JP2010505126A - 高速相発光分光分析のための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

医薬組成物に複数の放射パルスを照射し、組成物の各構成成分から発せられる発光を時間の関数として検出するようにつくられており、さらに、検出される各構成成分の発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルをもたらすようにつくられている発光センサー、および該センサーを制御し発光シグナルを解析するための、該センサーと連絡した制御手段を備える、複数の構成成分を有する医薬組成物の分析において使用するためのシステム。
【選択図】図１

Description

本発明は、一般的には分光システムに関する。より詳細には本発明は、蛍光特性およびリン光特性を介した医薬組成物の存在および特性を確認するための方法およびシステムに関する。

１種以上の活性薬剤を含む複数の構成成分を含む場合が多い医薬組成物の製造における非常に重要なステップは、混和または混合である。実際、医薬組成物が均質であり、活性薬剤もしくは複数の活性薬剤の適切な投与量が被投与者に確実に送達される上で必要な密度を有することが必須である。

従って、医薬組成物の均質性と当然のことながら成分濃度は、処理の際に注意深くモニタリングされる非常に重要な要素である。

各種の従来法を用いて、医薬組成物の均質性および成分濃度が測定されている。しかしながら、ほとんどの従来法が複雑かつ時間を要するものである。

従来法では典型的には、ブレンダーの停止と、ブレンダー中での種々の位置からの９個以上のサンプルの取り出しが行われる。次に、サンプルは検査室に送られ、分析される。サンプルを分析している間、ブレンダーは停止状態となり、分析が完了するには２４〜４８時間かかる可能性がある。

従来の方法における時間を要する別の側面は、混合物がどの時点で均質であるかを確認する手法が当てずっぽうであるという点である。典型的には、ブレンダーを所定の時間運転する。次に、ブレンダーを停止し、サンプルを取り出して、分析する。混合物が均質でない場合には、ブレンダーを再度運転し、試験手順を繰り返す。

さらに、所定の設定混合時間より前の時点で混合物が均質となっている可能性がある。第１の場合では、必要以上の検査を実施し、第２の場合ではエンドポイントを超えて貴重な時間を混合に浪費することになる。過剰な混合によって構成成分（または成分）の分離が生じる可能性もある。

最後に、混合物を成形する際に、混合物の目標密度を達成することが必須である。実際には、当該技術分野で周知であるように、所望の（または目標の）組成物密度の達成が、製造物の適切な重量、従って用量を達成する上で必須である。

いくつかの装置および方法が、オンラインで均質性を検出するのに用いられてきた。例としては、発明の名称が「オンラインで均質性を検出する方法および装置」である同時係属出願である特許文献１ならびに特許文献２および特許文献３に開示の装置および方法がある。

特許文献３では、発光を利用して混合物中の１以上の成分を非妨害的に分析する方法およびシステムが開示されている。この場合、蛍光が用いられている。

開示のシステムは、医薬組成物における構成成分の均質性および濃度（すなわち抗力）を確認する従来の方法およびシステムに関連する上記の欠点のいくつかを克服するものであるが、そのシステムはいくつかの重大な限界を有する。主要な限界は、それらの方法およびシステムが標的要素からの蛍光発光のみに基づくものであるという点である。蛍光の時間スケールが短いため、時間分解発光の測定には、精巧でコストの高い光学系および電子系が必要である。別の制限は、そのシステムでは、光ファイバー結合が必要であり、高電流の光源が利用されるという点である。

本出願人のＰＣＴ出願、すなわち特許文献３では、微量元素のリアルタイム蛍光測定のためのシステムが開示されている。そのシステムには、２本の入射光線（入射放射パルス）を提供するよう作られた蛍光光度計が含まれている。該発明によれば、第１の入射光線は、第１のサンプル（すなわち、ブリスタストリップ）に、従ってサンプル経路（一般的にＳＰｉと称する）に向かい、それに対して実質的に垂直であり、第２の入射光線は第２の経路（一般的にＳＰ_２と称する）に向かい、それに対して実質的に垂直である。光線伝達手段を用いて、１本の入射光線を提供して、単一の（２つではなく）ブリスタストリッププロセスを容易にすることもできる。

システムの第１の制御手段が、好ましくは２００〜８００ｎｍの範囲の異なる波長の複数の入射放射パルスを発生および提供する。該発明によれば、少なくとも１個の個々のサンプルに、それが個々のサンプル経路ＳＰｉ、ＳＰ_２を横切る時に、少なくとも１つの個々の入射放射パルスを当てる。

記載のシステムは同様に、医薬組成物中の構成成分の均質性および濃度を測定する従来の方法に関連する欠点の多くを克服するものであるが、該システムにはいくつかの制限があり得る。その制限には、光ファイバー結合およびデータ収集の同期化が必要である点などが含まれる。

上記のシステム、ならびにほとんどの公知の発光システムの別の制限は、発光分析が所定の固定された波長領域で行われること、すなわちサンプルをある強さの光で励起することで、その光をサンプルに吸収させ、より高い波長（すなわち、より低いエネルギー）にシフトした波長で発光させることである。

記載の発光分析（または技術）は、単一の構成成分を有する医薬組成物を分析するには容易に用いることができるが、医薬組成物中の複数の構成成分の絶対濃度を測定することは極めて困難である。これは、それら構成成分の蛍光発光波長が重なることが多いためである。

米国出願第１０／３６３２９１号 国際公開第ＷＯ０２／１８９２１Ａ２ 国際公開第ＷＯ０１／２９５３９Ａ１

従って、本発明の１つの目的は、医薬組成物中の複数の構成成分の存在および特徴を確認するための発光方法およびシステムを提供することである。

本発明の別の目的は、医薬組成物の時間分解遅延蛍光およびリン光分析のための方法およびシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、実質的に全ての従来のブレンダーに容易に適応可能な、医薬組成物の均質性および成分濃度をオンラインで検出するための発光方法およびシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、従来の混和、充填および成形の装置およびシステムを含む実質的に全ての処理装置に容易に適応可能な、医薬組成物の混合物密度をオンラインで検出するための発光方法およびシステムを提供することである。

上記の目的および下記で言及され、下記で明らかになる目的によれば、本発明は、混合物、例えば粉末医薬組成物を分析するための、特に処理中に混合物を分析するための発光に基づくシステム、装置ならびに方法を提供する。システムおよび方法は、発光を利用して、医薬組成物の１以上の構成成分を非妨害的に分析するものである。その分析は、特に処理時に、医薬組成物中の構成成分の化学的アイデンティティ、構成成分の濃度、構成成分および／または組成物の物性における変化、医薬組成物の均一性および密度ならびに他の情報などの各種の組成情報を提供することができる。

