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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen von {3- [3-Acetyl- - 4- (3-tert. butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl] -1, 1-diäthylharnstoff}-Hydrochlorid (Celiprolol- Hydrochlorid). Celiprolol-Hydrochlorid, ein in der Humanmedizin verwendeter besonders bewährter Betablocker zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, kann z. B. nach den AT-PS Nr. 334385 oder 380232 hergestellt werden und wird zur oralen Applikation bevorzugt in Tablettenform verabreicht.
Celiprolol-Hydrochlorid liegt nach der Synthese üblicherweise als sehr feines Pulver, bei dem mehr als 50% eine Korngrösse unter 40 im besitzen, vor, wobei die Fliessfähigkeit des Pulvers gänzlich fehlt. Dieses Pulver ist daher für eine Direkttablettierung nicht geeignet.
Da Celiprolol-Hydrochlorid bei der oralen Applikation in verhältnismässig grossen Dosen verabreicht werden muss, sind die Möglichkeiten, durch Vermischen des Pulvers mit grösseren Mengen an Hilfsstoffen wie Fliessregulierungsmitteln zu direkt tablettierbaren Pulvermischungen zu gelangen, beschränkt, da so hergestellte Arzneiformen zu voluminös und daher für die orale Applikation nicht oder nur eingeschränkt geeignet sind.
In der EP-A2 155518 werden in völlig allgemeiner Form pharmazeutische Zubereitungen des S (-)-Celiprolols, einer optisch reinen Form des Celiprolols, erwähnt, eine Anleitung oder ein Verfahren, die die oben genannten Schwierigkeiten bei Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen überwindet, wird jedoch nicht geoffenbart.
Im Austria Codex 1985/1986, Österr. Apothekerverlag Wien 1985, Seiten 959 bis 962, sind Selectol- bzw. Selecturontabletten beschrieben, die Celiprolol-Hydrochlorid als Wirkstoff enthalten.
Zur Überwindung der oben dargestellten Schwierigkeiten wurde Celiprolol-Hydrochlorid in diesen Tabletten beispielsweise in einer Feuchtgranulierung mit Kollidon als Bindemittel zu einem verpressbaren Granulat verarbeitet. Hier ist der Nachteil, dass infolge des hohen erforderlichen Bindemittelgehaltes zur Erreichung von akzeptablen Zerfallszeiten der Zusatz von grösseren Mengen an Sprengmittel wie Formalin-Kasein oder quervernetzter Natriumcarboxymethylzellulose erforderlich ist. Gegen Formalin-Kasein sind jedoch in letzter Zeit toxikologische Bedenken aufgetreten und quervernetzte - Natriumcarboxymethylcellulose kann zu Verfärbungen der Tablettenoberfläche führen.
Es ist bereits bekannt, dass man Feuchtgranulierungen unter Zuhilfenahme eines Bindemittels in der Wirbelschicht durchführen kann. So beschreiben die DE-OS 2535258 oder 2702504 unter anderem Wirbelschichtverfahren zur Herstellung von Granulaten, jedoch unter Zuhilfenahme von Bindemitteln. In der EP-A2 49143 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Bindemittellösung auf den fluidisierten Wirkstoff (L-Ascorbat) bei Wirbelschichttemperaturen von bis zu 80 C aufgesprüht wird, wobei ein tablettierfähiges Granulat entsteht.
Eine Übertragung dieser Verfahren auf Celiprolol-Hydrochlorid hat sich aber als unbrauchbar erwiesen, da einerseits die Verwendung von Bindemitteln wieder zu den oben angeführten Nachteilen geführt hat und anderseits festgestellt werden musste, dass die Wirbelschicht bei höheren Temperaturen zusammenbricht, was zum Festbacken des Wirbelschichtgutes an der Wand des Wirbelschichtgranulators führte. Aus diesem Grund ist auch eine Trocknung von Celiprolol-Hydrochlorid in der Wirbelschicht nicht möglich und deshalb beim erfindungsgemässen Verfahren auch nicht vorgesehen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Celiprolol-Hydrochlorid-Pulver mit einem Wirbelschichtverfahren in vollkommen bindemittelfreie Granulate, die sich zu Tabletten mit ausgezeichneten Eigenschaften verpressen lassen, überführen lässt, wenn man die Agglomeration bei niedrigen Temperaturen durch Einsprühen von Wasser ohne Zugabe eines Bindemittels durchführt und das entstandene Granulat nach dem Entfernen aus der Wirbelschicht trocknet.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
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Korngrösse unter 40 11m und höchstens 10% eine Korngrösse von über 100 11m besitzen, in einem Wirbelschichtgranulator ohne Bindemittel und weitere Zusätze vorlegt, durch Einströmen von Zuluft bei einer Temperatur von maxiaml 30 C eine Wirbelschicht aufbaut, durch Einsprühen von destilliertem Wasser in das Wirbelbett ein rieselfähiges feuchtes Granulat mit einem Wasser-
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zwischen 160 und 800 im aufweist, trocknet.
