DE69426459T2

DE69426459T2 - Verbesserung in verbindung mit trägerpartikeln zur verwendung in trockenpulverinhalatoren

Info

Publication number: DE69426459T2
Application number: DE69426459T
Authority: DE
Inventors: John Nicholas Staniforth
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 1993-10-26
Filing date: 1994-10-26
Publication date: 2001-08-23
Anticipated expiration: 2014-10-27
Also published as: US6221338B1; ES2153864T3; CA2174767A1; US20030202944A1; DE69426459D1; AU706986B2; US6582678B2; WO1995011666A1; GB9322014D0; US8137657B2; US20020028180A1; AU7998194A; EP0725624B1; JPH09507049A; EP0725624A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Trägerpartikel zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung derartiger Partikel, ein Trockenpulver, das die Partikel enthält, und die Partikel selbst.
Inhalatoren sind bekannte Apparate zur Verabreichung pharmazeutischer Produkte durch Inhalation in den Respirationstrakt. Inhalatoren werden insbesondere bei der Behandlung des Respirationstraktes in großem Umfang eingesetzt.
Derzeit ist eine Reihe von Inhalatortypen verfügbar. Der verbreiteste Typ ist ein Dosierungsinhalator (MDI)), bei dem ein Treibmittel verwendet wird, um Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, in den Respirationstrakt auszustoßen. Solche Apparate sind aus Gründen des Umweltschutzes un-. günstig, da sie CFK-Treibmittel verwenden.
Ein zum MDI alternativer Apparat ist der Trockenpulverinhalator. Die Abgabe von Trockenpulverpartikeln in den Respirationstrakt bereitet aber gewisse Probleme. Der Inhalator sollte den maximal möglichen Anteil an aktiven Partikeln, die ausgestoßen werden, den Lungen, ein beträchtlicher Teil der unteren Lunge eingeschlossen, zuführen, und zwar bei dem geringem Inhalationsvermögen, auf das manche Patienten, speziell Asthmatiker, beschränkt sind. Es wurde allerdings festgestellt, daß bei der Verwendung von normalen Inhalationsapparaten in vielen Fällen nur etwa 10% der aktiven Partikel, die den Apparat während der Inhalation verlassen, in die untere Lunge abgegeben werden. Wirksamere Trockenpulverinhalatoren wären klinisch vorteilhaft.
Des Typ des verwendeten Trockenpulverinhalators ist für die Wirksamkeit der Zuführung der aktiven Partikel in den Respirationstrakt von signifikanter Bedeutung. Auch die physikalischen Eigenschaften der aktiven Partikel, die verwendet werden, beeinflussen sowohl die Wirksamkeit als auch die Reproduzierbarkeit der Zuführung der aktiven Partikel und den Abscheidungsort im Respirationstrakt.
Beim Austritt aus dem Inhalationsapparat sollten die aktiven Partikel ein physikalisch und chemisch stabiles Aerokolloid bilden, das in Suspension bleibt, bis es eine Alveole oder anderen Absorptionsort, vorzugsweise in den Lungen, erreicht. Wenn die aktiven Partikel am Absorptionsort angelangt sind, sollten sie wirksam durch die Lungenschleimhaut aufgenommen werden, ohne daß aktive Partikel von der Absorptionsstelle exhaliert werden.
Die Größe der aktiven Partikel ist besonders wichtig. Für eine wirksame Zuführung von aktiven Partikeln tief in die Lungen sollten die aktiven Partikel klein sein, und zwar mit einem äquivalenten aerodynamischen Durchmesser, der im wesentlichen im Bereich von 1 bis 5 um liegt, annähernd rund sein und im Respirationstrakt monodispers vorliegen. Allerdings sind kleine Partikel aufgrund ihres großen Oberfläche/Volumen-Verhältnisses thermodynamisch instabil, was eine deutlich überhöhte freie Oberflächenenergie bedingt und eine Agglomeration der Partikel fördert. Im Inhalator sind die Agglomeration kleiner Partikel und das Haften von Partikeln an den Wänden des Inhalators Probleme, die dazu führen, daß die aktiven Partikel den Inhalator als große Agglomerate verlassen oder den Inhalator nicht verlasen können und am Inneren des Inhalators haften bleiben.
Die Unsicherheit bezüglich des Agglomerationsgrads der Partikel zwischen jeder Benutzung des Inhalators und auch zwischen unterschiedlichen Inhalatoren und unterschiedlichen Partikel- Chargen führt zu einer schlechten Dosis-Reproduzierbarkeit. Es wurde festgestellt, daß Pulver reproduzierbar fluidisierbar sind und daher leicht aus einem Inhalationsapparat abgebbar sind, wenn die Partikel einen Durchmesser von über 90 um haben.
Um das effektivste Trockenpulver-Aerosol zu erhalten, sollten die Partikel im Inhalator groß, im Respirationstrakt allerdings klein sein.
Bei einem Versuch, dies zu erreichen, umfasst ein Trockenpulvertyp zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren Trägerpartikel, an denen die feinen aktiven Partikel haften, solange sie sich in dem Inhalatorapparat befinden, aber bei Inhalation von den Oberflächen der Trägerpartikel in den Respirationstrakt unter Erhalt einer feinen Suspension dispergiert werden. Die Trägerpartikel sind oft große Partikel mit einem Durchmesser von über 90 um, wodurch, wie oben angeführt, gute Strömungseigenschaften erzielt werden. Kleine Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 um können die Wand des Zuführungsapparates überziehen und haben schlechte Strömungs- und Mitreißeigenschaften, was zu uneinheitlichen Dosierungen führt.
Der erhöhte Redispersionswirkungsgrad der feinen aktiven Partikeln aus den Agglomeraten oder von den Trägerpartikeloberflächen während einer Inhalation wird als kritischer Schritt bei der Verbesserung der Wirksamkeit der Trockenpulverinhalatoren angesehen.
Es ist bekannt, daß die Oberflächeneigenschaften der Trägerpartikel wichtig sind. Die Form und die Textur der Trägerpartikel sollte so sein, daß sie eine ausreichende Adhäsionskraft liefern, um die aktiven Partikel während der Herstellung des Trockenpulvers und vor Anwendung in dem Zuführapparat an der Oberfläche des Trägerpartikels zu halten, allerdings sollte die Adhäsionskraft niedrig genug sein, um die Dispersion der aktiven Partikel im Respirationstrakt zu erlauben.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Trägerpartikeln zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren und in der Bereitstellung von Trägerpartikeln, die die oben beschriebenen Probleme überwinden oder verringern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln, die zur Verwendung als Trägerpartikel in Trockenpulverinhalatoren geeignet sind, bereitgestellt, wobei das Verfahren den Schritt umfaßt: Behandeln von Partikeln, die eine geeignete Größe für die Verwendung als Trägerpartikel in Trockenpulverinhalatoren aufweisen, um Rauhigkeiten auf den Oberflächen der Partikel zu entfernen, ohne die Größe der Partikel während der Behandlung im wesentlichen zu verändern.
Die Oberfläche der Trägerpartikel ist nicht glatt, sondern hat Rauhigkeiten und Spalten in der Oberfläche. Es wird oft festgestellt, daß eine Spalte oder eine Rauhigkeit eine Fläche mit hoher Oberflächenenergie darstellt. Die aktiven Partikel werden vorzugsweise von solchen Stellen mit hoher Energie angezogen und haften daran, wobei eine ungleichmäßige und reduzierte Abscheidung der aktiven Partikel an der Trägeroberfläche verursacht wird. Wenn ein aktives Partikel an einer Stelle mit hoher Energie haftet, unterliegt es einer stärkeren Adhäsionskraft als ein Partikel an Stellen mit niedrigerer Energie auf dem Trägerpartikel; es wird daher weniger leicht in der Lage sein, die Oberfläche des Trägerpartikels zu verlassen und im Respirationstrakt dispergiert zu werden. Während der Behandlung werden Rauhigkeiten als kleine Körner entfernt; auf diese Weise werden aktive Stellen, die mit den Rauhigkeiten assoziiert sind, entfernt.
