu Teilchen einer therapeutisch wirksamen Größe außerhalb des Behälters nach Freigabe aus demselben zerkleinert bzw. aufgebrochen werden können.

Das Arzneimittel in den erfindungsgomäßen weichen Tabletten oder Körnern kann aus einem weiten Bereich pulverisierter Arzneimittel ausgewählt werden und in amorpher oder kristalliner Form vorliegen und fein zerkleinert, z.B. vermählen, und notwendigenfalls klassifiziert oder gesiebt, z.B. in einem Luftstromsieb, sein, um eine geeignete Größe zu erhalten. Oder es kann durch direkte Kristallisation auf die gewünschte Größe hergestellt worden sein. Das Arzneimittel ist jedoch vorzugsweise ein solches, das durch Inhalation verabreicht werden soll und bei dem eine wesentliche Anzahl von Teilchen, z.B. mehr als 95 Gew.-% kleiner als 10 Micron;

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z.B. zwischen 0,01-10 und vorzugsweise 1-4 Micron Durchmesser ist, bevor die Einverleibung in die erfindungsgemäßen weichen Tabletten erfolgt. Zweckmäßig sind die einzelnen Arzneimittelteilchen selbst-agglomerativ, wie dies gewöhnlich bei einem hygroskopischen Material der Fall ist. Geeignete Arzneimittel sind z.B. solche für die Inhalaticnsbehandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege, z.B. pharmazeutisch annehmbare Salze von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, pharmazeutisch annehmbare Salze von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-7-ylOxy)-propan-2-ol, sympathornimetische Amine (z.B. Isoprenalin, Ephedrin oder Isoätharin und deren Salze), Antibiotika (z.B. Tetracyclin), Steroide, Enzyme, Vitamine und Antihistamine. Gegebenenfalls kann eine Arzneinittelmischung, z.B. eine solche aus dem Dinatriumsalz von 1 ^-Bis-^-carboxychrofnon-S-yloxy^propan^-ol (gewöhnlich als Natriumcromoglycat, Dinatriumcromoglycat oder Cromolynnatrium bekannt) und Isoprenalin, verwendet werden.

Oie Tabletten können andere Bestandteile, z.B. Verdünnungs-, Färbe- und Geschmacksmittel, enthalten. Wo das Arzneimittel nicht selbstagglomerativ, z.B. hygroskopisch, ist, kann die Einverleibung eines geringen Anteils eines Bindemittels in die weichen Tabletten oder Körner zweckmäßig sein. Geeignete Bindemittel umfassen Akaziengrum, Tragacanthgum, Cellulosen, wie Salze und Äther von Carboxymethylcellulose, Oextrane und Zuckerlösungen. Wo das Arzneimittel nicht leicht benetzt wird, kann die Einverleibung eines geringen Anteils eines oberflächenaktiven Mittels und/oder die Verwendung eines Lösungsmittels bei der Herstellung der weichen Tabletten oder Körner zweckmäßig sein. Gewöhnlich wird es bevorzugt, keinen Binder, oberflächenaktives Mittel oder Lösungsmittel (außer

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Wasser) in dan weichen Tabletten oder Körnern zu verwenden.

Wenn das Arzneimittel hygroskopisch ist, genügt gewöhnlich ein geringer Wasseranteil, der notwendigenfalls dem Arzneimittel in der Dampfphase für Tabletten und in der flüssigen Phase für Körner zugefügt wird, um als Binder zu wirken. Der Feuchtigkeitsgehalt des Materials kann entsprechend den physikalischen eigenschaften des besonderen Materials eingestellt werden; so u/ird es z.B. für Dinatriumcromoglycat bevorzugt, daß die weichen Tabletten oder Körner u/eniger als 15 Ge\u.-%, vorzugsweise 8-11 Gew.-^, Wasser enthalten.

Die Größe der erfindungsgemäßen weichen Tabletten oder Körner kann im oben angegebenen Bereich variiert werden entsprechend den Vorrichtungen, aus welchen sie abgegeben werden sollen. Es gibt für eine gegebene Vorrichtung eine optimale Tabletten- oder Korngröße zur optimalen Verwirbelung der weichen Tabletten oder Körner, die durch einfache Tests, z.B. durch Bestimmung der Verwirbelung äußerst starker Tabletten oder Körner innerhalb der beabsichtigten Vorrichtung, leicht bestimmt werden kann. Weiter wurde gefunden, daß die optimale Abgabe der weichen Tabletten oder Körner zur Größe des Loches im Behälter in Beziehung steht, durch das die Tabletten oder Körner austreten sollen. Erfindungsgemäß haben die Tabletten oder Körner vorzugsweise eine Größe¹ 1/20 bis 1/5 des Lochdurchmesser*, der gewöhnlich 500-2000, z.B. etwa 700-1500, Micron beträgt.

