JP2953725B2

JP2953725B2 - １１β―置換プロゲステロン類縁体

Info

Publication number: JP2953725B2
Application number: JP1507392A
Authority: JP
Inventors: クック、シー・エドガー; ワニ、マンシュク・シー; リー、ユウーウエイ; リール、ジェリー・アール; レクター、ダグラス
Original assignee: RISAACHI TORAIANGURU INST
Current assignee: RISAACHI TORAIANGURU INST
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1989-06-23
Publication date: 1999-09-27
Anticipated expiration: 2014-09-27
Also published as: DE122009000031I2; DE68927861T2; KR900701820A; CA1338906C; NO2009014I1; US4954490A; AU3850689A; LU91575I2; EP0422100A1; DE122009000031I1; DK175760B1; KR0161975B1; NO178264B; NO905546D0; DK305390A; NO178264C; WO1989012448A1; EP0422100A4; ATE149839T1; US5073548A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野この発明は、広くステロイドの分野に関し、特には、
抗プロゲステロンまたはプロゲステロン活性を有する新
規11β−置換19−ノルプロゲステロン類縁体に関する。

背景技術過去数十年にわたって、抗ホルモン活性を有するステ
ロイドを調製しようとする多くの試みがなされている。
これらは、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンに関し
ては、相応に成功している。しかしながら、効果的は抗
プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイドステロイドの
発見は、ステロイド研究者にとって手に負えない仕事と
なっている。しかし、ここ数年、抗糖質コルチコイド
が、例えば、コルチゾンの過剰内部産生によって特徴付
けられるクッシング（Cushing's）症候群および他の状
態の治療に非常に有用であるのに対して、抗プロゲステ
ロンステロイドは人口制御に広い用途を見出すであろう
ことが広く認識されている。最近十年間で、主としてフ
ランスのルセル−ウクラフ・グループのTeutschらによ
って、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に
対する強い親和性を有し、かつイン・ビボで顕著な抗プ
ロゲステロンおよび抗糖質コルチコイド活性を有する一
連の新規19−ノルテストステロン誘導体が合成されてい
る。この重要な発見は、プロゲステロン／コルチゾン受
容体における、選択された19−ノルテストステロン誘導
体上の巨大な11β−置換基を収容することが可能なポケ
ットの存在を示していた。そのような置換基を適切に選
択することにより、抗ホルモン特性を有するステロイド
が得られた。

抗プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイドステロイ
ドの合成に関するTeutschらの先駆的な研究は、RU−38,
486（Ｉ）（臨床開発のために選択された、このタイプ
の最初のステロイド）の発見につながる研究が記述され
ている最近のレビュー（G.Teutsch「副腎ステロイド拮
抗現象」M.K.Agarmal編、Walter de Gruyter and Co.、
Berlin、1984、43−75頁）に要約されている。第１図を
参照のこと。RU−38,486すなわちメフィプリストン（me
fipristone）は、妊娠の初期段階において投与された場
合に、有効な抗プロゲステロン／対妊娠剤（contragest
ative）であることが見出された（IPPF Medical Bullet
in 20;No.5、1986）。これらの抗プロゲストロン特性に
加えて、メフィプリストンは非常に重要な抗糖質コルチ
コイド活性を有しており、Niemanらによってクッシング
症候群の治療に成功裡に使用された（J.Clin.Endocrino
logy Metab.61:536、1985）。ステロイドホルモン類縁
体の大多数と同様に、メフィプリストンはさらに、ある
範囲の生物学的特性を示す。このため、例えば、エスト
ロゲン非感受性T47Dcoヒト乳ガン細胞に対する成長抑制
特性を示す（Horwitz、Endocrinology 116:2236、198
5）。実験による証拠は、メフィプリストン由来の代謝
生成物がその抗プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイ
ド特性に貢献していることを示唆している（Heikinheim
oら、J.Steroid Biochem.26:279、1987）。

抗糖質コルチコイド活性から抗プロゲステロン活性を
分離するために、メフィプリストン構造を変形させよう
という多くの試みが様々な研究者によってなされてい
る。例えば、シェリング（Schering）グループ（Steroi
ds 44:349−519、1984）は、ZK 98.299（II）およびZK
98.734（III）と名付けられたメフィプリストンの類縁
体を記述している。第１図を参照のこと。その抗ゲスタ
ーゲン能力に関しては、ステロイド（III）の活性が最
小であるのに対して、メフィプリストンが最も活性の高
い抗糖質コルチコイドステロイドである。ステロイド
（II）は、この点に関しては、中間位置にある。

これら３種類の抗プロゲステロンステロイドが有する
対妊娠特性の比較（Elgerら、J.Steroid Biochem.25:83
5、1986）は、異なる内分泌学的概観を明らかにするだ
けではなく、抗プロゲステロン活性に対する抗糖質コル
チコイドの割合が生物学的活性に及ぼす極めて高い重要
性を示している。したがって、特定の臨床状況のために
設計された対妊娠／抗糖質コルチコイド／抗腫瘍生成物
を提供するために、抗プロゲステロン／抗糖質コルチコ
イド特性の段階的変化を有する一連の関連構造を開発す
ることが必要になることは不可避であるように思われ
る。残念ながら、従来の技術は、化学構造を基にした生
物学的活性の正確な予言をなし得る段階まで達していな
いので、ある程度の経験主義は避けることはできない。

抗プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイド活性の程
度を変えた新規ステロイドを開発する必要は引き続き存
在する。

発明の開示したがって、本発明の目的の一つは、抗プロゲステロ
ンおよび／または抗糖質コルチコイド特性を有する新規
ステロイド化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、抗プロゲステロン活性の他にプ
ロゲステロン活性を有する新規ステロイドを提供するこ
とにある。

これらの目的、および以下の記述から明らかになるで
あろう他の目的は、下記式の11β−アリール−19−ノル
プロゲステロン化合物によって達成された。

（ここで、（ｉ）R¹はＨ、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニ
ル、C_2-4アルキニル、OH、OC（Ｏ）CH₃、またはOC
（Ｏ）R⁵であってR⁵はC_2-8アルキル、C_2-8アルケニル、
C_2-8アルキニルもしくはアリールであり、R²はＨ、R³は
Ｈ、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニルまたはC_2-4アルキニ
ル、R⁴はＨ、CH₃、ＦまたはCl、R⁶はＨ、（CH₃）₂N、CH
₃O、CH₃CO、CH₃S、CH₃SOまたはCH₃SO₂およびＸはＯまた
はNOCH₃であり、；あるいは（ii）R¹およびR²は一緒に
炭素−炭素結合を表わし、およびR³、R⁴、R⁶およびＸは
上述の通りであり、；あるいは（iii）R¹およびR³は一
緒に−CH₂−または−Ｎ＝Ｎ−CH₂−、R²はＨ、および
R⁴、R⁶およびＸは上述の通りであり、；あるいは（iv）
R²およびR³は一緒に＝CH₂、およびR¹、R⁴、R⁶およびＸ
は上述の通りである。）図面の簡単な説明本発明のより完全な理解およびそれらに付随する利点
は容易に得られ、それは添付の図面に関連して考慮する
ときに以下の詳細な説明を参考にすることによってより
深い理解となる。ここで、第１図は従来の化合物ZK 95.890、ZK 98.734およびZK
98.299の構造を与え、および第２図は本発明の化合物の構造を示す。

発明を実施するための最良の形態この領域における調査は、17β−位（もしくはIIIの
ような反転化合物における17α−位）が水酸基によって
置換された11β−アリール−19−ノルテストステロン類
縁体を論じている。本発明は、第１に、17β−位がアセ
チル基で置換されている11β−アリール−19−ノルプロ
ゲステロン類縁体を提供する。得られた化合物は、一般
に、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に対
する強い結合親和性で特徴付けられる。しかしながら、
この一連の構造の調査は、いまだ、構造を基にしたこの
生物学的活性の性質、およびプロゲステロンおよび糖質
コルチコイド受容体に対する結合親和性を予言すること
はできない。このため、11β−アリール−19−ノルテス
トステロン系列において、11β−アリール置換基、例え
ば11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）が抗プ
ロゲステロン活性を導くことを教唆する従来の技術と対
照的に、驚いたことに、本発明の11β−アリール−19−
ノルプロゲステロンにおいては、プロゲステロン受容体
に対する強い結合がイン・ビボにおける抗プロゲステロ
ンもしくはプロゲステロン活性のいずれかを導く。した
がって、17α−アセトキシ構造IV（第２図）（R¹＝OA
c、R²＝R³＝Ｈ、R⁴＝ＨまたはCH₃、R⁶＝Me₃N、Ｘ＝Ｏ）
および16α−エチル構造IV（R¹＝R²＝Ｈ、R³＝Et、R⁴＝
ＨまたはCH₃、R⁶＝Me₂N、Ｘ＝Ｏ）は、いずれも、プロ
ゲステロン受容体に対する強い結合を示す。後者が、驚
くべきことに、イン・ビボで潜在的なプロゲステロン活
性を示すのに対して、前者の化合物はイン・ビボで投与
された際にプロゲステロンの作用をブロックする。

さらに、19−ノルプロゲステロン系列において、プロ
ゲステロン受容体に対する結合とイン・ビボ活性との間
の期待される相関は常にはない。このため、Δ−16化合
物IV（R¹、R²＝二重結合、R³＝R⁴＝Ｈ、R⁶＝Me₂N、Ｘ＝
Ｏ）は比較的弱くプロゲステロン受容体に結合するが、
イン・ビボで使用した際には強い抗プロゲステロン活性
を示す。