本発明の一実施形態では、複数の構成成分を有する医薬組成物を分析するシステムは、複数の放射パルスを前記医薬組成物に向かわせ、各組成物構成成分から放出された発光を時間の関数として検出するよう作られており、さらには各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作られている発光センサーと、前記センサーを制御し、前記発光シグナルを分析する、センサーと連絡している制御手段とを有する。

本発明の別の実施形態では、複数の構成成分を有する医薬組成物を分析するシステムが、前記医薬組成物を処理するよう構成された処理装置および前記処理装置と動作可能な形で関連している発光検出システムを含み、その検出システムが、複数の放射パルスを前記医薬組成物に向かわせ、各構成成分から放出された発光を時間の関数として検出するよう作られており、さらには各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作られている少なくとも１つの発光センサーと、前記センサーを制御し、前記発光シグナルを分析する、センサーと連絡している制御手段とを有する。

本発明によれば、前記処理装置は、バルク活性成分製造装置、輸送装置（例：コンベヤー）、バルク混和装置、充填装置、ビーズコーティング装置、圧縮装置およびスプレーコーティング装置を有することができるが、これらに限定されるものではない。

好ましくは、検出システムは、医薬組成物の処置中にリアルタイムで医薬組成物を非妨害的に分析することができる。

本発明の好ましい実施形態では、検出システムは、次の組成物パラメータ、すなわち各医薬組成物構成成分が何であるか、各医薬組成物構成成分の濃度、医薬組成物の均質性および医薬組成物の密度のうちの少なくとも１つをけって尾することができる。

本発明の一実施形態によれば、処理時に医薬組成物を現場で（in-situ）分析する方法は、（ｉ）前記医薬組成物を処理する構造を有する処理装置を提供するステップ、（ｉｉ）前記処理装置と動作可能に関連している発光検出システムであって、前記医薬組成物に複数の放射パルスを送り、前記医薬組成物中の各構成成分から放射された発光を検出するよう作製および配置されており、さらに各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作製されている少なくとも１つの発光センサーと、前記センサーを制御するための前記センサーと連絡している制御手段とを有する発光検出システムを提供するステップ、（ｉｉｉ）前記医薬組成物を、複数の放射パルスのそれぞれの少なくとも１つで照射するステップ、（ｉｖ）各医薬組成物構成成分から放射された発光を時間の関数として検出するステップ、（ｖ）ならびに前記医薬組成物の少なくとも１つの特徴を前記検出された発光から測定するステップを含む。

当業者には明らかなように、本発明は、多くの利点を提供する。その利点の中には、処理時に医薬組成物の均質性および／または医薬組成物構成成分の濃度および／または医薬組成物の密度を非妨害的に測定する発光に基づくセンサー、システムおよび方法の提供がある。結果的に、処理が分析によって妨害されないことから、従来の妨害的分析方法に関連している場合が多いサンプリングおよび測定の誤差を受けにくい。

本発明の発光方法、特に、時間の関数としての蛍光減衰の観察は、他のいずれの方法でも達成することができない、処理時に材料における物性を明らかにする特有かつ効果的な手段をも提供する。

さらに、本発明の発光システムを、オンラインおよびリアルタイムで用いて、処理時に組成物の情報を得ることができる。これによって、処理変量および／または処理装置を調節して、製薬加工の処理を最適化することが可能となる。

本発明の発光センサーは、強いシグナルをも提供し、それによってＮＩＲ分析で得られるよりも高い感度および特異性が得られる。このより高い感度によって、本発明の発光センサーならびにそれを用いるシステムおよび方法は、低濃度の微量元素を検出することができる。より高い特異性によって、医薬組成物構成成分のより高い正確さでの確認がさらに促進される。

さらに、本発明の発光センサーおよび発光検出システムは、多くの種類の処理装置およびシステム、特に製薬加工で用いられる装置とともに容易に用いることができる。その発光センサーは大きさが小さく携帯型であり、処理装置上の多様な異なる位置に容易に搭載することができる。

さらなる特徴および利点は、添付の図面に描かれている本発明の好ましい実施形態についての下記のより詳細な説明から明らかになるものであり、図面において類似の参照文字は、図面全体を通じて同じ部分もしくは要素を指すものである。

励起光が単一変調周波数（ｆ）で正弦波的に変調される、周波数領域分析における励起と発光の間の関係のグラフ表示である。 本発明による発光センサーの一実施形態の斜視図である。 図２に示したセンサーの断面斜視図である。 構成要素を示した、本発明による発光センサーの一実施形態の模式図である。 本発明による発光センサーＬＥＤの方向と焦点を模式的に示す図である。 本発明による発光検出システムの模式図である。 本発明の一実施形態による、発光センサーを組み込んだ医薬組成物を処理するためのブレンダーの斜視図である。 本発明の一実施形態による、複数の発光センサーの配置を描いている、図７に示したブレンダーにおける混合トート（tote）の斜視図である。 本発明の一実施形態による、発光センサーを組み込んだ医薬組成物を処理するための充填装置（すなわち、圧縮システム）の一部の斜視図である。 サルメテロールについての時間相関蛍光減衰曲線である。 サルメテロールについての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 サルメテロールについての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む医薬組成物についての時間相関蛍光減衰曲線である。 サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む医薬組成物についての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む医薬組成物についての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 ロシグリタゾンについての時間相関蛍光減衰曲線である。 ロシグリタゾンについての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 ロシグリタゾンについての蛍光減衰特性の別のグラフ表示である。 ラミプリルについての時間相関蛍光減衰曲線である。

本発明について詳細に説明する前に、理解しておくべき点として、本発明は、特定の例示された構造、装置、システム、材料または方法に限定されるものではなく、当然のことながら変わり得るものである。従って、本明細書に記載のものと類似もしくは等価な多くの装置、システムおよび方法を本発明の実施において使用可能であるが、本明細書においては、好ましい装置、システムおよび方法について説明する。

さらに理解すべき点として、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであって、限定を加えるものではない。

別段の定義が行われていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関係する技術分野の通常の技能を有する者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。さらに、上記か下記かを問わず、本明細書において引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。

最後に、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ある」、「１つの」、「その」および「１個の」という単数形は、文脈において他の意味が明瞭に示されていない限り、複数の対象物を含むものである。従って、例えば、「センサー」と言う場合は、２個以上のそのようなセンサーを含み、「構成成分」と言う場合は、２種類以上のそのような構成成分を含む等である。