Vorteilhafterweise werden die Rauhigkeiten wieder an die Oberflächen der Partikel gebunden. Das Ziel einer Behandlung der Trägerpartikel ist die Verringerung der Anzahl an Stellen mit hoher Energie an den Trägerpartikeloberflächen; auf diese Weise wird eine gleichmäßige Abscheidung von aktiven Partikeln, die durch eine Adhäsionskraft an der Oberfläche haften, möglich, so daß wirksam eine Dispersion der aktiven Partikel während einer Inhalation möglich ist. Während durch eine Entfernung von Rauhigkeiten in Form kleiner Körner solche Stellen mit hoher Energie, die mit den Rauhigkeiten einhergehen, beseitigt werden, weist die Oberfläche des Trägerpartikels noch andere Stellen mit hoher Energie auf, z. B. an Stellen mit Spalten, wobei diese Stellen nicht notwendigerweise entfernt werden, wenn die Rauhigkeiten entfernt werden. Es wäre daher sehr vorteilhaft, die Anzahl dieser Stellen mit hoher Energie zu verringern.
Die von der Oberfläche entfernten Körner sind klein und thermodynamisch instabil und werden von den Stellen mit hoher Energie an der Oberfläche des Trägerpartikels angezogen und haften daran. Bei Einführung der aktiven Partikel sind viele der Stellen mit hoher Energie bereits besetzt, und die aktiven Partikel besetzen daher die Stellen mit niedrigerer Energie auf den Trägerpartikeloberflächen. Dies ergibt eine einfachere und wirksamere Freisetzung der aktiven Partikel in den Luftstrom, der bei der Inhalation erzeugt wird, wodurch eine erhöhte Abscheidung der aktiven Partikel in den Lungen erreicht wird.
Vorteilhafterweise ist der Behandlungsschritt ein Mahlschritt. Das Mahlverfahren bewirkt, daß Rauhigkeiten an den Oberflächen der Trägerpartikel in Form kleine Körner entfernt werden. Viele dieser kleinen Körner werden an den Oberflächen der Trägerpartikel in Gebieten mit hoher Energie wieder gebunden.
Vorzugsweise wird der Mahlschritt in einer Kugelmühle durchgeführt. Die Trägerpartikel werden vorzugsweise unter Verwendung von Kunststoffkugeln oder Stahlkugeln gemahlen. Kugeln aus Kunststoffmaterial erlauben ein weniger aggressives Mahlen, während Stahlkugeln eine effizienter Oberflächenglättung bewirken. Vorteilhafterweise rotiert die Mühle bei einer Geschwindigkeit von weniger als etwa 60 UpM, noch günstiger mit einer Geschwindigkeit von weniger als 20 UpM und am günstigsten bei einer Geschwindigkeit von etwa 6 UpM. Dies ist eine geringe Kugelmahlgeschwindigkeit und führt zur milden Entfernung von Körnern von den Oberflächen der Partikel und zu geringem Partikelbruch. Der Partikelbruch, der bei aggressiven Mahlbedingungen, z. B. bei höheren Mahlgeschwindigkeiten wie z. B. 60 UpM und/oder langen Mahlzeiten auftritt, kann zu Agglomeraten aus gebrochenen Trägermaterialpartikeln führen. Es wurde festgestellt, daß die Verwendung von Partikelagglomeraten als Trägerpartikel zu einer guten Abscheidung aktiver Partikel in der unteren Lungen führt.
Vorteilhafterweise werden die Partikel mindestens eine Stunde gemahlen, vorzugsweise werden die Partikel etwa 6 h gemahlen. Diese Zeit erwies sich für ein Mahlen mit Kugeln aus Kunststoffmaterial als günstig. Wenn dichtere Kugeln verwendet werden, können kürzere Mahlzeiten angewendet werden. Alternativ kann eine unterschiedliche Mahltechnik angewendet werden, z. B. kann eine Umwälzniederstrahlmühle oder ein anderes Verfahren, das zu Entfernung von Körnern von den Oberflächen der Partikel führt, z. B. Sieben, angewendet werden.
Die Trägerpartikel können ein annehmbares pharmakologisch inertes Material oder eine annehmbare Kombination von pharmakologisch inerten Materialien umfassen. Günstigerweise sind die Trägerpartikel kristalline Zuckerpartikel. Vorzugsweise sind die Trägerpartikel Lactosepartikel.
Der Durchmesser der Trägerpartikel liegt vorteilhafterweise zwischen 50 u und 1000 um. Vorzugsweise ist der Durchmesser der Trägerpartikel weniger als 355 um und liegt zwischen 60 um und 250 um, bevorzugter zwischen 90 um und 250 um. Der relativ große Durchmesser des Trägerpartikels verbessert das vermögen der aktiven Partikel, an Trägerpartikel gebunden zu werden, was durch die obige Technik gesteuert wird; dadurch werden gute Strömungs- und Mitreißeigenschaften und eine verbesserte Freisetzung der aktiven Partikel in den Luftwegen unter Erhöhung der Abscheidung der aktiven Partikel in der unteren Lunge bewirkt.
Die Größe der Trägerpartikel ist ein wichtiger Faktor bezüglich der Wirksamkeit des Inhalators, und es wird vorteilhafterweise ein optimaler oder nahezu optimaler Größenbereich der Trägerpartikel ausgewählt. Der optimale Größenbereich der Trägerpartikel kann dem Inhalatorapparat und den verwendeten aktiven Partikel entsprechend differieren. Somit beinhaltet das Verfahren vorteilhafterweise einen Schritt, in dem ein vorteilhafter Größenbereich der Trägerpartikel vor dem Behandlungsschritt ausgewählt wird. Der Schritt zum Auswählen eines vorteilhaften Größenbereichs kann ein Siebschritt sein.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren bereitgestellt, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Behandeln von Trägermaterialien, um Rauhigkeiten von den Oberflächen der Trägerpartikel zu entfernen, ohne die Größe der Trägerpartikel während des Behandlungsschrittes im wesentlichen zu verändern, und Mischen der behandelten Trägerpartikel mit aktiven Partikeln, so daß aktive Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften.
Vorteilhafterweise werden die Rauhigkeiten wieder auf den Oberflächen der Trägerpartikel gebunden.
Vorteilhafterweise umfaßt das Verfahren die Schritte Behandeln von Trägerpartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung und Mischen der behandelten Trägerpartikel mit aktiven Partikeln, so daß aktive Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften. Das Behandeln der Trägerpartikel kann durchgeführt werden, bevor die aktiven Partikel zugesetzt werden, es kann aber auch in Gegenwart der aktiven Partikel durchgeführt werden.
Vorteilhafterweise werden die Trägerpartikel und die aktiven Partikel in einem aus Kunststoffmaterial hergestellten Behälter gemischt. Es wurde festgestellt, daß dies zu einem instabilen Gemisch aus Salbutamol und Lactose führt und auf diese Weise die Abscheidung von Salbutamol in den Lungen erhöht. Ein Behälter aus anderem Material kann verwendet werden, wenn ein Gemisch eingesetzt wird, das einen anderen Typ aktiver Partikel enthält.
Die Trägerpartikel und die aktiven Partikel werden vorteilhafterweise mindestens 5 min gemischt. Vorzugsweise werden die Trägerpartikel und die aktiven Partikel 30 min lang gemischt. Das Mischen soll über einen Zeitraum erfolgen, der ausreicht, um ein homogenes Gemisch der aktiven Partikel und der Trägerpartikel zu ergeben; während des Mischens kann auch eine Neuanordnung der Partikelstellen auftreten, selbst wenn das System homogen ist.