Allgemein wurde gefunden, daß zufriedenstellende «eiche Tabletten oder Körner zur Verwendung in Einatmungevorrichtungen der in der GB PS 1 122 284 (ale "Spinhaler"®im Handel) beschriebenen Art,

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die durch die menschliche Inhalation betrieben werden, eine durchschnittliche Größe zwischen 120-160 Micron, vorzugsweise von etwa ' 140 Micron, haben.

Die weichen Tabletten oder Körner sollten ausreichend kohärent sein, um in Behälter gefüllt, transportiert und gelagert werden zu können, da unter diesen Bedingungen kein merkliches Zerbrechen derselben erfolgen sollte.

Aus dem oben Gesagten geht hervor, daß weiche Tabletten oder Körner mit zufriedenstellenden Eigenschaften aus verschiedenen Kombinationen von GröOe und Kohärenz erhalten werden können. So wurde z.B. gefunden, daß für weiche Tabletten oder Körner, die aus einer Gelatinekapsei von 6,4 mm Durchmesser mit 2 Löchern von 0,8 mm Durchmesser in einer Seite ("shoulder") aus einer als "Spinhaler"^ im Handel verfügbaten Vorrichtung gemäß der GB PS 1 122 284 abgegeben werden sollen, die durchschnittliche Größe zweckmäßig etwa 140 Micron beträgt. Die erwähnte Vorrichtung hat dabei einen gezogenen Drahtschaft von 2,03 mm Durchmesser, der in einem harten, rohrförmigen Nylonlager von 13 mm Länge und mit einem inneren Durchmesser von 2,08 mm an seinem inneren Ende (d.h. dem Teil, der das freie Ende des Schaftes aufnimmt) sowie von 2,44 mm am anderen Ende gelagert ist, wobei die Kapsel durch einen Luft strom mit einer Fließgeschwindigkeit von 60 l/min um dessen Achse mit einer Geschwindigkeit von etwa 1800 rpm rotiert wird. Es wird besonders bevorzugt, daß die Tabletten der Körner aus Dinatriumcromoglycat hergestellt sind.

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Die weichen Tabletten oder Körner sind vorzugoweise so, daQ sie nach Einfüllen in Gelatinekapseln von 6,4 mm Durchmesser, die je 20 mg Arzneimittel als u/eiche Tabletten odor Körner enthalten, die in den folgenden Tests (a) und (b) aufgestellten Kriterien erfüllen: (a) Dispergierungstest

Die gefüllten Kapseln u/erden in den Kapselhalter des Puluerinsufflators (mit den im folgenden genannten spezifischen Dimensionen) der GB PS 1 122 284 gegeben und zur Bildung von 2 Löchern von 0,8 mm Durchmesser in einer Seite der Kapsel durchstochen. Die Dispergierung des Arzneimittels in der aus dam Insufflator abgegebenen Wolke wird unter Verwendung einer modifizierten Art der mehrstufigen Flüssigkeitsauftreffvorrichtung ("multistage liquid impinger") der GB PS 1 081 831 bestimmt. Die modifizierte Auftreffvorrichtung ist in Fig. 3 dargestellt, die ein Querschnitt durch die Vorrichtung ist.

In Fig. 3 befindet sich der Pulverinsufflator 1 in einer Gummihülse 2 und ist dadurch mit dem gebogenen Glasrohr 3 verbunden. Das untere Ende das Glasrohrs 3 ist in einen Behälter oingetaucht, der teilweise mit dsst. Wasser 5 gafüllt ist und eine poröse Auftreffscheibe 6 hat. An eine Seite des Behälters 4 ist ein Filterteil 7 angeschlossen, das wiederum über das Rohr 8 an eine Vakuumpumpe angeschlossen ist. Dabei sind die Dimensionen der Vorrichtung wie folgt:

a - a 35 mm

b - b 150 η«

c-c 19 mm

d-d 30 mm

β - e 55 mm

f -. Γ 100 xm

9 - g 4

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h - h 38 mm

i » i 6 mm

j - j 10 mm

Der Insufflator wird in das obere, horizontale Ende des Ciasrohrs eingesetzt, und 30 Sekunden lang wird Luft mit 60 l/min hindurchgeeogen. Mindestens 5 Kapseln werden auf diese Weise behandelt, wobei der Durchschnitt der Ergebnisse ermittelt wird* Das Gewicht des auf dem Filter gesammelten Arzneimittels und das in der restlichen Vorrichtung und dem Insufflator wird spektrophotometriech nach Lösen in einem entsprechenden Volumen dest. Wasser (oder durch jedes andere geeignete Verfahren) bestimmt.