Für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich handelsübliche Wirbelschichtgranulatoren. Solche Wirbelschichtgranulatoren bestehen im wesentlichen aus einem Materialbehälter, in den das Fluidisiergas seitlich oder von unten einströmt, wobei sowohl die Strömungsgeschwindigkeit als auch die Temperatur des einströmenden Fluidisiergases regelbar ist. Weiters verfügen diese Geräte über einen oder mehrere Sprühköpfe in Form von Einstoff- oder Zweistoffdüsen, über die reine Flüssigkeiten und Lösungen mittels einer Pumpe mit einstellbarer Sprühgeschwindigkeit in den Materialbehälter eingesprüht werden können und die so angeordnet sind, dass die zerstäubte Flüssigkeit oder Lösung direkt in die Wirbelschicht hineinströmt.
Ein mechanisches Rühr- oder Zerhackerwerk auf dem Behälterboden oder ein Rüttelwerk soll bei Bedarf für einen zusätzlichen Mischeffekt sorgen.
Als Fluidisiergas kann man in einfachster Weise und ohne Nachteil für die Qualität des Wirkstoffes Luft verwenden.
Das für die Granulierung verwendete Celiprolol-Hydrochlorid-Pulver, das in einem Anteil von über 50% eine Korngrösse von unter 40 p. m aufweist, darf zu maximal 10% Anteile mit einer Korngrösse von über 100 jim enthalten. Sollte es Anteile von über 250 im enthalten, muss es vor der Wirbelschichtgranulierung gemahlen werden.
Zur praktischen Durchführung des Verfahrens wird eine dem jeweiligen Wirbelschichtgranulator angepasste Menge an Celiprolol-Hydrochlorid im Materialbehälter vorgelegt, durch Einströmen des Fluidisiergases bei maximal 30 C eine Wirbelschicht aufgebaut und anschliessend Wasser eingesprüht.
Die einzusprühende Wassermenge hängt von der vorgelegten Menge an Celiprolol-Hydrochlorid, von der Feuchte und Temperatur des Fluidisiergases, der Dauer der Wirbelschichtgranulierung und dem gewünschten Wassergehalt des Granulates ab. Sie wird so gewählt, dass das erhaltene feuchte Granulat einen Wassergehalt von 20 bis 40 Gew.-% aufweist, und beträgt 20 bis 60 Gew.-% der vorgelegten Menge an Celiprolol-Hydrochlorid. Die eingesprühte Wassermenge und die Temperatur des Fluidisiergases, die höchstens 30 C betragen darf, vorteilhafterweise jedoch Raumtemperatur besitzt, werden so aufeinander abgestimmt, dass ein Granulat mit den oben angegebenen Eigenschaften erhalten wird, wobei selbstverständlich der während des Aufsprühens verdampfende Anteil der Wassermenge berücksichtigt werden muss.
Die Ermittlung des Endpunktes der Befeuchtung erfolgt durch visuelle Beobachtung der Agglomeration sowie der Bestimmung des Wassergehaltes einer Probe nach K. Fischer.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Parameter der Wirbelschichtgranulierung so aufeinander abgestimmt, dass das erhaltene Granulat nach dem Austrag aus dem Wirbelschichtgranulator einen Wassergehalt von 25 bis 30 Gew.-% besitzt. Bevorzugterweise beträgt die eingesprühte Wassermenge 25 bis 35 Gew.-% der vorgelegten Celiprolol-Hydrochlorid-Menge.
Wenn sich ein feuchtes Granulat mit den gewünschten Eigenschaften gebildet hat, wird dieses kontinuierlich oder diskontinuierlich aus dem Wirbelschichtgranulator ausgetragen und einer Feuchtsiebung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von beispielsweise 2,0 mm unterworfen.