本発明の11β−置換ノルプロゲステロン類縁体は、以
下に示す構造Ａ−Ｃを有する化合物を含む。

構造Ａを有する化合物は、全て、16β−水素置換基
（R²）および17β−アセチル置換基を有している。16β
−置換基（R³）は、水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニ
ルまたはC_2-4アルキニル基であればよい。17α置換基
（R¹）は、メチル、C_2-4アルキル、C_2-4アルケニル、C
_2-4アルキニル、ヒドロキシル、OC（Ｏ）CH₃（Ｏ−アセ
チル）、またはOC（Ｏ）R⁵であって、R⁵がC_2-8アルキ
ル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニルもしくはアリール
であればよい。代わりに、17α−および16α−置換基R¹
およびR³が一緒になって−CH₂−または−Ｎ＝Ｎ−CH₂−
である。

好ましい、構造Ａを有する化合物は、R⁶がN,N−ジメ
チルアミノまたはアセチルであるものである。さらに加
えて、好ましい化合物は、R⁴が水素またはメチルであ
り、R¹がアセトキシまたはC_2-6アルキニル基であるもの
である。構造Ａを有する化合物の具体例は、17α−アセ
トキシ−６α−メチル−11β−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−N,N−ジメ
チルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン、16α−エチル−11β−（４−N,N−
ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン、16α−エチル−６α−メチル−
11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17α−エチ
ル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19
−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、11β−
（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン3,20−ジオン、11β−（４−アセチ
ルフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−アセチルフ
ェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オキシン、および17α−エチニル−11β−（４−アセチ
ルフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオンである。

構造Ｂを有する化合物は、C16およびC17の間に炭素−
炭素二重結合を示す。R³、R⁴、R⁶およびＸは上で定義し
た基のいずれかであればよい。構造Ｂ有する好ましい化
合物は、R⁶がN,N−ジメチルアミノまたはアセチル基で
ある化合物である。さらに加えて、構造Ｂを有する好ま
しい化合物は、R³がＨであり、R⁴がＨもしくはCH₃であ
るものである。そのような化合物の具体例には、11β−
（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレ
グナ−4,9,16−トリエン−3,20−ジオンおよび11β−
（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9,16
−トリエン−3,20−ジオンが含まれる。

構造Ｃを有する化合物において、R²およびR³は一緒に
なって＝CH₂基である。好ましい例には、R¹がアセトキ
シまたはC_2-8アルキニルであり、R⁴が水素またはメチル
およびR⁶がジメチルアミノまたはアセチルである化合物
が含まれる。

化合物Ａ−ＣにおけるR⁵の好ましいアリール基は、R⁶
が上の定義と同様の意味を有する式−C₆H₄−R⁶を有す
る。

プロゲステロン、抗プロゲステロンおよび／または抗
糖質コルチコイド活性を有するステロイドは、ヒトおよ
び霊長類、家庭内ペットおよび飼育場の動物のような非
ヒト哺乳動物における受胎能の制御、およびこれらの活
性が有益である動物もしくはヒトにおける医学的状況の
治療に用いられる。したがって、それらは、生殖の制御
における使用に加えて、クッシング症候群、緑内障、子
宮内膜症、月経前症候群（premenstrual syndrome）お
よびガンのような状況の治療に有用である。

本発明の化合物は、種々の方法で投与することが可能
である。したがって、経口によって活性な本発明の生成
物は、溶液、懸濁液、乳液、舌下錠および口内錠（intr
abuccal tablet）を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル内に
用いられる溶液も含む軟ゼラチンカプセル、水性または
油性懸濁液、乳剤、ピル、ロゼンジ、トローチ、タブレ
ット、シロップまたはエリキシール等の形態で投与でき
る。非経口投与において活性な本発明の生成物は、蓄積
注射、Silastic^TMおよび生分解性移植片を含む移植片、
筋肉内および静脈注射によって投与することができる。

組成物は、医薬組成物製造の技術において公知の方法
に従って調製することができ、そのような組成物は、甘
味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選ば
れる１種以上の剤を含むことができる。錠剤の製造に適
した非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活
性成分を含有する錠剤は受け入れられる。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳
糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような
不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のよう
な顆粒化剤および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはア
ラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であれば
よい。錠剤は、コートされていなくても、消化管におけ
る崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる
支持作用を付与するために公知の技術によってコートさ
れていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン
もしくはジステアリン酸グリセリンのような遅延物質を
単独で、またはワックスと共に使用することができる。

経口で使用するための処方としては、活性成分が、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等の
不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセ
ル、または活性成分が、落花生油、液体パラフィンもし
くはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルで
あってもよい。

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適した賦形
剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤
には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴムおよびアラビアゴム等の沈殿防止剤、および天
然に産出するホスファチド（例えばレシチン）、アルキ
レンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキ
シエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂
肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチ
レンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸お
よびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物
（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレー
ト）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキ
シトールとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート）が含まれる。また、水性懸濁液
は、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エート等の１種以上の保存剤、１種以上の着色料、１種
以上の香味料およびショ糖、アスパルタームもしくはサ
ッカリン等の１種以上の甘味料を含むこともできる。こ
の分野において公知であるように、点眼処方は浸透圧が
調整される。

油性懸濁液は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、
ゴマ油もしくはココナッツ油等の植物性油、または液体
パラフィン等の鉱物油に懸濁させることにより処方する
ことができる。油性懸濁液は、ビーズワックス、硬パラ
フィンもしくはセチルアルコール等の増粘剤を含有して
もよい。甘味料を添加して味のよい経口調製品を提供す
ることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸の
ような酸化防止剤を添加することにより保存することが
可能である。

水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した本
発明の分散可能な粉体および顆粒は、分散剤、沈殿防止
剤および／または湿潤剤および１以上の保存剤と混合さ
れた活性成分から処方することができる。適切な分散剤
もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上述のものによっ
て例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香
味料および着色料が存在してもよい。

また、本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形
であってもよい。油相はオリーブ油もしくは落花生油の
ような植物油でもよく、液体パラフィンのような鉱物
油、またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤に
は、アカシアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴ
ム、大豆レクチンのような天然ホスファチド、脂肪酸と
無水ヘキシトールから誘導されるソルビタンモノオレー
トのようなエステル若しくは部分エステル、およびポリ
オキシエチレンソルビタン−モノオレートのようなこれ
ら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含
まれる。上記エマルジョンは、甘味料および香料を含有
していてもよい。

シロップ及びエリキシールは、グリセロール、ソルビ
トールまたはスクロールのような甘味剤と共に処方され
てもよい。このような処方は、鎮痛剤、保存剤、香料ま
たは着色剤を含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、水性または油性の滅菌懸濁注
射液のような滅菌注射製剤の形であってもよい。この懸
濁液は、既述の分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を
用いて、公知の技術に従って処方すればよい。この滅菌
注射製剤は、1,3−ブタンジオール溶液等の、非経口的
に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射溶液もし
くは懸濁液であってもよい。許容し得る担体および溶媒
の中で、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウムを用い
ることができる。加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸
濁媒体として慣例的に使用することができる。この目的
のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含む温和
は固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等
の脂肪酸も、同様に注射製剤に使用することが可能であ
る。

また、この発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための
座薬の形態で投与することが可能である。これらの組成
物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体で
あり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な
非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することが
できる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエ
チレングリコールである。

それらはまた、座薬、吸引剤、粉末およびエアロゾル
処方を含む、鼻内、眼内、膣内および直腸内経路によっ
て投与することが可能である。

好ましくは局所経路によって投与される本発明の生成
物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳
液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、
粉末、およびエアロゾルとして投与することができる。

抗糖質コルチコイド活性を有する生成物は、クッシン
グ症候群などの過剰内在性糖質コルチコイド、特に副腎
性器症候群に関連する場合の多毛症、緑内障などの糖質
コルチコイド過剰に関連する眼の症状、過剰糖質コルチ
コイド分泌に関連するストレス症状等に特徴付けられる
病理学的な症状に特別な価値を有する。

プロゲステロン活性を有する生成物は、プロゲステロ
ン剤、排卵抑制剤、月経調節剤、避妊薬、ウシにおける
受精期間同調、子宮内膜症のための薬剤等として特別な
価値を有する。避妊の目的で使用する場合には、それら
を便宜的に、例えばエチニルエストラジオールもしくは
エストラジオールエステルのようなエストロジェン剤と
混合することができる。

抗プロゲステロン活性を有する生成物は、プロゲステ
ロンの効果に拮抗することによって特徴付けられる。そ
れらは、月経サイクルにおけるホルモンの不規則性の制
御およびウシの受精期間の同調のために特別な価値を有
する。

本発明の化合物は、全生殖サイクルの間の妊性の制御
に用いることが可能である。それらは、子宮を着床に対
して不利な状況にするための性交後の避妊薬として、お
よび「月一」の避妊薬として特別な価値を有している。
それらは、プロスタグランジン、陣痛促進剤等と一緒に
使用することができる。

本発明の生成物のより重要な用途は、ホルモン依存性
のガンの成長を抑制する能力にある。そのようなガンに
は、プロゲステロン受容体を有し、かつこの発明の生成
物に応答すると期待されることに特徴付けられる腎臓、
乳、子宮、卵巣ガン、および前立腺ガンが含まれる。抗
プロゲステロン剤の他の用途には、乳房の繊維性嚢胞症
の治療が含まれる。特定のガン、特にメラノーマは、コ
ルチコイド／抗コルチコイド療法に都合よく応答する。

本発明による化合物は、ヒト、家庭内ペットおよび飼
育場の動物のようないかなる温血動物にも投与可能であ
る。家庭内ペットには、イヌ、ネコ等が含まれる。飼育
場の動物には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等が含
まれる。