Die weichen Tabletten der Körner dispergieren zufriedenstellend, wenn sich für jede Kapsel eine durchschnittliche Gesamtmente von mindestens 8 %, vorzugsweise mindestens 10 % und insbesondere mindestens 14 Gew.-jS des Arzneimittels auf dem Filter der Flüssigkeitsauftreff vorrichtungen finden.

(b) Entleerungstest

Die gefüllten Kapseln werden in den Kapselhalter des Pulverinsufflators (mit den im folgenden angegebenen spezifischen Dimensionen) der GB PS 1 122 284 gegeben und zur Bildung von 2 Löchern von 0,8 mm Durchmesser in einer Seite der Kapsel durchstoßen. Der Insufflator wird in eine zum Ansaugen von Luft für die Dauer von 2,5 Sekunden konstruiert· Vorrichtung gegeben, wobei die Fließgeschwindigkeit der Luft zu einem Zeitpunkt über 60 l/min liegt und mindestens 2 Sekunden bei 60 l/min gehalten wird. Die im Insufflator montierte Kapsel wird 4 Aneaugbehandlungen unterworfen, dann wird das Gewicht dos in der Kapsel verbleibenden Materials bestimmt. Dae obige Verfahren wird 20 Hai wiederholt und

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der Durchschnitt der Ergebnisse ermittelt.

Die u/eichen Tabletten oder Körner entleeren sich zufriedenstellend, wenn durchschnittlich mindestens 50 Geu».-#, vorzugsweise mindestens 75 Ge\ii.-% und insbesondere mindestens 90 Ge\u.-% des Materials aus jeder Kapsel entleert ist.

Auch die folgenden Tests sind zur Definition der erfindungsgemMGen Tabletten oder Körner von Bedeutung:
(c) Ansprechverzögerung

Die Ansprechverzögerung wird mit einer Vorrichtung (erhältlich als Modell TM-SM von der Firma Instron Ltd., Coronation Road, High Wycombe, Buckingshamshire, England) zum Messen der "stress/ 8train"-Eigenschafton eines Materials gemessen. Diese Vorrichtung ist in Fig. 2 dargestellt und umfaßt eine Stanzvorrichtung 1, die fest in die Form 2 von 34 mm Durchmesser und 1,55 cm Länge paßt. Die Form ist oben offen, wenn die Stanzvorrichtung nicht in diesen Teil eingreift, und unten durch die Oberfläche der Beladungszelle 3 abgeschlossen, die an eine Aufzeichnungsvorrichtung für Belastungen von 1-1000 g angeschlossen ist. Beim Betrieb wird das zu testende Material A sorgfältig unter Vermeidung einer sog. Brückenbildung ("bridging") in die Form eingefüllt und die Oberfläche mit der Formoberseite egalisiert. Die Stanzvorrichtung uird mit konstanter Geschwindigkeit von oben in die Form eingeführt und die auf die Belastungszelle übertragene Belastung graphisch aufgezeichnet. Die Ansprechverzögerung wird als der Abstand in cm definiert, den die Stanzspitze unter die Oberseite der Form zurücklagt, bevor ein Ansprechen von 1 g durch die Belastungszelle registriert wird.

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(d) Insgesamt erfolgte Belastungsverminderung Weiter wurde gefunden, daG sich mit den erfindungsgemüGen, sich gut dispergierenden Arzneimitteln die angelegte, auf die Belastungszelle in der in (c) beschriebenen Vorrichtung übertragene Belastung nicht stetig erhöht (sh. z.B. Fig'. \), Die Rückläufigkeit der Kurve oder das "Abnehmen" der Belastung in g kann als "insgesamt erfolgte Belastungsverminderung" des Testmaterials bezeichnet werden. So kann die "insgesamt erfolgte Belsstungsverminderung" definiert werden als Summe der Verminderungen der von der Belastungszelle festgestellten Belastung, während die auf die Zelle einwirkende Belastung von 0 bis 1000 g fortschreitet.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daG der zweckmäGigste Parameter bei der Definition der erfindungsgemäOen Tabletten der Körner das Produkt aus der "insgesamt erfolgten Belastungsverminderung" und der "Ansprechverzögerung" ist.

Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Körner haben eine geringere lose Schüttdichte als Körner oder Tabletten aus üblichen Verfahren. So haben weiche Tabletten oder Körner aus Dinatriumcromoglycat eine lose Schüttdichte unter 0,3 g/cem, vorzugsweise zwischen 0,2-0,3 g/cem und insbesondere zwischen 0,22-0,28 g/cem.

Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin eine Kapsel, eine Hülse oder einen ähnlichen Behälter, der die erfindungsgemäßen weichen Tabletten der Körner, wahlweise in Verbindung mit anderen Tabletten, Körnern oder Teilchen, enthält. Der Behälter wird vorzugsweise auf weniger als etwa 80 Vol.-#, vorzugsweise weniger als etwa 50 Vol.-#, mit den erfindungsgemäOan weichen Tabletten

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oder Körnsrn gefüllt. Diese sollten selbstverständlich nicht in den Behälter eingepreßt werden. Erfindungsgemäß enthält der Behälter, z.B. die Kapsel, 10-1Ü0 mg der weichen Tabletten oder Kapseln; er kann zweckmäßig luährend der Herstellung durchstoßen (und z.B. mit einer Kunststoffkappe verschlossen) und nach Entfernung der Kappe in einer Inhalationsvorrichtung verwendet werden, die keinen Durchstoßmechanismus hat.

Wo die Verwendung der erfindungspemäßen Tabletten odor Körner in Verbindung mit anderen Bestandteilen, wie Färbe-odor Süßungsrritteln oder Träger, viii a Lactose, gewünscht wird, können diese anderen Bestandteile in üblicher Weise mit den Tabletten oder Körnern verwendet oder gemischt werden. Die erfindungsgemäßen meichen Tabletten oder Körner enthalten vorzugsweise nur das Arzneimittel und Wasser und werden nicht mit anderen Bestandteilen gemischt.

Die erfindungsgemäßen weichen tabletten oder Körner können auf verschiedene V/eise hergestellt werden.

So schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen weichen Talbetten oder Körner, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Teilchen eines Arzneimittels (wahlweise in Mischung mit irgendeinem anderen, einzuverleibenden Bestandteil), das entweder von Haus aus selbst-agglomerativ ist oder gemacht wurde, einer kontrollierten Alggomeration unterwirft. Diese kann erfolgen, indem man

(a) die Arzneimittelteilchen durch eine Öffnung strangpreßt,

(b) eine kontmLlierte Agglomeration in einem Wirbelbett durchführt oder

(c) eine Arzneimittellösung oder -aufschlämmung sprühtrocknet.

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Im bevorzugten Verfahren (a) kann das fein zerteilte Arzneimittel, z.B. mit einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 0,01-10 Micron, notwendigenfalls einer Anfangsbehandlung unterworfen werden, um die Pulverteilchen selbst-agglomerativ zu machen. Wo das Arzneimittel hygroskopisch ist, «ann die Behandlung erfolgen, indem man die Pulverteilchen dem Wasser aussetzt.

Wo weiche Tabletten gefordert werden, können die Pulverteilchen einer feuchten Atmosphäre, z.B.. bei einer Temperatur von etwa 15-50⁰C. ausgesetzt werden. Obgleich die zur Erzielung ausreichend selbst-agglomerativer Eigenschaften notwendige Wassermenge von Arzneimittel zu Arzneimittel variieren kann, ist es gewöhnlich nicht nötig, den Wassergehalt des Pulvers über etwa 15 Gew.-^, z.B. zwischen 5-10 %, zu erhöhen, wenn weiche Tabletten gefordert werden. Wo das Arzneimittel nicht-hygroskopisch ist, können die notwendigen selbst-agglomerativen Eigenschaften durch Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren Binders, z.B. der oben genannttn Art, oder durch Behandlung des Pulvers mit einer Flüssigkeit (unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen verliehen werden, das unter Bildung von festen, die Pulverteilchen bindenden

"Brücken" verdampft werden kann oder einen angemessenen Kontakt zwischen den Teilchen bewirkt. Selbstverständlich kann die Natur des Binders die Kohärenz der aus dem behandelten Arzneimittel gebildeten Tabletten oder Körner beeinflussen. Eine Binderlösung kann gegebenenfalls mit einem hygroskopischen Arzneimittel verwendet werden, um die innere Kohärenz der erhaltenen Tabletten oder Körner zu verbessern. Nachdem die teilchen eelbst-agglomerativ

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gemacht u/orden sind, worden sio (wahlweise nach Umwälzen in einer Trommel oder Pfanne für eine kontrolliorte Zeit) durch eine Öffnung von etwa dor Größe der gewünschten Tabletten geleitet; sie werden 2.8. durch die Öffnungen eines v/ibrierenden Siebes von ähnlicher Mash Öffnung wie die gewünschte endgültige Tablettenoder Korngröße gezwungen. Das Produkt aus diesem Durchgang durch eine Öffnung sind geformte Vor-Tabletten des Arzneimittels.

