DE2149699A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzoegerter Wirkstoff-Freisetzung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzoegerter Wirkstoff-Freisetzung

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Description

PATENTANWÄLTE . .
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN S1J39
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
95/n
Case 15.99-410
Istituto de Angeli S.p.A., Mailand/ltalien
Pharmazeutische Zusammensetzungen mi L
verzögerter Wirk stoff-Fr ei setztjng
Die vorliegende Erfindung betrifft oral resorbierbare pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung auf der Grundlage von Acetylsalizylsäure.
In der Medizin ist es oft erwünscht, verschiedene oral resorbierbare Arzneimittel in Form von Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-FreiSetzung zu verabreichen, so daß das Arzneimittel nur nach und nach während des Passierens der Zusammensetzung durch das Verdauungssystem freigesetzt wird, wodurch eine längere Wirkungsdauer erzielt wird» Beispiele für
derartige Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff—Frei set-, zung, die bisher vorgeschlagen wurden, umfassen Zusammensetzungen, bei denen das Arzneimittel in einer wasserunlöslichen Matrix eingearbeitet ist, die sich von gewissen wasserunlöslichen anorganischen Salzen oder synthetischen Harzen, wie Polyvinylchlorid, Polyacrylaten, Polystyrol, Polyäthylen, Ionenaustauscherharzen etc., ableiten, wobei die Matrix den Effekt der
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verzögerten Wirkstoff-Freisetzung des Arzneimittels hervorruft^ Ein wesentlicher Nachteil der bisher bekannten Zusammensetzung-. gen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung auf der Basis einer Matrix beruht darauf, daß häufig relativ große Matrixmengen 'zur Verabreichung einer bestimmten Arzneirnittelmenge erforderlich sind, so daß die einzelne Dosis relativ umfangreich wird. Es war daher nicht möglich, diese Zusammensetzungen zu verwenden, wenn das therapeutische Material in großen Einheitsdosen verabreicht werden soll.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue und verbesserte pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die als aktiven Bestandteil Acetylsalicylsäure enthalten, wobei dieser Ausdruck pharmazeutisch verträgliche Salze und Komplexe dieser Verbindung mit z.B. Natrium, Calcium, Glycin und Harnstoff einschließt.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung vier den pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zur Verfügung gestellt, die eine aus Acetylsalicylsäure gebildete Matrix, ein Polysiloxan und einen wasserunlöslichen. Celluloseether oder Celluloseester enthalten. Obwohl durch .. Erklärungen keine Beschränkung hervorgerufen werden soll,.wj_rd angenommen, daß bei der Bildung der neuen erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Matrix-Zuscinunensetzungen gewisse Wechsel— ™ Wirkungen, möglicherweise physiko-chemischer Natur,, zwischen dem Celluloseäther oder dem Celluloseester, dem Polysiloxan und der Acetylsalicylsäure erfolgt, so daß sich ein Produkt ergibt, in dem die Acetylsalicylsäure in einer Matrix verteilt ist, die aus den beiden anderen Bestandteilen gebildet wird. .
Ein wesentlicher Vorteil der neuen erfinduncjsgemäßen Zusammensetzungen mit. verzögerter Wirkstoff-Freisetzu.ig ist darin zu suchen, daß das Gewichtsverhältnis von Matrixmaterial zu Acetylsalicylsäure in derartigen Zusammensetzungen gewünsch— tenfalls einen geringen Wert, z.B. 1:9 oder niedriger, aufweisen kann.. Es ist daher möglich, praktische Einheitsdosen
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der Zusammensetzungen herzustellen, die hohe AcetylsalicYlsäure—Konzentrationen enthalten, die bei der Verabreichung eine langanhaltende Wirkung entfalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls derart formuliert werden, daß sie eine gewisse Menge Acetylsalicylsäure für eine sofortige Wirkung und anschließend eine graduelle Freisetzung weiterer Acetylsalicylsäure, z.B. über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden, ermöglichen. Zusammensetzungen dieser Art werden im Prinzip in der Weise hergestellt, daß man die erfindungsgemäße Acetylsalicylsäure-Matrix—Zusammensetzung herstellt und diese mit weiterer Acetylsalicylsäure in freier Form vermischt.
