DE68927861T2 - 11 beta-substituierte progesteron-analoge - Google Patents

11 beta-substituierte progesteron-analoge

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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft im allgemeinen das Gebiet der Steroide und im besonderen neue 11β-substituierte 19-Norprogesteronanaloge, welche Antiprogesteron- oder Progesteronaktivität besitzen.
    • Stand der Technik
  • Über die vergangenen Jahrzehnte hinweg gab es viele frühere Versuche, Steroide mit antihormoneller Aktivität herzustellen. Diese waren einigermaßen erfolgreich, was die Antiöstrogene und Antiandrogene betrifft. Das Auffinden von effektiven Antiprogesteron- und Antiglucocorticoidsteroiden hat sich jedoch als eine schwierige Aufgabe für den Steroidchemiker erwiesen. Es ist aber seit einigen Jahren anerkannt, daß Antiprogesteronsteroide bei der Populationskontrolle eine breite Anwendbarkeit finden würden, während Antiglucocorticoide bei der Behandlung von beispielsweise Cushing's Syndrom und anderen Zuständen, welche durch eine überschüssige endogene Produktion von Cortison gekennzeichnet sind, äußerst wertvoll wären. In den letzten zehn Jahren wurde, größtenteils durch die Anstrengungen von Teutsch et al. von der Roussel-Uclaf-Gruppe in Frankreich, eine neue Serie von 19-Nortestosteronderivaten mit einer starken Affinität für die Progesteron- und Glucocorticoidrezeptoren und mit einer deutlichen Antiprogesteron- und Antiglucocorticoidaktivität in vivo synthetisiert. Diese wichtige Entdeckung zeigte die Existenz einer Tasche in den Progesteron/Cortison-Rezeptoren, welche in der Lage ist, einen großen 11β-Substituenten an ausgewählten 19-Nortestosteronderivaten aufzunehmen. Durch eine geeignete Auswahl eines solche Substituenten wurden Steroide mit antihormonellen Eigenschaften erhalten.
  • Die wegbereitenden Studien von Teutsch et al. über die Synthese von Antiprogesteron- und Antiglucocorticoidsteroiden ist in einem neueren Übersichtsartikel zusammengefaßt (G. Teutsch in Adrenal Steroid Antagonism, Herausgeber M. K. Agarwal, Walter de Gruyter und Co., Berlin, 1984, Seiten 43-75), welcher die Arbeit beschreibt, welche zu der Entdeckung von RU-38,486 (1) führte, dem ersten Steroid dieses Typs, welches für die klinische weiterentwicklung ausgewählt wurde. Siehe Fig. 1. Es wurde gefunden, daß RU-38,486 oder Mefipriston ein effektives Antiprogesteron-/kontragestatives Mittel ist, wenn es während der frühen Stadien der Schwangerschaft verabreicht wird (IPPF Medical Bulletin 20; Nr. 5, 1986). Zusätzlich zu diesen Antiprogesteroneigenschaften hatte Mefipriston eine sehr signifikante Antiglucocorticoidaktivität und wurde von Nieman et al (J. Clin. Endocrinology Metab. 61:536, 1985) erfolgreich bei der Behandlung von Cushing's Syndrom eingesetzt. Gemeinsam mit der großen Mehrheit der Steroidhormonanaloga zeigt Mefipriston zusätzlich eine Reihe von biologischen Eigenschaften. So zeigt es beispielsweise wachstumsinhibierende Eigenschaften gegenüber humanen östrogenunempfindlichen T47Dco-Brustkrebszellen (Horwitz, Endocrinology 116:2236, 1985). Experimentelle Beweise legen nah, daß die Stoffwechselprodukte, welche von Mefipriston abgeleitet sind, zu seinen Antiprogesteron- und Antiglucocorticoideigenschaften beitragen (Heikinheimo et al., J. Steroid Biochem. 26:279, 1987).
  • Es gab eine Anzahl von Versuchen durch verschiedene Forscher, die Mefipristonstruktur zu modifizieren, um eine Trennung der Antiprogesteronaktivität von der Antiglucocorticoidaktivität zu erhalten. So hat die Schering-Gruppe (Steroids 44:349-519, 1984) Analoge von Mefipriston beschrieben, welche ZK 98.299 (II) und ZK 98.734 (III) genannt wurden. Siehe Fig. 1. Mefipriston ist das aktivste Antiglucocorticoidsteroid bezogen auf seine antigestagene Wirkung, während das Steroid (III) das am wenigsten aktive ist. Steroid (II) hat in dieser Beziehung eine mittlere Stellung.
  • Der Vergleich der kontragestativen Eigenschaften dieser drei Antiprogesteronsteroide (Elger et al., J. Steroid Biochem. 25:835, 1986) hat nicht nur verschiedene endokrinologische Profile gezeigt, sondern hat die kritische Wichtigkeit des Verhältnisses von Antiglucocorticoid- zu Antiprogesteronaktivität für die biologische Aktivität gezeigt. Somit scheint es unvermeidbar, daß eine Reihe von verwandten Strukturen, welche eine Abstufung von Antiprogesteron/Antiglucocorticoid-Eigenschaften besitzen, entwikkelt werden muß, um kontragestative/Antiglucocorticoid/Antitumor-Produkte zu entwickeln, welche für spezifische klinische Situationen bestimmt sind. Unglücklicherweise hat der Stand der Technik bisher noch nicht das Stadium erreicht, wo genaue Vorhersagen von biologischen Eigenschaften auf der Grundlage von chemischen Strukturen vorgenommen werden können, so daß ein gewisses Ausmaß an Empirie nicht zu vermeiden ist.
  • Es besteht weiterhin ein Bedarf für die Entwicklung von neuen Steroiden mit unterschiedlichen Graden an Antiprogesteron- und Antiglucocorticoidaktivität.
  • EP-A-0 129 499 beschreibt 13α-Alkyl-17β-(3-acyloxypropyl)- gonane mit einer cis-Konfiguration an der Verbindung der C/D-Ringe.
  • FR-A-2 586 021 offenbart Verbindungen mit einer 3-Ceto-Δ- 4,9-19-norsteroid-Struktur, welche antiandrogene, antiprogestomimetische oder progestomimetische Eigenschaften haben können.
  • Steroids 44, 1984, Seite 349-372 offenbart Steroide mit Antiprogesteron- und Antiglucocorticoidaktivität.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Steroidverbindungen mit Antiprogesteron- und/oder Antiglucocorticoideigenschaften zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Steroide mit Progesteron- wie auch Antiprogesteronaktivität zur Verfügung zu stellen.
  • Diese und andere Aufgaben, welche aus der folgenden Beschreibung deutlich werden, wurden durch die vorliegenden 11β-Aryl-19-norprogesteronverbindungen der Formel
  • erreicht, worin
  • (i)(1) R¹ OC(O)CH&sub3; oder OC(O)R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl oder Aryl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (i)(2) R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (i)(3) R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, CH&sub3;CO, CH&sub3;O, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (i)(4) R¹ H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R² H bedeutet, R³ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (ii) R¹ und R² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sind, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (iii) R¹ und R³ zusammen -CH&sub2;- oder -N=N-CH&sub2;- bedeuten, R² H bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
  • (iv) R² und R³ zusammen =CH&sub2; bedeuten, R¹ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Eine vollständigere Würdigung der Erfindung und viele der damit zusammenhängenden Vorteile werden leicht erfaßt werden, wenn dieselbe durch Bezug auf die folgende detaillierte Beschreibung besser verstanden wird, wenn diese im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen betrachtet wird, worin:
  • Fig. 1 die Strukturen der Verbindungen ZK 95.890, ZK 98.734 und ZK 98.299 nach dem Stand der Technik angibt, und
  • Fig. 2 die Strukturen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellt.
    • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die Forschung auf diesem Gebiet hat sich mit 11β-Aryl-19- nortestosteronanalogen beschäftigt, bei welchen die 17β- Position (oder die 17α-Position bei den invertierten Verbindung wie zum Beispiel III) durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. Diese Erfindung stellt zum erstenmal neue 11β-Aryl-19-norprogesteronanaloge zur Verfügung, in welchen die 17β-Position durch eine Acetylgruppe substituiert ist. Die resultierenden Verbindungen sind im allgemeinen durch eine starke Bindungsaffinität zu den Progesteron- und Glucocorticoidrezeptoren gekennzeichnet. Die Forschung bei dieser Serie von Strukturen ist jedoch noch nicht in der Lage, die Natur dieser biologischen Aktivität auf der Grundlage von Struktur und Bindungsaffinität zu dem Progesteron- und Glucocorticoidrezeptor vorherzusagen. Somit kann im Gegensatz zum Stand der Technik, welcher lehrt, daß in der 11β-Aryl-19-nortestosteron-Serie ein 11β-Arylsubstituent, zum Beispiel 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl), zu einer Antiprogesteronaktivität führt, überraschenderweise bei den 11β-Aryl-19-norprogesteronen der vorliegenden Erfindung eine starke Bindung an den Progesteronrezeptor entweder zu Antiprogesteron- oder Progesteronaktivität in vivo führen. So zeigen die 17α-Acetoxystrukturen IV (Fig. 2) (R¹ = OAc, R² = R³ = H, R&sup4; = H oder CH&sub3;, R&sup6; = Me&sub2;N, X=O) und die 16α-Ethylstrukturen IV (R¹ = R² = H, R³ = Et, R&sup4; = H oder CH&sub3;, R = Me&sub2;N, X=O) beide eine starke Bindung an den Progesteronrezeptor. Die erstgenannten Verbindungen blockieren die Wirkung von Progesteron, wenn sie in vivo verabreicht werden, wogegen die zuletzt genannten überraschenderweise in vivo eine merkliche Progesteronaktivität zeigen.
  • Weiterhin gibt es bei der 19-Norprogesteronsene nicht immer den erwarteten Zusammenhang zwischen der Bindung an den Progesteronrezeptor und der in vivo-Aktivität. So bindet die Δ-16-Verbindung IV (R¹, R² = Doppelbindung, R³ = R&sup4; = H, R&sup6; = Me&sub2;N, X=O) relativ schwach an den Progesteronrezeptor; wenn sie aber in vivo verwendet wird, zeigt sie starke Antiprogesteronaktivität.
  • Die 11β-substituierten Norprogesteronanalogen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen mit den unten gezeigten Strukturen A-C.
  • Die Verbindungen mit der Struktur A enthalten alle einen 16β-Wasserstoffsubstituenten (R²) und einen 17β-Acetylsubstituenten. Der 16α-Substituent (R³) kann Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylgruppe sein. Der 17α-Substituent (R¹) kann Methyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, Hydroxyl, OC(O)CH&sub3; (O-Acetyl) oder OC(O)R&sup5; sein, wobei R&sup5; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl oder Aryl bedeutet. Alternativ sind die 17α- und 16α-Substituenten R¹ und R³ zusammengenommen -CH&sub2;- oder -N=N-CH&sub2;-.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Struktur A sind jene, in welchen R&sup6; N,N-Dimethylamino oder Acetyl ist. Zusätzliche bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen R&sup4; Wasserstoff oder Methyl ist, und R¹ eine Acetoxy- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe ist. Bestimmte Beispiele von Verbindungen mit der Struktur A sind 17α-Acetoxy-6α-methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 17α-Acetoxy- 11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20- dion, 16α-Ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 16α-Ethyl-6α-methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 17α- Ethinyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9- dien-3,20-dion, 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 11β-(4-Acetylphenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 17α-Acetoxy-11β-(4-acetylphenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion und 17α-Ethinyl-11β- (4-acetylphenyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • Verbindungen mit der Struktur B zeigen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C16 und C17. R³, R&sup4;, R&sup6; und X können jede der oben definierten Gruppen sein. Bevorzugte Verbindungen mit der Struktur B sind Verbindungen, in welchen R eine N,N-Dimethylamino- oder eine Acetylgruppe ist. Zusätzliche bevorzugte Verbindungen mit der Struktur B sind jene, in welchen R³ H ist und R&sup4; H oder CH&sub3; ist. Bestimmte Beispiele solcher Verbindungen schließen 11β-(4- N,N-Dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20- dion und 11β-(4-Acetylphenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien- 3,20-dion ein.
  • Bei den Verbindungen mit der Struktur C sind R² und R³ zusammengenommen eine =CH&sub2;-Gruppe. Bevorzugte Beispiele schließen Verbindungen ein, in welchen R¹ Acetoxy oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl ist, R&sup4; Wasserstoff oder Methyl ist und R&sup6; Dimethylamino oder Acetyl ist.
  • Bevorzugte Arylgruppen für R&sup5; bei den Verbindungen A-C haben die Formel -C&sub6;H&sub4;-R&sup6;, in welcher R&sup6; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist.
  • Steroide mit Progesteron-, Antiprogesteron- und/oder Antiglucocorticoidaktivität finden Verwendung bei der Kontrolle der Fertilität bei Menschen und nicht-menschlichen Säugetieren, wie zum Beispiel Primaten, Haustieren und Farmtieren, und bei der Behandlung von medizinischen Zuständen bei Tieren oder Menschen, in welchen diese Aktivitäten nützlich sind. Somit können sie nützlich sein bei der Behandlung von Zuständen, wie zum Beispiel Cushing's Syndrom, Glaukom, Endometriose, prämenstruellem Syndrom und Krebs, zusätzlich zu ihrer Verwendung bei der Steuerung der Vermehrung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Methoden verabreicht werden. Somit können jene Produkte der Erfindung, welche über den oralen weg aktiv sind, in Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, einschließlich sublingualer und intrabukkaler Tabletten, weichen Gelatinekapseln, einschließlich Lösungen, welche in weichen Gelatinekapseln verwendet werden, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Tabletten, Sirupen oder Elixieren und dergleichen verabreicht werden. Produkte der Erfindung, welche bei parenteraler Verabreichung aktiv sind, können durch Depotinjektion, Implantate einschließlich Silastic und biologisch abbaubarer Implantate, intramuskuläre und intravenöse Injektionen verabreicht werden.
  • Zusammensetzungen können gemäß jedem Verfahren hergestellt werden, welches in der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, und solche Zusammensetzungen können eines oder mehrere Mittel enthalten, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen. Tabletten, welche den aktiven Inhaltsstoff in Beimischung mit nichttoxischen pharmazeutisch akzeptierbaren Trägern enthalten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind, sind akzeptabel. Diese Träger können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat sein; granulierende und disintegrierende Mittel, wie zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Auflösung und Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeitperiode zur Verfügung zu stellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, wie zum Beispiel Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Wäßrige Suspensionen der Erfindung enthalten die aktiven Materialien in Beimischung mit Trägern, welche für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Träger umfassen ein Suspensionsmittel, wie zum Beispiel Natrimcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, und dispergierende oder benetzende Mittel, wie zum Beispiel ein natürlich vorkommendes Phosphatid (z.B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (z.B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z.B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, welcher von einer Fettsäure und einem Hexitol abgeleitet ist (z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat), oder ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, welcher von Fettsäure und einem Hexitolanhydrid abgeleitet ist (z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wäßrige Suspension kann ebenfalls einen oder mehrere Konservierungsstoffe, wie zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie zum Beispiel Sucrose, Aspartam oder Saccharin enthalten. Ophthalmische Formulierungen, wie sie in der Technik bekannt sind, werden auf ihren osmotischen Druck hin eingestellt.
  • Ölsuspensionen können förmuliert werden, indem der aktive Inhaltsstoff in einem pflanzlichen Öl, wie zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem mineralischen Öl, wie zum Beispiel flüssigem Paraffin suspendiert wird. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe können zugesetzt werden, um eine schmackhafte orale Präparation zur Verfügung zu stellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie zum Beispiel Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate der Erfindung, welche zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, können aus den aktiven Inhaltsstoffen in Beimischung mit einem dispergierenden, suspendierenden und/oder benetzenden Mittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln formuliert werden. Geeignete dispergierende oder benetzende Mittel und suspendierende Mittel sind beispielhaft durch die oben offenbarten angegeben. Weitere Träger, zum Beispiel Süß-, Geschmack- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, wie zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, ein Mineralöl, wie zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder eine Mischung aus diesen sein. Geeignete emulgierende Mittel umfassen natürlich vorkommende Gummis, wie zum Beispiel Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie zum Beispiel Sojabohnenlecithin, Ester oder partielle Ester, welche von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann ebenfalls Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, wie zum Beispiel Glycerol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacks- oder einen Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in der Form einer sterilen injizierbaren Präparation, wie zum Beispiel einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik formuliert werden, indem jene geeigneten dispergierenden oder benetzenden Mittel und suspendierenden Mittel verwendet werden, welche oben erwähnt wurden. Die sterile injizierbare Präparation kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral-annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung von 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, welche eingesetzt werden können, sind Wasser und Ringer's Lösung, ein isotonisches Natriumchlorid. Zusätz lich können herkömmlich sterile fixierte Öle als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann jedes milde fixierte Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren wie zum Beispiel Oleinsäure in ähnlicher Weise bei der Herstellung von injizierbaren Lösungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenfalls in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Träger gemischt wird, welcher bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, bei den rektalen Temperaturen aber flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, so daß das Arzneimittel freigesetzt wird. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Sie können ebenfalls über intranasale, intraokulare, intravaginale und intrarektale Wege verabreicht werden, welche Suppositorien, Insufflation, Pulver und Aerosolformulierungen einschließen.
  • Produkte der Erfindung, welche vorzugsweise über den lokalen Weg verabreicht werden, können als Applikatorstäbe, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gele, Cremes, Salben, Pasten, Gelees, Tinkturen, Pulver und Aerosole verabreicht werden.
  • Produkte mit einer Antiglucocorticoidaktivität sind von besonderem Wert bei pathologischen Zuständen, welche durch überschüssiges endogenes Glucocorticoid gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Cushing's Syndrom, Hirsutismus und insbesondere, wenn dieser mit dem adrenogenitalen Syndrom, Zuständen der Augen, welche mit einem Überschuß an Glucocorticoid zusammenhängen wie z.B. Glaukome, Streßsymptome, welche mit überschüssiger Glucocorticoidsekretion zusammenhängen, und dergleichen zusammentrifft.
  • Produkte mit Progesteronaktivität sind von besonderem Wert als Progesteronmittel, Ovulationsinhibitoren, Menstruationsregulatoren, empfängnisverhütende Mittel, Mittel zur Synchronisation von Fertilisationsperioden bei Vieh, Endometriose und dergleichen. Wenn sie für empfängnisverhütende Zwecke verwendet werden, können sie geeignet mit Östrogenmitteln wie zum Beispiel mit Ethinylestradiol oder Estradiolestern vermischt werden.
  • Produkte mit Antiprogesteronaktivität sind dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkungen von Progesteron entgegenwirken. Als solche sind sie von besonderem Wert bei der Steuerung von hormonellen Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus und zur Synchronisierung von Fertilisationsperioden bei Vieh.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Steuerung der Fertilität während des gesamten Reproduktionszyklus verwen det werden. Sie sind von besonderem Wert als postkoitale empfängnisverhütende Mittel, um den Uterus einer Implantation gegenüber feindlich zu stimmen, und als empfängnisverhütende Mittel für "nur einmal im Monat". Sie können in Verbindung mit Prostaglandinen, Oxytocinen und dergleichen verwendet werden.
  • Ein weiterer wichtiger Nutzen der Produkte der Erfindung liegt in ihrer Fähigkeit, das Wachstum von hormonabhängigen Krebsarten zu verlangsamen. Solche Krebsarten umfassen Nieren-, Brust-, endometrialen, Eierstockkrebs und Prostatakrebs, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Progesteronrezeptoren besitzen, und man erwarten kann, daß sie auf die Produkte dieser Erfindung ansprechen. Andere Nutzen von Antiprogesteronmitteln umfassen die Behandlung der Fibrozystenkrankheit der Brust. Gewisse Krebsarten und insbesondere Melanome können günstig auf die Corticoid/Anticorticoid-Therapie ansprechen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können jedem warmblütigem Säugetier wie zum Beispiel Menschen, Haustieren und Farmtieren verabreicht werden. Haustiere umfassen Hunde, Katzen, usw. Farmtiere umfassen Kühe, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen, usw.
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, welche mit einem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einheitsdosisform herzustellen, wird abhängig von der behandelten Krankheit, der Säugetierart und der besonderen Art der Verabreichung variieren. Beispielsweise kann eine Einheitsdosis des Steroids vorzugsweise zwischen 0,1 Milligramm und 1 Gramm des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Eine bevorzugtere Einheitsdosis liegt zwischen 0,001 und 0,5 Gramm. Man wird jedoch verstehen, daß das spezifische Dosisniveau für jeden besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des Individuums, welches behandelt wird; der Zeit und dem Weg der Verabreichung; der Geschwindigkeit der Exkretion; anderen Arzneimitteln, welche vorher verabreicht wurden; und der Schwere der bestimmten Krankheit, welche therapiert wird, wie von den Fachleuten wohl verstanden wird.
  • Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung von beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich werden, welche zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben werden und diese nicht beschränken sollen.
    • BEISPIELE Beispiel 1. Synthese von 6α-Methyl-17α-acetoxy-11β-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • 6α-Methyl-17α-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (37,72 g, 0,11 mol) wurde in 1 l frisch destilliertem Tetrahydrofuran und 400 ml trockenem Methanol gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad bei 0ºC gekühlt. Natriumborhydrid (3,6 g, 0,09 mol) wurde in einer Portion zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 0-5ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser (100 ml) verdünnt, und Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende dickflüssige Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die Chloroformextrakte (500 ml x 4) wurden über Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 42 g von rohem 6α-Methyl-17α,20β(α)-dihydroxypregna-1,4- dien-3-on zu ergeben. Auf der Grundlage einer ¹H-NMR-Analyse wurde gezeigt, daß das Produkt eine Mischung des 20β- und 20α-ols in einem Verhältnis von 85:15 war. Für das 20β- ol: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 0,83 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,0 (d, 3, J = 6 Hz, 6-CH&sub3;), 1,18 (d, 3, J = 6 Hz, 21-CH&sub3;), 4,0 (m, 1, 20-H), 6,05 (bs, 1, 4-H), 6,15 (dd, 1, J = 12, 2 Hz, 2- H), 7,1 (d, 1, J = 12 Hz, 1-H).
  • In einen über einer Flamme getrockneten 2-l-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kühler und einem zusätzlichen Trichter ausgestattet war, wurden Tetrahydrofuran (900 ml), Biphenyl (45 g, 0,29 mol) und Diphenylmethan (50 ml, 0,285 mol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, und ein Lithiumdraht (3,5 g, 0,50 mol) wurde in einer Portion zugegeben. Die resultierende bläulich-grüne Lösung des Komplexes wurde bei leichtem Rückfluß 16 Stunden lang erwärmt. Weitere 0,5 g des Lithiumdrahtes wurden zugegeben, um eine dunkelblaue Farbe aufrecht zu erhalten. Das Diol (26 g, 0,076 mol) in 170 ml THF wurde dann tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die blaue Farbe über die Zugabe hinweg erhalten blieb. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Der überschüssige Biphenyllithiumkomplex wurde sorgfältig mit Methanol in einem Eisbad abgeschreckt. Nach Verdünnung mit Wasser (200 ml) wurde THF unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde mit CHCl&sub3; (500 ml x 3) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 118 g des rohen Produktes zu ergeben. Die wäßrige Phase wurde mit HCl-Lösung (10% v/v) angesäuert und mit CHCl&sub3; (500 ml x 2) extrahiert. Der CHCl&sub3;-Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 4,5 g eines fast reinen 6α-Methyl-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien-3,17α,20β(α)-triols zu ergeben. Die 118 g des rohen Reaktionsproduktes wurden durch SiO&sub2;-Säulenchromatographie gereinigt, welche ein Gradientensystem (n- Hexan-CH&sub2;Cl&sub2; bis 5% Aceton-CH&sub2;Cl&sub2;) verwendete, um weitere 11,2 g des Produktes zu ergeben: Smp. = 175-179ºC; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,82 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,17 (d, 3, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 1,28 (d, 3, J = 6,8 Hz, 6α-CH3), 4,0 (m, l, 20-H), 6,61 (dd, l, J = 8,5, 2,6 Hz, 2-H), 6,76 (d, l, J = 2,6 Hz, 4-H), 7,11 (d, l, J = 8,5 Hz, 1-H); berechnete Masse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub3;: 330,2095, gefunden: 330,2197.
  • Analytisch berechnet (Anal. Calcd) für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub3;: C, 76,32; H, 9,15. Gefunden: C, 76,82; H, 9,40.
  • Das obige rohe phenolische Produkt (6,5 g, 0,02 mol) wurde in 500 ml Methanol gelöst und mit Kaliumcarbonat (15,0 g, 0,10 mol) und Iodmethan (20 ml, 0,32 mol) behandelt. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% (v/v) HCl- Lösung angesäuert. Das Produkt wurde mit CHCl&sub3; (300 ml x 3) extrahiert. Der vereinigte CHCl&sub3;-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 7,0 g eines rohen Reaktionsproduktes zu ergeben. Eine SiO&sub2;-Säulenchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; bis 5% Aceton-CH&sub2;Cl&sub2;) ergab drei Fraktionen: Es wurde gefunden, daß Fraktion A (4,0 g) 6α-Methyl-3-methoxy-19- norpregna-1,3,5(10)-trien-17α,20β(α)-diol war. Es wurde gefunden, daß Fraktion B (0,74 g) sein 20α-Hydroxyisomer war, und Fraktion C (0,54 g) war das zurückgewonnene anfängliche Phenol. Für das 20β-ol: Smp. = 145-147ºC; ¹H- NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,82 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,20 (d, 3, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 1,30 (d, 3, J = 7,0 Hz, 6α-CH&sub3;), 2,79 (s, 3, OCH&sub3;), 4,06 (m, l, 20-H), 6,73 (dd, l, J = 8,7, 2,7 Hz, 2-H), 6,82 (d, l, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, l, J = 8,7 Hz, 1-H); berechnete Masse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub3;: 344,2355. Gefunden 344,2355. Analytisch berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub3;: C, 77,16; H, 8,83. Gefunden: C, 77,14: H, 8,88. Für das 20α-ol: Smp. = 150-151ºC; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,75 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,22 (d, 3, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 1,30 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6α-CH&sub3;), 3,79 (s, 3, OCH&sub3;), 3,85 (m, l, 20-H), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2-H), 6,82 (d, l, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, l, J = 8,6 Hz, 1-H).
  • Flüssiger Ammoniak (35 ml) wurde in einem über einer Flamme getrockneten Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Dewar- Kühler und einem zusätzlichen Trichter ausgerüstet war, kondensiert. Lithiumdraht (150 mg, 21,6 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende bläuliche Lösung der Li/NH&sub3;-Komplexlösung wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt. Der obige Methylether (380 mg, 1,11 mmol) in 2,0 ml trockenem THF und 1,0 ml t-Butanol wurden tropfenweise zugegeben. Die blaue Farbe wurde über die Zugabe hinweg beibehalten. Die resultierende Mischung wurde für weitere 45 Minuten bei -78ºC gerührt und sorgfältig mit Methanol abgeschreckt, bis die blaue Farbe verblaßte. Überschüssiger Ammoniak wurde unter einem langsamen Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% (v/v) HCl- Lösung neutralisiert. Das Produkt wurde mit CHCl&sub3; (50 ml x 3) extrahiert. Der CHCl&sub3;-Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 380 mg eines rohen 6α-Methyl-3-methoxy-19-norpregna-2,5(10)-dien- 17α,20β-diols zu ergeben. ¹H-NMR (60 MHz) δ 0,80 (s, 3, 18- CH&sub3;), 1,0 (d, 3, J = 6,4 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,2 (d, J = 6 Hz, 21- CH&sub3;), 3,5 (s, 3, 3-OCH&sub3;), 4,0 (m, l, 20-H), 4,6 (bs, 1, 2- h).
  • Ohne eine weitere Reinigung wurde das rohe Produkt der Birch-Reduktion in 40 ml Methanol gelöst und mit Oxalsäure (250 mg in 1,5 ml H&sub2;O) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter Druck entfernt und das Produkt mit CHCl&sub3; (50 ml x 3) extrahiert. Der CHCl&sub3;-Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 350 mg des rohen hydrolysierten Produktes zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Gradient von CH&sub2;Cl&sub2; bis 5% Aceton CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 120 mg 6α-Methyl-17α,20β-dihydroxy- 19-norpregn-5(10)-en-3-on: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,82 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,99 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,18 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-CH&sub3;), 2,4 (bs, 2, 4-H), 4,0 (m, l, 20-H).
  • Gereinigtes 6α-Methyl-17α,20β-dihydroxy-19-norpregna-5(10)- en-3-on (8,31 g, 0,025 mol) in 450 ml trockenem Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Pyridiniumhydrobromidperbromid (9,30 g, 0,028 mol) behandelt. Nachdem die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in eiskalte Natriumsulfitlösung (500 ml, 10% w/v) gegossen und mit CHCl&sub3; (400 ml x 3) extrahiert. Der CHCl&sub3;-Extrakt wurde mit verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung (5% w/v) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 8,5 g rohes Reaktionsprodukt zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Gradient von CH&sub2;Cl&sub2; bis 5% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 5,8 g 6α-Methyl-17α,20β- dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-3-on: Smp. = 201-203ºC; ¹H- NMR (250 MHz, CDCl&sub3;), δ 0,97 (s, 3, 18-CH&sub3;); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,19 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-CH&sub3;), 4,08 (m, l, 20-H), 5,8 (bs, l, 4-H), IR (CHCl&sub3;) 3550-3400; (-OH), 1665 (konjugierte 3-C=O) cm&supmin;¹; UV (MeOH) λmax 305 nm; MS berechnete Masse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub3; 330,2195; gefunden 330,2194; analytisch berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub3;; C, 76,33; H, 9,15. Gefunden: C, 76,35; H, 9,17.
  • Zu einer gerührten Lösung von CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) und Oxalylchlorid (4,5 ml, 0,050 mol) wurde bei -60ºC in einem Trokkeneis-CHCl&sub3;-Bad DMSO (9,0 ml, 0,12 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, und die obige Verbindung (5,7 g, 0,017 mol) in 60 ml Methylenchlorid wurde während 5 Minuten zugegeben; das Rühren wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Triethylamin (25 ml, 0,175 mol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Dann wurde Wasser (150 ml) zugegeben und die wäß rige Schicht wurde erneut mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5,8 g rohes Reaktionsprodukt zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2; T 10% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte 5,1 g 6α-Methyl-17α-hydroxy-19-nor pregna-4,9(10)-dien-3,20-dion. Eine Umkristallisation aus MeOH ergab weiße Kristalle: Smp. = 230-232ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 0,78 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,10 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 2,25 (s, 3, 21-CH&sub3;), 5,85 (bs, 1, 4-H), IR (CHCl&sub3;) 1700 (20-C=O), 1665 (konjugiertes 3-C=O) cm&supmin;¹; UV (MeOH) λmax 305 nm; berechnete Masse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub3;: 328,2038. Gefunden: 328,2038; analytisch berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub3;: C, 76,79; H, 8,59. Gefunden: C, 76,87; H, 8,64.
  • Zu einer Lösung des obigen Dions (5,8 g, 0,018 mol) in 450 ml trockenem Benzol wurden Ethylenglykol (24,0 ml) und p- Toluolsulfonsäure (500 mg) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt und eine Gesamtmenge von 150 ml Benzol wurde über eine Dauer von 3 Stunden abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde über Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (300 ml x 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über SiO&sub2; (100% CH&sub2;Cl&sub2; T 2% Aceton-CH&sub2;Cl&sub2;) chromatographiert, um 4,6 g 6α-Methyl-3, 3,20,20-bis (ethylendioxy)- 19-norpregna-5(10), 9(11)-dien-17α-ol zusammen mit 1,0 g 6α- Methyl-3,3,20,20-bis(ethylendioxy)-19-norpregna-5(10),9(11) -dien-17α-ol zu ergeben. Für das 6α-Methyl-3,20-diketal: Smp. = 157-158ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,76 (s, 3, 18- CH&sub3;); 0,99 (d, 3, J = 6,8 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,37 (s, 3, 21-CH&sub3;), 3,98 (m, 8, 3,3,20,20-Bisketale), 5,57 (bs, l, 11-H), berechnete Masse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub5;: 416,2563. Gefunden 416,2564; analytisch berechnet für C&sub2;&sub5;H3605: C, 72,08; H, 8,71. Gefunden: C, 72,14; H, 8,75.
  • Zu einer Lösung des obigen Bisketals (3,2 g, 7,7 mmol) in 75 ml Methylenchioridihexan (1:3) wurde bei 0ºC m-Chlorperbenzoesäure (1,62 g, 80%) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann mit Natriumbicarbonatlösung (25 ml, 5% w/v) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml x 2) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,4 g rohe Epoxide zu ergeben, welche hauptsächlich aus 5α,10α-Epoxid bestanden, wie durch DSC und ¹H-NMR-Analysen gezeigt wurde: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 0,75 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,95 (d, 3, J = 6,0 Hz, 6α- CH&sub3;), 1,30 (s, 3, 21-CH&sub3;), 3,8-4,0 (m, 8, 3, 20-Ketale), 5,8 (m, l, 11-H).
  • Das rohe Epoxid (3,4 g, 7,43 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu einer Grignard-Lösung von p-N, N-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Dimethylsulfidkupfer(I)-bromid-Komplexes (1,8 g, 8,6 mmol) zugegeben. Die Grignard-Mischung wurde aus p-Brom- N,N-dimethylanilin (14,0 g, 70 mmol) und Magnesium (1,4 g, 57 mmol) in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran hergestellt. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (350 ml) gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Eine Extraktion mit Ethylacetat (500 ml x 3) und ein Abziehen des Lösungsmittels ergab einen bläulichen Rückstand, welcher zuerst durch eine Al&sub2;O&sub3;-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 3,7 g eines halbgereinigten Produktes zu ergeben. Eine wiederholte Silicagelsäulenchromatographie ergab 1,95 g 6α-Methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-3,3,20,20- bis(ethylendioxy)-19-norpregn-9-en-5α-ol. Eine Umkristallisation aus MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 1,2 g Nadeln: Smp. = 227- 228ºC; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,46 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,06 (d, 3, J = 6,6 Hz, 6α-CH&sub3;) , 1,38 (s, 3, 21-CH&sub3;), 2,89 (s, 6, -N(CH&sub3;)&sub2;), 3,8-4,0 (m, 8, 3, 20-Diethylenketal-H), 4,19 (d, l, J = 6,2 Hz, 11α-H), 6,62 (d, 2, J = 8,8 Hz, aromatisches H, ortho zu -N(CH&sub3;)&sub2;), 7,06 (d, 2, J = 8,8 Hz, aromatisches H, meta zu -N(CH&sub3;)&sub2;); berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;O&sub6;N: C, 71,58; H, 8,56; N, 2,53. Gefunden: C, 71,70; H, 8,59; N, 2,51.
  • Phosphorsäure (85%, 6,5 ml) wurde tropfenweise in Essigsäureanhydrid (18 ml) in einem Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5-10ºC gerührt und mit Essigsäure (20 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Das obige 17α-Hydroxy-3,20-diketal (680 mg, 1,52 mmol) in trockenem Dioxan (4,0 ml) wurde zu der Phosphorsäure/Essigsäureanhydrid/Essigsäure-Lösung (8,0 ml) zugegeben. Die Mischung verwandelte sich sofort in eine dunkelblaue Lösung. Das Fortschreiten der Acetylierung wurde sorgfältig durch Umkehrphasen-HPLC-Analysen überwacht. Die Reaktion wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt, gefolgt von einer Neutralisation mit Natriumbicarbonatlösung (5% w/v). Das Produkt wurde mit Ethylacetat (200 ml x 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 750 mg eines rohen Reaktionsproduktes zu ergeben, welches durch Al&sub2;O&sub3;-Säulenchromatographie, gefolgt von wiederholter Umkehrphasensäulenchromatographie unter Verwendung einer RP-C8-(Lobar Größe B)-Säule und 20% H&sub2;O in MeOH als dem Elutionslösungsmittelsystem gereinigt wurde. Jede einzelne gesammelte Fraktion wurde über eine analyti sche Zorbax-ODS-(4,5 mm x 25 cm)-Säule mit demselben Lzsungsmittelsystem überwacht. Die Fraktionen, welche eine Reinheit über 95% zeigten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Eine weitere Umkristallisation aus MeOH/H&sub2;0 lieferte 110 mg weiße Kristalle von 6α- Methyl-17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion. Die Hauptverunreinigung, welche sowohl in der Mutterlauge als auch in den überlappenden Fraktionen gefunden wurde, war das 6α-Methylisomer. Für das 6α-Methylisomer: Smp. = 189-190,5ºC;¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,35 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,24 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α- CH&sub3;), 2,09 (s, 3, 17α-OAc), 2,12 (s, 3, 21-CH&sub3;), 2,9 (s, 6, -N(CH&sub3;)&sub2;), 4,40 (d, l, J = 7,2 Hz, 11α-H), 5,89 (bs, l, 4- H), 6,62 (d, 2, J = 8,8 Hz, aromatisches H, ortho zu -N(CH&sub3;)&sub2;), 6,96 (d, 2, J = 8,8 Hz, aromatisches H, meta zu -N(CH&sub3;)&sub2;); berechnete Masse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;O&sub4;N: 489,2879. Gefunden 489,2878; IR (CHCl&sub3;), 1730 (17α-C=O), 1720 (20-C=O), 1655 (konjugiertes 3-C=O) cm&supmin;¹; UV (MeOH) λmax 302 nm (Dienon), 264 nm (aromatische Gruppe); analytisch berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;O&sub4;N: C, 76,04; H, 8,02; N, 2,86. Gefunden: C, 76,10; H, 8,03; N, 2,84.
    • Beispiel 2. Synthese von 17α-Acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion
  • 3-Methoxy-19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen (Krubiner und Oliveto, 1966) (1,0 g, 0,0034 mol) in trockenem Pyridin (15 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (1,0 g) behandelt. Die resultierende dunkelbraune Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von Natriumbisulfit (1,8 g in 30 ml H&sub2;O) und Pyridin (20 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 15 Minuten gerührt.
  • Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Flashchromatographie (SiO&sub2;; 10% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte 0,82 g 3-Methoxy-19-norpregna-1,3,5(10)- trien-17α,20α-diol:¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,76 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,23 (d, 3, J = 6,3 Hz, 21-H), 3,77 (s, 3, OMe), 3,87 (q, l, J = 6,3 Hz, 20-H), 6,62 (d, l, J = 2,8 Hz, 4- H), 6,70 (dd, l, J = 8,5, 2,8 Hz, 2-H), 7,20 (d, l, J = 8,5 Hz, 1-H).
  • Durch Reduktion mit Lithium in Ammoniak, gefolgt von einer Oxalsäurebehandlung wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde der obige Methylether (760 mg) in 3-Methoxy-19-norpregna-2,5(10)-dien-17α,20α-diol und dann zu 17α,20α-Dihydroxy-19-nor-5(10)-pregnen-3-on umgewandelt. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;), δ 0,80 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,2 (d, 3, J = 6,5 Hz, 21- H), 2,4 (bs, 2, 4-H), 4,0 (m, 1, 20-H).
  • Pyridiniumhydrobromidperbromid (1,5 mmol) wie in Beispiel 1 wandelte diese Verbindung in 230 mg 17a,20(α)-Dihydroxy-19- norpregna-4,9-dien-3-on um. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 0,95 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 21-H), 4,1 (m, l, 20-H), 5,7 (s, l, 4-H).
  • Die Oxidation des obigen Diols (210 mg) mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid wie im Beispiel 1 ergab 17α-Hydroxy- 19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion:¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 0,87 (s, 3, 18-CH&sub3;), 2,25 (s, 3, 21-H), 5,70 (bs, l, 4-H); IR (CHCl&sub3;) 1700 (20-C=O), 1665 (konjugiertes 3-C=O) cm&supmin;¹. Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren in 190 mg 3,3,20,20-bis(Ethylendioxy)-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-17α-ol umgewandelt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 1,35 (s, 3, 21-H), 0,80 (s, 3, 18-CH&sub3;), 3,98 (m, 8, 3,20-Ketale), 5,6 (bs, l, 11-H).
  • Das obige Bisketal (175 mg) wurde mit meta-Chlorperbenzoesäure durch das Verfahren von Beispiel 1 epoxidiert, um rohes 5α, 10α-Epoxy-3,3,20,20-bis(ethylendioxy)-19-norpregn- 9(11)-en-17α-ol (25) zu ergeben, welches eine kupferkatalysierte Grignard-Addition wie in Beispiel 1 durchlief, um 100 mg 3,3,20,20-bis(Ethylendioxy)-11β-(4,N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregn-9-en-5α, 17α-diol zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 0,46 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,38 (s, 3, 21-H), 2,89 (s, 6, -N(CH&sub3;)&sub2;), 3,8 (m, 8, 3,20-Ketale), 4,78 (bt, 1, 11α-H), 6,6-7,1 (m, 4, aromatisches H).
  • Die Behandlung dieser Verbindung mit Essigsäureanhydrid/Phosphorsäure wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab 17α-Acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna- 4,9-dien-3,20-dion, welches aus MeOH/H&sub2;O umkristallisiert wurde, um 25 mg des Endproduktes zu ergeben: Smp. = 118- 121ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,36 (s, 3, 18-CH&sub3;), 2,09 (s, 3, 17α-OAc), 2,13 (s, 3, 21-CH&sub3;), 2,9 (s, 6, -N(CH&sub3;)&sub2;), 4,39 (d, 1, J = 7,0 Hz, 11α-H), 5,77 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,6 Hz, aromatisches ortho-H zu -N(CH&sub3;)&sub2;), 6,9 (d, 2, J = 8,6 Hz, aromatisches meta-H zu -N(CH&sub3;)&sub2;); IR (CHCl&sub3;) 1730 (20-C=O), 1660 (3-konjugiertes C=O) cm&supmin;¹; UV (MeOH), λmax 261 nm; analytisch berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;NO&sub4;: C, 75,76; H, 7,84; N, 2,94. Gefunden: C, 74,18; H, 7,75; N, 2,81.
    • Beispiel 3. Synthese von 6α-Methyl-16α-ethyl-11β-(4-N,N- dimethylaminophenyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • 6α-Methyl-3-methoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-17α,20β- diol (900 mg, 2,6 mmol) in 30 ml THF wurde mit H&sub5;IO&sub6;-Lösung (400 mg in 10 ml THF) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und durch eine kurze neutrale Aluminiumoxidsäule filtriert. Das Filtrat und die THF-Waschdurchläufe wurden vereinigt und konzentriert, um 750 mg Produkt zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Methanol ergab 450 mg 3-Methoxy-6α-methyl-1,3,5(10)estratrien-17-on: Smp. = 108-109ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 0,88 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,3 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α- Me), 3,75 (s, 3, 3-OMe), 6,6-7,2 (m, 3, aromatisches H); IR (CHCl&sub3;) 1740 cm&supmin;¹ (17-C=O); analytisch berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub2;: C, 80,5; H, 8,78. Gefunden: C, 80,59; H, 8,80.
  • Eine Lösung des obigen 6α-Methylestron-3-methylethers (5,2 g, 0,017 mol) in trockenem Toluol wurde rasch zu einer gerührten Lösung von Ethylidentriphenylphosphoran, welches frisch aus 6,3 g NaH in 100 ml DMSO und Ethyltriphenylphosphoniumiodid (54,8 g, 0,13 mol) hergestellt worden war, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 60ºC gerührt und dann über Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat aufgenommen. Die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 8,5 g rohes Produkt zu ergeben, welches durch SiO&sub2;-Säulenchromatographie (Hexan - CH&sub2;Cl&sub2;, 1:1) gereinigt wurde, um 4,8 g 3-Methoxy-6α-methyl-19-norpregna- 1,3,5(10),17(20)-tetraen zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ 0,89 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,3 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,6 (d, 3, J = 7 Hz, 21-H), 3,8 (s, 3, OMe), 5,1 (m, l, 20-H), 6,6-7,2 (m, 3, aromatisches H); IR (CHCl&sub3;), kein C=O.
  • Eine Lösung des obigen Olefins (500 mg, 1,61 mmol) und Hämatoporphyrin (22 mg) in 20 ml Pyridin wurde mit einem dünnen Strom von Sauerstoff behandelt, während sie mit einer fluoreszierenden 22 W-Lampe beleuchtet wurde. Nach 4,5 Stunden wurden 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann für weitere 30 Minuten auf 60ºC erwärmt. Nach einer Verdünnung mit Wasser wurde das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde gründlich mit 1N HCl und dann mit 5% Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die Methylenchioridlösung mit 15 g neutralem Aluminiumoxid auf geschlämmt und filtriert. Das konzentrierte rohe Reaktionsprodukt wurde weiter über eine SiO&sub2;-Säulenchromatographie (15% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 350 mg 3-Methoxy-6α- methyl-19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-on zu liefern: Smp. = 106-109ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz), δ 0,90 (s, 3, 18- CH&sub3;), 1,29 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 2,23 (s, 3, 21-H), 3,75 (s, 3, OMe), 6,7 (m, 3, 2, 4 & 16-H); 7,15 (d, l, J = 7 Hz, 1-H); IR (CHCl&sub3;) 1670 (konjugiertes 20-C=O) cm&supmin;¹.
  • 2 M Ethylmagnesiumbromid (12,5 ml, 25 mmol) in THF wurde bei 0ºC unter N&sub2; zu einer Suspension eines Me&sub2;S.CuBr-Komplexes (2,4 g, 0,0177 mol) in 80 ml THF zugegeben. Die resultierende blaue Lösung des Komplexes wurde 20 Minuten lang bei 0ºC gerührt und wurde dann zu einer kalten Lösung des obigen Tetraens (1,5 g, 0,0046 mol) in 40 ml THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann mit 1 N HCl-Lösung (15 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,0 g eines rohen Reaktionsproduktes zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO&sub2;; 2% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte 1,5 g 3-Methoxy-6α-methyl-16α-ethyl-19-norpregna-1,3,5 (10)-trien- 20-on; H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 7,18 (d, l, J = 8,6 Hz, 1- H), 6,75 (m, 2, 2 & 4-H), 3,78 (s, 3, OMe); 2,15 (s, 3, 21- H), 1,30 (d, 3, J = 6,8 Hz, 6α-CH&sub3;), 0,85 (t, 3, J = 7 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 0,65 (s, 3, 18-CH&sub3;); IR (CHCl&sub3;) 1702 (20-C=O) cm&supmin;¹.
  • Die obige 20-Keto-Verbindung (7,0 g, 0,020 mol) in THF (250 ml) und Methanol (80 ml) wurde in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumborhydrid (1,0 g, 0,027 mol) behandelt. Die Mischung wurde 6,5 Stunden bei 0ºC gerührt und wurde dann vorsichtig in zerstoßenes Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, um 7,3 g eines rohen Produktes zu ergeben, welches über SiO&sub2;- Säulenchromatographie (2% Aceton in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um 6,8 g 3-Methoxy-6α-methyl-16α-ethyl-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien-20β(α)-01 zu liefern: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,82 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,90 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16- CH&sub2;CH&sub3;), 1,22 (d, 3, J = 6,3 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,30 (d, 3, J = 6,8 Hz, 21-H), 2,9 (m, l, 20-H), 3,78 (s, 3, 3-OMe), 6,7 (dd, l, J = 8,5, 2,7 Hz, 2-H), 6,8 (d, l, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, l, J = 8,5 Hz, 1-H).
  • Durch das Verfahren mit Lithium in flüssigem Ammoniak von Beispiel 1 wurde das obige Steroid (4,0 g, 0,0113 mol) in 3,95 g rohes 3-Methoxy-6α-methyl-16α-ethyl-19-norpregna- 2,5(10)-dien-20β(α)-ol umgewandelt, welches bei einer Behandlung mit Oxalsäure durch das Verfahren von Beispiel 1 2,85 g 6α-Methyl-16α-ethyl-20β(α)-hydroxy-19-nor-5(10)- pregnen-3-on lieferte: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,82 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,89 (t, 3, J = 7,0 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 1,0 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,20 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-H), 3,8 (m, l, 20-H).
  • Die Behandlung des letzteren (220 mg) mit Pyridiniumhydrobromidperbromid durch das Verfahren von Beispiel 1 lieferte 22 mg des 20α-Isomers und 150 mg des 20α-Isomers von 20-Hydroxy-6α-methyl-16α-ethyl-19-norpregna-4,9-dien-3-on. Für das 20β-ol: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,88 (t, 3, J = 7,0 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 0,97 (s, 3, 18-CH&sub3;), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,22 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-H), 3,8 (m, 1, 20- H), 5,8 (s, l, 4-H); IR (CHCl&sub3;) 3400 (-OH), 1660 (konjugiertes 3-C=O), cm&supmin;¹; analytisch berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;O&sub2;: C, 80,65; H, 10,00. Gefunden: C, 79,36; H, 9,95. Für das 20α-ol: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz), δ 0,86 (s, 3, 18- CH&sub3;), 0,91 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 1,26 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-H), 3,8 (m, l, 20-H), 5,8 (s, l, 4-H).
  • Die Oxidation des obigen 20-ols (230 mg) mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid durch das Verfahren von Beispiel 1 lieferte 165 mg 6α-methyl-16α-ethyl-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-dion: Smp. = 118-119ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;&sub1; 250 MHz), δ 0,80 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,82 (t, 3, J = 7,1 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 1,15 (d, 3, 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 2,15 (s, 3, 21-H), 5,8 (s, l, 4-H); IR (CHCl&sub3;), 1705 (20-C=O), 1665 (konjugiertes 3-C=O) cm&supmin;¹; analytisch berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;O&sub2;: C, 81,13; H, 9,47. Gefunden: C, 81,01; H, 9,48.
  • Diese letztere Verbindung (410 mg, 1,2 mmol) wurde mit Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure durch das Verfahren von Beispiel 1 in 3,3,20,20-bis(Ethylendioxy)-6α-methyl-16α -ethyl-19-norpregna-5(10),9(11)-dien (320 mg) umgewandelt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;&sub1; 90 MHz) δ 0,80 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,85 (t, 3, J = 7 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 1,1 (d, 3, J = 6,5 Hz, 60r-CH&sub3;), 2,1 (s, 3, 21-H), 3,8-4,0 (m, 8, 3,20-Ketale), 5,5 (bs, l, 11-H).
  • Die Epoxidation des Bisketals (305 mg, 0,71 mmol) mit m- Chlorperbenzoesäure (220 mg, 1,28 mmol), gefolgt von dem kupferkatalysierten Grignard-Additionsverfahren aus Beispiel 1, ergab 1,2 g dunkelblauen Rückstand, welcher 3,3,20,20-(Ethylendioxy)-6α-methyl-16α-ethyl-11β-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-19-nor-9-pregnen-5α-ol enthielt.
  • Ohne eine weitere Reinigung wurde das obige Material mit 70%iger wäßriger Essigsäure behandelt und dann 40 Minuten lang bei 50ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 10% (w/v) NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und konzentriert, um 240 mg eines dunkelblauen Feststoffes zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO&sub2;; 5% Aceton-CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte 42 mg eines Materials mit einem einzigen Fleck (DSC). Eine HPLC-Analyse (Zorbax-ODS 4,6 mm x 25 cm, 15% H&sub2;O in MeOH) zeigte, daß das Produkt aus 6α- und 6α-Methylisomeren in einem ungefähren Verhältnis von 2:1 bestand. Eine präparative Rp-C18-Säulenchromatographie (20% H&sub2;O in MeOH) lieferte 7,0 mg 6α-Methyl-16α-ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion und 2,5 mg 6α-Methyl-16α-ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-nor pregna-4,9-dien-3,20-dion, zusammen mit 15 mg einer nicht aufgelösten Mischung. Für die 6α-Methyl-Verbindung: Smp. = 95-98ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,36 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,82 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH&sub2;CH3), 1,22 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6α-CH&sub3;), 2,16 (s, 3, 21-H), 2,9 (s, 6, N(CH&sub3;)&sub2;), 4,32 (d, 1, J = 6,7 Hz, 11α-H), 5,88 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisches H, ortho zu N(CH&sub3;)&sub2;), 6,98 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisches H, meta zu N(CH&sub3;)&sub2;). IR (CHCl&sub3;) 1702 (20- C=O), 1660 (konjugiertes 3-C=O) cm¹; UV (MeOH) λmax 301, 260 nm; MS berechnet 459,3137. Gefunden: 459,3141; analytisch berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;NO&sub2;: C, 80,99; H, 8,92; N, 3,04. Gefunden: C, 80,18; H, 9,02; N, 2,94. Für das 6α-Methylisomer: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 0,39 (s, 3, 18-CH&sub3;), 0,82 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH&sub2;CH&sub3;), 1,28 (d, 3, J = 7,1 Hz, 6α- CH&sub3;), 2,17 (s, 3, 21-H), 2,9 (s, 6, N(CH&sub3;)&sub2;), 4,33 (d, 1, J = 6,7 Hz, 11α-H), 5,78 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisches H, ortho zu -N(CH&sub3;)&sub2;), 6,98 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisches H, meta zu -N(CH&sub3;)&sub2;).
    • Beispiel 4. Synthese von 16α-Ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • Eine Lösung von Natriumhydrid (0,27 g, 11,3 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde 1 Stunde lang bei 75ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von Ethyltriphenylphosphoniumiodid (4,6 g, 11,3 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde langsam zugegeben. Nach einem Rühren für 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 3, 3-Ethylendioxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl-5α-hydroxyestr-9-en-17-on (hergestellt gemäß Cook et al., U.S.- Patentanmeldung, Aktenzeichen 908,268, (1,0 g, 2,2 mmol) in wasserfreiem Toluol (25 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde anschließend 2 Stunden lang bei 80ºC erwärmt. Die Lösung wurde vorsichtig in Eiswasser (250 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 50 ml) und Salzlösung gewaschen. Das Entfernen des getrockneten (Na&sub2;SO&sub4;) Lösungsmittels im Vakuum ergab das rohe Produkt, welches durch Elution aus Silicagel (50 g) unter Verwendung von 1:1 Ether-Hexan, welches 0,1% Et&sub3;N enthielt, gereinigt wurde, um 0,69 g (68%) 3,3-Ethylendioxy-1113-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-9,17(20)-dien-5α-ol zu ergeben: Smp. = 174-177ºC; IR (CHCl&sub3;) 3600 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,56 (s, 3, 18-H), 2,91 (s, 6, NMe&sub2;), 3,98 (m, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O), 4,19 (m, s, 11-H), 4,29 (s, l, 5-OH), 5,08 (m, l, 20-H), 6,50 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho zu NMe&sub2;), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta zu NMe&sub2;). Massenspektrum: m/z benötigt für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;NO&sub3;: 463,3086. Gefunden: 463,3085. Analytisch berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;NO&sub3;: C, 77,71; H, 8,91; N, 3,02. Gefunden: C, 77,45; H, 8,93; N, 2,95.
  • Sauerstoffgas wurde langsam durch eine Lösung des obigen Olefins (0,33 g, 0,7 mmol) und Hämatoporphyrin (15 mg) in Pyridin (7 ml) gesprudelt, während die Lösung mit einer fluoreszierenden Lampe (25 W) bestrahlt wurde, welche 7 cm von dem Reaktionskolben entfernt angeordnet war. Nach 3 Tagen wurde das Durchsprudeln von Sauerstoff unterbrochen. Zu dieser Reaktionsmischung wurde dann Essigsäureanhydrid (3 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel (50 g) unter Verwendung von 2% Aceton in Methylenchlorid, welches 0,1% Et&sub3;N enthielt, eluiert, um 140 mg des unveränderten Ausgangsmaterials zu ergeben. Eine fortgesetzte Elution mit 4% Aceton in Methylenchlorid, welches 0,1% Et&sub3;N enthielt, ergab 3,3-Ethylendioxy-11β-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy-19-norpregna-9,16-dien-20- on (55 mg, 30% bezogen auf das zurückgewonnene Ausgangsmaterial) als Kristalle; Smp. = 225-228ºC; IR (CHCl&sub3;) 3600, 1675 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,59 (s, 3, 18-H), 2,24 (s, 3, 21-H), 2,90 (s, 6, NMe&sub2;), 3,98 (m, 4, OCH&sub2;CH&sub2;O), 4,18 (m, l, 11-H), 4,37 (s, l, 5-OH), 6,65 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho zu NMe&sub2;), 6,67 (scheinbar s, l, 16-H), 7,10 (d, J = 9 Hz, l, ArH meta zu NMe&sub2;). Massenspektrum: m/z benötigt für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;NO&sub4; (M&spplus;-18); 459,2773. Gefunden: 459,2774. Analytisch berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;NO&sub4; 1/4 H&sub2;O: C, 74,88; H, 8,24; N, 2,90. Gefunden: C, 74,72; H, 8,31; N, 2,86.
  • Zu einer kalten (0ºC), gerührten Suspension eines Kupferbromiddimethylsulfid-Komplexes (120 mg, 0,58 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wurden langsam 0,4 ml (2,0 Molar, 0,8 mmol) Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einem Rühren für 0,5 Stunden bei 0º wurde der Grignard-Komplex rasch zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung des obigen ungesättigten Ketons (16 mg, 0,034 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugegeben. Nach einem Rühren für 2 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu einer kalten (0ºC), rasch gerührten Lösung von 3 N Salzsäure (1 ml) zugegeben. Nach einem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 50 ml) und Salzlösung gewaschen. Das Entfernen des getrockneten (Na&sub2;SO&sub4;) Lösungsmittels im Vakuum ergab das rohe Produkt, welches durch Elution von einer Umkehrphasen-C-8-Säule (Größe B, E. M. Merck) unter Verwendung von 85% wäßrigem Methanol gereinigt wurde, um 11 mg (80%) 16α-Ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion als fast weiße Kristalle zu ergeben; Smp. = 168-171ºC; IR (CHCl&sub3;) 1720, 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,36 (s, 3, 18-H), 0,82 (t, 3, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 2,16 (s, 3, 21-H), 2,91 (s, 6, NMe&sub2;), 4,32 (m, 1, 11-H), 5,76 (s, 1, 4-H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho zu NMe&sub2;), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta zu NMe&sub2;). Massenspektrum: m/z benötigt für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;NO&sub2;; 445,2981. Gefunden: 445,2977. Analytisch berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;NO&sub2;: C, 80,85; H, 8,82; N, 3,14. Gefunden: C, 80,75; H, 8,85; N, 3,09.
    • Beispiel 5. Synthese von 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)- 19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion.
  • Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von Salzsäure (3 N, 1 ml) wurde langsam eine Lösung von 3,3-Ethylendioxy-11β- (4-N,N-dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy-19-norpregna-5,16- dien-20-on (23 mg, 0,05 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben. Nachdem sie 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in eine gesttigte Lösung von Natriumbicarbonat (10 ml) gegossen und mit Methylenchiond (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 20 ml) und Salzlösung gewaschen. Das Entfernen des getrockneten (Na&sub2;SO&sub4;) Lösungsmittels im Vakuum ergab das rohe Produkt, welches durch Elution aus Silicagel (0,5 g unter Verwendung von 1% Aceton-Methylenchlorid, welches 0,1% Et&sub3;N enthielt) gereinigt wurde, um 12 mg (50%) 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion als einen Schaum zu ergeben; IR (CHCl&sub3;) 1675 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,66 (s, 3, 18-H), 2,26 (s, 3, 21-H), 2,91 (s, 6, NMe&sub2;), 4,28 (m, l, 11-H), 5,75 (5, 1, 4-H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho zu NMe&sub2;), 6,68 (scheinbar s, l, 16-H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta zu NMe2). Massenspektrum: m/z benötigt für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;NO&sub2;: 415.2511. Gefunden: 415,2513.
    • Beispiel 6. Synthese von 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)- 19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
  • 3,3-Ethylendioxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-5α- hydroxy-19-norpregna-9,16-dien-3,20-dion in Ethanollösung wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von 5% Palladium auf Holzkohle reduziert. Nachdem ein Mol Wasserstoff pro Mol an Steroid aufgenommen worden war, wurde die Lösung filtriert und wie in Beispiel 1 beschrieben mit Salzsäure in Ethanol behandelt. Nach Abdampfen blieb ein Rückstand zurück, welcher durch Chromatographie gereinigt wurde, um 11β-(4-N,N- Dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion zu ergeben.
    • Beispiel 7. Synthese von 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)- 19-norpregna-4,9,17(20)-trien-3-on.
  • 3,3-Ethylendioxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-9,17(20)-dien-5α-ol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Salzsäure in Ethanol behandelt und durch Chromatographie gereinigt, um 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9,17(20)-trien-3-on zu ergeben.
    • Beispiel 8. Synthese von 11β-(4-Acetylphenyl)-19-nordregna- 4,9,16-trien-3,20-dion.
  • Durch das Verfahren, welches in Beispiel 1 für die Synthese von 6α-Methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-3,3,20,20-bis (ethylendioxy)-19-norpregn-9-en-5α,17α-diol aus 6α-Methyl- 3,3,20,20-bis(ethylendioxy)-19-norpregna-5(10),9(11)-dien- 17α-ol beschrieben ist, wobei aber p-N,N-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid durch 2-(4-Brommagnesiumphenyl)- 2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan ersetzt wurde, wurde 3,3- (Ethylendioxy)estra-5(10),9(11)-dien-17-on in 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2- yl)phenyl)estr-9-en-17-on umgewandelt. Die letztere Verbindung wurde den Verfahren aus Beispiel 4 unterworfen, um 3,3-Ethylendioxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-5α- hydroxy-9-estren-17-on in 3,3-Ethylendioxy-11β(4-N,N-dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy-19-norpregna-9,16-dien-20-on umzuwandeln, gefolgt von einer sauren Hydrolyse, wie sie in Beispiel 5 beschrieben ist, um 11β-(4-Acetylphenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion zu ergeben, Smp. um 194- 197ºC. Massenspektrum: m/z benötigt für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;O&sub3;: 414,2195. Gefunden: 414,2189.
  • Die in vitro-Aktivität der betreffenden Verbindungen wurde bestimmt, indem die Bindungsaffinitäten (RBA) dieser Verbindungen relativ zu Progesteron für den Progesteronrezeptor in dem Cytosol, welches aus dem Uterus von mit Östrogen stimulierten, nicht ausgewachsenen Kaninchen erhalten wurde, gemessen wurden, und indem die RBA relativ zu Dexamethason für den Glucocorticoidrezeptor aus dem Thymus von mit Adrenalin aufgeputschten Ratten gemessen wurden. Diese Tests wurden mit Hilfe der Verfahren von J.R. Reel et al., Fertility and Sterility, 31, 552 (1979) (Progesteron) und G.P. Chrousos et al., Endocrinology, 107, 472 (1980) (Glucocorticoid) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 RELATIVE REZEPTORBINDUNGSAKTIVITÄT
  • a Relative Fähigkeit, tritiummarkiertes Progesteron aus dem Rezeptor in Cytosol aus dem Uterus von mit Östrogen stimulierten, nicht ausgewachsenen weiblichen Kaninchen zu verdrängen, verglichen mit Progesteron (= 100).
  • b Relative Fähigkeit, tritiummarkiertes Dexamethason aus dem Rezeptor aus dem Thymus von mit Adrenalin aufgeputschten Ratten zu verdrängen, verglichen mit Dexamethason (= 100).
  • Verhältnis der RBA-Werte für den Progesteronrezeptor (P-RBA) zu dem Glucocorticoidrezeptor (G- RBA).
    • Beispiel 10. in vivo-Antiprogesteronaktivität
  • Die Antiprogesteronaktivität der Verbindungen wurde sowohl nach intrauteriner als auch oraler Verabreichung untersucht. In jedem Fall wurde die Verbindung auf ihre Fähigkeit hin getestet, die endometriale Reaktion aufgrund der subkutanen Verabreichung von Progesteron an mit Östrogen stimulierte, nicht ausgewachsene weibliche Kaninchen zu inhibieren. Die Methodik, welche für den intrauterinen Test verwendet wurde, wurde von D.A. McGinty et al. beschrieben. Siehe Endocrinoloay, 24, 829 (1939). Für die orale Verabreichung von Testverbindungen wurde ein Verfahren verwendet, welches zu dem von Clauberg analog ist. Siehe Clauberg, Zentr. Gynakol., 54, 2757 (1930), wie durch McPhail J. Physiol. (London), 83, 145 (1935) modifiziert.
  • Die Ergebnisse der intrauterinen Tests sind in Tabelle 2 angegeben. Jede aktive Verbindung wurde durch eine dosisabhängige Fähigkeit gekennzeichnet, die Progesteronwirkung von gleichzeitig verabreichtem Progesteron zu blockieren.
  • Wenn die prozentuale Inhibition gegen den Logarithmus (log) der Dosis aufgetragen wurde, wurde eine lineare Beziehung erhalten. Eine lineare Regressionsanalyse erlaubte die Berechnung der ED&sub5;&sub0;- und ED&sub9;&sub0;-Werte (der Dosen, welche für 50% bzw. 90% Inhibition der Progesteronwirkung benötigt werden). Die tatsächliche Dosis, welche 90% oder mehr Inhibition ergab, ist ebenfalls angegeben, obwohl dieser Wert wahrscheinlich weniger genau ist, als die berechneten Werte, welche auf der Dosis-Wirkungs-Gerade basieren. Unerwarteterweise korrelieren diese Ergebnisse mit den in vitro-Bindungsstudien überhaupt nicht gut. Da die intrauterine Verabreichung die meisten arzneimittelmetabolisierenden Systeme des Körpers, insbesondere die Leber umgeht, wird gemäß den derzeit geltenden Hypothesen bezüglich der Rezeptorbindung erwartet, daß die intrinsische Aktivität vernünftig mit der Bindungsaktivität an den Rezeptor korreliert. Obwohl jedoch die 17α-Acetoxyverbindungen gut binden und ebenfalls eine wirksame Antiprogesteronaktivität zeigen, hatte die Δ-16-Verbindung eine sogar noch wirksamere Aktivität, obwohl ihre RBA weniger als ein Fünftel des Wertes der 17α-Acetoxyverbindungen betrug. Noch überraschender war das Fehlen von Antiprogesteronaktivität bei den 16α- Ethylverbindungen, obwohl sie die stärkste Bindung an den Progesteronrezeptor zeigten.
  • Die 17α-Acetoxyverbindungen zeigten ebenfalls eine starke Antiprogesteronaktivität, wenn sie über den oralen Weg gegeben wurden, wie in Tabelle 3 für 17α-Acetoxy-6α-methyl TABELLE 2 ZUSAMMENFASSUNG DER ANTI-MCGINTY-AKTIVITÄT
  • a Nach % Inhib = a+b In Dosis
  • b Tatsächliche Dosis die ≥ 90% Inhibition ergab
  • c Keine Inhibition bei der getesteten Dosis
  • d Unterschiedliche Ergebnisse. Diese Daten sind aus dem "besten Lauf". TABELLE 3 Orale Antiprogesteronaktivität (Anti-Clauberg) von 17α-Acetoxy-6α-methyl-11β-(4-N-N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (15)
  • a Anzahl der Kaninchen
  • b Basierend auf der Änderung bei dem McPhail-Index TABELLE 4 PROGESTERONAKTIVITÄT (MCGINTY-TEST)
    • Beispiel 11. Progesteronaktivität in vivo
  • Die 16α-Ethylverbindungen, welche keine Antiprogesteronaktivität zeigten, wurden in dem intrauterinen Test auf Progesteronaktivität hin untersucht. In diesem Test werden mit Östrogen stimulierte, nicht ausgewachsene weibliche Kaninchen durch eine Injektion der Testverbindung in das linke Horn des Uterus behandelt, während das rechte Horn als eine Kontrolle nicht behandelt wird. Jedes Horn wird dann über den McPhail-Index auf die endometrielle Proliferation hin ausgewertet. Wie Tabelle 4 zeigt, waren diese Verbindungen wirksame Progesteronmittel. Dieses ist ein völlig unerwartetes Ergebnis, da alle Beispiele nach dem Stand der Technik, welche den Erfindern bekannt sind, zeigen, daß Verbindungen, welche an den Progesteronrezeptor binden und einen 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-Substituenten enthalten, eine Antiprogesteronaktivität zeigen. Dies zeigt einen möglichen Bedarf für eine Neubewertung der derzeitigen Hypothesen bezüglich der Wirkung dieses Substituenten auf die Aktivität von Antagonisten gegenüber Agonisten.
  • Es liegt auf der Hand, daß zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der obigen Lehre möglich sind. Es sollte daher verstanden werden, daß innerhalb des Umfangs der vorliegenden Ansprüche die Erfindung anders praktiziert werden kann, als speziell hierin beschrieben ist.

Claims (20)

1. Ein 11β-Phenyl-19-norprogesteron der Formel:
worin
(i)(1) R¹ OC(O)CH&sub3; oder OC(O)R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; C&sub2;&submin;8-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl oder Aryl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;4-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(i)(2) R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, (R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H,
(CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(i)(3) R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, CH&sub3;CO, CH&sub3;O, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(i)(4) R¹ H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, R² H bedeutet, R³ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H. (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(ii) R¹ und R² zusammen eine Bindung sind, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(iii) R¹ und R³ zusammen -CH&sub2;- oder -N=N-CH&sub2;- bedeuten, R² H bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet; oder
(iv) R² und R³ zusammen =CH&sub2; bedeuten, R¹ H, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO oder CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet.
2. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R¹ OC(O)CH&sub3; oder OC(O)R&sup5; bedeutet, R&sup5; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl oder Aryl bedeutet, R² H bedeutet, R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinyl bedeutet, R&sup4; H, CH&sub3;, F oder Cl bedeutet, R&sup6; H, (CH&sub3;)&sub2;N, CH&sub3;O, CH&sub3;CO, CH&sub3;S, CH&sub3;SO, CH&sub3;SO&sub2; bedeutet und X O oder NOCH&sub3; bedeutet.
3. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl bedeutet und R², R³, R&sup4; und R&sup6; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 2 oder 3, worin R&sup6; N,N-Dimethylamino oder Acetyl bedeutet.
5. Das Norprogesteron gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
6. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1, worin das Norprogesteron 17α-Acetoxy-6α-methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 17α-Acetoxy- 11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-dion, 16α-Ethyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 16α-Ethyl-6α-methyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-dion, 17α-Ethinyl-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, 11β-(4-Acetylphenyl)- 19-norpregna-4,9-dien-3,20αdion, 17α-Acetoxy-11β-(4- acetylphenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion oder 17α- 3,20-dion ist.
7. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
8. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 7, worin R&sup6; N,N-Dimethylamino oder Acetyl ist.
9. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 7, worin das Norprogesteron 11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-19-norpregna- 4,9,16-trien-3,20-dion oder 11β-(4-Acetylphenyl)-19- norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion ist.
10. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R¹ und R³ zusammen -CH&sub2;- oder -N=N-CH&sub2;- bedeuten, R² H bedeutet und R&sup4;, R&sup6; und X wie in (iii) definiert sind.
11. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 10, worin R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup6; Dimethylamino oder Acetyl bedeutet.
12. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
worin R¹, R&sup4;, R&sup6; und X wie in (iv) definiert sind.
13. Das Norprogesteron gemäß Anspruch 12, worin R¹ Acetoxy oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl bedeutet, R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup6; Dimethylamino oder Acetyl bedeutet.
14. Eine Zusammensetzung zur Induktion einer antihormonalen anti-Glucocorticoidreaktion in einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Säugetier, der/das diese benötigt, enthaltend eine anti-Glucocorticoidmenge eines Norprogesterons gemäß Anspruch 1, wobei das Norprogesteron eine Bindungsaffinität für den Glucocorticoidrezeptor und eine anti-Glucocorticoidaktivität in dem Menschen oder dem nicht-menschlichen Säugetier aufweist.
15. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin die Menge eine Einheitsdosis zwischen 0,1 Milligramm und 1,0 Gramm ist.
16. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin der Mensch oder das nicht-menschliche Säugetier Cushing's Syndrom oder Glaukom aufweist.
17. Eine Zusammensetzung zur Induktion einer Progesteron- Hormonreaktion bei einem Menschen oder einem nicht- menschlichen Säugetier, der/das diese benötigt, enthaltend eine Progesteronmenge eines Norprogesterons gemäß Anspruch 11 wobei das Norprogesteron eine Bindungsaffinität für den Progesteronrezeptor aufweist und in dem Menschen oder dem nicht-menschlichen Säugetier eine Progesteronaktivität besitzt.
18. Die Zusammensetzung gemß Anspruch 17, worin die Menge eine Einheitsdosis zwischen 0,1 Milligramm und 1,0 Gramm ist.
19. Eine Zusammensetzung, die eine anti-Progesteronreaktion in einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Säugetier induziert, enthaltend eine anti-Progesteronmenge eines Norprogesterons gemäß Anspruch 1, wobei das-Norprogesteron eine Bindungsaffinität für den Progesteronrezeptor aufweist und in dem Menschen oder dem nicht- menschlichen Säugetier anti-Progesteronaktivität besitzt.
20. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, worin die Menge eine Einheitsdosis zwischen 0,1 Milligramm und 2, Gramm ist.
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