Wenn weicher Körner gefordert werden, können die Pulverteilchen mit überschüssigem geeignetem Lösungsmittel, z.B. flüssigem Wasser, gemischt und das befeuchtete Material durch eine Öffnung, z.B. ein Sieb, wie ein vibrierendes Sieb, von etwa gleicher oder größerer Größe als die in den endgültigen Körnern geforderte mesh Größe geleitet werden, worauf das erhaltene gesiebte Material auf die gewünschten endgültigen Lösungsmittelgehalt, z.B. Wassergehalt, getrocknet wird. Dann kann das Material trocken zum geforderten Produkt granuliert werden.

Ist die Einverleibung eines anderen Bestandteils, z.B. eines Binders, in die weichen Kürner gewünscht, so kann dieser zweckmäßig entweder mit dem Arzneimittel vor dessen Anfeuchten gemischt oder in das zum Anfeuchten des Arzneimittels verwendete Lösungsmittel einverleibt werden.

Die bei der Granulierung verwendete Menge an Wasser oder anderem Lösungsmittel kann unter bestimmten Umständen entscheidend sein. So wurde gefunden, daß mit Dinatriumcromoglycat (DSCG) die Verwendung von mehr als etwa 25 Gew.-^ Wasser (bezogen auf das trockene DSCG) bewirkt, daß die Körner zu stark sind und nicht die zufriedenstellenden Diapergierungseigenschaften haben. Daher wird die

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Verwendung von etwa 12-25 Gew.-?S, vorzugsweise 17-23 Geu/.-$, Waseer bei der Granulierung von Dinatriumcromoglycat bevorzugt.

Das Trocknen erfolgt vorzugsweise in einem vorerhitzten Konvektionsofen mit heißer Druckluft. Die Trocknungstemperatur beträgt zweckmäßig 60-100⁰C, insbesondere 80-90⁰C.

Die u/eichen Körner können auch durch kontrollierte Agglomeration des Arzneimittels in einem Wirbelbett oder durch Sprütrocknung einer Lösung oder Aufschlämmung r s Arzneimittels hergestellt werden.

In Verfahren (b) können die feinen Teilchen des zu Tabletten oder Körnern zu formenden Arzneimittels zusammen mit den anderen Bestandteilen, die man in diese einzuverleiben wünscht in einem Gasstrom in einer Wirbelbettvorrichtung suspendiert werden. Soll ein hygroskopisches Material zu Tabletten oder Körnern geformt werden, dann kann der Wassergehalt des festen Materials durch Variieren der Feuchtigkeit des durch das Wirbelbett laufenden Gasstromes oder durch Einsprühen von Wasser in das Bett eingestellt werden. Das Arzneimittel kann im Wirbelbett für eine ausreichende Zeit und unter entsprechenden Bedingungen zur Bildung von Vor-Tabletten oder -Körnern der gewünschten inneren Kohärenz und Größe behandelt werden.

Im Verfahren (c) kann eine Lösung oder vorzugsweise eine Aufschlämmung des Arzneimittels zur Bildung weicher Körner sprühgetrocknet werden. Erfindungsgemäß wird eine Aufschlämmung diskreter Arzneimittelteilchen der gewünschten feinen Teilchengröße verwendet, die auch alle anderen Bestandteile enthält, die man in die Körner einzuverleben wüncht. Die Flüssigkeit in der AuP-

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schlämmung ist vorzugsweise ein Nicht-Lösungsmittel oder ein schlechtes Lösungsmittel für das Arzneimittel, so daß keine oder nicht viele Arzneimittelbrücken zwischen den Arzneimittelteilchen während der Sprühtrocknung gebildet werden. Wenn im Produkt eine kontrollierte Wassermenge gewünscht wird, kann eine entsprechend größere Wassermenge in der Flüssigkeit in der Aufschlämmung mitverwendet werden.

Das Maß an Komprimierung des behandelten Pulvers während der kontrollierten Agglomeration variiert entsprechend dem bei der Agglomeration verwendeten Verfahren und Pulver. Allgemein wurde jedoch gefunden, daß geeignete Vor-Tabletten durch Verfahren (a) aus einem Dinatriumc'romoglycatpulver mit einem Wassergehalt von etwa 8-10 Gew.-% gebildet werden können, indem man das Pulver durch ein Sieb mit Öffnungen von etwa 150 Micron Größe zwingt.