Di* Geschwindigkeit der Acetyl salicylsäure-FreiSetzung bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt im allgemeinen von dem relativen Anteil der Acetylsalicylsäure in <^er erfindungsgemäßen Zusammensetzung und von der Art der Matrix selbst ab, wobei die letztere von den Mengen und der Art der zur Bildung der Matrix verwendeten Celluloseether oder Celluloseester und des Polysiloxans abhängt. Es wurde gefunden, daß die Geschwindigkeit car Arzneimittel-Freisetzung ebenfalls in gewissem Ausmaß von der Art des Flüssigkeitsmediums, in dem die Matrix hergestellt wird, abhängt, d.h. von dem Lösungsmittelmedium, in dem das Polysiloxan mit dem wasserunlöslichen Celluloseäther oder Celluloseester vereinigt wird.
Die Geschwindigkeit der Acetylsalicylsäure-FreiSetzung nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann so eingestellt werden, daß im wesentlichen konstante Arzneimittelmengen im Blut erreicht werden» wobei diese Einstellungen erfolgen, indem die Matrix-Zusammensetzung variiert, um zu hohe Mengen, die zu anerwünschten Nebenwirkungen führen können, oder au geringe Mengen, die nicht die gewünschte pharmakologische Wirkung ergeben würden, zu vermeiden. In jedem Fall kann die richtige Auswahl der Parameter bei dem im folgenden beschriebenen Verfahren zur Her-
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Stellung der Matrix-Zusammensetzung leicht durch ein Vorexpe-'riment bestimmt werden.
Der Polysiloxan-Bestandteil der Matrix ist vorteilhafterweise ein Dialkylpolysiloxan, vorzugsweise ein Dimethylpolysiloxan. Dimethylpolysiloxanemit einer Viskosität von 20 000 bis 150 000 Cps., vorzugsweise etwa 60 000 Cps. (gemäß ASTM D 448 nach dem Ubbelohde-Röhrenverfahren bestimmt) sind besonders bevorzugt.
Die bei der Herstellung verwendeten wasserunlöslichen CeIIuloseäther oder Celluloseester sind im allgemeinen wasserunlösliche Celluloseether oder Celluloseester geringer Viskosität , z.B. eine Äthylcellulose geringer Viskosität oder ein Cfcliulos.-.acetobutyrat geringer Viskosität, wobei die erstere im allgemeinen bevorzugt ist. Eine für das erLindungsgemaße Verfahren besonders bevorzugte Äthylcellulose ist eine Äthylcellulose, deren 5%-ige Lösung in einer Toluol/Äthanol-Mischung (So/20) bei 25°C eine Viskosität von 18 bis 22 Cps. aufweist. Ein Beispiel für eine derartige Äthylcellulose wird von der t)ow Chemical Company unter dem Handelsnamen "Ethocel" vertrieben.
Das Polysiloxan und der Celluloseäther oder Celluloseester werden vorzugsweise bei der Herstellung der Matrix in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 1:1 verwendet, wobei das bevorzugte Verhältnis etwa 2,5:1 beträgt, wenn Äthylcellulose und Dimethylpolysiloxan verwendet werden.
Die Menge an Acetylsalizylsäure, die mit der oben definierten Matrix kombiniert wird, kann über einen weiten Bereich in Abhängigkeit von dem angestrebten Arzneimittel und den angestrebten Wirkungen, z,B* den Blutgehaltenfvariiert warden«, Die An·* teile können 10 Gewichts«^ betragen, liegen jedoch geeigneter«« weise zwischen 80 und 98 Gewichts-%, bezogen auf die Gesamt« Matrix-Zusatnm&nsetzyncfen, wobei im allgemeinen bevorzugte Mengen-sich von Sg bis 94 Gew£ehts-% erstrecken*
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Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfin_ dung wird ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung bereitgestellt, das dadurch gezeichnet ist, daß man Acetyl salicylsäure, ein Polysiloxan und einen wasserunlöslichen Celluloseether oder Celluloseester in einem flüssigen Medium zusammenbringt und das flüssige Medium entfernt, so daß man eine feste Matrix erhält, die Acetylsalicylsäure, das Polysiloxan und den wasserlöslichen Celluloseäther oder Celluloseester enthält.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Matrix-Zusamrnensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung können die Acetylsalicylsäure, der Celluloseäther oder Celluloseester und das Polysiloxan in einem Lösungsmittelmedium vermischt werden,' worauf das Lösungsmittelmedium zur Herstellung einer festen Matrix, in der das Arzneimittel enthalten ist, entfernt wird. Vorteilhafterweise werden Lösungen des Celluloseäthers oder des Celluloseesters und des Polysiloxans in geeigneten Lösungsmitteln zunächst hergestellt, worauf die beiden Lösungen in Gegenwart von Acetylsalicylsäure in fester Form vermischt werden.
