JPS6361958B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３−デスオキシ−△¹⁵−ステロイド、
その製法並びに該化合物を含有する医薬調剤に関
する。 一般式のアシル基R¹はステロイド化学にお
いて通常エステル化に使用される酸から誘導され
る。有利な酸は炭素原子数15までの有機カルボン
酸、特に炭素原子数７までの低級及び中級脂肪族
カルボン酸である。この酸は不飽和、分枝鎖、多
塩基性であつてもよいし又は通常あるように例え
ばヒドロキシ基、アシロキシ基、アルコキシ基、
オキソ基又はアミノ基又はハロゲン原子で置換さ
れていてよい。 同様に通常あるように置換されていてよい脂環
式酸、芳香族酸、混合芳香族−脂肪族酸及び複素
環式酸も好適である。 例えば次の酸をあげることができる：蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル
酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、
ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、
tert−ブチル酢酸、β−シクロペンチルプロピオ
ン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサンカル
ボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、モノク
ロル酢酸、ジクロル酢酸及びトリクロル酢酸、ア
ミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢
酸、モルホリノ酢酸、乳酸、Ｏ−トリデカノイル
グリコール酸、コハク酸、アジピン酸、安息香
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸及びフラン−２
−カルボン酸。 一般式 の18−メチル−４，15−エストラジエン−17−オ
ンと金属有機エチニル化合物、金属有機クロルエ
チニル化合物又は金属有機プロピニル化合物とを
反応させることにより17位で３級カルビノールを
形成し、かつ場合により17−ヒドロキシ基をエス
テル化することにより一般式 〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
R²は前記のものを表わす〕の新規デスオキシ−
△¹⁵−ステロイドを製造する。 R²基の導入は公知法により金属有機エチニル
化合物、クロルエチニル化合物又はプロピニル化
合物を用いて実施する。そのような金属有機化合
物は、例えばカリウムアセチリド及びリチウムア
セチリド、カリウムクロルアセチリド及びリチウ
ムクロルアセチリドもしくはカリウムメチルアセ
チリド及びリチウムメチルアセチリドのようなア
ルカリ金属アセチリドである。 金属有機化合物をその場で形成し、一般式の
17−ケトンと反応させることもできる。例えば好
適な溶剤中の17−ケトンにアセチレン及びアルカ
リ金属、特にカリウム、ナトリウム又はリチウム
をC₄−又はC₅−アルコール又はアンモニアの存
在下に又は例えばブチルリチウムの形で作用させ
ることができる。リチウムクロルアセチリドを
１，２−ジクロルエチレン及びリチウムメチルの
エーテル溶液から形成することができる。 金属有機エチニル化合物としてエチニルマグネ
シウムハロゲン化物又はエチニル亜鉛ハロゲン化
物、特に臭化エチニルマグネシウム又は沃化エチ
ニルマグネシウムが好適である。 溶剤としてはジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゾール、トルオール
等が好適である。 場合により、引き続き17−ヒドロキシ基のエス
テル化をステロイド化学における３級ヒドロキシ
基のエステル化に通常使用される方法で行なう。
好適なエステル化法としては例えば塩基性触媒、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ピリジン、ルチジン、コリジン又は４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下でのこのステロイド
と酸無水物又は酸クロリドとの反応である。ピリ
ジン及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
エステル化を実施するのが有利な方法である。本
発明方法の出発物質として使用した一般式の18
−メチル−４，15−エストラジエン−17−オンは
３，３−エチレンジチオー15α−ヒドロキシ−18
−メチル−４−エストレン−17−オン（西ドイツ
国特許公開第2749104号公報）は次のように製造
される： テトラヒドロフラン（THF）250ml中の３，３
−エチレンジチオ−15α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４−エストレン−17−オン12.9ｇを室温でジ
ヒドロピラン25ml及びオキシ塩化燐0.05mlと混合
する。３時間後、この溶液を酢酸エステルで希釈
し、水で洗浄し、乾燥させる。4.5〜６％アセト
ン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で粗生成物を
クロマトグラフイーにかけると融点181.9℃の３，
３−エチレンジチオ−18−メチル−15α−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ−４−エストレン
−17−オン12.6ｇが得られる。 THF20ml中の３，３−エチレンジチオ−18−