Die nach einem der obigen Verfahren hergestellten Vor-Tabletten können gegebenen- oder notwendigenfalls in üblicher Weise umgewälzt und bewegt werden, bis die gewünschte Größe, Form und Kohärenz derselben erreicht ist. Vorzugsweise ist ein Teil, z.B. ein wesentlicher Teil, der weichen Tabletten, insbesondere der weichen Oinatriumcromoglycattabletten, etwa kugelförmig. Das Umwälzen und Bewegen erfolgt zweckmäßig in einer pfannen- oder trommelartigen Tablettiermaschine. Die Behandlung der Vor-Tabletten in einer solchen Maschine erfolgt solange, bis der Hauptanteil der eingeführten Tabletten den gewünschten Größenbereich hat. Die

verwendeten

Größe der/Vortabletten und die in ihrem Bewegen und Umwälzen angewendeten Bedingungen können in bekannter Weise zur Erzielung der gewünschten Endgröße der weichen Tabletten variiert werden. Die

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Umwälzzeit der Tabletten ist in bestimmten Fällen für die Bildung viabler weicher Tabletten von Bedeutung. Die Wirkung von Umwälzen und Bewegen der Tabletten liegt gewöhnlich in ihrer Festigung und geringfügigen Erhöhung .der Größe sowie um sie fast kugelförmig zu machen.

Wie oben erwähnt, hat das Endprodukt aus der Bewegungs- oder Umwälzstufe eine durchschnittliche Größe im gewünschten Bereich. Das Produkt kann klassifiziert, : B. gesiebt, werden, um größere und kleinere Materialien zu entfernen. Letztere können in sehr feine Teilchen zerkleinert und gegebenenfalls zur Agglomerationsstufe zurückgeführt werden.

Die endgültigen weichen Tabletten oder Körner können in jede geeignete Behälterform, z.B. eine Kapsel oder Hülse, gebracht werden. Wo die Verwendung der orfindungsgemäßen Tabletten oder Körner in Verbindung mit anderen Bestandteilen, wie Färbe- oder Süßungsmittel oder Trägern, wie Lactose, gewünscht wird, können diese anderen Bestandteile in üblicher Weise mit den Tabletten oder Körnern verwendet oder gemischt werden. Erfindungsgemäß enthalten die weichen Tabletten oder Kornern nur das Arzneimittel und Wasser. Die weichen Tabletten oder Körner können auch in Mischung mit bis zu 75 Gew.-% freier Arzneimittelteilchen mit einem Durchmesser von 0,01-10 Micron verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Verwendung eines Arzneimittels, wie Dinatriumcromoglycat, bei einem Patienten durch Inhalation, wobei das Arzneimittel in einen Luftstrom dispergiert wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein gelochter Bohälter mit den erfindungsgemäßen «eichen Tabletten

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oder Körnern in einem vom Patienten inhalierten Luftstrom rotiert und vibriert wird. Das Rotieren und Vibrieren kann durch verschiedene Vorrichtungen, z.B. eine solche der GB PS 1 122 204, erfolgen. Dinatriumcromoglycat u/ird bekanntlich bei dor Behandlung von Asthma und Rhinitis verwendet.

In der vorliegenden Erfindung bedeutet die Bezeichnung "Tablette" ein durch Interpartikularkräfte (z.B. Van der Waal's) zusammengehaltenes Agglomerat, das gewöhnlich durch ein Wasserdampfverfahren hergestellt ist. Die Tabletten sind gewöhnlich kugelförmig. Die Bezeichnung "Körner" bedeutet Agglomerate, die durch Interteilchenbrücken zusammengehalten werden. Im Fall von weichen Körnern sind diese Brücken spröde bzw. brüchig. Körner können fast jede Form haben und werden gewöhnlich durch Überbefeuchten des Arzneimittels mit einem Lösungsmittel, wie Wasser, und anschließende Entfernung eines Teils des Lösungsmittels hergestellt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sia zu beschränken. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-^.

Beispiel \

Der Feuchtigkeitsgehalt von mikronisiertem Dinatriumcromoglycat, bei dem mindestens 98 % der Teilchen eine Größe unter 10 Micron und größtenteils einen durchschnittlichen Durchmesser von 1-3 Micron hatten, wurde von einem anfänglichen Wert von 4-6 Geui.-j« auf etwa 9,5 Gew.-^ eingestellt, indem man das Pulver auf einem Boden einer Atmosphäre von 33 % relativer Feuchtigkeit bei 18-24°C. aussetzte.