Die Auswahl des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel für die Matrix-Bestandteile ist wichtig, da gefunden wurde, daß im allgemeinen die Art des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel die Freisc.-tziingsgoEchwindigkeit des therapeutischen Materials in der Endzusammensetzung beeinflussen kann.
Im allgemeinen sind die verwendeten Lösungsmittel nicht-wäßrige Lösungsmittel für das Polysiloxan bzw. die Cellulosederivate, wobei dasLösungsmittel derart ausgewählt wird, daß die beiden sich ergebenden Lösungen miteinander mischbar sind. Es ist ferner bevorzugt, daß das verwendete Lösungsmittel ödteir" die Lösungsmittel Lösungsmittel sind, i-n* "denen die Acetyls-ai-i1^* cylsäure unlöslich ist. ' <■ -λ-ϊ no·.?
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— b —
Beispiele für Lösungsmittel, aus denen Lösungsmittel für Cel— lyloseäther oder Celluloseester und Polysiloxan ausgewählt werden können, schließen aliphatische Lösungsmittel, wie Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff etc., und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol etc., und Mischungen derartiger Lösungsmittel ein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine Mischung von Toluol und Methylenchlorid, z.B. im Volumenverhältnis von lsi zur Herstellung der Lösungen des Celluloseesters oder des Cellu— loseäthers, und Toluol allein zur Herstellung der Lösung des Polysiloxans zu verwenden. Nach dem Vermischen der beiden genannten Lösungen in Gegenwart der Acetylsalicylsäure kann das * Lösungsmittel z.B. durch Eindampfen oder Jesti?.lation entfernt werden, so daß man einen Rückstand erhält, der im allgemeinen eine pastenförmige Masse darstellt„ Dieser Rückstard kann anschließend in üblicher Weise getrocknet und/oder zu pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgearbeitet werden.
So kann z.B. für die Herstellung der neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Granulaten oder Kugelchen die oben erwähnte pastenförmige Masse granuliert v/erden, z.B. durch Extrusion aus einem Extruder, dessen Extrusionsoffnungen vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 mm bis 2,5 mm, vorzugsweise 0,8 bis 1,4 mm, aufweisen. Das extrudierte Material kann dann vorzugsweise an der Extrusionsstelle in Abständen der gewünschten Länge geschnitten werden. Gewünschtenfalls können die so erhaltenen Granulate unter Bildung von Kügelchen, wenn sie noch in plastischem Zustand sind, zentrifugiert werden. Die entstehenden Granulate oder Kügelchen können gewünschtenfalls dann z.B. durch Trocknen in Luft und dann unter Vakuum gehärtet werden. Die Kügelchen oder Granulate können dann in eine für die Verabreichung geeignete Form formuliert werden.
Im allgemeinen können die neuen Zusammensetzungen in üblicher Weise unter Anwendung eines oder mehrere pharmazeutischer Bindemittel und Trägermaterialien formuliert werden, so daß man Zusammensetzungen der gewünschten Art erhält, wobei derarti—
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ge Bindemittel und Trägermaterial!en Geschmacksstofe und Aromastoffe, Süßstoffe, Gleitmittel etc. einschließen. So können die neuen Zusammensetzungen z.B. in Dosiseinheitsformen, z.B. in Form von1 Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees ' oder Sachets, oder in Form von Pulvern oder Granulaten, z.B. zur Herstellung von Gelen oder Suspensionen formuliert werden.