担持材料と結合して一回投与形態を形成することもで
きる活性成分の量は、治療する疾病、哺乳動物の種、お
よび個々の投与方式によって変化するであろう。例え
ば、ステロイドの単位投与量は、好ましくは0.1mgない
し1gの活性成分を含有することができる。より好ましい
単位投与量は、0.001ないし0.5gである。しかしなが
ら、当業者に理解されるように、個々の患者の特定の投
与量レベルは、使用する特定の化合物の活性；治療を受
ける個人の年齢、体重、一般的な健康、性別および飲食
物；投与の時間および経路；排泄速度；前もって投与さ
れた他の薬剤；および治療を受けようとする個々の疾病
の症状の重さを含む種々の因子に依存することは理解さ
れるであろう。

本発明の他の特徴は、以下に示す典型的な態様の記述
において明らかになるであろう。この態様は、本発明を
説明するためのものであり、それらを制限することを意
図するものではない。

実施例実施例1.6α−メチル−17α−アセトキシ−11β−（４
−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオンの合成６α−メチル−17α−ヒドロキシ−プレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン（37.72g、0.11モル）を1Lの新し
く蒸留されたテトラヒドロフラン及び400mLの乾燥メタ
ノール中に溶解した。この溶液を０℃のアイスバス内で
冷却した。硼水素化ナトリウム（3.6g、0.09モル）を一
部に加え、混合物を０−５℃で６時間攪拌した。反応混
合物を氷水（100mL）で希釈し、減圧下でメタノールを
除去した。

生じた濃縮残渣をクロロホルムと水との間に分割し
た。クロロホルム抽出液（500mL×４）をNa₂SO（無水）
上で乾燥し、濾過し、濃縮して42gの粗製６α−メチル
−17α,20β（α）−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジ
エン−３−オンを得た。この生成物は、¹H NMR分析によ
り、85:15の20βと20α−オールの混合物であることが
わかった。

20α−オールに対し： ¹H NMR（CDCl₃、60MHz）δ0.83（s,3,18−CH₃）、1.0
（d,3,J＝6Hz,6−CH₃）1.18（d,3,J＝6Hz,21−CH₃）、
4.0（m,1,20−Ｈ）,6.05（bs,1,4−Ｈ）、6.15（dd,1,J
＝12,2Hz,2−Ｈ）、7.1（d,1,J＝12Hz,1−Ｈ）。

凝縮器及び添加漏斗を具備する、炎で乾燥された2Lの
３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（900m
L）、ビフェニル（45g,0.29モル）及びジフェニルメタ
ン（50mL,0.285モル）を加えた。混合物を加熱して還流
し、リチウムワイヤ（3.5g、0.50モル）を一つの部分に
加えた。

得られた錯体の青緑の溶液を16時間、緩やかな還流の
下で加熱した。リチウムワイヤの追加の0.5gを加え、暗
青色を維持した。170mLのTHF中にジオール（26g、0.076
モル）を含む溶液を、添加の間、青色が持続するような
速度で滴下した。反応混合物を追加の45分間還流した。
過剰のビフェニルリチウム錯体を、氷浴内のメタノール
で注意深く冷却した。水（200mL）で希釈した後、減圧
下でTHFを除去し、生成物をCHCl₃（500mLX3）で抽出し
た。CHCl₃抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）上
で乾燥し、濾過し、濃縮して118gの粗製生成物を得た。

水性相をHCl溶液（10％v/v）で酸性化し、CHCl₃（500
mLX2）で抽出した。CHCl₃抽出液をNa₂SO₄（無水）上で
乾燥し、濾過し、濃縮して4.5gのかなり純粋な６α−メ
チル−19−ノルプレグナ−1,3,5（10）−トリエン−3,1
7α,20β（α）−トリオールを得た。118gの粗製反応生
成物を勾配システム（ｎ−ヘキサン−CH₂Cl₂から５％ア
セトン−CH₂Cl₂）を用いたSiO₂カラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、下記の分析値を有する他の生成物11.2
gを得た。

mp＝175−179℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.82（s,
3,18−CH₃）、1.17（d,3,J＝6.4Hz,21−CH₃）1.28（d,
3,J＝6.8Hz,6α−CH₃）、4.0（m,1,20−Ｈ）、6.61（d
d,J＝8.5,2.6Hz,2−Ｈ）、6.76（d,1,J＝2.6Hz,4−
Ｈ）、7.11（d,1,J＝8.5Hz,1−Ｈ）、計算値:C₂₁H₃₀O₃
の質量:330,2095、実測値;330,2197。

上記粗製フェノール生成物（6.5g,0.02モル）を500mL
のメタノールに溶解し、炭酸カルシウム（15.0g,0.10モ
ル）及びヨードメタン（20mL,0.32モル）で処理した。
減圧下でメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、10％
（v/v）のHCl溶液で酸性化した。生成物をCHCl₃（300mL
x3）で抽出した。

これらを合わせたCHCl₃抽出液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して7.0gの
粗生成物を得た。SiO₂カラムクロマトグラフィー（CH₂C
l₂から５％アセトン−CH₂Cl₂）は３つの分画を与えた。

分画Ａ（4.0g）は６α−メチル−３−メトキシ−19−
ノルプレグナ−1,3,5（10）−トリエン−17α,20β
（α）−ジオールであることが分かった。分画Ｂ（0.74
g）はその20α−ヒドロキシ異性体であることがわか
り、分画Ｃ（0.54g）は回収された出発フェノールであ
った。

20β−オールについて： mp＝145−147℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.82（s,
3,18−CH₃）、1.20（d,3,J＝6.3Hz,21−CH₃）、1.30
（d,3,J＝7.0Hz,6α−CH₃）、2.79（s,3,OCH₃）、4.06
（m,1,20−Ｈ）、6.73（dd,J＝8.7,2.7Hz,2−Ｈ）、6.8
2（d,1,J＝2.7Hz,4−Ｈ）、7.20（d,1,J＝8.7Hz,1−
Ｈ）。

計算値;C₂₂H₃₂O₃の質量:344,2355、実測値;344,235
5。分析、C₂₂H₃₂O₃の計算値;C,77.16;H,8.83。実測値;
C,77.14;H,8.88。

20α−オールについて： mp＝150−151℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.75（s,
3,18−CH₃）、1.22（d,3,J＝6.4Hz,21−CH₃）、1.30
（d,3,J＝6.9Hz,6α−CH₃）、3.79（s,3,OCH₃）、3.85
（m,1,20−Ｈ）、6.70（dd,J＝8.7,2.7Hz,2−Ｈ）、6.8
2（d,1,J＝2.7Hz,4−Ｈ）、7.20（d,1,J＝8.6Hz,1−
Ｈ）。

液体アンモニア（35mL）をジュワ−凝縮器及び添加漏
斗を具備する、炎で乾燥された３つ口丸底フラスコ中に
凝縮させた。リチウムワイヤ（150mg、21.6ミリモル）
を加え、得られたLi/NH₃錯体溶液青色溶液を−78℃で１
時間、攪拌した。乾燥THF2.0mL中の上記メチルエーテル
（380g,1.11ミリモル）及び1.0mLのｔ−ブタノールを滴
下した。添加中、青色は持続した。

得られた混合物を−78℃で追加の45分間攪拌し、青色
が消えるまでエタノールで注意深く冷却した。過剰のア
ンモニアを窒素の遅い流れの下で蒸発させた。残渣を水
で希釈し、10％（v/v）のHCl溶液で中和した。

この生成物をCHCl₃（50mLx3）で抽出した、CHCl₃抽出
液をNa₂SO₄（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して380m
gの粗製６α−メチル−メトキシ−19−ノルプレグナ−
2,5（10）−ジエン−17α,20β−ジオールを得た。

¹H NMR（60MHz）δ0.80（s,3,18−CH₃）、1.0（d,3,J
＝6.4Hz,6α−CH₃）1.2（d,J＝6Hz,21−CH₃）、3.5（s,
3,3−OCH₃）、4.0（m,1,20−Ｈ）、4.6（b,s,1,2−
ｈ）。

更に精製することなく、粗製バーチ還元生成物を40mL
のメタノールに溶解し、シュウ酸（1.5mlの水中250mg）
で処理した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いで
加圧下で溶媒を除去し、生成物をCHCl₃（50mLx3）で抽
出した。CHCl₃抽出液をNa₂SO₄（無水）上で乾燥し、濾
過し、濃縮して350mgの粗製加水分解生成物を得た。

カラムクロマトグラフィー（SiO₂;CH₂Cl₂から５％ア
セトンCH₂Cl₂への勾配）は、120gの６α−メチル−17
α,20β−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）
−エン−３−オンを得た。

¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.82（s,3,18−CH₃）、0.9
9（d,3,J＝6.9Hz,6α−CH₃）1.18（d,3,J＝6.2Hz,21−C
H₃）、2.4（bs,2,4−Ｈ）、4.0（m,1,20−Ｈ）。

乾燥ピリジン450mL中の精製された６α−メチル−17
α,20β−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−５（10）
−エン−３−オン（8.31g,0.025モル）をアイスバス中
で冷却し、ピリジニウムヒドロブロマイドパーブロマイ
ド（9.30g,0.028モル）で処理した。

CHCl₃抽出液を希NaHCO₃溶液（５％v/v）で洗浄し、Na
₂SO₄（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して8.5gの粗製
反応生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（SiO₂;C
H₂Cl₂からCH₂Cl₂中５％アセトンへの勾配）は、5.8gの
６α−メチル−17α,20β−ジヒドロキシ−19−ノルプ
レグナ−4,9−ジエン−３−オンを得た。

mp＝201−203℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.97（s,
3,18−CH₃）、1.13（d,J＝6.5Hz,6α−CH₃）1.19（d,3,
J＝6.2Hz,21−CH₃）、4.08（m,1,20−Ｈ）5.8（bs,1,4
−Ｈ）、IR（CHCH₃）3550−3400;（−OH）、1665（共役
３−Ｃ＝Ｏ）cm_-1;UV（MeOH）λ_max305nm; MS計算値;C₂₁H₃₀O₃の質量:330,2195、実測値;330,219
5;分析、C₂₁H₃₀O₃の計算値;C,76.33;H,9.15。実測値;C,
76.35;H,9.17。