定義
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、生物（ヒトまたは動物）に投与した場合に、局所および／または全身作用によって所望の薬理的および／または生理的効果を誘発するいずれかの化合物または物質の組成物または構成成分の組み合わせを意味し、それらを含むものである。従ってその用語は、従来において活性成分、薬剤および生理活性剤と認識されている物質、ならびに生物薬剤（例：ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物など）を包含するものであり、それには、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；抗炎症性ステロイド、ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾン（mometasone）（例：フロ酸エステルとして）、シクレソニド（ciclesonide）、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）もしくは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症薬；抗アレルギー薬（例：クロモグリク酸化合物、ケトチフェンまたはネドクロミル）；抗感染薬（例：セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン）；３−（４−｛［６−（｛（２ｉ？）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシルオキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２ｉ？）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミド、８−ヒドロキシ−５−｛（１／？）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作動薬；（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα_４インテグリン阻害薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム（oxitropium）などの抗コリン作動薬；コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン；例えば２−フロ酸（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ（trio）］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イルなどの副腎皮質ステロイド類；アミノフィリン、コリン・テオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン；インスリンまたはグルカゴンなどの治療用タンパク質およびペプチドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

上記のものに加えて、適切な場合には、上記の医薬（または構成成分）は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステルとして（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例えば、水和物）用いて、その薬剤の活性および／または安定性を最適化することが可能であることは、当業者には明らかであろう。さらに、適切な場合には、これら医薬は、例えばＲ−サルブタモールまたはＲＲ−ホルモテロールなどの純粋な異性体の形態で用いることが可能であることは、当業者には明らかであろう。

本発明によれば、医薬組成物構成成分には特には、呼吸器症状の治療で用いられる抗アレルギー薬、気管支拡張薬、β−作動薬（例：長期作用性β−作動薬）および抗炎症性ステロイドなどがあり、例えば、クロモグリク酸化合物（例えば、ナトリウム塩として）、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、ビトルテロール、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミド、８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオン酸エステル）、フルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステル）、モメタゾンエステル（例：フロ酸エステル）、ブデゾニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、トリプレダン（tripredane）、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンがある。他の活性薬剤には、抗糖尿病薬および抗高血糖薬（例：マレイン酸ロシグリタゾン、メトホルミン塩酸塩）ならびにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例：ラミプリル）などがある。

別の構成成分には、勃起障害治療で有用な活性成分または医薬（例えば、アルプロスタジルおよびクエン酸シルデナフィルとともに用いられるバルデナフィル塩酸塩などのＰＤＥ−Ｖ阻害薬）などがある。

「医薬組成物」という用語は、本明細書で列記したいずれかの活性薬剤の組み合わせを含む製剤をも包含するものである。活性薬剤の例には、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオン酸エステル）またはフルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステル）、ブデゾニド、ロシグリタゾン、ラミプリルおよびメトホルミン（meformin）などの抗炎症性ステロイドと組み合わせたサルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、ブデゾニド、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「医薬組成物」は、単独でまたは他の活性薬剤（または薬剤）と組み合わせて、典型的には担体、ビヒクルおよび／または賦形剤などの１以上の添加された物質もしくは構成成分を含む。「担体」、「ビヒクル」および「賦形剤」は通常、無毒性で、有害な形で組成物の他の成分と相互作用しない実質的に不活性な物質を指す。これらの物質は、粒子状医薬組成物中の固体の量を増やすのに用いることができる。好適な担体の例には、水、フルオロカーボン、シリコーン、ゼラチン、ロウなどの物質等がある。通常用いられる「賦形剤」の例には、単糖類、二糖類、シクロデキストリンおよび多糖類（例：デキストロース、ショ糖、乳糖、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリンおよびマルトデキストリン）などの医薬グレードの炭水化物；デンプン；セルロース；塩（例：リン酸ナトリウムもしくはカルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム）；クエン酸；酒石酸；グリシン；低、中もしくは高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；プルロニック（pluronics）；界面活性剤；ならびにこれらに組み合わせなどがある。

医薬組成物で用いることができる１つの別の成分は、１以上の「誘導体化炭水化物」である。「誘導体化炭水化物」という用語は本明細書において、炭水化物基の少なくとも１つのヒドロキシル基が、エステル連結もしくはエーテル連結を介して疎水性部分で置換されている種類の分子を説明するのに用いられる。いずれの異性体も（それらの純粋なものおよび混合物の両方を含む）、この用語の範囲に含まれる。化学的に異なる誘導体化炭水化物の混合物も利用可能である。好適には、炭水化物のヒドロキシル基を、炭素原子数が２０個以下、より典型的には炭素原子数が６個以下である直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖によって置換されていることができる。誘導体化炭水化物は、単糖類（例：マンニトール、フルクトースおよびグルコース）または二糖類（例：マルトース、トレハロース、セロビオース、乳糖およびショ糖）の誘導体化によって形成することができる。誘導体化炭水化物は、市販されているか、当業者には容易に明らかな手順に従って製造することができる。

誘導体化炭水化物の例には、セロビオース・オクタアセテート、スクロース・オクタアセテート、ラクトース・オクタアセテート、グルコース・ペンタアセテート、マンニトール・ヘキサアセテートおよびトレハロース・オクタアセテートなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の好適な例には、特許出願ＷＯ９９／３３８５３（Quadrant Holdings）に具体的に開示されているものなどがあり、特にはトレハロース・ジイソブチレート・ヘキサアセテートである。特に好ましい誘導体化炭水化物は、α−Ｄセロビオース・オクタアセテートである。典型的には、誘導体化炭水化物の空気力学的大きさは、１〜５０μｍ、より詳細には１〜２０μｍとなる。本発明による組成物の製造で使用される誘導体化炭水化物は典型的には微粉化されるが、当業者であれば習熟している制御下の沈殿、超臨界流体法および噴霧乾燥技術も利用することができる。好適には、誘導体化炭水化物は、総組成物の０．０１〜５０重量％、好ましくは１〜２０％の濃度で存在する。例えばステアリン酸マグネシウムなどの他の担体も、製剤中で使用可能である。

そこで、本明細書で使用される「構成成分」という用語は、上記の医薬、活性剤、薬剤、生理活性薬剤、生物薬剤、担体および／または賦形剤および炭水化物のいずれをも意味し、それらを含むものである。

本明細書で使用される「処理時に」という用語は、最初の製造物要素／成分の製剤化から最終製造物配送までの製造物の製造中のあらゆる時点を指す。従って、「処理時に」は、処理開発の試みならびに商業的製造プロセスを含むものである。