Das Mischen wird vorteilhafterweise unterbrochen und das Gemisch aus Trägerpartikeln und aktiven Partikeln gesiebt. Das Sieben des Gemisches verringert die Zahl der vorliegenden großen Agglomerate. Vorzugsweise beträgt die Siebmaschenweite etwa 250 um.
Das Verhältnis, in dem die Trägerpartikel und die aktiven Partikel gemischt werden, hängt von dem Inhalatorgerät und den verwendeten aktiven Partikeln ab. Für die unten angeführten Beispiele wird vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis von 125 zu 1 verwendet.
Der Durchmesser der aktiven Partikel liegt vorteilhafterweise zwischen 0,1 um und 3 um, so daß die Partikel eine gute Suspension bei Redispersion von den Trägerpartikeln ergeben und tief in den Respirationstrakt eingeführt werden.
Die aktiven Partikel können einen β&sub2;-Agonisten enthalten, der Terbutalin, ein Terbutalinsalz oder eine Kombination davon, oder Salbutamol, ein Salz von Salbutamol oder eine Kombination hiervon ist. Salbutamol und seine Salze werden in großem Umfang bei der Behandlung von respiratorischen Erkrankungen verwendet. Die aktiven Partikel können Partikel von Salbutamolsulfat sein.
Die aktiven Partikel können ein Steroid enthalten, das Beclomethasondipropionat sein kann. Der aktive Wirkstoff kann ein Cromon umfassen, das Natriumcromoglycat sein kann. Der aktive Wirkstoff kann einen Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten umfassen.
Gemäß der Erfindung werden auch Partikel bereitgestellt, wobei die Partikel nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden und zur Verwendung als Trägerpartikel in einem Trockenpulverinhalator geeignet sind, wobei die Partikel aus kleinen Körnern und großen Partikeln bestehen, und die kleinen Körner an den Oberflächen der großen Partikel gebunden sind.
Die kleinen Körner haben vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 1 um und 5 um, und die großen Partikel haben vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 50 um und 1000 um.
Vorzugsweise sind die großen Partikel Lactosepartikel.
Erfindungsgemäß werden auch Partikel bereitgestellt, die zur Verwendung als Trägerpartikel in einem Trockenpulverinhalator geeignet sind, wobei die Partikel nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
Erfindungsgemäß wird außerdem ein Trockenpulver bereitgestellt, das zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator geeignet ist, das Trägerpartikel gemäß der Erfindung und aktive Partikel enthält, wobei die aktiven Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften.
Die Trägerpartikel bestehen üblicherweise aus partikelförmigem kristallinen Zucker. Oft werden Lactosepartikel als Trägerpartikel verwendet.
Die aktiven Partikel, auf die in den gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, sind Partikel eines pharmazeutischen Produktes oder eine Gemisches pharmazeutischer Produkte. Solche pharmazeutischen Produkte umfassen die Produkte, die üblicherweise oral durch Inhalation zur Behandlung einer Krankheit wie z. B. respiratorischer Erkrankung verabreicht werden, z. B. β-Agonisten, Salbutamol und seine Salze. Weitere pharmazeutische Produkte, die unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden könnten, umfassen Peptide und Polypeptide wie Insulin. Zusätzlich könnte das Verfahren zur nasalen Verabreichung angewendet werden.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln bereitgestellt, das als Schritt das Behandeln von großen Partikeln, so daß kleine Körner an den Oberflächen der großen Partikel haften, umfaßt.
Wie oben beschrieben wurde, sind die Oberflächen der großen Partikel selbst im Anschluß an eine Behandlung wie z. B. Mahlen nicht vollständig glatt, sondern haben Rauheiten und Spalten. Das Resultat ist, daß sie Oberflächenbereiche mit hoher Oberflächenenergie aufweisen, an die aktive Partikel bevorzugt gebunden werden. Ein aktives Partikel an einer Stelle mit hoher Energie kann weniger leicht die Oberfläche verlassen und im Respirationstrakt dispergiert werden, als ein aktives Partikel an einer Stelle mit geringer Oberflächenenergie. Während der Behandlung der großen Partikel werden die kleinen Körner von den Stellen mit hoher Energie an der Oberfläche der großen Partikel angezogen und haften dort. Bei der Einführung der aktiven Partikel sind viele der Stellen mit hoher Energie bereits besetzt und die aktiven Partikel besetzen die Stellen mit niedrigerer Energie auf den Trägerpartikeloberflächen. Dies führt zu einer einfacheren und effizienteren Freisetzung der aktiven Partikel in dem Luftstrom, der bei Inhalation erzeugt wird, wodurch eine erhöhte Abscheidung der aktiven Partikel in den Lungen erreicht wird.
Vorzugsweise ist der Schritt zum Behandeln großer Partikel derart, daß kleine Körner an den Oberfläche der großen Partikel haften, ein Mischschritt. Kleine Körner oder Agglomerate von kleinen Körnern können in eine Probe aus großen Partikeln, welche zur Entfernung kleiner Körner von den Oberflächen der Partikel behandelt wurden, eingeführt werden, und das Gemisch kann mehrere Stunden gemischt werden, so daß die kleinen Körner an die Oberflächen der großen Partikel gebunden werden.
Die kleinen Körner, die den großen Partikeln zugesetzt werden, sind vorzugsweise das Mahlprodukt großer Partikel. Wenn die großen Partikel einem aggressiven Mahlen, z. B. einem Mahlen mit hoher Geschwindigkeit unterzogen werden, werden kleine Körner produziert. Derartige kleine Körner können größere Agglomerate bilden.
Vorzugsweise werden die großen Partikel und die kleinen Körner in einem Gewichtsverhältnis von mindestens einem Teil großer Partikel pro Teil kleiner Körner gemischt. Beispielsweise kann der Anteil kleiner Körner zwischen 10 und 30%, speziell in der Größenordnung von 20 Gew. -%, bezogen auf das kombinierte Gewicht aus den kleinen Körnern und den großen Partikeln, liegen. Es wurde festgestellt, daß es sehr vorteilhaft ist, wenn die Oberflächen der großen Partikel mit kleinen Körnern gesättigt werden. Einige der kleinen Körner können als Trägerpartikel für aktive Partikel wirken, indem sie die Oberflächen der großen Partikel mit aktiven Partikeln an ihrer Oberflächen gebunden verlassen. Die Abmessungen der Kombination aus aktiven Partikeln und kleinen Körnern liegen im allgemeinen noch innerhalb der optimalen Werte für eine gute Abscheidung in der unteren Lunge. Es wird angenommen, daß aktive Partikel, die an den kleinen Körnern auf den großen Partikeln haften, von der Oberfläche der großen Partikel bevorzugt freigesetzt werden.
Im folgenden werden Ausführungsformen der Erfindung anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei
Fig. 1a bis c den Effekt einer Mahlbehandlung auf die Oberfläche eines Partikels zeigen,
Fig. 2 eine perspektivische Darstellung eines Trockenpulverinhalator ist,
Fig. 3 ein Querschnitt eines Zweistufen-Aufprallabscheiders ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1