CH₂Cl₂（150mL）及び塩化オキサリル（4.5mL,0.050モ
ル）に、ドライアイス−CHCl₃浴内で−60℃でDMSO（9.0
mL,0.12モル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、塩化
メチレン60mL内の上述の化合物（5.0g,0.017モル）を５
分間の間に加え、追加の30分間攪拌を続行した。トリエ
チルアミン（25mL,0.175モル）を加え、反応混合物を15
分間攪拌し、簡単に室温に暖めた。水（150mL）を加
え、水性相をCH₂Cl₃（300mLx2）で再抽出した。有機相
を合わせ、水洗及びNaCl溶液で飽和させ、乾燥し、濾過
し、濃縮して5.8gの粗製反応生成物を得た。

カラムクロマトグラフィー（SiO₂;CH₂Cl₂→CH₂Cl₂内1
0％アセトン）は、5.1gの６α−メチル−17α−ヒドロ
キシ−19−ノルプレグナ−4,9（10）−ジエン−3,20−
ジオンを得た。MeOHからの再結晶は、白色結晶を与え
た。

mp＝230−232℃;¹H NMR（CDCl₃,60MHz）δ0.78（s,3,
18−CH₃）、1.10（d,3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）2.25（s,3,
21−CH₃）、5.85（bs,1,4−Ｈ）、IR（CHCH₃）1700（20
−Ｃ＝Ｏ）、1665（共役３−Ｃ＝Ｏ）cm_-1;UV（MeOH）
λ_max305nm; C₂₁H₂₈O₃の質量の計算値:328,2038、実測値;328,203
8;分析、C₂₁H₂₈O₃の計算値;C,76.79;H,8.59。実測値;C,
76.87;H,8.64。

450mLの乾燥ベンゼン中の上記ジオン（5.8g,0.018モ
ル）の溶液に、エチレングリコール（24.0mL）とｐ−ト
ルエンスルホン酸（500mg）を加えた。この混合物を加
熱して還流し、トータルで150mLのベンゼンを３時間に
わたり蒸留した。

反応混合物を氷水にそそぎ、エチルアセテート（300m
Lx3）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製残
渣をSiO₂（100％CH₂Cl₂→２％アセトン−CH₂Cl₂）上で
クロマトグラフィー分析にかけたところ、4.6gの６α−
メチル−3,3,20,20−ビス−（エチレンジオキシ）−19
−ノルプレグナ−５（10）,9（11）−ジエン−17α−オ
ールと、1.0gの６β−メチル−3,3,20,20−ビス−（エ
チレンジオキシ）−19−ノルプレグナ−５（10）,9（1
1）−ジエン−17α−オールを得た。

６α−メチル−3,20−ジケタルについて： mp＝157−158℃;¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.78（s,
3,18−CH₃）、0.99（d,3,J＝6.8Hz,6α−CH₃）1.37（s,
3,21−CH₃）、3.98（m,8,3,3,20,20−ビスケタル）5.57
（bs,1,11−Ｈ）、C₂₅H₃₆O₅の質量の計算値:416,2563、
実測値;416,2564;分析、C₂₅H₃₆O₅の計算値;C,72.08;H,
8.71。実測値;C,72.14;H,8.75。

塩化メチレン／ヘキサン（1:3）の75nL中の上記ビス
ケタル（3.2g,7.7ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロパー
安息香酸（1.62g,80％）を０℃で加えた。この混合物を
０℃で10分間攪拌し、重炭酸ナトリウム溶液（25mL,5
％）で希釈した。

水性相をCH₂Cl₃（50mLx2）で抽出した。有機相を合わ
せ、水洗及びNaCl溶液で飽和させ、硫酸ナトリウム（無
水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、TLC及び¹H NMR分
析で表される５α,10α−エポキシドから主に構成され
る3.4gの粗製エポキシド反応生成物を得た。

¹H NMR（CDCl₃,60MHz）δ0.75（s,3,18−CH₃）、0.95
（d,3,J＝6.0Hz,6α−CH₃）1.30（s,3,21−CH₃）、3.8
−4.0（m,8,3,20−ケタル）、5.8（m,1,11−Ｈ）。

ジメチルサルファイド−臭化第１銅錯体（1.8g,8.6ミ
リモル）の存在下で、ｐ−N,N−ジメチルアミノフェニ
ルマグネシウムブロマイドのグリニャール溶液に、乾燥
テトラヒドロフラン中に含まれる粗製エポキシド（3.4
g,7.43ミリモル）を滴下した。グリニャール混合物は、
150mLの新しく蒸留されたテトラヒドロフラン中に含ま
れるｐ−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン（14.0g,7.0ミ
リモル）及びマグネシウム（1.4g,57ミリモル）から製
造される。

反応混合物を室温下、及び窒素のもとで30分間攪拌し
た後、飽和塩化アンモニウム溶液（350mL）に注ぎ、20
分間攪拌した。エチルアセテートによる抽出（500mLx
3）及び溶媒の蒸発により、青色の残渣が得られ、これ
はAl₂O₃カラムクロマトグラフィーにより精製され、3.7
gの半精製生成物が得られた。

繰り返されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、1.95gの６α−メチル−11β−（４−N,N−ジメチ
ルアミノフェニル）−３、３、20、20−ビス−（エチレ
ンジオキシ）−19−ノルプレグナ−９−エン−５α−オ
ールが得られた。MeOH/CH₂Cl₂からの再結晶により、1.2
gの針状物が得られた。

mp＝227−228℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.46（s,
3,18−CH₃）、1.06（d,3,J＝6.6Hz,6α−CH₃）1.38（s,
3,21−CH₃）、2.89（s,6,N（CH₃）_２）、3.8−4.0（m,
8,3,20−ジエチレンケタル−Ｈ）、4.19（d,1,J＝6.2H
z,11α−Ｈ）、6.62（d,2,J＝8.8Hz,芳香族H,N（CH₃）
_２に対しオルト）、7.06（d,2,J＝8.8Hz,芳香族H,N（CH
₃）_２に対しメタ）;C₃₃H₄₇O₆の計算値:C,71.58;H,8.56;
N,2.53。実測値;C,71.70;H,8.5）;N,2.51。

氷浴内の無水酢酸（18mL）に燐酸（85％）を滴下し
た。この混合物を５−10℃で30分間攪拌し、酢酸（20m
L）で希釈した。得られた混合物を室温に暖め、１時間
攪拌した。乾燥ジオキサン（4.0mL）内に含まれる上記1
7α−ヒドロキシ3,20−ジケタル（680mg,1.52ミリモ
ル）を燐酸／無水酢酸／酢酸溶液（8.0ミリモル）に加
えた。

この混合物は直ちに暗青色溶液に変わった。逆相HPLC
分析によりアセチル化の進行を注意深くモニターした。
反応物を室温で８時間攪拌し、水で希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液（５％v/v）により中和した。

生成物を酢酸エリルにより抽出し（200mLx3）た。有
機相を炭酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃
縮して750mgの粗製反応生成物を得た。この粗製反応生
成物は、Al₂O₃カラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ、次いでRP−C8（ローバーサイズＢ）及び溶出溶媒系
としてMeOH内の20％H₂Oを用いた逆相カラムクロマトグ
ラフィーを繰り返した。

回収されたそれぞれの分画は、同一の溶媒系を有する
分析ゾーバックス−ODS（4.5mmx25cm）によりモニター
された。MeOH/H₂Oから更に再結晶を行ない、６α−メチ
ル−17α−アセトキシ−11β−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオンの110mgの白色結晶を得た。母液及びオーバー
ラップ分画の双方に見られた汚染物質は、６β−メチル
異性体であった。

６α−メチル異性体について： mp＝189−190.5℃;¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ0.35
（s,3,18−CH₃）、1.24（d,3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）、2.
09（s,3,17α−OAc）、2.12（s,3,21−CH₃）、2.9（s,
6,N（CH₃）_２）、4.40（d,1,J＝7.2Hz,11α−Ｈ）、5.8
9（bs,1,4−Ｈ）、6.62（d,2,J＝8.8Hz,芳香族H,N（C
H₃）_２に対しオルト）、6.96（d,2,J＝8.8Hz,芳香族H,N
（CH₃）_２に対しメタ）;C₃₁H₃₉O₄Nの質量の計算値:489,
2879、実測値;489,2878;IR（CHCH₃）1730（17α−Ｃ＝
Ｏ）、1720（20−Ｃ＝Ｏ）、1655（共役３−Ｃ−Ｏ）cm
_-1;UV（MeOH）λ_max302nm（ジエノン）、264nm（芳香
族）；分析、C₃₁H₃₉O₄の計算値:C,76.04;H,8.02;N,2.8
6。実測値;C,76.10;H,8.03;N,2.84。

実施例2.17α−アセトキシ−11β−（４−N,N−ジメチ
ルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオンの合成ドライピリジン中の３−メトキシ−19−ノルプレグナ
−1,3,5（10）,17（20）−テトラエン（クルビナ−及び
オリベト、1966）（1.06g,0.0034モル）オスミウムテト
ラオキシド（1.0g）で処理した。得られた暗褐色の溶液
を室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液（30mL
H₂O中1.8g）及びピリジン（20mL）を加え、混合物を追
加の15分間攪拌した。