本明細書で使用される場合の「活性薬剤処理ステップ」という用語は、医薬組成物の実際の処理を含むステップを指す。医薬処理において、活性薬剤処理ステップには、バルク活性薬剤製造ステップ、バルク製剤ステップ（例：混和、輸送など）ならびに充填および仕上げステップ（錠剤および／またはカプセル形成）などがあり得る。活性薬剤処理にはさらに、ビーズコーティングおよび圧縮、ならびに医薬コア上への活性薬剤のスプレーコーティングなどもあり得る。

本明細書で使用される場合の「非妨害的」という用語は、測定を行いながら、活性薬剤処理ステップを停止させたり遅らせる必要がない測定技術を説明するものである。

本明細書で使用される「オンライン」という用語は、処理装置から直接または活性薬剤処理ステップ中でのデータ取得を意味し、それを含むものである。

本明細書で使用される「リアルタイム」という用語は、データを受け取ったと実質的に同時にデータを処理することを意味し、それを含むものである。

本明細書で使用される「発光」（luminescence）という用語は、医薬組成物および／またはその構成成分からの光の放出を意味する。当該技術分野で公知のように、「発光」は、発光性の原子もしくは分子（すなわち、「発光団」）の励起電子状態からの光の放出である。

発光は通常、白熱光を除く全ての光放出を指すものであり、特にはフォトルミネッセンス、化学発光および電気化学発光などがあり得る。蛍光およびリン光を含むフォトルミネッセンスでは、電磁放射線の吸収によって励起電子状態が生じる。特に、励起電子状態は、低エネルギー基底状態からより高エネルギーの励起状態に電子を励起するのに十分なエネルギーを有する放射エネルギーの吸収によって生じる。次に、蛍光、リン光その他のメカニズムを介した光子の生成などの１以上のいくつかのメカニズムによって、励起状態に伴うエネルギーは失われ得る。

発光分析は、発光の時間非依存型（定常状態）および／または時間依存型（時間分解）特性を用いることができる。時間分解分析の方が、定常状態分析より多くの情報をもたらす。

本出願人は、時間分解発光分析を容易に用いて、医薬サンプル、すなわち医薬組成物の時間的特性を調べることができることを見出した。これらの時間的特性には、時間依存型光放出などのサンプルおよび／またはサンプルの成分の時間的放出を説明する特性などがある。

前記特性には、発光寿命、すなわち基底状態に戻る前に発光団が励起状態で経過する平均時間および回転（またはより一般的には再配向）相関時間などの、そのような特性を説明するための係数も含まれる。

当該技術分野で公知であるように、時間分解発光は、それぞれ時空間および周波数空間での放出発光の時間経過のモニタリングを含む「時間領域」および／または「周波数領域」技術を用いて測定することができる。

時間領域測定では、発光の時間経過は、時空間で直接モニタリングする。典型的には、発光性構成成分（例：活性薬剤）を含むサンプルを、狭い光パルスを用いて照射し、得られた放出発光の強度の依存性を観察する。単純な発光団の場合、発光は通常は、単一指数減衰に従うことから、発光寿命は（原則的に）、強度がその初期値の１／ｅまで低下するのに要する時間から求めることができる。

周波数領域測定では、発光の時間経過を、周波数空間で間接的にモニタリングする。典型的には、強度変調入射光を用いてサンプルを照射し、その場合に変調は期間などの特徴的時間を特徴とするものであることができる。ほぼ全ての変調プロファイルを、周波数領域分析に用いることができる。しかしながら、実質的にあらゆる変調プロファイルを、フーリエ解析を用いて正弦波成分の合計として表すことができることから、正弦波変調における励起と発光の間の関係を調べることで、周波数領域分析を理解することができる。

図１について説明すると、周波数領域実験での励起と発光の間の関係を示してあり、励起光は単一変調周波数（ｆ）で正弦波的に変調されている。得られる放出発光を、励起光と同じ周波数で変調する。しかしながら、発光の強度は、位相角（位相）Φだけ励起の強度より遅れ、復調係数（変調）Ｍによって復調される。より具体的には、位相Φは、励起と発光の間の位相差であり、変調Ｍは、励起におけるＡＣ振幅のＤＣオフセットとの比と比較した、発光におけるＡＣ振幅のＤＣオフセットとの比である。位相および変調は、下記等式によって発光寿命τに関係している。

式中、ωは変調周波数の２π倍に等しい角度変調周波数である。

重要な点として、時間領域測定とは異なり、測定される量（位相および変調）は、発光寿命に直接関係するものである。最大感度を得るには、角度変調周波数は典型的には、発光寿命のほぼ逆数である。

典型的な発光寿命は、約１ナノ秒未満から約１０ミリ秒より大きい値で変動する。従って、本発明の一部の実施形態では、発光システムは、約２０Ｈｚ未満から約２００ＭＨｚより大きい変調周波数を網羅するよう構成される。

周波数領域分析の利点は、複数の波長に代えて、またはそれに加えて、複数の検出器位相角を用いて、複数の未知濃度の測定を行う上で十分なアルゴリズムを作ることができるという点である。同じスペクトルを有する成分であっても、それらが十分に異なる蛍光寿命を有するのであれば、異なる検出器位相角を用いることで同時に測定することが可能である。

上記で示したように、本発明は、オンラインおよびリアルタイムで医薬組成物（およびそれらの混合物）を分析する発光に基づくシステムおよび方法を提供するものである。より詳細には本発明は、発光を用いて、組成物中の１以上の構成成分が何であるか、構成成分の濃度ならびに医薬組成物の均一性および／または密度などの医薬組成物に関係する組成情報を得ることに関するものである。

下記でさらに説明する各種の処理装置について、本発明の発光センサー、システムおよび方法を用いて処理する際に、医薬組成物および／またはそれらの混合物を非妨害的に分析するよう構成することができる。当業者には明らかなように、本発明のシステムおよび方法を用いて、非常に多くの異なる形態の混合物（例：固体、スラリーなど）およびそれの異なる成分を分析することもできる。

本明細書で詳細に説明するように、本発明の一実施形態では、組成物を光照射に曝露することで、医薬組成物の複数の構成成分または成分（例：活性薬剤）の発光を誘発する。各構成成分からの放出発光を、時間の関数として観察する。

当業者には明らかなように、実質的にあらゆる種類の電磁放射線を用いて発光を誘発することができる。好ましくは、紫外光および／または可視光を用いて発光を誘発する。

当該技術分野で公知のように、発光誘発後、各構成成分は、それの電子構造に応じて特徴的な発光スペクトルを示す（または生じる）ものと考えられる。やはり当該技術分野で公知のように、その発光スペクトルは、物質の組成に関する各種情報を提供する。

