FI92706C - Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92706C FI92706C FI893163A FI893163A FI92706C FI 92706 C FI92706 C FI 92706C FI 893163 A FI893163 A FI 893163A FI 893163 A FI893163 A FI 893163A FI 92706 C FI92706 C FI 92706C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- hydroxy
- give
- added
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
92706
Menetelmå 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina kåyttokelpois-ten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmista-miseksi 5 19-nordeoksikortikosteronin (19-norDOC) on todettu osoittavan deoksikortikosteroniin (DOC) verrattuna paljon korkeampaa verenpainetta alentavaa aktiivisuutta [Funder et al.. Endocrinology 103 (1978) 1514]. Se stimuloi yhtå tehokkaasti kuin aldosteroni Na+-kuljetusta korpisammakon 10 rakkopintasolukon låpi [Perrone et al. . Am. J. Physiol. 41 (1981) E406], ja sen Na-pidåtyskyky on DOCrhen verrattuna 2 - 5-kertainen [Kagawa et al. . Soc. Exp. Biol. Med. 94 (1957) 444].
19-norDOC on eristetty rotista, jotka potevat liså-15 munuaiseen liittyvåå, uudistuvaa liian korkeata verenpainetta (ARH:ta, engl. Adrenal Regenerating Hypertension) [Gomez-Sanchez et al♦ . Endocrinology 105 (1979) 708], sekå ihmisesta fDale et al.. Steroids 37 (1981) 103]. Yhdisteen lisåantynyttå eritystå on julkistettu esiintyvån kolmessa 20 korkean verenpaineen rottamallissa: ARH, itseståån liian korkeata verenpainetta potevat rotat (SHR, engl. Spontaneously Hypertensive Rats) sekå suolalle herkkå Dahl-suku-siitosrotta [Griffing et al.. Endocrinology 121 (1987) 645; Dale et al., Endocrinology 110 (1982) 1989; Gomez- 25 Sanchez et al., J. Steroid Biochem. 25 (1986) 106]. 19- norDOC :n kohonneita pitoisuustasoja virtsassa on todettu useassa eri ryhmåsså liian korkeata verenpainetta potevia ihmisiå [Griffing et al.. J. Clin. Endocrinol. Metab. 56 (1983) 218].
30 19-norsteroidien, kuten 19-norDOC:n, biosynteesin • ensimmåinen vaihe on sopivan steroidin, kuten DOC:n, 19- hydroksylaatio lisåmunuaisessa. 19-norDOC:n biosynteetti-sen muodostumisen inhibointi inhiboimalla D0C:n 19-hydrok-sylaatio aiheuttaisi tåten 19-norDOC-pitoisuustason alene-35 misen kyseesså olevassa elåimesså ja våhentåisi tåmån ai- 2 92706 neen låsnåolosta johtuvia verenpainetta nostavia vaikutuk-sia.
On osoitettu, etta 10-(2-propynyyli)estr-4-eeni- 3,17-dioni (tunnettu aromataasi- ja 19-hydroksylaasi-in-5 hibiittori) hidastaa liian korkean verenpaineen kehitty-mistå ja alentaa vapaan 19-norD0C:n pitoisuutta virtsassa annettaessa sitå vastavieroitetuille SHR-rotille [Melby et al., Hypertension 10 (1987) 484].
Keksintb koskee menetelmåå 19-nordeoksikortikoste-10 roni-inhibiittoreiden valmistamiseksi, jotka ovat proges- teronijohdannaisia, joissa on erilaisia substituentteja 19-asemassa tai tietyisså, 19-metyyliryhman asemesta las-nåolevissa ryhmisså. Nåisså yhdisteisså on mahdollisesti hydroksyylisubstituentti tai esteroity hydroksyylisubsti-15 tuentti 21-asemassa.
Keksinto koskee menetelmåå terapeuttisesti kåytto-kelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 20 CH2-R1 R3 • 25 0 1 Λ H , jossa R on vety, hydroksyyli tai R-C-0-; RJ on 3 0 CH=C- (CH2)n- tai CH2=CH-(CH2)n-; R6 on C|.6-alkyyli ja n on ko- konaisluku 1-4, jolloin menetelmålle on tunnusomaista, ettå (a) 10-(2-propynyyli)-20-metoksi-19-norpregna-5,17(20)-dien-21-oaatti pelkistetåån hydridipelkistimellå 35 vastaavan 21-hydroksiyhdisteen saamiseksi, minkå jålkeen III: 3 92706 mahdolliset suojaryhmat poistetaan tavanomaisia menettelyita kayttaen; (b) sopiva 5a,10a-epoksi-19-norpregnaani saatetaan reagoimaan propargyylimagnesiumbroinidin kanssa vastaavan 5 5-a-hydroksi-10B-propargyyli-19-norpregnaanin saaxniseksi, minka jalkeen mahdolliset suojaryhmat poistetaan tavanomaisia menettelyita kayttaen, mahdollinen 3-hydroksiryh-man hapetetaan lopputuotteeseen halutuksi oksoryhmaksi tavanomaisia reagensseja kayttaen seka mahdollinen 5-hyd-10 roksiryhma poistetaan hapolla i\4-yhdisteen saamiseksi; tai (c) sopiva 10-(l-asetoksi-2-propynyyli)-19-norpreg-naani saatetaan reagoimaan pentynyylikuparin ja butyylili-tiumin kanssa 10-allenyyliryhmån kåsittåvån yhdisteen saamiseksi, minka jalkeen mahdolliset suojaryhmat poistetaan 15 tavanomaisia menettelyita kayttaen.
Cj_6-alkyyliryhmåt, joihin edella viitataan, voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita, ja sopivia esimerk-kejå ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyy- li.
20 Yksityiskohtaisemmin kuvattuna 19-etynyyliyhdistei- den valmistamiseksi sopiva valituote on 5a,10a-epoksiste-roidi. Molekyylisså tassa vaiheessa mahdollisesti esiin-tyvåt hydroksyyli- tai ketoryhmat ovat suojattuja. Mahdol-listen hydroksyyliryhmien suojaamiseksi kSytetaan edulli- 25 sesti silyylieettereita, kun puolestaan ketonit suojataan yleensa vastaavina ketaaleina, edullisesti etyleeniketaa-leina. Tåma 5a,10a-epoksisteroidi saatetaan reagoimaan , propargyylimagnesiumbroinidin kanssa vastaavan 5a-hydroksi-ΙΟβ-propargyyliyhdisteen saamiseksi, joka voidaan nimeta 30 myos 5a-hydroksi-19-etynyylisteroidiksi. Mahdolliset suo-• jaryhmat voidaan poistaa tassa tai jossain myohemmassa tarkoituksenmukaisessa vaiheessa tavanomaisia menettelyitå kayttaen. Tavallisesti kyseesså on suojattu 3-hydroksyyli-ryhma, jolloin poistamalla suojaryhmå saadaan vastaava 35 vapaa 3-hydroksiyhdiste. Tama yhdiste voidaan hapettaa 4 92706 vastaavaksi 3-ketoniksi kåyttåen tavanomaisia reagensseja ja menettelyita, kuten Jones-reagenssia tai Oppenauer-ha-petusta. Tata menettelya aloitettaessa mahdollisesti låsnå oleva 5-hydroksyyliryhmå voi dehydratoitua A4-yhdisteeksi 5 hapetuksen yhteydessa tai se voidaan dehydratoida spesifi-sesti hapolla kåsittelemållå. Itse asiassa reaktioiden suorittamisessa tietty jousto on mahdollinen, sitten kun propargyyliryhxna on paikoillaan.