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Nach Erreichen des gewünschten Feuchtigkeitsgehaltes wurde das behandelte Pulver (nach wahlweisen anfänglichen Umwälzen in einer Trommeltablettiervorrichtung) auf eine 150 Micron Öffnung eines Siebes aus rostfreiem Stahl geleert, das auf einer bei einer Frequenz von 1000 Hz/sec arbeitenden Russel-Vibrationssiebvorrichtung montiert war. Das Pulver auf dem Sieb wurde mittels eines Spatels aus rostfreiem Stahl durch die Sieböffnungen gedrückt. der über die Sieboverflache gestrichen wurde. Das aus der Siebvorrichtung als Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 150 Micron austretende Material wurde direkt zu einer Trommeltablettierungsvorrichtung geführt, die um eine Horizontalachse rotierte. Die Trommel der Vorrichtung hatte etwa 0,3 m inneren Durchmesser und 0,37 m Länge, war an einem Ende geschlossen und am anderen Ende mit einer kegelstumpfartigen Stufe versehen, die zu einer 0,18 m Öffnung führte, durch welche das Material in die Trommel eingeführt oder aus dieser entfernt werden konnte. Das Trommelinnere war hoch poliert. 2 kg des Materials aus dor Siebvorrichtung wurden in die Trommel gegeben, die dann bei einer peripheren Geschwindigkeit von 0,38 m/so π + 0,025 m/sec 15 Minuten rotiert wurde. Nach dieser Zeit hatten die weichen Tabletten einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 135 Micron, und nicht mehr als 10 Gew. -% waren auf einer 350 Micron Sieböffnung zurückgehalten, während nicht weniger als 90 Gow.-^ auf einer 63 Micron Sieböffnung zurückgehalten wurden. Der Feuchtigkeitsgehalt der endgültigen weichen Tabletten lag zwischen 8,5-10,5

Selbstverständlich sollten die Verfahrensstufen, die nach dar Einstellung des Feuchtigkeitsgehaltes des anfänglichen Pulvers

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durchgeführt werden, unter Bedingungen einer kontrollierten Feuchtigkeit erfolgen, um don Wassergehalt des Pulvers nicht merklich zu verändern. Das im Verfahren verwendete Wasser sollte steril sein, und die im Verfahren veru/endete Luft sollte "Class 1OD" Luft sein.

Die nach dem obigen Verfahren hergestellten weichen Tabletten sind etwa kugelförmig, haben eine offene und lose Struktur und eine flockige Oberfläche bei der Untersuchung unter dem Mikroskop.

Bis zu 90 mg, z.B. 40-60 mg, der obigen weichen Tabletten wurden in eine Gelatinekapsel mit zuei Löchern von 0,8 mm Durchmesser in einer Seite gegeben; dip Kapsel uiar in einer Vorrichtung gemäG der GB PS 1 122 2B4 mit der oben genannten Konstruktion und den aufgeführten Dimensionen montiert. Wenn Luft mit einer FlieGgoschu/in digkeit von 60 l/min durch diese Vorrichtung geleitet wurde, wurde die Beschickung in der Kapsel stetig vollständig in den Luftstrom abgegeben und in eine Wolke sehr feiner Teilchen verteilt, die zur Inhalation geeignet waren.

Wurde dagegen das anfängliche, mikronisierte Pulver, aus welchem die Tabletten hergestellt worden waren, unter identischen Bedingungen getestet, so wurde jeweils nur verhältnismäßig wenig Pulver abgegeben.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man, wenn 1,3-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)-propan-2-ol-dinatrium9alz (6 % Wasser), Isoprenalinsulfat und Tetracyclin zur Erzielung weicher Tabletten dem Verfahren dieses Beispiels unterworfen wurden.

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Beispiel 2 Unter Verwendung der in Fig. 2 dargestellten Vorrichtung und

der Tabletten aus Dinatriumcromoglycat gemäß Beispiel 1 wurden eine Ansprechverzögerung übnr 0,4 cm, eine insgesamt erfolgte

Belastungsverminderung über 900 g und eine Dispergierung über 10 %

erhalten.

Beispiel 2

10(30 g mikronisiertes Dinatriumcromoglycat mit bestimmtem Wassergehalt wurde in die Schale eines Planetarmischer gegeben. Dann wurde allmählich die berechnete Wassermenge zugefügt, um den Feuchtigkeitsgehalt des Dinatriumcromoglycates in den gewünschten Bereich zu bringen, wobei die Seiten der Mischerschale regelmäßig abgekratzt wurden, um eine gleichmäßige Feuchtigkeitsverteilung sicherzustellen. Dann wurde das feuchte Dinatriumcromoglycat durch ein Vibrationssieb mit einer mesh Größe von 1000 Micron geführt. Das Produkt wurde anschließend in einem auf 85°C. vorerhitzten Druckluftkonvektionsofen 2 Stunden getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Körner zwischen 5-8 Gew.-% lag. Dann wurden die Körner durch ein 250 Micron Sieb gesiebt. Die erhaltenen Kürner flössen gut und konnten leicht in Gelatinekapseln gefüllt werden. Beispiel 4

Mit der in Fig. 2 dargestellten Vorrichtung, den in Beispiel 3 hergestellten Körnern aus Dinatriumcromoglycat und dem oben beschriebenen Dispergierungstest erhielt man Dispersionen von mehr als 10 % im Fall von Körnern, die mit 10-25 Gew.-jC Wasser in der Granulierungsstufe hergestellt worden waren. Diese Körner hatten eine Ansprechverzögerung über 0,3 cm und eine insgesamt erfolgte Belastungsvorminderung über 100 g.