発光分析は、それが本発明のシステムおよび方法での使用に特に好適なものとなるいくつかの特徴、従って利点を有する。重要な利点は、発光分析を非妨害的に行うことができることから、分析中にいかなる形でも工程を停止したり遅らせる必要がないという点である。さらに、発光分析は非破壊的技術である。すなわち、その技術はいかなる物質も消費しない。従って、物質または混合物の組成は、分析によって影響されない。

発光分析はまた、強い発光シグナルを提供し、それによって高い検出感度を得ることができる。結果的に、場合によっては混合物全体の０．１重量％以下という、低濃度の構成成分を、本発明の発光センサーおよびシステムを用いて容易に測定することができる。

ここで図２〜４について説明すると、複数の構成成分の評価を行うのに用いることができる本発明の発光センサー１０の一実施形態を示してある。図２に示したように、センサー１０には通常、外側筐体１２、光電子増倍管２０、複数の発光ダイオード（ＬＥＤ）３０および窓３６、好ましくはサファイア窓がある。

本発明によれば、筐体１２は、図２に示したように単一ユニットまたは２部品ユニットを構成することができる。筐体１２は、ステンレススチール、インコネル（Inconel；登録商標）およびハステロイ（Hatstelloy；登録商標）などの各種の軽量で高強度の材料も含むことができる。本発明の好ましい実施形態では、筐体１２は３１６ステンレススチールを含む。

次に図３〜５を参照して、センサー１０のための電子システムおよび関連する回路機構について詳細に説明する。最初に図３および４について説明すると、センサー１０には、光電子増倍管（ＰＭＴ）２０、配線２１を介してＰＭＴ２０と連絡されている高電圧電源装置２２、配線２３を介して電源装置２２と連絡しているパルス発生回路２４、配線２５を介してパルス発生回路２６と連絡している電子機器駆動回路２６、ならびにそれぞれ駆動回路２６と連絡している電源リード線２７、接地リード線２８およびシグナルリード線２９が含まれる。

本発明の一実施形態では、オン−オフスイッチ（不図示）が、電源リード線２７を介して電源装置２２に接続されていることで、センサー１０の起動を制御する。好ましい実施形態では、オン−オフスイッチが、例えば回転サイクル中のブレンダーの位置などの処理装置の所定の位置または複数の所定位置に基づいてセンサー１０を起動するよう設計されている。そのようなスイッチは当該技術分野では公知であり、位置検出機構を含む。別の態様では、オン−オフスイッチは、所定の時間間隔で起動するよう設計されている。別の態様では、オン−オフスイッチは、処理装置の所定の位置および／または所定の時間間隔に基づいてセンサーを起動するよう設計されている。

本発明の好ましい実施形態では、センサー１０は本発明の制御手段４２によって制御される。下記で詳細に説明するように、制御手段４２には好ましくは、制御モジュール４４およびアナライザー４６が含まれる。

当該技術分野では公知のように、ＰＭＴ２０は、密閉された陽極からの二次発光を介した入射光子の数段階の増幅を提供する。下記で説明するように、ＰＭＴ２０は、放出発光を検出し、そのシグナルを電圧に変換し、好ましくはそれをさらにアナライザー４６によって処理する。

図４に示したように、ＰＭＴ２０の前端近くに、複数のＬＥＤ３０が配置されており、それらは好ましくは回路基板３１上に配置されている。ＰＭＴ２０と回路基板３１の間には、第一の可視フィルター３３、好ましくは黄色可視フィルターが配置されている。

本発明によれば、本発明の範囲内で各種高電圧電源装置２２を用いることができる。好ましくは、高電圧電源装置２２は、約１００〜９００ボルトの範囲で、より好ましくは約３００〜６００ボルトの範囲で提供する。

同様に、本発明の範囲内で各種ＬＥＤ３０を用いることができる。好ましくは、ＬＥＤ３０は、低波長、すなわち約２００〜８００ｎｍの範囲、より好ましくは約３００〜６５０ｎｍの範囲の波長を有する青色発光ダイオードならびに１〜２００ミリワットの範囲、より好ましくは２〜５ミリワットの範囲の電力出力を有する。本出願人らは、青色発光ダイオードが活性医薬組成物の吸収領域で光放出を誘発する上で十分なパワーを提供することを見出している。

図５について説明すると、妥当な電力（例：２ミリワット）および低いビーム広がり（例：約１０°）を有する低波長青色ＬＥＤ３０を用いることで、複数のＬＥＤ３０を共通の点（「Ｆ_ｐ」と称する）上に集中させて、所望の光照射を行うことができる。

図３に示したように、好ましい実施形態では、４個のＬＥＤ３０を用いる。好ましくは、ＬＥＤ３０は、実質的に円形パターンで配置し、ＬＥＤ３０の面から約２〜４０ｍｍの範囲内の点（Ｆ_ｐ）上に集中させる。より好ましくは、焦点F_ｐは、ＬＥＤ３０の面から約５〜２０ｍｍの範囲内にある。

当業者には明らかなように、追加のＬＥＤを用いて、強化された焦点F_ｐを与えたり、ないしは励起光照射を強化することができる。示したように、本発明の好ましい実施形態では、黄色可視フィルター３３がＰＭＴ２０とＬＥＤ３０の間に配置されて、反射励起光を低減している。本発明の範囲内で各種のフィルターを用いることができるが、本出願人らは、黄色可視フィルター３３が、発光パルスの最適なフィルタリング（または遮断）を行いながら、所望のシグナルの通過を可能とすることを見出した。

本発明によれば、パルス発生回路２６は、電源装置２２へ、従ってＰＭＴ２０へのパルス化電力入力を提供するよう設計および作製されている。一実施形態において、パルス発生回路２６は、１〜１０００Ｈｚの範囲、より好ましくは４〜１００Ｈｚの範囲でパルス化サイクルを提供する。

本発明の別の実施形態では、パルス発生回路は、約２０Ｈｚ未満から約２００ＭＨｚより大きい変調周波数を与えるよう作製されている。

当業者には明らかなように、上記のパルス化電力入力は、サンプルの発光消光を低減する。ＬＥＤ３０の動作寿命も長くなる。図３に示したように、前記のセンサーの構成要素および関連する電子機器は筐体１２内に配置される。好ましくは、それらの構成要素および電子機器は、筐体１２中に密封されている。

最小の小型電子機器を用いることで、筐体１２の大きさ、従ってセンサー１０の大きさは、典型的には長さ２０ｃｍ未満、直径５ｃｍ未満となる。より好ましくは、センサー１０は８．０ｃｍ未満の長さおよび２．５ｃｍ未満の直径を有する。