Die Endzusammensetzung kann, wie oben bereits angegeben wurde, ebenfalls Acetylsalicylsäure in nicht-kombinierter Form enthalten, wenn es z.B. erwünscht ist, gleichzeitig eine schnelle als auch eine dauerhafte Wirkung zu erzielen. Dies kann z.B. erreicht werden, indem man freie Acetylsalicylsäure, z.B. in granulierter Form, in eine Tablette einartextet, die die Acetylsalicylsäure-Matrix enthält, oder indem man eine Kapsel herstellt, die die Acetylsalicylsäure-Matrix und freie Acetylsalizylsäure enthält. Bei Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Acetylsalicyl säur e-Matrix-Zuuammt-nsetzung enthalten, liegt der Anteil der freien Acetylsalicylsäure in der Gesamtzusammensetzung vorzugsweise in einem Bereich von 20 bis 60 Gewichts-%.
Erfindungsgemäße Einheitsdosis-Zusammensetzungen enthalten vorteilhafterweise O,1 bis 1 g, vorzugsweise 0,325 bis O,750 g Acetylsalicylsäure pro Dosiseinheit in der Matrix-Zusammensetzung kombiniert, die vorzugsweise 88 bis 94 Gewichts-% Acetylsalicylsäure enthält. Wenn es noch gewünscht ist, während z.B. der ersten Stunde nach der Verabreichung eine erhöhte Dosis an Acetylsalicylsäure zu verabreichen, können weitere Mengen von Acetylsalicylsäure in nicht-kombinierter Form, z.B. zusätzlich zu dem in der Matrix eingebauten Material, in die Zusammensetzungen eingeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
1000 g gepulverte Acetylsalicylsäure [Korngröße 0,177 mm (80 mesh)] werden langsam unter Rühren zu einer Lösung gegeben, die man durch Auflösen von 70 g "Ethocel 20" (eine Athoxyäthylcellulose mit einer Viskosität von 9 bis 11 Cps. und einem Äthoxygehalt von 12 %, erhältlich von der Dow Chemical Company) in 300 ml einer l/l (Volumen/Volumen )-■ Mischung von Toluol und Methylenchlorid erhalten hatte.. Eine Lösung von 30 g Dimethylpolysiloxan (60 000 Cps.) in 90 ml Toluol wird dann zugesetzt. Nach dem guten Mischen wird das Lösungsmittel verdampft, bis man eine pastenförmige Masse erhält, die durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) granuliert oder mit Hilfe einer Schneckenvorrichtung mit Öffnungen von 1 mm Durchmesser granuliert wird. Der extrudit.r-'.e Strang wird in Abständen von 1 mm geschnitten. Das erhaltene granuläre Produkt, das in Schüsseln vertex]t wird, wird mit Hilfe von trockener Luft gehärtet und anschließend im Vakuum getrocknet, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt ist. Das extrudierte Granulat kann vor der Verdampfung des Lösungsmittels und dem Trocknen im Vakuum zentrifugiert werden, so daß man Kügelchen erhält.
Beispiel 2
Harte Gelatinekapseln werden mit 0,550 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Granulate oder Kügelchen gefüllt.
Tabletten
Jede Tablette enthält:
Acetylsalicylsäurekörnchen oder -kügelchen
(erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben) O,715 g
Stärke 0,040 g
Glycerylpalmitostearat 0,O30 g
Talkum 0,005 g
mikrokristalline Cellulose O,010 g
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Beispiel 3 Pädiatrisches Gel
11Og Acetyl salicylsäuregranulat oder -kugelchen (erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben) werden zu 820 g Zucker, 50 g Natriumcarboxymethylcellulose und 20 g.gepulverten Aromastoff en gegeben, und die entstehende Mischung wird in kleine Sachets eingebracht, die jeweils 1 g der Mischung enthielten. Nach dem Befeuchten mit einer geringen Menge Wasser kann man leicht ein zur Verwendung geeignetes pädiatrisches Gel erhalten.