Edella mainittu lahtoaineena kåytetty 5α,10a-epok-10 siyhdiste saadaan vastaavasta steroidi-5(10)-eenista N- bromisukkinimidillå hapettamalla, mitå seuraa sitten ensin reaktio jonkin hydridin, kuten natriumboorihydridin, kans-sa ja sitten natriumhydroksidin metanoliliuoksen kanssa. 5(10)-eeni sinansa saadaan vastaavasta 1,3,5(10)-trieenis-15 ta pelkistamalla vaiheittain tavanomaisia menettelyita kayttaen. Taman pelkistyksen keståessa tai sitå vårten valmistauduttaessa happea sisaltavia eri funktioita voidaan manipuloida kunkin yhdisteen kannalta tarkoituksen-mukaisesti. Taten tallainen ryhrna voidaan liittaa mukaan 20 tai suojata tai hapettaa tai pelkistaa, tai voidaan suo-rittaa mika tahansa mainittujen operaatioiden yhdistelma.
Naiden 19-etynyyliyhdisteiden saamiseksi vaihtoeh-toisen lahestymistavan mukaan lahtoaineena voidaan kayttaa 3,3,17,17-bis(etyleenidioksi)-19-etynyyliandrost-5-eenia.
25 Tama bis-ketaali hydrolysoidaan selektiivisesti 17-asemas-sa kayttaen 0,3-%:ista perkloorihappoa t-butanolissa ja dikloorimetaanissa vastaavan 17-ketonin saamiseksi. Tama ketoni saatetaan sitten reagoimaan metyylimetoksiasetaatin ja litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, jolloin mainittu es-30 teri (eli sen metyleeniryhma) liittyy 17-ketonin kaksois-. sidokseen ja saadaan 17-substituoitu 17-hydroksisteroidi.
Dehydratoimalla tama saadaan 17-eksosyklinen kaksoissidos, minka jålkeen saatu α-metoksiesteri pelkistetaan hydridi-pelkistimella, kuten di-isobutyylialuminiumhydridilla, 35 jolloin saadaan vastaava 2-metoksietanoli (enolieetteri), ii 5 92706 jota kåsitellåån sitten edelleen hapolla sekå enolieette-rin ettå sarnoin 3-ketaalin hydrolysoimiseksi halutun 21-hydroksi-20-oksopregnaanin saamiseksi. Taman menetelmån muunnoksen mukaan on mahdollista kåyttåå låhtoaineena 19-5 etynyyliandrost-4-eeni-3,17-dionia, joka muutetaan vastaa-vaksi 3-etoksi-3,5-dieeniksi tavanomaisia menettelyitå kayttaen. Saatu 17-ketoni saatetaan sitten reagoimaan kuten edellå, jolloin lopuksi, eri suojaryhmien poistamisen jålkeen, saadaan sama tuote kuin edellå kuvattu.
10 Keksinnon mukaisesti muiden 10-substituoitujen yh- disteiden valmistamiseksi kåytetåån sopivaa steroidia, jossa on sopiva funktionaalinen ryhmå 19-asemassa. Toisin sanoen kåytetåån sopivaa 19-hydroksisteroidia tai steroid-19-aalia. Taten esimerkiksi 10-(l,2-propadienyyli)-yhdis-15 teiden saamiseksi låhtoaineena kåytetåån 19-hydroksipro-gesteronia. Tamå muutetaan vastaavaksi 19-esteriksi, minkå jalkeen låsnå olevat kaksi ketofunktiota suojataan etylee-niketaaleiksi. Sitten 19-asetaatti hydrolysoidaan takaisin 19-hydroksyyliryhmåksi ja kyseinen hydroksyyliryhmå hape-20 tetaan vastaavaksi 19-aaliksi. Saattamalla 19-aali reagoimaan ensin litiumtrimetyylisilyyliasetylidin ja sitten asetyylikloridin ja tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa saadaan vastaava 19-asetoksi-19-etynyyliyhdiste. Kåsitte-lemållå tåtå yhdistettå pentynyylikuparilla ja butyylili-• 25 tiumilla aikaansaadaan sitten 10-(1,2-propadienyyli)-ryh-mån muodostuminen. Mahdolliset suojaryhmåt poistetaan sitten tåsså vaiheessa tavanomaisia menettelyita kayttaen, jolloin saadaan haluttu 10-(1,2-propadienyyli)-steroidiyh-diste.
30 Yhdisteitå, joissa n on 2 - 4, voidaan saada edella jo aiemmin kuvattuihin nåhden analogisilla menettelyillå. Taten esimerkiksi 5a,10a-epoksisteroidiyhdiste voidaan saattaa reagoimaan sopivan Grignard-reagenssin kanssa, tai vaihtoehtoisesti kyseeseen tulee samankaltaisten menette-35 lyiden kåyttaminen kuin edellå aiemmin jo kuvattiin 19- 6 92706 hydroksiyhdisteiden yhteydesså, jolloin kuitenkin låhto-aineina kåytetåån 19-(hydroksialkyyli)steroideja, jotka hydroksialkyyliyhdisteet saadaan 19-hydroksiyhdisteistå tavanomaisten menettelyiden mukaan.
5 21-hydroksiyhdisteiden estereita saadaan tavanomai- sia menetelmia kayttaen eli kåsittelemållå alkoholia tar-koituksenmukaisella happokloridilla tai -anhydridilla jon-kin tertiaarisen amiinin, kuten pyridiinin tai trietyyli-axniinin låsna ollessa. Valinnaisen lisåliuottimen (esimer-10 kiksi dikloorimetaanin) kåytto kuten myos katalyyttisen måårån 4-diitietyyliaminopyridiiniå lisååminen on mahdollis-ta.
Keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyodyllisiå 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina sekå korkeaa 15 verenpainetta alentavina aineina. Tarkemmin sanottuna yh-disteiden inhibiittoriaktiivisuus lisåmunuaiseen liittyvån 19-hydroksylaasin suhteen osoitetaan in vitro radioentsyy-mimåårityksellå. Tutkittavat yhdisteet liuotetaan puskur i/ liuotin-våliaineeseen pitoisuutena 1 nM - 50 μΜ, minkå 20 jålkeen liuoksia lisåtåån koeputkiin, joissa on lisåmunu-aismitokondriosuspensiota mitokondrioiden ollessa peråisin rotasta, hamsterista, naudasta, kådellisestå tai ihmises-tå, NADPH-muodostusjårjestelmåå sekå radioaktiivisesti leimattua deoksikortikosteronia. Mååritykseen osallistujia . 25 inkuboidaan vaihtelevan pituinen aika 25 - 37 °C:ssa, minkå jålkeen reaktio pysåytetåån. Hydroksyloidut kortikoidit [eli 19-HO-DOC (19-hydroksidesoksikortikosteroni), 18-HO-DOC (18-hydroksideoksikortikosteroni) ja kortikosteroni] uutetaan orgaaniseen liuottimeen ja eristetåån kåyttåen 30 tavanomaisia kromatograf isia menettelyitå. 19-hydroksylaa-tion inhibitio arvioidaan vertaamalla puskuria sisåltåvien verrokkimååritysputkien antamia tuloksia inhibiittoriyh-disteitå sisåltåviin mååritysputkiin. Mååritetåån inhi-biittoripitoisuudet, jotka aikaansaavat 50-%: isen inhibi-3 5 tion (ICso-arvot) . Tållå måårityksellå mitattuna yhdisteel- 7 92706 le 21-hydroksi-10-(2-propynyyli)-10-norpregn-4-eeni-3,20-dioni todettu ICjq oli noin 50 nM, joten tåmå yhdiste in-hiboi voimakkaammin kuin substraatti (DOC) , jonka ICso tai Κ,„ oli 600 nM. Tarkemmin sanottuna 21-hydroksi-10-(2-propy-5 nyyli) -19-norpregn-4-eeni-3,20-dionin af f initeetti 19-hyd-roksylaasin aktiivisen keskuksen suhteen on 12-kertainen luontaisen substraatin (DOC:n) affiniteettiin verrattuna.