従って、本発明のセンサー１０の主要な利点は、センサー１０を、ブレンダー（またはミキサー）その他の処理装置上の１インチの開口部に容易に配置できるという点である。さらに、センサー１０の動作には、５〜１０ボルトの範囲のごく小さなＤＣ電圧しか必要とされない。センサー１０のさらなる詳細については、ＰＣＴ出願番号ＵＳ２００５／０３２４２１（公開番号ＷＯ２００６／０３６５２２）（その全内容が、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。

図６について説明すると、本発明の発光検出システム（４０と称される）の一実施形態の模式図を示してある。検出システム４０は通常、医薬組成物（または混合物）に入射光を提供し、組成物の構成成分からの放出（放射）光を時間（すなわち、時空間）の関数として検出するよう作製された発光センサー１０、ならびに制御手段４２を備える。

図６に示したように、制御手段４２には好ましくは、電力リード線２７を介してセンサー１０に送られる電力を制御するための制御モジュール４４、蛍光減衰を時間の関数として測定するためのタイミング手段、シグナルリード線２９を介してアナライザー４６に連絡しているセンサー１０によって検出される各構成成分の放出発光を分析するためのアナライザー４６、ならびに検出された放出発光と一部の実施形態では検出された放出発光と、比較するための既知元素（または構成成分）の発光特性を格納するよう作製された格納手段４８が含まれる。

好ましい動作形態では、システム４０を起動し、約５〜２５ボルトの範囲で電力入力をセンサー１０に送ることで、ＬＥＤ３０を起動し、それによって対象の組成物（または混合物）に入射光パルスを当てる。

一実施形態では、少なくとも１つの、好ましくは複数の標的構成成分（または元素）において発光応答を誘発することができる所定の好適な波長範囲（例：２００〜８００ｎｍ）にわたる入射光を、対象組成物（または混合物）に当てる。本出願人は、上記の入射光波長範囲が、微量元素において、特には０．３〜０．５％の範囲の相対濃度を有する活性構成成分において確実な発光応答を誘発することを見出した。

入射光に応答して、各構成成分は発光を生じ、その一部がフィルタリング（フィルター３３を介して）を受け、所定の時空間（例：１秒）内でＰＭＴ２０によって検出される。次に、発光シグナルはＤＣ電圧に変換され、アナライザー４６に送られて、そこで電圧シグナルが処理されて、所望の組成情報（例えば、活性成分が何であるか、活性成分の含有量など）が確認される。その組成情報を閉ループ制御システムにおいてシグナルとしてさらに用いて、１以上の処理ステップまたは装置を能動的に制御することができる。

図７および８について説明すると、本発明の発光センサー１０を組み込んだ処理装置の一実施形態を示してある。図７に示したように、この場合、処理装置は「トート」混合システム５０を有する。その混合システム５０は、組成物の入った「混合トート」５２を回転軸を中心に回転させることで、粉末または液体などの組成物を混和するよう指定され、構成されている。トート５２は典型的には、５５インチ〜６５インチの範囲の高さ（Ｈ）を有し、約１５８６リットルの物質を保持するよう作製されている。

図８について説明すると、混合トート５２には、実質的に矩形の部分５４およびその底部端上に配置された実質的にテーパ状の部分５６が含まれる。トート５２には、トート５２に混和（または混合）すべき個々の組成物を入れるのに一般的に用いられるトート５２の頂部にある第１開口部５１ａならびに混和された均質な組成物を放出するのに一般的に用いられるトート５２の底部にある第２開口部５１ｂも含まれる。開口部５１ａ、５１ｂは、従来のバタフライバルブ５３またはコーン形バルブによって、混和プロセスの間、被覆および封止されている。トート５２にはさらに、ミキサークランプ留めフレーム５８を着脱可能に係合するよう作製された複数のコーナーポスト５６が含まれる。

基本的な混合システム５０およびそれらの構成要素、操作および制御についてのさらなる詳細は、同時係属出願中の特許出願第１０／３６３２９１号（参照によって本明細書に全体が組み込まれる）に記載されている。

図９について説明すると、本発明の発光センサー１０を組み込んだ別の処理装置の模式図を示してある。図９に示したように、この例では、処理装置は、組成物圧縮機システムまたは圧縮機７０を有する充填装置を備える。

圧縮機７０は、粉末医薬組成物を圧縮し、従って、その所望のバルク密度を得るよう設計および構成されている。当該技術分野で公知のように、粉末医薬組成物のパッケージ化時に、組成物のバルク密度を一定もしくはほぼ一定に保持して、適切な量の組成物が各用量（例えば、ブリスタ）に入るようにする必要がある。層密度および均一性を維持するために、ローラー７２を用いて、粉体層（すなわち、組成物）１００に力（矢印「Ｆ」で示される）を加える。

再度図９について言及すると、粉体層１００は典型的には、回転式圧縮機容器７４中に配置されている。容器７４が回転すると、ローラー７２が同様に回転し、組成物１００に圧縮力がかかる。充填装置のさらなる詳細については、米国特許第５１８７９２１号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

組成物密度のリアルタイム評価を行うため、少なくとも１つの、好ましくは、複数の発光センサー１０が層表面の近位に配置されている。図９に示したように、好ましい実施形態では、３個のセンサー１０を用いている。センサー１０は好ましくは、層１００の外側周囲から容器７４の中心に向かって延在する直線パターンで配置されている。

本発明によれば、各センサー１０についての発光励起の周波数（またはサイクル時間）は、システムの観察領域におけるサンプルの滞留時間に応じて、同様でも異なっていても良い。一実施形態において、各センサー１０についてのパルスは、センサーＡ＝約５〜１０Ｈｚ；センサーＢ＝約５０〜５５Ｈｚ；およびセンサーＣ＝約９５〜１００Ｈｚの通りである。

センサー１０は好ましくは、センサーアームまたは部材７６を介して所望の位置に維持される。各センサー１０用のリード線２７、２８、２９（概して１１と称される）が、同様に検出システム制御手段４２につながっている。

戦略的に配置されたセンサーにより、閉ループ制御システムを用いることができ、その場合に「可変の」力を、ローラー７２によって提供し、層１００に加えて、均一かつ正確な組成物密度を確保することができる。

当業者には明らかなように、発光センサー１０（または複数のセンサー１０）を同様に、充填装置（例：ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／１８９２１A２（参照によってその全体が本明細書に明瞭に組み込まれる）に開示のブリスタストリップ充填装置および方法）、バルク活性薬剤処理装置、輸送装置（例：コンベヤ）、ビーズコーティング装置、圧縮装置および噴霧コーティング装置などの各種の別の処理装置で用いることもできる。