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Claims

Patentansprüche

( 1 Λ- Arzneimittel in weicher Tabletten- oder Körnerform mit 10-1Π00 Micron Durchmesser, umfassend eine Agglomeration einzelner Arzneircittelteilchen, von donen mindestens 90 % einen Durchmesser unter 10 Micron haben, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Körner

(i) eine "insgesamt erfolgte Belastungsverminderung" über 100 g und/oder

(ii) ein Produkt aus der "insgesamt erfolgten 3elsstungsverminde~ rung" und der "Ansprechverzögerung" über 30 g/crr. und/oder (iii) eine "Ansprechverzögerung" von mindestens 0,3 cm heben.
2.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, c.'aü das Produkt aus der insgesamt erfolgten Belastungsverminriarung und der Ansprechverzögerung zuiscnen 40 und 1000 g/cm beträgt.
3,- Arzneimittel nsch Anspruch 1 und 2, dadurch gekennznichnet, daß sich im oben beschriebenen Disnersionstest ein Gesamt durchschnitt von mindestens 8 Getu.-ji des Arzneimittels auf dem Filter der Flüssigkeitsauftreffvorrichtung findet.
4,- Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß im oben beschriebenen Entleerungstest durchschnittlich mindestens 5Ώ Ge\ii.-fj des Materials aus joder Kapsel -entleert werden.
5.- Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationsarznexnitel zur Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege umfaßt»
6.- Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalationsarzneimittel ein pharmazeutisch annohmbares Salz von 1_t3-Qi3-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol umfaßt

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ORIGINAL INSPECTED

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- 2702b04

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7,- Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalaticnsarzneimittel Dinatriurncromoglycat umfaßt.
8.- Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es weniger als 15 Gem.-/S Wasser umfaßt.
9,- Behälter, enthaltend ein Arzneimittel gemäß Anspruch 1 bis θ in lose zu weniger als 80 Vol.-/S gefüllter Form, wobei das Arzneimittel als u/eiche Tabletten oder Körner vorliegt.
10.- Verfahren zur Herstellung einds Arzneimittels in u/eicher Tabletten- oder Körnerform von 10-1000 Micron Durchmesser, umfassend eine Agglomeration einzelner Arzneimittelteilchen, von denen mindestens 90 % einen Durchmesser unter 10 Micron haben, durch kontrollierte Agglomeration eines einzelne Teilchen umfassenden Arzneimittels, von denen mindestens 90 % einen Durchmesser unter 10 Micron haben, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Körner

(i) eine "insgesamt erfolgte Belastungsverminderung" über 100 g und/oder

(ii) ein Produkt aus der "insgesamt erfolgten Belastungsverminderung" und der "Ansprechverzögerung" über 30 g/cm und/oder (iii) eine "Ansprechverzögerung" von mindestens 0,3 cm haben.
11.- Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung weicher Körner, dadurch gekennzeichnet, daß man die einzelnen Arzneimittelteilchen mit überschüssigem Lösungsmittel mischt, das angefeuchtete Material durch eine Öffnung gleicher oder größerer Größe drückt, als die in den endgültigen Körnern gefordert u/ird und das erhaltene Material dann auf den gewünschten endgültigen Lösungsmittelgehalt trocknet.

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12.- Verfahren zur Dispergieren einoa Arzneimittels in einen Luftstrom, dadurch gekennzeichnet, daß eine durchstochene Kapsel, die eine Vielzahl weicher Tabletten oder Körner gemäO Anspruch 1 bis 8 enthält, oder ein Gehälter gemäß Anspruch 9 in einem Luftstrom rotiert und vibriert u/ird.
13,- Dinatriumcromoglycat, enthaltend 12-25 Gbvi. -?* Wasser.
14.- Dinatriutncromoglycat in Tabletten- oder Körnerform mit einer losen Schüttdichte unter 0,3 g/ccm.

15,- Dinatriumcromoglycat gemäß Anspruch 14 mit einer losen Schüttdichte von 0,2-0,3 g/ccm.

Der Patentanwalt

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