Die Trocknung des feuchten Granulates muss ausserhalb des Wirbelschichtgranulators erfolgen,
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lator mit oder ohne Vakuum auf alle in der Galenik üblichen Arten erfolgen. Vorzugsweise wird das Granulat auf Hordenblechen bei Temperaturen von 30 bis 60 C, bevorzugt 38 bis 40 C, getrocknet. Die Trocknungszeit ist abhängig von der Temperatur und kann in einem gewissen Bereich schwanken. Eine bevorzugte Trocknungszeit ist 10 bis 20 h. Auf diese Weise erhält man Granulate, deren Restwassergehalt 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht, nicht übersteigt.
Das erhaltene Granulat weist zu weniger als 10% eine Korngrösse von unter 63 im auf.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden Granulate erhalten, bei denen weniger als
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0, 5% eine Korngrösse von über 1000 11m und weniger als 5% eine Korngrösse von unter 63 11m besitzen. Besonders bevorzugt sind Granulate mit den oben genannten Grenzen, bei denen 70% der Anteile eine Korngrösse zwischen 160 und 800 im besitzen.
Die Vorteile des vorliegenden Verfahrens liegen in der Einfachheit des Verfahrens und in der Erhöhung der Produktqualität des erhaltenen Granulates. Die Verwendung von Wasser an Stelle von bindemittelhaltiger Granulierflüssigkeit führt zu Granulaten, die aus reiner Wirksubstanz bestehen, wobei die sich als ungünstig erwiesene Verwendung von Bindemitteln überraschenderweise vermieden werden kann. Diese Granulate lassen sich entweder direkt oder gegebenenfalls nach Zusatz weiterer pharmazeutisch verträglicher Hilfs- oder Wirkstoffe zu festen Arzneiformen mit ausgezeichneten galenischen Eigenschaften wie hoher mechanischer Festigkeit und niedriger Zerfallszeit verpressen, ohne dass eine Interaktion zwischen Bindemittel und Wirk- und Hilfsstoffen befürchtet werden muss.
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in Hart- oder Weichgelatinekapseln bestimmt sind, u. dgl.
Diese Arzneiformen können mit den üblichen Schutzhüllen und Überzügen versehen werden und können geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Beispiel :
5000 g Celiprolol-Hydrochlorid werden in einem Wirbelschichtgranulator (WSG 5 der Fa. Glatt, Deutschland) vorgelegt. Durch Einströmen von Luft von Raumtemperatur (15 bis 25 C) wird die Wirbelschicht aufgebaut. Mit einer Schlauchpumpe werden 1500 ml destilliertes Wasser bis zum Einsetzen einer sichtbaren Agglomeration mit einer Sprühgeschwindigkeit von zirka 70 ml/min eingesprüht.
Alle 2 min wird für 30 s das Rüttelwerk eingeschaltet.
Nach 30 min kann man durch visuelle Beobachtung den Beginn der Agglomerationsbildung erkennen. Dies ist erfahrungsgemäss der beste Zeitpunkt zum Abbrechen der Wirbelschichtgranulierung. Das feuchte Ganulat besitzt nach dem Austrag aus dem Wirbelschichtgranulator einen Wassergehalt von 29 Gew.-%.
Nach einer Feuchtsiebung auf einer Frewitt-Siebmaschine durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,0 mm wird das Granulat im Trockenschrank auf Hordenblechen bei einer Temperatur von 39 C 15 h getrocknet. Der Restwassergehalt beträgt danach 1, 6%.
Die Untersuchung der Korngrössenverteilung lieferte folgende Werte :
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<tb>
<tb> über <SEP> 1000 <SEP> lam <SEP> -% <SEP>
<tb> 800 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> 11m <SEP> 1,5%
<tb> MO-800 <SEP> p. <SEP> m <SEP> 22, <SEP> 3% <SEP>
<tb> 250 <SEP> - <SEP> 500 <SEP> m <SEP> 35,3%
<tb> 160 <SEP> - <SEP> 250 <SEP> lam <SEP> 20,7%
<tb> IM-160 <SEP> m <SEP> 10, <SEP> 7% <SEP>
<tb> 63 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> lam <SEP> 5,9%
<tb> unter <SEP> 63 <SEP> 11m <SEP> 3,6%
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Das Granulat besitzt eine ausgezeichnete Fliessfähigkeit.
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