本発明の一実施形態によれば、複数の構成成分を有する医薬組成物を分析するためのシステムは、一体型の低電流光源を有する発光センサー（そのセンサーは複数の放射パルスを医薬組成物に当て、各組成物構成成分から放出された発光を時間の関数として検出するよう作られており、そのセンサーはさらに、各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作られている）ならびに前記センサーを制御し、前記発光シグナルを分析するための、前記センサーと連絡している制御手段を備える。

本発明の一実施形態において、光源は複数の発光ダイオードを備える。

本発明の一実施形態において、光源は４個の発光ダイオードを備える。好ましくは、各発光ダイオードは、青色発光ダイオードを含む。好ましい実施形態において、各発光ダイオードは、約３００〜６５０ｎｍの範囲の波長と約２〜５ミリワットの範囲の電力出力を有する。

一実施形態において、前記センサーには、パルス化サイクル電力入力を約１〜１０００Ｈｚの範囲で光源に提供するよう作られたパルス発生回路が含まれる。

一実施形態において、制御手段には、センサーの起動、センサーへの電力入力およびセンサーによる蛍光発光の時限測定を制御するよう作られた制御モジュール、ならびに測定された放出発光特性を分析し、測定された発光特性のうちの少なくとも１つに対応する少なくとも１つの発光シグナルもしくは値を発生させるアナライザーが含まれる。

好ましくは、その制御手段にはさらに、測定された発光特性および発光シグナルもしくは値を格納するための格納手段が含まれる。

本発明の別の実施形態では、複数の構成成分を有する医薬組成物を分析するのに用いられるシステムには、医薬組成物を処理するよう構成された処理装置およびその処理装置に動作可能に関連している発光検出システム（その検出システムには少なくとも１つの発光センサーが含まれ、そのセンサーは複数の放射パルスを医薬組成物に当て、各構成成分から放出された発光を時間の関数として検出するよう作られており、そのセンサーはさらに、各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作られている）ならびに前記センサーを制御し、前記発光シグナルを分析するための、前記センサーと連絡している制御手段が含まれる。

本発明の一実施形態において、処理装置は混和装置を備える。

本発明の別の実施形態において、処理装置は充填装置を備える。

一実施形態において、処理装置は処理時に医薬組成物を輸送するよう作られた装置を備える。

一実施形態において、検出システムには複数の前記センサーが含まれる。

好ましくは、前記検出システムは、医薬組成物の処理時に、リアルタイムで医薬組成物を非妨害的に分析することができる。

本発明の好ましい実施形態において、検出システムは、次の組成物パラメータ、すなわち各医薬組成物構成成分が何であるか、各医薬組成物構成成分の濃度、医薬組成物の均質性および医薬組成物の密度のうちの少なくとも１つを確認することができる。

本発明の一実施形態によれば、処理時に医薬組成物を現場で（in situ）分析する方法は、（ｉ）前記医薬組成物を処理する構造を有する処理装置を提供するステップ、（ｉｉ）前記処理装置と動作可能に関連している発光検出システムであって、前記医薬組成物に複数の放射パルスを送り、前記医薬組成物中の各構成成分から放射された発光を検出するよう作製および配置されており、さらに各構成成分の検出された発光に対応する少なくとも１つの発光シグナルを提供するよう作製されている少なくとも１つの発光センサーと、前記センサーを制御するための前記センサーと連絡している制御手段とを含む発光検出システムを提供するステップ、（ｉｉｉ）前記医薬組成物を、前記複数の放射パルスのそれぞれの少なくとも１つので照射するステップ、（ｉｖ）各医薬組成物構成成分から放射された発光を時間の関数として検出するステップ、（ｖ）ならびに前記医薬組成物の少なくとも１つの特性を前記検出された発光から決定するステップを有する。

下記の実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施することができるようにするために提供される。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に本発明の典型的なものとして示されていると考えるべきである。

実施例１
４種類の医薬サンプルについて、本発明の時間領域法の方法に従って発光分析を行った。サンプルには下記のものが含まれた：
サンプル１−サルメテロール
サンプル２−サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む乳糖製剤
サンプル３−ロシグリタゾン
サンプル４−ラミプリル。

３３６ｎｍ（ナノＬＥＤ（NanoLED）−１６）および２８０ｎｍ（ナノＬＥＤ−１５）を有する蛍光を誘発することで、各サンプルについての時間相関蛍光減衰（ＴＣＰＤ）曲線を発生させた。

サンプル１〜３についてのＴＣＰＤ曲線を、発光時に１６ｎｍスリットを用いて集めた。５０ｎｓのＴＡＣ範囲において６．９４５ｐｓ／チャンネルでゲイン変換の８１９２チャンネルを用いるピークチャンネルで１００００カウントが蓄積されるまでデータの積算を行った。典型的な取得時間は、サンプル１〜３については７０秒であった（反復率１ＭＨｚ）。

サンプル４は、２００マイクロ秒のＴＡＣ範囲および１０ｋＨｚの反復率を有する２８０ｎｍナノＬＥＤを用いて励起した。捕捉時間は２０分であった。

サンプル１〜３の時間分解発光スペクトル（ＴＲＥＳ）データを、区間当たり７０秒間にわたり各１０ｎｍの区間で記録した。

図１０は、サンプル１が三重指数減衰モデルに良好に適合したことを反映している（カイ二乗＝０．９１７）。二つの正の寿命成分は１．４１および１．３１ｎｓであった。図１１Ａおよび１１Ｂに示したＴＲＥＳプロットは、ピーク発光波長が約４１５ｎｍであったことを反映している。

図１２は、サンプル２が三重指数減衰モデルに良好に適合したことを反映している（カイ二乗＝０．９２９）。二つの正の寿命成分は１．４３および１．４８ｎｓであった。サンプル１および２は全体に非常に類似していた。図１３Ａおよび１３Ｂに示したＴＲＥＳプロットは、ピーク発光波長が約４２５ｎｍであったことを反映している。

図１４は、サンプル３が三重指数減衰モデルに良好に適合したことを反映している（カイ二乗＝０．９６０）。三つの正の寿命成分は、０．３９６および０．６４５ｎｓであり、ほぼ８ｎｓ当たりの小さい大きさのかなり長い成分がある。サンプル３はまた、サンプル１および２と比較して、発光においてかなり青側にシフトしていた。さらに、主要成分の寿命は相対的にかなり短かった。図１５Ａおよび１５Ｂに示したＴＲＥＳプロットは、ピーク発光波長が＜３７０ｎｍであったことを反映している。

図１６に示したサンプル４についての減衰曲線は、いくつかの長寿命成分が４重指数成分モードに良好に適合したことを反映している（カイ二乗＝０．９８７）。その寿命は、０．０１１、０．０９５、０．６および４．２９マイクロ秒であった。