Nach dem folgenden Verfahren wurden Trägerpartikel hergestellt. Meggle-Lactose EP D30 (ein α-Lactosemonohydrat: reiner kristalliner Milchzucker) wurde verwendet. Lactose EP D30 hat einen verwendbaren Ausgangspartikel-Größenbereich und akzeptable Strömungseigenschaften.
(a) Die Lactose wurde nach der folgenden Methode entsprechend dem britischen Standard Nr. 410 gesiebt, wobei Proben erhalten wurden, die Partikel mit einem Durchmesserbereich von 90 bis 125 um haben. Proben von 30 g Lactose EP D30 wurden 20 min mechanisch gesiebt, wobei ein Stapel aus Drahtgewebe- Sieben aus rostfreiem Stahl mit Durchmessern der Maschenöffnungen von 90 um, 125 um und 180 um verwendet wurde. Das Sieb wurde bei hoher Geschwindigkeit vibrieren gelassen, um die Haftung von Lactosepartikeln an den Maschen des Siebs zu verringern. Nach 10-minütigem Siebvorgang wurde das Sieben beendet, jedes der Siebe wurde einzeln abmontiert, das Pulver auf dem Sieb wurde entfernt, das Sieb wurde gebürstet und das Pulver in dem Sieb, aus dem es entfernt worden war, wurde ersetzt. Der Siebstapel wurde dann erneut zusammengebaut und das Sieben fortgesetzt. Dies wurde durchgeführt, um den Wirkungsgrad des Siebvorgangs zu verbessern.
50-g-Proben der Lactose EP D30 wurden von den Partikeln entnommen, die das Sieb mit einer Maschenweite von 125 um passiert hatten, aber auf dem Sieb mit einer Maschenweite von 90 um zurückblieben. Es konnte angenommen werden, daß diese Partikeln einen Durchmesser zwischen 90 um und 125 um haben.
Die Proben, die in Schritt (a) erhalten wurden, wurden in einer Porzellankugelmühle (hergestellt von Pascal Engineering Company) gemahlen. Es wurden Kunststoffmahlkugeln mit einem ungefähren Durchmesser von 10 mm verwendet, und die Mühle, die einen Durchmesser von etwa 150 mm hatte, wurde bei langsamer Geschwindigkeit mit 6 UpM 6 h lang rotieren gelassen. Während des Mahlprozesses wurde die Mühle regelmäßig angehalten und sämtliches Pulver, das an der Mühlenwand oder an den Kunststoffmahlkugeln haftete, wurde abgekratzt.
(c) Kleine Proben der gemahlenen Lactosepartikel wurden für eine Analyse mit dem Rasterelektronenmikroskop (SEM) vorbereitet, und es wurde Gold aufgesputtert. Die SEM-Analyse zeigte den Mahlgrad der Lactosepartikel und die Veränderung der Oberfläche der Lactosepartikel.
Fig. 1a zeigt eine Darstellung eines unbehandelten Partikels 1, das Rauhigkeiten 2 und Spalten 3 hat. Die Fig. 1b zeigt den Effekt einer Mahlbehandlung bei dem Partikel von Fig. 1a. Schraffierte Bereiche 4 stellen die Abschnitte dar, die während des Mahlens von der Oberfläche des Partikels als kleine Körner entfernt wurden.
In Fig. 1c wurden kleiner Körner 5 wieder an den Oberflächen der Partikel gebunden, und zwar meist an aktiven Stellen an der Oberfläche.
(d) Proben der gemahlenen Lactosepartikel wurden mit den aktiven Partikeln gemischt. 0,4 g Salbutamolsulfat (mittlerer Massendurchmesser 4,6 um) wurden in einem aus Kunststoff hergestellten Behälter zu 50 g der gemahlenen Lactosepartikel gegeben. Nach 10-minütigem Mischen unter Verwendung eines Erweka AR400-Würfelmischers wurde das Gemisch aus dem Behälter entfernt und durch ein Sieb mit einem Durchmesser der Maschenöffnung von 250 um gesiebt, um alle großen Agglomerationen von aktiven Partikeln, die sich gebildet haben könnten, zu entfernen. Das Gemisch wurde in den Behälter zurückgegeben und weitere 20 min gemischt. Das Gemisch wurde 5 Tage in dem Kunststoffbehälter gelagert, um angesammelte elektrische Ladungen abklingen zu lassen.
Als Vergleichsbeispiel wurde der Mischvorgang mit einer 50-g- Probe von Lactosepartikeln, die aus der gesiebten Probe von Partikeln eines Durchmessers zwischen 90 um und 120 um entnommen, aber nicht gemahlen worden waren, wiederholt.
(e) Nach fünf Tagen wurden sechs Proben mit jeweils 100 mg Gemisch aus dem Behälter, der die gemahlenen Trägerpartikel enthielt, entnommen; vier Proben mit je 100 mg wurden aus dem Behälter, der die nicht gemahlenen Trägerpartikel enthielt, entnommen. Jede Probe wurde verwendet, um eine von 10 Kapseln der Größe 3 (Größe 3, opak, Elanco BN 3D056D) zu füllen. Die Kapseln wurden zwei Tage stehengelassen, um akkumulierte elektrische Ladung abklingen zu lassen.
(f) Um die Wirksamkeit des Mischverfahrens zu bestätigen, wurden zehn 100 mg-Proben zufällig aus jedem der zwei Gemische entnommen (und mit destilliertem Wasser auf 250 ml aufgefüllt) und dann durch Spektralfluorometrie unter Verwendung eines Spektralfluorimeter Shimadzu RS S40 bei einer Anregungswellenlänge von 223 nm und einer Emissionswellenlänge von 303 nm analysiert, was nachstehend beschrieben wird. Die Proben wurden gegen Standardlösungen von 1 ug/ml Salbutamolsulfat und 5 ug/ml Salbutamolsulfat analysiert, dann wurde die Konzentration für jede der Proben errechnet.