Lisaksi yhdisteiden aktiivisuus korkeata verenpai-netta alentavina aineina osoitetaan seuraavalla koemenet-10 telyllå. Kaytettiin urospuolisia, 4% viikon ikaisia, it-seståån liian korkean verenpaineen omaavia rottia (SHR-rotta). Rotat majoitettiin metaboliahakkeihin kukin omaan håkkiinså, niille annettiin ravinnoksi valmistetta Purina Rat Chow, regular-laatu, seka vesijohtovettå, låmpotila 15 hakeissa pidettiin vakiona ja valaistus vastasi 12 tunnin valoisa/pimea-syklia. Kuuden rotan ryhman elaimille annettiin paivittain ihonalaisena ruiskeena tutkittavaa yhdis-tetta 10 mg/kg, jolloin yhdisteliuos oli valmistettu 5-%:iseen etanoliliuokseen ja oliivioljyyn ja kåsitelty sit-20 ten ultraåanella. Seitseman SHR-verrokkirottaa saivat kanta jaa kasittSvat ruiskeet. Rottien kMsittelya jatkettiin usean viikon ajan, jolloin SHR-koerottaryhmalle annettiin påivittainen ruiske tutkittavaa yhdistetta seka SHR-ver-rokkirotille kantajaa.
• 25 Tajuissaan olevien, rauhallisten elainten systoli nen verenpaine (SBP) rekisteroitiin kayttaen hantarouhviin kytkettya fysiografia seka valokennotransduktoria åani-eristetyssa, lampotilaltaan vakiossa ymparistosså, jolloin mittaukset aloitettiin 3 viikon kuluttua kåsittelyn aloit-30 tamisesta. Rotat totutettiin menettelyyn usean harjoitus-rupeaman puitteissa. Ensimmåiset luotettavat SBP-mittauk-set tehtiin rottien ollessa 7-8 viikon ikaisia.
Haluttuun vaikutukseen, kuten liian korkean verenpaineen alenemiseen, pååsemiseksi yhdisteitå voidaan antaa 35 tållaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle suun kautta, 8 92706 ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi lihaksen-sisaisesti tai ihonalaisesti ruiskuttamalla. Ilmaisulla potilas tarkoitetaan låmminverista elaintå, esimerkiksi nisåkasta, kuten rotta, hiiri, koira, kissa, hevonen, 5 sika, lehmå, lammas, kadellislaji seka ihminen. Yhdisteita voidaan antaa hoidettavalle potilaalle yksinaan tai sopi-vassa seoksessa farmaseuttisen valmisteen muodossa. Annet-tava yhdistemååra vaihtelee hoidettavan sairaustilan vaka-vuuden mukaan, ja toistuvien hoitojaksojen kaytto voi olla 10 toivottavaa. Suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava yhdistemååra, eli tehokas verenpainetta alentava måara, on 0,1 - 150 mg/kg paivassa ja edullisesti 1-50 mg/kg paivassa. Suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat yksikkoannokset voivat sisaltaa 15 esimerkiksi 5 - 250 mg vaikuttavaa ainesosaa. Yhdisteet voidaan antaa yksittåin tai toisiinsa yhdistettyina.
Suun kautta tapahtuvaa laakkeenantoa silmallapitaen yhdisteet voidaan koostaa kiinteiksi tai nestemaisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, 20 imeskeltaviksi tableteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspen-sioiksi tai emulsioiksi. Kiintea yksikkoannostusmuoto voi olla kapseli, joka voi edustaa tavanomaista gelatiinityyp-pia, joka sisaltaa vaikuttavaa yhdistetta ja kantajaa, esimerkiksi voiteluaineita ja inerttia tayteainetta, kuten 25 laktoosia, sakkaroosia tai maissitarkkelysta. Keksinnon mukaisesti valmistettava vaikuttava yhdiste voidaan table-toida tavanomaisten tablettipohjien kanssa, joita ovat esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi ja maissitarkkelys ja jotka on yhdistetty sideaineisiin, kuten arabikumi, mais-30 sitarkkelys ja gelatiini, hajottaviin aineisiin, kuten pe-runatarkkelys tai alginiinihapot, seka voiteluaineeseen, kuten steariinihappo tai magnesiumstearaatti.
Lååkkeen antamiseksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti yhdisteet voidaan antaa ruiskutettavina annostuksi-35 na, jotka kasittavat yhdisteen liuoksen tai suspension fy-
II
9 92706 siologisesti hyvaksyttavassa laimentimessa farmaseuttisen kantajan ohella, joka voi olla steriili neste, kuten vesi-oljyssa, johon on valinnaisesti lisatty pinta-aktiivista ainetta tai muita farmaseuttisesti hyvåksyttåviå lisåai-5 neita. Esimerkkejå oljyistå, jotka soveltuvat kåytettavik-si naissa valmisteissa, ovat kivi-, elain-, kasvioljyt seka synteettiset oljyt, esiinerkiksi maapåhkinaoljy, soi-jaoljy ja mineraalioljy. Yleenså ottaen edullisia neste-måisia kantajia ovat vesi, suolaliuos, dekstroosin vesi-10 liuokset ja muut samantapaiset sokeriliuokset, etanoli ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, erityisesti ruiskeena annettavissa liuoksissa.
Yhdisteita voidaan antaa iholaastarin, depotruis-keen tai istutettavan valmisteen muodossa, joka voidaan 15 formuloida vaikuttavan ainesosan hitaan vapautumisen sal-livaksi. Vaikuttava ainesosa voidaan puristaa pelleteiksi tai pieniksi sylintereiksi, jotka istutetaan ihon alle tai lihakseen depotruiskeeksi tai implantiksi. Implanteissa voidaan kåyttåå inertteja materiaaleja, kuten biohajoavia 20 polymeereja ja synteettisia silikoneja, esimerkiksi tuo-tetta Silastic, joka on valmistajan Dow-Corning Corporation valmistama silikonikumi. Lisainformaatiota sopivista farmaseuttisista kantajista ja formulointimenettelyistå ldytyy vakiolåhdeteksteista, kuten kasikirjasta Reming-- 25 ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Seuraavat esimerkit esitetaan kyseisen keksinnon havainnollistamiseksi. Niita ei tulisi tulkita sita miten-kaan rajaaviksi.
30 Esimerkki 1
Valmistetaan liuos, jossa on 3,14 g 3-metoksi-20a-hydroksi-19-norpregna-l,3,5(10)-trieeniå 100 ml:ssa vede-tdnta eetteria, ja saatuun liuokseen johdetaan noin 100 ml ammoniakkia. Sitten lisataån nopeasti litiumnauhaa (2,9 g) 35 pieniksi palasiksi leikattuna. Kun tastå on kulunut 10 mi- 10 92706 nuuttia, lisåtåån tipoittain 35 ml vedetontå alkoholia 10 - 20 minuutin aikana. Seos jåtetåån yoksi seisomaan, jol-loin ammoniakki haihtuu pois. Seokseen lisåtåån varovai-sesti jååvettå, minkå jålkeen sitå uutetaan eetterillå, 5 eetterifaasi erotetaan, peståån kolmeen kertaan vedellå ja kerran suolaliuoksella sekå kuivataan sitten magnesiumsul-faatilla. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jåånnds uudelleenkiteytetåån eetteri/heksaanista, jolloin saadaan 3-metoksi-20a-19-norpregna-2, 5( 10 )-dieeniå vårittominå ki-10 teinå.
Edellå saatu dieeni (3,16 g) liuotetaan seokseen, jossa on 70 ml t-butanolia, 20 ml dikloorimetaania, 20 ml vettå ja 0,1 ml 70-%:ista perkloorihappoliuosta, minkå jalkeen seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 2 tunnin 15 ajan. Sitten dikloorimetaaniliuos kaadetaan natriumbikar-bonaatin kyllåstettyyn vesiliuokseen, ja seosta uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, minkå jalkeen jåånnos etyyliasetaatti/heksaanista uudelleenki-20 teyttåmållå saadaan 20a-hydroksi-19-norpregn-5(10)-en-3- onia valkeina kiteinå.
Liuos, jossa on 3,02 g edella saatua 5(10)-tyydyt-tymåtontå ketonia 75 ml:ssa t-butanolia, 11 ml:ssa dikloorimetaania ja 11 ml:ssa vettå, jååhdytetåån samalla se-25 koittaen 0 °C:seen, minkå jalkeen siihen lisåtåån 0,1 ml 70-%:ista perkloorihappoliuosta 11 ml:ssa vettå. Sitten liuokseen lisåtåån N-bromisukkinimidiå (2,26 g), ja liuos-ta sekoitetaan 15 minuutin ajan 0 °C:ssa, minkå jalkeen se jååhdytetåån -10 °C:seen ja lisåtåån 1 g natriumboorihydri-30 diå. Seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkå jålkeen lisåtåån 24 ml natriumhydroksidin 1 N liuosta metanolissa. Saatua seosta sekoitetaan 0 °C:ssa tunnin ajan, minkå jålkeen se haihdutetaan pieneksi tilavuudeksi ja kaadetaan veteen. Saostuva kiinteå aine suodatetaan eroon, peståån 35 vedellå ja kuivataan ilmassa. Uudellenkiteyttåmållå tåmå li 11 92706 kiinteS aine etyyliasetaatti/heksaanista saadaan 5α,10α-epoksinorpregnaani-36,20a-diolia valkeina kiteinå.
Lluokseen, jossa on edellå saatua epoksidia (3,20 g) 50 mlrssa dikloorimetaania, lisåtåån 3,01 g t-butyyli-5 dimetyylisilyylikloridia 7 ml:n trietyyliamiinia sekå 0,12 g:n 4-dimetyyliaminopyridiiniå låsnå ollessa, ja seosta sekoitetaan huoneenlåmpotilassa noin 30 tunnin ajan. Sit-ten lluos halhdutetaan kuiviin, ja jåånnds lietetåån eet-teriin. Saatua eetteriliuosta peståån ensin kolmeen ker-10 taan 1 N kloorivetyhapolla ja sitten kyllSstetyllS nat-riumbikarbonaattiliuoksella seka suolaliuoksella. Liuos kuivataan (magnesiumsulfaatti), minka jålkeen se suodat-tamalla ja kuiviin haihduttamalla saadaan 36,20a-bis-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5a,10a-epoksi-19-norpregnaa-15 nia raskasliikkeisena oljynå.
Liuos, jossa on 5,5 g edellå saatua bis-silyylieet-teriå 50 mlrssa vedetontå eetteriå, lisåtåån liuokseen, jossa on propargyylimagnesiumbromidia, joka on valmistettu propargyylibromidista (0,30 g 80-paino-%:ista liuosta to-20 lueenissa) ja magnesiumlastuista (0,48 g) eetterissa (20 ml) huoneenlåmpotilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, minka jålkeen se kaadetaan jåiden ja kyllåstetyn ammoniumkloridiliuoksen seokseen. Seosta uutetaan eette-rillå, eetterifaasi erotetaan, peståån kolmeen kertaan • 25 vedellå ja kerran suolaliuoksella sekå kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. JåånnOksellå suoritetaan flash-kromatografia-ajo silikageelisså etyyli-asetaatti/heksaanilla eluoiden, jolloin saadaan 36,20a-bis-( t-butyylidimetyylisilyylioksi ) -5a-hydroksi-10-( 2-pro-30 pynyyli)-19-norpregnaania valkeana kiinteånå aineena.
Liuos, jossa on edellå saatua 19-propynyylisteroi-dia (5,89 g) 100 mlrssa tetrahydrofuraania, lisåtåan 25 mlraan 1 N kloorivetyhappoa, ja saatua seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan. Sitten seosta laimennetaan lisååmållå eet-35 teriå ja muodostunut vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi
• I
12 92706 pestaan kyllastetylla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella sekå kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haih-duttamalla liuotin saadaan jaannos, joka asetonista uudel-leenkiteyttåmållå saadaan 3β,5a,20a-trihydroksi-10-(2-pro-5 pynyyli)-19-norpregnaania valkeina kiteinå.
Edellå saatu trihydroksiyhdiste (3,61 g) liuotetaan 100 ml:aan asetonia, liuos jååhdytetåån 0 °C:seen ja siihen lisataan ylimåårin tavanomaista Jones-reagenssia. Kun ha-petusreaktio on ohutlevykromatografia-ajon mukaan mennyt 10 loppuun, lisataan isopropanolia, kunnes hapettimen vari poistuu. Sitten liuos dekantoidaan ja haihdutetaan kui-viin. Saatu jaannos lietetaan veteen, liuos pestaan kol-meen kertaan vedella ja kerran suolaliuoksella sekå kuivataan. Eetteriliuos kuiviin haihduttamalla saatu jaannos 15 uudelleenkiteytetåan etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 5a-hydroksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregnaani- 3,20-dionia.
Edella valmistettu dioni (3,57 g) liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisataan 5-mooli-%:ista 20 p-tolueenisulfonihappoa (95 mg) , minka jalkeen sekoitetaan yon yli. Saatu seos pestaan kyllastetylla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla sekå haihdutetaan kuiviin. Saatu jaannos uudelleenkiteytetåan etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 10-(2-propynyy-25 li)-19-norpregn-4-eeni-3,20-dionia valkeina kiteina. Tåmån yhdisteen rakennekaava on seuraava: / 0 HC . ^ / 13 92706
Esimerkki 2 3-metoksi-20a-hydroksi-19-norpregna-l, 3,5(10)-trieenia (3,14 g) liuotetaan 50 ml:aan asetonia, ja liuos jaahdytetaan 0 °C:seen, minkå jalkeen siihen lisataan ti-5 poittain ylimaarin tavanomaista Jones-reagenssia. Kun reakt io on ohutlevykromatografia-ajon mukaan mennyt loppuun, hapetinylimåårå tuhotaan lisååmållå isopropanolia. Liuos dekantoidaan, ja kromisuolat huuhdotaan pienella måårållå asetonia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jåannos liuotetaan 10 eetteriin. Eetteriliuos peståan kolmeen kertaan vedellå seka sitten suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilia seka haihdutetaan kuiviin. Jaannos uudelleenkiteytetaån etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 3-metoksi-19-norpregna-l,3,5(10)-trieeni-20-onia valkeina kiteinå.
15 Liuos, jossa on edellå saatua 20-onia (3,12 g) 35 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisStaan tipoittain liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia, joka on valmistettu -78 °C:ssa 15 ml:aan tetrahydrofuraania 3,1 ml:sta di-iso-propyyliamiinia ja 12,5 ml:sta 1,6 M n-butyylilitiumliuos-20 ta heksaanissa. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, ininka jalkeen siihen lisataan tipoittain 2,8 ml klooritrimetyy-lisilaania (joka on vastatislattu bariumoksidista) 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan 10 minuut-tia -78 °C:ssa, minka jalkeen se lammitetåån 0 °C:seen, 25 laimennetaan lisååmållå heksaania seka suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jåånnos lietetåån heksaanin ja dikloorimetaanin seokseen, suodatetaan toistamiseen seka haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan våriton oljy, joka on låhtoyhdiste-20-onin trimetyylisilyylienolieette-30 ri.
Nåin saatu silyylienolieetteri lietetåån 25 ml:aan dikloorimetaania ja 25 ml:aan heksaania, ja saatu liuos jaahdytetaan 0 °C:seen kåyttåen kalsiumsulfaattikuivausput-kea. Liuokseen lisåtåån m-klooriperbentsoehappoa (1,76 g) .
35 Seosta sekoitetaan, kunnes jodiditestiliuskan mukaan koko 14 92706 hapetinmaåra on tullut kaytetyksi. Sitten seos suodatetaan saostuneen m-klooribentsoehapon poistamiseksi. Suodokseen lisataan eetteria, ja liuos pestaan natriumtiosulfaatin 10-%:isella vesiliuoksella seka sitten kahdesti kaliumkar-5 bonaatin kyllåstetylla vesiliuoksella. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla seka haihdutetaan kuiviin, ja saatu jaannos lietetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisataan 1 N kloorivetyhappoa (20 ml) , minka jalkeen liuosta sekoitetaan tunnin ajan. Siihen lisataan eetteria 10 ja poistetaan vesifaasi. Orgaanista faasia pestaan kyllastetylla natriumbikarbonaattiliuoksella seka suolaliuoksel-la, se kuivataan magnesiumsulfaatilla seka haihdutetaan sitten kuiviin. Uudelleenkiteyttamallå jaannos etyyliase-taatti/heksaanista saadaan 21-hydroksi-3-metoksi-19-nor-15 pregna-1,3,5(10)-trieeni-20-onia.
Liuokseen, jossa on edella saatu 21-hydroksi-20-oni 100 mlrssa bentseenia, lisataan 1,7 ml etyleeniglykolia ja 0,19 g p-tolueenisulfonihappoa, ja saatua seosta keitetaån palautusjaåhdyttaen 18 tunnin ajan kayttaen Dean-Stark-20 vesikeraåjaa. Seos jaahdytetaan ja lisataan 1 ml pyridii-nia hapon neutraloimiseksi. Liuokseen lisataan eetteria, minka jalkeen se pestaan kolmeen kertaan vedella ja kerran suolaliuoksella seka kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jaannos uudelleenkiteytetaån etyy-* 25 liasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 20,20-etyleeni- dioksi-2l-hydroksi-3-metoksi-19-norpregna-l, 3,5 (10) -tri-eenia.
Edella saatu ketaali (3,73 g) pelkistetaan litiumil la ja ammoniakilla, kuten esimerkissa 1 on kuvattu 3-30 metoksi-20a-hydroksi-19-norpregna-2,5(10)-dieenin valmis- tuksen yhteydessa, jolloin saadaan 20,20-etyleenidioksi-21-hydroksi-3-metoksi-19-norpregn-2,5(10)-dieeniåvalkeina kiteina.
Edella saatua 2,5(10)-dieenia (3,75 g) hydrolysoi-35 daan selektiivisesti, kuten 21-hydroksi-19-norpregn-5(10) - 11 15 92706 en-3-onin valmistuksen yhteydessa on kuvattu, ja loppu-tuotteena saadaan 20,20-etyleenidioksi-21-hydroksi-i9-nor-pregn-5(10)-en-3-onia valkeina kiteinå.
5(10)-eeni-3-ketoniin (3,60 g) lisataan N-bromisuk-5 kinimidiå ja laimeata perkloorihappoa ja sitten natrium-boorihydridiå ja emåstå, kuten 5a,10a-epoksi-19-norpreg-naani-36,20a-diolin valmistuksen yhteydesså on kuvattu. Jatkotyoståmallå seka etyyliasetaatti/heksaanista kiteyt-tåmållå saadaan valkeina kiteina 5a,10a-epoksi-20,20-ety-10 leenidioksi-3B,2l-dihydroksi-19-norpregnaania.
Silyloimalla edellå saatu epoksidioli, kuten esi-merkisså 1 on kuvattu 3β,20a-bis(t-butyylidimetyylisilyy-lioksi) -5a, 10a-epoksi-19-norpregnaanin valmistuksen yhteydessa, saadaan 3B,21-bis-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-15 5a,10a-epoksi-20,20-etyleenidioksi-19-norpregnaania ras- kasliikkeisena oljyna.
Tåhan bis-silyylioksiepoksidiin (6,07 g) lisataan propargyylimagnesiumbromidia, kuten edella 3β,20a-bis-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -5a-hydroksi-10- (2-propynyy-20 li)-19-norpregnaanin valmistuksen yhteydessa on kuvattu.
Suorittamalla kromatografia-ajo seka uudelleenkiteyttamal-la saadaan 3β,21-bis-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- 20,20-etyleenidioksi-5a-hydroksi-10- (2-propynyyli) -19-nor-pregnaania varittomina kiteina.
' 25 Tamå yhdiste (6,47 g) liuotetaan tetrahydrofuraa- niin, liuos jaahdytetaan 0 °C:seen ja lisataan kaupallises-ti saatavana olevaa tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta (50 ml, 1 M liuos tetrahydrofuraanissa). Kun lahtoaine on tullut kaytetyksi (tarkkailu ohutlevykromatografian avul-30 la), liuosta laimennetaan lisaamalla eetteria, minka jal- keen seos pestaan useaan kertaan vedella ja kerran suola-liuoksella seka kuivataan (magnesiumsulfaatti). Haihdut-tamalla liuos kuiviin seka uudelleenkiteyttamalla jåannos etyyliasetaatti/heksaanista saadaan 20,20-etyleenidioksi-35 3β, 5α,21-trihydroksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregnaania valkeina kiteina.
16 92706
Liuokseen, jossa on edellS saatu trihydroksiyhdiste (4,19 g) 75 ml:ssa bentseeniå, lisåtåån 2,04 g aluminium-isopropoksidia ja 14,5 ml sykloheksanonia, ja saatua seos-ta keitetåån palautusjååhdyttåen 3 tunnin ajan Dean-Stark-5 vesikerååjåå kåyttåen. Liuos jååhdytetåan, pestaan kolmeen kertaan 1 N kloorivetyhapolla sekå kerran suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekå haihdutetaan kuiviin. jaannGkselia suoritetaan kromatografia-ajo silikageeliko-lonnissa, minkå jålkeen uudelleenkiteyttamailå se etyyli-10 asetaatti/heksaanista saadaan 20,20-etyleenidioksi-21-hyd- roksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregn-4-en-3-onia valkeina kiteinå.
Liuokseen, jossa on edelia saatu pregn-4-en-3-oni (3,99 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisatåån 20 ml 1 N 15 kloorivetyhappoa, ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen låmpdtilassa yon yli. Sitten lisatåån eetteriå ja erote-taan vesifaasi. Eetterifaasia peståån kyllåstetyllå nat-riumbikarbonaattiliuoksella sekå suolaliuoksella, se kuivataan magnesiumsulfaatilla sekå haihdutetaan kuiviin.
20 JåånnOs uudelleenkiteytetåån etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 21-hydroksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregn- 4-eeni-3,20-dionia valkeina kiteinå.
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 6,11 g 3,3,17,17-bis-etyleeni-'25 dioksi-10-(2-propynyyli)-19-norandrost-5-eenia 43 ml:ssa dikloorimetaania ja 150 ml:ssa t-butanolia, lisåttiin 0,3-%:ista perkloorihappoa. Seosta keitettiin kevyesti samalla palautusjååhdyttåen ja sekoittaen 2 tunnin ajan, minkå jålkeen se jååhdytettiin huoneenlåmpdtilaan. Kahden tunnin 30 kuluttua reaktioseos kaadettiin natriumkarbonaatin kyllås- tettyyn vesiliuokseen, ja seosta uutettiin eetterillå. Eetteriuute pestiin vedellå ja suolaliuoksella sekå kui-vattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla eetteriliuos kuiviin saatiin 3,3-etyleenidioksi-10-(2-propynyyli)-19-35 norandrost-5-en-17-onia. Uudelleenkiteyttåmållå raakatuote 17 92706 etyyliasetaatista saatiin 3,2 g (47 %) analyysipuhdasta lopputuotetta; sp. 198 - 200 °C; nmr (CDC13): δ 0,98 (s, 3H, 13-CH3); 3,95 (m, 4H, ketaali); 5,59 (m, 1H, H6); 13C-nmr: 220,93 (17-karbonyyli ); IR (KBr ): 3385, 2110, 1735 cm' 5 l. MS: (El) m/z 354 (M\ 1 %), 99 (100 %); Cl (CH4) m/z 355 (M+H, 76 %), 99 (100 %).
Emaliuokset kuiviin haihduttamalla saatiin vielå 1,07 g lopputuotetta, jolloin kokonaissaannoksi kåyttokel-poista materiaalia tuli 78,7 %.
10 Liuokseen, jossa oli 12,4 ml metyylimetoksiasetaat- tia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisåttiin 5 minuutin aikana kylmåå (-78 °C) litiumdi-isopropyyliamidiliuosta, joka oli valmistettu di-isopropyyliamiinista (18 ml, 125 mmol) ja n-butyylilitiumin 2,9 M liuoksesta heksaanissa 15 (12,4 ml, 125 mmol) mainitussa liuottimessa (150 ml).
Liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 45 minuutin ajan. Sitten siihen lisåttiin tipoittain 5-10 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-10-(2-propynyyli)-19-norand-rost-5-en-17-onia (5,55 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, 20 minkå jålkeen liuosta sekoitettiin 3 tunnin ajan mainitussa låmpotilassa. Sitten siihen lisåttiin tipoittain ammo-niumkloridin kyllåstettyå vesiliuosta (15 ml), seos kaa-dettiin jååveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaa-• 25 tilla, suodatettiin sekå haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-3,3-etyleenidioksi-10-(2-propynyyli)-173-hydroksi-20-metoksi-19-norpregn-5-en-21-oaattia. Saatu raakatuote (9,31 g) suodatettiin silikageelikolonnin låpi etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1) eluoiden, jolloin saa-30 tiin 5,97 g (83 %) haluttua tuotetta isomeeriseoksena.
Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttåmållå saatiin analyysi-nåytteeksi yhtå yksittåistå isomeeriå; sp. 158 - 159 °C; nmr (CDC13): δ 0,94 (s, 3H, 13-CH3); 3,12 (s, IH, HO); 3,35 (s, 3H, eetteri-CH3); 3,76 (s, IH, H20); 3,80 (s, 3H, este-35 ri-CH3); 3,95 (m, 4H, ketaali); 5,53 (m, IH, H6); IR (KBr): ..... T—‘ 92706 18 3450, 2115, 1745 cm1; MS: (El) m/z 458 (M+, 1,4 %) , 99 (100 %); (CI/CH4) m/z 459 (32 %, M+H) , 441 (100 %) .
Liuos, jossa oli 5,79 g metyyli-3,3-etyleenidioksi-10- (2-propynyyli) -17B-hydroksi-20-metoksi-19-norpregn-5-5 en-21-oaattia 95 mlrssa pyridiinia, jaahdytettiin -20 0 C:seen ja lisattiin tipoittain 5-10 minuutin aikana 9,5 ml tionyylikloridia. Liuosta sekoitettiin 45 minuutin ajan mainitussa lampotilassa, minka jalkeen se kaadettiin jaa-veteen. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin, ja saatu uute 10 pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsul- faatilla, suodatettiin seka haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,5 g (96 %) raakatuotetta. Suorittamalla taman flash-kromatografia-ajo (20 % etyyliasetaattia/80 % hek-saania) saatiin 2,59 g (45 %) metyyli-(E)-3,3-etyleenidi-15 oksi-10- (2-propynyyli) -20-metoksi-19-norpregna-5,17(20)- dien-21-oaattia. Analyysinayte valmistettiin etyyliase-taatti/heksaanista kiteyttamalla; sp. 188 - 190 °C; nmr (CDC13) : S 1,02 (s, 3H, 13-CHj) ; 3,55 (s, 3H, eetteri-CH3) ; 3,77 (s, 3H, esteri-CH3) ; 3,95 (m, 4H, ketaali) ; 5,54 (m, 20 1H, H6) ; IR (KBr) : 3300, 2130, 1735 cm1; MS: (El) m/z 440 (M+, 12 %) , 99 (100 %) ; (CI/CH4) m/Z 441 (M+H, 100 %) .
Liuos, jossa oli metyyli-(E)-3,3-etyleenidioksi-10-(2-propynyyli) -20-metoksi-19-norpregna-5,17(20) -dien-21-oaattia (2,34 g) 50 ml:ssa tolueenia, jaahdytettiin -20 0 ?5 C:seen ja siihen lisattiin tipoittain di-isobutyylialumi-niumhydridin 20-%:ista liuosta heksaanissa (11,7 ml). Liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa 30 minuutin ajan. Lisattiin vetta (6 ml), minka jalkeen seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuutin ajan, se kaadettiin jaåveteen ja uutettiin eette-30 ri/dikloorimetaanilla 3:1. Saadut uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla seka haihdutettiin kuiviin. Jaannoksella (2,06 g) suoritettiin flash-kromatograf ia-ajo etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1) eluoi-den, jolloin saatiin (E)-3,3-etyleenidioksi-21-hydroksi-35 20-metoksi-10-(2-propynyyli) -19-norpregna-5,17 (20) -diee- 19 92706 nia. Analyysinéyte valmistettiin etyyliasetaatista uudel-leenkiteyttSmSlia; sp. 180 °C; nmr (CDC13): δ 0,96 (s, 3H, 13-CH3); 2,01 (t, CCH, J=2,8); 3,54 (s, 3H, metoksi-CH3); 3,95 (m, 4H, ketaali); 4,14 (dABq, 2H, H21, J0H.Ch= 5,5, JAB=-5 13,0); 5,55 (m, IH, Hs);. D20-vaihtokoe osoitti hydrok- syyliprotonin lasnaolon kohdassa 1,54 miljoonaosaa (t, J=5,5); IR (KBr): 3480, 3290, 2130, 1685 cm'1. MS: (El) m/z 412 (M*, 7 %), 99 (100 %); (CI/CH4) m/z 413 (M+H), 395 (100 %).
10 Liuokseen, jossa oli (E )-3,3-etyleenidioksi-21-hyd- roksi-20-metoksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregna-5,17(20)-dieenia (1,15 g, 2,79 mmol) 50 ml:ssa asetonia ja 5 ml:ssa vetta, lisattiin pyridinium-p-tolueenisulfonaattia (10 mooli-%, 0,07 g). Liuosta keitettiin palautusjåahdyttaen 2 15 tunnin ajan, jonka ajan kuluttua ohutlevykromatografinen analyysi osoitti, ettei låhtoyhdistetta ollut enaa lasna. Liuos haihdutettiin kuiviin, ja jaannos lietettiin eette-ri/dikloorimetaaniin (3:1). Liuos pestiin kahdesti vedelia ja kerran suolaliuoksella seka kuivattiin magnesiumsulfaa-20 tilla. Haihduttamalla liuos kuiviin saatiin 3,3-etyleeni-dioksi-21-hydroksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregn-5-en-20-onia, mika todennettiin nmr:lia. Saatua materiaalia tar-kemmin karakterisoimatta se liuotettiin 50 ml:aan metano-lia, ja liuokseen lisåttiin 5 ml 1 N kloorivetyhappoa, * 25 minka jaikeen sita sekoitettiin 24 tunnin ajan, jonka ajan kuluttua ohutlevykromatografinen analyysi osoitti, ettei ketaalia ollut enåa jaijelia. Liuos haihdutettiin kuiviin, ja jaånnos lietettiin eetterin ja etyyliasetaatin seok-seen. Saatu liuos pestiin toisiaan seuraten vedellå, nat-30 riumbikarbonaatin kyliastetylia vesiliuoksella ja suolaliuoksella, seka kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuos kuiviin haihduttamalla saatiin 0,98 g (99 %) epåpuh-dasta materiaalia, josta 21-hydroksi-10-(2-propynyyli)-19-norpregn-4-eeni-3,20-dioni ( 42 % ) eristettiin suorittamal-35 la flash-kromatografia-ajo seka kiteyttamalia sitten etyy-
V
20 92706 liasetaatista; sp. 169,5 - 171 °C; nmr (CDC13) : δ 0,95 (s, 3H, 13-CH3) ; 2,02 (t, IH, HCC, J=2,8); 3,25 (t, IH, OH, J=4,7) ; 4,19 (dABq, 2H, H2i, Joh.ch= 4,7, JAb= 19)» 5,88 (lev. s, IH, H4); IR (KBr): 3500-3300, 3275, 2130, 1700, 1670, 5 1650 cm1; MS: (El) m/Z 354 (M+, 32 %) , 323 (100 %) ; (Cl) m/z 355 (M+H, 100 %).
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 3,5 g 19-hydroksiprogesteronia ja 0,25 g 4-dimetyyliaminopyridiiniå 8 ml:ssa pyridiinia, 10 lisattiin 4 ml asetanhydridiå, ja seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan huoneen låmpotilassa. Liuos jååhdytettiin 0° C:seen, minkå jalkeen lisattiin 4 ml metanolia asetanhyd-ridiylimåårån tuhoamiseksi. Liuosta sekoitettiin 15 minuu-tin ajan, minka jalkeen se haihdutettiin pieneksi tilavuu-15 deksi alipaineessa, ja saatu jåannos lietettiin eetteriin. Saatu eetteriliuos pestiin kolmeen kertaan laimealla kloo-rivetyhapolla, kerran natriumbikarbonaattiliuoksella sekå lopuksi suolaliuoksella. Kuivaamalla sekå kuiviin haihdut-tamalla saatiin 19-asetoksipregn-4-eeni-3,20-dionia, joka 20 saatiin varittomana kiinteånå aineena etanolin vesiliuok-sesta kiteyttamalla.
19-asetoksiprogesteronia (3,73 g) liuotettiin 50 ml:aan kuivaa bentseenia, ja liuokseen lisattiin 8,3 ml trietyyliortoformaattia, 3,7 ml etyleeniglykolia ja 0,19 g -- 25 p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Liuosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 24 tunnin ajan, jonka ajan kuluttua lisattiin 0,1 ml pyridiinia. Liuosta laimennettiin eette-rillå, ja saatu seos pestiin kolmeen kertaan vedellå sekå lopuksi suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (magnesiumsul-30 faatti) sekå haihdutettiin kuiviin, minkå jalkeen jåånnds etanolista uudelleenkiteyttåmållå saatiin 19-asetoksi- 3,3,2 0,2 0-bis (etyleenidioksi) pregn-5-eenia valkeina kitei-nå.
Edellå saatu bis(etyleenidioksi)-yhdiste (4,61 g) 35 liuotettiin 50 mlraan tetrahydrofuraania, ja liuokseen li- II:: 21 92706 såttiin 11 ml litiumhydroksidin 1,0 M liuosta metanolissa. Kahden tunnin kuluttua liuosta laimennettiin eetterilla, ja se pestiin sitten kolmeen kertaan vedella ja sitten suolaliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla 5 seka haihdutettiin kuiviin. Jåannos etyyliasetaatti/hek-saanista uudelleenkiteyttamalla saatiin 19-hydroksi-3,3,- 20,20-bis(etyleenidioksi)pregn-5-eenia valkeina kiteina.
Liuos, jossa oli kuivaa dimetyylisulfoksidia (1,6 ml) 10 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisattiin tipoit-10 tain 5 minuutin aikana -50 - -60 °C:ssa pidettyyn liuok-seen, jossa oli 0,96 ml oksalyylikloridia 15 ml:ssa dikloorimetaania. Kahden minuutin kuluttua lisattiin 5 minuutin aikana liuos, jossa oli 4,19 g edella saatua alko-holia [19-hydroksi-3,3,20,20-bis(etyleenidioksi)pregn-5-15 eeni] 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan, minka jalkeen lisattiin 7,0 ml trietyy-liamiinia. Sitten liuoksen annettiin låmmetå huoneen lam-potilaan, jossa sita laimennettiin lisååmållå 250 ml eet-teria. Liuos pestiin kolmeen kertaan laimealla kloorivety-20 happoliuoksella seka kerran natriumbikarbonaattiliuoksella seka suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, minka jalkeen suoritettiin jåånnoksen kromatografi ia-a jo silikageelisså etyyliasetaatti/heksaanilla eluoi-den. Samasta liuotinjarjestelmåstå uudelleenkiteyttamalla --25 saatiin 3,3,20,20-bis (etyleenidioksi) pregn-5-en-19-aalia valkeina kiteina.
Liuos, jossa oli edella saatua 19-aalia (4,17 g) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisattiin -78 °C:ssa tipoittain litiumtrimetyylisilyyliasetylidiliuokseen, joka oli val-30 mistettu kasittelemallå 1,87 g bis(trimetyylisilyyli)ase-tyleenia kaupallisesti saatavana olevalla metyylilitiumil-la (7,9 ml, 1,4 M liuos eetterissa) 0 °C:ssa 3 tunnin ajan. Liuoksen annettiin låmmetå huoneen låmpdtilaan, jossa sita sekoitettiin tunnin ajan. Liuos jaåhdytettiin 0 °C:seen, 35 minkå jalkeen siihen lisattiin 0,8 ml asetyylikloridia.
22 92706
Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkå jålkeen siihen lisåttiin 50 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin 1,0 M liuosta tetrahydrofuraanissa ja jååhaude poistettiin. Liuosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan ja laimen-5 nettiin sitten lisååmållå eetteriå, minka jalkeen se kaa-dettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kolmeen kertaan vedella ja kerran suo-laliuoksella seka kuivattiin. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jaannoksella suoritettiin kromatografia-ajo silikagee-10 lisså etyyliasetaatti/heksaanilla eluoiden. Etanolista uudelleenkiteyttåmållå saatiin 3,3,20,20-bis(etyleenidi-oksi)-19-asetoksi-19-etynyylipregn-5-eenia.
Pentyylikuparia (11,14 g) lietettiin 125 ml:aan kuivaa eetteriå, liuos jaåhdytettiin -40 °C:seen ja lisåt-15 tiin 53 ml n-butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa. Seosta sekoitettiin -40 °C:ssa tunnin ajan, minka jalkeen se jååhdytettiin -78 °C:seen. Liuos, jossa oli edella kuva-tun mukaisesti valmistettua 19-asetoksi-19-etynyyli-yhdis-tetta (4,85 g) 250 ml:ssa eetteriå, jaåhdytettiin -78 0 20 C:seen vaipalla varustetussa lisåyssuppilossa ja lisåttiin nopeasti edeltåvåån kupraattiin. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkå jålkeen reaktio pysåytettiin lisååmållå 25 ml edeltåpåin -78 °C:seen jååhdytettyå meta-nolia. Saatu liete kaadettiin jååkylmåån ammoniumkloridi-·· 25 liuokseen, ja saatu seos suodatettiin suodatusapuainetta kåyttåen. Muodostuneet faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella. Se kuivattiin sekå haihdutettiin kuiviin, minkå jålkeen jåånnoksellå suoritettiin kromatografia-ajo silikageelisså etyyliasetaatti/heksaa-30 nilla eluoiden. Etanolista uudelleenkiteyttåmållå saatiin 3,3,20,20-bis (etyleenidioksi) -10-(1,2-propadienyyli) -19-norpregn-5-eenia valkeina kiteinå.
Liuokseen, jossa oli 4,27 g edellå kuvatun mukaisesti saatua 1,2-propadienyyli-yhdistettå 50 ml:ssa tetra-35 hydrofuraania, lisåttiin 10 ml 1 N kloorivetyhappoa ja se- I! 23 92706 koitettiin 18 tunnin ajan. Liuosta laimennettiin eetteril-1S ja erotettiin vesifaasi. Orgaaninen faasi pestiin nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella sekå kui-vattiin. Kuiviin haihduttamalla saatu jSSnnos uudelleenki-5 teytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 10-(1,2-propadlenyyli)-19-norpregn-4-eeni-3,20-dionia valkeina kiteinS. TSmån yhdisteen rakennekaava on seuraa-va: / 0
Claims (2)
1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava CH2-R1 H3C 10 ΛΛ R3 _I 15 0 II jossa R1 on vety, hydroksyyli tax R6-C-0-; R3 on CHsC-(CH2)n- tai CH2=CH-(CH2)n-; R6 on Cj.g-alkyyli ja n on kokonaisluku 1-4, tunnettu siitå, ettå 20 (a) 10-(2-propynyyli)-20-metoksi-19-norpregna- 5,17(20)-dien-21-oaatti pelkistetåån hydridipelkistimellå vastaavan 21-hydroksiyhdisteen saamiseksi, minkå jalkeen mahdolliset suojaryhmat poistetaan tavanomaisia menetelmiå · · kayttaen; 25 (b) sopiva 5a,10a-epoksi-19-norpregnaani saatetaan reagoimaan propargyylimagnesiumbromidin kanssa vastaavan 5-a-hydroksi-106-propargyyli-19-norpregnaanin saamiseksi, minkå jålkeen mahdolliset suojaryhmat poistetaan tavanomaisia menetelmiå kåyttåen, mahdollinen 3-hydroksiryhmån 30 hapetetaan lopputuotteeseen halutuksi oksoryhmåksi ta vanomaisia reagensseja kåyttåen sekå mahdollinen 5-hydrok-siryhmå poistetaan hapolla A4-yhdisteen saamiseksi; tai (c) sopiva 10-(l-asetoksi-2-propynyyli)-19-norpreg-naani saatetaan reagoimaan pentynyylikuparin ja butyylili-35 tiumin kanssa 10-allenyyliryhmån kåsittåvån yhdisteen saa- II i; 25 92706 miseksi, minkå jålkeen mahdolliset suojaryhmat poistetaan tavanomaisia menetelmiå kåyttåen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, ettå valmistetaan 21-hydroksi-10-5 (2-propynyyli)-19-norpregn-4-eeni-3,20-dioni. 26 92706
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/212,409 US4910191A (en) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
| US21240988 | 1988-06-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893163A0 FI893163A0 (fi) | 1989-06-28 |
| FI893163A FI893163A (fi) | 1989-12-29 |
| FI92706B FI92706B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92706C true FI92706C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=22790892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893163A FI92706C (fi) | 1988-06-28 | 1989-06-28 | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910191A (fi) |
| EP (1) | EP0348910B1 (fi) |
| JP (1) | JP2729320B2 (fi) |
| KR (1) | KR0160280B1 (fi) |
| CN (1) | CN1033032C (fi) |
| AT (1) | ATE122681T1 (fi) |
| AU (1) | AU610473B2 (fi) |
| CA (1) | CA1321578C (fi) |
| DE (1) | DE68922660T2 (fi) |
| DK (1) | DK167534B1 (fi) |
| ES (1) | ES2075014T3 (fi) |
| FI (1) | FI92706C (fi) |
| HU (1) | HU204066B (fi) |
| IE (1) | IE66338B1 (fi) |
| IL (1) | IL90727A (fi) |
| NO (1) | NO174511B (fi) |
| NZ (1) | NZ229696A (fi) |
| PH (1) | PH25714A (fi) |
| PT (1) | PT90988B (fi) |
| ZA (1) | ZA894754B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DK1330468T3 (da) * | 2000-09-18 | 2007-11-05 | Serono Lab | Svovlanaloger af 21 hydroxy-6,19-oxido-progesteron (21OH 6OP) til behandling af overskud af glucocorticoider |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| EP2066309B1 (en) * | 2007-04-04 | 2012-08-29 | Sigmoid Pharma Limited | An oral pharmaceutical composition |
| CA2762179A1 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| CN102268058B (zh) * | 2011-05-24 | 2012-10-10 | 湖南诺凯生物医药有限公司 | 制备17α-羟基孕酮或其类似物的方法 |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| AU2015341695B2 (en) | 2014-11-07 | 2021-07-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Compositions comprising cyclosporin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1051693A (fi) * | 1962-07-09 | |||
| US3275621A (en) * | 1963-12-18 | 1966-09-27 | Syntex Corp | 19-amino-delta4-pregnenes and-10alpha-pregnenes and process for their preparation |
| US3275622A (en) * | 1963-12-18 | 1966-09-27 | Syntex Corp | 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes |
| US3558673A (en) * | 1966-10-29 | 1971-01-26 | Ormonoterapia Richter Spa | 10beta-amino-19-nor-pregnanes and method for the preparation thereof |
| US3849402A (en) * | 1971-01-06 | 1974-11-19 | Steele Chem Co Ltd | 19-oxygenated and 19-nor delta8(14)-steroid compounds |
| US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4293548A (en) * | 1980-09-02 | 1981-10-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones |
| FR2498607A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
| US4495102A (en) * | 1982-09-03 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkyl steroids |
| US4473564A (en) * | 1983-07-12 | 1984-09-25 | Akzo N.V. | 19-Thio-androstane derivatives |
| FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8531745D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives |
-
1988
- 1988-06-28 US US07/212,409 patent/US4910191A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-22 ZA ZA894754A patent/ZA894754B/xx unknown
- 1989-06-23 IL IL90727A patent/IL90727A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-23 NZ NZ229696A patent/NZ229696A/en unknown
- 1989-06-27 PT PT90988A patent/PT90988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 NO NO892678A patent/NO174511B/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008839A patent/KR0160280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DE DE68922660T patent/DE68922660T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 JP JP1162846A patent/JP2729320B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 AT AT89111698T patent/ATE122681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604023A patent/CA1321578C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 DK DK318589A patent/DK167534B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ES ES89111698T patent/ES2075014T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 IE IE208689A patent/IE66338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 EP EP89111698A patent/EP0348910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 PH PH38860A patent/PH25714A/en unknown
- 1989-06-27 HU HU893241A patent/HU204066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 AU AU37127/89A patent/AU610473B2/en not_active Ceased
- 1989-06-28 FI FI893163A patent/FI92706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CN CN89104356A patent/CN1033032C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU710139B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| DE3124780C2 (fi) | ||
| FI92706C (fi) | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1325022B1 (en) | Method for the preparation of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) | |
| AU2002218179A1 (en) | Method for the preparation of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) | |
| US4588530A (en) | Anti-inflammatory prednisolone steroids | |
| US4882322A (en) | 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds | |
| US5166201A (en) | 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors | |
| US4920114A (en) | 19-fluoro- or cyano-21-hydroxyprogesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| US6413951B2 (en) | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids | |
| US4293548A (en) | 18-Substituted pregn-4-ene-3,20-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |