JPH0515720B2 - - Google Patents

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JPH0515720B2
JPH0515720B2 JP62504728A JP50472887A JPH0515720B2 JP H0515720 B2 JPH0515720 B2 JP H0515720B2 JP 62504728 A JP62504728 A JP 62504728A JP 50472887 A JP50472887 A JP 50472887A JP H0515720 B2 JPH0515720 B2 JP H0515720B2
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JP
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ethano
estra
triene
diol
methoxy
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JP62504728A
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Jeemuzu Aaru Buru
Ratsuseru Ai Tomuson
Henrii Raurento
Herumuuto Shureedaa
Ruudorufu Uiihieruto
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Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

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  • Reproductive Health (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

請求の範囲 １ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、メチル基又は１〜12個の炭素
原子を有するアシル基を表わし、 R2は水素原子又は１〜12個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、 R3は水素原子又はメチル基を表わす］で示さ
れる14，17β−エタノ−14β−エストラトリエン。 ２ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オー
ル、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール
−ブチレート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジアセ
テート、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール
−アセテート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３−ア
セテート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17−ア
セテート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３−プ
ロピオネート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17−プ
ロピオネート、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール
−プロピオネート、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール
−ヘキサノエート、 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール
−デカノエート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジプロ
ピオネート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジブチ
レート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジイソ
ブチレート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジヘキ
サノエート、 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジウン
デカノエート及び 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジベン
ゾエート からなる請求の範囲第１項記載の14，17β−エタ
ノ−14β−エストラトリエン。 ３ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、メチル基又は１〜12個の炭素
原子を有するアシル基を表わし、 R2は水素原子又は１〜12個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、 R3は水素原子又はメチル基を表わす］で示さ
れる14，17β−エタノ−14β−エストラトリエン
を製造する方法において、一般式ｂ： ［式中 R1′はメチル基又はアセチル基を表わし、 R3水素原子又はメチル基を表わし、 R3が水素原子を表わす場合には、R4は水素原
子及びR5はフエニルスルホニル基を表わし、 R3がメチル基を表わす場合には、R4は水素原
子及びR5はフエニルスルホニル基を表わすか又
はR4はフエニルスルホニル基及びR5は水素原子
を表わす］で示される化合物の場合には、フエニ
ルスルホニル基をアマルガム又はラネーニツケル
を用いて還元し、15−16−二重結合を水素化し、
場合により３−メチルエーテルを分離するか又は
３−及び／又は17−アセトキシ基をケン化し、場
合により３−ヒドロキシ基を部分エステル化し、
場合により３−及び17−ヒドロキシ化合物を再び
エステル化しかつ場合によりそうして得られた
３，17−ジアシルオキシ化合物を選択的に３−ヒ
ドロキシ−17−アシルオキシ化合物にケン化する
ことを特徴とする14，17β−エタノ−14β−エス
トラトリエンの製法。 ４ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、メチル基又は１〜12個の炭素
原子を有するアシル基を表わし、 R2は水素原子又は１〜12個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、 R3は水素原子又はメチル基を表わす］で示さ
れる14，17β−エタノ−14β−エストラトリエン
並びにガーレン式薬剤において常用の添加物を含
有するエストロゲン作用医薬調製剤。 明細書 本発明は、一般式： ［式中、 R1は水素原子、メチル基又は１〜12個の炭素
原子を有するアシル基を表わし、 R2は水素原子又は１〜12個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、 R3は水素原子又はメチル基を表わす］で示さ
れる化合物を含有する新規のエストロゲン作用物
質に関する。 アシル基R1及びR2としては、１〜12個の炭素
原子を有する有機カルボン酸の基が該当する。こ
れらは脂肪族、脂環式、脂肪族−脂環式、脂環式
−脂肪族及び芳香族モノカルボン酸から誘導され
る。環中の炭素原子の数は、３〜７の間で変動す
る。R1及びR2としては、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アク
リル酸、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、
ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカ
ン酸、３−シクロペンチルプロピオン酸及び安息
香酸のアシル基であるのが有利である。 R1が水素原子、メチル基及びアセチル基、R2
が水素原子及びアセチル基並びにR3が水素原子
を表わす不飽和15，16−炭素二重結合を有する一
般式の化合物は、“J.Chem.Soc.Commun.1986，
451−453”に14α−ホルミルエストロン及びその
他の14α−置換された化合物を製造するための中
間物質として記載されている。 ところで、“J.Chem.Soc.”に記載されたΔ15−
化合物及び未だに記載されていない相応する15，
16−ジヒドロ化合物は皮下及び経口適用に基づく
エストラゲン作用に関するアレンドイジー試験
（Allen−Doisy−Test）において、エチニルエス
トラジオールよりも強力な作用を有することが判
明した。 アレンドイジー試験では、試験物質の１回の投
与後に第３，４，５及び８日目に卵巣切除したラ
ツテにおける膣標本の評価を行なう。以下の周期
を調査する： １＝発情静止期（白血球及び核含有上皮細胞） ２＝発情前記（核含有上皮細胞） ３＝発情期（核不含角質塊） ４＝発情後期（核不含角質塊、白血球、上皮細
胞） エストロゲン作用物質は、経口又は皮下適用後
に膣上皮の増殖及び表面細胞層の角質化を惹起す
る。 実験動物の50％が周期３に達するエストロゲン
の量を閾値と見なす。生物学的データは、第１表
に示されている。
【表】
【表】 例えばその都度化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及び
E10μｇを経口で適用した後に、動物の50％以上
が周期３に達し、それに対してラツトにおいてエ
チニルエステトラジオール10μｇを投与した対照
群では完全な周期３は識別され得ない。 17α−エチニル基を含有しない本発明による化
合物は、経口でエチニルエステトラジオールより
も有効であることは驚異的なことである。エチニ
ルエステトラジオールは、相変わらず経口治療で
最も頻繁に使用されるエストロゲンである。 従つて、本発明は、婦人においてエストロゲン
不足症状の治療及び受精コントロールのために使
用するための一般式の化合物並びに一般式ａ
の新規の化合物である。 本発明による化合物は、エチニルエステトラジ
オールと同じ方法で製剤しかつ使用することがで
きる。該化合物はガーレン式薬剤において常用の
添加物、担持物質及び矯味剤を用いて自体公知方
法で常用の医薬形に加工することができる。経口
適用のためには、特に錠剤、糖衣丸、カプセル、
ピル、懸濁液又は溶液が該等する。非経口適用の
ためには、特に油性溶液、例えばゴマ油又はヒマ
シ油溶液が該等し、これらは場合により付加的に
なお希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベンジ
ルアルコールを含有することができる。 製薬学的製剤中の有効物質濃度は、適用形及び
適用分野に左右される。例えば、エストロゲン不
足症状を治療するためのカプセル又は錠剤は有効
物質0.001〜0.05mgを、筋肉内注射用の油状溶液
は１ml当り有効物質約0.01〜0.1mgを、かつ膣軟
膏は軟膏100ml当り約0.1〜10mgを含有する。婦人
の避妊のためには、本発明のエストロゲンはゲス
タゲンと組合わせて使用することができる。毎日
投与するための錠剤又は糖衣丸は、好ましくは本
発明のエストロゲン0.003〜0.05及びゲスタゲン
0.05〜0.5mgを含有するべきである。 本発明による化合物は、婦人のエストロゲン不
足症状、例えば無月経、月経困難、不妊、冷感
症、子宮内膜炎、膣炎及び更年期障害において使
用することができる。更に、該化合物は婦人にお
ける受精コントロールのためにゲスタゲンと組合
わせたエストロゲン成分として使用することがで
きる。 ［式中、 R1は水素原子、メチル基又は１〜12個の炭素
原子を有するアシル基を表わし、 R2は水素原子又は１〜12個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、 R3は水素原子又はメチル基を表わす］で示さ
れる化合物は、一般式ｂ： ［式中 R1′はメチル基又はアセチル基を表わし、 R3水素原子又はメチル基を表わし、 R3が水素原子を表わす場合には、R4は水素原
子及びR5はフエニルスルホニル基を表わし、 R3がメチル基を表わす場合には、R4は水素原
子及びR5はフエニルスルホニル基を表わすか又
はR4はフエニルスルホニル基及びR5は水素原子
を表わす］で示される化合物の場合には、フエニ
ルスルホニル基をアマルガム又はラネーニツケル
を用いて還元することにより除去し、15−16−二
重結合を水素化し、場合により３−メチルエーテ
ルを分離するか又は３−及び／又は17−アセトキ
シ基をケン化し、場合により３−ヒドロキシ基を
部分エステル化し、場合により３−及び17−ヒド
ロキシ化合物を再びエステル化しかつ場合により
そうして得られた３，17−ジアシルオキシ化合物
を選択的に３−ヒドロキシ−17−アシルオキシ化
合物にケン化することにより製造することができ
る。 一般式の新規の化合物を製造する際には、フ
エニルスルホニル基の除去は還元によつて行な
う。適当な還元剤は、アマルガム、特にナトリウ
ム−、カリウム−及びリチウムアマルガム（J.
Chem.Soc.，Chem.Comm.1986，451−453）、更
にまたラネーニツケル（Synthetica Merck，
Band １，Darmstadt，1969，p.439）である。 15−16−二重結合の水素化は、自体公知方法
で、好ましくは不活性担体上の貴金属触媒の存在
下に行なう。 場合により引続き行なわれる、３−メチルエー
テルの分解は、ステロイドエーテル分解の常法に
基づき行なう。例えば、３−メチルエーテル分離
は、例えば沸騰加熱した不活性溶剤中で例えばル
ユイス酸を用いて実施することができる。ルユイ
ス酸としては、例えば三弗化硼素エテラート又は
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAH）が
好適である。溶剤としては、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンその他が該
当する。 アシルオキシ基のケン化は、自体公知方法で行
なう。例えば水−アルコール性溶液中の塩基、例
えば水−メタノール性溶液中で水酸化カリウムを
用いて実施する。 場合により引続いてのフエノール性及び第三級
ヒドロキシ基のケン化のためには、エステル化の
ためのステロイド化学において一般に適用される
方法が該当する。例えば、酢酸又は無水酢酸と、
強酸例えばトリフルオル酢酸、過クロル酢酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に室温又は幾分
か高めた温度で反応させる方法、又は無水酢酸
と、第三級アミンの存在下に約20〜80℃で反応さ
せる方法が挙げられる。 第三級アミンとしてピリジン及び４−ジメチル
アミノ−ピリジンを共通に使用する場合には、エ
ステル化は室温で実施する。 両者の可能な半エステルの合成は、部分エステ
ル化又は部分ケン化によつて行なう： ａ ３，17α−ジヒドロキシ化合物から出発し
て、フエノール性ヒドロキシ基の選択的ケン化
により３−アシルオキシ−17α−ヒドロキシ化
合物を得ることができる。該反応は、複素環式
窒素芳香族化合物、好ましくはピロジンの存在
下での相応する酸無水物の反応によつて達成さ
れる。反応温度としては、室温と反応混合物の
沸騰温度との間の範囲が適当である。 ｂ ３，17α−ジヒドロキシ化合物から出発し
て、フエノール性アシルオキシ基の選択的ケン
化により３−ヒドロキシ−17α−アシルオキシ
化合物を得ることができる。該合成は、水−メ
タノール性溶液中で、アルカリ金属炭酸塩又は
アルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリ
ウム又は炭酸カルシウムと反応させることによ
つて行なう。反応温度としては、室温と反応混
合物の沸騰温度との間の範囲が適当である。 一般式ｂの化合物の製造は、17−アセトキシ
−３−メトキシエストラ−１，３，５（10），14，
16−ペンタエン（Steroids 1973，22，107）又は
３，17−ジアセトキシ−エストラ−１，３，５
（10），14，16−ペンタエン（J.Org.Chem.1972，
37，2127）又は14−アセトキシ−３−メトキシ−
16−メチルエストラ−１，３，５（10），14，16−
ペンタエンをフエニルビニルスルホンと反応させ
ることにより行なう。このタイプ（エン／ジエ
ン）の反応は、既にJ.Org.Chem.1983，48，4976
及びSteroids 1986，11，637に記載された。 17−アセトキシ−３−メトキシ−16−メチルエ
ストラ−１，３，５（10），14，16−ペンタエン
は、３−メトキシ−16−メチル−エストラ−１，
３，５（10），15−テトラエン−７−オン（ドイツ
連邦共和国特許出願公開第3023568号明細書）か
ら前記のようにして製造することができる。 出発化合物の製造 Ａ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−2′−フエ
ニルスルホニル−14β−１，３，５（10），15−
テトラエン−17α−オール−アセテート 17−アセトキシ−３−メトキシ−エストラ−
１，３，５（10），14，16−ペンタエン（Steroids
1973，22，197）４ｇ、フエニルビニルスルホン
6.23ｇ及びベンゼン15mlからなる混合物を封管内
で140℃で90時間反応させる。冷却後に、反応混
合物をシリカゲルでクロマトグラフイー処理す
る、展開剤：ベンゼン／酢酸エステル（19：１）。
14，17β−エタノ−３−メトキシ−2′−フエニル
スルホニル−14β−エストラ−１，３，５（10），
15−テトラエン−17α−オール−アセテート5.57
ｇが得られる。 融点：181.5℃、［α］D＝＋100°（クロロホルム） Ｂ 14，17β−エタノ−2′−フエニルスルホニル
−14β−エストラ−１，３，５（10），15−テト
ラエン−３，17α−ジオール−ジアセテート ３，17−ジアセトキシ−エストラ−１，３，５
（10），14，16−ペンタエン1.23ｇ（J.Org.
Chem.1972，37，2127）1.23ｇ、フエニルビニル
スルホン1.77ｇ及びベンゼン4.6mlからなる混合
物を封管内で140℃で90時間反応させる。冷却後
に、反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフイ
ー処理する、展開剤：ベンゼン／酢酸エステル
（19：１）。14，17β−エタノ−2′−フエニルスル
ホニル−14β−エストラ−１，３，５（10），15−
テトラエン−３，17α−ジオール−ジアセテート
1.5ｇが得られる。 融点：197℃、［α］D＝＋96°（クロロホルム） Ｃ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−2′−フエ
ニルスルホニル−14β−エストラ−１，３，５
（10），15−テトラエン−17α−オール−アセテ
ート／14，17β−エタノ−３−メトキシ−16−
メチル−1′−フエニルスルホニル−14β−エス
トラ−１，３，５（10），15−テトラエン−17α
−オール−アセテート混合物 ３−メトキシ−16−メチル−エストラ−１，
３，５（10），15−テトラエン−17−オン（ドイツ
連邦共和国特許出願公開第3023568号明細書）
20.0ｇ、イソプロペニルアセテート400ml、無水
酢酸80ml及びｐ−トルエンスルホン酸6.0ｇから
なる混合物を100℃で20時間反応させる。冷却後
に、反応混合物を氷水中に注入しかつ固体の炭酸
水素ナトリウムで中和させる。トルエンで濃縮す
る。そうして得られた結晶質残留分をシリカゲル
でクロマトグラフイー処理する、展開剤：ベンゼ
ン／酢酸エステル（50：１）。17−アセトキシ−
３−メトキシ−16−メチル−エストラ−１，３，
５（10），14，16−ペンタエン19.8ｇが得られる。 17−アセトキシ−３−メトキシ−16−メチル−
エストラ−１，３，５（10），14，16−ペンタエン
19.8ｇ、フエニルビニルスルホン10.3ｇ及びキシ
レン35mlからなる混合物を封管内で140℃で120時
間反応させる。冷却後に、反応混合物をシリカゲ
ルでクロマトグラフイー処理する、展開剤：ベン
ゼン／酢酸エステル（１：１）。14，17β−エタ
ノ−３−メトキシ−2′−フエニルスルホニル−
14β−エストラ−１，３，５（10），15−テトラエ
ン−17α−オール−アセテートと14，17β−エタ
ノ−３−メトキシ−16−メチル−1′−フエニルス
ルホニル−14β−エストラ−１，３，５（10），15
−テトラエン−17α−オール−アセテートの１：
１混合物22.3ｇが得られる。 Ｄ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エ
ストラ−１，３，５（10），15−テトラエン−
17α−オール−アセテート 14，17β−エタノ−３−メトキシ−2′−フエニ
ルスルホニル−14β−エストラ−１，３，５
（10），15−テトラエン−17α−オール−アセテー
ト2.0ｇ、無水の燐酸水素二ナトリウム2.33ｇ、
メタノール40ml及びテトラヒドロフラン10mlから
なる溶液を製造する。この溶液に、アルゴン雰囲
気下で−20℃でナトリウムアマルガム（６％）
31.5ｇを滴加する。−20℃で３時間攪拌する。次
いで、水40mlを加える。有機相をデンカテーシヨ
ンにより取り出しかつ真空中で濃縮する。粗製生
成物1.42ｇが得られる。該生成物を無水酢酸15ml
中に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸50mgを加え
かつ室温で16時間攪拌する。その後、氷水中に注
入し、炭酸水素ナトリウムで中和し、ベンゼンで
抽出し、有機相を乾燥し、真空中で溶剤を除去し
かつ残留分をメタノールから再結晶させる。14，
17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エストラ−
１，３，５（10），15−テトラエン−17α−オール
−アセテート1.2ｇが得られる。 融点：121℃、［α］D＝＋96°（クロロホルム） Ｅ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール 14，17β−エタノ−2′−フエニルスルホニル−
14β−エストラ−１，３，５（10），15−テトラエ
ン−３，17α−ジオール−ジアセテート1.05ｇ、
無水の燐酸水素二ナトリウム1.1ｇ、メタノール
20ml及びテトラヒドロフラン50mlからなる溶液を
製造しかつ−20℃に冷却する。この溶液に、アル
ゴン雰囲気下でナトリウムアマルガム（６％）
20.0ｇを滴加しかつ−20℃で３時間攪拌する。次
いで、水20mlを加え、有機相をデンカテーシヨン
により取り出しかつ真空中で濃縮する。粗製生成
物0.69ｇが得られる。該生成物をテトラヒドロフ
ラン５ml及びメタノール性カセイカリ溶液（1M）
10ml中に溶かしかつ室温で16時間攪拌する。次い
で、該混合物を氷水100ml中に注入し、希塩酸で
中和し、酢酸エステルで抽出し、真空中で濃縮し
かつ残留分をベンゼン／酢酸エステル（１：１）
から再結晶させる。14，17β−エタノ−14β−エ
ストラ−１，３，５（10），15−テトラエン−３，
17α−ジオール0.56ｇが得られる。 融点：229℃、［α］D＝＋140℃（クロロホルム） Ｆ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール
−ジアセテート 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール
1.25ｇを無水酢酸20ml中に溶かす。該溶液にｐ−
トルエンスルホン酸50mgを加える。室温で16時間
攪拌し、次いで該溶液を飽和炭酸水素二ナトリウ
ム溶液に注入し、ベンゼンで抽出し、有機相を乾
燥しかつ真空中で濃縮する。その残留分をシリカ
ゲルでクロマトグラフイー処理する、展開剤：ベ
ンゼン／酢酸エステル（19：１）。14，17β−エ
タノ−14β−エストラ−１，３，５（10），15−テ
トラエン−３，17α−ジオール−ジアセテート1.5
ｇが得られる。 融点：103.5℃、［α］D＝＋92°（クロロホルム） Ｇ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エ
ストラ−１，３，５（10），15−テトラエン−
17α−オール メタノール性カセイカリ溶液（1M）100mlを攪
拌及びアルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン
30ml中の14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β
−エストラ−１，３，５（10），15−テトラエン−
17α−オール−アセテート5.3ｇからなる溶液に加
える。該溶液を室温で１時間攪拌し、その後希塩
酸で中和し、酢酸エステルで抽出し、有機相を乾
燥しかつ真空中で濃縮しかつその残留分をベンゼ
ン／ヘキサンから再結晶させる。14，17β−エタ
ノ−３−メトキシ基−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール4.4
ｇが得られる。 融点：152℃、［α］D＝＋143°（クロロホルム） 例 １ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オー
ル 酢酸エチル６ml中の14，17β−エタノ−３−メ
トキシ−14β−エストラ−１，３，５（10），15−
テトラエン−17α−オール61.2mgの溶液を炭素上
のパラジウム（５％）20mgの存在下に室温で常圧
で水素化する。水素の消耗が止つた際に、触媒を
濾別する触媒を酢酸エチルで洗浄し、合せた有機
相を真空中で蒸発する。ベンゼン／酢酸エチル混
合物（９：１）中のシリカゲルカラムで濾過した
後に、14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−
エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オ
ール60mgが得られる。 融点：121℃。［α］D＝＋46°（クロロホルム）。 例 ２ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−13，17α−ジオール トルエン６ml中の14，17β−エタノ−３−メト
キシ−14β−エストラ−１，３，５（10）−トリエ
ン−17α−オール129mgの溶液に攪拌しながら、
不活性保護ガス雰囲気（アルゴン）中で、トルエ
ン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.2
モル溶液1.2mlを添加する。24時間還流に加熱し
た後、反応混合物を冷却し、10％の塩酸溶液５ml
で希釈する。水相を除去し、酢酸エチル25mlで３
回抽出する。合せた有機相を食塩溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発する。
クロロホルム／メタノール（19：１）を用いたシ
リカゲルのクロマトグラフイーにかけた後、14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオール111mgが得られ、
これはクロロホルム／メタノールから再結晶した
後、241℃で溶融する。 ［α］D＝＋46°（クロロホルム）。 例 ３ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジア
セテート 無水酢酸22ml中の14，17β−エタノ−14β−エ
ストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17α−
ジオール1.40ｇの溶液にｐ−トルエンスルホン酸
50mgを添加し、室温で15時間攪拌する。反応混合
物に水200mlを添加し、沈殿した生成物を濾取し、
ジクロロメタン中に取る。この溶液を乾燥し、真
空中で蒸発する。残分をジエチルエーテル／ヘキ
サンから晶出させる。収量：14，17β−エタノ−
14β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−
３，17α−ジオール−ジアセテート 1.42ｇ。 融点：140℃。［α］D＝＋30°（クロロホルム）。 例 ４ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17α−
ジオール−アセテート 酢酸２mlと無水酢酸１mlとの混合物中の14，
17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エストラ−
１，３，５（10）−トリエン−17α−オール80mgの
溶液にｐ−トルエンスルホン酸８mgを添加し、室
温で18時間反応させる。水10mlを添加することに
より、反応生成物を沈殿させ、濾取し、水で洗浄
し、乾燥し、ペンタンから晶出させる。 収量：14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β
−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−
オール−アセテート 64mg 融点：124℃。［α］D＝＋36°（クロロホルム）。 例 ５ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オー
ル−プロピオネート プロピオン酸無水物３ml中の14，17β−エタノ
−３−メトキシ−14β−エストラ−１，３，５
（10）−トリエン−17α−オール300mgの溶液にｐ
−トルエンスルホン酸10mgを添加し、室温で15時
間攪拌する。反応混合物に水10mlを添加し、５時
間攪拌する。沈殿した生成物を濾取し、ジエチル
エーテルに取る。この溶液を乾燥し、真空中で蒸
発する。残分をペンタンから−20℃で晶出させ
る。 収量：14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β
−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−
オール−プロピオネート 232mg。 融点：98℃。［α］D＝＋132°（クロロホルム）。 例 ６ 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オー
ル−ヘキサノエート 例５と同様にカプロン酸無水物を用いて14，
17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エストラ−
１，３，５（10）−トリエン−17α−オールをエス
テル化する。14，17β−エタノ−３−メトキシ−
14β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−
17α−オール−ヘキサノエートが得られる。 例 ７ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジプ
ロピオネート プロピオン酸無水物５ml中の14，17β−エタノ
−14β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−
３，17α−ジオール200mgの溶液にｐ−トルエン
スルホン酸10mgを添加し、室温で15時間攪拌す
る。反応混合物に水10mlを添加し、１時間攪拌す
る。沈殿した生成物を濾取し、ジエチルエーテル
に取る。この混合物を乾燥し、真空中で蒸発す
る。残分をジエチルエーテル／ヘキサンから晶出
させる。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジ
プロピオネート 222mg。 融点：137℃。［α］D＝＋27°（クロロホルム）。 例 ８ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジブ
チレート 例７と同様に、酪酸無水物を用いて14，17β−
エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）−トリ
エン−３，17α−ジオールをエステル化する。
14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５
（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジブチレ
ートが得られる。 例 ９ 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジイ
ソブチレート 例７と同様に、イソ酪酸無水物を用いて14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオールをエステル化す
る。14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジイソ
ブチレートが得られる。 例 10 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジヘ
キサノエート 例７と同様に、カプロン酸無水物を用いて14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオールをエステル化す
る。14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ヘキサ
ノネートが得られる。 例 11 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジウ
ンデカノエート ピリジン４ml及びウンデカン酸無水物２ml中の
14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５
（10）−トリエン−３，17α−ジオール250mgとジ
メチルアミノピリジン30mgとの溶液を60℃で８時
間加熱する。冷却後、反応混合物に氷水15mlを添
加し、室温で24時間攪拌し、ペンタンで抽出す
る。抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、残分をシ
リカゲルでクロマトグラフイーにかける。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジ
ウンデカノエート 273mg（粘稠性の油状物）。 ［α］D＝＋17°（クロロホルム）。 例 12 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジベ
ンゾエート 例７と同様に、安息香酸無水物を用いて14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオールをエステル化す
る。14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−ジベン
ゾエートが得られる。 例 13 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17−
アセテート メタノール12mlと水2.5mlとの混合物中の14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオール−３，17−ジア
セテート500mgの溶液に炭酸カルシウム500mgを添
加し、50時間加熱沸騰させる。反応混合物を濾過
し、濾液を真空中で蒸発乾固し、残分をジクロロ
メタン／ジイソプロピルエーテルから晶出させ
る。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17
−アセテート 174mg 融点：250℃、［α］D＝＋32°（クロロホルム）。 例 14 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17−
プロピオネート メタノール６mlと水１mlとの混合物中の14，
17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−３，17α−ジオール−３，17−ジプ
ロピオネート129mgの溶液に炭酸カルシウム200mg
のを添加し、60時間加熱沸騰させる。反応混合物
を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固し、残分をジ
クロロメタン／ジイソプロピルエーテルから晶出
させる。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−17
−プロピオネート 76mg 融点：237℃。［α］D＝＋33°（クロロホルム）。 例 15 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３−
アセテート ピリジン５mlと無水酢酸2.5mlとからの混合物
中の14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール270mgの
溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物に氷水
10mlを添加し、沈殿した生成物を濾取し、ジクロ
ロメタンに溶かす。この溶液を乾燥し、真空中で
蒸発し、粗製生成物をジクロロメタン／ジイソプ
ロピルエーテルから晶出させる。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３
−アセテート 142mg 融点：162℃。［α］D＝＋40.5°（クロロホルム）。 例 16 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３−
プロピオネート ピリジン１mlとプロピオン酸無水物0.5mlとか
らの混合物中の14，17β−エタノ−14β−エスト
ラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオ
ール50mgの溶液を室温で３時間放置する。反応混
合物に水10mlを添加し、１時間攪拌する。沈殿し
た生成物を濾過し、ジクロロメタンに溶かし、こ
の溶液を乾燥し、真空で蒸発し、粗生成物をジエ
チルエーテル／ヘキサンから晶出させる。 収量：14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール−３
−プロピオネート 42mg 融点：146℃、［α］D＝＋41°（クロロホルム）。 例 17 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−17α−オール−ブチレート ピリジン２ml及び酪酸無水物１ml中の14，17β
−エタノ−３−メトキシ−14β−エストラ−１，
３，５（10）−トリエン−17α−オール200mgの溶
液にジメチルアミノピリジン20mgを添加し、室温
で24時間放置する。反応混合物に氷水10mlを添加
し、３時間攪拌する。沈殿した生成物を濾過し、
水で洗浄し、空気で乾燥し、−20℃でペンタンか
ら晶出させる。 収量：14，17β−３−メトキシ−14β−エスト
ラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オール−
ブチレート 119mg。 融点：86℃。［α］D＝＋32°（クロロホルム）。 例 18 14，17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エス
トラ−１，３，５（10）−トリエン−17α−オー
ル−デカノエート ピリジン３ml及びデカン酸無水物1.5ml中の14，
17β−エタノ−３−メトキシ−14β−エストラ−
１，３，５（10）−トリエン−17α−オール200mg
の溶液にジメチルアミノピリジン20mgを添加し、
60℃で６時間加熱する。冷却後、反応混合物に氷
水10mlを添加し、室温で24時間攪拌し、ペンタン
で抽出する。抽出物を乾燥し、真空中で蒸発し、
残分をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけ
る。油状の生成物が得られ、これを−70℃でペン
タンから、結晶質の14，17β−エタノ−３−メト
キシ−14β−エストラ−１，３，５（10）−トリエ
ン−17α−オール−デカノエート68mgが得られ
る。 融点：29℃。［α］D＝＋24°（クロロホルム）。 例 19 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール0.03ｇと
ラクトース209.997ｇとを均質に混合し、それぞ
れこの混合物210mgをサイズ３の硬質ゼラチン−
差込みカプセル中に充填する。 例 20 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール
0.010ｇとラクトース209.990ｇとを均質に混合
し、それぞれこの混合物210mgをサイズ３の硬質
ゼラチン−差込みカプセル中に充填する。 例 21 錠剤を次の成分から通常の方法で製造すること
ができる： 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−３，17α−ジオール 0.025mg 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４−エストレン−３−オン（レボノゲスト
レル） 0.150mg ラクトース 55.222mg 微結晶セルロース 24.000mg ステアリン酸マグネシウム 0.600mg 錠剤の総重量 80.000mg 例 22 錠剤を次の成分から通常の方法で製造すること
ができる： 14，17β−エタノ−14β−エストラ−１，３，
５（10），15−テトラエン−３，17α−ジオール
（J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1986.451）
0.020mg 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４，14−エストラジエン−３−オン（ゲス
トーデン） 0.075mg ラクトース 55.305mg 微結晶セルロース 24.000mg ステアリン酸マグネシウム 0.600mg 錠剤の総重量 80.000mg
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