生成物をエチルアセテートにより抽出し、合された有
機相を水洗し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Si
O₂;CH₂Cl₂中10％アセトン）は、３−メトキシ−19−ノ
ルプレグナ−1,3,5（10）−トリエン−17α,20α−ジオ
ールを提供した。

¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.76（s,3,18−CH₃）、1.2
3（d,3,J＝6.3Hz,21−Ｈ）、3.77（s,3,OMe）、3.87
（q,1,J＝6.3Hz,20−Ｈ）、6.62（d,1,J＝2.8Hz,4−
Ｈ）、6.70（dd,1,J＝8.5.2.5Hz,2−Ｈ）、7.20（d,1,J
＝8.5Hz,1−Ｈ）。

実施例１に示すように、アンモニア中のリチウムによ
る還元及びシュウ酸による処理により、上述のメチルエ
ーテルは、３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（1
0）−ジエン−17α,20α−ジオールに、次いで17α,20
α−ジヒドロキシ−19−ノル−５（10）−プレグネン−
３−オンに変換された。

¹H NMR（90MHz,CDCl₃）δ0.80（s,3,18−CH₃）、1.2
（d,3,J＝6.5Hz,21−Ｈ）、2.4（bs,2,4−Ｈ）、4.0
（m,1,20−Ｈ）。

実施例１に示すようなピリジニウムヒドロブロマイド
パーブロマイド（1.5ミリモル）を230mgの17α,20
（α）−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジオ
ンに変換した。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.95（s,3,18−CH₃）、1.15
（d,3,J＝6.5Hz,21−Ｈ）、4.1（m,1,20−Ｈ）、5.7
（s,1,4−Ｈ）。

実施例１に示すような塩化オキサリル及びジメチルス
ルホキシドによる上記ジオール（210mg）の酸化によ
り、17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオンを得た。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.87（s,3,18−CH₃）、2.25
（s,3,21−Ｈ）、5.70（bs,1,4−Ｈ）、IR（CHCH₃）170
0（20−Ｃ＝Ｏ）、1665（共役３−Ｃ＝Ｏ）cm_-1。

この化合物は、実施例１の手順に従って、190mgの3,
3,20,20−ビス−（エチレンジオキシ）−19−ノルプレ
グナ−５（10）,9（11）−ジエン−17α−オールに変換
された。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ1.35（s,3,21−Ｈ）、0.80
（s,3,18−CH₃）、3.98（m,8,3,20−ケタール）、5.6
（bs,1,11−Ｈ）。

実施例１の手順により、上記ケタールをメタ−クロロ
パー安息香酸によりエポキシド化して、粗製５α,10α
−エポキシ−3,3,20,20−ビス−（エチレンジオキシ）
−19−ノルプレグナ−９（11）−エン−17α−オールを
得た。

これは、実施例１に示すように、銅触媒のグリニャー
ル付加を受け、100mgの3,3,20,20−ビス−（エチレンジ
オキシ）−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニ
ル）−19−ノルプレグナ−９−エン−５α,17α−ジオ
ールとなった。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.46（s,3,18−CH₃）、1.38
（s,3,21−Ｈ）、2.89（s,6,N（CH₃）_２）、3.8（m,8,
3,20−ケタール）、4.78（bt,1,11α−Ｈ）、6.6−7.1
（m,4,芳香族Ｈ）。

この化合物の、実施例１のような無水酢酸／燐酸によ
る処理により、17α−アセトキシ−11β−（４−N,N−
ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオンが得られ、これはMeOH/H₂Oから再
結晶され、25mgの最終生成物が得られた。

mp＝118−121℃;¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.36（s,
3,18−CH₃）、2.09（s,3,17α−OAc）、2.13（s,3,21−
CH₃）、2.9（s,6,−Ｎ（CH₃）_２）、4.39（d,1,J＝7.0H
z,11α−Ｈ）、5.77（s,1,4−Ｈ）、6.6（d,2,J＝8.6H
z,−Ｎ（CH₃）_２に対し芳香族オルトＨ）、6.9（d,2,J
＝8.6Hz,−Ｎ（CH₃）_２に対し芳香族メタＨ）、IR（CHC
H₃）1730（20−Ｃ＝Ｏ）、1660（３−共役Ｃ＝Ｏ）c
m^-1;UV（MeOH）λ_max261nm;分析、C₃₀H₃₇O₄の計算値;C,
75.76;H,7.84;N,2.94。実測値;C,74.18;H,7.75;N,2.8
1。

実施例３６α−メチル−16α−エチル−11β−（４−N,N−ジメ
チルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン3,20−ジオンンの合成 30mlのTHFに溶かした６α−メチル−３−メトキシ−1
9−ノルプレグナ−1,3,5（10）−トリエン17α,20β−
ジオール（900mg,2.6mmol）をH₅IO₆溶液（THF10ml中、4
00mg）で処理した。この反応混合物を室温で45分間攪拌
し、短い中性アルミナカラムを通して濾過した。

濾液およびTHF洗浄液を一緒にし、濃縮し、750mgの製
品を得た。これをメタノールから再結晶させ３−メトキ
シ−６α−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン17
−オンを得た。

mp＝108−109℃;¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.88（s,3,
18−CH₃）,1.3（d,3,J＝6.5Hz,6α−Me）,3.75（s,3,3
−OMe）,6.8−7.2（m,3,芳香族Ｈ）;IR（CHCl₃）1740cm
^-1（17−Ｃ＝Ｏ）；分析値C₂₀H²⁶O₂として：計算値C,8
0.5;H,8.78;実験値C,80.59;H,8.80。

上記６α−メチルエストロン−３−メチルエーテル
（5.2g;0.017mol）をドライトルエンに溶解した溶液
を、100mlのDMSO中のNaH6.3gおよびヨウ化エチルトリフ
ェニルホスホニウム（54.8g,0.13mol）から新たに製造
されたエチリデントリフェニルホスホランの攪拌溶液に
急速に添加した。

この反応混合物を60℃で18時間攪拌し、ついで氷上に
注いだ。この生成物をエチルアセテートで取り上げた。
この有機質相を一緒にしたものを硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物8.5gを得、これを
SiO₂コラムクロマトグラフィ（ヘキサンCH₂Cl₂,1:1）を
用いて精製し、３−メトキシ−６α−メチル−19−ノル
プレグナ−1,3,5（10）,17（20）−テトラエン4.8gを得
た。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.89（s,3,18−CH₃）,1.3
（d,3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）,1.6（d,3,J＝7Hz,21−
Ｈ）,3.8（s,3,OMe）;5.1（m,1,20−Ｈ）,6.8−7.2（m,
3,芳香族Ｈ）;IR（CHCl₃）,no C＝Ｏ。

ピリジン20mlに上記オレフィン（500mg,1.61mmol）お
よびヘマトポルフィリン（22mg）を溶かした溶液を22W
蛍光ランプで照射しながら酸素微流で処理した。4.5時
間後、無水酢酸5mlを加え、この反応混合物を室温で45
分間静置し、ついで60℃で30分間さらに加熱した。

さらに水で稀釈したのち、生成物を塩化メチレンで抽
出し、その有機質相を1NのHClで完全に洗浄し、ついで
５％の重炭酸ナトリウム溶液で洗った。乾燥後、その塩
化メチレン溶液を15gの中性酸化アルミナでスラリー化
し、さらに濾過した。その濃縮粗反応生成物をさらにSi
O₂コラムクロマトグラフィ（15％アセトン、CH₂Cl₂中）
を用いて精製し、３−メトキシ−６α−メチル−19−ノ
ルプレグナ−1,3,5（10）,,16−テトラエン−20−オン3
50mgを得た。

mp＝106−109℃;¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.90（s,3,
18−CH₃）,1.29（d,3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）,2.23（s,3,
21−Ｈ）,3.75（s,3,OMe）,6.7（m,3,2,4＆16−Ｈ）、
7.5（d,1,J＝7Hz,1−Ｈ）,;IR（CHCl₃）1670（共役20−
Ｃ）cm^-1。

臭化エチルマグネシウム（12.5ml,25mmol）2MをTHFに
溶かしたものを、THF80mlにMe₂S・CuBr錯体（2.4g,0.01
77mol）を懸濁させた液に０℃、N₂雰囲気下で添加し
た。得られた青色の錯体溶液を０℃で20分間攪拌し、つ
いでこれをTHF40mlに溶解させた上記テトラエン（1.5g,
0.0046mol）の冷却溶液に加えた。

この反応混合物を０℃で30分間攪拌し、ついで1N NCl
溶液（15ml）で稀釈した。この生成物を酢酸エチルで抽
出した。この有機質相を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生
成物2.0gを得た。

その濃縮粗反応生成物をさらにSiO₂コラムクロマトグ
ラフィ（２％アセトン、CH₂Cl₂中）を用いて精製し、３
−メトキシ−６α−メチル−16α−エチル−19−ノルプ
レグナ−1,3,5（10）−トリエン−20−オン1.5gを得
た。

¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.18（d,1,J＝8.6Hz,1−
Ｈ）,6.75（m,2,2＆４−Ｈ）,3.78（s,3,OMe）,2.15
（s,3,21−Ｈ）,1.30（d,3,J＝6.8Hz,6α−CH₃）,0.85
（t,3,J＝7Hz,16−CH₂CH₃）,0.65（s,3,18−CH₃）;IR
（CHCl₃）1702（20−Ｃ＝Ｏ）cm^-1。

THF250mlおよびメタノール80mlに上記20−ケト化合物
（7.0g,0.020mol）を添加した溶液をアイスバスにて０
℃に冷やし、硼水素化ナトリウム（1.0g,0.027mol）で
処理した。この混合物を０℃で6.5時間攪拌し、ついで
これを氷塊上に静かに注いだ。この生成物を酢酸エチル
で抽出した。得られた有機質分を乾燥し、濾過し、濃縮
して粗生成物7.3gを得た。