Die Salbutamol-Masse in dem Gemisch konnte daher für jede der Proben errechnet werden. Der Variationskoeffizient (CV: errechnet als Standardabweichung der Werte dividiert durch den Mittelwert · 100) für die Masse wurde für die zehn Proben des Gemisches, das die gemahlenen Partikel enthielt, und für die zehn Proben des Gemisches, das nicht gemahlene Partikel enthielt, errechnet.
Jedes Gemisch, für das der Wert für den Variationskoeffizienten mit niedriger als 4,0 errechnet wird, wird üblicherweise als homogenes Gemisch angesehen. Das Gemisch, das die nicht gemahlenen Partikel enthielt, ergab einen CV von 0,7 und das Gemisch, das die gemahlenen Partikel enthielt, ergab einen CV von 1,3. Beide Gemische wurden als homogen angesehen.
Die Wirkung des Mahlverfahrens auf die Oberflächen wurde unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators und eines Apparates nach dem Arzneimittelbuch bezüglich einer in-vitro- Beurteilung der Inhalatorleistung überprüft.
(g) (i) Fig. 2 zeigt eine Darstellung eines Trockenpulverinhalators, der als Rotahaler bekannt ist. Der Inhalator umfaßt einen äußeren Zylindermantel 11 und einen inneren Zylindermantel 12 mit ähnlichem Radius, so daß der innere Zylinder 12 genau an die Innenseite des äußeren Zylinders 11 passt. Ein Sieb 13 über den Durchmesser eines Endes des inneren Zylinders 12 befestigt, und ein Mundstück 14 ist um den Endabschnitt des inneren Zylinders 12 herum befestigt. Der äußere Zylinder 11 ist an einem Ende durch einen Endabschnitt 15, der Einlaßschlitze 16 und eine Öffnung 17 enthält, abgeschlossen. Der innere Zylinder 12 enthält auch eine Rippe 18 entlang einer Länge des inneren Zylinders am offenen Ende, wobei sich die Rippe radial von der Innenfläche des inneren Zylinders 12 nach innen erstreckt.
Um den Apparat zu betätigen, wird der innere Zylinder 12 in das offene Ende des äußeren Zylinders 11 eingesetzt, so daß das Mundstück auf den äußeren Zylinder 11 trifft und das offene Ende des inneren Zylinders am Endabschnitt 15 ist. Eine Kapsel 19, die das Gemisch aus Trägerpartikeln und aktiven Partikeln enthält, wird in die Öffnung 17 eingesetzt, so daß ein Teil der Kapsel 19 in dem Endabschnitt 15 gehalten wird und ein Teil der Kapsel sich in den inneren Zylinder 12 erstreckt. Der äußere Zylinder 11 wird bezüglich des inneren Zylinders 12 gedreht und auf diese Weise greift die Rippe 18 und zerbricht die Kapsel. Ein Patient inhaliert durch das Mundstück 14, Luft wird durch die Einlaßschlitze 16 in den Rotahaler (Rotainhalator) gezogen und der Inhalt der Kapsel wird als Pulverwolke in den inneren Zylinder befördert und über das Mundstück 14 inhaliert. Das Sieb 13 verhindert die Inhalation großer Partikel oder der gebrochenen Kapsel.
(g) (ii) Fig. 3 zeigt einen schematischen Aufbau eines Zweistufen-Aufprallabscheiders (TSI). Der TSI ist eine Zweistufen-Trennungsvorrichtung, die zur Beurteilung von oralen Inhalationsapparaten verwendet wird. Stufe 1 des Apparats ist rechts der Linie AB in Fig. 3 dargestellt und ist eine Simulation des oberen Respirationstrakts. Links von dieser Linie ist die Stufe 2, die eine Simulation des unteren Respirationstrakts darstellt.
Der TSI umfaßt einen Mund, der ein Polydimethylsiloxan- Zwischenstück aufweist, das so geformt ist, daß es das Mundstück des Inhalators aufnimmt, eine obere Rohrleitung 22 und einen oberen Aufprallabscheider 23, um den oberen Respirationstrakt zu simulieren, wobei der obere Aufprallabscheider eine Flüssigkeit 24 enthält, und eine untere Rohrleitung 25 und einen unteren Aufprallabscheider 26, um den unteren Respirationstrakt zu simulieren, wobei der untere Aufprallabscheider eine Flüssigkeit 27 enthält. Der untere Aufprallabscheider 26 ist über ein Auslaßrohr 28 mit einer Pumpe 29 verbunden, die Luft mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit durch den TSI-Apparat zieht. Das untere Ende der unteren Rohrleitung 25 befindet sich am Flüssigkeitsspiegel 27, so daß die ganze Luft, die durch den TSI gezogen wird, durch die untere Flüssigkeit 27 perlt. Die Flüssigkeit, die sowohl im oberen Aufprallabscheider als auch im unteren Aufprallabscheider verwendet wird, ist destilliertes Wasser.
Bei Verwendung wird der Inhalator im Mund 21 des TSI angebracht. Luft wird mit Hilfe einer Pumpe 29, die mit Stufe 2 des TSI verbunden ist, durch den Apparat strömen gelassen. Luft wird mit dem Mund 21 durch den Apparat angesaugt, strömt durch die obere Rohrleitung 22 über den unteren Aufprallabscheider 23 und die untere Rohrleitung 25 zu dem unteren Aufprallabscheider 26, wo sie durch die Flüssigkeit 27 perlt und den Apparat über das Auslaßrohr 28 verläßt. Die Flüssigkeit 24 in dem unteren Aufprallabscheider 23 fängt alle Partikel ein, die groß genug sind, um Stufe 2 des TSI nicht erreichen zu können. Feine Partikel, nämlich Partikel, die fähig sind, im Respirationstrakt in die Lungen einzudringen, können in Stufe 2 des TSI gelangen, wo sie in die Flüssigkeit 27 des unteren Aufprallabscheiders strömen.