Beispiel 4
Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die ebenfalls freie Acetylsalicylsäure er ehalten:
AcetylSiilicylsäurekörnchen oder -kügelchen
(erhalten gernäß Beispiel 1) 495 g
Acetylsalicylsäure, in üblicher Weise granuliert 235 g
Glyerylpalmitostearat 35 g
Stärke 20 g
mikrokristalline Cellulose 10 g
Talkum 5 g
enthaltend 200 g Acetylsalicylsäure-Pulver.
Die Beistandteil werden in üblicher Weise tablettiert. Tablettengewicht 0,800 g.
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Claims (25)

2U9699 - 10 Patentansprüche
1.) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Matrix aus Acetylsalicylsäure, einem Polysiloxan und einem wasserunlöslichen Celluloseäther oder Celluloseester enthalten.
2.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an vorhandener Acetylsalicyl säure 80 bis 98 Gewichts-% der Matrix ausmacht.
3.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vorhandene Acetylsalicylsäure 08 bis 94 Owichts-% der Matrix ausmacht.
4.) Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Celluloseether- oder Celluloseester-Bestandteils in einem Gewichtsverhältnis zu der Menge des Polysiloxan-Bestandteils von 10:1 bis 1:1 vorhanden ist.
5.) Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Bildung der Matrix verwendete Polysiloxan ein Dialkylpolysiloxan ist.
6.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialkylsiloxan ein Dirnethylpolysiloxan ist.
7.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Dimethylpolysiloxan eine Viskosität von 20 000 bis 150 000 Cps. (b"es;ininit mit dem JJbbelohde-Röhrenverfahren gemäß ASTM D 44 8) aufweist.
8.) Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der bei der Bildung der Matrix
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verwendete wasserunlösliche Celluloseether oder Celluloseester Methylcellulo.se oder Celluloseacetobutyrat ist.
9.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthyl cellulose eine Viskosität von 18 bis 22 Cps. bei 25°C in einer 5-gewichts-%-igen Lösung in einer Toluol/Äthanol-Mischung (60/20) aufweist.
10.) Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosiseinheiten vorliegen.
11.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees oder Sachets vorliegen.
12.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 oder lj. c-..durch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 0,1 bis 1 g Acetylsalicylsäure enthält.
13.) Zusammensetzungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 0,325 bis 0,750 g Acetylsalicylsäure enthält.
14.) Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Pulvern oder Granulaten vorliegen.
15.) Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine zusätzliche Menge Acetylsalicylsäure zu der in der Matrix enthaltenen Acetylsalicylsäure enthalten.
16.) Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure, ein Polysiloxan und einen wasserunlöslichen Celluloseäther oder CeI-
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luloseester in einem flüssigen Medium zusammenbringt und das flüssige Medium entfernt, so daß man eine feste Matrix erhält, die Acetylsalicylsäure,, das Polysiloxan und , den wasserunlöslichen Celluloseether oder Celluloseester enthält.
17.) Verfahren gemäß Anspruch IG, dadurch gekonnzeichnet, daß das Polysiloxan und der Celluloseether oder Celluloseester in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 1:1 verwendet werden.
18.) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
die Äthylcellulose und das Dimethylpolysiloxan in einem ™ Gewichtsverhältnis von etwa 2,5:1 verwendet werden.
19.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß ~ine Acetylsalic-ylsäuremenge verwendet wird, so daß man 80 bis 98 % Acetylsalicylsäure in der Matrix erhält.
20. ) Verfahren gernäß einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Medium einen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff umfaßt.
fc 21.) Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Halogenkohlenwasserstoff Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff ist.
22.) Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Kohlenwasserstoff Benzol oder Toluol 1st.
23.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß cue Lösung des Polysiloxans mit einer Lösung des Celluloseäthers oder Celluloseester in Gcgpn*- wart von Acetylsalicylsäure in fester Form vermischt wird.
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24.) Verfahren gemäß Anspruch 23, daß das Lösungsmittel für das Polysiloxan Toluol ist.
25.) Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für den Celluloseäther oder den Celluloseester eine Mischung aus Toluol und Methylenchlorid ist.
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