その濃縮粗生成物をさらにSiO₂コラムクロマトグラフ
ィ（２％アセトン、CH₂Cl₂中）を用いて精製し、３−メ
トキシ−６α−メチル−16α−エチル−19−ノルプレグ
ナ−1,3,5（10）−トリエン−20β（α）−オール6.8g
を得た。

¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.82（s,3,18−CH₃）,0.90
（t,3,J＝7.2Hz,16−CH₂CH₃）,1.22（d,3,J＝6.3Hz,6α
−CH₃）,1.30（d,3,J＝6.8Hz,21−Ｈ）,2.9（m,1.20−
Ｈ）,3.78（s,3,3−OMe）,6.7（dd,1,J＝8.5,2.7Hz,2−
Ｈ）,6.8（d,1,J＝2.7Hz,4−Ｈ）,7.20（d,1,J＝8.5Hz,
1−Ｈ）。

液体アンモニアにリチウムを溶かしたものを用い、実
施例１の方法により、上記ステロイド（4.0g,0.0113mo
l）を３−メトキシ−６α−メチル−16α−エチル−19
−ノルプレグナ−2,5（10）−ジエン−20β（α）−オ
ールに変換し粗製品3.95gを得た。これを実施例１の方
法により修酸で処理し、2.85gの６α−メチル−16α−
エチル−20β（α）−ヒドロキシ−19−ノル−５（10）
−プレグネン−３−オンを得た。

¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.82（s,3,18−CH₃）,0.89
（t,3,J＝7.0Hz,16−CH₂CH₃）,1.0（d,3,J＝6.9Hz,6α
−CH₃）,1.20（d,3,J＝6.2Hz,21−Ｈ）,3.8（m,1,20−
Ｈ）。

この得られた生成物220mgをピリジニウムヒドロブロ
ミドペルブロミドで実施例１の方法で処理し、20−ヒド
ロキシ−６α−メチル−16α−エチル−19−ノルプレグ
ナ−4,9−ジエン−３−オンの20α−異性体および20β
−異性体をそれぞれ22g、150g得た。

20β−オールについて： ¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.88（t,3,J＝7.0Hz,16−C
H₂CH₃）,0.97（s,3,18−CH₃）,1.15（d,3,J＝6.5Hz,6α
−CH₃）,1.22（d,3,J＝6.2Hz,21−Ｈ）,3.8（m,1,20−
Ｈ）,5.8（s,1,4−Ｈ）:IR（CHCl₃）3400（−OH）,1660
（共役３−Ｃ＝Ｏ）,cm^-1;分析置C₂₃H₃₄O₂として：計算
値C,80.65;H,10.00;実験値C,79.36;H,9.95。

20α−オールについて： ¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.86（s,3,18−CH₃）,0.91
（s,3,J＝7.2Hz,16−CH₂CH₃）,1.15（d,3,J＝6.5Hz,6α
−CH₃）,1.26（d,3,J＝6.2Hz,21−Ｈ）,3.8（m,1,20−
Ｈ）,5.8（s,1,4−Ｈ）。

上記20−オル（230mg）を実施例１の方法でオクサリ
ルクロリドおよびジメチルスルホキシドを用いて酸化
し、６α−メチル−16α−エチル−19−ノルプレグナ−
4,9−ジエン−3,20−ジオン165gを得た。

mp＝118−119℃;¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.80（s,3,
18−CH₃）,0.82（t,3,J＝7.1Hz,16−CH₂CH₃）,1.15（d,
3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）,2.15（s,3,21−Ｈ）,5.8（s,1,
4−Ｈ）,;IR（CHCl₃）1705（20−Ｃ−Ｏ）,1665（共役
３−Ｃ＝Ｏ）,cm^-1;分析値C₂₃H₃₂O₂として：計算値C,8
1.13;H,9.47;実験値C,81.01;H,9.48。

この得られた化合物（410mg,1.2mmol）を実施例１の
方法によりエチレングリコールおよびｐ−トルエンスル
ホン酸を用い、3,3,20,20−ビス−（エチレンジオキ
シ）−６α−メチル−16α−エチル−19−ノルプレグナ
−５（10）,9（11）−ジエン（320mg）に変換させた。

¹H NMR（CDCl₃,90MHz）δ0.80（s,3,18−CH₃）,0.85
（t,3,J＝7Hz,16−CH₂CH₃）,1.1（d,3,J＝6.5Hz,6α−C
H₃）,2.1（s,3,21−Ｈ）,3.8−4.0（m,8,3,20−ケター
ル）、5,5（bs,1,11−Ｈ）。

ｍ−クロロ過安息香酸（220mg,1.28mmol）でビスケタ
ール（305mg,0.71mmol）のエポキシ化をおこない、つい
で実施例１の銅触媒によるグリニャール付加反応により
3,3,20,20−（エチレンジオキシ）−６α−メチル−16
α−エチル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニ
ル）−19−ノル−９−プレグネン−５α−オールを含む
1.2gの暗青色の残渣を得た。

この物質を精製することなく、70％の酢酸水溶液で処
理し、ついで50℃で40分間加熱した。この反応混合物を
氷水に注ぎ、10％（v/v）のNaHCO₃溶液で中和した。こ
の生成物をCH₂Cl₂で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより
乾燥し、濾過し、濃縮し、240gの暗青色の固形物を得
た。これをSiO₂コラムクロマトグラフィ（５％アセト
ン、CH₂Cl₂中）を用いて精製し、単一スポット（TLC）
の物質、42mgを得た。

HPLC分析（Zorbax−ODS 4.6mm×25cm,15％H₂O、MeOH
中）の結果、ほぼ2:1の割合の６αおよび６β−メチル
異性体からなる物質を得た。分取Rp−C18カラムクロマ
ログラフィ（20％H₂O、MeOH中）により、7.0mgの６α−
メチル−16α−エチル−11β−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
３、20−ジオンと、2.5mgの６β−メチル−16α−エチ
ル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19
−ノルプレグナ−4,9−ジエン−３、20−ジオンと、15m
gの不溶混合物を得た。

６α−メチル化合物： mp＝95−98℃;¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.36（s,3,1
8−CH₃）,0.82（t,3,J＝7.2Hz,16−CH₂CH₃）,1.22（d,
3,J＝6.5Hz,6α−CH₃）,2.16（s,3,21−Ｈ）,2.9（s,6,
N（CH₃）_２）,4.32（d,1,J＝6.7Hz,11α−Ｈ）,5.88
（s,1,4−Ｈ）,6.6（d,2,J＝8.7Hz,芳香族−Ｈオルト、
Ｎ（CH₃）_２に対し）,6.98（d,2,J＝8.7Hz,芳香族−Ｈ
メト、Ｎ（CH₃）_２に対し）;IR（CHCl₃）1702（20−Ｃ
＝Ｏ）,1660（共役３−Ｃ＝Ｏ）cm^-1;UV（MeOH）λmax3
01,260nm;MS計算値:4559.3137、実験値:459.3141;分析
値C₃₁H₄₁NO₂として：計算値C,80.992;H,8.92;N,3.04、
実験値C,80.18;H,9.02;N,2.94。

６β−メチル化合物： ¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.39（s,3,18−CH₃）,0.82
（t,3,J＝7.2Hz,16−CH₂CH₃）,1.28（d,3,J＝7.1Hz,6β
−CH₃）,2.17（s,3,21−Ｈ）,2.9（s,6,N（CH₃）_２）,
4.33（d,1,J＝6.7Hz,11α−Ｈ）,5.78（s,1,4−Ｈ）,6.
6（d,2,J＝8.7Hz,芳香族−Ｈオルト、Ｎ（CH₃）_２に対
し）,6.98（d,2,J＝8.7Hz,芳香族−Ｈメト、Ｎ（CH₃）
_２に対し）。

実施例４ 16α−エチル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェ
ニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ンの合成無水ジメチルスルホキシド（15ml）に水素化ナトリウ
ム（0.27g,11.3mmol）を溶かした溶液を75℃で１時間加
熱した。この反応混合物をついで室温まで冷やし、ジメ
チルスルホキシド（10ml）に溶かしたヨウ化エチルトリ
フェニルホスホニウム（4.6g,11.3mmol）を、これに徐
々に加えた。15分間室温にて撹拌した後、3,3−エチレ
ンジオキシ−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニ
ル−５α−ヒドロキシエストル−９−エン−17−オン
（U.S.特許出願No.908,288により製造されたもの）を無
水トルエン（25ml）に溶かした溶液をこれに滴下し、そ
の反応混合物を80℃にて２時間加熱した。この溶液を氷
水（250ml）に徐々に加え、メチレンクロリド（３×150
ml）で抽出した。この抽出液を一緒にしたものを水（２
×150ml）およびブラインで洗浄した。真空中で乾燥溶
液（Na₂SO₄）を除去し、得られた粗生成物を0.1％Et₃N
を含む1:1エーテル／ヘキサンを用い、シリカゲルから
溶出させることにより精製した。その結果、3,3−エチ
レンジオキシ−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェ
ニル）−19−ノルプレグナ−9,17（20）−ジエン−５α
−オール0.69g（68％）を得た。

mp＝174−177℃;IR（CHCl₃）3600cm^-1;¹H NMR（CDC
l₃,250MHz）δ0.56（s,3,18−Ｈ）,2.91（s,6,NMe₂）,
3.98（m,4,OCH₂CH₂O）,4.19（m,s,11−Ｈ）,4.29（s,1,
5−OH）,5.08（m,1,20−Ｈ）,6.50（d,J＝9Hz,2,ArHオ
ルト、NMeに対し）,7.09（d,J＝9Hz,2,ArHメタ、NMeに
対し）。質量スペクトル:C₃₀H₄₁NO₃に必要なm/z:計算値
463.3086;実験値:463.3085。分析値、C₃₀H₄₁NO₃として:
C,77.71;H,8.91;N,3.02、実験値C,77.45;H,8.93;N,2.9
5。

ピリジン（7ml）に上記オレフィン（0.33g,0.7mmol）
およびヘマトポルフィリン（15mg）を溶かした溶液に蛍
光ランプ（25w）を照射させながら（反応フラスコから7
cm離したいちから）、酸素ガスの気泡を通過させた。３
日後、酸素ガスの気泡の供給を中止した。この反応混合
物に対し無水酢酸（3ml）を加え、この溶液を室温で２
時間攪拌した。ついでこの溶媒を室温で真空下で除去し
た。残渣を0.1％Et₃Nを含むメチレンクロリドに溶かし
た２％アセトンを用い、シリカゲル（50g）から溶出さ
せ、無変化の出発原料140mgを得た。さらに、0.1％Et₃N
を含むメチレンクロリドに溶かした４％アセトンを用い
溶出を繰り返した。その結果、3,3−エチレンジオキシ
−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−５α
−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−9,16−ジエン−20−
オン（55mg,30％、出発物質に基づいて）を結晶として
得た。

mp＝225−228℃;IR（CHCl₃）3600cm^-1;¹H NMR（CDC
l₃,250MHz）δ0.59（s,3,18−Ｈ）,2.24（s,3,21−
Ｈ）,2.90（s,6,NMe₂）,3.98（m,4,OCH₂CH₂O）,4.18
（m,1,11−Ｈ）,4.37（s,1,5−OH）,6.65（d,J＝9Hz,2,
ArHオルト、NMeに対し）,6.67（見掛け上s,1,16−Ｈ）,
7.10（d,J＝9Hz,1,ArHメタ、NMeに対し）。質量スペク
トル:C₃₀H₃₉NO₄（M⁺）に必要なm/z:計算値459.2773;実
験値:459.2774。分析値、C₃₀H₃₉NO₄・1/4H²Oとして:C,7
4.88;H,8.24;N,2.90、実験値:C,74.72;H,8.31;N,2.86。

無水テトラヒドロフラン（1ml）に臭化銅−ジメチル
スルフィド錯体（120mg,0.58mmol）を懸濁させた液（０
℃）に、テトラヒドロフランに溶かしたエチレンマグネ
シウムブロミド0.4m（2.0mg,0.8mmol）を徐々に添加し
た。

これを０℃で0.5時間攪拌したのち、グリニャール錯
体をテトラヒドロフラン（0.5ml）に溶かした上記不飽
和ケトン（16mg,0.034mmol）の冷却攪拌溶液に急激に添
加した。０℃で２時間攪拌したのち、この反応混合物を
激しい撹拌下で3Nの塩酸（1ml）に滴下した。これを室
温で２時間攪拌後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（10m
l）中に注ぎ、ついで酢酸エチル（３×25ml）で抽出し
た。この抽出液を一緒にし、水（２×25ml）およびブラ
インで洗浄した。真空中で乾燥溶液（Na₂SO₄）を除去
し、得られた粗生成物を85％メタノール水溶液を用い、
反転相Ｃ−８カラム（寸法B,E.M.Merck社）から溶出さ
せることにより精製した。その結果、16α−エチル−11
β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノル
プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン11mg（80％）を
オフホワイト色結晶とした。

mp＝168−171℃;IR（CHCl₃）1720,1680cm^-1;¹H NMR
（CDl₃,250MHz）δ0.36（s,3,18−Ｈ）,0.82（t,3,J＝7
Hz,CH₂CH₃）,2.16（s,3,21−Ｈ）,2.91（s,6,NMe₂）,4.
32（m,1,11−Ｈ）,5.76（s,1,4−Ｈ）,6.64（d,J＝9Hz,
2,ArHオルト、NMeに対し）,6.98（d,J＝9Hz,2,ArHメ
タ、NMeに対し）。質量スペクトル:C₃₀H₃₉NO₂に必要なm
/z:計算値445.2981;実験値:445.2977。分析値、C₃₀H₃₉N
O₂として:C,80.85;H,8.82;N,3.14、実験値:C,80.75;H,
8.85;N,3.09。

実施例５ 11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノ
ルプレグナ−4,9,16−トリエン−3,20−ジオンの合成塩酸（3N,1ml）の攪拌溶液（０℃）に、テトラヒドロ
フラン（0.5ml）に溶かした3,3−エチレンジオキシ−11
β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル−５α−ヒド
ロキシ−19−ノルプレグナ−5,16−ジエン−20−オン
（23mg,0.05mmol）を徐々に添加した。これを室温で２
時間攪拌後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（10ml）中に
注ぎ、ついで塩化メチレン（３×20ml）で抽出した。こ
の抽出液を一緒にし、水（２×25ml）およびブラインで
洗浄した。真空中で乾燥溶液（Na₂SO₄）を除去し、得ら
れた粗生成物を0.1％Et₃Nを含む１％アセトン塩化メチ
レンを用い、シリカゲル0.5gから溶出させることにより
精製した。その結果、気泡状の11β−（４−N,N−ジメ
チルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9,16−ト
リエン−3,20−ジオンを得た。

IR（CHCl₃）1675cm^-1;¹H NMR（CDCl₃,250MHz）δ0.66
（s,3,18−Ｈ）,2.26（s,3,21−Ｈ）,2.91（s,6,NM
e₂）,4.28（m,1,11−Ｈ）,5.75（s,1,4−Ｈ）,6.60（d,
J＝9Hz,2,ArHオルト、NMeに対し）,6.68（見掛け上s,1,
16−Ｈ）,7.06（d,J＝9Hz,1,ArHメタ、NMeに対し）。質
量スペクトル:C₂₈H₃₃NO₂に必要なm/z:計算値:415,2511;
実験値:415.2513。

実施例６ 11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,2−ジオンの合成エタノール溶液に溶かした3,3−エチレンジオキシ−1
1β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−5,16−ジエン−20−オン
をチャーコール上にて５％パラジウムの存在下で水素に
より還元した。ステロイド１モル当たり水素１モルを取
り上げたのち、この溶液を濾過し、実施例１のようにエ
タノール中で塩酸で処理した。蒸発により残渣を得、こ
れをクロマトグラフィにより精製し、11β−（４−N,N
−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオンを得た。

実施例７ 11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノ
ルプレグナ−4,9,17（20）−トリエン−３−オンの合成 3,3−エチレンジオキシ−11β−（４−N,N−ジメチル
アミノフェニル）−19−ノルプレグナ−9,17（20）−ジ
エン−５α−オールを実施例１と同様にエタノール中に
て塩酸で処理し、これをクロマトグラフィにより精製
し、11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19
−ノルプレグナ−4,9,17（20）−トリエン−３−オンを
得た。

実施例８ 11β−（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレグナ−
4,9,16−トリエン−3,20−ジオンの合成実施例１と同様の方法による６α−メチル−3,3,20,2
0−ビス（エチレンジオキシ）−19−ノルプレグナ−５
（10）,9（11）−ジエン−17α−オールからの６α−メ
チル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−
3,3,20,20−ビス（エチレンジオキシ）−19−ノルプレ
グナ−９−エン−５α,17α−ジオールの製造方法によ
り、ただし、ｐ−N,N−ジメチルアミノフェニルマグネ
シウム・ブロミドの代わりに２−（４−ブロモマグネシ
ウムフェニル）−2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン
を用い、3,3−（エチレンジオキシ）エストラ−５（1
0）,9（11）−ジエン−17−オンを3,3−（エチレンジオ
キシ）−５α−ヒドロキシ−11β−［４−（2,5,5−ト
リメチル−1,3−ジオキサン−２−イル）フェニル］エ
ストル−９−エン−17−オンに変換させた。

この後者の化合物を実施例４と同様に処理し3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−９−エストレン−
17−オンを3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−
N,N−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−1
9−ノルプレグナ−9,16−ジエン−20−オンに変換させ
た。

ついで実施例５と同様にして酸加水分解して、11β−
（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9,16
−トリエン−3,20−ジオンを得た。

mp＝約194−197℃。質量スペクトル:C₂₈H₃₀NO₃に必要
なm/z:計算値414.2195;実験値:414.2195。

実施例９生体外でのレセプタに対する接合エストロジン注入未熟ラビットの子宮から得られたサ
イトゾル中のプロゲステロンレセプタのためのプロゲス
テロンに対する上記化合物の接合親和性（RBA）を測定
することにより、および腎上体切除の胸線からのグルコ
コルチコイドレセプタについてのデクサメタゾーンに対
するRBAを測定することにより上記化合物の生体外活性
を判定した。

これらの評価は文献、“Fertility and Sterility",3
1,552（1979）（プロゲステロン）、J.R.Reel et al.お
よび文献、“Endocrinology",107,472（1980）（グルコ
コルチコイド）,G.P.Chrousoso et al.に記載された方
法により行われた。その結果を下記表１に示す。

実施例10 生体内における抗プロゲステーション活性上記化合物の抗プロゲステーション活性を子宮内およ
び経口投与後において試験した。

エストロジン注入未熟雌ラビットに対するプロゲステ
ロンの皮下投与に対する子宮内膜応答を抑制する能力に
ついて、上記化合物をテストした。子宮内テストについ
ては文献、“Endocrinology",24,829（1939）,D.A.McGi
nty等、に基づいて行った。経口投与テストについてはC
laubergの方法を採用した［文献、Clauberg,Zentr.Gyna
kol.,54,2757（1930）およびその改良型のJ.Physiol.
（London）,83,145（1935）,Mcphail、参照］子宮内テストの結果を表２に示す。各化合物は同時投
与のプロゲステロンのプロゲステーション作用を阻止す
る能力が投与量に関連するという特徴を示した。パーセ
ント抑制を投与量のログに対してプロットしたとき、直
線状に比例することが判明した。線状回帰分析により、
ED₅₀およびED₉₀の値（プロゲステロンの50％抑制および
90％抑制に要する投与量）の計算が行われた。90％以上
の抑制に要する実際の投与量についても試験が行われ
た。しかし、その値は、投与−応答ラインに基づく計算
値より正確性に劣ると思われる。

全く意外なことに、これらの結果は生体外の接合性実
験の結果との関連性が全く認められなかった。子宮内投
与は体内、特に肝臓の薬剤−代謝システムをほとんど無
視しているため、本質的活性はレセプタ接合性に関する
現在の仮説に従い、レセプタの接合活性により良く関連
するものと思われる。

17α−アセトキシ化合物は接合性が良く、抗プロゲス
テーション活性も示すが、△−16化合物はRBAに関し17
α−アセトキシ化合物の値の５分の１より小さいが抗プ
ロゲステーション作用は17α−アセトキシ化合物よりす
ぐれている。さらに意外なことは、16α−エチル化合物
はプロゲステロンレセプタに対する接合性が最も大きい
が、抗プロゲステーション活性は乏しい。

17α−アセトキシ化合物は、表３で17α−アセトキシ
−６α−メチル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフ
ェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オンについて示したように、経口投与の場合に大きい抗
プロゲステーション活性を示した。

実施例11 生体内でのプロゲステーション活性抗プロゲステーション活性を示さなかった16α−エチ
ル化合物を子宮内評価におけるプロゲステーション活性
について試験した。この評価において、エストロジン注
入未熟ラビットを子宮の左ホーンにテスト化合物を注射
する処置をおこない、他方、右ホーンについては対象と
して何等の処置も行わなかった。各ホーンに対し子宮内
膜増殖についてMcPhail指数によりスコアをとった。

表４に示すように、これらの化合物はプロゲステーシ
ョン剤として有力なものであった。このことは、公知の
すべての例ではプロゲステロンレセプタに接合し、11β
−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−置換物を有
する化合物は抗プロゲステーション活性を示すことから
全く意外なことであった。これは拮抗筋活性対作働筋活
性についてのこの置換物の効果に関し、従来の仮想を再
評価する必要性を意味するものである。

本発明は上記例に限定されるものでなく、本発明の範
囲内において種々の変更が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ワニ、マンシュク・シーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27709 ― 2194、リサーチ・トライアングル・パーク、ピー・オー・ボックス 12194 (72)発明者リー、ユウーウエイアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27514、チャペル・ヒル、ハイランド・ドライヴ 105 (72)発明者リール、ジェリー・アールアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12054、デルマー、ダローチ・ロード 156 (72)発明者レクター、ダグラスアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27604、ラレイ、コートサイド・プレイス 4704 シー (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 5/00,43/00

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式で表わされる11β−アリール−19−
ノルプロゲステロンステロイド。（ここで、（ｉ）R¹はＨ、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニ
ル、C_2-4アルキニル、OH、OC（Ｏ）CH₃、またはOC
（Ｏ）R⁵であってR⁵はC_2-8アルキル、C_2-8アルケニル、
C_2-8アルキニルもしくはアリールであり、R²はＨ、R³は
Ｈ、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニルまたはC_2-4アルキニ
ル、R⁴はＨ、CH₃、ＦまたはCl、R⁶はＨ、（CH₃）₂N、CH
₃O、CH₃CO、CH₃S、CH₃SOまたはCH₃SO₂およびＸはＯまた
はNOCH₃であり、；あるいは（ii）R¹およびR²は一緒に炭素−炭素結合を表わし、お
よびR³、R⁴、R⁶およびＸは上で定義した通りであり、；
あるいは（iii）R¹およびR³は一緒に−CH₂−または−Ｎ＝Ｎ−CH
₂−を表わし、R²はＨ、およびR⁴、R⁶およびＸは上で定
義した通りであり；あるいは（iv）R²およびR³は一緒に＝CH₂を表わし、およびR¹、R
⁴、R⁶およびＸは（ｉ）で定義した通りである。）
【請求項２】下記式で表わされる請求の範囲第１項記載
のノルプロゲステロン。（ここで、R¹はＨ、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C
_2-4アルキニル、OH、OC（Ｏ）CH₃、またはOC（Ｏ）R⁵で
あってR⁵はC_2-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキ
ニルもしくはアリールであり、R²はＨ、R³はＨ、C_1-4ア
ルキル、C_2-4アルケニルまたはC_2-4アルキニル、R⁴は
Ｈ、CH₃、ＦまたはCl、R⁶はＨ、（CH₃）₂N、CH₃O、CH₃C
O、CH₃S、CH₃SOまたはCH₃SO₂およびＸはＯまたはNOCH₃
である）
【請求項３】R⁶がN,N−ジメチルアミノまたはアセチル
である請求の範囲第２項記載のノルプロゲステロン。
【請求項４】R⁴が水素またはメチルであり、R¹がアセト
キシまたはC_2-8アルキニルである請求の範囲第２項記載
のノルプロゲステロン。
【請求項５】17α−アセトキシ−６α−メチル−11β−
（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ
−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−19−
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、16α−エ
チル−11β−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）−1
9−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、16α−
エチル−６α−メチル−11β−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン、17α−エチニル−11β−（４−N,N−ジメチ
ルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン、11β−（４−N,N−ジメチルアミノフ
ェニル）−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン、11β−（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ
−11β−（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオン、または17α−エチニル
−11β−（４−アセチルフェニル）−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオンである請求の範囲第２項
記載のノルプレゲステロン。
【請求項６】下記式で表わされる請求の範囲第１項記載
のノルプロゲステロン。（ここで、R³、R⁴、R⁶およびＸは（ｉ）において定義し
た通りである）
【請求項７】R⁶がN,N−ジメチルアミノまたはアセチル
である請求の範囲第６項記載のノルプロゲステロン。
【請求項８】11β−（4,N,N−ジメチルアミノフェニ
ル）−19−ノルプレグナ−4,9,16−トリエン−3,20−ジ
オンまたは11β−（４−アセチルフェニル）−19−ノル
プレグナ−4,9,16−トリエン−3,20−ジオンである請求
の範囲第６項記載のノルプロゲステロン。
【請求項９】下記式で表わされる請求の範囲第１項記載
のノルプロゲステロン。（ここで、R¹およびR³は一緒に−CH₂−または−Ｎ＝Ｎ
−CH₂−を表わし、R²はＨおよびR⁴、R⁶およびＸは
（ｉ）で定義した通りである）
【請求項１０】R⁴が水素またはメチル、およびR⁶がジメ
チルアミノまたはアセチルである請求の範囲第９項記載
のノルプロゲステロン。
【請求項１１】下記式を有する請求の範囲第１項記載の
ノルプロゲステロン。（ここで、R¹、R⁴、R⁶およびＸは（ｉ）で定義した通り
である）
【請求項１２】R¹がアセトキシまたはC_2-8アルキニル、
R⁴が水素またはメチル、およびR⁶がジメチルアミノまた
はアセチルである請求の範囲第11項記載のノルプロゲス
テロン。
【請求項１３】請求の範囲第１項記載のノルプロゲステ
ロンの抗糖質コルチコイド有効量を、それらが必要なヒ
ト以外の哺乳動物に投与することを包含する抗糖質コル
チコイド抗ホルモン応答を誘発する方法であって、該ノ
ルプロゲステロンが糖質コルチコイド受容体に対する結
合親和性および前記ヒト以外の哺乳動物における抗糖質
コルチコイド活性を有する方法。
【請求項１４】前記有効量が0.1mgないし1.0gの単位投
与量である請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１５】前記ヒト以外の哺乳動物がクッシング症
候群または緑内障を発病している請求の範囲第13項記載
の方法。
【請求項１６】請求の範囲第１項記載のノルプロゲステ
ロンのプロゲステロン有効量を、それらが必要なヒト以
外の哺乳動物に投与することを包含するプロゲステロン
ホルモン応答を誘発する方法であって、該ノルプロゲス
テロンがプロゲステロン受容体に対する結合親和性およ
び前記ヒト以外の哺乳動物におけるプロゲステロン活性
を有する方法。
【請求項１７】前記有効量が0.1mgないし1.0gの単位投
与量である請求の範囲第16項記載の方法。
【請求項１８】請求の範囲第１項記載のノルプロゲステ
ロンの抗プロゲステロン有効量を、それらが必要なヒト
以外の哺乳動物に投与することを包含する抗プロゲステ
ロン応答を誘発方法であって、該ノルプロゲステロンが
プロゲステロン受容体に対する結合親和性および前記ヒ
ト以外の哺乳動物における抗プロゲステロン活性を有す
る方法。
【請求項１９】前記有効量が0.1mgないし2.0gの単位投
与量である請求の範囲第18項記載の方法。
【請求項２０】請求の範囲第１項に記載のノルプロゲス
テロンの抗糖質コルチコイド有効量を含有する、抗糖質
コルチコイド抗ホルモン応答を誘発する医薬組成物。
【請求項２１】請求の範囲第１項に記載のノルプロゲス
テロンのプロゲステロン有効量を含有する、プロゲステ
ロンホルモン応答を誘発する医薬組成物。
【請求項２２】請求の範囲第１項に記載のノルプロゲス
テロンの抗プロゲステロン有効量を含有する、抗プロゲ
ステロン応答を誘発する医薬組成物。