(h) 30 ml destilliert es Wasser wurden in den unteren Aufprallabscheider 26 und 7 ml destilliertes Wasser in den oberen Aufprallabscheider 23 gegeben. Die untere Rohrleitung 25 wurde so eingestellt, daß sich ihr unteres Ende am Wasserspiegel in dem unteren Aufprallabscheider 26 befand. Die Pumpe 29 wurde so eingestellt, daß sich in dem Apparat eine Luftströmungsrate von 60 l/min ergab.
Der Rotahaler wurde leer gewogen. Eine der hergestellten Kapseln wurde in die Öffnung 17 eingesetzt und der Inhalator erneut gewogen. Das Mundstück 14 des Inhalators wurde mit dem Mund 21 des TSI verbunden, der äußere Zylinder 11 wurde zum Brechen der Kapsel 19 gedreht; die Pumpe wurde angestellt und eine Zeit von 10 s eingestellt. Dann wurde die Pumpe abgestellt und der Rotahaler von dem TSI entfernt und erneut gewogen, worauf die Pulvermenge, die aus dem Inhalator entfernt worden war, errechnet wurde.
Das in dem Inhalator zurückgebliebene Pulver wurde iri einen Analysekolben gewaschen, und es wurde mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die Abschnitte des Apparats, die Stufe 1 des TSI bildeten, wurden in einen zweiten Kolben gewaschen und das ganze mit destilliertem Wasser auf 250 ml aufgefüllt. Die Abschnitte, die die zweite Stufe des TSI bildeten, wurden in einen dritten Kolben gewaschen, und das ganze wurde mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die anderen Kapseln wurden in der gleichen Weise in einer vorher festgelegten zufälligen Reihenfolge untersucht.
Die Inhalte der Kolben wurden danach durch Spektralfluorometrie analysiert, wozu ein Spektralphotofluorimeter Shimadzu R5 S40 verwendet wurde, und zwar bei einer Anregungswellenlänge von 223 nm und einer Emissionswellenlänge von 303 nm. Es wurden auch Standardlösungen der aktiven Partikel analysiert, wodurch es möglich war, die Menge der aktiven Partikel zu bestimmen, die in jeder der Stufen abgeschieden wurde. Salbutamol ergibt eine gute Fluoreszenz.
(j) Die Inhalte der Kolben, die das Waschwasser aus den Stufen des TSI enthielten, wurden unter Verwendung des Spektralophotofluorimeters bei einer Anregungswellenlänge von 223 nm und einer Emissionswellenlänge von 303 nm analysiert. Die Abtastgeschwindigkeit wurde auf "mittel" und die Empfindlichkeit auf "hoch" bei einer Anregungsschlitzbreite von 10 nm und einer Emissionsschlitzbreite von 10 nm eingestellt. Die relativen Emissionsintensitäten wurden für jede der Salbutamol-Lösungen gemessen.
Es wurden Standardlösungen, die 1 ug/ml und 5 ug/ml Salbutamolsulfat enthielten, hergestellt und die spektralfluorimetrische Analyse für jede dieser zwei Proben wiederholt.
Unter Annahme einer linearen Beziehung zwischen der Intensität der emittierten Fluoreszenz und der Salbutamol-Konzentration in den Proben konnte die Salbutamol-Konzentration in den Proben, die aus dem TSI entnommen worden waren, über die bekannten Intensitäten und Konzentrationen von Standardproben errechnet werden.
Der Salbutamol-Prozentgehalt in jeder Stufe des TSI konnte für jede Kapsel errechnet werden, ebenso konnte der Mittelwert für die gemahlenen Proben und die nicht gemahlenen Proben errechnet werden.
Tabelle 1 unten zeigt die relative Intensität (RI), die für die Proben, die aus den Stufen des TSI: Inhalator (R), Stufe 1 (1) und Stufe 2 (2), entnommen worden waren, spektralfluorimetrisch gemessen wurden. Aus diesen RI-Werten konnten der Prozentgehalt an aus der Kapsel freigesetztem Wirkstoff, der in jeder Stufe des TSI: vorhanden war, für jede der nicht gemahlenen Proben A1 bis A4 und jede der gemahlenen Proben B1 bis B6 errechnet werden.
Tabelle 2 zeigt den mittleren Prozentgehalt an Wirkstoff in jeder Stufe, errechnet für die sechs gemahlenen Proben und die vier nicht gemahlenen Proben.
Aus dem Wert für die Masse der Kapsel, die Masse des Rotahalers und die Masse der Rotahalers und der Kapsel, nachdem das Pulver ausgestoßen war; kann die Pulvermasse, die aus dem Inhalator entfernt war, errechnet werden. So kann der Massenverlust an Wirkstoff errechnet werden, wenn angenommen wird, daß das Gemisch homogen ist.
Aus den RI-Werten für die Standardlösungen von Salbutamol bekannter Konzentration wurde die Salbutamol-Konzentration und damit die Salbutamol-Menge in jeder der Stufen Stufe 1 und Stufe 2 für jede Kapsel errechnet. Diese Menge ist in Tabelle 3 als mittlerer prozentualer Verlust aus dem Inhalator für die gemahlenen und nicht gemahlenen Proben ausgedrückt. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3
Diese Resultate zeigen, daß es einen deutlichen Anstieg bei der Abscheidung der aktiven Partikel in Stufe 2 des Apparats für die Lactose, die mit der Kugelmühle behandelt worden war, gab. Ein erhöhter Prozentanteil an aktiven Partikeln wurde der zweiten Stufe des TSI zugeführt, was einer erhöhten Abscheidung im unteren Respirationstrakt entspricht. Somit war die Behandlung erfolgreich und die Oberflächen der Lactose- Trägerpartikel wurden durch das Mahlverfahren so modifiziert, daß die aktiven Partikel weniger stark an den Lactose- Trägerpartikeln haften.

BEISPIEL 2

Nach dem folgenden Verfahren wurden Trägerpartikel hergestellt. Es wurde Meggle-Lactose EP D30 (wie für Beispiel 1 oben beschrieben) verwendet.
(a) Die Lactose wurde nach dem folgenden Verfahren gesiebt, wodurch Proben von Partikeln mit einem Durchmesser im Bereich von 63 bis 90 um erhalten wurden. Aufeinanderfolgende Proben von 50 g Lactose wurden 40 min lang mechanisch gesiebt, wobei ein Stapel Siebe aus Drahtgewebe aus rostfreiem Stahl mit Siebdurchmessern von 63 um, 90 um, 125 um, 180 um und 250 um verwendet wurde. Der Siebvorgang entsprach dem, der in Beispiel 1(a) beschrieben wurde.
200-g-Proben Lactose wurden von den Partikeln entnommen, die durch das Sieb mit der Maschenweite 90 um getreten waren, aber auf dem 63-um-Sieb zurückblieben. Es konnte angenommen werden, daß diese Partikeln einen Durchmesser zwischen 63 um und 90 um haben.
(b) Die oben in Schritt (a) erhaltenen Proben wurden in einer Porzellankugelmühle (hergestellt von Pascal Engineering Company) gemahlen. Es wurden 400 ml Kunststoffmahlkugeln mit einem ungefähren Durchmesser von 20 mm verwendet, und die Mühle drehte sich 6 h lang bei 6 UpM.
(c) Proben der gemahlenen Lactosepartikel, die in Schritt (b) erhalten worden waren, wurden mit den aktiven Partikeln gemischt. In einem Glasmörser wurden 0,132 g Beclomethasondipropionat (BDP) (mittlerer Massendurchmesser 1,13 um) zu 29,87 g der gemahlenen Lactosepartikel gegeben. Jeweils 30 g des Gemisches wurden in einem Mörser unter Verwendung eines Glaspistills vermischt.
Der Mischvorgang wurde mit 0,264 g BDP für eine 29,74-g-Probe Lactosepartikel mit einem Durchmesser zwischen 63 und 90 um, die aber nicht gemahlen worden war, wiederholt, um ein Vergleichsbeispiel zu erhalten.
(d) Nach einem Tag wurden verschiedene Proben zu je 25 mg Gemisch aus dem Behälter, der nicht gemahlene Partikel enthielt, und aus dem Behälter, der gemahlene Partikel enthielt, entnommen. Jede Probe wurde verwendet, um jeweils eine Kapsel der Größe 3 (Größe 3, transparente Kapseln, bezogen von Davcaps of Hitchen, Herts., England) zu füllen. Diese Kapseln wurden einen Tag lang stehengelassen, um akkumulierte elektrische Ladung abklingen zu lassen.
(e) Die Wirkung des Mahlverfahrens auf die Oberfläche der Lactosepartikel wurde unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators und eines Apparates nach dem Arzneimittelbuch, wie in den Schritten (g) und (h) von Beispiel 1 beschrieben, überprüft, wobei die Inhalte der Kolben, die die Waschwasser aus den Stufen des TSI enthielten, unter Anwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie(HPLC)-Analyse auf den Gehalt an BDP untersucht und mit Standardlösungen, die 0,5 ug/ml und 1 ug/ml BDP enthielten, verglichen wurden.
Der Prozentgehalt an BDP in jeder Stufe des TSI wurde aus der Standardreaktion für jede Kapsel errechnet, und der Mittelwert für die gemahlenen Proben und die nicht gemahlenen Proben bestimmt.
(f) Tabelle 4 zeigt den BDP-Gehalt (in ug), der aus jeder Stufe des TSI gewonnen wurde, als Durchschnitt für die Proben des gemahlenen und des nicht gemahlenen Materials. Die einatembare Fraktion (errechnet als prozentualer Anteil der aus dem Apparat abgegebenen Arzneimittelgesamtmenge, der die Stufe zwei des TSI erreicht) ist ein Angabe über den Anteil der aktiven Partikel, der bei einem Patienten die tiefe Lunge erreichen würde. Die Zahlen in Klammern geben den Variationskoeffizienten für jeden Wert an. Tabelle 4
Die Resultate zeigen, daß eine Steigerung bei der Abscheidung von aktiven Partikeln in Stufe 2 des TSI erfolgte: dies zeigt eine verstärkte Abscheidung der gemahlenen Proben in den tiefen Lungen an.

Beispiel 3

Nach dem folgenden Verfahren wurden Trägerpartikel hergestellt:
(a) Proben von 200 g Meggle-Lactose EP D30 wurden 10 min lang mechanisch gesiebt, wozu ein einzelnes großes Sieb (60 cm Durchmesser) verwendet wurde, das auf einem Rotationsschüttelgerät (William Boulten Ltd.) in Schwingungen versetzt wurde. Die Lactose wurde zuerst mit einem Sieb der Maschenweite 125 um, dann anschließend mit einem Sieb der Maschenweite 90 um und schließlich mit einem Sieb der Maschenweite 63 um gesiebt, wobei dieselbe Größentrennung erzielt wurde, wie sie in Schritt (a) von Beispiel 2 erhalten wurde.
(b) die in Schritt (a) erhaltenen Proben wurden in einer Porzellankugelmühle (Pascal Engineering Company) gemahlen. Es wurden 1200 ml Kunststoffmahlkugeln mit einem ungefähren Durchmesser von 20 mm verwendet und die Mühle 24 h mit 6 UpM drehen gelassen.
(c) Proben der gemahlenen Lactosepartikel, die in Schritt (b) erhalten worden waren, wurden mit aktiven Partikeln gemischt. 0,3182 g Salbutamolsulfat (mittlerer Massendurchmesser 1,97 um) wurden zu 29,68 g der gemahlenen Lactosepartikel gegeben und in einem Turbula-Mischer (Typ TZC, WAB AG, Schweiz) 30 min gemischt.
(d) Nach einem Tag wurden verschiedene Proben von jeweils 25 mg Gemisch aus dem. Behälter, der die gemahlenen Trägerpartikel enthielt, uncl verschiedene Proben mit jeweils 25 mg aus dem Behälter, der die nicht gemahlenen Trägerpartikel enthielt, entnommen. Jede Probe wurde verwendet, um jeweils eine Kapsel der Größe 3 (transparente Kapseln, bezogen von Davecaps) zu füllen. Diese Kapseln wurden einen Tag stehengelassen, um akkumulierte elektrische Ladung abklingen zu lassen.
(e) Die Wirkung des Mahlverfahrens auf die Oberfläche der Lactosepartikel wurde unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators und eines Apparates nach dem Arzneimittelbuch, wie in den Schritten (g) bis (j) von Beispiel 1 oben beschrieben, überprüft; die Inhalte der Kolben, die das Waschwasser aus den Stufen des TSI enthielten, wurden unter Anwendung der HPLC-Analyse wie in Beispiel 2 bestimmt.
(f) Tabelle 5 zeigt den Salbutamol-Gehalt (in ug), der aus jeder Stufe des TSI gewonnen wird, als Mittelwert für die Proben des gemahlenen und des nicht gemahlenen Materials. Die einatembare Fraktion (definiert in Beispiel 2(f) oben) wurde errechnet. Die Zahlen in Klammern geben den Variationskoeffizienten für jeden Wert an. Tabelle 5
Die Resultate zeigen, daß ein Anstieg der Abscheidung an aktiven Partikeln in Stufe des TSI erfolgte, was eine erhöhte Abscheidung in der unteren Lunge für die gemahlenen Proben anzeigt.