当業者には容易に明らかなように、本発明は、処理時に医薬組成物の均質性および／または医薬組成物構成成分の濃度および／または医薬組成物の密度を非妨害的に測定するための非常に効率的かつ効果的なシステムおよび方法を提供する。結果的に、処理が分析によって妨害されないことから、従来の妨害的な分析方法に伴う場合が多いサンプリングおよび測定の誤差が起こりにくい。

本発明の発光方法は、処理時に物質における物性をモニタリングする固有かつ効果的な手段をも提供し、それは他のいずれの方法でも達成することができない。実際、上記の成分の混合時に、サルメテロールがプロピオン酸フルチカゾンおよび／または乳糖と相互作用することが当該技術分野では知られている。最も可能性が高い相互作用、従って変化は、スペクトル領域（約４１５〜４２５ｎｍ）と、より重要なものとして時間領域（光子が緩和を完了するのにより多くの時間を要する）の両方でシフトを生じさせる静電的変化によって生じる。本発明の発光方法により、処理時に、物性の変化を容易に検出することができる。

本発明の発光方法およびシステムを用いて、オンラインおよびリアルタイムで、処理時に、特性変化（上記のもの）などの組成情報を得ることもできる。これによって、処理変量および／または処理装置を調節して、製薬加工の処理を最適化することができる。本発明の発光センサーは、本発明のセンサーならびにそれを用いるシステムおよび方法によって低濃度の微量元素を検出できる強いシグナルをも提供する。そのより高い特異性によって、医薬組成物構成成分をさらに正確に特定できるようになる。

本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、当業者が各種の変更および修正を本発明に対して行って、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。従って、これらの変更および修正は、適切に、公正に、添付の特許請求の範囲の均等物の全範囲に包含され、かつ包含されるものとする。

Claims (22)

1. 少なくとも１種の構成成分を有する医薬組成物を分析するためのシステムであって、以下のもの：
   一体型低電流光源を備えた発光センサーであって、該医薬組成物に複数の放射パルスを照射し、かつ該構成成分から発せられる発光を検出するようにつくられており、さらに、該検出される発光を表す少なくとも１つの発光シグナルをもたらすようにつくられているセンサー；および
   該センサーを制御し、かつ該発光シグナルを分析するための、該センサーと連絡した制御手段
   を備える、上記システム。
2. 前記センサーが約５〜２５ボルトの範囲の電力入力で動作可能である、請求項１に記載のシステム。
3. 前記光源が複数の発光ダイオードを含む、請求項１に記載のシステム。
4. 前記光源が４つの発光ダイオードを含む、請求項３に記載のシステム。
5. 前記発光ダイオードのそれぞれが青色発光ダイオードを含む、請求項３に記載のシステム。
6. 前記発光ダイオードのそれぞれが、約３００〜６５０ｎｍの範囲の波長を有する光を発するようにつくられている、請求項３に記載のシステム。
7. 前記発光ダイオードのそれぞれが、約２〜５ミリワットの範囲の電力出力を有する、請求項３に記載のシステム。
8. 前記センサーが、約１〜１０００Ｈｚの範囲のパルス化サイクル電力入力を前記光源に供給するようにつくられているパルス発生回路を含む、請求項１に記載のシステム。
9. 前記パルス発生回路が、約４〜１００Ｈｚのパルス化サイクル電力入力を前記光源に供給する、請求項８に記載のシステム。
10. 前記制御手段が、前記センサーへの前記電力入力の始動を制御するようにつくられている制御モジュール、および前記発光シグナルを分析するようにつくられているアナライザーを含む、請求項２に記載のシステム。
11. 前記制御手段が、前記発光シグナルおよび既定の構成成分の少なくとも１つの発光特性を表す少なくとも１つの発光値を格納するための格納手段をさらに含む、請求項１０に記載のシステム。
12. 少なくとも１つの構成成分を有する医薬組成物を処理するためのシステムであって、以下のもの：
    該医薬組成物を処理するために構成された処理装置；および
    前記処理装置と動作可能に関連している発光検出システムであって、該医薬組成物に複数の放射パルスを照射し、かつ該構成成分から発せられる発光を検出するようにつくられており、さらに、該検出される発光を表す少なくとも１つの発光シグナルをもたらすようにつくられている、一体型低電流光源を有する少なくとも１つの発光センサー、および該センサーを制御し、かつ該発光シグナルを分析するための、該センサーと連絡した制御手段を備えるシステム
    を備える、上記システム。
13. 前記処理装置が混合装置を備える、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記処理装置が充填装置を備える、請求項１２に記載のシステム。
15. 前記処理装置が、処理時に前記医薬組成物を輸送するようにつくられている装置を備える、請求項１２に記載のシステム。
16. 前記検出システムが複数の前記センサーを含む、請求項１２に記載のシステム。
17. 前記検出システムが、前記医薬組成物の処理時にリアルタイムで該医薬組成物を非妨害的に分析するようにつくられている、請求項１２に記載のシステム。
18. 前記検出システムが前記医薬組成物構成成分が何であるかを決定するようにつくられている、請求項１２に記載のシステム。
19. 前記検出システムが前記医薬組成物構成成分の濃度を測定するようにつくられている、請求項１２に記載のシステム。
20. 前記検出システムが前記医薬組成物の密度を測定するようにつくられている、請求項１２に記載のシステム。
21. 前記医薬組成物が、サルブタモール、サルメテロール、ブデソニド、バクロメタゾンエステルおよびフルチカゾンエステルからなる群より選択される少なくとも１種の活性構成成分を含有する、請求項１２に記載のシステム。
22. 処理時の医薬組成物の現場分析方法であって、該医薬組成物は印加された放射エネルギーに応答して発光を生じる少なくとも１つの構成成分を有し、以下のステップ：
    該医薬組成物を処理するために構成された処理装置を提供するステップ；
    該処理装置と動作可能に関連している発光検出システムであって、該医薬組成物に複数の放射パルスを照射し、かつ該成分から発せられる発光を検出するようにつくられかつ設置されており、さらに、該検出された発光を表す少なくとも１つの発光シグナルをもたらすようにつくられている、一体型低電流光源を有する少なくとも１つの発光センサー、および該センサーを制御するための、該センサーと連絡した制御手段を備えるシステムを提供するステップ；
    該複数の放射パルスの少なくともそれぞれ１つを該医薬組成物に照射するステップ；
    該医薬組成物構成成分から発せられる該発光を検出するステップ；および
    該検出される発光から、該医薬組成物の少なくとも１つの特性を決定するステップ
    を含む、上記方法。

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