メチル−15α−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ−４−エストレン−17−オン1.0ｇを０℃で
水素化ジイソブチルアルミニウム2.5ml（トルオ
ール中の20％溶液）と混合する。30分後、この溶
液を酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥さ
せる。３，３−エチレンジチオ−18−メチル−
15α−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−４
−エストレン−17β−オール900mgが油状物質と
して得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋75゜ 液体アンモニア250ml中に−70℃で撹拌下にリ
チウム1.4ｇを小片で加える。30分後THF180ml
中の３，３−エチレンジチオ−18−メチル−15α
−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシ−４−
エストレン−17β−オール6.5ｇを加え、1.5時間
撹拌し、次いでエタノール100mlと混合する。ア
ンモニアを留去した後、残分を酢酸エステル中に
溶かし、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。粗生
成物（6.0ｇ）をシリカゲル上7.5〜10％アセト
ン／ヘキサンを用いてクロマトグラフイーにかけ
ると、油状物質として18−メチル−15α−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ−４−エストレン
−17β−オール2.9ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋
69.4゜。 塩化メチレン50ml中の18−メチル−15α−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ−４−エストレ
ン−17β−オール2.6ｇをクロルクロム酸ピリジニ
ウム3.6ｇ及び酢酸ナトリウム1.2ｇと０℃で撹拌
する。3.5時間後、塩化メチレンで希釈し、水で
洗浄し、乾燥させる。粗生成物をシリカゲル上３
〜3.5％アセトン／ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフイーにかけると油状物質として18−メチル−
15α−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−４
−エストレン−17−オン1.6ｇが得られる。 〔α〕²⁰ _D＝＋87.4゜。 エタノール250ml中の18−メチル−15α−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ−４−エストレ
ン−17−オン28ｇを半濃縮塩酸30mlと室温で2.5
時間撹拌する。この混合物を炭素水素ナトリウム
溶液で中和し、真空中で濃縮する。この残分を酢
酸エステル中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させ
る。この粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ
イーにかける。２〜2.5％アセトン／ヘキサンを
用いて溶離すると、融点70.1℃の15α−ヒドロキ
シ−18−メチル−４−エストレン−17−オン7.1
ｇが得られる。 ピリジン50ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４−エストレン−17−オン7.8ｇをメタンス
ルホン酸クロリド10mlと氷浴中で混合する。１時
間後、ジメチルホルムアミド（DMF）50ml及び
無水酢酸ナトリウム23ｇを添加し、更に20時間室
温で撹拌する。この混合物を氷水中に加える。析
出した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、酢酸エ
ステル中に溶かし、乾燥させる。酢酸エステルか
ら結晶させた後、融点125・２℃の18−メチル−
４，15−エストラジエン−17−オン5.1ｇが得ら
れる。 一般式の新規３−デスオキシ−△¹⁵−ステロ
イドは薬理学的に作用を有する物質である。これ
は３位に酸素を有するステロイドと類似な作用ス
ペクトルを示し、特にゲスタゲン作用を有する。
例えば、17α−エチニル−18−メチル−４，15−
エストラジエン−17β−オール(A)は、クラウベル
グ（Clauberg）テストにおいて雌の家兎の子供
に経口投与する際に、相応する酸素を有する化合
物との比較可能なゲスタゲン作用を有する。同時
に、本発明による化合物Ａは公知の肛門挙筋−精
嚢−テストにおいて雄の去勢したラツトに対し非
常にわずかなアンドロゲン作用を有するというこ
とが判明した。 一般式の化合物は例えば避妊剤に使用するこ
とができ、この際これをゲスタゲン成分としてエ
ストロゲン作用を有するホルモン成分、例えばエ
チニルエストラジオールと組み合わせて又は単一
作用物質として使用することができる。しかし、
この化合物は婦人障害の治療用の薬剤に使用する
こともできる。 使用のためには新規化合物をガーレン式製剤に
おいて常用の添加物、担持物質及び矯味剤と共に
自体公知法により常用の医薬調剤形とする。経口
投与のためには特に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸
剤、懸濁液又は溶液が挙げられる。腸管外適用の
ためには特に油状溶液、例えばゴマ油溶液又はヒ
マシ油溶液を挙げることができ、この溶液は場合
により付加的になお希釈剤、例えば安息香酸ベン
ジル又はベンジルアルコールを含有していてよ
い。作用物質の濃度は適用剤形により決まる。こ
うして、例えば経口適用のための錠剤は有利に作
用物質0.01〜0.5mgを含有し、腸管外適用のため
の溶液は有利に１ml当り作用物質１〜100mgを含
有する。 本発明による医薬品の投与量は投与の剤形及び
目的により変わつてよい。例えば避妊のための１
日投与量は経口投与で0.01〜0.5mgである。 子供の雌家兎での常用のクラウベルグ試験にお
いて例えば本発明の17α−エチニル−18−メチル
−４，15−エストラジエン−17β−オール(A)は公
知の良好な作用を有する化合物17α−エチニル−
18−メチル−４−エストレン−17β−オール−３
−オン(B)に対し、すぐれたゲスタゲン作用を示
す。 経口投与によるマツクフアイル（Mcphail）値
を次表に記載する。

【表】

【表】 マツクフアイルによる評価：１＝子宮
内膜の変化なし；４＝子宮内膜の完
全な変化。
例 １ 17α−エチニル−18−メチル−４，15−エスト
ラジエン−17β−オール アセチレンを氷水で冷却したテトラヒドロフラ
ン（THF）（無水）50ml中のブチルチリウム15ml
（15％ヘキサン溶液）溶液中を通す。引き続きア
ルゴンの通気下にTHF10ml中の18−メチル−４，
15−エストラジエン−17−オン500mgをゆつくり
加える。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液と
混合し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥さ
せる。17α−エチニル−18−メチル−４，15−エ
ストラジエン−17β−オール450mgが油状物質と
して得られる。 融点：83.6℃（ペンタン） 例 ２ 17α−クロルエチニル−18−メチル−４，15−
エストラジエン−17β−オール 無水エーテル10ml中の１，２−ジクロルエチレ
ン1.1mlに５％メチルリチウムエーテル溶液７ml
を０℃でアルゴン雰囲気下に滴加する。30分後に
THF15ml中の18−メチル−４，15−エストラジ
エン−17−オン430mgを加え、更に15分間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで希
釈し、この溶液を水で洗浄する。粗生成物をシリ
カゲル上でアセトン／ヘキサンでクロマトグラフ
イーにかける。17α−クロルエチニル−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン−17β−オール310
mgが油状物質として得られる。 〔α〕²⁰ _D＝−98゜。 例 ３ 18−メチル−17α−プロピン−１−イル−４，
15−エストラジエン−17β−オール メチルアセチレンを氷水冷却した無水THF80
ml中のｎ−ブチルリチウム（15％ヘキサン溶液）
20mlの溶液に導入する。引き続き、アルゴン通気
下にTHF20ml中の18−メチル−４，15−エスト
ラジエン−17−オン800mgを添加し、室温で撹拌
する。20分後、飽和塩化アンモニウム溶液と混合
し、エーテルで希釈し、かつ水で洗浄する。粗生
成物をシリカゲル上アセトン／ヘキサンでクロマ
トグラフイーにかける。18−メチル−17α−プロ
ピン−１−イル−４，15−エストラジエン−17β
−オール540mgが油状物質として得られる。 例 ４ 17β−アセトキシ−17α−エチニル−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン ピリジン10ml中の17α−エチニル−18−メチル
−４，15−エストラジエン−17β−オール1.0ｇを
室温で４−ジメチルアミノピリジン100mgを添加
下に無水酢酸７mlと反応させる。この混合物を４
時間後氷水中に加える。。沈殿した生成物を吸引
濾過し、酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄す
る。粗生成物をシリカゲル上でアセトン／ヘキサ
ンを用いてクロマトグラフイーにかけると、泡状
物質として17β−アセトキシ−17α−エチニル−
18−メチル−４，15−エストラジエン670mgが得
られる。 例 ５ 17β−ブチリルオキシ−17α−エチニル−18−
メチル−４，15−エストラジエン ピリジン３ml中の17α−エチニル−18−メチル
−４，15−エストラジエン−17β−オール230mg
を室温で酪酸無水物1.5ml及び４−ジメチルアミ
ノピリジン60mgと室温で撹拌する。５時間後、こ
の混合物を氷水中に加え、酢酸エステルで抽出
し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲル上酢酸
エステル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイー
にかける。17β−ブチリルオキシ−17α−エチニ
ル−18−メチル−４，15−エストラジエン160mg
が油状物質として得られる。 例 ６ 17α−エチニル−17β−ヘプタノイルオキシ−
18−メチル−４，15−エストラジエン ピリジン４ml中の17α−エチニル−18−メチル
−４，15−エストラジエン−17β−オール300mg
をエナント酸無水物２ml及び４−ジメチルアミノ
ピリジン60mgと室温で18時間撹拌する。この混合
物を氷水中に加える。酢酸エステルで抽出し、溶
剤を水で洗浄する。粗生成物を酢酸エステル／ヘ
キサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフイー
を行なつた後、17α−エチニル−17β−ヘプタノ
イルオキシ−18−メチル−４，15−エストラジエ
ン190mgが油状物質として得られる。 例 ７ 17β−アセトキシ−17α−クロルエチニル−18
−メチル−４，15−エストラジエン ピリジン６ml中の17α−クロルエチニル−18−
メチル−４，15−エストラジエン−17β−オール
570mgを例４に記載したように無水酢酸３ml及び
４−ジメチルアミノピリジン50mgと反応させる。
酢酸エステル／ヘキサンでの処理及びクロマトグ
ラフイーにより泡状生成物として17β−アセトキ
シ−17α−クロルエチニル−18−メチル−４，15
−エストラジエン390mgが得られる。 例 ８ 17β−ブチリルオキシ−18−メチル−17α−プ
ロピン−１−イル−４，15−エストラジエン ピリジン2.5ml中の18−メチル−17α−プロピン
−１−イル−４，15−エストラジエン−17β−オ
ール140mgを室温で酪酸無水物１ml及び４−ジメ
チルアミノピリジン60mgと撹拌する。８時間後、
この溶剤を氷水中に加える。酢酸エステルで抽出
し、水で洗浄し、粗生成物をシリカゲル上酢酸エ
ステル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイーに
かける。17β−ブチリルオキシ−18−メチル−
17α−プロピン−１−イル−４，15−エストラジ
エン65mgが油状物質として得られる。 例９ （錠剤の組成） 17α−エチニル−18−メチル−４，15−エストラ
ジエン−17β−オール 0.075mg 17α−エチニル−エストラジオール 0.030mg 乳糖（ドイツ薬局方６） 109895mg トウモロコシデンプン（アメリカ薬局方）
8000mg ステアリン酸マグネシウム（アメリカ薬局方
） 1000mg タルク 1000mg 錠剤の総重量 120000mg 例10 （糖衣丸の組成） 17α−エチニル−18−メチル−４，15−エストラ
ジエン−17β−オール 0.100mg 17α−エチニル−エストラジオール 0.020mg 乳糖 31.880mg トウモロコシデンプン 18.425mg ポリビニルピロリドン25 2.060mg ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル 0.010mg ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル 0.005mg タルク 2500mg 錠剤の総重量 55000mg これを常用の糖混合物で約90mgの糖衣丸とす
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
   R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
   ニル基を表わす〕の３−デスオキシ−Δ¹⁵−ステ
   ロイド。 ２ 17α−エチニル−18−メチル−４，15−エス
   トラジエン−17β−オールである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ 17α−クロルエチニル−18−メチル−４，15
   −エストラジエン−17β−オールである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ 18−メチル−17α−プロピン−１−イル−
   ４，15−エストラジエン−17β−オールである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 17β−アセトキシ−17α−エチニル−18−メ
   チル−４，15−エストラジエンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ 17β−ブチリルオキシ−17α−エチニル−18
   −メチル−４，15−エストラジエンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 17α−エチニル−17β−ヘプタイノルオキシ
   −18−メチル−４，15−エストラジエンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 17β−アセトキシ−17α−クロルエチニル−
   18−メチル−４，15−エストラジエンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 17β−ブチリルオキシ−18−メチル−17α−
   プロピン−１−イル−４，15−エストラジエンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 一般式 〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
   R²はエチニル基、クロルエチニル基、又はプロ
   ピニル基を表わす〕の３−デスオキシ−Δ¹⁵−ス
   テロイドを製造するために、一般式 の17−オキソ−ステロイドと金属有機エチニル化
   合物、金属有機クロルエチニル化合物又は金属有
   機プロピニル化合物とを反応させることにより17
   位で３級カルビノールを形成し、かつ17−ヒドロ
   キシ基をエステル化してもよい３−デスオキシ−
   Δ¹⁵−ステロイドの製法。 １０ 一般式 〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
   R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
   ニル基を表わす〕の３−デスオキシ−Δ¹⁵−ステ
   ロイドを含有することを特徴とするゲスタゲン作
   用を有する医薬品。