BEISPIEL 4

Nach dem folgenden Verfahren wurden Trägerpartikel hergestellt.
(a) 50-g-Proben gemahlener und nicht gemahlener Partikeln aus Meggle-Lactose EP D30 wurden, wie in den Schritten (a) und (b) in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt, allerdings mit der Ausnahme, daß die Mühle 6 h lang bei 60 UpM unter Verwendung von 60- bis 125-um-Lactose-Ausgangsmaterial betrieben wurde.
(b) 200-g-Proben von Partikeln aus Meggle-Lactose EP D30 wurden in einer Porzellankugelmühle unter Verwendung von Kunststoffmahlkugeln gemahlen. Die Mühle drehte sich 24 h mit 60 UpM. Durch das Mahlen zerbrachen die Lactosepartikel. Es wurden Agglomerate aus feinen Lactosepartikeln mit einer Partikelgröße im Bereich von 0,5 bis 90 jim hergestellt, wobei der mittlere Durchmesser 24 um betrug.
(c) 2 g Partikel, die in Schritt (b) gebildet worden waren, wurden mit 18 g gemahlenen Partikeln, die in Schritt (a) hergestellt worden waren, gemischt.
(d) Das in Beispiel 2(c) und (d) beschriebene Verfahren wurde mit den gemahlenen uncl behandelten Lactose-Proben und mit den nicht gemahlenen Lactose-Proben durchgeführt.
(e) Die Wirkung des Behandlungsverfahrens auf die Oberfläche der Lactosepartikel wurde wie in den Schritten (g) und (h) von Beispiel 1, außer daß die Proben unter Anwendung der HPLC-Analyse wie in Beispiel 2 auf den Arzneimittelgehalt untersucht wurden, überprüft.
(f) Die einatembare Fraktion, die für die behandelte Probe errechnet wurde, betrug 25,5%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Partikeln, die zur Verwendung als Trägerpartikel in Trockenpulverinhalatoren geeignet sind, wobei das Verfahren den Schritt umfaßt: Behandeln von Partikeln, die eine geeignete Größe für die Verwendung als Trägerpartikel in Trockenpulverinhalatoren aufweisen, um Rauhigkeiten auf den Oberflächen der Partikel zu entfernen, ohne die Größe der Partikel während der Behandlung im wesentlichen zu verändern.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Rauhigkeiten auf den Oberflächen der Partikel wieder gebunden werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Behandlungsschritt ein Mahlschritt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wenn er von Anspruch 1 abhängig ist, wobei viele der Rauhigkeiten an den Oberflächen der Trägerpartikel in Gebieten mit hoher Energie wieder gebunden werden.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei der Mahlschritt in einer Kugelmühle durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Trägerpartikel unter Verwendung von Kunststoffkugeln gemahlen werden.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Mühle bei einer Geschwindigkeit von weniger als etwa 20 Umdrehungen pro Minute rotiert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Mühle bei einer Geschwindigkeit von etwa sechs Umdrehungen pro Minute rotiert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Partikel mindestens eine Stunde gemahlen werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei die Partikel etwa sechs Stunden gemahlen werden.

11. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Behandlungsschritt das Mahlen der Partikel unter Verwendung einer Umwälzniederstrahlmühle umfaßt.

12. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Trägerpartikel kristalline Zuckerpartikel sind.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Trägerpartikel Lactosepartikel sind.

14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Durchmesser der Trägerpartikel zwischen 50 um und 1000 um liegt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Durchmesser der Trägerpartikel zwischen 90 um und 125 um liegt.

16. Verfahren nach einem der vorstehenden Anspruche, wobei das Verfahren weiterhin den Schritt umfaßt: Auswählen eines vorteilhaften Größenbereichs der Trägerpartikel vor dem Behandlungsschritt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Schritt, in dem ein vorteilhafter Größenbereich ausgewählt wird, ein Siebschritt ist.

18. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Behandeln von Trägerpartikeln, um Rauhigkeiten von den Oberflächen der Trägerpartikel zu entfernen, ohne die Größe der Trägerpartikel während des Behandlungsschrittes im wesentlichen zu verändern und Mischen der behandelten Trägerpartikel mit aktiven Partikeln, so daß aktive Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Rauhigkeiten auf den Oberflächen der Trägerpartikel wieder gebunden werden.

20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Behandlungsschritt ein Mahlschritt ist und viele der Rauhigkeiten an den Oberflächen der Trägerpartikel in Gebieten mit hoher Energie wieder gebunden werden.

21. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Behandeln von Trägerpartikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 und Mischen der behandelten Trägerpartikel mit den aktiven Partikeln, so daß aktive Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die Trägerpartikel und die aktiven Partikel in einem aus Kunststoff hergestelltem Behälter gemischt werden.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die Trägerpartikel und die aktiven Partikel mindestens fünf Minuten gemischt werden.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Trägerpartikel und die aktiven Partikel dreißig Minuten gemischt werden.

25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, wobei das Mischen unterbrochen wird und die Mischung aus Trägerpartikeln und aktiven Partikeln gesiebt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Siebmaschenweite etwa 250 um beträgt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 26, wobei die Trägerpartikel und die aktiven Partikel in einem Gewichtsverhältnis von 125 zu 1 gemischt werden.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, wobei der Durchmesser der aktiven Partikel zwischen 0,1 um und 3 um beträgt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, wobei die aktiven Partikel einen β&sub2;-Agonisten enthalten.

30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die aktiven Partikel Terbutalin, ein Terbutalinsalz oder eine Kombination hiervon enthalten.

31. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die aktiven Partikel Salbutamol, ein Salbutamolsalz oder eine Kombination hiervon enthalten.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die aktiven Partikel Salbutamolsulfat enthalten.

33. Partikel, die zur Verwendung als Trägerpartikel in einem Trockenpulverinhalator geeignet sind, wobei die Partikel nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 hergestellt werden.

34. Partikel nach Anspruch 33, wobei die Partikel aus kleinen Körnern und großen Partikeln bestehen, wobei an den Oberflächen der großen Partikel die kleinen Körner gebunden sind.

35. Partikel nach Anspruch 34, wobei die kleinen Körner einen Durchmesser zwischen 1 um und 5 um aufweisen.

36. Partikel nach Anspruch 34 oder 35, wobei die großen Partikel einen Durchmesser zwischen 50 um und 1000 um aufweisen.

37. Partikel nach Anspruch 36, wobei mindestens ein wesentlicher Anteil der großen Partikel einen Durchmesser zwischen 60 um und 250 um aufweist.

38. Partikel nach einem der Ansprüche 34 bis 37, wobei die großen Partikel kristalline Zuckerpartikel sind.

39. Partikel nach einem der Ansprüche 34 bis 38, wobei die großen Partikel Lactosepartikel sind.

40. Verfahren zur Herstellung von Partikeln gemäß einem der Ansprüche 33 bis 39, wobei das Verfahren den Schritt umfaßt: Behandeln von großen Partikeln, so daß kleine Körner an den Oberflächen der großen Partikel haften.

41. Verfahren nach Anspruch 40, wobei die kleinen Körner im wesentlichen aus demselben Material bestehen wie das Material der großen Partikel.

42. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, wobei der Behandlungsschritt ein Mischschritt ist.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, wobei die kleinen Körner das Produkt des Mahlens von großen Partikeln sind.

44. Verfahren nach Anspruch 43, wobei die großen Partikel und die kleinen Körner in einem Gewichtsverhältnis von mindestens einem Teil großer Partikel zu jeweils einem Teil kleiner Körner gemischt werden.

45. Partikel, die zur Verwendung als Trägerpartikel in einem Trockenpulverinhalator geeignet sind, wobei die Partikel nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 40 bis 44 hergestellt sind.

46. Trockenpulver, das zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator geeignet ist, das Trägerpartikel gemäß einem der Ansprüche 33 bis 39 und 45 und aktive Partikel enthält, wobei aktive Partikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften.